CN114514023A - 使用rad51抑制剂治疗胰腺癌的方法 - Google Patents

使用rad51抑制剂治疗胰腺癌的方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及由以下结构式表示的RAD51的抑制剂及它们的使用方法，诸如用于治疗胰腺癌。
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
式1。

Description

使用RAD51抑制剂治疗胰腺癌的方法
相关申请
本申请要求2019年6月21日提交的美国临时申请号62/864,861和2019年9月3日提交的美国临时申请号62/895,138的优先权和权益，它们中的每一篇的内容以其整体并入本文中。
背景
RAD51是真核生物基因。由该基因编码的蛋白是RAD51蛋白家族的一个成员，其有助于DNA双链断裂的修复。RAD51家族成员与细菌RecA、古细菌RadA和酵母RAD51是同源的。该蛋白在从酵母到人类的大多数真核生物中是高度保守的。在人类中，RAD51是339个氨基酸的蛋白，其在双链断裂(DSB)修复期间在DNA的同源重组中起主要作用。RAD51催化断裂序列和其未损伤的同源物之间的链转移，以允许损伤区域的再合成(参见同源重组模型)。
研究已经证明对与促进HR DNA修复的蛋白中的细胞缺陷相关的某些DNA损伤疗法敏感。这种敏感对于DNA交联化疗药物(30-100倍)和电离辐射(3-5倍)是特别显著的(Godthelp等人, “Mammalian Rad51C contributes to DNA cross-link resistance,sister chromatid cohesion and genomic stability,”Nucleic Acids Res., 30:2172-2182, 2002; Tebbs等人, “Correction of chromosomal instability and sensitivityto diverse mutagens by a cloned cDNA of the XRCC3 DNA repair gene,”Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 92:6354-6358, 1995; Takata等人, “Chromosome instabilityand defective recombinational repair in knockout mutants of the five Rad51paralogs,”Mol. Cell Biol., 21:2858-2866, 2001; Liu等人, “XRCC2 and XRCC3, newhuman Rad51-family members, promote chromosome stability and protect againstDNA cross-links and other damages,”Mol. Cell, 1:783-793, 1998)。
最近几个小组已经证明，HR可以被部分抑制，以使细胞对DNA损伤疗法敏感。使用对应于另一种旁系同源蛋白的合成肽，已经证明XRCC3(RAD51旁系同源蛋白)的抑制。该肽使中国仓鼠卵巢(CHO)细胞对顺铂敏感，并抑制响应于DNA损伤的亚核RAD51中心的形成(Connell等人, Cancer Res., 64:3002-3005, 2004)。其它研究人员已经抑制了RAD51蛋白本身的表达(Russell等人, Cancer Res., 63:7377-7383, 2003; Hansen等人, Int.J. Cancer, 105:472-479, 2003; Ohnishi等人, Biochem. Biophys. Res. Commun.,245:319-324, 1998; Ito等人, J. Gene Med., 7(8):1044-1052, 2005; Collins等人,Nucleic Acids Res., 29:1534-1538, 2001)，或通过过表达衍生自BRCA2的显性失活BRC肽片段而阻断其功能(Chen等人, J. Biol. Chem., 274:32931-32935, 1999)。考虑到对某些DNA损伤疗法增加的敏感性和HR DNA修复相关蛋白中的细胞缺陷之间的联系，需要抑制RAD51的其它化合物。
虽然AID表达通常是短暂的并限于激活的B细胞，但几种癌症显示出组成型异位AID表达，包括胰腺癌。AID是一种杂乱的DNA损伤酶，它靶向整个基因组中的广泛位置，从而导致高水平的DNA复制应激。表达AID的细胞严重依赖于同源重组因子RAD51才能在这种DNA复制应激下存活。
概述
在一个方面，本公开内容提供了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效剂量的本公开内容的组合物，例如，包含本公开内容的RAD51抑制剂的组合物。
在一个方面，本公开内容提供了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效剂量的本公开内容的RAD51抑制剂。
在一个方面，本公开内容提供了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效剂量的化合物67A或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本公开内容提供了用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的组合物(例如，包含本公开内容的RAD51抑制剂的组合物)。
在一个方面，本公开内容提供了用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的本公开内容的RAD51抑制剂。
在一个方面，本公开内容提供了用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的化合物67A或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本文描述了组合物(例如，包含本公开内容的RAD51抑制剂的组合物)在药物制备中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
在一个方面，本文描述了本公开内容的RAD51抑制剂在药物制备中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
在一个方面，本文描述了化合物67A或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
尽管申请人不希望受任何机制束缚，但是相信本公开内容的化合物通过与MDC1结合并造成降低的形成RAD51的活性复合物的能力来抑制RAD51。
附图简述
图1显示了用媒介物或化合物67A以80mg/kg每天1次或1和40mg/kg每天1次治疗的三个胰腺PDX模型的方法。
图2A-2B显示了模型1、模型2和模型3用媒介物和1 mg/kg的化合物67A的重新随机化治疗，分成三组(即媒介物、1 mg/kg和80 mg/kg；图2A)；和用40 mg/kg和80 mg/kg的化合物67A的重新随机化治疗，治疗组分为三组（即80 mg/kg，14天停止施用期之后是80 mg/kg，21天停止施用期之后是80 mg/kg；图2B)。
图3A-3B显示了在模型1中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性(图3A)和肿瘤生长抑制百分比(图3B)。
图4A-4B显示了在模型2中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性(图4A)和肿瘤生长抑制百分比(图4B)。
图5A-5B显示了在模型3中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性(图5A)和肿瘤生长抑制百分比(图5B)。
图6A-6C显示了在模型2中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性(图6A)、与第0天相比在第49天的肿瘤体积变化(图6B)和无进展存活(图6C)。
图7A-7C显示了在模型2中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性，分别是连续地施用80 mg/kg的化合物67A (图7A)，在14天停止施用期以后(图7B)，和在21天停止施用期以后(图7C)。
图8A显示了每天1次或每隔一天1次施用80 mg/kg的化合物67A以后，在PDX小鼠模型A中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性。
图8B显示了基于在开始施用时的肿瘤体积，在施用80 mg/kg的化合物67A以后，在PDX小鼠模型A中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性。
图9A显示了在每天1次或每隔一天1次施用80 mg/kg的化合物67A以后，在PDX小鼠模型B中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性。
图9B显示了基于在开始施用时的肿瘤体积，在施用80 mg/kg的化合物67A以后，在PDX小鼠模型B中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性。
图9C-9D显示了基于停止施用期(图9C)和停止施用期期间和以后的肿瘤生长(图9D)，在施用80 mg/kg的化合物67A以后，在PDX小鼠模型B中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性。
图10A显示了在每天1次或每隔一天1次施用80 mg/kg的化合物67A以后，在PDX小鼠模型C中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性。
图10B显示了基于在开始施用时的肿瘤体积，在施用80 mg/kg的化合物67A以后，在PDX小鼠模型C中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性。
图10C-10D显示了基于停止施用期(图9C)和停止施用期期间和以后的肿瘤生长(图9D)，在施用80 mg/kg的化合物67A以后，在PDX小鼠模型C中通过肿瘤体积测量的化合物67A抗肿瘤活性。
详细描述
申请人已经开发了用于治疗胰腺癌的作为RAD51的有效抑制剂的化合物（参见实施例1-75）。本公开内容的RAD51抑制剂通过在DNA损伤诱导后改变RAD51的核质分布来抑制同源重组。本公开内容的RAD51抑制剂减少AID诱导的DNA双链断裂的修复，从而导致在正常细胞和恶性细胞中的AID依赖性细胞毒性。如在Caco-2细胞中测量的，这些RAD51抑制剂中的一些具有优异的细胞渗透性（参见实施例76）。在具有良好细胞渗透性的RAD51抑制剂中，几种具有优异的代谢稳定性（如通过肝微粒体测定所测量的，参见实施例77）和暴露，包括口服暴露（参见实施例79）。
在某些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗对象的方法，所述对象具有通过RAD51的抑制可以改善的疾病，所述方法通过给所述对象施用有效量的一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐或对应的药物组合物。通过RAD51的抑制可以改善的疾病包括治疗癌症、自身免疫性疾病、免疫缺陷或神经变性疾病。
在某些实施方案中，本文描述了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效剂量的本公开内容的组合物，例如，包含本公开内容的RAD51抑制剂的组合物。
在某些实施方案中，本文描述了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效剂量的本公开内容的RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，本文描述了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效剂量的化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述了用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的组合物(例如，包含本公开内容的RAD51抑制剂的组合物)。
在某些实施方案中，本文描述了用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的本公开内容的RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，本文描述了用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文描述了组合物(例如，包含本公开内容的RAD51抑制剂的组合物)用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的用途。
在某些实施方案中，本文描述了本公开内容的RAD51抑制剂用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的用途。
在某些实施方案中，本文描述了化合物67A或其药学上可接受的盐用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的用途。
在某些实施方案中，本文描述了组合物(例如，包含本公开内容的RAD51抑制剂的组合物)在药物制备中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
在某些实施方案中，本文描述了本公开内容的RAD51抑制剂在药物制备中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
在某些实施方案中，本文描述了化合物67A或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
在某些实施方案中，所述对象是哺乳动物。
在某些实施方案中，所述对象是人。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约120 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约100 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约120 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约100 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约120 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约100 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约120 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约140 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约160 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约180 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约200 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约220 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约240 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约260 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约280 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约120 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约140 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约160 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约180 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约200 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约220 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约240 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约260 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约280 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约120 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约140 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约160 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约180 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约200 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约220 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约240 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约260 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约280 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约120 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约1 mg/m2、约2 mg/m2、约3 mg/m2、约4 mg/m2、约5 mg/m2、约10 mg/m2、约20 mg/m2、约30 mg/m2、约40 mg/m2、约50 mg/m2、约60 mg/m2、约70 mg/m2、约80mg/m2、约90 mg/m2、约100 mg/m2、约120 mg/m2、约140 mg/m2、约160 mg/m2、约180 mg/m2、约200 mg/m2、约220 mg/m2、约240 mg/m2、约260 mg/m2、约280 mg/m2、约300 mg/m2、约320 mg/m2、约340 mg/m2、约360 mg/m2、约380 mg/m2、约400 mg/m2、约420 mg/m2、约440 mg/m2、约460 mg/m2、约480 mg/m2或约500 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约1 mg/m2、约2 mg/m2、约3 mg/m2、约4 mg/m2、约5 mg/m2、约10 mg/m2、约20 mg/m2、约30 mg/m2、约40 mg/m2、约50 mg/m2、约60 mg/m2、约70 mg/m2、约80mg/m2、约90 mg/m2、约100 mg/m2、约120 mg/m2、约140 mg/m2、约160 mg/m2、约180 mg/m2、约200 mg/m2、约220 mg/m2、约240 mg/m2、约260 mg/m2、约280 mg/m2或约300 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约3±2 mg/m2、3±1.8 mg/m2、3±1.6 mg/m2、3±1.5 mg/m2、3±1.4 mg/m2、3±1.3 mg/m2、3±1.2 mg/m2、3±1.1 mg/m2、3±1 mg/m2、3±0.9 mg/m2、3±0.8 mg/m2、3±0.7 mg/m2、3±0.6 mg/m2、3±0.5 mg/m2、3±0.4 mg/m2、3±0.3 mg/m2、3±0.2 mg/m2或3±0.1 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约3 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约50±45 mg/m2、50±40 mg/m2、50±35 mg/m2、50±30 mg/m2、50±25 mg/m2、50±20 mg/m2、50±15 mg/m2、50±10 mg/m2、50±9 mg/m2、50±8 mg/m2、50±7 mg/m2、50±6 mg/m2、50±5 mg/m2、50±4 mg/m2、50±3 mg/m2、50±2 mg/m2或50±1mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约50 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约120±100 mg/m2、120±90 mg/m2、120±80 mg/m2、120±70 mg/m2、120±60 mg/m2、120±50 mg/m2、120±45 mg/m2、120±40 mg/m2、120±35 mg/m2、120±30 mg/m2、120±25 mg/m2、120±20 mg/m2、120±15 mg/m2、120±10 mg/m2、120±9mg/m2、120±8 mg/m2、120±7 mg/m2、120±6 mg/m2、120±5 mg/m2、120±4 mg/m2、120±3mg/m2、120±2 mg/m2或120±1 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约120 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约240±100 mg/m2、240±90 mg/m2、240±80 mg/m2、240±70 mg/m2、240±60 mg/m2、240±50 mg/m2、240±45 mg/m2、240±40 mg/m2、240±35 mg/m2、240±30 mg/m2、240±25 mg/m2、240±20 mg/m2、240±15 mg/m2、240±10 mg/m2、240±9mg/m2、240±8 mg/m2、240±7 mg/m2、240±6 mg/m2、240±5 mg/m2、240±4 mg/m2、240±3mg/m2、240±2 mg/m2或240±1 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约240 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约300±100 mg/m2、300±90 mg/m2、300±80 mg/m2、300±70 mg/m2、300±60 mg/m2、300±50 mg/m2、300±45 mg/m2、300±40 mg/m2、300±35 mg/m2、300±30 mg/m2、300±25 mg/m2、300±20 mg/m2、300±15 mg/m2、300±10 mg/m2、300±9mg/m2、300±8 mg/m2、300±7 mg/m2、300±6 mg/m2、300±5 mg/m2、300±4 mg/m2、300±3mg/m2、300±2 mg/m2或300±1 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约300 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约250 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约300 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约350 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约400 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约450 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约250 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约300 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约350 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约400 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约250 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约300 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约350 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约250 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约300 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约250 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约100 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约100 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约100 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约100 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约100 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约90 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约90 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约90 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约90 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约80 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约80 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约80 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约70 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约70 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约60 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约50 mg/天、约60 mg/天、约70 mg/天、约80 mg/天、约90mg/天、约100 mg/天、约110 mg/天、约120 mg/天、约130 mg/天、约140 mg/天、约150 mg/天、约160 mg/天、约170 mg/天、约180 mg/天、约190 mg/天、约200 mg/天、约210 mg/天、约220 mg/天、约230 mg/天、约240 mg/天、约250 mg/天、约260 mg/天、约270 mg/天、约280mg/天、约290 mg/天、约300 mg/天、约310 mg/天、约320 mg/天、约330 mg/天、约340 mg/天、约350 mg/天、约360 mg/天、约370 mg/天、约380 mg/天、约390 mg/天、约400 mg/天、约410 mg/天、约420 mg/天、约430 mg/天、约440 mg/天、约450 mg/天、约460 mg/天、约470mg/天、约480 mg/天、约490 mg/天或约500 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约50 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约60 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约70 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约80 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约90 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约100 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约110 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约120 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约130 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约140 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约150 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约160 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约170 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约180 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约190 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约200 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约210 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约220 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约230 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约240 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约250 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约260 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约270 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约280 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约290 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约300 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约310 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约320 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约330 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约340 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约350 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约360 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约370 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约380 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约390 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约400 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约410 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约420 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约430 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约440 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约450 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约460 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约470 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约480 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约490 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，以约500 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用所述RAD51抑制剂。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每周1天。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每周2天。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每周3天。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每周4天。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每周5天。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每周6天。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每周7天。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，持续2周。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，持续3周。
在某些实施方案中，每天1次施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，持续4周。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天1次。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天1次持续4天。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天1次持续6天。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天1次持续2周。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天1次持续3周。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天1次持续4周。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，没有停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，之后是停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，持续2周之后是停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，持续3周之后是停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，持续4周之后是停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，之后是7天停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，之后是14天停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，之后是21天停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，之后是28天停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，之后是35天停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，之后是42天停止施用期。
在某些实施方案中，施用所述RAD51抑制剂，例如，以本文描述的任何剂量，之后是49天停止施用期。
在某些实施方案中，以约300 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是7天停止施用期。
在某些实施方案中，以约300 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是14天停止施用期。
在某些实施方案中，以约300 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是21天停止施用期。
在某些实施方案中，以约300 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是28天停止施用期。
在某些实施方案中，以约240 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是7天停止施用期。
在某些实施方案中，以约240 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是14天停止施用期。
在某些实施方案中，以约240 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是21天停止施用期。
在某些实施方案中，以约240 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是28天停止施用期。
在某些实施方案中，以约120 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是7天停止施用期。
在某些实施方案中，以约120 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是14天停止施用期。
在某些实施方案中，以约120 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是21天停止施用期。
在某些实施方案中，以约120 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是28天停止施用期。
在某些实施方案中，以约50 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是7天停止施用期。
在某些实施方案中，以约50 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是14天停止施用期。
在某些实施方案中，以约50 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是21天停止施用期。
在某些实施方案中，以约50 mg/m2施用所述RAD51抑制剂，之后是28天停止施用期。在某些实施方案中，所述RAD51抑制剂是化合物67A：
Figure 316998DEST_PATH_IMAGE001
(化合物67A)
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约120 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约1 mg/m2至约100 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约120 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约2 mg/m2至约100 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约120 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约3 mg/m2至约100 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约120 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约140 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约160 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约180 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约200 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约220 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约240 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约260 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约280 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约120 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约140 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约160 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约180 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约200 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约220 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约240 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约260 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约280 mg/m2至约400 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约120 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约140 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约160 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约180 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约200 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约220 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约240 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约260 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约280 mg/m2至约300 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约280 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约260 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约220 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约200 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约180 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约160 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/m2至约140 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约120 mg/m2至约240 mg/m2范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约1 mg/m2、约2 mg/m2、约3 mg/m2、约4 mg/m2、约5 mg/m2、约10 mg/m2、约20 mg/m2、约30 mg/m2、约40 mg/m2、约50 mg/m2、约60 mg/m2、约70 mg/m2、约80mg/m2、约90 mg/m2、约100 mg/m2、约120 mg/m2、约140 mg/m2、约160 mg/m2、约180 mg/m2、约200 mg/m2、约220 mg/m2、约240 mg/m2、约260 mg/m2、约280 mg/m2、约300 mg/m2、约320 mg/m2、约340 mg/m2、约360 mg/m2、约380 mg/m2、约400 mg/m2、约420 mg/m2、约440 mg/m2、约460 mg/m2、约480 mg/m2或约500 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约1 mg/m2、约2 mg/m2、约3 mg/m2、约4 mg/m2、约5 mg/m2、约10 mg/m2、约20 mg/m2、约30 mg/m2、约40 mg/m2、约50 mg/m2、约60 mg/m2、约70 mg/m2、约80mg/m2、约90 mg/m2、约100 mg/m2、约120 mg/m2、约140 mg/m2、约160 mg/m2、约180 mg/m2、约200 mg/m2、约220 mg/m2、约240 mg/m2、约260 mg/m2、约280 mg/m2或约300 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约3±2 mg/m2、3±1.8 mg/m2、3±1.6 mg/m2、3±1.5 mg/m2、3±1.4 mg/m2、3±1.3 mg/m2、3±1.2 mg/m2、3±1.1 mg/m2、3±1 mg/m2、3±0.9 mg/m2、3±0.8 mg/m2、3±0.7 mg/m2、3±0.6 mg/m2、3±0.5 mg/m2、3±0.4 mg/m2、3±0.3 mg/m2、3±0.2 mg/m2或3±0.1 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约3 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约50±2 mg/m2、50±1.8 mg/m2、50±1.6 mg/m2、50±1.5mg/m2、50±1.4 mg/m2、50±1.3 mg/m2、50±1.2 mg/m2、50±1.1 mg/m2、50±1 mg/m2、50±0.9 mg/m2、50±0.8 mg/m2、50±0.7 mg/m2、50±0.6 mg/m2、50±0.5 mg/m2、50±0.4 mg/m2、50±0.3 mg/m2、50±0.2 mg/m2或50±0.1 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约50 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约120±100 mg/m2、120±90 mg/m2、120±80 mg/m2、120±70 mg/m2、120±60 mg/m2、120±50 mg/m2、120±45 mg/m2、120±40 mg/m2、120±35 mg/m2、120±30 mg/m2、120±25 mg/m2、120±20 mg/m2、120±15 mg/m2、120±10 mg/m2、120±9mg/m2、120±8 mg/m2、120±7 mg/m2、120±6 mg/m2、120±5 mg/m2、120±4 mg/m2、120±3mg/m2、120±2 mg/m2或120±1 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约120 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约240±100 mg/m2、240±90 mg/m2、240±80 mg/m2、240±70 mg/m2、240±60 mg/m2、240±50 mg/m2、240±45 mg/m2、240±40 mg/m2、240±35 mg/m2、240±30 mg/m2、240±25 mg/m2、240±20 mg/m2、240±15 mg/m2、240±10 mg/m2、240±9mg/m2、240±8 mg/m2、240±7 mg/m2、240±6 mg/m2、240±5 mg/m2、240±4 mg/m2、240±3mg/m2、240±2 mg/m2或240±1 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约240 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约300±100 mg/m2、300±90 mg/m2、300±80 mg/m2、300±70 mg/m2、300±60 mg/m2、300±50 mg/m2、300±45 mg/m2、300±40 mg/m2、300±35 mg/m2、300±30 mg/m2、300±25 mg/m2、300±20 mg/m2、300±15 mg/m2、300±10 mg/m2、300±9mg/m2、300±8 mg/m2、300±7 mg/m2、300±6 mg/m2、300±5 mg/m2、300±4 mg/m2、300±3mg/m2、300±2 mg/m2或300±1 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约300 mg/m2的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约250 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约300 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约350 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约400 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约450 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约250 