CN114173781A - Rad51和parp抑制剂的组合 - Google Patents

Rad51和parp抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

本申请涉及与PARP抑制剂联合的由以下结构式表示的RAD51的抑制剂及其使用方法，诸如用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
。

Description

RAD51和PARP抑制剂的组合
相关申请
本申请要求2019年3月25日提交的美国临时申请号62/823,556的优先权和权益，其整个内容通过引用并入本文。
背景
RAD51是促进DNA双链断裂(DSB)的修复的RAD51家族的成员。RAD51蛋白在大多数真核生物（从酵母到人）中是高度保守的。人RAD51是一种339个氨基酸的蛋白，其在通过同源重组(HR)进行的DNA复制和修复中起主要作用。RAD51催化断裂序列和未受损的同源模板之间的链转移，以允许受损区域的重新合成。
研究已经证实对某些与促进HR DNA修复的蛋白中的缺陷相关的DNA损伤疗法敏化。这种敏化对于DNA交联化疗药物和电离辐射尤其显著。已经证实，可以部分地抑制HR以使细胞对DNA损伤疗法敏化。例如，使用合成肽对XRCC3（一种RAD51旁系同源蛋白）的抑制会使中国仓鼠卵巢(CHO)细胞对顺铂敏化，并抑制响应于DNA损伤的亚核RAD51集中点的形成。研究人员已经通过过度表达源自BRCA2的显性失活的BRC肽片段来抑制RAD51蛋白本身的表达或阻断其功能。考虑到对DNA损伤疗法的敏感性增加与HR DNA修复相关蛋白中的缺陷之间的联系，需要抑制RAD51的化合物。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)构成了18种含有PARP催化结构域的蛋白的超家族。这些蛋白包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、端锚聚合酶-1、端锚聚合酶-2、vaultPARP和TiPARP。创始成员PARP-1由三个主要结构域组成：含有两个锌指的N-端DNA-结合结构域，自动修饰结构域，和C-端催化结构域。PARP是细胞核和细胞质酶，其将NAD+ 切割成烟酰胺和ADP-核糖以在靶蛋白上形成长的和分支的ADP-核糖聚合物，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身。
聚(ADP-核糖基)化与几种生物过程有关，包括DNA修复、基因转录、细胞周期进展、细胞死亡、染色质功能和基因组稳定性。PARP的抑制已被证明在几种疾病状态中起作用。PARP抑制剂已用于预防性治疗以消除BRCA2-缺陷型细胞，治疗炎症疾病、急性和慢性心肌疾病、血管疾病、脓毒性休克、缺血性损伤和神经中毒，以及治疗或预防自身免疫性疾病诸如I型糖尿病和糖尿病并发症。PARP也已被证明在失血性休克的发病机制中发挥作用。
因此，需要利用RAD51抑制剂和PARP抑制剂的疗法。本申请解决了该需要。
概述
本申请公开了RAD51的抑制剂(参见化合物1-75，表1)与PARP抑制剂联合地起协同作用。本申请提供了用于与PARP抑制剂联合使用的由结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
下面提供了每个变量的定义。
本申请也提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法。所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
本申请提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或包含PARP抑制剂的药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
本申请提供了与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法。所述方法包括给有此需要的对象施用包含本文公开的化合物和PARP抑制剂的组合物。
本申请提供了一种试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在某些实施方案中，在时间上接近地施用本文公开的化合物和PARP抑制剂以治疗癌症。在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的化合物和PARP抑制剂的协同组合物，其中本文公开的化合物和PARP抑制剂在人体内(例如，仅在人体内)彼此接触。
在某些实施方案中，本申请提供了一种通过使本文公开的化合物和PARP抑制剂在一个部位彼此接触来制备组合物的方法。
附图简述
专利或申请文件含有至少一幅彩色绘制的图。具有彩图的该专利或专利申请公开文本的复制件将在请求并支付必要的费用后由专利局(Office)提供。
条颜色代表化合物编号(例如，化合物67A)的特定浓度。深紫色代表19.53125 nM，深蓝色代表39.0625 nM，棕色代表78.125 nM，黑色代表156.25 nM，橙色代表312.5 nM，浅紫色代表625 nM，绿色代表1250 nM，红色代表2500 nM，且浅蓝色代表5000 nM。
图1A显示了芦卡帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是ARPE19/HPV16细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图1B显示了芦卡帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是Daudi细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图1C显示了芦卡帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是ARPE19/HPV16细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图2A显示了他拉唑帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是ARPE19/HPV16细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图2B显示了他拉唑帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是Daudi细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图2C显示了他拉唑帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是ARPE19/HPV16细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图3A显示了尼拉帕利(nirapairb) - 化合物67A组合研究。处理的细胞是ARPE19/HPV16细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图3B显示了尼拉帕利 - 化合物67A组合研究。处理的细胞是Daudi细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图3C显示了尼拉帕利 - 化合物67A组合研究。处理的细胞是ARPE19/HPV16细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图4A显示了奥拉帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是ARPE19/HPV16细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图4B显示了奥拉帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是Daudi细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图4C显示了奥拉帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是KYSE-70细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图4D显示了奥拉帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是BT-20细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图4E显示了奥拉帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是HCC1937细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图5A显示了维利帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是ARPE19/HPV16细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图5B显示了维利帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是Daudi细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图5C显示了维利帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是KYSE-70细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图5D显示了维利帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是HCC1143细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图5E显示了奥拉帕尼- 化合物67A组合研究。处理的细胞是HCC1937细胞。条形图是绘制的Bliss独立数据，且热图是根据Loewe累加模型。
图6显示了指示化合物67A的浓度的条形图图例(key)和实验方案。
图7A描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在HBCx11模型中随天数的肿瘤体积变化。
图7B描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在HBCx11模型中的TGI%。
图8A描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在HBCx1模型中随天数的肿瘤体积变化。
图8B描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在HBCx1模型中的TGI%。
图9A描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在TM01079模型中随天数的肿瘤体积变化。
图9B描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在TM01079模型中的TGI%。
图10A描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在TM00090细胞中随天数的肿瘤体积变化。
图10B描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在TM00090模型中的TGI%。
图11A描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在HBCx27模型中随天数的肿瘤体积变化。
图11B描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在HBCx27模型中的TGI%。
图12A描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在HBCx12B模型中随天数的肿瘤体积变化。
图12B描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在HBCx12B模型中的TGI%。
图13A描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在TM00091模型中随天数的肿瘤体积变化。
图13B描绘了奥拉帕尼、化合物67A、及其组合在TM00091模型中的TGI%。
详细描述
在第一个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式I表示的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐，其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-12元杂环，它们中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在；
当X5与Cy的碳环原子连接时，X5是NRa或O；
X6是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、=O、-ORa和-NRaRa的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个选自=O、卤素、-ORa、-CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-NRaRa的基团取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
在第二个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式II表示的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
或其药学上可接受的盐，其中
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是环己基或6-元单环杂环；
X5和X6各自独立地是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基或单环3-7-元杂环；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)-O(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7-元杂环或单环5-6-元杂芳族环取代；
其中在由R2表示的基团中的-(C3-C6)环烷基任选地被一个或多个卤素、-CH3、-ORa或-NRaRa取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-N3取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个=O、卤素、-CH3、卤代甲基或卤代甲氧基取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-NRaRa取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
在第三个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；氮杂环丁基、氮杂环庚基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂环庚基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢咪唑、四氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、莨菪烷基、戊内酰氨基；二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.3.1]癸基、二环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、三环丁基、金刚烷基；氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、莨菪烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.2]壬烷基、氮杂双环[3.3.0]壬烷基、氮杂双环[3.3.1]壬烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基；且其余变量如在第一个实施方案中所定义。
在第四个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是环己基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、戊内酰氨基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基或四氢噻喃基；且其余变量如在第一、第二和/或第三个实施方案中所定义。
在第五个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式III表示的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐，其中：
X7是NH或O；
R4是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环；
其中由R4表示的(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代，
其中由R4表示的(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环、在由R4表示的基团中的(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-ORa、=O和-CH3的基团取代，
其中在由R4表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R4表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素和-CH3的基团取代；且其余变量如在第一、第二、第三和/或第四个实施方案中所定义。
在第六个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是NH或O；R3是(C1-C5)烷基；且R4是(C1-C4)烷基，其中由R4表示的(C1-C4)烷基任选地被一个或多个卤素、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基(任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代)、单环3-7-元杂环(任选地被=O、卤素或-CH3取代)或单环5-6-元杂芳族环(任选地被卤素或-CH3取代)取代；且其余变量如在第一、第二、第三、第四和/或第五个实施方案中所定义。
在第七个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式IV表示的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE010
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第八个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式V表示的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE012
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第九个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式VI表示的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE014
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式VII表示的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE016
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十一个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式VIII表示的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE018
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十二个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式IX表示的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE020
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十三个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是氮杂环丁基或吡咯烷基，且氮环原子与噻唑环连接；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十四个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是1,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、1,4-二氮杂环庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，且两个氮环原子分别与噻唑环和-X5C(O)X6R3基团连接；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十五个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环，其中所述-(C1-C3)烷基任选地被以下基团取代：(i)任选地被一个或多个卤素或-CH3取代的苯基；(ii)任选地被一个或多个卤素或-CH3取代的单环5-6元杂芳族环；或(iii)任选地被一个或多个选自卤素和-CH3的基团取代的单环3-7元杂环；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和/或第十四个实施方案中所定义。
在第十六个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(C1-C3)烷基、-CHRa-苯基、-CHRa-5-6元杂芳族环或-CHRa-3-7元单环杂环，其中在由R4表示的基团中的苯基、5-6元杂芳族环或3-7元单环杂环任选地被一个或多个选自卤素和-CH3的基团取代；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和/或第十四个实施方案中所定义。
在第十七个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(C1-C3)烷基，其任选地被以下基团取代：(i)任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代的苯基；(ii)任选地被一个或多个卤素或-CH3取代的单环5-6-元杂芳族环；或(iii)任选地被一个或多个=O或-CH3取代的单环3-7-元杂环；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和/或第十四个实施方案中所定义。
在第十八个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(C1-C3)烷基，其任选地被以下基团取代：(i)任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代的苯基；(ii)任选地被一个或多个卤素或-CH3取代的单环5-6-元杂芳族环；或(iii)任选地被一个或多个=O或-CH3取代的单环3-7-元杂环；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和/或第十七个实施方案中所定义。
在第十九个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是(C1-C4)烷基、-(C4-C6)环烷基、-CH2-苯基、-CH2-单环4-6元杂环或单环4-6元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的苯基或单环4-6元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-ORa和-CH3的基团取代；且其余变量如在第一、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和/或第十八个实施方案中所定义。
在第二十个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式X表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。
在第二十一个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式XI表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。
在第二十二个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式XII表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。
在第二十三个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式XIII(a)或XIII(b)表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
或者
Figure DEST_PATH_IMAGE030
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。
在第二十四个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式XIV表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第十、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。
在第二十五个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII(a)、XIII(b)、XIV的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、苄基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基或
Figure DEST_PATH_IMAGE034
；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、二十二、第二十三和/或第二十四个实施方案中所定义。在一个替代实施方案中，R3是异丙基或氧杂环丁基。在另一个替代实施方案中，R3是异丙基。
在第二十六个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII(a)、XIII(b)、XIV的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是叔丁基；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、二十二、第二十三、第二十四和/或第二十五个实施方案中所定义。
在第二十七个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII(a)、XIII(b)、XIV的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE036
、
Figure DEST_PATH_IMAGE038
、
Figure DEST_PATH_IMAGE040
、
Figure DEST_PATH_IMAGE042
、
Figure DEST_PATH_IMAGE044
、
Figure DEST_PATH_IMAGE046
、
Figure DEST_PATH_IMAGE048
、
Figure DEST_PATH_IMAGE050
、
Figure DEST_PATH_IMAGE052
、
Figure DEST_PATH_IMAGE054
、
Figure DEST_PATH_IMAGE056
、
Figure DEST_PATH_IMAGE058
、
Figure DEST_PATH_IMAGE060
、
Figure DEST_PATH_IMAGE062
、
Figure DEST_PATH_IMAGE064
、
Figure DEST_PATH_IMAGE066
、
Figure DEST_PATH_IMAGE068
或
Figure DEST_PATH_IMAGE070
；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六个实施方案中所定义。在一个替代实施方案中，R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE072
、
Figure DEST_PATH_IMAGE074
、
Figure DEST_PATH_IMAGE076
、
Figure DEST_PATH_IMAGE078
、
Figure DEST_PATH_IMAGE080
、
Figure DEST_PATH_IMAGE082
、
Figure DEST_PATH_IMAGE084
或
Figure DEST_PATH_IMAGE086
。在另一个替代实施方案中，R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE088
、
Figure DEST_PATH_IMAGE090
、
Figure DEST_PATH_IMAGE092
、
Figure DEST_PATH_IMAGE094
、
Figure DEST_PATH_IMAGE096
、
Figure DEST_PATH_IMAGE098
、
Figure DEST_PATH_IMAGE100
、
Figure DEST_PATH_IMAGE102
、
Figure DEST_PATH_IMAGE104
或
Figure DEST_PATH_IMAGE106
。在另一个替代实施方案中，R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE108
、
Figure DEST_PATH_IMAGE110
、
Figure DEST_PATH_IMAGE112
、
Figure DEST_PATH_IMAGE114
、
Figure DEST_PATH_IMAGE116
或
Figure DEST_PATH_IMAGE118
。在再另一个替代实施方案中，R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE120
、
Figure DEST_PATH_IMAGE122
、
Figure DEST_PATH_IMAGE124
、
Figure DEST_PATH_IMAGE126
、
Figure DEST_PATH_IMAGE128
或
Figure DEST_PATH_IMAGE130
。在再另一个替代实施方案中，R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE132
或
Figure DEST_PATH_IMAGE134
。
本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式I’表示的化合物。
在第一个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式I’表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE136
或其药学上可接受的盐，其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
X4是NRa或O；
X5和X6各自独立地是NRb或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(CH2)q杂环基(其中杂环基是单环3-7-元杂环，其任选地被甲基的一次或多次出现取代)或苄基(其中所述苄基环任选地被卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基的一次或多次出现取代)；
Ra、Rb和Rc中的每一个独立地是氢或甲基；
Rd独立地是卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基；
m是0、1、2或3；
n是0、1或2；且
q是0或1。
在第二个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式I’-1表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE138
或其药学上可接受的盐，且变量如在第一个实施方案中所定义。
在第三个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式I’-2表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE140
或其药学上可接受的盐，且变量如在第一个实施方案中所定义。
在第四个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式I’-3表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE142
或其药学上可接受的盐，且变量如在第一个实施方案中所定义。
在第五个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式I’-4表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE144
或其药学上可接受的盐，且变量如在第一个实施方案中所定义。
在第六个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I’、I’-1、I’-2、I’-3或I’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是NH，且其余变量如在第一个实施方案中所定义。
在第七个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I’、I’-1、I’-2、I’-3或I’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是(C1-C4)烷基、-(C4-C6)环烷基、-(CH2)q杂环基(其中所述杂环基是任选地被一个甲基取代的单环4-6-元杂环)或苄基，且其余变量如在第一和/或第六个实施方案中所定义。在一个具体实施方案中，R3是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、苄基、四氢-2H-吡喃基或
Figure DEST_PATH_IMAGE146
。在另一个具体实施方案中，R3是异丙基或氧杂环丁基。
在第八个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I’、I’-1、I’-2、I’-3或I’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是卤素，且m是0或1，且其余变量如在第一、第六和/或第七个实施方案中所定义。在一个具体实施方案中，
Figure DEST_PATH_IMAGE148
是
Figure DEST_PATH_IMAGE150
、
Figure DEST_PATH_IMAGE152
、
Figure DEST_PATH_IMAGE154
或
Figure DEST_PATH_IMAGE156
。
在第九个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式I’、I’-1、I’-2、I’-3或I’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是叔丁基，且其余变量如在第一、第六、第七和/或第八个实施方案中所定义。
在第十个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE158
Figure DEST_PATH_IMAGE160
和
Figure DEST_PATH_IMAGE162
。
在第十一个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式II’表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE164
或其药学上可接受的盐，其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
X4是NRa或O；
X5和X6各自独立地是NRb或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R4是(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(CH(Rc))q-杂环基(其中杂环基是单环3-7-元杂环，其任选地被甲基的一次或多次出现取代)、-(CH(Rc))q-苯基(其中苯基环任选地被卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基的一次或多次出现取代)或-(CH(Rc))q-2-吡啶基(其中2-吡啶基环任选地被卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基的一次或多次出现取代)；
Ra、Rb和Rc中的每一个独立地是氢或甲基；
n是0、1或2；且
q是0或1。
在第十二个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式II’-1表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE166
或其药学上可接受的盐，且变量如在第十一个实施方案中所定义。
在第十三个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的由结构式II’-2表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE168
或其药学上可接受的盐，且变量如在第十一个实施方案中所定义。
在第十四个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式II’、II’-1或II’-2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是异丙基、氧杂环丁基、环丁基、-CH2-2-吡咯烷基、-CH2-N-甲基-2-吡咯烷基、-CH2-3-哌啶基、-CH2-2-吡嗪基、-CH2-2-嘧啶基、-CH(Rc)-苯基或-CH(Rc)-2-吡啶基，且所述苯基和2-吡啶基环各自独立地且任选地被卤素的一次或多次出现取代，且其余变量如在第十一个实施方案中所定义。在一个具体实施方案中，R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE170
、
Figure DEST_PATH_IMAGE172
、