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约300 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约350 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约400 mg/天至约450 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约250 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约300 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约350 mg/天至约400 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约250 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约300 mg/天至约350 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约250 mg/天至约300 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约200 mg/天至约250 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约150 mg/天至约200 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约100 mg/天至约150 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约100 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约100 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约100 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约100 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约90 mg/天至约100 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约90 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约90 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约90 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约80 mg/天至约90 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约80 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约80 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约70 mg/天至约80 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约70 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约60 mg/天至约70 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以在约50 mg/天至约60 mg/天范围内的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约50 mg/天、约60 mg/天、约70 mg/天、约80 mg/天、约90mg/天、约100 mg/天、约110 mg/天、约120 mg/天、约130 mg/天、约140 mg/天、约150 mg/天、约160 mg/天、约170 mg/天、约180 mg/天、约190 mg/天、约200 mg/天、约210 mg/天、约220 mg/天、约230 mg/天、约240 mg/天、约250 mg/天、约260 mg/天、约270 mg/天、约280mg/天、约290 mg/天、约300 mg/天、约310 mg/天、约320 mg/天、约330 mg/天、约340 mg/天、约350 mg/天、约360 mg/天、约370 mg/天、约380 mg/天、约390 mg/天、约400 mg/天、约410 mg/天、约420 mg/天、约430 mg/天、约440 mg/天、约450 mg/天、约460 mg/天、约470mg/天、约480 mg/天、约490 mg/天或约500 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约50 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约60 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约70 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约80 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约90 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约100 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约110 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约120 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约130 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约140 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约150 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约160 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约170 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约180 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约190 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约200 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约210 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约220 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约230 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约240 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约250 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约260 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约270 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约280 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约290 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约300 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约310 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约320 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约330 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约340 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约350 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约360 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约370 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约380 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约390 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约400 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约410 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约420 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约430 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约440 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约450 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约460 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约470 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约480 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约490 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，以约500 mg/天的剂量（例如，人剂量）施用化合物67A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量，每周1天。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量，每周2天。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量，每周3天。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量，每周4天。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量，每周5天。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量，每周6天。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量，每周7天。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量，持续2周。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量，持续3周。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐每天1次，例如，以本文描述的任何剂量，持续4周。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐一次，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐一次，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天持续4天。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐一次，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天持续6天。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐一次，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天持续2周。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐一次，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天持续3周。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐一次，例如，以本文描述的任何剂量，每隔一天持续4周。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，没有停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，之后是停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，持续1周之后是停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，持续2周之后是停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，持续3周之后是停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，持续4周之后是停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，之后是7天停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，之后是14天停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，之后是21天停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，之后是28天停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，之后是35天停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，之后是42天停止施用期。
在某些实施方案中，施用化合物67A或其药学上可接受的盐，例如，以本文描述的任何剂量，之后是49天停止施用期。
在某些实施方案中，以约300 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是7天停止施用期。
在某些实施方案中，以约300 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是14天停止施用期。
在某些实施方案中，以约300 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是21天停止施用期。
在某些实施方案中，以约300 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是28天停止施用期。
在某些实施方案中，以约240 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是7天停止施用期。
在某些实施方案中，以约240 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是14天停止施用期。
在某些实施方案中，以约240 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是21天停止施用期。
在某些实施方案中，以约240 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是28天停止施用期。
在某些实施方案中，以约120 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是7天停止施用期。
在某些实施方案中，以约120 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是14天停止施用期。
在某些实施方案中，以约120 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是21天停止施用期。
在某些实施方案中，以约120 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是28天停止施用期。
在某些实施方案中，以约50 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是7天停止施用期。
在某些实施方案中，以约50 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是14天停止施用期。
在某些实施方案中，以约50 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是21天停止施用期。
在某些实施方案中，以约50 mg/m2施用化合物67A或其药学上可接受的盐，之后是28天停止施用期。
RAD51抑制剂
在第一个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 765297DEST_PATH_IMAGE002
其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-12元杂环，它们中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在；
当X5与Cy的碳环原子连接时，X5是NRa或O；
X6是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、=O、-ORa和-NRaRa的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个选自=O、卤素、-ORa、-CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-NRaRa的基团取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
在第二个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式II表示的化合物：
Figure 76192DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐，其中
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是环己基或6-元单环杂环；
X5和X6各自独立地是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基或单环3-7-元杂环；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)-O(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7-元杂环或单环5-6-元杂芳族环取代；
其中在由R2表示的基团中的-(C3-C6)环烷基任选地被一个或多个卤素、-CH3、-ORa或-NRaRa取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-N3取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个=O、卤素、-CH3、卤代甲基或卤代甲氧基取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-NRaRa取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
在第三个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；氮杂环丁基、氮杂环庚基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂环庚基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢咪唑、四氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、莨菪烷基、戊内酰氨基；二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.3.1]癸基、二环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、三环丁基、金刚烷基；氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、莨菪烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.2]壬烷基、氮杂双环[3.3.0]壬烷基、氮杂双环[3.3.1]壬烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基；且其余变量如在第一个实施方案中所定义。
在第四个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是环己基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、戊内酰氨基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基或四氢噻喃基；且其余变量如在第一、第二和/或第三个实施方案中所定义。
在第五个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式III表示的化合物，
Figure 736981DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐，其中：
X7是NH或O；
R4是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环；
其中由R4表示的(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代，
其中由R4表示的(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环、在由R4表示的基团中的(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-ORa、=O和-CH3的基团取代，
其中在由R4表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R4表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素和-CH3的基团取代；且其余变量如在第一、第二、第三和/或第四个实施方案中所定义。
在第六个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中X7是NH或O；R3是(C1-C5)烷基；且R4是(C1-C4)烷基，其中由R4表示的(C1-C4)烷基任选地被一个或多个卤素、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基(任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代)、单环3-7-元杂环(任选地被=O、卤素或-CH3取代)或单环5-6-元杂芳族环(任选地被卤素或-CH3取代)取代；且其余变量如在第一、第二、第三、第四和/或第五个实施方案中所定义。
在第七个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式IV表示的化合物，
Figure 82511DEST_PATH_IMAGE005
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第八个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式V表示的化合物,
Figure 921286DEST_PATH_IMAGE006
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第九个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式VI表示的化合物：
Figure 453898DEST_PATH_IMAGE007
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式VII表示的化合物：
Figure 183957DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十一个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式VIII表示的化合物：
Figure 118415DEST_PATH_IMAGE009
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十二个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式IX表示的化合物：
Figure 377358DEST_PATH_IMAGE010
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十三个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是氮杂环丁基或吡咯烷基，且氮环原子与噻唑环连接；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十四个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是1,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、1,4-二氮杂环庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，且两个氮环原子分别与噻唑环和-X5C(O)X6R3基团连接；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五和/或第六个实施方案中所定义。
在第十五个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环，其中所述-(C1-C3)烷基任选地被以下基团取代：(i)任选地被一个或多个卤素或-CH3取代的苯基；(ii)任选地被一个或多个卤素或-CH3取代的单环5-6元杂芳族环；或(iii)任选地被一个或多个选自卤素和-CH3的基团取代的单环3-7元杂环；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和/或第十四个实施方案中所定义。
在第十六个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(C1-C3)烷基、-CHRa-苯基、-CHRa-5-6元杂芳族环或-CHRa-3-7元单环杂环，其中在由R4表示的基团中的苯基、5-6元杂芳族环或3-7元单环杂环任选地被一个或多个选自卤素和-CH3的基团取代；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和/或第十四个实施方案中所定义。
在第十七个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(C1-C3)烷基，其任选地被以下基团取代：(i)任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代的苯基；(ii)任选地被一个或多个卤素或-CH3取代的单环5-6-元杂芳族环；或(iii)任选地被一个或多个=O或-CH3取代的单环3-7-元杂环；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和/或第十四个实施方案中所定义。
在第十八个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(C1-C3)烷基，其任选地被以下基团取代：(i)任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代的苯基；(ii)任选地被一个或多个卤素或-CH3取代的单环5-6-元杂芳族环；或(iii)任选地被一个或多个=O或-CH3取代的单环3-7-元杂环；且其余变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和/或第十七个实施方案中所定义。
在第十九个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是(C1-C4)烷基、-(C4-C6)环烷基、-CH2-苯基、-CH2-单环4-6元杂环或单环4-6元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的苯基或单环4-6元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-ORa和-CH3的基团取代；且其余变量如在第一、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和/或第十八个实施方案中所定义。
在第二十个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式X表示的化合物：
Figure 662845DEST_PATH_IMAGE011
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。
在第二十一个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式XI表示的化合物：
Figure 914704DEST_PATH_IMAGE012
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。
在第二十二个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式XII表示的化合物：
Figure 703669DEST_PATH_IMAGE013
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。
在第二十三个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式XIII(a)或XIII(b)表示的化合物：
Figure 399092DEST_PATH_IMAGE014
Figure 171876DEST_PATH_IMAGE015
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。
在第二十四个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式XIV表示的化合物：
Figure 712579DEST_PATH_IMAGE016
或其药学上可接受的盐；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第十、第十五、第十六、第十七、第十八和/或第十九个实施方案中所定义。
在第二十五个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII(a)、XIII(b)、XIV的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、苄基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基或
Figure 621629DEST_PATH_IMAGE017
；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和/或第二十四个实施方案中所定义。在一个替代实施方案中，R3是异丙基或氧杂环丁基。在另一个替代实施方案中，R3是异丙基。
在第二十六个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII(a)、XIII(b)、XIV的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是叔丁基；且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四和/或第二十五个实施方案中所定义。
在第二十七个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII(a)、XIII(b)、XIV的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是
Figure 238686DEST_PATH_IMAGE018
Figure 233187DEST_PATH_IMAGE019
Figure 577581DEST_PATH_IMAGE020
且变量如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六个实施方案中所定义。在某些实施方案中，R4是
Figure 341137DEST_PATH_IMAGE021
Figure 643943DEST_PATH_IMAGE022
。在另一个替代实施方案中，R4是
Figure 860160DEST_PATH_IMAGE023
Figure 8245DEST_PATH_IMAGE024
。在某些实施方案中，R4是
Figure 144085DEST_PATH_IMAGE025
。在某些实施方案中，R4是
Figure 352212DEST_PATH_IMAGE026
Figure 55726DEST_PATH_IMAGE027
。在某些实施方案中，R4是
Figure 741922DEST_PATH_IMAGE028
。
本公开内容提供了由结构式I’表示的用于治疗胰腺癌的化合物。
在第一个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式I’表示的化合物：
Figure 480071DEST_PATH_IMAGE029
或其药学上可接受的盐，其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
X4是NRa或O；
X5和X6各自独立地是NRb或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基或-(CH2)q杂环基(其中杂环基是单环3-7-元杂环，其任选地被甲基的一次或多次出现取代)或苄基(其中所述苄基环任选地被卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基的一次或多次出现取代)；
Ra、Rb和Rc中的每一个独立地是氢或甲基；
Rd独立地是卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基；
m是0、1、2或3；
n是0、1或2；且
q是0或1。
在第二个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式I’-1表示的化合物：
Figure 859100DEST_PATH_IMAGE030
或其药学上可接受的盐，且变量如在第一个实施方案中所定义。
在第三个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式I’-2表示的化合物：
Figure 66221DEST_PATH_IMAGE031
或其药学上可接受的盐，且变量如在第一个实施方案中所定义。
在第四个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式I’-3表示的化合物：
Figure 556108DEST_PATH_IMAGE032
或其药学上可接受的盐，且变量如在第一个实施方案中所定义。
在第五个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式I’-4表示的化合物：
Figure 883185DEST_PATH_IMAGE033
或其药学上可接受的盐，且变量如在第一个实施方案中所定义。
在第六个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I’、I’-1、I’-2、I’-3或I’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是NH，且其余变量如在第一个实施方案中所定义。
在第七个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I’、I’-1、I’-2、I’-3或I’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是(C1-C4)烷基、-(C4-C6)环烷基、-(CH2)q杂环基(其中所述杂环基是任选地被一个甲基取代的单环4-6-元杂环)或苄基，且其余变量如在第一个和/或第六个实施方案中所定义。在某些实施方案中，R3是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、苄基、四氢-2H-吡喃基或
Figure 433115DEST_PATH_IMAGE034
。在某些实施方案中，R3是异丙基或氧杂环丁基。
在第八个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I’、I’-1、I’-2、I’-3或I’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是卤素，且m是0或1，且其余变量如在第一个、第六个和/或第七个实施方案中所定义。在某些实施方案中，
Figure 376800DEST_PATH_IMAGE035
是
Figure 670378DEST_PATH_IMAGE036
Figure 117540DEST_PATH_IMAGE037
。
在第九个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式I’、I’-1、I’-2、I’-3或I’-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是叔丁基，且其余变量如在第一、第六、第七和/或第八个实施方案中所定义。
在第十个实施方案中，所述RAD51抑制剂是化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure 87639DEST_PATH_IMAGE038
Figure 253041DEST_PATH_IMAGE039
Figure 84731DEST_PATH_IMAGE040
。
在第十一个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式II’表示的化合物：
Figure 651978DEST_PATH_IMAGE041
或其药学上可接受的盐，其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
X4是NRa或O；
X5和X6各自独立地是NRb或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R4是(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(CH(Rc))q-杂环基(其中杂环基是单环3-7-元杂环，其任选地被甲基的一次或多次出现取代)、-(CH(Rc))q-苯基(其中苯基环任选地被卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基的一次或多次出现取代)或-(CH(Rc))q-2-吡啶基(其中2-吡啶基环任选地被卤素、甲氧基、卤代甲氧基、甲基、卤代甲基或氰基的一次或多次出现取代)；
Ra、Rb和Rc中的每一个独立地是氢或甲基；
n是0、1或2；且
q是0或1。
在第十二个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式II’-1表示的化合物：
Figure 543711DEST_PATH_IMAGE042
或其药学上可接受的盐，且变量如在第十一个实施方案中所定义。
在第十三个实施方案中，所述RAD51抑制剂是由结构式II’-2表示的化合物：
Figure 196409DEST_PATH_IMAGE043
或其药学上可接受的盐，且变量如在第十一个实施方案中所定义。
在第十四个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式II’、II’-1或II’-2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是异丙基、氧杂环丁基、环丁基、-CH2-2-吡咯烷基、-CH2-N-甲基-2-吡咯烷基、-CH2-3-哌啶基、-CH2-2-吡嗪基、-CH2-2-嘧啶基、-CH(Rc)-苯基或-CH(Rc)-2-吡啶基，且所述苯基和2-吡啶基环各自独立地且任选地被卤素的一次或多次出现取代，且其余变量如在第十一个实施方案中所定义。在某些实施方案中，R4是
Figure 582522DEST_PATH_IMAGE044
Figure 4276DEST_PATH_IMAGE045
。在某些实施方案中，R4是
Figure 66910DEST_PATH_IMAGE046
。
在第十五个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式II’、II’-1或II’-2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是NH，且其余变量如在第十一和/或第十四个实施方案中所定义。
在第十六个实施方案中，所述RAD51抑制剂是根据结构式II’、II’-1或II’-2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是叔丁基，且其余变量如在第十一、第十四和第十五个实施方案中所定义。
在第十七个实施方案中，所述RAD51抑制剂是选自以下的化合物：
Figure 941325DEST_PATH_IMAGE047
Figure 380397DEST_PATH_IMAGE048
。
在第十八个实施方案中，所述RAD51抑制剂是以下化合物：
Figure 922237DEST_PATH_IMAGE049
(也被称作“化合物67A”或“67A”)。
还包括在示例中公开的化合物，其为药学上可接受的盐形式和中性形式。
术语“药学上可接受的盐”表示药用盐，其在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触，没有不适当的毒性、刺激和变应性应答，且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharm. Sci.,1977, 66, 1-19中描述了药理学上可接受的盐。
在本教导中包括本文公开的化合物的药学上可接受的盐。具有碱性基团的化合物可以与一种或多种药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所述化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸（诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸）和有机酸（诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸、琥珀酸和三氟乙酸）的盐。具有酸性基团（诸如羧酸）的本教导的化合物可以与一种或多种药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐（诸如钠和钾盐）和碱土金属盐（诸如镁和钙盐）。
定义
本文中使用的术语“卤代”是指卤素且包括氟、氯、溴和碘。
单独使用或作为较大基团(诸如“烷氧基”或“卤代烷基”等)的一部分使用的术语“烷基”是指饱和的脂族直链或支链单价烃基。除非另外指出，否则烷基通常具有1-5个碳原子，即(C1-C5)烷基。本文中使用的“(C1-C5)烷基”是指具有1-5个以直链或支链排列的碳原子的基团。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基基团，由-O-烷基表示。例如，“(C1-C4)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，视情况而定。
“亚烷基”是饱和的脂族支链或直链二价烃基。除非另外指出，否则亚烷基通常具有2-6个碳原子，例如(C2-C6)亚烷基。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的支链或直链单价烃基。烯基可以是单或多不饱和的，且可以以E或Z构型存在。除非另外指出，否则烯基通常具有2-6个碳原子，即，(C2-C6)烯基。例如，“(C2-C4)烯基”是指具有2-4个以直链或支链排列的碳原子的基团。
术语“环烷基”是指单环饱和烃环系。例如，C3-C6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有描述，否则“环烷基”具有3-7个环碳原子。
桥连环烷基是指二环非芳族烃环系统，其中两个环共享至少三个相邻的环碳原子。桥连环烷基通常具有6-12个环碳原子。例子包括、但不限于二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.3.1]癸基、二环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、三环丁基和金刚烷基。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环基团”在本文中可互换地使用，并且是指含有1至4个选自N、O或S的环杂原子的饱和或不饱和的非芳族4-10元环基团，所述杂原子可以相同或不同。它可以是单环、二环或三环(例如，稠合的或桥连的二环或三环)。例子包括、但不限于氮杂环丁基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰氨基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢咪唑、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。杂环任选地含有一个或多个双键和/或任选地与一个或多个芳族环(例如，四氢萘啶、吲哚啉酮、二氢吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧杂螺癸烷)稠合。
3-7元单环杂环的例子包括、但不限于氮杂环丁基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰氨基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢咪唑、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。
桥连杂环基是指含有1-4个环杂原子的二环非芳族环系统，其中两个环共享至少三个相邻的环原子。桥连杂环基通常具有6-12个环原子。例子包括、但不限于氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、莨菪烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.2]壬烷基、氮杂双环[3.3.0]壬烷基和氮杂双环[3.3.1]壬烷基。
术语“杂芳基”、“杂芳族”、“杂芳基环”、“杂芳基基团”、“杂芳族环”和“杂芳族基团”在本文中可互换地使用。当单独使用或作为较大基团（如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中）的一部分使用时，“杂芳基”表示具有五至十个环原子的芳族环基团，所述环原子选自碳和至少一个(通常1至4个，更通常1或2个)杂原子(例如，氧、氮或硫)。“杂芳基”包括单环和多环，其中单环杂芳族环与一个或多个其它芳族环或杂芳族环稠合。“杂芳基”包括单环和二环系统。
“单环5-6元杂芳族环(或杂芳基)”是指具有5或6个环原子的单环杂芳族环，所述环原子选自碳和至少一个(通常1至3个，更通常1或2个)杂原子(例如，氧、氮或硫)。单环5-6元杂芳族环基团的例子包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基、三唑基(例如，2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如，四唑基)和噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。
如果基团被描述为“取代的”，则非氢取代基代替在取代基的碳或氮上的氢。因此，例如，被取代的烷基是这样的烷基：其中至少一个非氢取代基代替在烷基取代基上的氢取代基。为了说明，单氟烷基是被一个氟取代基取代的烷基，且二氟烷基是被两个氟取代基取代的烷基。应当认识到，如果在取代基上存在超过一个取代，则每个非氢取代基可以相同或不同(除非另有说明)。本文中使用的许多基团(例如，烷基、环烷基或杂环)被称为“取代的”或“任选地取代的”。当基团被这些术语之一修饰时，除非另外指出，否则它表示，本领域技术人员已知的可进行取代的基团的任何部分可以被取代，其包括一个或多个取代基。如果存在超过一个取代基，则独立地选择每个取代基。这样的取代方式是本领域众所周知的和/或由本公开内容教导的。任选的取代基可以是适于连接到该基团的任何取代基。本领域普通技术人员会认识到，所提供的化合物和定义不包括不允许的取代基型式(例如，被5个不同基团取代的甲基等)。本领域普通技术人员清楚地认识这样的不允许的取代型式。当基团被描述为任选地被“一个或多个”取代基取代时，它表示该基团任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代。在一个实施方案中，基团任选地被1-3个取代基取代。在一个实施方案中，基团任选地被1-2个取代基取代。在一个实施方案中，基团任选地被一个取代基取代。
合适的取代基是对化合物抑制RAD51的能力不具有显著不利影响的那些。当没有具体列举合适的取代基时，示例性的取代基包括、但不限于卤代、-CN、烷基、烷氧基、卤代甲基、卤代甲氧基、(C1-C5)烷基、卤代(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、-NO2、-ORc’、-NRa’Rb’、-S(O)iRa’、-NRaS(O)iRb’、-S(O)iNRa’Rb’、-C(=O)ORa’、-OC(=O)ORa’、-C(=S)ORa’、-O(C=S)Ra’、-C(=O)NRa’Rb’、-NRa’C(=O)Rb’、-C(=S)NRa’Rb’、-NRa’C(=S)Rb’、-NRa’(C=O)ORb’、-O(C=O)NRa’Rb’、-NRa’(C=S)ORb’、-O(C=S)NRa’Rb’、-NRa’(C=O)NRa’Rb’、-NRa’(C=S)NRa’Rb’、-C(=S)Ra’、-C(=O)Ra’、(C3-C6)环烷基、单环杂芳基和苯基，其中所述(C3-C6)环烷基、单环杂芳基和苯基取代基任选地且独立地被-CH3、卤代甲基、卤代、甲氧基或卤代甲氧基取代。每个Ra’和每个Rb’独立地选自-H和(C1-C5)烷基，其中由Ra’或Rb’表示的(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；Rc’是-H、卤代(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷基，其中由Rc表示的(C1-C5)烷基任选地被羟基或(C1-C3)烷氧基取代；且i是0、1或2。=O也是烷基、环烷基和杂环的合适取代基。
具有一个或多个手性中心的化合物可以以不同的立体异构形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。立体异构体包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其外消旋体和混合物。
术语“几何异构体”表示具有至少两个取代基的环状化合物，其中所述两个取代基均在环的同一侧(顺式)或其中所述取代基各自在环的相对侧(反式)。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指明立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖一种或多种可能的立体异构体或几何异构体、或所涵盖的立体异构体或几何异构体的混合物。
当通过名称或结构描绘几何异构体时，应当理解，命名或描绘的异构体以比另一种异构体更大的程度存在，即命名或描绘的几何异构体的几何异构体纯度大于50％，诸如按重量计至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%纯度。通过将混合物中命名或描绘的几何异构体的重量除以混合物中所有几何异构体的总重量来确定几何异构体纯度。
外消旋混合物是指50%的一种对映异构体和50%的相应对映异构体。当命名或描绘具有一个手性中心的化合物而不指出手性中心的立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖所述化合物的两种可能的对映异构形式(例如，两种对映异构纯的、对映异构富集的或外消旋的)。当命名或描绘具有两个或更多个手性中心的化合物而不指出手性中心的立体化学时，应当理解，该名称或结构涵盖所述化合物的所有可能的非对映异构形式(例如，非对映异构纯的、非对映异构富集的和一种或多种非对映异构体的等摩尔混合物(例如，外消旋混合物))。
通过众所周知的方法，诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶为手性盐络合物、或使化合物在手性溶剂中结晶，可以将对映异构体和非对映异构体混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。通过众所周知的不对称合成方法从非对映异构纯或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂，也可以获得对映异构体和非对映异构体。
当化合物由指示单一对映异构体的名称或结构指定时，除非另外指出，否则该化合物为至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光学纯的(也被称作“对映异构纯的”)。光学纯度是所命名或描绘的对映异构体的混合物的重量除以两种对映异构体的混合物的总重量。
当通过结构命名或描绘所公开的化合物的立体化学时，并且所命名或描绘的结构涵盖超过一种立体异构体(例如，以非对映体对形式)时，应当理解，包括所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。进一步应当理解，所命名或描绘的立体异构体的立体异构体纯度为按重量计至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。在该情况下，通过将该名称或结构所涵盖的立体异构体的混合物的总重量除以所有立体异构体的混合物的总重量来确定立体异构体纯度。
药物组合物
本文公开的化合物是RAD51抑制剂。本公开内容的药物组合物包含一种或多种RAD51抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”表示有助于配制和/或活性剂向对象的施用和/或被对象吸收的物质，并且可以被包括在本公开内容的组合物中而不引起对对象的显著的不利的毒理学作用。药学上可接受的载体和/或稀释剂的非限制性例子包括水、NaCl、生理盐水溶液、含乳酸盐的林格氏溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物诸如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷和颜料等。可以将这样的制品灭菌，且如果需要的话，与助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香族物质等混合，所述助剂不会有害地与本文提供的化合物反应或干扰其活性。本领域普通技术人员会认识到，其它药物赋形剂适合与所公开的化合物一起使用。
本教导的药物组合物任选地包括用于它的一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素和右旋糖。还可以包括其它赋形剂，诸如矫味剂；甜味剂；和防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。合适的赋形剂的更完整列表可以在Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版,Pharmaceutical Press (2005))中找到。本领域技术人员知道如何制备适用于不同类型的施用途径的制剂。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences (2003-第20版)和1999年出版的The United StatesPharmacopeia: The National Formulary(USP 24 NF19)。载体、稀释剂和/或赋形剂是“可接受的”，其含义是与药物组合物的其它成分相容并且对其接受者无害。
术语“停止施用期”也被称作“休药期”，表示这样的时间段：其中不给对象施用或以较低剂量施用治疗剂(即，RAD51抑制剂)。停止施用期的时机取决于常规施用方案的时机和采取停止施用期的目的（例如，恢复药物敏感性和/或减少连续、长期施用的不希望副作用）。在某些实施方案中，停止施用期可以是药物剂量的减少（例如，在一定时间区间内低于治疗有效量）。在其它实施方案中，停止剂量的施用达一定的时间区间，然后以相同的或不同的施用方案(例如，以更低或更高的剂量和/或施用频率)再次开始施用。因此，本公开内容的停止施用期可以选自宽范围的时间段和剂量方案。
治疗方法的其它方面
在某些实施方案中，对象可以是被确定具有在一种或多种细胞类型中发生的相对于参考水平增加的DNA损伤水平的对象。本文中使用的“DNA损伤”表示在细胞中存在的DNA的断裂、切口和突变。在某些实施方案中，DNA损伤可以包含单链断裂(例如“切口”)、双链断裂(DSB)和突变中的一种或多种。在某些实施方案中，DNA损伤可以是一个或多个DSB。本文中使用的“突变”表示与参考野生型细胞相比，细胞遗传物质的变化或差异，例如缺失、插入、SNP、基因重排和/或外源基因或序列的引入。
在某些实施方案中，如果确定对象具有增加的DNA损伤过程或DNA编辑酶的水平和/或活性，则可以确定对象具有增加的DNA损伤水平。本文中使用的“DNA损伤过程”表示在细胞中引起一种或多种类型的DNA损伤发生的任何活性或过程。
在某些实施方案中，增加的DNA损伤水平可以是增加的突变水平，例如，通过确定细胞的全部或部分基因组中的总体突变状态。比参考细胞中的总体突变状态高至少2％(例如高2％或更多、高3％或更多、高5％或更多、高10％或更多或高20％或更多)的总体突变状态可以指示增加的、升高的和/或显著的DNA编辑酶活性水平。在某些实施方案中，可以确定高突变的水平。在某些实施方案中，使用FISH、全基因组测序、高通量测序、外显子组测序、杂交和/或PCR，可以确定全基因组或其部分中的总体突变状态。在某些实施方案中，通过确定特定靶基因中的高突变水平可以测量DNA编辑酶的活性，所述靶基因包括、但不限于IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl和/或PAX5。在某些实施方案中，DNA编辑酶是AID。在某些实施方案中，比参考细胞中的IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl和/或PAX5的突变水平高至少2％(例如高2％或更多、高3％或更多、高5％或更多、高10％或更多或高20％或更多)的包括IGH、BCL6、MYC、BCLl 1A、CD93、PIMl和/或PAX5的特定靶基因中的突变水平可以指示增加的、升高的和/或显著的AID活性水平。
在某些实施方案中，增加的DNA损伤水平可以是增加的双链断裂(DSB)水平。作为非限制性例子，通过核型分析、通过γ-Η2ΑΧ中心形成和/或通过使用FISH分析检测DNA双链断裂(例如DNA断裂检测fish (DBD-FISH)(Volpi和Bridger, BioTechniques, 第45卷, 第4期, 2008年10月, 第385-409页))，可以确定DSB的水平。
在某些实施方案中，增加的DNA损伤水平可以是增加的单链断裂水平。作为非限制性例子，通过COMET测定、FISH或单链断裂特异性探针的应用，可以确定DNA中的单链断裂的水平。单链和双链DNA断裂的检测是本领域已知的，并在例如Kumari等人. EXCLI Journal2009 7:44-62和Motalleb等人. Research Journal of Applied Sciences, Engineeringand Technology. 2012 4: 1888-1894（它们中的每一篇通过引用整体并入本文）中进一步描述。
在某些实施方案中，增加的DNA损伤过程的活性水平可以包括增加的DNA编辑酶的水平和/或活性。在某些实施方案中，本文描述的技术涉及用本公开内容的化合物处理具有活性DNA编辑酶的细胞。在某些实施方案中，本文描述的技术涉及用本公开内容的化合物处理具有增加的DNA编辑酶的水平和/或活性的细胞。本文中使用的“DNA编辑酶”表示通常催化DNA区段的突变、交换或切除的酶，特别是可以产生点突变、DNA单链断裂、DNA双链断裂或蛋白-DNA加合物或促进其产生的酶。本文提及的DNA编辑酶在其作用上不一定是位点特异性的。类似地，它不一定是细胞特异性的。在某些实施方案中，细胞是表达可检测量的这样的酶的B细胞。
DNA编辑酶的非限制性例子包括、但不限于重组活化基因1 (RAG1；NCBI Gene ID:5896)、重组活化基因1 (RAG2；NCBI Gene ID: 5897)、孢子形成特异性蛋白11 (SPOl 1；NCBI Gene ID: 23626)、APOBEC家族成员1型拓扑异构酶；2型拓扑异构酶；和/或AID。在某些实施方案中，所述DNA编辑酶可以是AID。
在某些实施方案中，所述DNA编辑酶可以是APOBEC (载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样)家族的成员。本文中使用的“APOBEC家族”表示具有N-端锌依赖性胞苷脱氨酶催化结构域包含和C-端假催化结构域的胞苷脱氨酶家族。APOBEC家族成员的非限制性例子包括AID、APOBEC 1 (例如，NCBI Gene ID: 339)、APOBEC2 (例如，NCBI Gene ID: 10930)、APOBEC3A (例如，NCBI Gene ID: 200315)、APOBEC3B (例如，NCBI Gene ID: 9582)、APOBEC3C (例如，NCBI Gene ID: 27350)、APOBEC3D (例如，NCBI Gene ID: 140564)、APOBEC3E (例如，NCBI Gene ID: 140564)、APOBEC3F (例如，NCBI Gene ID:200316)、APOBEC3G (例如，NCBI Gene ID: 60489)、APOBEC3H (例如，NCBI Gene ID: 164668)和APOBEC4(例如，NCBI Gene ID: 403314)。
在某些实施方案中，所述DNA编辑酶可以是1型拓扑异构酶。在某些实施方案中，所述DNA编辑酶可以是2型拓扑异构酶。拓扑异构酶在DNA中产生断裂，以帮助解开链或松弛链。II型拓扑异构酶水解ATP以生成DSB切口，而I型拓扑异构酶产生单链断裂。II型拓扑异构酶的非限制性例子可以包括拓扑异构酶II (例如，NCBI Gene ID: 7153和7155)。I型拓扑异构酶的非限制性例子可以包括拓扑异构酶I (例如，NCBI Gene ID: 7150)。
本文描述的技术的实施方案是基于以下发现：本文描述的化合物可以抑制DNA修复机制，例如同源修复。活化诱导的胞苷脱氨酶(AID或AICDA，也被称作ARP2、CDA2或HIGM2)(作为载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样(APOBEC)的成员的DNA编辑酶)会在具有降低的同源重组能力的细胞(例如具有降低的DNA双链断裂修复能力的细胞)中导致广泛的基因组断裂和细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，该方法包括检测在细胞中DNA编辑酶(例如AID)的表达增加，并然后使细胞接触本公开内容的化合物；从而导致细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，该方法包括增加细胞中DNA编辑酶(例如AID)的表达，并然后使细胞接触本公开内容的化合物；从而导致细胞死亡。因此，本文提供了引起细胞死亡的方法，该方法包括向细胞施用治疗有效量的DNA编辑酶(例如AID)，并然后使细胞接触本公开内容的化合物；从而导致细胞死亡。
由AICDA基因(NCBI Gene ID: 57379)编码的AID是适当B细胞功能所必需的，并且在中心母细胞B细胞中最显著地表达。该蛋白参与体细胞高突变、基因转变和免疫球蛋白基因的类别转换重组。AID通常几乎排它地在抗原活化的生发中心B细胞中表达，在那里它启动免疫球蛋白同种型类别转换(Manis等人. 2002, Trends Immunol, 23, 31-39；Chaudhuri和Alt, Nat Rev Immunol, 2004, 4, 541-552；Longerich等人, Curr OpinImmunol, 2006, 18, 164-174；Chaudhuri等人, Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。AID是体细胞高突变和活化的B细胞中的免疫球蛋白类别转换所需的。AID表达受CD40配体、B细胞受体、IL4R或Toll-样受体刺激调节(Crouch等人, J Exp Med 2007 204: 1145-1156；Muramatsu等人, J Biol Chem 1999 274: 18470-6)。活化后，AID短暂地上调，在免疫球蛋白基因内以序列非特异性方式诱导点突变或DNA双链断裂，并然后下调(Longerich等人,Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-176；Chaudhuri等人, Adv Immunol 2007, 94,157-214)。总体而言，在任何给定时间，AID仅在正常细胞(抗原活化的B细胞)的极小群体中有活性。由AID控制的基因组重排和突变导致功能适应性免疫所需的抗原识别多样性、受体编辑和淋巴样效应子功能的发展(Mills, 等人. Immunol Rev 2003 194:77-95)。最近已经报道，AID具有脱靶点突变活性(Liu, M. 等人, Nature 2008, 451, 841-845；Liu和Schatz, Trends Immunol. 2009, 30, 173-181；Perez-Duran等人, Carcinogenesis.2007, 28(12):2427-33)。Robbiani等人已经报道了B细胞中AID的脱靶活性，特别是c-myc/IgH易位(Robbiani等人, Mol Cell 2009, 36(4):631-41)。AID表达会加快Bcl6转基因小鼠中的肿瘤发展速率(Pasqualucci等人, 2008, Nat. Genet. 40, 108-112)。但是，失调的AID本身并不一定在B细胞中导致恶性肿瘤或易位相关的癌症(Muto等人, 2006, Proc.Natl. Acad. Sci. USA 103, 2752-2757；Okazaki等人, 2003, J. Exp. Med. 197,1173-1181；Shen等人, 2008, Mol. Immunol. 45, 1883-1892)。另外，尽管它在c-myc/IgH易位中起至关重要的作用，但AID分别在IL-6转基因或姥鲛烷处理的小鼠中不是浆细胞增多或浆细胞瘤的发展所必需的(Kovalchuk等人, 2007, J. Exp. Med. 204, 2989-3001；Ramiro等人, 2004, J. Exp. Med. 200, 1103-1110)。但是，大多数人B细胞淋巴瘤相关易位不涉及c-myc，并且许多不涉及Ig基因(Kuppers, 2005, Oncogene 20, 5580-5594)。
已报道在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中AID的过表达(Hancer等人. LeukLymphoma. 2011年1月; 52(l):79-84; Heintel等人, Leukemia. 2004年4月; 18(4):756-62)。此外，已经证实AID表达与原始细胞危象B谱系白血病和髓样白血病中的治疗抗性相关，并且与慢性B淋巴细胞白血病中的一般预后不良相关(Mao等人, Br J Dermatol2001, 145: 117-122；Chaudhuri等人, Nature 2004, 430:992-8)。已经报道了AID在来自多种癌症的肿瘤细胞中的进一步表达，所述癌症包括、但不限于肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肠癌、肝癌和胆管癌(Greeve等人, Blood 2003, 1010, 3574-3580; Feldhahn等人, JExp Med 2007, 204, 1157-1166; Kotani等人, PNAS USA 2007, 104, 1616-1620;Engels等人, 2008, Appl Immunohistochem Mol Morphol 16, 521-529; Klemm等人,2009, Cancer Cell 6, 232-245; Palacios等人, 2010, Blood 115(22), 4488-4496;Leuenberger等人, 2009, Mod Pathol 32, 177-186; Gruber等人, 2010, Cancer Res70, 7411-7420)；炎症性癌症(Marusawa 2008, Int J Biochem Cell Biol.40, 399-402)；滤泡性淋巴瘤(Hardianti等人, 2004, Leukemia 18, 826-831; Shikata等人,2012, Cancer Sci. 103(3):415-21)；甲状腺癌(Qiu等人. 2012, Mod Pathol 25(l),36-45)；乳腺癌(Borchert等人. 2011, BMC Cancer 11:347); Marusawa, 等人, 2011, AdvImmunol 111 : 109-41; Zhang等人. 2012, Hum Pathol 43(3):423-34; Komori等人,2008, Hepatology 47(3):888-896; Hockley 2010, Leukemia 24(5): 1084-6；成人T-细胞白血病(Nakamura等人, 2011, Br J Dermatol. 165(2):437-9)。前面段落中的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。
已报道在关节炎中(Xu等人. Scand. J. Immunol. 2009, 296, 2033-6)和在MRL/Fas(lpr/lpr)小鼠狼疮模型中(White等人. 2011, Autoimmunity 44(8), 585-98)升高的AID水平。前面段落中的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。
当DSB修复被抑制时，由AID产生的DSB的程度比以前怀疑的要高得多，并且基因组损伤的程度非常严重以致于导致细胞死亡。因此，在本文描述的技术的一个实施方案中，提供了治疗方法，其包括：(a)选择对象，其具有表达升高水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)的细胞；和(b)向所述对象施用治疗有效量的双链断裂修复的抑制剂(例如本公开内容的化合物)；其中升高的AID水平是高于来自健康个体的相同类型细胞中的AID水平的AID水平。在某些实施方案中，表达升高水平的AID的细胞是B细胞。在某些实施方案中，表达升高水平的AID的B细胞是癌性B细胞或与自身免疫性疾病相关的B细胞。在某些实施方案中，对象可以是人对象。
本文提供的方法通过抑制DNA双链断裂修复来治疗癌症和/或自身免疫障碍。本文提供的方法通过抑制DNA双链断裂修复来治疗胰腺癌。这种抑制证明对表达AID的细胞是致死的，因为AID产生广泛的基因组断裂，并且用双链断裂修复抑制剂的治疗会阻止细胞自身正产生的这些损害的修复。这导致对象中的细胞死亡，所述细胞死亡对表达AID的细胞(例如癌性B细胞和/或自身免疫细胞)是特异性的。因此，如本文所述，在一个实施方案中，提供了治疗范例，其选择性地诱导某些患病细胞的自毁，同时减少在健康组织中的不希望的副作用。
在某些实施方案中，增加的DNA编辑酶的水平和/或活性可以是增加的DNA编辑酶mRNA水平。使用例如生物化学和分子生物学技术诸如RNA印迹法或其它杂交测定、核酸酶保护测定、反转录(定量RT-PCR)技术、RNA-Seq、高通量测序等，可以评估mRNA水平。这样的测定是本领域技术人员众所周知的。在一个实施方案中，使用核“连缀”(或“失控”)转录测定(参见例如Methods in Molecular Biology，第49卷，1995年9月27日，页码范围：229-238)。也可以使用阵列；在以前，例如在EP0834575、EP0834576、W096/31622、美国专利号5,837,832或WO98/30883中已经描述了阵列和使用这样的阵列分析mRNA的方法。WO97/10365提供了使用高密度寡核苷酸阵列监测多个基因的表达水平的方法。
在某些实施方案中，如果对象已经暴露于已知会引起这样的DNA损伤的试剂，则可以确定对象具有在一种或多种细胞类型中发生的相对于参考水平的增加的DNA损伤水平。这样的试剂的非限制性例子可以包括DNA整合病毒(例如，腺伴随病毒、逆转录病毒、人嗜T淋巴细胞病毒、HIV-1、肿瘤病毒、肝炎病毒、乙型肝炎病毒)的病毒感染，损伤DNA的化学物质(例如乙醛、多环芳烃、苯类、亚硝胺类、烟草烟气、黄曲霉毒素等)，损伤DNA的化疗剂(例如博来霉素、丝裂霉素、氮芥类(例如双氯乙基甲胺、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和白消安)、亚硝基脲类(例如，N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)和司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀和链脲霉素)、四嗪类(例如，达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺)、氮杂环丙烷类(例如塞替派、丝裂霉素和地吖醌(AZQ))、顺铂类(例如顺铂、卡铂和奥沙利铂)、丙卡巴肼和六甲蜜胺)，和电离辐射或紫外辐射。向这样的试剂的暴露可以是事故、感染和/或环境暴露的结果，或者是这样的试剂的治疗性施用的结果。
在某些实施方案中，增加的DNA损伤水平可以发生在受癌症、自身免疫性疾病和/或神经变性疾病影响的细胞类型中。在某些实施方案中，确定对象具有在特定细胞中发生的增加的DNA损伤水平，所述特定细胞选自癌细胞(例如，胰腺癌细胞)；免疫系统细胞；或神经系统细胞。
在某些实施方案中，所述DNA编辑酶可以是AID。在某些实施方案中，所述AID水平可以是血细胞中的AID水平。在某些实施方案中，所述AID水平可以是B细胞中的AID水平。
在某些实施方案中，增加的AID水平可以是可检测的AID水平，例如，如下文所述。
在某些实施方案中，所述对象可以是人对象。
本文提供的方法通过抑制DNA双链断裂修复来治疗癌症和/或自身免疫障碍。本文提供的方法通过抑制DNA双链断裂修复来治疗胰腺癌。这种抑制证明对表达AID的细胞是致死的，因为AID产生广泛的基因组断裂，并且用双链断裂修复抑制剂的治疗会阻止细胞自身正产生的这些损害的修复。这导致对象中的细胞死亡，所述细胞死亡对表达AID的细胞(例如癌性B细胞和/或自身免疫细胞)是特异性的。因此，如本文所述，在一个实施方案中，提供了治疗范例，其选择性地诱导某些患病细胞的自毁，同时减少在健康组织中的不希望的副作用。
在具有增加的DNA损伤水平或增加的DNA编辑酶水平的患者中使癌症缺损的方法公开在WO2016/094897中，其通过引用并入本文。
在某些实施方案中，要治疗的癌症是具有DNA编辑酶的高表达的类型。在某些实施方案中，要治疗的癌症是B细胞瘤。
另一个实施方案是通过给所述对象施用有效量的一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐或对应的药物组合物来治疗癌症的方法。在一个方面，所述癌症选自淋巴瘤、白血病和浆细胞瘤。在另一个方面，所述癌症选自癌和肉瘤。
在某些实施方案中，要治疗的癌症是胰腺癌。
在某些实施方案中，所述胰腺癌是外分泌胰腺癌。在某些实施方案中，所述外分泌胰腺癌是腺癌。在某些实施方案中，所述外分泌胰腺癌是鳞状细胞癌。在某些实施方案中，所述外分泌胰腺癌是腺鳞状癌。在某些实施方案中，所述外分泌胰腺癌是胶样癌。
在某些实施方案中，所述胰腺癌是神经内分泌胰腺癌。在某些实施方案中，所述神经内分泌胰腺癌是无功能的神经内分泌肿瘤。在某些实施方案中，所述神经内分泌胰腺癌是胃泌素瘤。在某些实施方案中，所述神经内分泌胰腺癌是胰岛素瘤。在某些实施方案中，所述神经内分泌胰腺癌是胰高血糖素瘤。
在某些实施方案中，所述神经内分泌胰腺癌是血管活性肠肽肿瘤(即，影响血管活性肠肽的胰岛细胞肿瘤)。在某些实施方案中，所述神经内分泌胰腺癌是生长抑素瘤(即，影响生长抑素的胰岛细胞肿瘤)。
在某些实施方案中，所述胰腺癌是良性癌变前病变。
在某些实施方案中，要治疗的癌症是淋巴瘤。通过公开的方法可以治疗的淋巴瘤包括：非霍奇金淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；小淋巴细胞性淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；MALT淋巴瘤；滤泡淋巴瘤；弥散性大B细胞性淋巴瘤；和T-细胞淋巴瘤。
淋巴瘤是免疫系统的淋巴细胞(例如B细胞、T细胞或自然杀伤(NK)细胞)的恶性肿瘤。淋巴瘤经常起源于淋巴结，并以实体肿瘤的形式存在。它们可以转移到其它器官诸如脑、骨或皮肤。结外部位经常位于腹部。淋巴瘤与淋巴样白血病密切相关，并且在一些情况下，特定形式的癌症被归类为淋巴瘤和白血病二者。
通过公开的方法可以治疗的白血病包括：急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；伯基特氏白血病；B细胞白血病；B细胞急性成淋巴细胞性白血病；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)；和T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。
在某些实施方案中，要治疗的癌症是B细胞瘤、B细胞白血病、B细胞急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、伯基特氏白血病、急性髓性白血病和/或T-ALL。当外来抗原已被中和时，B细胞的成熟最典型地停止或显著降低。但是，偶尔特定B细胞的增殖会继续不减弱；这样的增殖可以导致被称作“B细胞淋巴瘤”或“B细胞白血病”的癌症。在某些实施方案中，要治疗的癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)或慢性髓性白血病(CML)。
在某些实施方案中，要治疗的癌症是浆细胞瘤。浆细胞瘤的例子包括：多发性骨髓瘤；浆细胞性骨髓瘤；浆细胞白血病和浆细胞瘤。
通过公开的方法可以治疗的癌包括：结肠癌；肝癌；胃癌；肠癌；食管癌；乳腺癌；卵巢癌；头颈癌；肺癌；和甲状腺癌。
通过公开的方法可以治疗的肉瘤包括软组织肉瘤和骨肉瘤。
以高水平的DNA损伤和/或DNA编辑酶表达为特征的任何癌症都可以用本文所述的化合物(例如本公开内容的化合物)治疗。例如，肉瘤、上皮细胞癌(癌)、结肠癌、胃癌、肠癌、肝癌、肝细胞癌、乳腺癌、甲状腺癌、食管癌、肺癌、脑癌、头颈癌、黑素瘤、肾癌、前列腺癌、血管瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤和胆管上皮癌可能特征在于高水平的DNA编辑酶表达，例如AID。在某些实施方案中，要治疗的癌症是结肠癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和/或胆管上皮癌。
通过公开的方法可以治疗的一些癌症包括膀胱癌、血癌、骨癌、骨髓癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌、胃肠癌、牙龈癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、颈癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、舌癌或子宫癌。此外，所述癌症可以属于以下组织学类型，尽管它不限于这些：恶性赘生物；癌；未分化的癌；巨细胞和梭形细胞癌；肉瘤；小细胞癌；乳头状癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌；毛母质癌；移行细胞癌；乳头状移行细胞癌；腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管上皮癌；肝细胞癌；结合性肝细胞癌和胆管上皮癌；小梁腺癌；腺样囊性癌；腺瘤性息肉中的腺癌；腺癌，家族性结肠息肉症；实体癌；恶性类癌瘤；细支气管-肺泡腺癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；嗜酸细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱性细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌；滤泡状腺癌；乳头状和滤泡性腺癌；非包囊性硬化癌；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌；皮肤附器癌；大汗腺腺癌；皮脂腺癌；盯聍腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌；浸润性腺管癌；髓样癌；小叶癌；炎症性癌；乳房佩吉特病；腺泡细胞癌；腺鳞状癌；具有鳞状组织转化的腺癌；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质瘤；恶性泡膜细胞瘤；恶性粒层细胞肿瘤；恶性睾丸母细胞瘤；塞尔托利细胞癌；恶性莱迪希细胞肿瘤；恶性脂质细胞肿瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳房外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；血管球肉瘤；恶性黑素瘤；无黑色素性黑素瘤；浅表扩散性黑素瘤；巨大色素痣中的恶性黑素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎型横纹肌肉瘤；小泡型横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合瘤；苗勒混合瘤；肾母细胞瘤；肝胚细胞瘤；癌肉瘤；恶性间叶瘤；恶性勃勒纳瘤；恶性叶状瘤；滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎癌；恶性畸胎瘤；恶性卵巢甲状腺肿；绒毛膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波西肉瘤；恶性血管外皮细胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮质旁骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性软骨母细胞瘤；间叶性软骨肉瘤；骨的巨细胞瘤；尤因肉瘤；恶性牙原性瘤；成釉细胞牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索瘤；恶性神经胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆性星形细胞瘤；纤维性星形细胞瘤；星形母细胞瘤；胶质母细胞瘤；少突神经胶质瘤；成少突神经胶质细胞瘤；原始神经外胚层瘤；小脑肉瘤；成神经节细胞瘤；神经母细胞瘤；视网膜母细胞瘤；嗅神经源性肿瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性淋巴瘤；霍奇金病；霍奇金；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥漫性大细胞恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样肉芽肿病；其它特定的非霍奇金淋巴瘤；恶性组织细胞增多症；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增生性小肠疾病；白血病；淋巴样白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；髓样白血病；嗜碱性粒细胞性白血病；嗜酸性粒细胞性白血病；单核细胞性白血病；肥大细胞白血病；巨核母细胞性白血病；髓样肉瘤；和毛细胞白血病。
在所公开方法的另一个实施方案中，癌症的特征在于mutS同系物(例如，MSH2、MSH3和MSH6)、mutL同系物(例如MLH1)或错配修复内切核酸酶PMS2中的突变。突变是遗传密码的变化。它们包括点突变和移码突变。在点突变中，一个核苷酸被换成另一个。因此，突变发生在DNA链内的单个点或位置。移码突变是由于核苷酸的插入或缺失。这导致整个DNA链尺寸的伸长或缩小。因此，移码突变可以改变在缺失或插入后出现的所有密码子。本文所指的突变包括、但不限于插入、缺失、重复、倒置或其它公认的的点突变。现在已经发现，RAD51抑制剂在治疗具有MSH (例如MSH6)、MLH或PMS2中的突变的癌症中是特别有效的。
MutS同系物2 (MSH2)是在人类中由位于2号染色体上的MSH2基因编码的蛋白。MSH2是一种肿瘤抑制基因，且例如看管基因，其编码DNA错配修复(MMR)蛋白MSH2，后者与MSH6形成异源二聚体从而产生人MutSα错配修复复合物。它也与MSH3二聚化以形成MutSβDNA修复复合物。MSH2参与许多不同形式的DNA修复，包括转录偶联修复、同源重组和碱基切除修复。MSH2中的突变的例子包括、但不限于
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Figure 650514DEST_PATH_IMAGE055
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。
MutS同系物3 (MSH3)是参与错配修复(MMR)系统的细菌错配修复蛋白MutS的人同系物。MSH3通常与MSH2形成异源二聚体MutSβ，以纠正在DNA合成期间在微卫星中的长插入/缺失环和碱基-碱基错配。在大约15%的结直肠癌中发现MMR的能力缺陷，且在接近50％的MMR-缺陷型结直肠癌中可以发现MSH3基因的体细胞突变。MSH3中的突变的例子包括、但不限于g.79970809del。
MSH6编码MutS同系物6 (MSH6)，它是在DNA错配修复(MMR)中涉及的Mutator S(MutS)蛋白家族的成员。MSH6蛋白在人和酵母中均与MutS同系物2 (MSH2)形成异源二聚体。人MSH2/6识别单个碱基-碱基错配和短的插入/缺失环。在识别错配后，MSH2/6复合物结合ADP并将ADP交换为ATP，从而导致在碱基对溶解、碱基切除和修复之前复合物的构象变化。
MSH6突变包括移码和/或无义突变，并且可以导致无功能的MSH6和蛋白表达的丧失。实例包括在MSH6氨基酸残基290处的移码突变和复合错义T1189I。
可以通过常规诊断方法在癌症中检测失活性MSH6突变。这些方法包括、但不限于通过活组织检查和血液试验以及通过获得淋巴液或其它体液获得癌细胞和其它诊断指示物，诸如外周血单核细胞(PBMC)、PBMC亚群、循环胚细胞(CD34+细胞)、循环肿瘤细胞和循环外核体癌细胞。然后从癌细胞或其它诊断指示物确定癌症是否通过本领域已知的方法(例如直接DNA测序和多重连接依赖性探针扩增、RNA测序(RNA-Seq)、微阵列、定量PCR或NanoStringTM基因表达组)表现出失活性MSH6突变，或者通过免疫组织化学、流式细胞计量术、免疫细胞化学或蛋白质印迹表现出MSH6蛋白。鉴定失活性MSH6突变的方法公开于Houlleberghs H, Goverde A, Lusseveld J, Dekker M, Bruno MJ, 等人(2017)Suspected Lynch syndrome associated MSH6 variants: A functional assay todetermine their pathogenicity. PLOS Genetics 13(5): e1006765. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765。
MSH6中突变的例子包括、但不限于
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Figure 344615DEST_PATH_IMAGE059
。
MutL同系物1, 结肠癌, 非息肉性2型(大肠杆菌)是在人类中由位于3号染色体上的MLH1基因编码的蛋白。它是通常与遗传性非息肉性结直肠癌相关的基因。
MSH6中的突变的例子包括、但不限于
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Figure 30046DEST_PATH_IMAGE062
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Figure 710743DEST_PATH_IMAGE064
。
人PMS2相关基因位于带7p12、7p13、7q11和7q22。这些同系物的外显子1至5与人PMS2具有高度同一性。该基因的产物参与DNA错配修复。所述蛋白与MLH1形成异源二聚体，并且该复合物与结合至错配碱基的MSH2相互作用。该基因中的缺陷与遗传性非息肉性结直肠癌、特科特综合征有关，并且是幕上原始神经外胚层瘤的病因。
PMS2中突变的例子包括、但不限于
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Figure 164224DEST_PATH_IMAGE067
。
本公开内容提供了如下治疗患有Lynch综合征的患者以减少发生从Lynch综合征衍生出的癌症的可能性或治疗所述癌症的方法：给所述对象施用有效量的一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐或对应的药物组合物。
Lynch综合征是由错配修复基因中的突变引起的遗传性障碍，其中受影响的个体具有高于正常的发生结直肠癌、子宫内膜癌和各种其它类型的侵袭性癌症的机会，其经常发生在年轻时，也称为遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC)。
包括、但不限于MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM-TACSTD1缺失的特定错配修复（MMR）基因的突变是Lynch综合征的原因。这些基因在修复当复制DNA准备细胞分裂时所犯的错误中起作用。基因中的缺陷不允许修复DNA错误，并且随着细胞分裂，错误堆积且不可控制的细胞生长可能导致癌症。
患有Lynch综合征的那些具有最高达85％的患结肠癌的风险，而且子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌、肾/输尿管癌、肝胆道癌、胃管癌、前列腺癌、卵巢癌、胆囊管癌、脑癌、小肠癌、乳腺癌和皮肤癌的风险也高于平均风险。
在公开的方法的某些实施方案中，该方法是治疗衍生自Lynch综合征的癌症的方法，所述癌症选自结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌、肾/输尿管癌、肝胆道癌、胃管癌、前列腺癌、卵巢癌、胆囊管癌、脑癌、小肠癌、乳腺癌和皮肤癌。
在某些实施方案中，该方法是治疗自身免疫性疾病的方法。示例性的自身免疫性疾病包括红斑狼疮；Wiskott-Aldrich综合征；自身免疫性淋巴组织增生综合征；重症肌无力；类风湿性关节炎(RA)；狼疮肾炎；多发性硬化；全身性红斑狼疮；盘状狼疮；亚急性皮肤红斑狼疮；皮肤红斑狼疮，包括冻疮样红斑狼疮；慢性关节炎；舍格伦综合征；炎症性慢性鼻及鼻窦炎；结肠炎；乳糜泻；炎性肠病；巴雷特食管；炎症性胃炎；自身免疫性肾炎；自身免疫性血管炎；自身免疫性肝炎；自身免疫性心炎；自身免疫性脑炎；自身免疫性糖尿病；自身免疫性糖尿病肾炎；银屑病；移植物抗宿主病(GvHD)；和自身免疫介导的血液疾病。
在某些实施方案中，该方法是治疗免疫缺陷的方法，所述免疫缺陷选自自身免疫性淋巴组织增生综合征(ALPS)、自身免疫性多腺性综合征1型(APS-1)、BENTA疾病、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶8缺陷状态(CEDS)、慢性肉芽肿病(CGD)、常见变异型免疫缺陷(CVID)、先天性中性粒细胞减少综合征、CTLA4缺陷、DOCK8缺陷、GATA2缺陷、具有免疫缺陷的糖基化障碍、高免疫球蛋白E综合征(HIES)、高免疫球蛋白M (Hyper-IgM)综合征、白细胞粘附缺陷(LAD)、LRBA缺陷、PI3激酶疾病、PLCG2-相关的抗体缺陷和免疫调节异常(PLAID)、重症联合免疫缺陷(SCID)、STAT3功能获得疾病、疣、低丙种球蛋白血症、感染和先天性骨髓粒细胞缺乏综合征(WHIMS)、X-连锁的丙种球蛋白缺乏血症(XLA)、X-连锁的淋巴组织增生病(XLP)和XMEN疾病。
本文中使用的术语“免疫缺陷”表示这样的病症：其中构成免疫系统的细胞组分的一部分或一些部分有缺陷或功能障碍，从而损伤正常的免疫机制。换而言之，“免疫缺陷”是指这样的病症：在该病症下，先天性免疫和/或获得性免疫被抑制和/或降低。在某些实施方案中，免疫缺陷对象是免疫受损的对象。免疫缺陷的非限制性例子可以包括AIDS、低丙种球蛋白血症、丙种球蛋白缺乏血症、粒细胞缺乏、慢性肉芽肿病、无脾、SCID、补体缺乏和/或镰状细胞贫血。
在某些实施方案中，该方法是治疗神经变性障碍的方法，所述神经变性障碍选自多发性硬化、帕金森病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、亨廷顿病(HD)、脊髓小脑性共济失调1型(SCA1)、脊髓小脑性共济失调2型(SCA2)、脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)、脊髓小脑性共济失调6 (SCA6)、脊髓小脑性共济失调7型(SCA7)、脊髓小脑性共济失调8型(SCA8)、脊髓小脑性共济失调12型(SCA12)、脊髓小脑性共济失调17型(SCA17)、脊髓延髓肌共济失调/肯尼迪病(SBMA)、脆性X综合征(FRAXA)、脆性XE智力迟钝(FRAXE)和肌强直性营养不良(DM)。
“对象”是哺乳动物，优选人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等)、耕作动物(例如，牛、绵羊、猪、马等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。
在某些实施方案中，本文公开的方法进一步包括除了有效量的公开的RAD51抑制剂以外还将有效量的DNA修复抑制剂、DNA损伤应答(DDR)抑制剂、DNA损伤剂或免疫调节剂共同施用给正在治疗癌症的对象。
术语“DNA修复抑制剂”表示这样的任何药剂：其靶向细胞用来修复DNA中的突变或变化并将DNA恢复到其原始状态的组分/过程，并阻止DNA的修复。DNA修复抑制剂的例子包括：RPA抑制剂、APE1抑制剂、DNA连接酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、Parp抑制剂等。
术语“DNA损伤应答抑制剂”表示这样的任何药剂：其靶向在检测DNA损害、DNA损伤存在的信号传导和/或促进DNA损伤修复中涉及的组分/过程。DNA损伤应答抑制剂的例子包括检验点抑制剂、ATM和ATR抑制剂、DNA-PK抑制剂等。
术语“DNA损伤剂”表示直接地或间接地损伤DNA(同源重组可以修复该损伤)的任何药剂。所述DNA损伤剂选自：暴露于损伤DNA的化学物质、暴露于化疗剂、暴露于放射化学疗法和暴露于电离辐射或紫外辐射。损伤DNA的化疗剂的一些例子包括烷基化试剂、亚硝基脲类、抗代谢物、植物生物碱、植物提取物和放射性同位素。化疗剂的一些例子还包括DNA损伤性药物，例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、S-1 (替加氟、5-氯-2,4-二羟基吡啶和氧嗪酸)、5-乙炔基尿嘧啶、阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷)、5-氮胞苷(5-AC)、2’,2’-二氟-2’-脱氧胞苷(dFdC)、嘌呤抗代谢物(巯基嘌呤、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤)、盐酸吉西他滨(健择)、喷司他丁、别嘌呤醇、2-氟-阿拉伯糖基-腺嘌呤(2F-ara-A)、羟基脲、硫芥(双氯乙基硫醚)、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、AZQ、丝裂霉素C、环氧乳醇、二溴卫矛醇、磺酸烷基酯(白消安)、亚硝基脲类(BCNU、CCNU、4-甲基CCNU或ACNU)、丙卡巴肼、氨烯咪胺、蝴蝶霉素、蒽环类诸如多柔比星(阿霉素；ADR)、柔红霉素(Cerubicine)、伊达比星(依达比星)和表柔比星(盐酸表柔比星)、蒽环类似物诸如米托蒽醌、放线菌素D、非插入式拓扑异构酶抑制剂诸如表鬼臼毒素类(依托泊苷或VP16、替尼泊苷或VM-26)、鬼臼毒素、博来霉素(Bleo)、培洛霉素、与核酸形成加合物的化合物(包括铂衍生物，例如顺铂(CDDP)、顺铂的反式类似物、卡铂、异丙铂、四铂和奥沙利铂)、以及喜树碱、托泊替康、伊立替康(CPT-11)和SN-38。核酸损伤处理的一些例子包括辐射，例如紫外(UV)、红外(IR)或α-、β-或γ辐射，以及环境冲击，例如过热。
“免疫调节剂”是指调节对抗原的免疫应答但不是抗原也并非衍生自抗原的药剂。本文中使用的“调节”表示诱导、增强、抑制、引导或重新引导免疫应答。这样的药剂包括免疫刺激剂，诸如佐剂，其刺激（或增强）对抗原的免疫应答但不是抗原也并非衍生自抗原。免疫调节剂有几种不同类型，包括、但不限于Toll-样受体(TLR)激动剂和Toll-样受体(TLR)拮抗剂。这样的药剂还包括免疫抑制剂。免疫调节剂选自免疫检验点调节剂、Toll-样受体(TLR)激动剂、基于细胞的疗法、细胞因子和癌症疫苗。
在某些实施方案中，确定对象具有增加的DNA损伤过程或DNA编辑酶的水平和/或活性。在该实施方案的一个方面，DNA编辑酶选自活化诱导的胞苷脱氨酶(AID或AICDA)、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3H、APOBEC4、1型拓扑异构酶、2型拓扑异构酶、重组活化基因1 (RAG 1)和重组活化基因2 (RAG2)。
在某些实施方案中，已经确定从对象获得的血细胞具有可检测水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)。
在某些实施方案中，已经确定从对象获得的B细胞具有可检测水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)。
在某些实施方案中，活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）的可检测水平在统计学上显著高于在来自健康对象的未活化B细胞或正常非免疫细胞中表达的AID水平。
施用方法和剂型
被施用以向对象提供“有效量”的化合物的精确量将取决于施用模式、疾病的类型和严重程度，并取决于对象的特征，诸如总体健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当的剂量。当与其它治疗剂联合施用时，例如当与抗癌剂联合施用时，任何另外的一种或多种治疗剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。对于批准的治疗剂，合适的剂量是已知的，并且可以由熟练的技术人员根据对象的状况、正在治疗的病症的类型、以及正在使用的本公开内容的化合物的量来调整，例如通过遵循在文献中报道的和Physician’s Desk Reference (2003年第57版)中推荐的剂量。
术语“有效量”是指，当施用给对象时，与对照相比，导致有益的或期望的结果(包括临床结果，例如抑制、遏制或减轻对象中被治疗的病症的症状)的量。例如，治疗有效量可以以单位剂型给予(例如，每天0.1 mg至约50 g，可替换地每天1 mg至约5克)。
本文中使用的术语“施用(“administer”、“administering”、“administration”)”等表示可用于使组合物能够递送至生物作用的期望部位的方法。这些方法包括、但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、肿瘤内、真皮内、腹膜内、皮下、经口、局部、鞘内、通过吸入、透皮、直肠等。可与本文描述的药剂和方法一起使用的施用技术见于例如Goodman和Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 现行版; Pergamon；和Remington’s, Pharmaceutical Sciences (现行版), Mack Publishing Co., Easton,Pa。
此外，所公开的RAD51抑制剂可以与其它治疗剂共同施用。本文中使用的术语“共同施用”、“与……联合施用”及其语法等效词旨在涵盖向单个对象施用两种或更多种治疗剂，并且旨在包括通过相同的或不同的施用途径或在相同的或不同的时间施用所述药剂的治疗方案。在某些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物将与其它药剂共同施用。这些术语涵盖向对象施用两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或其代谢物同时存在于对象中。它们包括在分开的组合物中同时施用，在分开的组合物中以不同时间施用，和/或在两种药剂均存在于其中的组合物中施用。因此，在某些实施方案中，本文所述的化合物和其它药剂在单一组合物中施用。在某些实施方案中，本文所述化合物和其它药剂在组合物中混合。
特定施用模式和剂量方案将由主治临床医师考虑病例的细节(例如，对象、疾病、涉及的疾病状态、特定治疗)来选择。治疗可以包括在几天至几个月或甚至几年的期间内每日或每日多次或少于每日(例如每周或每月等)的剂量。但是，查看作为指导的使用所公开的RAD51抑制剂用于治疗RAD51介导的疾病的批准组合物的剂量，本领域普通技术人员将立即认识到适当的和/或等效的剂量。
如本领域技术人员所理解的，本文教导的化合物或对应的药物组合物可以以多种形式施用给患者，这取决于所选择的施用途径。例如通过口服、胃肠外、含服、舌下、鼻、直肠、贴剂、泵或透皮施用和相应地配制的药物组合物，可以施用本教导的化合物。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。胃肠外施用可以是通过在选定的时间段内连续输注。
本公开内容的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。在一个实施方案中，根据常规程序将组合物配制成适于静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或局部施用给人的药物组合物。在优选的实施方案中，将所述药物组合物配制用于静脉内施用。
通常，对于口服治疗施用，本教导的化合物可以与赋形剂合并，并以可摄取的片剂、含服片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。
通常，对于胃肠外施用，本教导的化合物的溶液通常可以在与表面活性剂（诸如羟丙基纤维素）适当混合的水中制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其有或没有醇的混合物中以及在油中制备分散体。在贮存和使用的普通条件下，这些制品含有防腐剂以阻止微生物的生长。
通常，对于注射应用，本文所述的化合物的无菌水溶液或分散体和用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末是合适的。
实施例
缩写：
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
aq 水性的
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
br. 宽的
d 双峰(仅当用于1H NMR谱内时)
DCM 二氯甲烷
DIEA(DIPEA) 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
eq 当量
EtOAc 乙酸乙酯
hr 小时
HBTU N,N,N',N',-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
LC-MS 与质谱法联用的液相色谱法
m 多重峰
MS ESI 质谱，电喷射电离
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
prep 制备型
Py 吡啶
s 单峰
sat 饱和的
SFC 超临界流体色谱法
t 三重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Tol 甲苯
一般方法 反应名称
A <i>取代反应</i>
B <i>Suzuki反应A</i>
C <i>Boc基团A的去保护(TFA)</i>
D <i>酰化反应</i>
E <i>脲形成</i>
F <i>Boc基团B的去保护(HCl)</i>
G <i>用Fe还原</i>
H <i>氨基甲酸酯形成</i>
I <i>氢化</i>
J <i>溴化</i>
K <i>Suzuki反应B</i>
L <i>硫化</i>
M <i>环化</i>
N <i>偶联反应</i>
O <i>水解反应</i>
实施例1. (4-(2-(4-((苄基氨甲酰基)氧基)哌啶-1-基)噻唑-5-基)-3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲酯的合成
方案1：
Figure 825012DEST_PATH_IMAGE068
用于制备磺酰胺化合物12的一般方法D.