Figure DEST_PATH_IMAGE174
、
Figure DEST_PATH_IMAGE176
、
Figure DEST_PATH_IMAGE178
、
Figure DEST_PATH_IMAGE180
或
Figure DEST_PATH_IMAGE182
。在另一个具体实施方案中，R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE184
或
Figure DEST_PATH_IMAGE186
。
在第十五个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式II’、II’-1或II’-2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是NH，且其余变量如在第十一和/或第十四个实施方案中所定义。
在第十六个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的根据结构式II’、II’-1或II’-2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是叔丁基，且其余变量如在第十一、第十四和第十五个实施方案中所定义。
在第十七个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE188
和
Figure DEST_PATH_IMAGE190
。
在第十八个实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂联合的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE192
。
还包括与PARP抑制剂联合的在示例中公开的化合物，其为药学上可接受的盐形式和中性形式。
术语“药学上可接受的盐”表示药用盐，其在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触，没有不适当的毒性、刺激和变应性应答，且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharm. Sci.,1977, 66, 1-19中描述了药理学上可接受的盐。
在本申请中包括本文公开的化合物的药学上可接受的盐。具有碱性基团的化合物可以与一种或多种药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所述化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸（诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸）和有机酸（诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸、琥珀酸和三氟乙酸）的盐。具有酸性基团（诸如羧酸）的本申请的化合物可以与一种或多种药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱式盐包括铵盐、碱金属盐（诸如钠和钾盐）和碱土金属盐（诸如镁和钙盐）。
在一个方面，本申请提供了RAD51抑制剂和PARP抑制剂的组合。本文中使用的聚ADP核糖聚合酶(PARP)是参与许多细胞过程（诸如DNA修复和程序性细胞死亡）的蛋白家族的一个成员。PARP抑制剂(PARPi)会降低聚ADP核糖聚合酶的功能。在特定实施方案中，所述PARP抑制剂选自维利帕尼、BMN-673、4-碘-3-硝基苯甲酰胺、奥拉帕尼、芦卡帕尼、CEP9722、尼拉帕尼、他拉唑帕尼(BMN-673)、帕米帕利(BGB-290)、依尼帕利布(BSI-201、SAR240550)、INO-1001、ABT-767、E7016/GPI-21016、AZD2461、AZD2281、AIM-100和2X-121。
在某些实施方案中，所述PARP抑制剂选自奥拉帕尼、维利帕尼、芦卡帕尼、他拉唑帕尼和尼拉帕尼。在某些实施方案中，所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。在某些实施方案中，所述PARP抑制剂是维利帕尼。在某些实施方案中，所述PARP抑制剂是芦卡帕尼。在再一些实施方案中，PARP抑制剂是他拉唑帕尼。在某些实施方案中，所述PARP抑制剂是尼拉帕尼。
定义
本文中使用的术语“协同”表示比两种或更多种单一药剂的累加效应更有效的治疗组合。本文公开的化合物与一种或多种PARP抑制剂之间的协同相互作用的确定可以基于从本文描述的测定获得的结果。联合疗法可以提供“协同作用”并证明“是协同的”，即当活性成分一起使用时所实现的效应大于分别使用化合物所产生的效应的总和。当对活性成分如下操作时可以获得协同效应：(1)在组合的单位剂量制剂中共同配制并同时施用或递送；(2)作为单独制剂交替递送；或(3)通过一些其它方案。当在交替疗法中递送时，当依次施用或递送化合物时可以获得协同效应。在某些实施方案中，首先施用本申请的化合物。在其它实施方案中，首先施用PARP抑制剂。在替代性实施方案中，联合疗法作为单独的组合物伴随地施用。在替代性实施方案中，联合疗法作为单一组合物施用。
其中将两种或更多种药物以某种施用方案或施用形式一起使用的联合疗法通常具有一个或多个以下目标：(i)通过组合具有最小交叉抗性的药物来降低出现获得性抗性的频率，(ii)降低具有非重叠毒性和相似治疗特性的药物的剂量，从而实现具有更少副作用的效力，即增加治疗指数，(iii)通过使用另一种药物使细胞对一种药物的作用敏化，诸如改变细胞周期阶段或生长性能，和(iv)通过利用两种药物的生物活性的累加性或大于累加性的作用来实现增强的效能。
本文中使用的术语“组合”当应用于两种或更多种化合物和/或药剂时，意图定义在其中结合两种或更多种药剂的材料。术语“组合的”和“组合”在该背景下应相应地解释。
组合中两种或更多种化合物/药剂的结合可以是物理的或非物理的。物理结合的组合的化合物/药剂的例子包括：包含混合的两种或更多种化合物/药剂的组合物(例如，单位制剂)（例如在同一单位剂量内）；包含其中两种或更多种化合物/药剂化学地/物理化学地连接(例如通过交联、分子凝聚或结合至共同媒介基团)的材料的组合物；包含其中两种或更多种化合物/药剂化学地/物理化学地共包装(例如，排列在脂囊泡、颗粒(例如微米颗粒或纳米颗粒)或乳剂微滴的表面上或内部)的材料的组合物；药物试剂盒、药物包或患者包，其中两种或更多种化合物/药剂共包装或共存在(例如作为一系列单位剂量的一部分)。非物理结合的组合的化合物/药剂的例子包括：包含两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料(例如，非单位制剂)以及关于所述至少一种化合物临时结合以形成两种或更多种化合物/药剂的物理结合的说明书；包含两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料(例如，非单位制剂)以及关于用两种或更多种化合物/药剂进行联合疗法的说明书；包含两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料以及关于向患者群体施用的说明书，所述患者群体已经(或正在)施用所述两种或更多种化合物/药剂中的其它化合物/药剂；包含特定量或形式的两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料，所述量或形式特别适于与两种或更多种化合物/药剂中的其它化合物/药剂联合使用。
本文中使用的术语“联合疗法”意图定义包含两种或更多种化合物/药剂（如上定义）的组合的使用的疗法。因此，在本申请中对“联合疗法”、“组合”以及“联合的”化合物/药剂的应用的提及可以表示作为相同总治疗方案的一部分而施用的化合物/药剂。这样，两种或更多种化合物/药剂中每一种的剂量方案可以是不同的：每一种可以在相同时间或在不同时间施用。因此，应当理解，所述组合的化合物/药剂可以依次施用（例如，先或后），或在相同药物制剂中（即一起）或在不同药物制剂中（即分开）同时施用。在相同制剂中同时是作为单位制剂，而在不同药物制剂中同时是非单位的。在联合疗法中的两种或更多种化合物/药剂中每一种的剂量还可以关于施用途径是不同的。
本文中使用的术语“药物试剂盒”定义了药物组合物的一个或多个单位剂量的阵列以及定量施用装置（例如测量装置）和/或递送装置（例如吸入器或注射器），任选地全部被包含在常规外包装内。在包含两种或更多种化合物/药剂的组合的药物试剂盒中，各化合物/药剂可以是单位或非单位制剂。单位剂量可以被包含在泡罩包内。药物试剂盒可以任选地进一步包含使用说明书。
本文中使用的术语“药物包”定义了药物组合物的一个或多个单位剂量的阵列，其任选地被包含在常规外包装内。在包含两种或更多种化合物/药剂的组合的药物包中，各化合物/药剂可以是单位或非单位制剂。单位剂量可以被包含在泡罩包内。药物包可以任选地进一步包含使用说明书。
在某些实施方案中，“时间上接近”是指，一种治疗剂的施用发生在另一种治疗剂的施用之前或之后的一段时间内，使得一种治疗剂的治疗效果与另一种治疗剂的治疗效果重叠。在某些实施方案中，一种治疗剂的治疗效果与其它治疗剂的治疗效果完全重叠。在某些实施方案中，“时间上接近”是指一种治疗剂的施用发生在另一种治疗剂的施用之前或之后的一段时间内，使得在一种治疗剂和另一种治疗剂之间存在协同效应。“时间上接近”可以根据各种因素变化，包括、但不限于：将要给其施用治疗剂的对象的年龄、性别、重量、遗传背景、医学状况、疾病史和治疗史；要治疗或改善的疾病或病症；要达到的治疗结果；治疗剂的剂量、施用频率和施用持续时间；治疗剂的药代动力学和药效动力学；以及治疗剂的施用途径。在某些实施方案中，“时间上接近”是指在15分钟内、在30分钟内、在1小时内、在2小时内、在4小时内、在6小时内、在8小时内、在12小时内、在18小时内、在24小时内、在36小时内、在2天内、在3天内、在4天内、在5天内、在6天内、在1周内、在2周内、在3周内、在4周内、在6周内或在8周内。在某些实施方案中，一种治疗剂的多次施用可以在时间上接近于另一种治疗剂的单次施用而发生。在某些实施方案中，时间上接近可以在治疗周期期间或在施用方案内变化。
本文中使用的术语“卤代”是指卤素且包括氟、氯、溴和碘。
单独使用或作为较大基团(诸如“烷氧基”或“卤代烷基”等)的一部分使用的术语“烷基”是指饱和的脂族直链或支链单价烃基。除非另外指出，否则烷基通常具有1-5个碳原子，即(C1-C5)烷基。本文中使用的“(C1-C5)烷基”是指具有1-5个以直链或支链排列的碳原子的基团。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基基团，由-O-烷基表示。例如，“(C1-C4)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，视情况而定。
“亚烷基”是饱和的脂族支链或直链二价烃基。除非另外指出，否则亚烷基通常具有2-6个碳原子，例如(C2-C6)亚烷基。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的支链或直链单价烃基。烯基可以是单或多不饱和的，且可以以E或Z构型存在。除非另外指出，否则烯基通常具有2-6个碳原子，即，(C2-C6)烯基。例如，“(C2-C4)烯基”是指具有2-4个以直链或支链排列的碳原子的基团。
术语“环烷基”是指单环饱和烃环系。例如，C3-C6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有描述，否则“环烷基”具有3-7个环碳原子。
桥连环烷基是指二环非芳族烃环系统，其中两个环共享至少三个相邻的环碳原子。桥连环烷基通常具有6-12个环碳原子。例子包括、但不限于二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.3.1]癸基、二环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、三环丁基和金刚烷基。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环基团”在本文中可互换地使用，并且是指含有1至4个选自N、O或S的环杂原子的饱和或不饱和的非芳族4-10元环基团，所述杂原子可以相同或不同。它可以是单环、二环或三环(例如，稠合的或桥连的二环或三环)。例子包括、但不限于氮杂环丁基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰氨基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢咪唑、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。杂环任选地含有一个或多个双键和/或任选地与一个或多个芳族环(例如，四氢萘啶、吲哚啉酮、二氢吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧杂螺癸烷)稠合。
3-7元单环杂环的例子包括、但不限于氮杂环丁基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰氨基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢咪唑、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。
桥连杂环基是指含有1-4个环杂原子的二环非芳族环系统，其中两个环共享至少三个相邻的环原子。桥连杂环基通常具有6-12个环原子。例子包括、但不限于氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、莨菪烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.2]壬烷基、氮杂双环[3.3.0]壬烷基和氮杂双环[3.3.1]壬烷基。
术语“杂芳基”、“杂芳族”、“杂芳基环”、“杂芳基基团”、“杂芳族环”和“杂芳族基团”在本文中可互换地使用。当单独使用或作为较大基团（如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中）的一部分使用时，“杂芳基”表示具有五至十个环原子的芳族环基团，所述环原子选自碳和至少一个(通常1至4个，更通常1或2个)杂原子(例如，氧、氮或硫)。“杂芳基”包括单环和多环，其中单环杂芳族环与一个或多个其它芳族环或杂芳族环稠合。“杂芳基”包括单环和二环系统。
“单环5-6元杂芳族环(或杂芳基)”是指具有5或6个环原子的单环杂芳族环，所述环原子选自碳和至少一个(通常1至3个，更通常1或2个)杂原子(例如，氧、氮或硫)。单环5-6元杂芳族环基团的例子包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基、三唑基(例如，2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如，四唑基)和噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。
如果基团被描述为“取代的”，则非氢取代基代替在取代基的碳或氮上的氢。因此，例如，被取代的烷基是这样的烷基：其中至少一个非氢取代基代替在烷基取代基上的氢取代基。为了说明，单氟烷基是被一个氟取代基取代的烷基，且二氟烷基是被两个氟取代基取代的烷基。应当认识到，如果在取代基上存在超过一个取代，则每个非氢取代基可以相同或不同(除非另有说明)。本文中使用的许多基团(例如，烷基、环烷基或杂环)被称为“取代的”或“任选地取代的”。当基团被这些术语之一修饰时，除非另外指出，否则它表示，本领域技术人员已知的可进行取代的基团的任何部分可以被取代，其包括一个或多个取代基。如果存在超过一个取代基，则独立地选择每个取代基。这样的取代方式是本领域众所周知的和/或由本申请教导的。任选的取代基可以是适于连接到该基团的任何取代基。本领域普通技术人员会认识到，所提供的化合物和定义不包括不允许的取代基型式(例如，被5个不同基团取代的甲基等)。本领域普通技术人员清楚地认识这样的不允许的取代型式。当基团被描述为任选地被“一个或多个”取代基取代时，它表示该基团任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代。在一个实施方案中，基团任选地被1-3个取代基取代。在一个实施方案中，基团任选地被1-2个取代基取代。在一个实施方案中，基团任选地被一个取代基取代。
合适的取代基是对化合物抑制RAD51的能力不具有显著不利影响的那些。当没有具体列举合适的取代基时，示例性的取代基包括、但不限于卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代甲基、卤代甲氧基、(C1-C5)烷基、卤代(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、-NO2、-ORc’、-NRa’Rb’、-S(O)iRa’、-NRaS(O)iRb’、-S(O)iNRa’Rb’、-C(=O)ORa’、-OC(=O)ORa’、-C(=S)ORa’、-O(C=S)Ra’、-C(=O)NRa’Rb’、-NRa’C(=O)Rb’、-C(=S)NRa’Rb’、-NRa’C(=S)Rb’、-NRa’(C=O)ORb’、-O(C=O)NRa’Rb’、-NRa’(C=S)ORb’、-O(C=S)NRa’Rb’、-NRa’(C=O)NRa’Rb’、-NRa’(C=S)NRa’Rb’、-C(=S)Ra’、-C(=O)Ra’、(C3-C6)环烷基、单环杂芳基和苯基，其中所述(C3-C6)环烷基、单环杂芳基和苯基取代基任选地且独立地被-CH3、卤代甲基、卤素、甲氧基或卤代甲氧基取代。每个Ra’和每个Rb’独立地选自-H和(C1-C5)烷基，其中由Ra’或Rb’表示的(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；Rc’是-H、卤代(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基，其中由Rc表示的(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；且i是0、1或2。=O也是烷基、环烷基和杂环的合适取代基。
具有一个或多个手性中心的化合物可以以不同的立体异构形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。立体异构体包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其外消旋体和混合物。
术语“几何异构体”表示具有至少两个取代基的环状化合物，其中所述两个取代基均在环的同一侧(顺式)或其中所述取代基各自在环的相对侧(反式)。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指明立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖一种或多种可能的立体异构体或几何异构体、或所涵盖的立体异构体或几何异构体的混合物。
当通过名称或结构描绘几何异构体时，应当理解，命名或描绘的异构体以比另一种异构体更大的程度存在，即命名或描绘的几何异构体的几何异构体纯度大于50％，诸如按重量计至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%纯度。通过将混合物中命名或描绘的几何异构体的重量除以混合物中所有几何异构体的总重量来确定几何异构体纯度。
外消旋混合物是指50%的一种对映异构体和50%的相应对映异构体。当命名或描绘具有一个手性中心的化合物而不指出手性中心的立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖所述化合物的两种可能的对映异构形式(例如，两种对映异构纯的、对映异构富集的或外消旋的)。当命名或描绘具有两个或更多个手性中心的化合物而不指出手性中心的立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖所述化合物的所有可能的非对映异构形式(例如，非对映异构纯的、非对映异构富集的和一种或多种非对映异构体的等摩尔混合物(例如，外消旋混合物))。
通过众所周知的方法，诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶为手性盐络合物、或使化合物在手性溶剂中结晶，可以将对映异构体和非对映异构体混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。通过众所周知的不对称合成方法从非对映异构纯或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂，也可以获得对映异构体和非对映异构体。
当化合物由指示单一对映异构体的名称或结构指定时，除非另外指出，否则该化合物为至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光学纯的(也被称作“对映异构纯的”)。光学纯度是所命名或描绘的对映异构体的混合物的重量除以两种对映异构体的混合物的总重量。
当通过结构命名或描绘所公开的化合物的立体化学时，并且所命名或描绘的结构涵盖超过一种立体异构体(例如，以非对映体对形式)时，应当理解，包括所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。进一步应当理解，所命名或描绘的立体异构体的立体异构体纯度为按重量计至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。在该情况下，通过将该名称或结构所涵盖的立体异构体的混合物的总重量除以所有立体异构体的混合物的总重量来确定立体异构体纯度。
药物组合物
本文公开的化合物是RAD51抑制剂。本申请的药物组合物包含一种或多种RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐、和一种或多种PARP抑制剂或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体或稀释剂。
“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”表示有助于配制和/或活性剂向对象的施用和/或被对象吸收的物质，并且可以被包括在本申请的组合物中而不引起对对象的显著的不利的毒理学作用。药学上可接受的载体和/或稀释剂的非限制性例子包括水、NaCl、生理盐水溶液、含乳酸盐的林格氏溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷和颜料等。可以将这样的制品灭菌，且如果需要的话，与助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香族物质等混合，所述助剂不会有害地与本文提供的化合物和PARP抑制剂反应或干扰其活性。本领域普通技术人员会认识到，其它药物赋形剂适合与所公开的化合物和PARP抑制剂一起使用。
本申请的药物组合物任选地包括用于它的一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素和右旋糖。还可以包括其它赋形剂，诸如矫味剂；甜味剂；和防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。合适的赋形剂的更完整列表可以在Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版,Pharmaceutical Press (2005))中找到。本领域技术人员知道如何制备适用于不同类型的施用途径的制剂。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences (2003 - 第20版)和1999年出版的The United StatesPharmacopeia: The National Formulary(USP 24 NF19)。载体、稀释剂和/或赋形剂是“可接受的”，其含义是与药物组合物的其它成分相容并且对其接受者无害。
“药物组合物”含有呈适合用于施用给对象的形式的本申请的化合物和PARP抑制剂。在一个实施方案中，所述药物组合物为散装(bulk)剂型或单位剂型。单位剂型为多种形式中的任一种，包括、例如胶囊、静脉内袋、片剂、在气溶胶吸入器上的单一泵或小瓶。在组合物的单位剂量中的活性成分(例如，公开的化合物或其药学上可接受的盐的制剂，和PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的制剂)的量是有效量，并根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员会明白，取决于患者的年龄和状况，有时有必要对剂量作出常规变化。剂量还将取决于施用途径。涵盖多种途径，包括口服、肺、直肠、胃肠外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、含服、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或透皮施用本申请的化合物和PARP抑制剂的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，在无菌条件下将活性化合物和PARP抑制剂与药学上可接受的载体、以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
本文中使用的短语“药学上可接受的”表示在合理的医学判断范围内，适用于接触人和动物的组织，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”表示有助于配制和/或活性剂向对象的施用和/或被对象吸收的物质，并且可以被包括在本申请的组合物中而不引起对对象的显著的不利的毒理学作用。药学上可接受的载体和/或稀释剂的非限制性例子包括水、NaCl、生理盐水溶液、含乳酸盐的林格氏溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷和颜料等。可以将这样的制品灭菌，且如果需要的话，与助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香族物质等混合，所述助剂不会有害地与本文提供的化合物和PARP抑制剂反应或干扰其活性。本领域普通技术人员会认识到，其它药物赋形剂适合与所公开的化合物和PARP抑制剂一起使用。
如在本申请中使用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且是指这样的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料：其参与将药学试剂从对象身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一个器官或部分。
本申请的药物组合物任选地包括用于它的一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素和右旋糖。还可以包括其它赋形剂，诸如矫味剂；甜味剂；和防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。合适的赋形剂的更完整列表可以在Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版,Pharmaceutical Press (2005))中找到。本领域技术人员知道如何制备适用于不同类型的施用途径的制剂。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences (2003 - 第20版)和1999年出版的The United StatesPharmacopeia: The National Formulary(USP 24 NF19)。载体、稀释剂和/或赋形剂是“可接受的”，其含义是与药物组合物的其它成分相容并且对其接受者无害。
将本申请的药物组合物配制为与其预期施用途径相容。施用途径的例子包括胃肠外，例如静脉内、真皮内、皮下、经口（例如，吸入）、透皮（局部）和透粘膜施用。用于胃肠外、真皮内或皮下应用的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张度的试剂诸如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱（诸如盐酸或氢氧化钠）调节pH。可以将胃肠外制剂包封在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多次剂量小瓶中。
以目前用于化学疗法治疗的众所周知的方法中的许多种，可以将化合物或药物组合物施用给对象。例如，为了治疗癌症，可以将化合物直接注射到肿瘤中，注射到血流或体腔中，或口服或使用贴剂通过皮肤施加。选择的剂量应当足以构成有效治疗，但是不会高到引起不可接受的副作用。应当优选地在治疗期间和治疗之后的合理时间段内密切监测疾病状况（例如，癌症、初癌等）的状态和患者的健康。
本文中使用的术语“治疗有效量”表示药学试剂治疗、改善或预防鉴别出的疾病或病症、或者表现出可检测的治疗或抑制效果的量。所述效果可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。对象的精确有效量将取决于对象的体重、大小和健康；病症的性质和程度；以及为施用选择的治疗剂或治疗剂的组合。通过例行实验可以确定用于给定情形的治疗有效量，所述例行实验是在临床医师的技能和判断内。
对于任何化合物，最初可以在细胞培养测定（例如，赘生性细胞的细胞培养测定）中或在动物模型（通常大鼠、小鼠、兔、狗或猪）中估计治疗有效量。所述动物模型也可以用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后可以使用这样的信息来确定在人中有用的剂量和施用途径。通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序，可以确定治疗/预防效力和毒性，例如，ED50 (在群体的50%中治疗上有效的剂量)和LD50 (对群体的50%致死的剂量)。毒性效果和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为比率LD50/ED50。表现出大治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以在该范围内变化，这取决于采用的剂型、患者的敏感性和施用途径。
调节剂量和施用以提供足够的活性剂水平或维持期望的作用。可考虑的因素包括疾病状态的严重程度、对象的一般健康、对象的年龄、重量和性别、饮食、施用时间和频率、药物组合、反应敏感性和对治疗的耐受性/应答。取决于特定制剂的半衰期和清除率，可以每3至4天、每周或每两周一次施用长效药物组合物。
可以以通常已知的方式，例如，借助于常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、磨细、乳化、包封、包埋或冻干过程制备含有本申请的活性化合物或PARP抑制剂的药物组合物。可以以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体配制药物组合物，所述载体包含促进活性化合物或PARP抑制剂加工成药学上可使用的制剂的赋形剂和/或辅助剂。当然，适当的制剂取决于选择的施用途径。
适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑制细菌的水、Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的，且应当是流动的以达到存在容易注射性的程度。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，并且必须被保存免于微生物（诸如细菌和真菌）的污染作用。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和它们的合适混合物的溶剂或分散介质。例如，通过使用包衣剂诸如卵磷脂通过维持所需的粒度（在分散体的情况下）和通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。微生物的作用的阻止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂实现，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如，糖、多元醇诸如甘露醇、山梨醇、氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)，可以实现可注射组合物的延长吸收。
可以如下制备无菌可注射溶液：将所需量的活性化合物掺入到含有一种以上列出的成分或其组合的适当溶剂中，根据需要然后过滤除菌。通常，通过将所述活性化合物掺入无菌媒介物来制备分散体，所述媒介物含有基本分散介质和来自上文列举的那些的所需其它成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，制备方法是产生活性成分与任何另外的期望成分的粉末的真空干燥和冷冻干燥，所述期望成分来自其以前无菌过滤的溶液。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以包封在明胶胶囊剂中或压成片剂。为了口服治疗施用的目的，可以将活性化合物和赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用液体载体制备用作漱口剂，其中在流体载体中的化合物口服地施用，并在漱口后吐出或咽下。可以包括药学上适合的粘合剂和/或助剂物质，作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任意下述成分或相似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖；崩解剂诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或矫味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂。
就吸入施用而言，将化合物以气溶胶喷雾的形式从含有合适抛射剂(例如，气体，诸如二氧化碳)的加压容器或分配器中或从雾化器中递送。
全身施用还可以是通过透粘膜或透皮方式。关于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合要渗透的屏障的穿透剂。该穿透剂是本领域中普遍已知的，并且对于透粘膜施用而言，包括例如去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂而完成。对于透皮施用，将活性化合物配制成本领域通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶或乳膏剂。
可以用药学上可接受的载体制备活性化合物，所述载体会保护化合物免于从身体中快速消除，诸如控释制剂，包括植入剂和微囊化的递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。本领域技术人员会明白用于制备这样的制剂的方法。所述材料还可以商业上得自AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals, Inc.。脂质体混悬液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染的细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法，例如，如在美国专利号4,522,811中所述来制备。
特别有利的是，为了施用容易和剂量均匀以剂量单位形式配制口服或胃肠外组合物。本文中使用的剂量单位形式表示适合作为要治疗的对象的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有与所需药用载体组合的经计算会产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本申请的剂量单位形式的规格取决于且直接依赖于活性化合物的独有特征以及要实现的特定治疗效果。
在治疗应用中，除影响所选剂量的其它因素之外，根据本申请使用的药物组合物的剂量根据药剂、接受患者的年龄、重量和临床状况、以及施用疗法的临床医师或从业人员的经验和判断而变化。通常，剂量应当足以导致减慢和优选消退肿瘤的生长，并且还优选地造成癌症的完全消退。剂量可以在从约0.01 mg/kg/天至约5000 mg/kg/天的范围内。药学试剂的有效量是提供由临床医师或其它有资质的观察者所注意到的客观可鉴定的改善的量。例如，可以参考肿瘤直径来测量对象中肿瘤的消退。肿瘤直径的减小指示消退。消退还由在已经停止治疗之后肿瘤不复发来指示。本文中使用的术语“剂量有效方式”表示在对象或细胞中产生期望的生物学效应的活性化合物的量。
所述药物组合物可以与施用说明书一起包括在容器、包或分配器中。
根据多种因素选择利用所述化合物的剂量方案，所述因素包括：患者的类型、种族、年龄、重量、性别和医学病症；要治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；以及所采用的特定化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。普通技术医师或兽医可以容易地确定和开出预防、对抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
用于配制和施用本申请的公开的化合物和PARP抑制剂及其组合的技术可以在Remington: the Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.,Easton, PA (1995)中找到。在一个实施方案中，本文中描述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物、和PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制品中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌的水性或有机溶液。所述化合物或其药学上可接受的盐和PARP抑制剂或其药学上可接受的盐将以足以提供在本文描述的范围内的期望剂量的量存在于这样的药物组合物中。
除非另有说明，否则本文中使用的所有百分比和比率均按重量计。从不同的实施例中显而易见本申请的其它特征和优点。所提供的实施例例证了可用于实践本申请的不同的组分和方法。实施例不限制要求保护的申请。基于本申请，熟练的技术人员可以鉴定和采用可用于实践本申请的其它组分和方法。
使用组合的方法