Figure 655696DEST_PATH_IMAGE069
向5-氨基-2-(2-溴噻唑-5-基)-N-叔丁基-苯磺酰胺(5 g, 12.8 mmol, 1当量)在DCM (30 mL)中的溶液中加入DMAP (156 mg, 1.3 mmol, 0.1当量)和Ac2O (1.96 g, 19.2mmol, 1.5当量)。将混合物在20℃搅拌1小时，然后用1M HCl (50 mL)和饱和Na2CO3水溶液(50 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 5:1至2:1)纯化以得到作为黄色固体的N-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺 酰基)苯基]乙酰胺(1.5 g, 3.5 mmol, 27%收率)。ESI [M+H] = 433.9/431.9。
用于制备磺酰胺化合物13的一般方法A.
Figure 9317DEST_PATH_IMAGE070
向N-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙酰胺(700 mg, 1.6mmol, 1当量)在DMF (20 mL)中的溶液中加入K2CO3 (448 mg, 3.3 mmol, 2当量)和哌啶-4-醇(246 mg, 2.4 mmol, 1.5当量)。将混合物在100℃搅拌12小时，并然后倒入H2O (100mL)中。将水相用EtOAc (50 mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 1:2)纯化以得到作为黄色固体的N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)噻唑-5-基]苯基]乙酰胺(550 mg, 1.2 mmol, 13.2%收率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.26 (dd, J=2.2,8.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H),4.02-3.94 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.30 (ddd, J=3.5, 9.2, 13.1 Hz, 2H),2.21 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.67 (dtd, J=4.0, 8.7, 13.0 Hz, 2H), 1.09(s, 9H)。ESI [M+H] = 453.1。
用于制备磺酰胺化合物15的一般方法F.
Figure 541930DEST_PATH_IMAGE071
将N-苄基氨基甲酸[1-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]- 4-哌啶基]酯(380 mg, 649 umol, 1当量)溶解到HCl/MeOH (4 M, 20 mL)中并将混合物在20℃搅拌1小时。将混合物浓缩，用饱和Na2CO3水溶液(20 mL)稀释，并用EtOAc (20 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 10:1至1:1)纯化以得到作为黄色固体的N-苄基氨基甲酸 [1-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯(300 mg, 552 umol,85%收率)。ESI [M+H] = 544.2。
用于制备实施例1的一般方法H.
Figure 6409DEST_PATH_IMAGE072
向[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(42 mg, 367 umol, 2当量)和DIEA (71.11mg, 550 umol, 3当量)在MeCN (5 mL)中的溶液中加入N-苄基氨基甲酸[1-[5-[2-(叔丁基 氨磺酰基)-4-[(4-硝基苯氧基)羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯(130 mg, 184umol, 1当量)在DCM (2 mL)中的溶液，并将混合物回流1小时。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为淡黄色固体的(4-(2-(4-((苄基氨甲酰基)氧基)哌啶-1-基) 噻唑-5-基)-3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲酯(19.87 mg, 28.8 umol, 15.7%收率, 99.3%纯度)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =10.06 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.14 (m, 7H), 6.94 (s, 1H), 4.81-4.71 (m, 1H), 4.16(br d, J=6.2 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.73-3.63 (m,2H), 3.28 (br s, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H),2.18-2.05 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 5H), 1.12-1.03 (m, 9H)。ESI [M+H] = 685.2。
实施例2. N-苄基氨基甲酸[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[[(2R)-1-甲基吡咯 烷-2-基]甲氧基羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯的合成.
通过关键中间体16通过相同方法合成以下化合物。
Figure 940867DEST_PATH_IMAGE073
N-苄基氨基甲酸[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲 氧基羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.07(s, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.3, 8.5Hz, 1H), 7.39-7.19 (m, 7H), 6.94 (s, 1H), 4.80 (td, J=4.1, 8.0 Hz, 1H), 4.20(br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.72 (br d, J=13.6 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 5H), 1.20-1.03(m, 9H)。ESI [M+H] = 685.2。
实施例3. N-异丙基氨基甲酸[1-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰 基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯的合成.
方案2：
Figure 465389DEST_PATH_IMAGE074
化合物23的制备.
Figure 3074DEST_PATH_IMAGE075
一般方法A, 1-苄基-3-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)噻唑-5- 基]苯基]脲. ESI [M+H] = 544.1。
实施例3的制备.
Figure 5666DEST_PATH_IMAGE076
向1-苄基-3-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-(4-羟基-1-哌啶基)噻唑-5-基]苯基] 脲(50 mg, 91.96 umol, 1当量)在甲苯(2 mL)中的溶液中加入DMAP (22.47 mg, 183.92umol, 2当量)和[异丙基(甲基)-氮亚烷基(azanylidene)]甲酮(78.26 mg, 919.62 umol,10当量)。将混合物在100℃搅拌4小时，并然后浓缩。将残余物通过制备型TLC (石油醚/EtOAc=1:3)纯化，并然后通过酸性制备型HPLC纯化以得到作为黄色固体的N-异丙基氨基甲 酸[1-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]酯(28.31 mg, 99.2%纯度)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H),7.71 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.9 Hz, 5H),7.27 (dt, J=2.7, 5.7 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.90-3.59 (m,5H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.8 Hz,6H)。ESI [M+H] = 629.1。
实施例4. 4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(2-吡啶基甲基氨甲酰基氨基)苯基]噻 唑-2-基]哌啶-1-甲酸异丙酯的合成.
方案3：
Figure 794630DEST_PATH_IMAGE077
化合物45的制备
Figure 490054DEST_PATH_IMAGE078
一般方法D, (4-溴-3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯. ESI[M+H] =474.1
用于制备磺酰胺化合物46的一般方法E.
Figure 997258DEST_PATH_IMAGE079
向2-吡啶基甲胺(352 mg, 3.3 mmol, 5当量)和DIEA (84 mg, 650 umol, 1当量)在DCM (3 mL)中的溶液中加入N-[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸(4-硝基苯 基)酯(307 mg, 650 umol, 1当量)在DCM (3 mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌1小时，然后用DCM (30 mL)稀释，并用H2O (20 mL x 2)洗涤。将有机层浓缩并将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 0:1)纯化以得到作为黄色固体的1-[4-溴-3-(叔丁基氨磺 酰基)苯基]-3-(2-吡啶基甲基)脲(180 mg, 粗制物)。ESI [M+H] =441.2/443.2。
化合物47的制备
Figure 803540DEST_PATH_IMAGE080
将1-[4-溴-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]-3-(2-吡啶基甲基)脲(140 mg, 317.21umol, 1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(322.21 mg, 1.27 mmol, 4当量)、Pd(dppf)Cl2 (116.05 mg,158.61 umol, 0.5当量)和KOAc (93.39 mg, 951.64 umol, 3当量)在二氧杂环己烷(4mL)中的混合物脱气并用N2净化3次，然后将混合物在N2气氛下在80℃搅拌12小时。将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯=1/0至1:1)纯化以得到1-[3-(叔 丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-(2-吡啶基 甲基)脲(50 mg, 89.37 umol, 28.17%收率, 87.3%纯度)。ESI [M+H] =489.4。
用于制备化合物实施例4的一般方法K
Figure 463323DEST_PATH_IMAGE081
将1-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基]-3-(2-吡啶基甲基)脲(26.38 mg, 54.01 umol, 1.2当量)、4-(5-溴噻唑-2-基) 哌啶-1-甲酸异丙酯(15 mg, 45.01 umol, 1当量)、Na2CO3 (9.54 mg, 90.02 umol, 2当量)、KF (7.85 mg, 135.04 umol, 3当量)和Pd(PPh3)4 (5.20 mg, 4.50 umol, 0.1当量)在H2O (0.1 mL)/EtOH (0.3 mL)/甲苯(0.3 mL)中的混合物脱气并用N2净化3次，然后将混合物在N2气氛下在85℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯=1/2)纯化，并然后通过制备型HPLC (TFA条件)纯化以得到作为淡黄色固体的4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(2-吡啶基甲基氨甲酰基氨基)苯基]噻唑-2- 基]哌啶-1-甲酸异丙酯(6.36 mg, 8.21 umol, 18.24%收率, 94.07%纯度, TFA)。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.75 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 8.53 (br t, J=7.9 Hz, 1H),8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (br t, J=6.5 Hz, 1H),7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.94-4.92(m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.24 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.02(br s, 2H), 2.15 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.76 (dq, J=4.2, 12.3 Hz, 2H), 1.28(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] = 615.2。
实施例5. 4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基] 哌嗪-1-甲酸异丙酯的合成.
方案4：
Figure 64068DEST_PATH_IMAGE082
化合物56的制备
Figure 324148DEST_PATH_IMAGE083
一般方法A, 4-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1- 甲酸叔丁酯. ESI [M+H] = 538.2。
用于制备磺酰胺化合物57的一般方法C.
Figure 668542DEST_PATH_IMAGE084
向4-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110 mg, 205 umol, 1当量)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (1 mL)并将混合物在25℃搅拌30分钟。将混合物浓缩以得到作为黄色固体的N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(2-哌嗪-1- 基噻唑-5-基)苯基]乙酰胺(80 mg, 183 umol, 89.4%收率)。ESI [M+H] = 438.2。
化合物58的制备
Figure 432099DEST_PATH_IMAGE085
一般方法D, 4-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1- 甲酸异丙酯. ESI [M+H] = 524.1。
化合物59的制备
Figure 469325DEST_PATH_IMAGE086
一般方法F, 4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸 异丙酯. ESI [M+H] = 482.1。
化合物实施例5的制备
Figure 200389DEST_PATH_IMAGE087
一般方法D, 4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2- 基]哌嗪-1-甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.22 (d, J=2.1 Hz, 1H),7.56 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.94-4.81(m, 2H), 3.61-3.43 (m, 8H), 1.20 (dd, J=6.2, 14.5 Hz, 12H), 1.07 (s, 9H)。ESI[M+H] = 568.3。
实施例6. 4-[5-[4-(苄氧基羰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]哌 嗪-1-甲酸异丙酯的合成
方案5：
化合物实施例6的制备
Figure 958261DEST_PATH_IMAGE088
一般方法D, 4-[5-[4-(苄氧基羰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基] 哌嗪-1-甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68(dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 7H), 5.21 (s, 2H), 4.94-4.88 (m, 1H),3.68-3.51 (m, 8H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.19-1.11 (m, 9H)。ESI [M+H] =616.3。
实施例7.反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(环戊氧基羰基氨基)环己基] 噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案6：
Figure 576324DEST_PATH_IMAGE089
用于制备磺酰胺化合物83的一般方法B.
Figure 50031DEST_PATH_IMAGE090
向(反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.3 g, 3.6 mmol, 2当量)和N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基]氨基甲酸异丙酯(800 mg, 1.8 mmol, 1当量)在二氧杂环己烷(12 mL)和H2O (2 mL)中的混合物中加入Na2CO3 (579 mg, 5.5 mmol, 3当量)和Pd(dppf)Cl2 (133 mg, 182 umol,0.1当量)。将混合物在N2气氛下在80℃搅拌12小时，并然后浓缩。将残余物用H2O (5 mL)稀释，并用乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 1:0至3:1)纯化以得到反式-N-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基) 环己基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯(660 mg, 粗制物)，其中将60 mg通过制备型HPLC (柱：Agela Durashell C18 150X25 5u；流动相: [水(0.04%NH3H2O)-ACN];B%: 60%-90%,10min)纯化以得到作为白色固体的纯的化合物83 (40.92 mg,99.64%纯度)用于递送。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.81(br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.99-4.87 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H),2.13 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H),1.39 (s, 9H), 1.33 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.07 (s,9H)。ESI [M+H] =595.3。
化合物84的制备
Figure 753545DEST_PATH_IMAGE091
一般方法F, 反式-N-[4-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯 基]氨基甲酸异丙酯. ESI [M+H] = 495.2。
实施例7的制备.
Figure 439741DEST_PATH_IMAGE092
一般方法D, 反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(环戊氧基羰基氨基)环己 基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.04 (s, 1H),8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H),7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (br d,J=7.9 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.96-4.87 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.87(br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.10 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.88 (br d, J=12.7 Hz,2H), 1.75 (br s, 2H), 1.61-1.48 (m, 8H), 1.36-1.27 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.04 (s, 9H)。ESI [M+Na] = 629.3。
实施例8. N-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑-2- 基]环己基]氨基甲酸[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲酯的合成.
方案7：
Figure 443469DEST_PATH_IMAGE093
化合物85的制备
Figure 809116DEST_PATH_IMAGE094
一般方法D, 反式-N-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯. ESI [M+H] = 660.2。
化合物实施例8的制备
Figure 999926DEST_PATH_IMAGE095
一般方法H, N-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑- 2-基]环己基]氨基甲酸[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ =8.38 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.48 (br dd, J=3.0, 12.8 Hz, 1H), 4.21 (br dd, J=7.2, 12.6 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.22 (td, J=8.3,11.2 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 3H), 2.43-1.99 (m, 8H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.47 (q, J=12.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.20-1.12 (m,9H)。ESI [M+H] = 636.2。
实施例9. (3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1S,4r)-4-(((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体85通过相同方法合成以下化合物。
Figure 755392DEST_PATH_IMAGE096
1H NMR (甲醇-d4, 400MHz): δ = 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H),7.66 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.93-5.04 (m, 1H), 4.46(dd, J=13.0, 2.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=13.0, 7.1 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H),3.42-3.58 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 3H), 1.97-2.39 (m, 8H),1.84-1.96 (m, 1H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.44 (q, J=12.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] = 636.3。
实施例10. 反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成.
Figure 348047DEST_PATH_IMAGE097
一般方法B, 反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 5H), 7.28-7.21 (m, 1H), 4.40 (s,2H), 3.39 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.98 (tt, J=3.4, 12.1 Hz, 1H), 2.25-2.17 (m,2H), 2.04 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.67 (dq, J=2.9, 12.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H),1.41-1.32 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] = 642.3。
实施例11. N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑- 2-基]环己基]氨基甲酸[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲酯的合成.
方案8：
Figure 897977DEST_PATH_IMAGE099
Figure 841663DEST_PATH_IMAGE100
化合物86的制备
Figure 620394DEST_PATH_IMAGE101
一般方法F, 反式-1-[4-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯 基]-3-苄基-脲. ESI [M+H] = 542.3。
化合物87的制备
Figure 333135DEST_PATH_IMAGE102
一般方法D, 反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯。
实施例11的制备.
Figure 53966DEST_PATH_IMAGE103
一般方法H, N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑- 2-基]环己基]氨基甲酸[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ =8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.31(m, 5H), 7.27 (dt, J=2.6, 5.7 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 3H), 4.21 (dd, J=7.1,12.7 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.52 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m,1H), 3.04 (s, 3H), 2.42-1.98 (m, 8H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H),1.54-1.40 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)。ESI [M+H] = 683.3。
实施例12. ((1r,4S)-4-(5-(4-(3-苄基脲基)-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲酯的合成
通过关键中间体87通过相同方法合成以下化合物。
Figure 484948DEST_PATH_IMAGE104
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m,1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 1H), 4.55-4.35 (m,3H), 4.21 (br dd, J=7.1, 12.7 Hz, 1H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 1H),3.23 (br s, 1H), 3.08-3.02 (m, 3H), 2.43-1.98 (m, 8H), 1.97-1.86 (m, 1H),1.80-1.65 (m, 2H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 9H)。ESI [M+H] = 683.3。
实施例13. (S)-(4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成.
方案9：
Figure 316638DEST_PATH_IMAGE105
化合物89的制备
Figure 133153DEST_PATH_IMAGE106
一般方法D, 4-(异丙氧基羰基氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸酯.
用于制备化合物90的一般方法O
Figure 24885DEST_PATH_IMAGE107
向4-(异丙氧基羰基氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(400 mg, 1.49 mmol, 1当量)在MeOH (5 mL)中的溶液中加入在H2O (5 mL)中的LiOH (106.70 mg, 4.46 mmol, 3当量)，并将混合物在50℃搅拌1小时。将混合物浓缩以除去MeOH，并然后用MTBE (10 mL*2)萃取。通过加入4 N HCl溶液将水相的pH调至1-2，并然后用EtOAc (10 mL*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色固体的4-(异丙氧基羰基氨基)二环 [2.2.2]辛烷-1-甲酸(270 mg, 粗制物)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.86 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.00-1.80 (m, 12H), 1.23 (br d, J=5.9 Hz, 6H)。
用于制备化合物91的一般方法N
Figure 677584DEST_PATH_IMAGE108
向4-(异丙氧基羰基氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(270 mg, 1.06 mmol, 1当量)在DCM (5 mL)中的溶液中加入DMF (7.73 mg, 105.75 umol, 0.1当量)和(COCl)2(201.34 mg, 1.59 mmol, 1.5当量)。将混合物在26℃搅拌0.2小时并然后浓缩。将残余物溶解到THF (5 mL)中并逐滴加入到NH3.H2O (741.24 mg, 5.29 mmol, 5当量)在二氧杂环己烷(5 mL)中的溶液中。然后将混合物在26℃搅拌0.3小时。将混合物浓缩并用EtOAc (20mL)稀释，并用H2O (10 mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色固体的N-(1-氨甲酰基-4-二环[2.2.2]辛烷基)氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ= 5.43 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.35 (br s, 1H), 1.82(s, 12H), 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6H)。ESI[M+H]=255.2。
用于制备化合物92的一般方法L
Figure 312964DEST_PATH_IMAGE109
向N-(1-氨甲酰基-4-二环[2.2.2]辛烷基)氨基甲酸异丙酯(60 mg, 235.92umol, 1当量)在2-Me-THF (2 mL)中的溶液中加入2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷(95.42 mg, 235.92 umol, 1当量)并将混合物在80℃搅拌0.5小时。将混合物倒入饱和Na2CO3水溶液(10 mL)中，并用EtOAc (10 mL*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC (石油醚/乙酸乙酯=2:3)纯化以得到作为黄色固体的N-(1-硫代氨基甲酰基-4-二环[2.2.2]辛烷基)氨基甲酸异丙酯(30mg, 粗制物)。ESI [M+H]=271.1。
用于制备化合物93的一般方法M
Figure 297DEST_PATH_IMAGE110
向N-(1-硫代氨基甲酰基-4-二环[2.2.2]辛烷基)氨基甲酸异丙酯(85 mg,314.36 umol, 1当量)在EtOH (2 mL)中的溶液中加入TsOH.H2O (119.59 mg, 628.72umol, 2当量)和2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(123.90 mg, 628.72 umol, 2当量)。将混合物在80℃搅拌1小时并然后浓缩并用EtOAc (30 mL)稀释。将混合物用饱和Na2CO3水溶液(10mL*2)洗涤并将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3:1)纯化以得到作为黄色固体的N-(1-噻唑-2-基-4-二环[2.2.2]辛烷基) 氨基甲酸异丙酯(80 mg, 粗制物)。ESI [M+H]=295.3。
化合物94的制备
Figure 79243DEST_PATH_IMAGE111
一般方法J, N-[1-(5-溴噻唑-2-基)-4-二环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸异丙酯.ESI[M+H]=375.2/373.2。
化合物95的制备
Figure 953658DEST_PATH_IMAGE112
一般方法B, N-[1-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-二环 [2.2.2]辛烷基]氨基甲酸异丙酯. ESI [M+H] = 521.2。
化合物96的制备
Figure 658309DEST_PATH_IMAGE113
一般方法D, N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)-1-二环 [2.2.2]辛烷基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯. ESI [M+H] = 686.4。
实施例13的制备.