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗疾病或障碍的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的本文描述的化合物。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗疾病或障碍的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用组合物，所述组合物包含RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗疾病或障碍的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法。在某些实施方案中，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。在某些实施方案中，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在一个方面，本申请提供了一种治疗具有疾病的对象的方法，所述疾病可以通过RAD51和/或PARP的抑制而改善，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐或对应的药物组合物。通过RAD51和/或PARP的抑制可以改善的疾病包括治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在一个方面，本文描述了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，所述方法包括给需要治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的对象施用治疗有效剂量的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或包含PARP抑制剂的药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或包含PARP抑制剂的药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用组合物，所述组合物包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或包含PARP抑制剂的药物组合物联合的RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用组合物，所述组合物包含RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或包含PARP抑制剂的药物组合物联合的化合物67A或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用组合物，所述组合物包含化合物67A或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用化合物67A或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或包含奥拉帕尼的药物组合物联合的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用组合物，所述组合物包含RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或包含奥拉帕尼的药物组合物联合的化合物67A或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用组合物，所述组合物包含化合物67A或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本申请提供了一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，其中所述方法包括给有此需要的对象施用化合物67A或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗疾病或障碍。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗疾病或障碍。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的组合在药物制备中的用途，所述药物用于治疗疾病或障碍。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了包含RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的化合物67A或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了化合物67A或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了包含化合物67A或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了包含RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的化合物67A或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了化合物67A或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了包含化合物67A或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物用于治疗疾病或障碍的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的组合物用于治疗疾病或障碍的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的组合用于治疗疾病或障碍的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了包含RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的化合物67A或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了化合物67A或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了包含化合物67A或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了包含RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的化合物67A或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了化合物67A或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了包含化合物67A或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的用途。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗疾病或障碍的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗疾病或障碍的本文公开的组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗疾病或障碍的本文公开的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐和PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的组合物，其包含RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的化合物67A或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的化合物67A或其药学上可接受的盐和PARP抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的组合物，其包含化合物67A或其药学上可接受的盐、以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的组合物，其包含RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐或其药物组合物联合的化合物67A或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的化合物67A或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合。
在某些实施方案中，本申请提供了用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的包含化合物67A或其药学上可接受的盐和奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合物。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是自身免疫性疾病。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是免疫缺陷。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是神经变性疾病。
在某些实施方案中，本文公开的化合物是RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，所述RAD51抑制剂是化合物67A。
在某些实施方案中，所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中RAD51在疾病或障碍的起始或发展中起作用的疾病或障碍。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中PARP在疾病或障碍的起始或发展中起作用的疾病或障碍。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中RAD51或PARP在疾病或障碍的起始或发展中起作用的疾病或障碍。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中RAD51和PARP在疾病或障碍的起始或发展中起作用的疾病或障碍。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中RAD51在癌症的起始或发展中起作用的癌症。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中PARP在癌症的起始或发展中起作用的癌症。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中RAD51或PARP在癌症的起始或发展中起作用的癌症。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中RAD51和PARP在疾病或障碍的起始或发展中起作用的癌症。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍与一个或多个选自BRCA1、BRCA2、ATR、ATM、CHK1、CHK2、RAD51、RPA、XRCC3、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCF、FANCG和FANCM的基因中的一个或多个突变或其调节异常或缺陷有关(例如，具有)。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是与一个或多个选自BRCA1、BRCA2、ATR、ATM、CHK1、CHK2、RAD51、RPA、XRCC3、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCF、FANCG和FANCM的基因中的一个或多个突变或其调节异常或缺陷有关(例如，具有)的癌症。
在某些实施方案中，本文描述的癌症选自血液学癌症、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、输卵管癌、腹膜癌和肺癌，每个如本文中所述。在某些实施方案中，本文描述的癌症是复发性癌症(例如，复发性乳腺癌或复发性卵巢癌)。在某些实施方案中，本文描述的癌症是转移性癌症。在某些实施方案中，本文描述的癌症与一个或多个选自BRCA1、BRCA2、ATR、ATM、CHK1、CHK2、RAD51、RPA、XRCC3、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCF、FANCG和FANCM的基因中的一个或多个突变或其调节异常或缺陷有关(例如，具有)。在某些实施方案中，本文描述的癌症与BRCA1和/或BRCA2中的一个或多个突变或其调节异常或缺陷有关(例如，具有)。
在某些实施方案中，对象可以是被确定具有在一种或多种细胞类型中发生的相对于参考水平增加的DNA损伤水平的对象。本文中使用的“DNA损伤”表示在细胞中存在的DNA的断裂、切口和突变。在某些实施方案中，DNA损伤可以包含单链断裂(例如“切口”)、双链断裂(DSB)和突变中的一种或多种。在某些实施方案中，DNA损伤可以是一个或多个DSB。本文中使用的“突变”表示与参考野生型细胞相比，细胞遗传物质的变化或差异，例如缺失、插入、SNP、基因重排和/或外源基因或序列的引入。
在某些实施方案中，如果确定对象具有增加的DNA损伤过程或DNA编辑酶的水平和/或活性，则可以确定对象具有增加的DNA损伤水平。本文中使用的“DNA损伤过程”表示在细胞中引起一种或多种类型的DNA损伤发生的任何活性或过程。
在某些实施方案中，增加的DNA损伤水平可以是增加的突变水平，例如，通过确定细胞的全部或部分基因组中的总体突变状态。比参考细胞中的总体突变状态高至少2％(例如高2％或更多、高3％或更多、高5％或更多、高10％或更多或高20％或更多)的总体突变状态可以指示增加的、升高的和/或显著的DNA编辑酶活性水平。在某些实施方案中，可以确定高突变的水平。在某些实施方案中，使用FISH、全基因组测序、高通量测序、外显子组测序、杂交和/或PCR，可以确定全基因组或其部分中的总体突变状态。在某些实施方案中，通过确定特定靶基因中的高突变水平可以测量DNA编辑酶的活性，所述靶基因包括、但不限于IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl和/或PAX5。在某些实施方案中，DNA编辑酶是AID。在某些实施方案中，比参考细胞中的IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl和/或PAX5的突变水平高至少2％(例如高2％或更多、高3％或更多、高5％或更多、高10％或更多或高20％或更多)的包括IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl和/或PAX5的特定靶基因中的突变水平可以指示增加的、升高的和/或显著的AID活性水平。
在某些实施方案中，增加的DNA损伤水平可以是增加的双链断裂(DSB)水平。作为非限制性例子，通过核型分析、通过γ-Η2ΑΧ中心形成和/或通过使用FISH分析检测DNA双链断裂(例如DNA断裂检测fish (DBD-FISH)(Volpi和Bridger, BioTechniques, 第45卷, 第4期, 2008年10月, 第385-409页))，可以确定DSB的水平。
在某些实施方案中，增加的DNA损伤水平可以是增加的单链断裂水平。作为非限制性例子，通过COMET测定、FISH或单链断裂特异性探针的应用，可以确定DNA中的单链断裂的水平。单链和双链DNA断裂的检测是本领域已知的，并在例如Kumari等人. EXCLI Journal2009 7:44-62和Motalleb等人. Research Journal of Applied Sciences, Engineeringand Technology. 2012 4: 1888-1894（它们中的每一篇通过引用整体并入本文）中进一步描述。
在某些实施方案中，增加的DNA损伤过程的活性水平可以包括增加的DNA编辑酶的水平和/或活性。在某些实施方案中，本文描述的技术涉及用与PARP抑制剂联合的本申请的化合物处理具有活性DNA编辑酶的细胞。在某些实施方案中，本文描述的技术涉及用与PARP抑制剂联合的本申请的化合物处理具有增加的DNA编辑酶的水平和/或活性的细胞。本文中使用的“DNA编辑酶”表示通常催化DNA区段的突变、交换或切除的酶，特别是可以产生点突变、DNA单链断裂、DNA双链断裂或蛋白-DNA加合物或促进其产生的酶。本文提及的DNA编辑酶在其作用上不一定是位点特异性的。类似地，它不一定是细胞特异性的。在某些实施方案中，细胞是表达可检测量的这样的酶的B细胞。
DNA编辑酶的非限制性例子包括、但不限于重组活化基因1 (RAG1；NCBI Gene ID:5896)、重组活化基因1 (RAG2；NCBI Gene ID: 5897)、孢子形成特异性蛋白11 (SPOl 1；NCBI Gene ID: 23626)、APOBEC家族成员1型拓扑异构酶；2型拓扑异构酶；和/或AID。在某些实施方案中，所述DNA编辑酶可以是AID。
在某些实施方案中，所述DNA编辑酶可以是APOBEC (载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样)家族的成员。本文中使用的“APOBEC家族”表示具有N-端锌依赖性胞苷脱氨酶催化结构域包含和C-端假催化结构域的胞苷脱氨酶家族。APOBEC家族成员的非限制性例子包括AID、APOBEC 1 (例如，NCBI Gene ID: 339)、APOBEC2 (例如，NCBI Gene ID: 10930)、APOBEC3A (例如，NCBI Gene ID: 200315)、APOBEC3C (例如，NCBI Gene ID: 27350)、APOBEC3E (例如，NCBI Gene ID: 140564)、APOBEC3F (例如，NCBI Gene ID:200316)、APOBEC3G (例如，NCBI Gene ID: 60489)、APOBEC3H (例如，NCBI Gene ID: 164668)和APOBEC4(例如，NCBI Gene ID: 403314)。
在某些实施方案中，所述DNA编辑酶可以是1型拓扑异构酶。在某些实施方案中，所述DNA编辑酶可以是2型拓扑异构酶。拓扑异构酶在DNA中产生断裂，以帮助解开链或松弛链。II型拓扑异构酶水解ATP以生成DSB切口，而I型拓扑异构酶产生单链断裂。II型拓扑异构酶的非限制性例子可以包括拓扑异构酶II (例如，NCBI Gene ID: 7153和7155)。I型拓扑异构酶的非限制性例子可以包括拓扑异构酶I (例如，NCBI Gene ID: 7150)。
本文描述的技术的实施方案是基于以下发现：本文描述的化合物可以抑制DNA修复机制，例如同源修复，并与PARP抑制剂协同地作用。活化诱导的胞苷脱氨酶(AID或AICDA，也被称作ARP2、CDA2或HIGM2)(作为载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样(APOBEC)的成员的DNA编辑酶)会在具有降低的同源重组能力的细胞(例如具有降低的DNA双链断裂修复能力的细胞)中导致广泛的基因组断裂和细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，该方法包括检测在细胞中DNA编辑酶(例如AID)的表达增加，并然后使细胞接触与PARP抑制剂联合的本申请的化合物；从而导致细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，该方法包括增加细胞中DNA编辑酶(例如AID)的表达，并然后使细胞接触与PARP抑制剂联合的本申请的化合物；从而导致细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，该方法包括向细胞施用治疗有效量的DNA编辑酶(例如AID)，并然后使细胞接触与PARP抑制剂联合的本申请的化合物；从而导致细胞死亡。
由AICDA基因(NCBI Gene ID: 57379)编码的AID是适当B细胞功能所必需的，并且在中心母细胞B细胞中最显著地表达。该蛋白参与体细胞高突变、基因转变和免疫球蛋白基因的类别转换重组。AID通常几乎排它地在抗原活化的生发中心B细胞中表达，在那里它启动免疫球蛋白同种型类别转换(Manis等人. 2002, Trends Immunol, 23, 31-39；Chaudhuri和Alt, Nat Rev Immunol, 2004, 4, 541-552；Longerich等人, Curr OpinImmunol, 2006, 18, 164-174；Chaudhuri等人, Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。AID是体细胞高突变和活化的B细胞中的免疫球蛋白类别转换所必需的。AID表达受CD40配体、B细胞受体、IL4R或Toll-样受体刺激调节(Crouch等人, J Exp Med 2007 204: 1145-1156；Muramatsu等人, J Biol Chem 1999 274: 18470-6)。活化后，AID短暂地上调，在免疫球蛋白基因内以序列非特异性方式诱导点突变或DNA双链断裂，并然后下调(Longerich等人,Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-176；Chaudhuri等人, Adv Immunol 2007, 94,157-214)。总体而言，在任何给定时间，AID仅在正常细胞(抗原活化的B细胞)的极小群体中有活性。由AID控制的基因组重排和突变导致功能适应性免疫所需的抗原识别多样性、受体编辑和淋巴样效应子功能的发展(Mills, 等人. Immunol Rev 2003 194:77-95)。最近已经报道，AID具有脱靶点突变活性(Liu, M. 等人, Nature 2008, 451, 841-845；Liu和Schatz, Trends Immunol. 2009, 30, 173-181；Perez-Duran等人, Carcinogenesis.2007, 28(12):2427-33)。Robbiani等人已经报道了B细胞中AID的脱靶活性，特别是c-myc/IgH易位(Robbiani等人, Mol Cell 2009, 36(4):631-41)。AID表达会加快Bcl6转基因小鼠中的肿瘤发展速率(Pasqualucci等人, 2008, Nat. Genet. 40, 108-112)。但是，失调的AID本身并不一定在B细胞中导致恶性肿瘤或易位相关的癌症(Muto等人, 2006, Proc.Natl. Acad. Sci. USA 103, 2752-2757；Okazaki等人, 2003, J. Exp. Med. 197,1173-1181；Shen等人, 2008, Mol. Immunol. 45, 1883-1892)。另外，尽管它在c-myc/IgH易位中起至关重要的作用，但AID分别在IL-6转基因或姥鲛烷处理的小鼠中不是浆细胞增多或浆细胞瘤的发展所必需的(Kovalchuk等人, 2007, J. Exp. Med. 204, 2989-3001；Ramiro等人, 2004, J. Exp. Med. 200, 1103-1110)。但是，大多数人B细胞淋巴瘤相关易位不涉及c-myc，并且许多不涉及Ig基因(Kuppers, 2005, Oncogene 20, 5580-5594)。