Figure 934570DEST_PATH_IMAGE114
一般方法E, N-[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[[(1S)-1-苯基乙基]氨甲酰基氨 基]苯基]噻唑-2-基]-4-二环[2.2.2]辛烷基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H),7.41-7.32 (m, 5H), 7.29-7.23 (m, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H),2.17-2.08 (m, 6H), 2.07-1.99 (m, 6H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 668.3。
实施例14. (R)-(4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体96通过相同方法合成以下化合物。
Figure 433684DEST_PATH_IMAGE115
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m,1H), 7.64 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.92(q, J=7.0 Hz, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 6H), 2.04-1.95 (m, 6H),1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =668.3。
实施例15. (S)-(4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(1-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体96通过相同方法合成以下化合物。
Figure 795395DEST_PATH_IMAGE116
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.46 (t, J=7.9Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J=6.6 Hz,1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.13(q, J=7.1 Hz, 1H), 4.84-4.74 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 6H), 2.07-1.98 (m, 6H),1.65 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =669.2。
实施例16. (R)-(4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(1-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体96通过相同方法合成以下化合物。
Figure 24776DEST_PATH_IMAGE117
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.57 (dt, J=1.5,7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m,1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.15(q, J=7.1 Hz, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 6H), 2.06-1.97 (m, 6H),1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =669.2。
实施例17. N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)-1-二环 [2.2.2]辛烷基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案10：
化合物实施例17的制备
Figure 421122DEST_PATH_IMAGE118
一般方法B, N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)-1-二环 [2.2.2]辛烷基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.33(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 4.78 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 6H),2.04-1.95 (m, 6H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.20 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.11(s, 9H)。ESI [M+H] =607.3。
实施例18. (4-(5-(4-(3-苄基脲基)-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体94通过相同方法合成以下化合物。
Figure 91138DEST_PATH_IMAGE119
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H),7.72 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 5H), 7.27 (td, J=2.6, 8.6 Hz,1H), 4.80 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.17-2.10 (m, 6H), 2.06-2.00(m, 6H), 1.25-1.20 (m, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] =654.1。
实施例19. (4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体94通过相同方法合成以下化合物。
Figure 940145DEST_PATH_IMAGE120
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.73 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.51 (dt, J=1.3,7.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H),4.75 (s, 3H), 2.15-1.93 (m, 12H), 1.20 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H)。ESI[M+H] =655.3。
实施例20. 反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙基氨甲酰氧基)环己 基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案11：
Figure 721019DEST_PATH_IMAGE122
化合物111的制备.
Figure 722604DEST_PATH_IMAGE123
向反式-4-羟基环己烷甲酸(1 g, 6.94 mmol, 1当量)在MeCN (10 mL)中的溶液中加入HBTU (2.89 g, 7.63 mmol, 1.1当量)和TEA (2.11 g, 20.81 mmol, 2.90 mL, 3当量)，随后加入NH4Cl (742.07 mg, 13.87 mmol, 2当量)并将混合物在26℃搅拌1小时。然后将混合物过滤并干燥以得到作为白色固体的反式-4-羟基环己烷甲酰胺(1 g, 粗制物)，其可以不经任何纯化地使用。
化合物112的制备.
Figure 297942DEST_PATH_IMAGE124
向反式-4-羟基环己烷甲酰胺(12 g, 83.81 mmol, 1当量)在DCM (150 mL)中的溶液中加入咪唑(11.41 g, 167.62 mmol, 2当量)和叔丁基-氯-二苯基-硅烷(27.64 g,100.57 mmol, 25.83 mL, 1.2当量)。将混合物在26℃搅拌12小时，并然后倒入1N HCl(200 mL)并将有机相用饱和Na2CO3水溶液(100 mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物用溶液(石油醚: EtOAc=10:1, 100 mL)洗涤，并然后过滤。将滤饼干燥以得到反式4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基环己烷甲酰胺(31.5 g, 粗制物)。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.72-7.64 (m, 4H), 7.49-7.36 (m, 6H), 3.69-3.55 (m,1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.50-1.23 (m,4H), 1.12-0.98 (m, 9H)。
化合物113的制备.
Figure 899825DEST_PATH_IMAGE125
一般方法L,反式-4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基环己烷硫代甲酰胺。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.73-7.64 (m, 4H), 7.52-7.36 (m, 6H), 3.73-3.59 (m,1H), 2.59-2.44 (m, 1H), 1.91 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.57-1.35 (m, 4H), 1.08-1.04 (m, 9H)。ESI [M+H] =398.1。
化合物114的制备.
Figure 484390DEST_PATH_IMAGE126
一般方法M, 反式-叔丁基-二苯基-(4-噻唑-2-基环己氧基)硅烷。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.63-7.55 (m, 5H), 7.42-7.25 (m, 7H), 4.05-3.96 (m,1H), 2.97 (tt, J=3.7, 11.7 Hz, 1H), 2.05 (dq, J=3.2, 12.5 Hz, 2H), 1.84-1.62(m, 4H), 1.44 (tt, J=2.9, 13.5 Hz, 2H), 1.01-0.98 (m, 9H)。ESI [M+H] =422.2。
化合物114A的制备.
Figure 589749DEST_PATH_IMAGE127
一般方法J, 反式-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷(1.8 g,粗制物)。ESI [M+H] =502.0。
化合物115的制备.
Figure 335988DEST_PATH_IMAGE128
向反式-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷(1.5 g, 3.00mmol, 1当量)在THF (10 mL)中的溶液中加入TBAF (1 M, 4.49 mL, 1.5当量)并将混合物在26℃搅拌12小时，并然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯=20:1-1:1)纯化以得到作为黄色固体的反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己烷醇(500 mg, 1.91 mmol,63.64%收率)。
化合物116的制备.
Figure 408855DEST_PATH_IMAGE129
向反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己烷醇(500 mg, 1.91 mmol, 1当量)在DMF (5mL)中的溶液中加入2-异氰酰丙烷(486.93 mg, 5.72 mmol, 3当量)和DIEA (739.47 mg,5.72 mmol, 3当量)。将混合物在100℃搅拌40小时，并然后倒入H2O (50 mL)中，并用EtOAc(10 mL*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯=10:1-1:1)纯化以得到作为黄色固体的N-异丙基氨基甲酸反式-[4-(5-溴 噻唑-2-基)环己基]酯(180 mg, 518.33 umol, 27.18%收率)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4)δ = 7.61 (s, 1H), 3.85-3.64 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 6H),1.73 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.14-1.12 (m, 6H)。ESI [M+H] =347.1/349.1。
实施例20的制备.
Figure 797112DEST_PATH_IMAGE130
一般方法B, 反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙基氨甲酰氧基)环己 基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.34 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H),5.05-4.93 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.83-3.64 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.12-1.88 (m, 6H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.19-1.04 (m, 15H)。ESI [M+H] =581.4。
实施例21. 异丙基氨基甲酸(1r,4r)-4-(5-(4-(3-苄基脲基)-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己酯的合成
通过关键中间体116通过相同方法合成以下化合物。
Figure 22556DEST_PATH_IMAGE131
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H),7.69 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.28-7.17 (m, 1H), 4.89 (brs, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.04-1.94 (m, 6H),1.84-1.65 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 15H)。ESI [M+H] = 628.4。
实施例22. 反式-N-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4-吡啶基甲基氨甲酰基氨 基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案12：
Figure 205276DEST_PATH_IMAGE132
化合物117的制备.
Figure 266904DEST_PATH_IMAGE133
一般方法K, 反式-N-[4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己 基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.68-7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 4.84-4.77(m, 1H), 3.44 (tt, J=3.9, 11.5 Hz, 1H), 2.97 (tt, J=3.6, 12.1 Hz, 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.67 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.49-1.32 (m,2H), 1.22 (dd, J=2.5, 6.7 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =495.2。
化合物118的制备.
Figure 193272DEST_PATH_IMAGE134
一般方法D, 反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己 基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯. ESI [M+H] =660.1。
实施例22的制备.
Figure 7644DEST_PATH_IMAGE135
一般方法E, 反式-N-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(4-吡啶基甲基氨甲酰基氨 基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.79 (d,J=6.7 Hz, 2H), 8.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H),7.69 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.73(s, 2H), 3.47 (tt, J=3.6, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.09 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.71 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43(dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] =629.2。
实施例23. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(4-氟苄基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 361265DEST_PATH_IMAGE136
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H),7.71 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (td, J=2.7, 8.6 Hz, 3H), 7.12-7.04 (m,2H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.05 (tt, J=3.5,12.0 Hz, 1H),2.13-2.05 (m, 2H), 2.05-2.04 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.8 Hz,2H), 1.43 (dq, J=3.2, 12.5 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =646.2。
实施例24. ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-异丙基氨磺酰基)-4-(3-((R)-1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 893878DEST_PATH_IMAGE137
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H),7.64 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.94-4.89(m, 1H), 4.81 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 3.44 (tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.01 (tt,J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.68 (dq, J=2.9,12.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.21 (br d, J=6.2Hz, 6H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] =642.3。
实施例25. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 358357DEST_PATH_IMAGE138
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.84 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.7 Hz, 1H),8.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=5.8, 7.8 Hz, 1H),7.72 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.85-4.77(m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.44 (tt, J=3.9, 11.5 Hz, 1H), 3.10-2.93 (m, 1H),2.28-2.17 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.69 (dq, J=3.0, 12.8 Hz, 2H), 1.50-1.33 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =629.3。
实施例26. ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((S)-1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 556731DEST_PATH_IMAGE139
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H),7.65 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.93 (q,J=6.5 Hz, 1H), 4.83-4.81 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.22(br d, J=11.7 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.49(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.10 (s,9H)。ESI[M+H] =642.3。
实施例27. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(3-氟苄基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 81253DEST_PATH_IMAGE140
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H),7.71 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10(br d, J=9.9 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.44 (s,2H), 3.47 (tt, J=3.8, 11.6 Hz, 1H), 3.02 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.24 (brd, J=12.2 Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.71 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =646.2。
实施例28. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(2-氟苄基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 835583DEST_PATH_IMAGE141
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H),7.68 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29 (ddt, J=1.8, 5.5, 7.7 Hz, 1H), 7.15 (dt, J=1.0, 7.6 Hz, 1H),7.11-7.05 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.45 (tt, J=3.7, 11.6 Hz,1H), 3.00 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.06 (br d, J=10.1 Hz,2H), 1.69 (dq, J=3.1, 12.9 Hz, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz,6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =646.2。
实施例29. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 369332DEST_PATH_IMAGE142
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.79-8.73 (m, 1H), 8.56 (dt, J=1.5, 7.9Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J=6.4 Hz,1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H),4.86-4.83 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.47 (tt, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.05 (tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.09 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.71 (dq, J=2.9, 12.8 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.2 Hz, 6H),1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =629.3。
实施例30. ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 158297DEST_PATH_IMAGE143
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.73 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.53 (dt, J=1.8,7.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m,1H), 7.80-7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H),5.13 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.08-2.96 (m,1H), 2.22 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.76-1.61 (m,5H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14-1.02 (m, 9H)。ESI [M+H] =643.3。
实施例31. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((3-氟吡啶-2-基)甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 588141DEST_PATH_IMAGE144
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.42 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.78-7.62 (m, 3H), 7.44 (td, J=4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz,1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.47 (ddd, J=4.0, 7.7, 11.4 Hz, 1H),3.10-3.00 (m, 1H), 2.25 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=10.5 Hz, 2H),1.72 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =647.2。
实施例32. ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 95346DEST_PATH_IMAGE145
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.50 (dt, J=1.8,7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J=6.6Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H),5.12 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.87-4.68 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.01 (tt, J=3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.21 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.76-1.57(m, 5H), 1.48-1.33 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.13-1.00 (m, 9H)。ESI [M+H] =643.3。
实施例33. 反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己 基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯的合成.
方案13：
Figure 917939DEST_PATH_IMAGE146
Figure 561410DEST_PATH_IMAGE147
化合物119的制备.
Figure 693314DEST_PATH_IMAGE148
一般方法H, 反式-4-[[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己 基]噻唑-5-基]苯基]氨甲酰氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯. ESI [M+H] =736.5。
实施例33的制备.
Figure 422236DEST_PATH_IMAGE149
一般方法C, 反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己 基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d,J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz,1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.11 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.11-2.96(m, 3H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13-1.98 (m, 5H), 1.70 (dq, J=2.8, 12.8Hz, 2H), 1.60-1.34 (m, 4H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M/2+H] = 318.6。
实施例34. ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 32209DEST_PATH_IMAGE150
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m,2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.67 (dd, J=3.2, 12.8 Hz,1H), 4.35 (dd, J=7.1, 12.8 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 2H), 3.47 (tt, J=3.9, 11.6Hz, 1H), 3.26 (td, J=8.1, 11.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 1H),2.46-2.35 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 3H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.72 (dq, J=3.1,12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.25 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.13(s, 9H)。ESI [M+H] = 636.3。
实施例35. ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 795765DEST_PATH_IMAGE151
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m,2H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.67 (dd, J=3.2, 13.0 Hz,1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.87-3.66 (m, 2H), 3.47 (tt, J=3.8, 11.6 Hz, 1H),3.26 (td, J=8.3, 11.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.04 (tt, J=3.4, 12.0 Hz, 1H),2.48-2.33 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 3H), 2.15-1.92 (m, 4H), 1.72 (dq, J=2.7,12.8 Hz, 2H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI[M/2+H] = 318.6。
实施例36. ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(((((R)-吡咯烷-2-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 82259DEST_PATH_IMAGE152
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.38 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m,2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.48 (br dd, J=3.4, 12.5 Hz,1H), 4.33 (dd, J=7.8, 12.5 Hz, 1H), 3.93 (dq, J=3.6, 8.0 Hz, 1H), 3.49-3.33(m, 3H), 3.00 (ddd, J=3.5, 8.5, 12.0 Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 3H), 2.10-2.00(m, 3H), 1.85 (qd, J=8.5, 12.9 Hz, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H),1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M/2+H] = 311.6。
实施例37. ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(((((S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 564056DEST_PATH_IMAGE153
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m,2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.49 (dd, J=3.4, 12.5 Hz,1H), 4.33 (dd, J=7.9, 12.3 Hz, 1H), 3.94 (dq, J=3.4, 8.0 Hz, 1H), 3.49-3.40(m, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 3H), 2.17-2.00(m, 4H), 1.85 (qd, J=8.5, 13.0 Hz, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H),1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M/2+H] = 311.6。
实施例38. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(((氧杂环丁烷-3-基氧基)羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 712141DEST_PATH_IMAGE154
1H NMR (甲醇-d4, 400MHz): δ = 8.33 (s, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 4.92 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.81-4.83 (m, 1H), 4.64-4.73 (m, 2H), 3.44 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.99 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.21 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.30-1.47 (m, 2H), 1.21 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.10 ppm (s, 9H)。ESI [M+H] = 595.1。
实施例39. (3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1r,4r)-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸苄酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 330204DEST_PATH_IMAGE155
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.46-7.28 (m, 6H), 5.28-5.14 (m, 2H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.47 (br d, J=11.8 Hz,1H), 3.01 (br s, 1H), 2.23 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=14.5 Hz, 2H),1.70 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.40 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz,6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 629.2。
实施例40. (3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1r,4r)-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸2-氟苄酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 538331DEST_PATH_IMAGE156
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.52(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.83(br s, 1H), 3.46 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.22 (brd, J=12.7 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.47-1.35(m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 647.2。
实施例41. (3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1r,4S)-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸(S)-1-苯基乙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 241845DEST_PATH_IMAGE157
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.35 (br s, 1H), 7.81-7.65 (m, 2H),7.48-7.36 (m, 5H), 7.31 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 5.89 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.85(br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.24 (br d, J=11.2Hz, 2H), 2.08 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J=11.9 Hz, 2H), 1.61 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=5.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI[M+H] =643.2。
实施例42. (3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1r,4r)-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸吡啶-2-基甲酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 944353DEST_PATH_IMAGE158
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.56 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.59 (br d, J=7.8 Hz, 1H),7.44-7.38 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.85 (td, J=5.9, 12.0 Hz, 1H), 3.47 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13-2.04 (m,2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14(s, 9H)。ESI [M+H] =630.2。
实施例43. (3-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(2-((1r,4R)-4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯基)氨基甲酸(R)-1-苯基乙酯的合成.
通过关键中间体118通过相同方法合成以下化合物。
Figure 682502DEST_PATH_IMAGE159
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70-7.57 (m,2H), 7.47-7.24 (m, 7H), 7.05-6.84 (m, 2H), 5.82 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.79-4.65(m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.88 (tt, J=3.4, 11.9 Hz, 1H), 2.11 (br d, J=11.7Hz, 2H), 1.89 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 5H), 1.30 (br s, 2H),1.14 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.08-0.99 (m, 9H)。ESI [M+H] = 643.3。
实施例44.反式-N-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]-3-(叔丁 基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案14：
Figure 61530DEST_PATH_IMAGE160
一般方法B, 反式-N-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]-3-(叔 丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 (s, 1H),8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (s,1H), 6.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.99-4.87 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 2.94-2.84(m, 1H), 2.13 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 1.63-1.49(m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 6H),1.07 (s, 9H)。ESI [M+H] =595.1。
实施例45. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成.
通过关键中间体82通过相同方法合成以下化合物。
Figure 252340DEST_PATH_IMAGE161
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75-7.59 (m,2H), 7.43-7.22 (m, 3H), 7.21-7.03 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.43 (br t, J=11.8Hz, 1H), 2.99 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.06 (br d,J=10.5 Hz, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 11H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H]=643.3。
实施例46. N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[3-(异丙氧基羰基氨基)氮杂环丁烷- 1-基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案15：
Figure 742228DEST_PATH_IMAGE163
化合物129的制备.
Figure 334883DEST_PATH_IMAGE165
将N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(72.40 mg, 346.94 umol, 1.50当量)、N-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙酰胺(100 mg, 231.29 umol,1当量)、t-BuONa (66.68 mg, 693.87 umol, 3当量)、[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯-钯;二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(15.88 mg, 23.13 umol, 0.1当量)在叔戊醇(2 mL)中的混合物脱气并用N2净化3次，然后将混合物在N2气氛下在100℃搅拌12小时，并然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20 mL)稀释，并用H2O (20 mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩并将残余物通过制备型TLC (EtOAc)纯化以得到作为黄色固体的N-[1-[5-[4-乙酰氨基-2- (叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(46 mg, 粗制物)。ESI [M+H] =524.3。
化合物130的制备.
Figure 402589DEST_PATH_IMAGE166
一般方法F, 5-氨基-2-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)噻唑-5-基]-N-叔丁基-苯 磺酰胺. ESI [M+H] =382.0。
实施例46的制备
Figure 815116DEST_PATH_IMAGE167
一般方法D, N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[3-(异丙氧基羰基氨基)氮杂环丁 烷-1-基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 5.04-4.94 (m,1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.56 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 4.27(br s, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.27-1.19 (m, 15H)。ESI [M+H] =554.2。
实施例47. 反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成
方案16：
Figure 108694DEST_PATH_IMAGE168
Figure 821435DEST_PATH_IMAGE169
化合物131的制备.
Figure 542267DEST_PATH_IMAGE170
一般方法F, 反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己胺. ESI [M+H] =260.9/262.9。
化合物132的制备.
Figure 707669DEST_PATH_IMAGE171
向氧杂环丁烷-3-醇(1.15 g, 15.51 mmol, 3当量)在DCE (10 mL)中的溶液中加入DIEA (3.34 g, 25.84 mmol, 4.50 mL, 5当量)和三光气(1.53 g, 5.17 mmol, 1当量)。将混合物在25-50℃搅拌1小时并然后加入反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己胺(1.35 g,5.17 mmol, 1当量)、DIEA (3.34 g, 25.84 mmol, 4.50 mL, 5当量)在DCE (10 mL)中的溶液中。将混合物在25℃搅拌0.5小时。将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯=30/1-5:1)纯化以得到作为白色固体的反式-N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己 基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯(1.5 g, 粗制物)。ESI [M+H] =363.1/361.1。
实施例47的制备.
Figure 539359DEST_PATH_IMAGE172
一般方法K, 反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.23(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 5H), 7.24 (br s, 1H),5.40-5.27 (m, 2H), 4.66-4.55 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.45 (br d, J=11.0 Hz,1H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] =642.3。
实施例48. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成.
通过关键中间体132通过相同方法合成以下化合物。
Figure 857339DEST_PATH_IMAGE173
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m,2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.41-5.27 (m, 2H), 4.98 (td, J=6.4, 12.6 Hz,1H), 4.87 (br s, 1H), 4.63-4.56 (m, 2H), 3.45 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.00 (brt, J=12.0 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.74-1.63(m, 2H), 1.42 (q, J=12.7 Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =595.3。
实施例49. 反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基羰基 氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成
方案17：
Figure 749071DEST_PATH_IMAGE174
化合物133的制备.
Figure 136190DEST_PATH_IMAGE175
一般方法K, 反式-N-[4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己 基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯. ESI [M+H] =509.0。
化合物134的制备.
Figure 771571DEST_PATH_IMAGE176
一般方法D, 反式-N-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(4-硝基苯氧基)羰基氨 基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯. ESI [M+H] =674.2。
实施例49的制备.
Figure 458904DEST_PATH_IMAGE177
一般方法H, 反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基羰 基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.39 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.48-7.34(m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.50-5.39 (m, 1H), 5.32-5.20 (m, 1H), 4.87-4.68 (m,4H), 4.61-4.36 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.01-2.82 (m, 1H), 2.12 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.90 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.43-1.26 (m,2H), 1.04 (s, 9H)。ESI [M+H] =609.2。
实施例50. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成.
通过关键中间体134通过相同方法合成以下化合物。
Figure 521538DEST_PATH_IMAGE178
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.82 (dt, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.9 Hz,1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 5.39-5.28 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.70-4.56 (m,3H), 4.53 (s, 2H), 3.44 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.22 (br d,J=13.2 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.50-1.35 (m,2H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] =643.2。
实施例51. ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((S)-1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成.
通过关键中间体134通过相同方法合成以下化合物。
Figure 645221DEST_PATH_IMAGE179
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m,2H), 7.39-7.30 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 1H), 5.35 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.92 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.49-3.38 (m, 1H),3.05-2.95 (m, 1H), 2.22 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.74-1.61(m, 2H), 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =656.3。
实施例52. ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((R)-1-苯基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成.
通过关键中间体134通过相同方法合成以下化合物。
Figure 818713DEST_PATH_IMAGE180
1HNMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75-7.61 (m,2H), 7.42-7.18 (m, 6H), 5.35 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 5.01-4.87 (m, 3H), 4.70-4.52 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.22 (br d, J=11.9 Hz,2H), 2.07 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.54-1.35 (m, 5H), 1.10(s, 9H)。ESI [M+H] =656.2。
实施例53. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(2-氟苄基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成.
通过关键中间体134通过相同方法合成以下化合物。
Figure 360553DEST_PATH_IMAGE181
1HNMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m,2H), 7.46-7.24 (m, 3H), 7.20-7.03 (m, 2H), 5.43-5.28 (m, 1H), 4.85 (br s,2H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.53-3.37 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 1H),2.29-1.99 (m, 4H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.53-1.35 (m, 2H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =660.2。
实施例54. ((1R,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((R)-1-(2-氟苯基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成.
通过关键中间体134通过相同方法合成以下化合物。
Figure 594088DEST_PATH_IMAGE182
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m,2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.21-7.04 (m, 2H), 5.37 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 5.20 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.65-4.59 (m, 2H),3.52-3.41 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.24 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.13-2.05(m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.12(s, 9H)。ESI [M+H] =674.2。
实施例55. ((1S,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-((S)-1-(2-氟苯基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯的合成.
通过关键中间体134通过相同方法合成以下化合物。
Figure 955799DEST_PATH_IMAGE183
1HNMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.17 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75-7.59 (m,2H), 7.43-7.22 (m, 3H), 7.21-7.03 (m, 2H), 5.39-5.28 (m, 1H), 5.17 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 3.43 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.99 (br t, J=12.1 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.06(br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 5H), 1.09 (s, 9H)。ESI[M+H] =674.2。
实施例56. N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[5-(异丙氧基羰基氨基)-3-甲氧基- 2-吡啶基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯的合成
方案18：
Figure 932983DEST_PATH_IMAGE184
Figure 345641DEST_PATH_IMAGE185
化合物136的制备.
Figure 750077DEST_PATH_IMAGE186
将Na (8.75 g, 380.60 mmol, 9.02 mL, 1.51当量)逐份加入MeOH (300 mL)中并在Na溶解后，将混合物浓缩至干燥。将得到的灰色固体(NaOMe)加入DMF (300 mL)中并在0℃加入3-氯吡啶-2-甲腈(35 g, 252.61 mmol, 1当量)。将反应混合物在20℃搅拌12小时，并然后用H2O (800 mL)稀释和过滤。将滤饼干燥以得到作为白色固体的3-甲氧基吡啶- 2-甲腈(25 g, 粗制物)。ESI [M+H] =135.1。
化合物137的制备
Figure 333505DEST_PATH_IMAGE187
在0℃向3-甲氧基吡啶-2-甲腈(24.5 g, 182.65 mmol, 1当量)在DCM (450 mL)中的溶液中逐滴加入Bu4NNO3 (83.30 g, 273.59 mmol, 1.5当量)和TFAA (57.54 g,273.98 mmol, 38.11 mL, 1.5当量)在DCM (150 mL)中的混合物。将混合物在20℃搅拌12小时，并然后在0℃倒入饱和NaHCO3水溶液(300 mL)中并将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯=20/1-10:1)纯化以得到作为白色固体的3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-甲腈(27 g, 粗制物)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ =9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 3H)。ESI [M+H] =180.1。
用于制备化合物138的一般方法G.
Figure 114379DEST_PATH_IMAGE188
向3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-甲腈(27 g, 151 mmol, 1当量)在THF (100 mL)/EtOH (500 mL)中的溶液中加入Fe (4 g, 754 mmol, 5当量)和NH4Cl (24.2 g, 452mmol, 3当量)在H2O (50 mL)中的溶液。将混合物在80℃搅拌30分钟，然后用THF (500 mL)稀释并过滤。将滤液浓缩，用H2O (500 mL)稀释并然后用DCM (400 mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为淡黄色固体的5-氨基-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈(14.5 g, 粗制物)。ESI [M+H] =150.1。
化合物139的制备.
Figure 630811DEST_PATH_IMAGE189
一般方法D, N-(6-氰基-5-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.04-4.95 (m,1H), 3.96 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H)。ESI [M+H] =236.1。
化合物140的制备.
Figure 206149DEST_PATH_IMAGE190
向N-(6-氰基-5-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸异丙酯(16 g, 68.02 mmol, 1当量)在DMF (200 mL)中的溶液中加入NaHS (19.06 g, 340.08 mmol, 5当量)，并然后加入MgCl2 (19.43 g, 204.05 mmol, 8.37 mL, 3当量)。将混合物在25℃搅拌12小时，并然后倒入H2O (500ml)中，并用DCM (40 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物用溶液(石油醚: EtOAc= 8:1)洗涤、过滤并将滤饼干燥以得到作为黄色固体的N-(6-硫代氨基甲酰基-5-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸异丙酯(21 g, 粗制物)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 9.92-9.84 (m, 2H), 9.38 (br s, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz,1H), 7.66 (s, 1H), 4.89 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.1 Hz,6H)。ESI [M+H] =270.0。
化合物141的制备.
Figure 276873DEST_PATH_IMAGE191
一般方法M, N-(5-甲氧基-6-噻唑-2-基-3-吡啶基)氨基甲酸异丙酯 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.91 (spt, J=6.2 Hz,1H), 3.88 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 6H)。ESI [M+H] =294.1。
化合物142的制备.
Figure 113636DEST_PATH_IMAGE192
一般方法J, N-[6-(5-溴噻唑-2-基)-5-甲氧基-3-吡啶基]氨基甲酸异丙酯。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.17 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08-7.86(m, 2H), 4.99 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H)。ESI [M+H] =371.8/373.8。
化合物143的制备.