已报道在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中AID的过表达(Hancer等人. LeukLymphoma. 2011年1月; 52(l):79-84; Heintel等人, Leukemia. 2004年4月; 18(4):756-62)。此外，已经证实AID表达与原始细胞危象B谱系白血病和髓样白血病中的治疗抗性相关，并且与慢性B淋巴细胞白血病中的一般预后不良相关(Mao等人, Br J Dermatol2001, 145: 117-122；Chaudhuri等人, Nature 2004, 430:992-8)。已经报道了AID在来自多种癌症的肿瘤细胞中的进一步表达，包括、但不限于肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肠癌、肝癌和胆管癌(Greeve等人, Blood 2003, 1010, 3574-3580; Feldhahn等人, J Exp Med2007, 204, 1157-1166; Kotani等人, PNAS USA 2007, 104, 1616-1620; Engels等人,2008, Appl Immunohistochem Mol Morphol 16, 521-529; Klemm等人, 2009, CancerCell 6, 232-245; Palacios等人, 2010, Blood 115(22), 4488-4496; Leuenberger等人, 2009, Mod Pathol 32, 177-186; Gruber等人, 2010, Cancer Res 70, 7411-7420)；炎症性癌症(Marusawa 2008, Int J Biochem Cell Biol.40, 399-402)；滤泡性淋巴瘤(Hardianti等人, 2004, Leukemia 18, 826-831; Shikata等人, 2012, CancerSci. 103(3):415-21)；甲状腺癌(Qiu等人. 2012, Mod Pathol 25(l),36-45)；乳腺癌(Borchert等人. 2011, BMC Cancer 11:347); Marusawa, 等人, 2011, Adv Immunol111 : 109-41; Zhang等人. 2012, Hum Pathol 43(3):423-34; Komori等人, 2008,Hepatology 47(3):888-896; Hockley 2010, Leukemia 24(5): 1084-6; 成人T-细胞白血病(Nakamura等人, 2011, Br J Dermatol. 165(2):437-9)。前面段落中的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。
已报道在关节炎中(Xu等人. Scand. J. Immunol. 2009, 296, 2033-6)和在MRL/Fas(lpr/lpr)小鼠狼疮模型中(White等人. 2011, Autoimmunity 44(8), 585-98)升高的AID水平。前面段落中的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。
当DSB修复被抑制时，由AID产生的DSB的程度比以前怀疑的要高得多，并且基因组损伤的程度非常严重以致于导致细胞死亡。因此，在本文描述的技术的一个实施方案中，提供了治疗方法，其包括：(a)选择对象，其具有表达升高水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)的细胞；和(b)向所述对象施用治疗有效量的双链断裂修复的抑制剂(例如本申请的化合物)；其中升高的AID水平是高于来自健康个体的相同类型细胞中的AID水平的AID水平。在某些实施方案中，表达升高水平的AID的细胞是B细胞。在某些实施方案中，表达升高水平的AID的B细胞是癌性B细胞或与自身免疫性疾病相关的B细胞。在某些实施方案中，对象可以是人对象。
本文提供的方法通过抑制DNA双链断裂修复来治疗癌症和/或自身免疫障碍。这种抑制证明对表达AID的细胞是致死的，因为AID产生广泛的基因组断裂，并且用双链断裂修复抑制剂的治疗会阻止细胞自身正产生的这些损害的修复。这导致对象中的细胞死亡，所述细胞死亡对表达AID的细胞(例如癌性B细胞和/或自身免疫细胞)是特异性的。因此，如本文所述，在一个实施方案中，提供了治疗范例，其选择性地诱导某些患病细胞的自毁，同时减少在健康组织中的不希望的副作用。
在某些实施方案中，增加的DNA编辑酶的水平和/或活性可以是增加的DNA编辑酶mRNA水平。使用例如生物化学和分子生物学技术诸如RNA印迹法或其它杂交测定、核酸酶保护测定、反转录(定量RT-PCR)技术、RNA-Seq、高通量测序等，可以评估mRNA水平。这样的测定是本领域技术人员众所周知的。在一个实施方案中，使用核“连缀”(或“失控”)转录测定(参见例如Methods in Molecular Biology，第49卷，1995年9月27日，页码范围：229-238)。也可以使用阵列；在以前，例如在EP0834575、EP0834576、W096/31622、美国专利号5,837,832或WO98/30883中已经描述了阵列和使用这样的阵列分析mRNA的方法。WO97/10365提供了使用高密度寡核苷酸阵列监测多个基因的表达水平的方法。
在某些实施方案中，如果对象已经暴露于已知会引起这样的DNA损伤的药剂，则可以确定对象具有在一种或多种细胞类型中发生的相对于参考水平的增加的DNA损伤水平。这样的药剂的非限制性例子可以包括DNA整合病毒(例如，腺伴随病毒、逆转录病毒、人嗜T淋巴细胞病毒、HIV-1、肿瘤病毒、肝炎病毒、乙型肝炎病毒)的病毒感染，损伤DNA的化学物质(例如乙醛、多环芳烃、苯类、亚硝胺类、烟草烟气、黄曲霉毒素等)，损伤DNA的化疗剂(例如博来霉素、丝裂霉素、氮芥类(例如双氯乙基甲胺、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和白消安)、亚硝基脲类(例如，N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)和司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀和链脲霉素)、四嗪类(例如，达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺)、氮杂环丙烷类(例如塞替派、丝裂霉素和地吖醌(AZQ))、顺铂类(例如顺铂、卡铂和奥沙利铂)、丙卡巴肼和六甲蜜胺)，和电离辐射或紫外辐射。向这样的药剂的暴露可以是事故、感染和/或环境暴露的结果，或者是这样的药剂的治疗性施用的结果。
在某些实施方案中，增加的DNA损伤水平可以发生在受癌症、自身免疫性疾病和/或神经变性疾病影响的细胞类型中。在某些实施方案中，确定对象具有在特定细胞中发生的增加的DNA损伤水平，所述特定细胞选自癌细胞、免疫系统细胞或神经系统细胞。
在某些实施方案中，所述DNA编辑酶可以是AID。在某些实施方案中，所述AID水平可以是血细胞中的AID水平。在某些实施方案中，所述AID水平可以是B细胞中的AID水平。
在某些实施方案中，增加的AID水平可以是可检测的AID水平，例如，如下文所述。
在某些实施方案中，所述对象可以是人对象。
本文提供的方法通过抑制DNA双链断裂修复来治疗癌症和/或自身免疫障碍。这种抑制证明对表达AID的细胞是致死的，因为AID产生广泛的基因组断裂，并且用双链断裂修复抑制剂的治疗会阻止细胞自身正产生的这些损害的修复。这导致对象中的细胞死亡，所述细胞死亡对表达AID的细胞(例如癌性B细胞和/或自身免疫细胞)是特异性的。因此，如本文所述，在一个实施方案中，提供了治疗范例，其选择性地诱导某些患病细胞的自毁，同时减少在健康组织中的不希望的副作用。
在具有增加的DNA损伤水平或增加的DNA编辑酶水平的患者中使癌症缺损的方法公开在WO2016/094897中，其通过引用并入本文。
在某些实施方案中，要治疗的癌症是具有DNA编辑酶的高表达的类型。在某些实施方案中，要治疗的癌症是B细胞瘤。
另一个实施方案是如下治疗癌症的方法：给所述对象施用治疗有效量的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或包含PARP抑制剂的药物组合物联合的一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐或对应的药物组合物。在一个方面，所述癌症选自淋巴瘤、白血病和浆细胞瘤。在另一个方面，所述癌症选自癌和肉瘤。
在某些实施方案中，要治疗的癌症是淋巴瘤。通过公开的方法可以治疗的淋巴瘤包括：非霍奇金淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；小淋巴细胞性淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；MALT淋巴瘤；滤泡淋巴瘤；弥散性大B细胞性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；和T-细胞淋巴瘤。
淋巴瘤是免疫系统的淋巴细胞(例如B细胞、T细胞或自然杀伤(NK)细胞)的恶性肿瘤。淋巴瘤经常起源于淋巴结，并以实体肿瘤的形式存在。它们可以转移到其它器官诸如脑、骨或皮肤。结外部位经常位于腹部。淋巴瘤与淋巴样白血病密切相关，并且在一些情况下，特定形式的癌症被归类为淋巴瘤和白血病二者。
通过公开的方法可以治疗的白血病包括：急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；伯基特氏白血病；B细胞白血病；B细胞急性成淋巴细胞性白血病；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)；和T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。
在某些实施方案中，要治疗的癌症是B细胞瘤、B细胞白血病、B细胞急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、伯基特氏白血病、急性髓性白血病和/或T-ALL。当外来抗原已被中和时，B细胞的成熟最典型地停止或显著降低。但是，偶尔特定B细胞的增殖会继续不减弱；这样的增殖可以导致被称作“B细胞淋巴瘤”或“B细胞白血病”的癌症。在某些实施方案中，要治疗的癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)或慢性髓性白血病(CML)。
在某些实施方案中，要治疗的癌症是浆细胞瘤。浆细胞瘤的例子包括：多发性骨髓瘤；浆细胞性骨髓瘤；浆细胞白血病和浆细胞瘤。
通过公开的方法可以治疗的癌包括：结肠癌；肝癌；胃癌；肠癌；食管癌；乳腺癌；卵巢癌；头颈癌；肺癌；和甲状腺癌。
通过公开的方法可以治疗的肉瘤包括软组织肉瘤和骨肉瘤。
以高水平的DNA损伤和/或DNA编辑酶表达为特征的任何癌症都可以用本文所述的组合治疗。例如，肉瘤、上皮细胞癌(癌)、结肠癌、胃癌、肠癌、肝癌、肝细胞癌、乳腺癌、甲状腺癌、食管癌、肺癌、脑癌、头颈癌、黑素瘤、肾癌、前列腺癌、血管瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤和胆管上皮癌可能特征在于高水平的DNA编辑酶表达，例如AID。在某些实施方案中，要治疗的癌症是结肠癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和/或胆管上皮癌。
通过公开的方法可以治疗的具体癌症包括膀胱癌、血癌、骨癌、骨髓癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌、胃肠癌、牙龈癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、颈癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、舌癌或子宫癌。此外，所述癌症可以具体地属于以下组织学类型，尽管它不限于这些：恶性赘生物；癌；未分化的癌；巨细胞和梭形细胞癌；肉瘤；小细胞癌；乳头状癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌；毛母质癌；移行细胞癌；乳头状移行细胞癌；腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管上皮癌；肝细胞癌；结合性肝细胞癌和胆管上皮癌；小梁腺癌；腺样囊性癌；腺瘤性息肉中的腺癌；腺癌，家族性结肠息肉症；实体癌；恶性类癌瘤；细支气管-肺泡腺癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；嗜酸细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱性细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌；滤泡状腺癌；乳头状和滤泡性腺癌；非包囊性硬化癌；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌；皮肤附器癌；大汗腺腺癌；皮脂腺癌；盯聍腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌；浸润性腺管癌；髓样癌；小叶癌；炎症性癌；乳房佩吉特病；腺泡细胞癌；腺鳞状癌；具有鳞状组织转化的腺癌；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质瘤；恶性泡膜细胞瘤；恶性粒层细胞肿瘤；恶性睾丸母细胞瘤；塞尔托利细胞癌；恶性莱迪希细胞肿瘤；恶性脂质细胞肿瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳房外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；血管球肉瘤；恶性黑素瘤；无黑色素性黑素瘤；浅表扩散性黑素瘤；巨大色素痣中的恶性黑素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎型横纹肌肉瘤；小泡型横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合瘤；苗勒混合瘤；肾母细胞瘤；肝胚细胞瘤；癌肉瘤；恶性间叶瘤；恶性勃勒纳瘤；恶性叶状瘤；滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎癌；恶性畸胎瘤；恶性卵巢甲状腺肿；绒毛膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波西肉瘤；恶性血管外皮细胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮质旁骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性软骨母细胞瘤；间叶性软骨肉瘤；骨的巨细胞瘤；尤因肉瘤；恶性牙原性瘤；成釉细胞牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索瘤；恶性神经胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆性星形细胞瘤；纤维性星形细胞瘤；星形母细胞瘤；胶质母细胞瘤；少突神经胶质瘤；成少突神经胶质细胞瘤；原始神经外胚层瘤；小脑肉瘤；成神经节细胞瘤；神经母细胞瘤；视网膜母细胞瘤；嗅神经源性肿瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性淋巴瘤；霍奇金病；霍奇金；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥漫性大细胞恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样肉芽肿病；其它特定的非霍奇金淋巴瘤；恶性组织细胞增多症；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增生性小肠疾病；白血病；淋巴样白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；髓样白血病；嗜碱性粒细胞性白血病；嗜酸性粒细胞性白血病；单核细胞性白血病；肥大细胞白血病；巨核母细胞性白血病；髓样肉瘤；和毛细胞白血病。
在所公开方法的另一个实施方案中，癌症的特征在于mutS同系物(例如，MSH2、MSH3和MSH6)、mutL同系物(例如MLH1)或错配修复内切核酸酶PMS2中的突变。突变是遗传密码的变化。它们包括点突变和移码突变。在点突变中，一个核苷酸被换成另一个。因此，突变发生在DNA链内的单个点或位置。移码突变是由于核苷酸的插入或缺失。这导致整个DNA链尺寸的伸长或缩小。因此，移码突变可以改变在缺失或插入后出现的所有密码子。本文所指的突变包括、但不限于插入、缺失、重复、倒置或其它公认的的点突变。现在已经发现，RAD51抑制剂在治疗具有MSH (例如MSH6)、MLH或PMS2中的突变的癌症中是特别有效的。
MutS同系物2 (MSH2)是在人类中由位于2号染色体上的MSH2基因编码的蛋白。MSH2是一种肿瘤抑制基因，且更具体地说是看管基因，其编码DNA错配修复(MMR)蛋白MSH2，后者与MSH6形成异源二聚体从而产生人MutSα错配修复复合物。它也与MSH3二聚化以形成MutSβDNA修复复合物。MSH2参与许多不同形式的DNA修复，包括转录偶联修复、同源重组和碱基切除修复。MSH2中的突变的例子包括、但不限于
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MutS同系物3 (MSH3)是参与错配修复(MMR)系统的细菌错配修复蛋白MutS的人同系物。MSH3通常与MSH2形成异源二聚体MutSβ，以纠正在DNA合成期间在微卫星中的长插入/缺失环和碱基-碱基错配。在大约15%的结直肠癌中发现MMR的能力缺陷，且在接近50％的MMR-缺陷型结直肠癌中可以发现MSH3基因的体细胞突变。MSH3中的突变的例子包括、但不限于g.79970809del。
MSH6编码MutS同系物6 (MSH6)，它是在DNA错配修复(MMR)中涉及的Mutator S(MutS)蛋白家族的成员。MSH6蛋白在人和酵母中均与MutS同系物2 (MSH2)形成异源二聚体。人MSH2/6识别单个碱基-碱基错配和短的插入/缺失环。在识别错配后，MSH2/6复合物结合ADP并将ADP交换为ATP，从而导致在碱基对溶解、碱基切除和修复之前复合物的构象变化。