Figure 218995DEST_PATH_IMAGE193
一般方法B, N-[6-[5-[4-乙酰氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-5-甲 氧基-3-吡啶基]氨基甲酸异丙酯. ESI [M+H] =562.0。
化合物144的制备.
Figure 965234DEST_PATH_IMAGE194
一般方法F, N-[6-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-5-甲氧 基-3-吡啶基]氨基甲酸异丙酯. ESI [M+H] =520.2。
化合物145的制备.
Figure 788834DEST_PATH_IMAGE195
一般方法D, N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[5-(异丙氧基羰基氨基)-3-甲氧基- 2-吡啶基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯. ESI [M+H] =685.1。
化合物146的制备.
Figure 645931DEST_PATH_IMAGE196
一般方法H, 4-[[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[5-(异丙氧基羰基氨基)-3-甲氧 基-2-吡啶基]噻唑-5-基]苯基]氨甲酰氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯. ESI [M+H] =761.4。
实施例56的制备.
Figure 136955DEST_PATH_IMAGE197
一般方法C, N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[5-(异丙氧基羰基氨基)-3-甲氧基- 2-吡啶基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =10.19-10.10 (m, 2H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (s,2H), 7.68 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H),4.95 (td, J=6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.00 (brd, J=12.1 Hz, 2H), 2.70-2.56 (m, 2H), 1.77 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 1.67 (br d,J=12.1 Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.16 (br dd, J=3.4, 12.0 Hz, 2H),1.09 (s, 9H)。ESI [M+H] =661.3。
实施例57. 反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]- 4-氟-噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案19：
Figure 804828DEST_PATH_IMAGE198
化合物147的制备
Figure 850145DEST_PATH_IMAGE199
向反式-N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸异丙酯(1.50 g, 4.32 mmol, 1当量)在ACN (20 mL)中的溶液中加入1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂鎓(diazonia)二环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐(3.06 g, 8.64 mmol, 2当量)并将混合物在80℃搅拌12小时。然后将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯=3/1-3:1)纯化以得到作为黄色胶质的反式-N-[4-(5-溴-4-氟-噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸异丙酯(0.2 g,547.55 umol, 12.68%收率)。ESI [M+H] =365.1/367.1。
实施例57的制备.
Figure 510933DEST_PATH_IMAGE200
一般方法B, 反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯 基]-4-氟-噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 7.24 (brd, J=2.6 Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.42 (br t, J=11.6 Hz,1H), 2.87 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.20 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.05 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.21 (br d, J=5.7 Hz,6H), 1.15 (s, 9H)。ESI [M+H] =646.2。
实施例58. ((1r,4r)-4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-((异丙氧基羰基)氨基)苯基)-4-氟噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸异丙酯的合成
通过关键中间体147通过相同方法合成以下化合物。
Figure 856464DEST_PATH_IMAGE201
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.35 (s, 1H), 7.69 (br d, J=8.1 Hz, 1H),7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (td, J=6.1, 12.4 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.53-3.39 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H),1.24 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H)。ESI [M+H] =599.2。
实施例59. 反式-N-[6-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸异丙酯的合成
方案20：
Figure 944506DEST_PATH_IMAGE202
Figure 477118DEST_PATH_IMAGE203
化合物149的制备
Figure 941597DEST_PATH_IMAGE204
向2-氧代乙酸乙酯(250 g, 1.22 mol, 1当量)在甲苯(1.5 L)中的溶液中加入丁-1,3-二烯(92.72 g, 1.71 mol, 149.55 mL, 1.4当量)和2,6-二叔丁基-4-甲基-苯酚(5.40 g, 24.49 mmol, 0.02当量)。在高压管中将混合物在1 Mpa下在170℃搅拌8小时，并然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯=100:1-10:1)纯化以得到作为黄色油的3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(26 g, 166.48 mmol, 13.60%收率)。1H NMR(400MHz, 氯仿-d) δ = 5.82-5.74 (m, 1H), 5.71-5.64 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H),4.23-4.12 (m, 4H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
化合物150的制备
Figure 390902DEST_PATH_IMAGE205
一般方法O, 3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 5.88(qdd, J=2.3, 5.1, 10.2 Hz, 1H), 5.80-5.71 (m, 1H), 4.43-4.19 (m, 3H), 2.53-2.31 (m, 2H)。
化合物151的制备
Figure 649845DEST_PATH_IMAGE206
一般方法N, 3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 6.50(br s, 1H), 5.89-5.76 (m, 1H), 5.67 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H),4.22 (br s, 2H), 3.97 (dd, J=3.9, 10.8 Hz, 1H), 2.49-2.35 (m, 1H), 2.28-2.09(m, 1H)。
化合物152的制备
Figure 669754DEST_PATH_IMAGE207
一般方法L, 3,6-二氢-2H-吡喃-2-硫代甲酰胺. ESI [M+H]=144.1
化合物153的制备
Figure 937924DEST_PATH_IMAGE208
一般方法M, 2-(3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)噻唑。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ =7.69 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.93-5.83 (m, 1H), 5.70-5.63(m, 1H), 4.86 (dd, J=3.9, 9.8 Hz, 1H), 4.33 (br s, 2H), 2.61-2.37 (m, 2H)。ESI[M+H]=168.1。
化合物154的制备
Figure 992468DEST_PATH_IMAGE209
在0℃向2-(3,6-二氢-2H-吡喃-2-基)噻唑(13 g, 77.74 mmol, 1当量)在THF(150 mL)中的溶液中逐滴加入BH3-Me2S (10 M, 15.55 mL, 2当量)，并将混合物在26℃搅拌2小时。然后在0℃将混合物用NaOH (62.19 g, 1.55 mol, 20当量)在H2O (150 mL)中的溶液缓慢地淬灭，随后加入H2O2 (264.42 g, 2.33 mol, 224.09 mL, 30%纯度, 30当量)。将混合物在26℃搅拌另外12小时。将混合物用饱和Na2SO3水溶液(1 L)淬灭，并用EtOAc (1L*2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱(石油醚: EtOAc=5:1-1:1)纯化以得到作为黄色固体的6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-醇(7 g, 粗制物)。ESI [M+H]=186.2。
化合物155的制备
Figure 422312DEST_PATH_IMAGE210
向6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-醇(7 g, 37.79 mmol, 1当量)在DCM (100 mL)中的溶液中加入TEA (7.65 g, 75.58 mmol, 10.52 mL, 2当量)，并在0℃逐滴加入甲磺酰氯(6.49 g, 56.68 mmol, 4.39 mL, 1.5当量)，并将混合物在26℃搅拌2小时。将混合物用DCM (100 mL)稀释，并用水(200 mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色油的粗制的甲磺酸(6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-基)酯(7 g, 粗制物)，其可以直接使用。
向甲磺酸(6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-基)酯(7 g, 26.58 mmol, 1当量)在DMF (60mL)中的溶液中加入叠氮基钠(8.64 g, 132.91 mmol, 5当量)并将混合物在80℃搅拌12小时，并然后倒入饱和Na2CO3水溶液(500 mL)中，并用EtOAc (200 mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200 mL)洗涤并经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色油的粗制的2-(5-叠氮 基四氢吡喃-2-基)噻唑(5 g, 粗制物)，其可以不经任何纯化地使用。
化合物156的制备
Figure 680249DEST_PATH_IMAGE211
向2-(5-叠氮基四氢吡喃-2-基)噻唑(5 g, 23.78 mmol, 1当量)在THF (80 mL)和H2O (40 mL)中的溶液中加入PPh3 (9.36 g, 35.67 mmol, 1.5当量)。将混合物在50℃搅拌12小时，并然后倒入4N HCl溶液(100 mL)中，并用EtOAc (50 mL*2)萃取。然后将水相用饱和Na2CO3水溶液碱化直到pH>12，并用溶液(DCM/MeOH = 5:1) (100 mL*3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色油的粗制的6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-胺(3 g, 粗制物)。ESI [M+H] =185.2。
化合物157的制备
Figure 486531DEST_PATH_IMAGE212
一般方法D, 反式-N-(6-噻唑-2-基四氢吡喃-3-基)氨基甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.74 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.86-4.77 (m, 2H), 4.64 (dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J=2.0, 4.6, 10.8 Hz,1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.81-1.54 (m,2H), 1.22 (br d, J=6.2 Hz, 6H)。ESI [M+H] = 271.2。
注：将化合物157通过制备型TLC纯化，并然后通过制备型HPLC纯化以分离出其它异构体。
化合物158的制备
Figure 395581DEST_PATH_IMAGE213
一般方法J, 反式-N-[6-(5-溴噻唑-2-基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸异丙酯. ESI[M+H]=351.1/349.1
化合物实施例59的制备
Figure 261906DEST_PATH_IMAGE214
一般方法B, 反式-N-[6-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基] 噻唑-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d,J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H),7.27-7.19 (m, 1H), 4.84-4.78 (m, 2H), 4.64 (dd, J=2.0, 11.0 Hz, 1H), 4.40 (s,2H), 4.12 (br dd, J=3.2, 10.7 Hz, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H),2.13 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.26-1.19(m, 6H), 1.10 (s, 9H)。ESI [M+H] =630.3。
化合物实施例59A和实施例59B的制备
Figure 990828DEST_PATH_IMAGE215
将实施例59通过SFC (条件：仪器: Thar SFC80制备型SFC；柱: Chiralpak IC-H250*30mm i.d. 5u；流动相: A代表CO2和B代表MeOH(0.1%NH3.H2O)；梯度: B%=42%；流速70g/min；波长:220 nm；柱温度: 40℃；系统反压: 100巴)进一步分离以得到实施例59A。1HNMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.30-7.23 (m, 1H), 4.89-4.79 (m, 2H),4.67 (dd, J=2.3, 11.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16 (br dd, J=3.0, 10.9 Hz,1H), 3.67 (br t, J=10.9 Hz, 1H), 2.33 (br dd, J=2.6, 13.1 Hz, 1H), 2.16 (brd, J=10.6 Hz, 1H), 1.88-1.58 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] =630.2。
实施例59B: 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.65 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H),4.19-4.04 (m, 1H), 3.63 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.31 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 2.13 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.71-1.58 (m,1H), 1.22 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =630.3。
实施例60. 反式-N-[6-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基] 噻唑-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸异丙酯的合成
方案21：
Figure 600801DEST_PATH_IMAGE216
Figure 616555DEST_PATH_IMAGE217
实施例60的制备.
Figure 653781DEST_PATH_IMAGE218
一般方法B, 反式-N-[6-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基] 噻唑-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d,J=2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz,1H), 5.01 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.68 (dd, J=2.4, 11.2 Hz,1H), 4.16 (dd, J=2.9, 10.8 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H),2.39-2.29 (m, 1H), 2.16 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.72-1.59(m, 1H), 1.39-1.21 (m, 12H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =583.3。
化合物实施例60A和实施例60B的制备
Figure 869999DEST_PATH_IMAGE219
将实施例60通过SFC (条件：仪器: Thar SFC80制备型SFC；柱: Chiralpak IC-H250*30mm i.d. 5u；流动相: A代表CO2和B代表MeOH(0.1%NH3.H2O)；梯度: B%=38%；流速:65g/min；波长:220 nm；柱温度: 40℃；系统反压: 100巴)进一步分离以得到实施例60A:1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (dd,J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.90-4.81 (m,1H), 4.67 (dd, J=2.4, 11.1 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.16 (br dd, J=2.9,10.9 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 2.33 (br dd, J=2.8, 13.2 Hz, 1H), 2.16 (brd, J=11.9 Hz, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.2 Hz,6H), 1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] =583.3。
实施例60B: 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.67 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.98(spt, J=6.2 Hz, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.65 (dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.13(br dd, J=3.1, 11.0 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.30 (br dd, J=2.6, 13.2 Hz, 1H), 2.13 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.69-1.57(m, 1H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.27-1.17 (m, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] =583.2。
实施例61. N-异丙基氨基甲酸[1-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰 基)苯基]噻唑-2-基]-4-二环[2.2.2]辛烷基]酯的合成.
方案22：
Figure 18083DEST_PATH_IMAGE220
化合物160的制备.
Figure 901725DEST_PATH_IMAGE221
向4-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(0.4 g, 2.17 mmol, 1当量)在DCM (10mL)中的溶液中加入TMSCl (23.59 mg, 217.12 umol, 0.1当量)和2-异氰酰丙烷(554.33mg, 6.51 mmol, 3当量)。将混合物在25℃搅拌12小时，并然后用1 N HCl (20 mL)和饱和Na2CO3水溶液(20 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色胶质的4- (异丙基氨甲酰氧基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(0.45 g, 粗制物)。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ = 4.34 (br s, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.94 (br d, J=7.7 Hz, 6H), 1.90-1.81 (m, 6H), 1.08-1.00 (m, 6H)。ESI [M+H] =269.9。
化合物161的制备.
Figure 109853DEST_PATH_IMAGE222
一般方法O, 4-(异丙基氨甲酰氧基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ = 4.32 (br s, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 1.93 (br s, 6H), 1.88 (br d,J=9.3 Hz, 6H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 6H)。ESI [M+H] =256.0。
化合物162的制备.
Figure 813367DEST_PATH_IMAGE223
一般方法N, N-异丙基氨基甲酸(1-氨甲酰基-4-二环[2.2.2]辛烷基)酯。1H NMR(400MHz, 氯仿-d) δ = 5.56-5.31 (m, 2H), 4.34 (br s, 1H), 3.72-3.57 (m, 1H),1.96 (br s, 6H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.05 (d, J=6.6 Hz,6H)。ESI [M+H] =255.3。
化合物163的制备.
Figure 781454DEST_PATH_IMAGE224
一般方法L, N-异丙基氨基甲酸(1-硫代氨基甲酰基-4-二环[2.2.2]辛烷基)酯.ESI [M+H] =271.3
化合物164的制备.
Figure 254023DEST_PATH_IMAGE225
一般方法M, N-异丙基氨基甲酸(1-噻唑-2-基-4-二环[2.2.2]辛烷基)酯. ESI[M+H] =295.0
化合物165的制备
Figure 898631DEST_PATH_IMAGE226
一般方法J, N-异丙基氨基甲酸[1-(5-溴噻唑-2-基)-4-二环[2.2.2]辛烷基]酯.ESI [M+H] =372.8/374.8。
实施例61的制备.
Figure 89441DEST_PATH_IMAGE227
一般方法K, N-异丙基氨基甲酸[1-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺 酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-二环[2.2.2]辛烷基]酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.26(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H),4.43 (s, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 2.18 (s, 12H), 1.16-1.09 (m, 15H)。ESI [M+H]=654.3。
实施例62. 异丙基氨基甲酸4-(5-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-4-(3-(吡啶-2-基甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)二环[2.2.2]辛烷-1-基酯的合成.
通过关键中间体165通过相同方法合成以下化合物。
Figure 844908DEST_PATH_IMAGE228
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.77 (br s, 1H), 8.62-8.52 (m, 1H), 8.34(br s, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.96 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.79-7.66 (m, 2H),7.43-7.35 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 3.67 (br dd, J=6.2, 13.0 Hz, 1H), 2.19(br s, 12H), 1.17-1.09 (m, 15H)。ESI [M/2+H] = 328.2。
实施例63. 反式-N-[6-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基] 噻唑-2-基]-3-哌啶基]氨基甲酸异丙酯的合成
方案23：
Figure 686831DEST_PATH_IMAGE229
用于制备化合物167的一般方法I.
Figure 236761DEST_PATH_IMAGE230
在N2下向5-羟基吡啶-2-甲酸(60 g, 431 mmol, 1当量)在AcOH (200 mL)/H2O(600 mL)中的溶液中加入湿Pd/C (2 g, 10%含量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2净化几次。将混合物在H2 (50 psi)下在50℃搅拌12小时，然后过滤并浓缩以得到作为黄色油的5- 羟基哌啶-2-甲酸(62.61 g, 粗制物)。ESI [M+H] =146.5。
化合物168的制备
Figure 93028DEST_PATH_IMAGE231
向5-羟基哌啶-2-甲酸(62 g, 427.13 mmol, 1当量)和Boc2O (102.54 g,469.84 mmol, 107.94 mL, 1.1当量)在二氧杂环己烷(500 mL)中的混合物中加入NaOH(34.17 g, 854.25 mmol, 2当量)，并将混合物在25℃搅拌18小时。然后将混合物浓缩以除去二氧杂环己烷，并通过加入1N HCl溶液将pH调至2-3。将水相用2-Me-THF (500 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色油的1-叔丁氧基羰基-5- 羟基-哌啶-2-甲酸(40 g, 粗制物)。ESI [M+Na] =267.9。
化合物169的制备
Figure 901453DEST_PATH_IMAGE232
一般方法A, 5-羟基哌啶-1,2-二甲酸O 2 -苄基O 1 -叔丁基酯. ESI [M+Na+] =358.0
化合物170的制备
Figure 676511DEST_PATH_IMAGE233
在0℃向5-羟基哌啶-1,2-二甲酸O 2 -苄基O 1 -叔丁基酯(10 g, 29.82 mmol, 1当量)、TEA (3.62 g, 35.78 mmol, 4.98 mL, 1.2当量)在DCM (100 mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(4.10 g, 35.78 mmol, 2.77 mL, 1.2当量)并将混合物在25℃搅拌1小时。然后将混合物用H2O (50 mL)洗涤并将有机层干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯=40/1至5:1)纯化以得到作为黄色油的5-甲基磺酰氧基哌啶-1,2-二甲酸O 2 - 苄基O 1 -叔丁基酯(9.5 g, 18.98 mmol, 63.65%收率, 82.6%纯度)。
将5-甲基磺酰氧基哌啶-1,2-二甲酸O 2- 苄基O 1 -叔丁基酯(9.5 g, 22.98 mmol, 1当量)、NaN3 (8.96 g, 137.85 mmol, 6当量)在DMF (20 mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。然后将混合物用饱和Na2SO3水溶液(30 mL)淬灭，并用EtOAc (100 mL * 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40 mL * 3)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色油的5-叠氮 基哌啶-1,2-二甲酸O 2 -苄基O 1 -叔丁基酯(8.82 g, 粗制物)。
化合物171的制备
Figure 148075DEST_PATH_IMAGE234
将5-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸O 2 -苄基O 1 -叔丁基酯(8 g, 22.20 mmol, 1当量)、三苯基磷烷(8.73 g, 33.30 mmol, 1.5当量)在H2O (50 mL)和THF (50 mL)中的混合物在45℃搅拌4小时。将混合物浓缩以除去THF并通过加入1N HCl溶液将pH调至2-3。将水相用MTBE(30 mL)萃取，并然后将水相碱化以调节pH至9，并用EtOAc (50 mL * 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色油的5-氨基哌啶-1,2-二甲酸O2-苄基O 1 -叔 丁基酯(6 g, 粗制物)。ESI [M+H]=335.2。
化合物172的制备
Figure 313477DEST_PATH_IMAGE235
一般方法D, 5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1,2-二甲酸O 2 -苄基O 1 -叔丁基酯. ESI[M+H] =421.2
化合物173的制备
Figure 410746DEST_PATH_IMAGE236
一般方法O, 1-叔丁氧基羰基-5-异丙氧基羰基氧基-哌啶-2-甲酸. ESI [M+H] =331.2
化合物174的制备
Figure 977994DEST_PATH_IMAGE237
将1-叔丁氧基羰基-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-2-甲酸(1.3 g, 3.93 mmol, 1当量)、NH4Cl (315.73 mg, 5.90 mmol, 1.5当量)、TEA (1.19 g, 11.80 mmol, 1.64 mL,3当量)和HBTU (1.64 g, 4.33 mmol, 1.1当量)在ACN (10 mL)中的混合物在25℃搅拌2小时，并然后浓缩。然后将混合物倒入H2O (20 mL)中，并用EtOAc (20ml*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将混合物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini C18250*50 10u；流动相: [水(0.05%氢氧化氨v/v)-ACN];B%: 10%-40%,20min)纯化以得到作为白色固体的2-氨甲酰基-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1 g, 3.01 mmol,76.38%收率, 99%纯度)。ESI [M+H] =330.2。
化合物175的制备
Figure 135306DEST_PATH_IMAGE238
一般方法L, 反式-2-硫代氨基甲酰基-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯. ESI [M+H] =346.1。
化合物176的制备
Figure 836939DEST_PATH_IMAGE239
向反式-2-硫代氨基甲酰基-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(650 mg,1.88 mmol, 1.0当量)在甲苯(20 mL)中的溶液中加入BUFFER(784.76 mg, 2.82 mmol,1.5当量)和2-氯乙醛(3.69 g, 18.82 mmol, 3.03 mL, 10当量)。将混合物在100℃搅拌1.5小时，并然后倒入水(20 mL)中，并用EtOAc (10 mL x 3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过碱性制备型HPLC纯化以得到作为黄色固体的反式-5-(异 丙氧基羰基氨基)-2-噻唑-2-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(80 mg, 216.52 umol, 11.51%收率)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.75 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.9 Hz,1H), 5.60 (br s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.23 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (brs, 1H), 3.11-2.94 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.93-1.79(m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30-1.23 (m, 6H)。
化合物177的制备
Figure 472319DEST_PATH_IMAGE240
一般方法J, 反式-2-(5-溴噻唑-2-基)-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯. ESI [M+H] =450.2/448.2。
化合物178的制备
Figure 159653DEST_PATH_IMAGE241
一般方法B, 反式-2-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻 唑-2-基]-5-(异丙氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯. ESI [M+H] =682.3。
实施例63的制备.
Figure 973019DEST_PATH_IMAGE242
一般方法C, 反式-N-[6-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基] 噻唑-2-基]-3-哌啶基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz,1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.67 (dd, J=2.9, 11.9 Hz, 1H),3.92-3.82 (m, 1H), 3.60 (br dd, J=3.6, 11.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J=11.9 Hz, 1H),2.48 (br dd, J=3.2, 14.2 Hz, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.32(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.24 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H)。ESI [M+H] =582.2。
实施例64. ((3R,6S)-6-(5-(4-(3-苄基脲基)-2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸异丙酯的合成.
通过关键中间体178通过相同方法合成以下化合物。
Figure 113013DEST_PATH_IMAGE243
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H),7.66 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.70 (dd,J=3.2, 12.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.62 (br dd, J=3.5,11.7 Hz, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 6H), 1.18 (s, 9H)。ESI [M+H] =629.2。
实施例65. N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[3-(异丙氧基羰基氨基)环丁基]噻 唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯的合成
方案24：
Figure 286506DEST_PATH_IMAGE244
化合物180的制备
Figure 828345DEST_PATH_IMAGE245
向反式-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸(500 mg, 2.32 mmol, 1当量)、DIEA(750.54 mg, 5.81 mmol, 1.01 mL, 2.5当量)在THF (10 mL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(277.29 mg, 2.56 mmol, 1.1当量)，并将混合物在0℃搅拌1小时。然后将它加入NH3.H2O(1.30 g, 9.29 mmol, 1.43 mL, 25%纯度, 4当量)在THF (10 mL)和二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中，并将混合物在25℃搅拌1小时。将混合物用1N HCl (20 mL)、饱和Na2CO3水溶液(20 mL)洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为白色固体的反式-N- (3-氨甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.39 g, 粗制物)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =7.20-7.07 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 2.72 (br t, J=9.3 Hz,1H), 2.23 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 2.01 (q, J=9.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H. ESI [M+Na]=237.1。
化合物181的制备
Figure 61881DEST_PATH_IMAGE246
一般方法L, 反式-N-(3-硫代氨基甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 7.18 (br d, J=5.5 Hz,1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 2.45 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.15 (brd, J=6.5 Hz, 2H), 1.37 (br s, 9H)
化合物182的制备
Figure 423592DEST_PATH_IMAGE247
一般方法M, 反式-N-(3-噻唑-2-基环丁基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR (400MHz,氯仿-d) δ = 7.62 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=3.3, 8.3 Hz, 1H), 4.79 (br s,1H), 4.34 (br s, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.81 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.66(ddd, J=4.5, 7.9, 12.8 Hz, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.38(s, 9H)。ESI[M+H]=255.3。
化合物183的制备
Figure 915622DEST_PATH_IMAGE248
一般方法J, 反式-N-[3-(5-溴噻唑-2-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯. ESI[M+H]=335.1/333.1
化合物184的制备
Figure 46389DEST_PATH_IMAGE249
一般方法K, 反式-N-[3-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环丁 基]氨基甲酸叔丁酯. ESI [M+H]=481.0。
化合物185的制备
Figure 450826DEST_PATH_IMAGE250
一般方法F, 反式-5-氨基-2-[2-(3-氨基环丁基)噻唑-5-基]-N-叔丁基-苯磺酰 胺. ESI [M+H] =381.2。
实施例65的制备.
Figure 565412DEST_PATH_IMAGE251
一般方法D, N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[3-(异丙氧基羰基氨基)环丁基]噻 唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.34 (d, J=1.5 Hz,1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.5 Hz, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.82 (brd, J=6.4 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 0.5H), 4.13 (br t, J=8.0 Hz, 0.5H), 3.87-3.78(m, 0.5H), 3.58-3.48 (m, 0.5H), 2.82 (dq, J=2.6, 7.9 Hz, 1H), 2.72-2.64 (m,1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.22 (brd, J=6.0 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] =553.4。
实施例66A和66B
方案25：
Figure 346286DEST_PATH_IMAGE252
Figure 347871DEST_PATH_IMAGE253
化合物31的制备.
Figure 923209DEST_PATH_IMAGE254
在0℃向2-溴苯磺酰氯(100.00 g, 391.36 mmol, 1.00当量)在H2SO4 (1.0 L)中的溶液中逐滴加入HNO3 (79.95 g, 1.21 mol, 57.11 mL, 95%纯度, 3.08当量)在H2SO4(0.50 L)中的溶液。将混合物在26℃搅拌2小时。TLC (石油醚: EtOAc =10:1, Rf =0.40)表明反应完全。将混合物在剧烈搅拌下缓慢地加入冰水(5 L)中，并然后过滤。将滤饼用H2O(1 L X 3)洗涤并干燥以得到作为黄色固体的2-溴-5-硝基-苯磺酰氯(105.00 g, 粗制物)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=2.5, 8.7Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H)。
化合物32的制备.
Figure 259513DEST_PATH_IMAGE255
在0℃向2-甲基丙烷-2-胺(200 g, 2.73 mol, 287.36 mL, 3.29当量)和DMAP(10 g, 81.85 mmol, 0.1当量)在DCM (2 L)中的混合物中逐份加入2-溴-5-硝基-苯磺酰 氯(250 g, 831.91 mmol, 1当量)。将混合物温热至15℃并搅拌1小时。LCMS表明反应结束。将混合物用HCl (1 N, 2 L)、饱和NaHCO3水溶液(500 mL)和盐水(500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为灰色固体的2-溴-N-叔丁基-5-硝基-苯磺酰胺(240 g, 粗制物)。ESI [M+H] = 336.9/338.9。
化合物33的制备.
Figure 578499DEST_PATH_IMAGE256
向2-溴-N-叔丁基-5-硝基-苯磺酰胺(35 g, 103.80 mmol, 1当量)在DMA (300mL)中的溶液中加入噻唑(26.51 g, 311.40 mmol, 3当量)、Pd(OAc)2 (2.33 g, 10.38mmol, 0.1当量)和KOAc (30.56 g, 311.40 mmol, 3当量)。将混合物在N2下在140℃搅拌16小时。LCMS表明反应完全，将混合物倒入水(3 L)中并过滤。将滤饼用水(200 mL x 3)洗涤，并然后干燥以得到作为黑棕色固体的N-叔丁基-5-硝基-2-噻唑-5-基-苯磺酰胺(25.1g, 粗制物)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H),8.46 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (s,1H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H] = 342.0。
化合物34的制备.
Figure 949437DEST_PATH_IMAGE257
向N-叔丁基-5-硝基-2-噻唑-5-基-苯磺酰胺(15 g, 43.94 mmol, 1当量)在AcOH(200 mL)中的溶液中加入KOAc (21.56 g, 219.68 mmol, 5当量)和Br2 (35.11 g,219.68 mmol, 5当量)。将混合物在80℃搅拌3小时。LCMS表明反应完全，将混合物用饱和Na2CO3水溶液(1 L)淬灭，并用EtOAc (300 mL x 3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为绿色固体的2-(2-溴噻唑-5-基)-N-叔丁基-5-硝基-苯磺酰胺(18 g,粗制物)，将其不经任何纯化地使用。
化合物35的制备.
Figure 695676DEST_PATH_IMAGE258
向2-(2-溴噻唑-5-基)-N-叔丁基-5-硝基-苯磺酰胺(8.5 g, 20.22 mmol, 1当量)在EtOH (70 mL)、THF (40 mL)和H2O (20 mL)中的溶液中加入Fe (3.39 g, 60.67mmol, 3当量)和NH4Cl (3.25 g, 60.67 mmol, 2.12 mL, 3当量)。将混合物在90℃搅拌1小时。LCMS表明反应完全。将混合物过滤，将滤液浓缩以除去有机溶剂，并用DCM (200 mL x2)萃取。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色固体的5-氨基-2-(2-溴噻唑- 5-基)-N-叔丁基-苯磺酰胺(6 g, 粗制物)。1HNMR表明结构是正确的。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ = 7.58-7.52 (m, 1H), 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz,1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 1.07 (s, 9H)。ESI [M+H] = 390.0/392.0。
化合物36的制备.
Figure 519276DEST_PATH_IMAGE259
一般方法D, N-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸(4-硝 基苯基)酯，作为DCM溶液ESI [M+H] = 555.0/557.0。
化合物37的制备.
Figure 894150DEST_PATH_IMAGE260
一般方法H, 1-苄基-3-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]脲. ESI[M+H] = 523.0/525.0。
化合物38的制备.
Figure 854016DEST_PATH_IMAGE261
一般方法B (Suzuki反应), N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰 基)苯基]噻唑-2-基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物38)。
向化合物17 (1当量)在二氧杂环己烷和H2O中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2 (0.1当量)、化合物37 (0.9当量)和Na2CO3 (3当量)。将混合物在N2下在80℃搅拌12小时。LCMS表明反应完全。将混合物浓缩并将残余物通过制备型TLC (PE/EtOAc=1:1)纯化以产生产物38。ESI [M+H] = 640.5。
化合物39的制备.
Figure 36735DEST_PATH_IMAGE262
N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己 基]氨基甲酸叔丁酯.
向化合物38 (1当量)和AcOH (0.1当量)在EtOAc中的溶液中加入Pd/C (10%纯度,1.00当量)。将混合物在H2 (15 psi)下在40℃搅拌1小时。LCMS表明反应完全，并然后将混合物过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯=10/1至1:1)纯化以得到化合物39。ESI [M+H] = 642.5。
化合物40的制备.
Figure 82052DEST_PATH_IMAGE263
一般方法F, 1-[4-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]- 3-苄基-脲. ESI [M+H] = 542.5。
化合物41的制备
Figure 8419DEST_PATH_IMAGE264
一般方法D, N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑- 2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯, ESI [M+H] = 628.3。
化合物实施例66A和实施例66B的制备.
Figure 88371DEST_PATH_IMAGE265
将化合物41通过SFC (仪器: Thar SFC80制备型SFC；柱: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5u；流动相: A代表CO2和B代表IPA(0.1%NH3H2O)；梯度: B%=42%；流速:70 g/min；波长:220 nm；柱温度: 40℃；系统反压: 100巴；周期时间:20 min；注射量: 每次注射4 mg)分离，然后通过制备型HPLC (柱：Luna C18 100*30 5u；流动相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 35%-75%,5min)纯化。得到反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨 磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯实施例66A (11.54 mg, 18.38 umol,5.53%收率, 100%纯度)和顺式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯 基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯实施例66B (9.38 mg, 14.94 umol, 4.50%收率,100%纯度)。
反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基] 环己基]氨基甲酸异丙酯, 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H),7.72 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 7.27-7.22 (m,1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H),2.22 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 2.07 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H),1.41 (dq, J=3.1, 12.7 Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H)。ESI [M+H] = 628.2。
顺式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基] 环己基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H),7.74 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.28-7.22 (m,1H), 4.82 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.20-3.13 (m,1H), 2.03-1.95 (m, 4H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s,9H)。ESI [M+H] = 628.2。
实施例67A和67B
方案26：
Figure 927145DEST_PATH_IMAGE266
化合物42的制备.
Figure 459757DEST_PATH_IMAGE267
一般方法D, N-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙 酯. ESI [M+H] =476.0/478.0。
化合物43的制备
Figure 924237DEST_PATH_IMAGE268
一般方法B, N-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烯-1-基]噻唑-5-基]-3-(叔 丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯. ESI [M+H] =593.3。
化合物44的制备.
Figure 124274DEST_PATH_IMAGE269
一般方法I, N-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨 磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯. ESI [M+H] =595.3。
化合物45的制备.
Figure 383217DEST_PATH_IMAGE270
一般方法F, N-[4-[2-(4-氨基环己基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨 基甲酸异丙酯. ESI [M+H] =495.2。
化合物46的制备.
Figure 403126DEST_PATH_IMAGE271
一般方法D, N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻 唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯. ESI [M+H] =581.2。
实施例67A和实施例67B的制备.
Figure 920563DEST_PATH_IMAGE272
将化合物46通过SFC (仪器: Thar SFC80制备型SFC；柱: ChiralpakAD-H 250*30mm i.d. 5u；流动相: A代表CO2和B代表IPA(0.1%NH3H2O)；梯度: B%=30%；流速:70 g/min；波长:220 nm；柱温度: 40℃；系统反压: 100巴；周期时间:8 min；注射量: 每次注射3mg)分离；并然后通过制备型HPLC (柱：Agela Durashell C18 150*25 5u；流动相: [水(0.1%TFA)-ACN];B%: 55%-85%,12min)纯化，得到作为淡黄色固体的反式-N-[3-(叔丁基氨 磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯实施例 67A (5.76 mg, 100%纯度)和顺式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨 基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸异丙酯实施例67B (3.95 mg, 100%纯度)。
反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5- 基]苯基]氨基甲酸异丙酯(化合物S12)。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H),5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.04(tt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.72 (dq, J=3.0, 12.9 Hz, 2H), 1.43 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H),1.25 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] = 581.2。
顺式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5- 基]苯基]氨基甲酸异丙酯(化合物S13)。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.37 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H),5.01 (td, J=6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.05-1.98 (m, 4H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.25(d, J=6.1 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H)。ESI [M+H] = 581.2。
实施例68. N-[1-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑- 2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案27：
Figure 709528DEST_PATH_IMAGE273
化合物24的制备.
Figure 404951DEST_PATH_IMAGE274
将1-苄基-3-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]脲(0.06 g,114.62 umol, 1.0当量)、N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(40 mg, 199.72 umol, 1.74当量)、Xantphos (6.63 mg, 11.46 umol, 0.1当量)、Pd(OAc)2 (2.57 mg, 11.46 umol,0.1当量)和Cs2CO3 (112.04 mg, 343.86 umol, 3.0当量)在ACN (3 mL)中的混合物在N2下加热至80℃保持12小时。LCMS表明反应完全并将混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC (石油醚:乙酸乙酯= 1:1)纯化以得到作为黄色固体的N-[1-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2- (叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.03 g, 粗制物)。ESI[M+H] = 643.1。
化合物25的制备.
Figure 912156DEST_PATH_IMAGE275
将N-[1-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]-4- 哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(30 mg, 46.67 umol, 1.0当量)溶解到HCl/MeOH (4M, 1 mL)中并将混合物在20℃搅拌0.5小时。LCMS表明反应完全并将混合物浓缩以得到作为黄色固体的1-[4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]-3-苄基-脲(27mg, 粗制物, HCl盐)。ESI [M+H] = 543.2。
实施例68的制备.
Figure 452859DEST_PATH_IMAGE276
一般方法D, N-[1-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑- 2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.24 (d, J=2.2 Hz,1H), 7.69 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 6H),4.82-4.73 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.92 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m,1H), 3.43 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.22(br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H)。ESI [M+H] = 629.2。
实施例69. N-[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑- 2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案28：
Figure 627488DEST_PATH_IMAGE277
化合物26的制备.
Figure 228234DEST_PATH_IMAGE278
一般方法D, N-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙 酯. ESI [M+H] = 478.0/476.0。
化合物27的制备.
Figure 973467DEST_PATH_IMAGE279
向N-[4-(2-溴噻唑-5-基)-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸异丙酯(0.05 g,104.95 umol, 1.0当量)在MeCN (2 mL)中的溶液中加入Cs2CO3 (102.59 mg, 314.86umol, 3.0当量)、KI (17.42 mg, 104.95 umol, 1.0当量)和N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(105.10 mg, 524.76 umol, 5.0当量)。将混合物在95℃搅拌12小时，并然后浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 4:3)纯化以得到作为白色固体的N-[4- [2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-哌啶基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸 酯(0.025 g, 粗制物)。ESI [M+H] = 596.2。
化合物28的制备.
Figure 583440DEST_PATH_IMAGE280
将N-[4-[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-哌啶基]噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰 基)苯基]氨基甲酸异丙酯(0.025 g, 41.96 umol, 1.0当量)溶解到HCl/MeOH (4M, 1.5mL)中并将混合物在20℃搅拌0.5小时。LCMS表明反应完全并将混合物浓缩以得到作为白色固体的N-[4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)噻唑-5-基]-3-(叔丁基氨磺酰基)苯基]氨基甲酸酯(0.02 g, 粗制物, HCl盐)。ESI [M+H] = 496.2。
实施例69的制备.
Figure 346997DEST_PATH_IMAGE281
一般方法D, N-[1-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-(异丙氧基羰基氨基)苯基]噻唑- 2-基]-4-哌啶基]氨基甲酸异丙酯。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.35 (s, 1H), 7.66(br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.98 (td, J=6.2,12.5 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 3.93 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 3.77-3.67 (m,1H), 3.44 (br t, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br dd, J=3.1, 13.2 Hz, 2H), 1.71-1.61(m, 2H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.23 (br d, J=6.2 Hz, 6H), 1.19 (s, 9H)。ESI[M+H] = 582.2。
实施例70. 反式-N-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(2-氟苯基)甲氧基羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案29：
Figure 384223DEST_PATH_IMAGE282
Figure 600441DEST_PATH_IMAGE283
化合物2的制备.
Figure 14104DEST_PATH_IMAGE284
向反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(65.0 g, 267.2 mmol, 1.0当量)、NH4Cl (21.4 g, 400.7 mmol, 1.5当量)和TEA (801.5 mmol, 111.6 mL, 3当量)在MeCN(1.3 L)中的混合物中加入HBTU (111.5 g, 293.9 mmol, 1.1当量)并将混合物在25℃搅拌3小时。将混合物过滤并然后将滤饼用石油醚(200 mL)洗涤并干燥以得到作为白色固体的反式-N-(4-氨甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(140 g, 粗制物，2批)。1H NMR (甲醇-d4,400MHz) δ = 3.25-3.34 (m, 1H), 2.14 (tt, J=12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.83-1.99 (m,4H), 1.52 (qd, J=13.1, 2.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (qd, J=12.7, 3.5 Hz,2H)。
化合物3的制备.
Figure 884365DEST_PATH_IMAGE285
将反式-N-(4-氨甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(90.0 g, 371.4 mmol, 1.0当量)、Na2CO3 (39.4 g, 371.4 mmol, 1.0当量)和劳森试剂(82.6 g, 204.3 mmol, 0.55当量)在2-Me-THF (600 mL)中的混合物在80℃搅拌2小时，并然后将反应混合物倒入H2O(200 mL)中。将水相用EtOAc (500 mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为白色固体的反式-N-(4-硫代氨基甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(180 g, 粗制物,2批)。1H NMR (甲醇-d4, 400MHz) δ = 3.35-3.46 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H),2.09-2.20 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.26-1.45 (m, 2H),1.14-1.25 (m, 9H)。
化合物4的制备.
Figure 92492DEST_PATH_IMAGE286
将反式-N-(4-硫代氨基甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(180.0 g, 696.7 mmol,1.0当量)、2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(137.3 g, 696.7 mmol, 1.0当量)和TsOH.H2O (265g, 1.4 mol, 2当量)在EtOH (2.0 L)中的混合物在80℃搅拌6小时。然后将混合物冷却至室温并用饱和Na2CO3水溶液调至PH=9，并加入Boc2O (152 g, 696.7 mmol, 1当量)。将混合物在30℃搅拌3小时，然后浓缩并用H2O (2 L)稀释。将混合物用EtOAc (800 mL x 3)萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物与石油醚(1.5 L)一起研磨以得到作为白色固体的反式-N-(4-噻唑-2-基环己基)氨基甲酸叔丁酯(70 g, 247.87 mmol,35.58%收率)。1H NMR (甲醇-d4, 400MHz) δ = 7.67 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.33-3.44 (m, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 9H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.13-1.28 (m, 1H)。
化合物5的制备.
Figure 796006DEST_PATH_IMAGE287
将反式-N-(4-噻唑-2-基环己基)氨基甲酸叔丁酯(68 g, 240.8 mmol, 1当量)和NBS (47.1 g, 264.9 mmol, 1.1当量)在DMF (500 mL)中的混合物在25℃搅拌10小时，并然后倒入H2O (2 L)中，并用EtOAc (500 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(300 mL x5)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 20:1至10:1)纯化以得到作为黄色固体的反式-N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸叔丁 酯(78 g, 粗制物)。ESI [M+H] = 363.0/361.0。
化合物6的制备.
Figure 747782DEST_PATH_IMAGE288
将反式-N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(50 g, 138.4 mmol, 1当量)在HCl/MeOH (4 M, 700 mL)中的混合物在25℃搅拌0.5小时并然后浓缩以得到作为黄色固体的反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己胺(45 g, 粗制物, HCl盐)。ESI [M+H] =263.0/261.0。
化合物7的制备.
Figure 485930DEST_PATH_IMAGE289
在0℃向反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己胺(45 g, HCl盐, 172.3 mmol, 1当量)、吡啶(61.5 mmol, 69.5 mL, 5当量)和DMAP (4.2 g, 34.5 mmol, 0.2当量)在DCM (300mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸异丙酯(258.5 mmol, 35.9 mL, 1.5当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时并然后用HCl (1N, 1 L)和饱和Na2CO3水溶液(1 L)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚:乙酸乙酯=15:1至10:1)纯化以得到作为黄色固体的反式-N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸异丙酯(37 g, 106.55mmol, 61.84%收率)。1H NMR (甲醇-d4, 400MHz) δ = 7.60 (s, 1H), 4.81 (dt, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.41 (tt, J=11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 2H), 1.21(br d, J=6.2 Hz, 6H)。
化合物8的制备.
Figure 864959DEST_PATH_IMAGE290
将反式-N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸异丙酯(16.2 g, 46.7 mmol, 1当量)、5-氨基-N-叔丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(19.9 g, 56.1 mmol, 1.2当量)、KF (4.1 g, 70.1 mmol, 1.5当量)、Na2CO3 (14.9 g,140.2 mmol, 3当量)和Pd(PPh3)4 (1.6 g, 1.4 mmol, 0.03当量)在甲苯(150 mL)、EtOH(150 mL)和H2O (50 mL)中的混合物在N2气氛下在80℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩并将残余物用H2O (100 mL)稀释，并用EtOAc (100 mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 20:1至1:1)纯化以得到作为白色固体的反式-N-[4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基] 氨基甲酸异丙酯(13 g, 26.3 mmol, 56.2%收率)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.65-7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.05-2.86 (m, 1H), 2.20(br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.06 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H)。
化合物9的制备.
Figure 55769DEST_PATH_IMAGE291
向反式-N-[4-[5-[4-氨基-2-(叔丁基氨磺酰基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲 酸异丙酯(250 mg, 505.4 umol, 1当量)在DCM (4 mL)中的溶液中加入DMAP (6.2 mg,50.5 umol, 0.1当量)、吡啶(120 mg, 1.5 mmol, 3当量)和氯甲酸(4-硝基苯基)酯(153mg, 758 umol, 1.5当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时，并直接用于下一步。ESI [M+H] =660.2。
化合物实施例70的制备.
Figure 561968DEST_PATH_IMAGE292
向(2-氟苯基)甲醇(45.9 mg, 363.8 umol, 3当量)和DIEA (47 mg, 363.8umol, 3当量)在MeCN (1 mL)中的溶液中加入上述溶液(1 mL)。将混合物在80℃搅拌1小时，然后浓缩并将残余物通过制备型HPLC (柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流动相: [水(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 42%-72%, 12 min)纯化以得到作为黄色固体的反式-N-[4- [5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(2-氟苯基)甲氧基羰基氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基 甲酸异丙酯(16.34 mg, 25.26 umol, 20.83%收率, 100%纯度)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.44-7.31(m, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 3.46 (br d, J=11.8Hz, 1H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.22 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.07 (br d,J=11.4 Hz, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz,6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 647.2。
实施例71. 反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸[(1S)-1-苯基乙基]酯的合成.
方案30：
Figure 889044DEST_PATH_IMAGE293
实施例71的制备.
向(1S)-1-苯基乙醇(29.6 mg, 242.5 umol, 2当量)和DIEA (47 mg, 363.8umol, 3当量)在MeCN (2 mL)中的溶液中加入反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异 丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯(80 mg, 121.25umol, 1当量)在DCM (1 mL)中的溶液。将混合物在80℃搅拌1小时，然后浓缩并将残余物通过制备型HPLC (柱：Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 100*250mm 5um；流动相: [水(0.1%TFA)-ACN]; B%: 55%-80%,11min)纯化以得到作为白色固体的反式-N-[3-(叔丁基氨 磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸[(1S)-1-苯基 乙基]酯(12.19 mg, 18.77 umol, 15.48%收率, 99%纯度)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.35 (br s, 1H), 7.81-7.65 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.31 (br d, J=6.8Hz, 1H), 5.89 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.85 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.47 (br s,1H), 3.03 (br s, 1H), 2.24 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=11.0 Hz, 2H),1.71 (q, J=11.9 Hz, 2H), 1.61 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.24(br d, J=5.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H)。ESI [M+H] = 643.2。
实施例72. N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸酯的合成.
方案31：
Figure 438974DEST_PATH_IMAGE294
实施例72的制备.
向2-吡啶基甲醇(26.5 mg, 242.5 umol, 2当量)和DIEA (47 mg, 363.8umol, 3当量)在MeCN (2 mL)中的溶液中加入反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异丙氧基 羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯(80 mg, 121.3 umol, 1当量)在DCM (1 mL)中的溶液。将混合物在80℃搅拌1小时，然后浓缩并将残余物通过制备型HPLC (柱：Waters Xbridge 150*25 5u；流动相: [水(0.04%NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-65%, 10 min)纯化以得到作为淡黄色固体的反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰 基)-4-[2-[4-(异丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸2-吡啶基甲酯(18.59 mg, 28.82 umol, 23.77%收率, 97.65%纯度)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ =8.56 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.59 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 5.32 (s, 2H),4.85 (td, J=5.9, 12.0 Hz, 1H), 3.47 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H),2.24 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.48-1.37(m, 2H), 1.24 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H)。ESI [M+H] = 630.2。
实施例73. 反式-N-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰基)-4-[(4-羟基苯基)甲基氨甲酰基氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案32：
Figure 225402DEST_PATH_IMAGE295
实施例73的制备.
向4-(氨基甲基)苯酚(74.7 mg, 606.5 umol, 3当量)和DIEA (78.4 mg, 606.5umol, 3当量)在DCM (2 mL)中的溶液中加入反式-N-[3-(叔丁基氨磺酰基)-4-[2-[4-(异 丙氧基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯(133.4 mg, 202.2umol, 1当量)在DCM (2 mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌1小时，然后浓缩并将残余物通过制备型HPLC (TFA条件)纯化以得到作为白色固体的反式-N-[4-[5-[2-(叔丁基氨磺酰 基)-4-[(4-羟基苯基)甲基氨甲酰基氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(23.56 mg, 35.99 umol, 17.80%收率, 98.357%纯度)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ =8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.85-4.74 (m,1H), 4.30 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.23 (br d, J=12.3 Hz,2H), 2.08 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.22(br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H)。ESI [M+H] = 644.2。
实施例74. 反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯的合成.
方案33：
Figure 518980DEST_PATH_IMAGE296
Figure 231721DEST_PATH_IMAGE297
化合物11的制备.
Figure 686973DEST_PATH_IMAGE298
向2-氨基-2-甲基-丙烷-1-醇(3 g, 33.7 mmol, 5.1当量)和DMAP (80 mg,654.8 umol, 0.98当量)在DCM (50 mL)中的混合物中加入2-溴-5-硝基-苯磺酰氯(2 g,6.66 mmol, 1当量)。将混合物在20℃搅拌30分钟，然后用1N HCl (20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(20 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到作为黄色胶质的2-溴-N-(2- 羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-硝基-苯磺酰胺(1.7 g, 4.8 mmol, 72.3%收率)。ESI [M+H] =355.0/353.0。
化合物12的制备.
Figure 603108DEST_PATH_IMAGE299
将2-溴-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-硝基-苯磺酰胺(1.7 g, 4.8 mmol, 1当量)、Fe (1.5 g, 26.9 mmol, 5.6当量)和NH4Cl (800 mg, 14.9 mmol, 3.1当量)在EtOH (15 mL)/H2O (7.5 mL)/THF (7.5 mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩以除去EtOH，用H2O (100 mL)稀释，并用EtOAc (100 mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 100:1至1:1)纯化以得到作为淡黄色固体的5-氨基-2-溴-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯磺酰胺(1.1g, 3.4 mmol, 70.7%收率)。ESI [M+H] = 325.0/323.0。
化合物13的制备.
Figure 434798DEST_PATH_IMAGE300
将5-氨基-2-溴-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯磺酰胺(400 mg, 1.24 mmol, 1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(942.8 mg, 3.7 mmol, 3当量)、Pd(dppf)Cl2 (90.6 mg, 123.8 umol,0.1当量)和KOAc (364.4 mg, 3.7 mmol, 3当量)在二氧杂环己烷(4 mL)中的混合物在N2气氛下在80℃搅拌12小时，并然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2, 石油醚:乙酸乙酯=50:1至3:1)纯化以得到作为白色固体的5-氨基-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-(4,4,5, 5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(201 mg, 粗制物)。1H NMR (400MHz,甲醇-d4) δ = 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=6.4Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.10 (s, 6H)。
化合物14的制备.
Figure 267625DEST_PATH_IMAGE301
将5-氨基-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(140.7 mg, 380.1 umol, 1.2当量)、反式-N-[4-(5-溴噻唑-2- 基)环己基]氨基甲酸异丙酯(110 mg, 316.7 umol, 1当量)、Na2CO3 (100.7 mg, 950.3umol, 3当量)、KF (27.6 mg, 475.1 umol, 1.5当量)和Pd(PPh3)4 (36.6 mg, 31.7 umol,0.1当量)在甲苯(1 mL)/EtOH (1 mL)/H2O (0.3 mL)中的混合物在N2气氛下在80℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩，用H2O (10 mL)稀释，并用EtOAc (10 mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2,乙酸乙酯)纯化以得到作为黄色固体的反式-N-[4-[5-[4-氨基-2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]苯基]噻 唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(117 mg, 粗制物)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ =7.63 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.83(dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.25 (s, 2H),3.03-2.91 (m, 1H), 2.21 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.75-1.60(m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.28-1.19 (s, 6H), 1.03 (s, 6H)。
化合物15的制备.
Figure 893778DEST_PATH_IMAGE302
向反式-N-[4-[5-[4-氨基-2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]苯基]噻唑- 2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(90 mg, 176.3 umol, 1当量)在DCM (1 mL)中的溶液中加入TEA (53.5 mg, 528.7 umol, 3当量)、DMAP (2.2 mg, 17.6 umol, 0.1当量)和TBSCl(66.4 mg, 440.6 umol, 2.5当量)。将混合物在30℃搅拌12小时，并然后浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 2:1)纯化以得到作为淡黄色固体的反式-N-[4- [5-[4-氨基-2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二甲基-乙基]氨磺酰基]苯基] 噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(120 mg, 粗制物)。ESI [M+H] = 625.2。
化合物16的制备.
Figure 546476DEST_PATH_IMAGE303
向反式-N-[4-[5-[4-氨基-2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二甲基- 乙基]氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(90 mg, 144 umol, 1当量)在DCM (1 mL)中的溶液中加入DMAP (1.8 mg, 14.4 umol, 0.1当量)、吡啶(34.2 mg, 432umol, 3当量)和氯甲酸(4-硝基苯基)酯(43.5 mg, 216 umol, 1.5当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时并不经进一步纯化直接用于下一步。ESI [M+H] = 790.3。
化合物17的制备.
Figure 447436DEST_PATH_IMAGE304
向苯基甲胺(36 mg, 336 umol, 3当量)在DCM (1 mL)中的溶液中加入反式-N- [3-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二甲基-乙基]氨磺酰基]-4-[2-[4-(异丙氧 基羰基氨基)环己基]噻唑-5-基]苯基]氨基甲酸(4-硝基苯基)酯(88.5 mg, 112 umol, 1当量)在DCM (1 mL)中的溶液，并将混合物在25℃搅拌0.5小时。将反应混合物用H2O (10mL)稀释，并用EtOAc (10 mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC (SiO2, 石油醚:乙酸乙酯= 1:1)纯化以得到作为黄色胶质的反式-N- [4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1,1-二甲基-乙 基]氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(93 mg, 粗制物)。ESI [M+H] =758.4。
实施例74的制备.