MSH6突变包括移码和/或无义突变，并且可以导致无功能的MSH6和蛋白表达的丧失。实例包括在MSH6氨基酸残基290处的移码突变和复合错义T1189I。
可以通过常规诊断方法在癌症中检测失活性MSH6突变。这些方法包括、但不限于通过活组织检查和血液试验以及通过获得淋巴液或其它体液获得癌细胞和其它诊断指示物，诸如外周血单核细胞(PBMC)、PBMC亚群、循环胚细胞(CD34+细胞)、循环肿瘤细胞和循环外核体癌细胞。然后从癌细胞或其它诊断指示物确定癌症是否通过本领域已知的方法(例如直接DNA测序和多重连接依赖性探针扩增、RNA测序(RNA-Seq)、微阵列、定量PCR或NanoStringTM基因表达组)表现出失活性MSH6突变，或者通过免疫组织化学、流式细胞计量术、免疫细胞化学或蛋白质印迹表现出MSH6蛋白。鉴定失活性MSH6突变的方法公开于Houlleberghs H, Goverde A, Lusseveld J, Dekker M, Bruno MJ, 等人(2017)Suspected Lynch syndrome associated MSH6 variants: A functional assay todetermine their pathogenicity. PLOS Genetics 13(5): e1006765. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765。
MSH6中突变的例子包括、但不限于
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MutL同系物1, 结肠癌, 非息肉性2型(大肠杆菌)是在人类中由位于3号染色体上的MLH1基因编码的蛋白。它是通常与遗传性非息肉性结直肠癌相关的基因。
MSH6中的突变的例子包括、但不限于
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人PMS2相关基因位于带7p12、7p13、7q11和7q22。这些同系物的外显子1至5与人PMS2具有高度同一性。该基因的产物参与DNA错配修复。所述蛋白与MLH1形成异源二聚体，并且该复合物与结合至错配碱基的MSH2相互作用。该基因中的缺陷与遗传性非息肉性结直肠癌、特科特综合征有关，并且是幕上原始神经外胚层瘤的病因。
PMS2中突变的例子包括、但不限于
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本申请提供了如下治疗患有Lynch综合征的患者以减少发生从Lynch综合征衍生出的癌症的可能性或治疗所述癌症的方法：给所述对象施用治疗有效量的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或包含PARP抑制剂的药物组合物联合的一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐或对应的药物组合物。
Lynch综合征是由错配修复基因中的突变引起的遗传性障碍，其中受影响的个体具有高于正常的发生结直肠癌、子宫内膜癌和各种其它类型的侵袭性癌症的机会，其经常发生在年轻时，也称为遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC)。
包括、但不限于MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM-TACSTD1缺失的特定错配修复（MMR）基因的突变是Lynch综合征的原因。这些基因在修复当复制DNA准备细胞分裂时所犯的错误中起作用。基因中的缺陷不允许修复DNA错误，并且随着细胞分裂，错误堆积且不可控制的细胞生长可能导致癌症。
患有Lynch综合征的那些人具有高达85％的收缩结肠癌的风险，而且子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌、肾/输尿管癌、肝胆道癌、胃管癌、前列腺癌、卵巢癌、胆囊管癌、脑癌、小肠癌、乳腺癌和皮肤癌的风险也高于平均风险。
因而，在公开的方法的一个实施方案中，该方法是治疗衍生自Lynch综合征的癌症的方法，所述癌症选自结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌、肾/输尿管癌、肝胆道癌、胃管癌、前列腺癌、卵巢癌、胆囊管癌、脑癌、小肠癌、乳腺癌和皮肤癌。
在另一个实施方案中，该方法是治疗自身免疫性疾病的方法。示例性的自身免疫性疾病包括红斑狼疮；Wiskott-Aldrich综合征；自身免疫性淋巴组织增生综合征；重症肌无力；类风湿性关节炎(RA)；狼疮肾炎；多发性硬化；全身性红斑狼疮；盘状狼疮；亚急性皮肤红斑狼疮；皮肤红斑狼疮，包括冻疮样红斑狼疮；慢性关节炎；舍格伦综合征；炎症性慢性鼻及鼻窦炎；结肠炎；乳糜泻；炎性肠病；巴雷特食管；炎症性胃炎；自身免疫性肾炎；自身免疫性血管炎；自身免疫性肝炎；自身免疫性心炎；自身免疫性脑炎；自身免疫性糖尿病；自身免疫性糖尿病肾炎；银屑病；移植物抗宿主病(GvHD)；和自身免疫介导的血液疾病。
在该实施方案的一个方面，该方法是治疗免疫缺陷的方法，所述免疫缺陷选自自身免疫性淋巴组织增生综合征(ALPS)、自身免疫性多腺性综合征1型(APS-1)、BENTA疾病、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶8缺陷状态(CEDS)、慢性肉芽肿病(CGD)、常见变异型免疫缺陷(CVID)、先天性中性粒细胞减少综合征、CTLA4缺陷、DOCK8缺陷、GATA2缺陷、具有免疫缺陷的糖基化障碍、高免疫球蛋白E综合征(HIES)、高免疫球蛋白M (Hyper-IgM)综合征、白细胞粘附缺陷(LAD)、LRBA缺陷、PI3激酶疾病、PLCG2-相关的抗体缺陷和免疫调节异常(PLAID)、重症联合免疫缺陷(SCID)、STAT3功能获得疾病、疣、低丙种球蛋白血症、感染和先天性骨髓粒细胞缺乏综合征(WHIMS)、X-连锁的丙种球蛋白缺乏血症(XLA)、X-连锁的淋巴组织增生病(XLP)和XMEN疾病。
本文中使用的术语“免疫缺陷”表示这样的病症：其中构成免疫系统的细胞组分的一部分或一些部分有缺陷或功能障碍，从而损伤正常的免疫机制。换而言之，“免疫缺陷”是指这样的病症：在该病症下，先天性免疫和/或获得性免疫被抑制和/或降低。在某些实施方案中，免疫缺陷对象是免疫受损的对象。免疫缺陷的非限制性例子可以包括AIDS、低丙种球蛋白血症、丙种球蛋白缺乏血症、粒细胞缺乏、慢性肉芽肿病、无脾、SCID、补体缺乏和/或镰状细胞贫血。
在该实施方案的另一个方面，该方法是治疗神经变性障碍的方法，所述神经变性障碍选自多发性硬化、帕金森病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、亨廷顿病(HD)、脊髓小脑性共济失调1型(SCA1)、脊髓小脑性共济失调2型(SCA2)、脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)、脊髓小脑性共济失调6 (SCA6)、脊髓小脑性共济失调7型(SCA7)、脊髓小脑性共济失调8型(SCA8)、脊髓小脑性共济失调12型(SCA12)、脊髓小脑性共济失调17型(SCA17)、脊髓延髓肌共济失调/肯尼迪病(SBMA)、脆性X综合征(FRAXA)、脆性XE智力迟钝(FRAXE)和肌强直性营养不良(DM)。
“对象”是哺乳动物，优选人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等)、耕作动物(例如，牛、绵羊、猪、马等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。
在某些实施方案中，本文公开的方法进一步包括除了治疗有效量的公开的RAD51抑制剂以外还将治疗有效量的DNA修复抑制剂、DNA损伤应答(DDR)抑制剂、DNA损伤剂或免疫调节剂共同施用给正在治疗癌症的对象。
术语“DNA修复抑制剂”表示这样的任何药剂：其靶向细胞用来修复DNA中的突变或变化并将DNA恢复到其原始状态的组分/过程，并阻止DNA的修复。DNA修复抑制剂的例子包括：RPA抑制剂、APE1抑制剂、DNA连接酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、Parp抑制剂等。
术语“DNA损伤应答抑制剂”表示这样的任何药剂：其靶向在检测DNA损害、DNA损伤存在的信号传导和/或促进DNA损伤修复中涉及的组分/过程。DNA损伤应答抑制剂的例子包括检验点抑制剂、ATM和ATR抑制剂、DNA-PK抑制剂等。
术语“DNA损伤剂”表示直接地或间接地损伤DNA(同源重组可以修复该损伤)的任何药剂。所述DNA损伤剂选自：暴露于损伤DNA的化学物质、暴露于化疗剂、暴露于放射化学疗法和暴露于电离辐射或紫外辐射。损伤DNA的化疗剂的具体例子包括烷基化试剂、亚硝基脲类、抗代谢物、植物生物碱、植物提取物和放射性同位素。化疗剂的具体例子还包括DNA损伤性药物，例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、S-1 (替加氟、5-氯-2,4-二羟基吡啶和氧嗪酸)、5-乙炔基尿嘧啶、阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷)、5-氮胞苷(5-AC)、2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷(dFdC)、嘌呤抗代谢物(巯基嘌呤、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤)、盐酸吉西他滨(健择)、喷司他丁、别嘌呤醇、2-氟-阿拉伯糖基-腺嘌呤(2F-ara-A)、羟基脲、硫芥(双氯乙基硫醚)、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、AZQ、丝裂霉素C、环氧乳醇、二溴卫矛醇、磺酸烷基酯(白消安)、亚硝基脲类(BCNU、CCNU、4-甲基CCNU或ACNU)、丙卡巴肼、氨烯咪胺、蝴蝶霉素、蒽环类诸如多柔比星(阿霉素；ADR)、柔红霉素(Cerubicine)、伊达比星(依达比星)和表柔比星(盐酸表柔比星)、蒽环类似物诸如米托蒽醌、放线菌素D、非插入式拓扑异构酶抑制剂诸如表鬼臼毒素类(依托泊苷或VP16、替尼泊苷或VM-26)、鬼臼毒素、博来霉素(Bleo)、培洛霉素、与核酸形成加合物的化合物(包括铂衍生物，例如顺铂(CDDP)、顺铂的反式类似物、卡铂、异丙铂、四铂和奥沙利铂)、以及喜树碱、托泊替康、伊立替康(CPT-11)和SN-38。核酸损伤处理的具体例子包括辐射，例如紫外(UV)、红外(IR)或α-、β-或γ辐射，以及环境冲击，例如过热。
“免疫调节剂”是指调节对抗原的免疫应答但不是抗原也并非衍生自抗原的药剂。本文中使用的“调节”表示诱导、增强、抑制、引导或重新引导免疫应答。这样的药剂包括免疫刺激剂，诸如佐剂，其刺激（或增强）对抗原的免疫应答但不是抗原也并非衍生自抗原。免疫调节剂有几种不同类型，包括、但不限于Toll-样受体(TLR)激动剂和Toll-样受体(TLR)拮抗剂。这样的药剂还包括免疫抑制剂。免疫调节剂选自免疫检验点调节剂、Toll-样受体(TLR)激动剂、基于细胞的疗法、细胞因子和癌症疫苗。
在某些实施方案中，确定对象具有增加的DNA损伤过程或DNA编辑酶的水平和/或活性。在该实施方案的一个方面，DNA编辑酶选自活化诱导的胞苷脱氨酶(AID或AICDA)、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3H、APOBEC4、1型拓扑异构酶、2型拓扑异构酶、重组活化基因1 (RAG 1)和重组活化基因2 (RAG2)。
在某些实施方案中，已经确定从对象获得的血细胞具有可检测水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)。
在某些实施方案中，已经确定从对象获得的B细胞具有可检测水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)。
在某些实施方案中，活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）的可检测水平在统计学上显著高于在来自健康对象的未活化B细胞或正常非免疫细胞中表达的AID水平。
施用方法和剂型
被施用以向对象提供“有效量”的化合物的精确量将取决于施用模式、疾病的类型和严重程度，并取决于对象的特征，诸如总体健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当的剂量。当与其它治疗剂联合施用时，例如当与抗癌剂联合施用时，任何另外的一种或多种治疗剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。对于批准的治疗剂，合适的剂量是已知的，并且可以由熟练的技术人员根据对象的状况、正在治疗的病症的类型、以及正在使用的本申请的化合物和PARP抑制剂的量来调整，例如通过遵循在文献中报道的和Physician’s Desk Reference (2003年第57版)中推荐的剂量。
术语“有效量”是指，当施用给对象时，与对照相比，导致有益的或期望的结果(包括临床结果，例如抑制、遏制或减轻对象中被治疗的病症的症状)的量。例如，治疗有效量可以以单位剂型施用(例如，每天0.1 mg至约50 g，可替换地每天1 mg至约5克)。
本文中使用的术语“施用(“administer”、“administering”、“administration”)”等表示可用于使组合物能够递送至生物作用的期望部位的方法。这些方法包括、但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、肿瘤内、真皮内、腹膜内、皮下、经口、局部、鞘内、通过吸入、透皮、直肠等。可与本文描述的药剂和方法一起使用的施用技术见于例如Goodman和Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 现行版; Pergamon；和Remington’s, Pharmaceutical Sciences (现行版), Mack Publishing Co., Easton,Pa。
特定施用模式和剂量方案将由主治临床医师考虑病例的细节(例如，对象、疾病、涉及的疾病状态、特定治疗)来选择。治疗可以包括在几天至几个月或甚至几年的期间内每日或每日多次或少于每日(例如每周或每月等)的剂量。但是，查看作为指导的使用所公开的RAD51抑制剂用于治疗RAD51介导的疾病的批准组合物的剂量，本领域普通技术人员将立即认识到适当的和/或等效的剂量。
如本领域技术人员所理解的，本文教导的化合物或对应的药物组合物以及PARP抑制剂或其药学上可接受的盐或包含PARP抑制剂的药物组合物可以以多种形式施用给患者，这取决于所选择的施用途径。例如通过口服、胃肠外、含服、舌下、鼻、直肠、贴剂、泵或透皮施用和相应地配制的药物组合物，可以施用本申请的化合物和PARP抑制剂。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。胃肠外施用可以是通过在选定的时间段内连续输注。
本申请的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。在某些实施方案中，根据常规程序将组合物配制成适于静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或局部施用给人的药物组合物。在某些实施方案中，将所述药物组合物配制用于静脉内施用。
在用于口服治疗施用的某些实施方案中，本申请的化合物和PARP抑制剂可以与赋形剂合并，并以可摄取的片剂、含服片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。
在用于胃肠外施用的某些实施方案中，本申请的化合物和PARP抑制剂的溶液通常可以在与表面活性剂（诸如羟丙基纤维素）适当混合的水中制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其有或没有醇的混合物中以及在油中制备分散体。在贮存和使用的普通条件下，这些制品含有防腐剂以阻止微生物的生长。
在用于注射用途的某些实施方案中，本文所述的化合物的无菌水溶液或分散体和用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末是合适的。
实施例
缩写：
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
aq 水性的
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
br. 宽的
d 双峰(仅当用于1H NMR谱内时)
DCM 二氯甲烷
DIEA(DIPEA) 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
eq 当量
EtOAc 乙酸乙酯
hr 小时
HBTU N,N,N',N',-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
LC-MS 液相色谱法与质谱法联用
m 多重峰
MS ESI 质谱图，电喷射电离
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
prep 制备型
Py 吡啶
s 单峰
sat 饱和的
SFC 超临界流体色谱法
t 三重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Tol 甲苯
一般方法 反应名称
A <i>取代反应</i>
B <i>Suzuki反应A</i>
C <i>Boc基团A (TFA)的去保护</i>
D <i>酰化反应</i>
E <i>脲形成</i>
F <i>Boc基团B (HCl)的去保护</i>
G <i>用Fe还原</i>
H <i>氨基甲酸酯形成</i>
I <i>氢化</i>
J <i>溴化</i>
K <i>Suzuki反应B</i>
L <i>硫化</i>
M <i>环化</i>
N <i>偶联反应</i>
O <i>水解反应</i>
实施例1. 化合物化合物67A和化合物67B的合成
根据在US 20190077799中描述的方案、方法和实施例，可以制备本申请的化合物。下述的程序描述了化合物化合物67A和化合物67B的合成。
Figure DEST_PATH_IMAGE300
化合物42的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE302
一般方法D, N-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙 酯. ESI [M+H]=476.0/478.0。
化合物43的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE304
一般方法B, N-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烯-1-基]噻唑-5-基]-3-(叔 丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯. ESI [M+H]=593.3。
化合物44的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE306
一般方法I, N-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨 磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯. ESI [M+H]=595.3。
化合物45的制备
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一般方法F, N-[4-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨 基甲酸异丙酯. ESI [M+H]=495.2。
化合物46的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE310
一般方法D, N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻 唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯. ESI [M+H]=581.2。
化合物67A和化合物67B的制备.