Figure 867527DEST_PATH_IMAGE305
将反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧 基-1,1-二甲基-乙基]氨磺酰基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(84.9 mg, 112umol, 1当量)在AcOH (0.5 mL)/THF (0.5 mL)/H2O (0.5 mL)中的混合物在80℃搅拌0.5小时。然后将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(TFA条件)纯化以得到作为黄色固体的反式-N-[4-[5-[4-(苄基氨甲酰基氨基)-2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]苯 基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(5.86 mg, 9.10 umol, 8.13%收率, 100%纯度)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.25 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.81-7.66 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.82 (td, J=6.0, 12.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H),3.45 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.00 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.23(br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.48-1.32 (m,2H), 1.22 (br d, J=6.1 Hz, 6H), 1.05 (s, 6H)。ESI [M+H] = 644.3。
实施例75. 化合物初步筛选
1. 背景
初步筛选是表型筛选，其利用AID和RAD51之间的合成致死相互作用来鉴定既有效又中靶的化合物。表达AID的细胞依赖于RAD51来存活；在AID阳性细胞中抑制RAD51会产生细胞毒性效应。基于这样的效应，鉴定了在AID阳性细胞中有效而在AID阴性细胞中效力明显更低的化合物。
2. 材料和用品
该实验所需的塑料制品和消耗品包括：细胞培养基；蒸发缓冲介质；100%DMSO；96孔U底无菌培养板；250mL瓶；1.5mL不透明琥珀色epi管；Epi管支架；300mL储液器；25mL储液器；25mL血清移液器尖头；5mL血清移液器尖头、P1000移液器尖头；和P200移液器尖头。
该实验所需的设备包括：Viaflo 384液体处理器；Eppendorf血清移液器；Eppendorf P1000移液器；和Eppendorf P200移液器。
该实验也需要Daudi细胞培养和WI-38细胞培养。
最后，需要待测试的化合物(例如，本公开内容的化合物)。
3. 程序
所有步骤都在生物安全柜内的无菌环境中进行。
第一步是在Daudi细胞系（AID阳性）中建立细胞杀伤测定。通过在板盖的右上角写上实验编号、板编号、日期和首字母，准备96孔u底平板。使用无菌的300ml储液器和25ml血清移液器，以25ml增量将蒸发缓冲介质移液至储液器中。使用液体处理器，将150ul蒸发缓冲介质从储液器中移液至96孔u底平板的A和H行以及1和12列中。计数细胞培养物以获得每毫升的细胞密度和培养物生存力。将细胞密度信息用于使用5mL血清移液器从培养物获得1,000,000个细胞到epi试管内。将来自培养物的细胞密度信息用于计算在96孔u底平板中每个可用培养孔的130ul培养基中接种1250个细胞的测定所需的细胞数目和培养基体积。将B至F行用于细胞(共50个孔)，而G行留作空培养基对照。将计算结果高估10mL以考虑300ml储液器中的死体积。一旦计算出培养基体积，就使用25mL血清移液器将适当体积的培养基以25mL增量移液至250mL瓶中。将250ml瓶盖紧，并置于37℃水浴中2分钟。在温热培养基的同时，将10mL新鲜培养基从500mL培养基瓶移液至无菌的25mL储液器中。使用Eppendorf多通道移液器，将130ul培养基从25mL储液器移液至96孔u底平板的G行中。一旦将250mL瓶的培养基温热，就将所需体积的培养物移液至瓶中，并用25mL血清移液器轻轻混合以不产生气泡，然后将瓶的内容物移液至新的300mL储液器。使用液体处理器，将130ul培养物从300mL储液器移液至96孔u底平板的B至F行。一旦加入培养物，就将平板置于37℃培养箱中直到化合物主平板准备就绪。
通过在板盖的右上角写上主平板名称来准备两个96孔u底平板。标记一个DMSO主平板和另一个培养基主平板。从实验室冰箱获得目标化合物，并放入具有盖子的25孔储存盒中，并将盒放置在一边。在解冻后但在使用前将化合物涡旋。使用自动多通道移液器，将20ul 100%DMSO移液至DMSO主平板的孔B3-B11至G3-G11中。对于主平板上的每种化合物，将50ul化合物移液至第2行的适当孔中(参考平板图以确定适当孔)。通过从第2行吸取20ul并与第3行混合，开始制备系列稀释液，重复直至达到第11行。使用液体处理器，将194ulDaudi培养基分配到培养基主平板的孔B2-B11至G2-G11中。使用液体处理器，从DMSO主平板吸取6ul，并分配到培养基主平板中，混合100ul两次。
然后将来自主平板的化合物加入培养板。将培养板从培养箱中取出，并放置在生物安全柜内。使用液体处理器，从主平板的孔B2-B11至G2-G11吸取20ul，并分配到培养板的孔B2-B11至G2-G11中。对每个培养板继续该设置。一旦培养板获得了它们的20ul化合物稀释液，将它们放回培养箱中，直到在实验的第7天读取它们。在实验的第7天，使用Cell-Titer Glo和Promega平板读数器测量细胞死亡。
通过对比化合物处理的孔与未处理的孔的细胞生存力，计算细胞死亡百分比和EC50值。通过从同一列的每个孔中减去培养基孔值，然后将该值除以DMSO处理的细胞值，获得标准化的RLU值。然后通过从1减去标准化的RLU值并乘以100来计算杀伤百分比。然后计算平均的标准化杀伤百分比值和平均值标准误差。然后将杀伤值与相应的标准误差一起输入到Prism中。在Prism中，使用半对数标度用数据点绘制非线性回归线，并计算EC50值。对于在Daudi细胞系中显示良好效能的化合物，使用WI-38细胞(AID阴性)重复测定。
筛选数据
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Figure 70155DEST_PATH_IMAGE309
Figure 509227DEST_PATH_IMAGE311
Figure 785487DEST_PATH_IMAGE313
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Figure 397045DEST_PATH_IMAGE317
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实施例76. 双向Caco-2渗透性
测定了双向Caco-2渗透性。将Caco-2细胞接种到可渗透的聚碳酸酯支持物上，并使其分化约3周，然后用于测定。然后将细胞从顶侧或底外侧暴露于化合物，并在轻微搅拌下于37C温育至多90分钟。然后在30、60和90分钟使用LC/MS/MS分析测量化合物运输。
Figure 486596DEST_PATH_IMAGE328
Figure DEST_PATH_IMAGE329
Figure 866762DEST_PATH_IMAGE330
实施例77. 人肝微粒体稳定性
在人肝微粒体的存在下确定要求保护的化合物的稳定性。将化合物与微粒体一起在37℃温育45分钟。使用LC-MS/MS分析样品。数据分析包括每种化合物在不同种族中的半衰期、清除率和肝血流量百分比(％QH)。以下是代表性化合物的肝微粒体测定数据，其表明所要求保护的化合物具有优异的代谢稳定性。
Figure DEST_PATH_IMAGE331
实施例78. 细胞系筛选
在具有不同表达水平的活化诱导的胞苷脱氨酶(AICDA)的各种细胞系中测量了所要求保护的化合物的活性。在所有列出的细胞系中重复效能测定，并记录EC50值。
表4
Figure 647636DEST_PATH_IMAGE332
n.d. 未测定。
实施例79. 药代动力学(PK)
将在小鼠中的PK研究用于确定化合物在整个生物体内的命运。用指定剂量的经口服或经静脉内施用的化合物处理大鼠，并跟踪直到24小时。在不同时间点采集血浆样品，并通过LC-MS分析。
Figure DEST_PATH_IMAGE333
实施例80. 化合物67A在胰腺癌细胞系中的活性
在对数生长期收获细胞，并使用Count-star对细胞进行计数。用各自的培养基将细胞浓度调整至4.44×104个细胞/mL。将90µL细胞悬浮液加入两个96-孔平板(平板A和B)中，最终细胞密度为4×103个细胞/孔（根据数据库或密度优化测定，调整细胞浓度）。一个平板用于第0天读数，第二个平板用化合物处理并温育7天，在72小时时更换培养基。
对于第0天读数，将10µL培养基添加到平板A的每个孔中。媒介物对照为0.25% v/vDMSO。将平板平衡并将其内容物在室温下放置约30分钟。将50µL CellTiter-Glo试剂添加到每个孔中。将内容物在定轨摇床上混合5分钟以诱导细胞裂解。使平板在室温下温育20分钟以稳定发光信号。使用EnVision Multi Label Reader记录发光（对于第0天）。
对于第7天读数，制备10×试验物溶液（使用3.16倍连续稀释的在培养基中的100µM试验物来实现9个剂量水平）。将10µL (10×)的化合物67A分配到平板B的每个孔（每个药物浓度重复三次）。在培养基中的DMSO终浓度为0.25%[v/v])。
将试验平板B在保湿培养箱中在37℃和5%CO2下温育72小时。用液体处理器BiomekFXP吸出80µL含有化合物67A的培养基。向每个孔中添加80µL含有1×化合物67A溶液的新鲜培养基。将混合物在保湿培养箱中在37℃和5%CO2下温育另外96小时（总共168小时），然后通过CTG测定进行测量。使平板平衡，并使其内容物达到室温约30分钟。将50µL CellTiter-Glo试剂添加到每个孔中。将内容物在定轨摇床上混合5分钟以诱导细胞裂解。使平板在室温温育20分钟以稳定发光信号。然后记录发光。
然后使用GraphPad Prism 5.0以图形方式显示数据。通过使用具有S形剂量响应的非线性回归模型拟合剂量-响应曲线来计算绝对IC50 (EC50)。计算存活率的公式如下所示，并然后根据由GraphPad Prism 5.0生成的剂量-响应曲线计算绝对IC50 (EC50)。
Figure 180380DEST_PATH_IMAGE334
对于表6所示的IC50值，“A”是指IC50 < 10 μM；“B”是指在10 μM至25 μM范围内的IC50；“C”是指在25 μM至35 μM范围内的IC50；“D”是指在35 μM至50 μM范围内的IC50；“E”是指IC50 > 50 μM；“Nd”是指未测定。
Figure DEST_PATH_IMAGE335
实施例81. PDX模型1
在具有不同AID表达水平（低、中和高）的3种不同小鼠PDX模型中评估了化合物67A（“67A”）的活性（图1）。对于80 mg/kg每天1次的67A治疗，所有模型显示出大于50%的肿瘤生长抑制（低：63%，中：104%，高：79%）。对于表达PDX模型的培养基，检查了两个额外剂量(1mg/kg和40 mg/kg)的67A的活性。观察到在1 mg/kg每天1次时36%TGI的响应和在40 mg/kg每天1次时96%TGI的响应。
接下来，进行交叉实验（表7）以确定67A在大的已建立的肿瘤中的活性。在治疗的第46天，将来自中表达PDX模型的媒介物治疗的小鼠和1 mg/kg每天1次治疗的小鼠重新随机分为三个治疗组：媒介物、1 mg/kg每天1次和80 mg/kg每天1次(图2A)。在现在80 mg/kg治疗的组群中观察到肿瘤消退，％TGI为137。
将40和80 mg/kg治疗组也重新随机分为三个新组：80 mg/kg每天1次，14天停止施用期之后是80 mg/kg每天1次，和21天停止施用期之后是80 mg/kg每天1次(图2B)。在休药期期间，肿瘤以与媒介物对照相同的倍增率开始稳定生长，并且在具有肿瘤的动物中观察到肿瘤生长。一旦用化合物67A恢复治疗，肿瘤的生长就被抑制。80 mg/kg每天1次治疗组继续显示受抑制的肿瘤生长，最终%TGI为96。
表7
Figure 21297DEST_PATH_IMAGE336
**通过将单个模型RPKM评分与整个PDX集合的平均RPKM评分进行对比，确定表达的倍数变化。
化合物67A在模型1中的抗肿瘤活性
将移植的小鼠用媒介物或80 mg/kg每天1次的化合物67A治疗52天。每周2次测量肿瘤体积，并在整个实验过程中进行跟踪。结果证实，化合物67A治疗是成功的(参见图3A和3B)。在第52天计算每只化合物67A治疗的动物的肿瘤生长抑制百分比。
化合物67A在模型2、部分1中的抗肿瘤活性
将移植的小鼠用媒介物或1、40或80 mg/kg每天1次的化合物67A治疗45天。每周2次测量肿瘤体积，并在整个实验过程中进行跟踪。结果证实，化合物67A治疗是成功的(参见图4A和4B)。在第45天计算每只化合物67A治疗的动物的肿瘤生长抑制百分比。
化合物67A在模型2、部分2中的抗肿瘤活性
将来自模型2、部分1的用媒介物和1 mg/kg每天1次治疗的动物重新随机化并用媒介物或1 mg/kg每天1次或80 mg/kg每天1次的化合物67A治疗(图2A)。每周2次测量肿瘤体积并跟踪49天(图6A)。对于媒介物和80 mg/kg的化合物67A治疗的动物，计算了在第49天与第0天相比的肿瘤体积变化（图6B）。将无进展存活测量为肿瘤体积的停滞，并针对媒介物和80 mg/kg的化合物67A治疗的动物作图（图6C）。
化合物67A在模型2、部分3中在停止施用期以后的抗肿瘤活性
将来自模型2、部分1的用40和80 mg/kg每天1次的化合物67A治疗的动物重新随机化，并如下治疗：媒介物或80 mg/kg每天1次的化合物67A连续地，在14天停止施用期以后80mg/kg的化合物67A，或在21天停止施用期以后80 mg/kg的化合物67A (图2B)。每周2次测量肿瘤体积并跟踪49天。结果证实，化合物67A治疗是成功的(参见图7A-7C)。
化合物67A在模型3中的抗肿瘤活性
将移植的小鼠用媒介物或80 mg/kg每天1次的化合物67A治疗33天。每周2次测量肿瘤体积，并在整个实验过程中进行跟踪。结果证实，化合物67A治疗是成功的(参见图3A和3B)。在第33天计算每只化合物67A治疗的动物的肿瘤生长抑制百分比。
化合物67A在测试的胰腺癌的所有模型(即模型1、模型2和模型3)中显示出抗癌活性，平均%TGI在62%至104%的范围内。化合物67A在大的已建立的肿瘤中也有活性，并且停止施用期不会导致抗性的发展。在模型2中，观察到一个部分应答者和一个无肿瘤应答者。数据表明，67A在胰腺癌的多种临床前模型中具有抗癌活性。
实施例82. PDX模型2
在移植到免疫受损小鼠的胁腹上的3种不同的胰腺癌小鼠PDX模型中评估了化合物67A (“67A”)的活性。测试的三种模型是模型A (CTG-0955)、模型B (CTG-1462)和模型C(CTG-1295)。在施用前使肿瘤达到500 mm3的平均肿瘤体积。施用组如下：
- 媒介物；
- 80 mg/kg的化合物67A，口服，每天1次；
- 80 mg/kg的化合物67A，口服，每天1次持续4周，之后是停止施用期直到肿瘤达到1000 mm3，在此时重新开始施用80 mg/kg的化合物67A，口服，每天1次；
- 80 mg/kg的化合物67A，口服，每天1次，每隔一周；和
- 80 mg/kg的化合物67A，口服，每隔一天。
每周2次测量所有模型，并且在较大的肿瘤中显示出抗肿瘤活性，类似于实施例80的观察结果。与每隔一天施用相比，化合物67A的每天施用导致更大的抗肿瘤活性。在停止施用期后重新开始化合物67A治疗导致肿瘤生长减慢或肿瘤缩小，这取决于模型的初始敏感性。
化合物67A在模型A中的抗肿瘤活性
分析施用组以确定与每隔一天剂量相比与连续施用相关的%TGI(图8A)，以及肿瘤体积的对比(图8B)。在用80 mg/kg的化合物67A的连续剂量治疗的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为52。在用80 mg/kg的化合物67A的每隔一天剂量治疗的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为20。在每天用化合物67A治疗的200mm3肿瘤的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为64。在用化合物67A治疗的500mm3肿瘤的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为52。
化合物67A在模型B中的抗肿瘤活性
分析施用组以确定与每隔一天剂量相比与连续施用相关的%TGI (图9A)、肿瘤体积的对比(图9B)和停止施用后的分析(图9C)。在用80 mg/kg的化合物67A的连续剂量治疗的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为68。在用80 mg/kg的化合物67A的每隔一天剂量治疗的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为54。在每天用化合物67A治疗的200mm3肿瘤的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为79。在用化合物67A治疗的500mm3肿瘤的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为68。
以80 mg/kg每天施用1次持续4周的口服化合物67A治疗显示出肿瘤生长的减少。4周后，实施停止施用期直至肿瘤生长达到1000 mm3 (即，对于模型B为约6天)。在此时，恢复每天1次80 mg/kg的化合物67A的施用。在停止施用期后的治疗表现出肿瘤进展的减少(图9D)。
化合物67A在模型C中的抗肿瘤活性
分析施用组以确定与每隔一天剂量相比与连续施用相关的%TGI (图10A)、肿瘤体积的对比(图10B)和停止施用后的分析(图10C)。在用80 mg/kg的化合物67A的连续剂量治疗的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为93。在用80 mg/kg的化合物67A的每隔一天剂量治疗的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为65。在每天用化合物67A治疗的200mm3肿瘤的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为104。在用化合物67A治疗的500mm3肿瘤的组群中观察到肿瘤消退，%TGI为93。
以80 mg/kg每天施用1次持续4周的口服化合物67A治疗显示出肿瘤生长的减少。4周后，实施停止施用期直至肿瘤生长达到1000 mm3 (即，对于模型C为约48天)。在此时，恢复每天1次80 mg/kg的化合物67A的施用。在停止施用期后的治疗表现出肿瘤进展的减少(图10D)。
等同方案
在以上所附描述中阐述了本公开内容的一个或多个实施方案的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料都可以用于实践或试验本公开内容，但现在描述优选的方法和材料。本公开内容的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用并入。
前述描述仅为了说明的目的而呈现，且无意将本公开内容限制为所公开的精确形式，而是由所附权利要求书限制。

Claims (67)

1.一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-10元杂环，它们中的每一个任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在；
当X5与Cy的碳环原子连接时，X5是NRa或O；
X6是NRa或O；
R1是任选地被-OH取代的(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、=O、-ORa和-NRaRa的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN、-ORa和-N3的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个选自=O、卤素、-ORa、-CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的基团取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个选自卤素、-CN、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-NRaRa的基团取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
2.一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy是环己基或6-元单环杂环；
X5和X6各自独立地是NRa或O；
R1是(C1-C5)烷基；
R3是(C1-C5)烷基或单环3-7-元杂环；
R2是-NRaC(O)O(C1-C4)烷基；-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基；-NRaC(O)O(C2-C4)烯基；-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基；-NRaC(O)-O(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)NRa-(C3-C6)环烷基；-NRaC(O)O-苯基；-NRaC(O)NRa-苯基；-NRaC(O)O-单环3-7元杂环；-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环；-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳族环；-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳族环；
其中在由R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地且独立地被一个或多个卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7-元杂环或单环5-6-元杂芳族环取代；
其中在由R2表示的基团中的-(C3-C6)环烷基任选地被一个或多个卤素、-CH3、-ORa或-NRaRa取代；
其中在由R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-N3取代；
其中在由R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个=O、卤素、-CH3、卤代甲基或卤代甲氧基取代；
其中在由R2表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-NRaRa取代；且
每个Ra独立地是-H或-CH3。
3.权利要求1所述的方法，其中Cy是
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；
氮杂环丁基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂环庚烷基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢咪唑、四氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、莨菪烷基、戊内酰氨基；
二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.3.1]癸基、二环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、三环丁基、金刚烷基；
氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、莨菪烷基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.2.2]壬烷基、氮杂双环[3.3.0]壬烷基、氮杂双环[3.3.1]壬烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基。
4.权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中Cy是环己基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、戊内酰氨基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基或四氢噻喃基。
5.权利要求1-4中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中：
X7是NH或O；
R4是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环；
其中由R4表示的(C1-C4)烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳族环，
其中由R4表示的(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环、在由R4表示的基团中的(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、-ORa、=O和-CH3，
其中在由R4表示的基团中的苯基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-N3；
其中在由R4表示的基团中的杂芳族环任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素和-CH3。
6.权利要求5所述的方法，其中
X7是NH或O；
R3是(C1-C5)烷基；且
R4是(C1-C4)烷基，其中由R4表示的(C1-C4)烷基任选地被一个或多个卤素、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基(任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代)、单环3-7-元杂环(任选地被=O、卤素或-CH3取代)或单环5-6-元杂芳族环(任选地被卤素或-CH3取代)取代。
7.权利要求1-6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
8.权利要求1-6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
9.权利要求1-6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
10.权利要求1-6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
11.权利要求1-6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
。
12.权利要求1-6中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
。
13.权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中Cy是氮杂环丁基或吡咯烷基，且所述氮环原子与噻唑环连接。
14.权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中Cy是1,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、1,4-二氮杂环庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，且两个氮环原子分别与噻唑环和-X5C(O)X6R3基团连接。
15.权利要求5和7-14中的任一项所述的方法，其中R4是-(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环，其中所述-(C1-C3)烷基任选地被以下基团取代：(i)苯基，其任选地被一个或多个卤素或-CH3取代；(ii)单环5-6元杂芳族环，其任选地被一个或多个卤素或-CH3取代；或(iii)单环3-7元杂环，其任选地被一个或多个选自卤素和-CH3的基团取代。
16.权利要求5和7-14中的任一项所述的方法，其中R4是-(C1-C3)烷基、-CHRa-苯基、-CHRa-5-6元杂芳族环或-CHRa-3-7元单环杂环，其中由R4表示的基团中的苯基、5-6元杂芳族环或3-7元单环杂环任选地被一个或多个选自卤素和-CH3的基团取代。
17.权利要求5-14中的任一项所述的方法，其中R4是-(C1-C3)烷基，其任选地被以下基团取代：(i)苯基，其任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代；(ii)单环5-6-元杂芳族环，其任选地被一个或多个卤素或-CH3取代；或(iii)单环3-7-元杂环，其任选地被一个或多个=O或-CH3取代。
18.权利要求17所述的方法，其中R4是(i)-(C1-C3)烷基；(ii)-CH2-苯基，其任选地被卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代；(iii)-CH(CH3)-苯基，其任选地被卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代；(iv)-CH2-5-6-元杂芳族环，其任选地被卤素或-CH3取代；或(v)-CH2-3-7-元单环杂环，其任选地被=O或-CH3取代。
19.权利要求1、3-5和7-18中的任一项所述的方法，其中R3是(C1-C4)烷基、-(C4-C6)环烷基、-CH2-苯基、-CH2-单环4-6元杂环或单环4-6元杂环，其中由R3表示或在由R3表示的基团中的苯基或单环4-6元杂环任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、-ORa和-CH3。
20.权利要求1-7和15-19中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
。
21.权利要求20所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
。
22.权利要求1-6、8和15-19中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。
23.权利要求22所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
Figure DEST_PATH_IMAGE028
。
24.权利要求1-6、10和15-19中的任一项所述的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
。
25.权利要求1-24中的任一项所述的方法，其中R3是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、苄基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基或
Figure DEST_PATH_IMAGE032
。
26.权利要求1-25中的任一项所述的方法，其中R1是叔丁基。
27.权利要求1-26中的任一项所述的方法，其中R3是异丙基或氧杂环丁基。
28. 权利要求27所述的方法，其中R3是异丙基。
29.权利要求5-28中的任一项所述的方法，其中R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE036
Figure DEST_PATH_IMAGE038
。
30.权利要求29所述的方法，其中R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE040
Figure DEST_PATH_IMAGE042
。
31.权利要求29所述的方法，其中R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE044
Figure DEST_PATH_IMAGE046
Figure DEST_PATH_IMAGE048
。
32.权利要求29所述的方法，其中R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE050
Figure DEST_PATH_IMAGE052
。
33.权利要求29所述的方法，其中R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE054
Figure DEST_PATH_IMAGE056
。
34.权利要求29所述的方法，其中R4是
Figure DEST_PATH_IMAGE058
。
35.权利要求1-34中的任一项所述的方法，所述方法进一步包括给所述对象共同施用有效量的DNA修复抑制剂、DNA损伤应答(DDR)抑制剂、DNA损伤剂或免疫调节剂的步骤。
36.权利要求35所述的方法，其中所述DNA损伤剂选自：暴露于损伤DNA的化学物质；暴露于化疗剂；暴露于放射化学疗法和暴露于电离辐射或紫外辐射。
37.权利要求35-36中的任一项所述的方法，其中确定对象具有增加的DNA损伤过程或DNA编辑酶的水平和/或活性。
38.权利要求37所述的方法，其中免疫调节剂选自免疫检验点调节剂、Toll-样受体(TLR)激动剂、基于细胞的疗法、细胞因子和癌症疫苗。
39. 权利要求37所述的方法，其中所述DNA编辑酶选自：激活诱导的胞苷脱氨酶(AID或AICDA)、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3H、APOBEC4、1型拓扑异构酶、2型拓扑异构酶、重组活化基因1 (RAG 1)和重组活化基因2 (RAG2)。
40.权利要求1-39中的任一项所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
41.权利要求1-40中的任一项所述的方法，其中所述对象是人。
42. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以在约1 mg/m2至约500 mg/m2范围内的剂量施用所述RAD51抑制剂。
43. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以约3±2 mg/m2、3±1.8 mg/m2、3±1.6 mg/m2、3±1.5 mg/m2、3±1.4 mg/m2、3±1.3 mg/m2、3±1.2 mg/m2、3±1.1 mg/m2、3±1mg/m2、3±0.9 mg/m2、3±0.8 mg/m2、3±0.7 mg/m2、3±0.6 mg/m2、3±0.5 mg/m2、3±0.4mg/m2、3±0.3 mg/m2、3±0.2 mg/m2或3±0.1 mg/m2的剂量施用所述RAD51抑制剂。
44. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以约3 mg/m2的剂量施用所述RAD51抑制剂。
45. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以约120±100 mg/m2、120±90 mg/m2、120±80 mg/m2、120±70 mg/m2、120±60 mg/m2、120±50 mg/m2、120±45 mg/m2、120±40mg/m2、120±35 mg/m2、120±30 mg/m2、120±25 mg/m2、120±20 mg/m2、120±15 mg/m2、120±10 mg/m2、120±9 mg/m2、120±8 mg/m2、120±7 mg/m2、120±6 mg/m2、120±5 mg/m2、120±4 mg/m2、120±3 mg/m2、120±2 mg/m2或120±1 mg/m2的剂量施用所述RAD51抑制剂。
46. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以约120 mg/m2的剂量施用所述RAD51抑制剂。
47. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以约240±100 mg/m2、240±90 mg/m2、240±80 mg/m2、240±70 mg/m2、240±60 mg/m2、240±50 mg/m2、240±45 mg/m2、240±40mg/m2、240±35 mg/m2、240±30 mg/m2、240±25 mg/m2、240±20 mg/m2、240±15 mg/m2、240±10 mg/m2、240±9 mg/m2、240±8 mg/m2、240±7 mg/m2、240±6 mg/m2、240±5 mg/m2、240±4 mg/m2、240±3 mg/m2、240±2 mg/m2或240±1 mg/m2的剂量施用所述RAD51抑制剂。
48. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以约240 mg/m2的剂量施用所述RAD51抑制剂。
49.权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中施用所述RAD51抑制剂之后是14天停止施用期。
50.权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中施用所述RAD51抑制剂之后是21天停止施用期。
51. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以约240 mg/m2施用所述RAD51抑制剂之后是14天停止施用期。
52. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以约240 mg/m2施用所述RAD51抑制剂之后是21天停止施用期。
53. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以约120 mg/m2施用所述RAD51抑制剂之后是14天停止施用期。
54. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以约120 mg/m2施用所述RAD51抑制剂之后是21天停止施用期。
55.权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中所述RAD51抑制剂是化合物67A或其药学上可接受的盐。
56. 权利要求1-41中的任一项所述的方法，其中以在约50 mg/天至约500 mg/天范围内的剂量施用所述RAD51抑制剂。
57.权利要求1-56中的任一项所述的方法，其中每天1次施用所述RAD51抑制剂。
58.权利要求1-56中的任一项所述的方法，其中每隔一天1次施用所述RAD51抑制剂。
59.权利要求1-57中的任一项所述的方法，其中每天1次施用所述RAD51抑制剂持续4周。
60.权利要求1-57中的任一项所述的方法，其中每天1次施用所述RAD51抑制剂持续4周之后是停止施用期。
61.权利要求1-60中的任一项所述的方法，其中所述RAD51抑制剂是化合物67A或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE060
(化合物67A)。
62.用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的组合物，其包含化合物67A或其药学上可接受的盐。
63.用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的化合物67A或其药学上可接受的盐。
64.包含化合物67A或其药学上可接受的盐的组合物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的用途。
65.化合物67A或其药学上可接受的盐用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌的用途。
66.包含化合物67A或其药学上可接受的盐的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
67.化合物67A或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗胰腺癌。
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