Figure DEST_PATH_IMAGE312
将化合物46通过SFC (仪器：Thar SFC80制备型SFC；柱: ChiralpakAD-H 250*30mm内径5u；流动相：A为CO2且B为IPA(0.1%NH3H2O)；梯度: B%=30%；流速:70 g/min；波长:220 nm；柱温度: 40℃；系统反压: 100巴；周期时间:8 min；注射量: 每次注射3 mg)分离；并然后通过制备型HPLC (柱：Agela Durashell C18 150*25 5u；流动相: [水(0.1%TFA)-ACN]；B%: 55%-85%,12min)纯化，得到作为淡黄色固体的反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4- [2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯化合物67A (5.76mg, 100%纯度)和顺式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻 唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯化合物67B (3.95 mg, 100%纯度)。
反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5- 基]苯基]氨基甲酸异丙酯(化合物S12)。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H),5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.04(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.72 (dq,J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H),1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H]= 581.2。
顺式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5- 基]苯基]氨基甲酸异丙酯(化合物S13)。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H),5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.23 - 3.15(m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H),1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H)。ESI [M+H]= 581.2。
实施例2. 化合物初步筛选
背景
初步筛选是表型筛选，其利用AID和RAD51之间的合成致死相互作用来鉴定既有效又中靶的化合物。表达AID的细胞依赖于RAD51来存活；在AID阳性细胞中抑制RAD51会产生细胞毒性效应。基于这样的效应，鉴定了在AID阳性细胞中有效而在AID阴性细胞中效力明显更低的化合物。
材料和用品
该实验所需的塑料制品和消耗品包括：细胞培养基；蒸发缓冲介质；100%DMSO；96孔U底无菌培养板；250mL瓶；1.5mL不透明琥珀色epi管；Epi管支架；300mL储液器；25mL储液器；25mL血清移液器尖头；5mL血清移液器尖头、P1000移液器尖头；和P200移液器尖头。
该实验所需的设备包括：Viaflo 384液体处理器；Eppendorf血清移液器；Eppendorf P1000移液器；和Eppendorf P200移液器。
该实验也需要Daudi细胞培养和WI-38细胞培养。
最后，需要待测试的化合物(例如，本申请的化合物)。
程序
所有步骤都在生物安全柜内的无菌环境中进行。
第一步是在Daudi细胞系（AID阳性）中建立细胞杀伤测定。通过在板盖的右上角写上实验编号、板编号、日期和首字母，准备96孔u底平板。使用无菌的300ml储液器和25ml血清移液器，以25ml增量将蒸发缓冲介质移液至储液器中。使用液体处理器，将150ul蒸发缓冲介质从储液器中移液至96孔u底平板的A和H行以及1和12列中。计数细胞培养物以获得每毫升的细胞密度和培养物生存力。将细胞密度信息用于使用5mL血清移液器从培养物获得1,000,000个细胞到epi试管内。将来自培养物的细胞密度信息用于计算在96孔u底平板中每个可用培养孔的130ul培养基中接种1250个细胞的测定所需的细胞数目和培养基体积。将B至F行用于细胞(共50个孔)，而G行留作空培养基对照。将计算结果高估10mL以考虑300ml储液器中的死体积。一旦计算出培养基体积，就使用25mL血清移液器将适当体积的培养基以25mL增量移液至250mL瓶中。将250ml瓶盖紧，并置于37℃水浴中2分钟。在温热培养基的同时，将10mL新鲜培养基从500mL培养基瓶移液至无菌的25mL储液器中。使用Eppendorf多通道移液器，将130ul培养基从25mL储液器移液至96孔u底平板的G行中。一旦将250mL瓶的培养基温热，就将所需体积的培养物移液至瓶中，并用25mL血清移液器轻轻混合以不产生气泡，然后将瓶的内容物移液至新的300mL储液器。使用液体处理器，将130ul培养物从300mL储液器移液至96孔u底平板的B至F行。一旦加入培养物，就将平板置于37℃培养箱中直到化合物主平板准备就绪。
通过在板盖的右上角写上主平板名称来准备两个96孔u底平板。标记一个DMSO主平板和另一个培养基主平板。从实验室冰箱获得目标化合物，并放入具有盖子的25孔储存盒中，并将盒放置在一边。在解冻后但在使用前将化合物涡旋。使用自动多通道移液器，将20ul 100%DMSO移液至DMSO主平板的孔B3-B11至G3-G11中。对于主平板上的每种化合物，将50ul化合物移液至第2行的适当孔中(参考平板图以确定适当孔)。通过从第2行吸取20ul并与第3行混合，开始制备系列稀释液，重复直至达到第11行。使用液体处理器，将194ulDaudi培养基分配到培养基主平板的孔B2-B11至G2-G11中。使用液体处理器，从DMSO主平板吸取6ul，并分配到培养基主平板中，混合100ul两次。
然后将来自主平板的化合物加入培养板。将培养板从培养箱中取出，并放置在生物安全柜内。使用液体处理器，从主平板的孔B2-B11至G2-G11吸取20ul，并分配到培养板的孔B2-B11至G2-G11中。对每个培养板继续该设置。一旦培养板获得了它们的20ul化合物稀释液，将它们放回培养箱中，直到在实验的第7天读取它们。在实验的第7天，使用Cell-Titer Glo和Promega平板读数器测量细胞死亡。
通过对比化合物处理的孔与未处理的孔的细胞生存力，计算细胞死亡百分比和EC50值。通过从同一列的每个孔中减去培养基孔值，然后将该值除以DMSO处理的细胞值，获得标准化的RLU值。然后通过从1减去标准化的RLU值并乘以100来计算杀伤百分比。然后计算平均的标准化杀伤百分比值和平均值标准误差。然后将杀伤值与相应的标准误差一起输入到Prism中。在Prism中，使用半对数标度用数据点绘制非线性回归线，并计算EC50值。对于在Daudi细胞系中显示良好效能的化合物，使用WI-38细胞(AID阴性)重复测定。
筛选数据
Figure DEST_PATH_IMAGE314
Figure DEST_PATH_IMAGE316
Figure DEST_PATH_IMAGE318
Figure DEST_PATH_IMAGE320
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Figure DEST_PATH_IMAGE326
Figure DEST_PATH_IMAGE328
Figure DEST_PATH_IMAGE330
Figure DEST_PATH_IMAGE332
Figure DEST_PATH_IMAGE334
。
实施例3. 双向Caco-2渗透性
测定了双向Caco-2渗透性。将Caco-2细胞接种到可渗透的聚碳酸酯支持物上，并使其分化约3周，然后用于测定。然后将细胞从顶侧或底外侧暴露于化合物，并在轻微搅拌下于37C温育至多90分钟。然后在30、60和90分钟使用LC/MS/MS分析测量化合物运输。
Figure DEST_PATH_IMAGE336
Figure DEST_PATH_IMAGE338
Figure DEST_PATH_IMAGE340
实施例4. 人肝微粒体稳定性
在人肝微粒体的存在下确定要求保护的化合物的稳定性。将化合物与微粒体一起在37℃温育45分钟。使用LC-MS/MS分析样品。数据分析包括每种化合物在不同种族中的半衰期、清除率和肝血流量百分比(％QH)。以下是代表性化合物的肝微粒体测定数据，其表明所要求保护的化合物具有优异的代谢稳定性。
Figure DEST_PATH_IMAGE342
实施例5. 细胞系筛选
在具有不同表达水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(AICDA)的各种细胞系中测量了所要求保护的化合物的活性。在所有列出的细胞系中重复效能测定，并记录EC50值。
Figure DEST_PATH_IMAGE344
实施例6. 药代动力学(PK)
将在小鼠中的PK研究用于确定化合物在整个生物体内的命运。用指定剂量的经口服或经静脉内施用的化合物处理大鼠，并跟踪直到24小时。在不同时间点采集血浆样品，并通过LC-MS分析。
Figure DEST_PATH_IMAGE346
实施例7. 化合物67A与PARP抑制剂的联合治疗
基因组不稳定性是肿瘤发生和癌症进展的驱动因素。肿瘤抑制因子的缺失或癌基因的激活可诱导DNA损伤应激，从而促进基因组不稳定性并产生对关键DNA修复途径的依赖性。这些依赖性可以在治疗上被靶向以诱导合成致死率。不受任何理论约束，RAD51抑制剂化合物67A在表达活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)的细胞中具有选择性活性。在癌细胞中，AID通过DNA复制叉收缩造成显著的遗传毒性应激，这造成对同源重组修复因子RAD51的存活依赖性。化合物67A通过使RAD51焦点形成失稳而起作用，从而导致其过早的核输出和随后的降解。PARP抑制剂使用另一种合成致死机制，其中PARP1（一种对修复单链断裂重要的蛋白）在BRCA1/2缺陷癌症中受到抑制。对PARP抑制剂的主要抗性机制是RAD51的过度表达；因此，化合物67A可以作为对PARP抑制剂的敏化剂。
使用化合物67A（浓度范围为20nM至5µM）和5种不同的PARP抑制剂进行矩阵研究，所述PARP抑制剂包括奥拉帕尼(20nM至2.5µM)、尼拉帕尼(20nM至2.5µM)、维利帕尼(2.5µM至50µM)、芦卡帕尼(156nM至10µM)和他拉唑帕尼(9nM至0.625µM)。在不同AID表达的3种细胞系中试验了组合矩阵：ARPE19/HPV16 (HPV永生化的正常上皮细胞系)、KYSE-70 (头颈癌细胞系)和Daudi (伯基特淋巴瘤细胞系)。还试验了PARP指示的细胞系，包括HCC1143和BT20，这两种均衍生自三重阴性的乳腺癌，并因其对奥拉帕尼的不同应答性而被选中。Loewe累加模型和Bliss独立模型都用于确定药物相互作用（协同、独立或拮抗）。一般而言，在肿瘤衍生的细胞系中观察到与PARP抑制剂的协同作用。在非肿瘤衍生的细胞系ARPE19/HPV16中仅观察到与奥拉帕尼的协同作用。观察到与化合物67A的更大协同活性，并增加了PARP捕获效率。维利帕尼作为PARP的纯催化抑制剂偏离了该趋势，并显示出与使用尼拉帕尼观察到的相似水平的协同作用。这些数据提示，化合物67A作为与PARP抑制剂的联合疗法可能具有活性。本实施例表明，将RAD51和PARP抑制结合作为癌症治疗策略具有显著的协同作用。
使用Bliss独立模型并在Excel中计算。该模型假设药物以概率性独立的方式起作用。
Figure DEST_PATH_IMAGE348
通过检查单一药剂效应生成该预期值，并然后使用双尾Welch氏T-检验针对观察值进行检验。出于可视化目的，通过进行计算，将从该检验生成的值转换为“协同作用评分”：
协同作用评分
Figure DEST_PATH_IMAGE350
使用Loewe累加模型并通过“协同作用发现者”R包计算。
Figure DEST_PATH_IMAGE352
生成的图描述了累加模型生成的预期值与实验生成的观察值之间的差异。如果通过累加模型确定的效应<观察到的效应则空间为红色，如果通过累加模型确定的效应>观察到的效应则空间为绿色。颜色的饱和度与这两个值之间的差异大小成正比。
表6. 组合化合物67A + PARP抑制剂处理在细胞中的结果
药物/组合 试验的细胞条件 结论
化合物67A/奥拉帕尼 AICDA表达范围(低、中、高) 试验的所有细胞表现出与奥拉帕尼的强协同作用，不论AICDA表达如何
化合物67A/奥拉帕尼 BRCA-状态(野生型，-/-) 在两种条件下，联合治疗显示浓度依赖性的协同作用和拮抗作用.
化合物67A/维利帕尼 AICDA表达范围(低、中、高) 该组合在AICDA-低和AICDA-高细胞中是强协同的.
化合物67A/维利帕尼 BRCA-状态(野生型，-/-) 在两种条件下，联合治疗显示浓度依赖性的协同作用和拮抗作用.
化合物67A/芦卡帕尼 AICDA表达范围(低、中、高) 该组合仅在低浓度在AICDA-高细胞中是协同的
化合物67A/他拉唑帕尼 AICDA表达范围(低、中、高) 该组合在AICDA-高细胞中和在AICDA-低细胞中是协同的.
化合物67A/尼拉帕尼 AICDA表达范围(低、中、高) 该组合在AICDA-低和AICDA-高细胞中是强协同的.
实施例8. 与奥拉帕尼联合的化合物67A的治疗
给免疫缺陷小鼠在后胁腹皮下移入肿瘤细胞。在随机化和分组到治疗组之前，允许肿瘤长到约100至约200mm3的大小。对于模型HBCx11至HBCx1，四个治疗组分别是媒介物、80 mg/kg每天1次的化合物67A、100 mg/kg每天1次的奥拉帕尼、以及80 mg/kg每天1次和100 mg/kg每天1次的化合物67A + 奥拉帕尼。对于模型J000101173至TM00091，治疗组分别是媒介物、40 mg/kg每天1次的化合物67A、50 mg/kg每天1次的奥拉帕尼、以及40 mg/kg每天1次和50 mg/kg每天1次的化合物67A + 奥拉帕尼。每周1次或每周2次测量肿瘤。
通过取每个治疗组的平均体积计算肿瘤生长抑制百分比(%TGI)，并使用下述方程式将治疗组与媒介物组进行对比：
Figure DEST_PATH_IMAGE354
。
每个治疗组的结果见表7。
Figure DEST_PATH_IMAGE356
等同方案
在以上所附描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料都可以用于实践或试验本公开内容，但现在描述优选的方法和材料。本公开内容的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。在本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用并入。
前述描述仅为了说明的目的而呈现，且无意将本发明限制为所公开的精确形式，而是由所附权利要求书限制。

Claims (23)

1.一种联合疗法，其包含由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PARP抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式(I)；
其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-12元杂环，它们中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在；
当X5与Cy的碳环原子连接时，X5是NRa或O；
X6是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、=O、-ORa和-NRaRa的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个选自=O、卤素、-ORa、-CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-NRaRa的基团取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
2.权利要求1所述的联合疗法，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。
3.权利要求1所述的联合疗法，其中式(I)的化合物具有以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
4.一种药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PARP抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式(I)；
其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-12元杂环，它们中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在；
当X5与Cy的碳环原子连接时，X5是NRa或O；
X6是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、=O、-ORa和-NRaRa的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个选自=O、卤素、-ORa、-CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-NRaRa的基团取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。
6.权利要求4所述的药物组合物，其中式(I)的化合物具有以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
7.一种试剂盒，其包含由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PARP抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
式(I)；
其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-12元杂环，它们中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在；
当X5与Cy的碳环原子连接时，X5是NRa或O；
X6是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、=O、-ORa和-NRaRa的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个选自=O、卤素、-ORa、-CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-NRaRa的基团取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
8.权利要求7所述的试剂盒，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。
9.权利要求7所述的试剂盒，其中式(I)的化合物具有以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
10.一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的权利要求1-3中的任一项的联合疗法、权利要求4-6中的任一项的药物组合物或权利要求7-9中的任一项的试剂盒。
11.一种治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的PARP抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
式(I)；
其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-12元杂环，它们中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在；
当X5与Cy的碳环原子连接时，X5是NRa或O；
X6是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、=O、-ORa和-NRaRa的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个选自=O、卤素、-ORa、-CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-NRaRa的基团取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
12.权利要求11所述的方法，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。
13.权利要求11所述的方法，其中式(I)的化合物具有以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
。
14.权利要求10-13中的任一项所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症或实体瘤。
15.权利要求10-13中的任一项所述的方法，其中所述癌症是选自淋巴瘤、白血病和浆细胞瘤的血液学癌症。
16.权利要求15所述的方法，其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
17.权利要求16所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞性淋巴瘤。
18.权利要求15所述的方法，其中所述淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。
19.权利要求15所述的方法，其中所述淋巴瘤是伯基特淋巴瘤。
20.权利要求10-13中的任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
21.权利要求20所述的方法，其中所述实体瘤选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、输卵管癌、腹膜癌和肺癌。
22.与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐联合的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
式(I)；
其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-12元杂环，它们中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在；
当X5与Cy的碳环原子连接时，X5是NRa或O；
X6是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、=O、-ORa和-NRaRa的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个选自=O、卤素、-ORa、-CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-NRaRa的基团取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
23.用于治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病的与PARP抑制剂或其药学上可接受的盐联合的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
式(I)；
其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-12元杂环，它们中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在；
当X5与Cy的碳环原子连接时，X5是NRa或O；
X6是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、=O、-ORa和-NRaRa的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个选自=O、卤素、-ORa、-CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-NRaRa的基团取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
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