CN117603097A - 一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种快速制备2‑溴‑5‑硝基苯磺酰氯的方法及其应用，属于2‑溴‑5‑硝基苯磺酰氯的制备技术领域。一种快速制备2‑溴‑5‑硝基苯磺酰氯的方法，其包括如下步骤：步骤A，将硝酸与硫酸连续泵入第一微通道反应器，混合反应得到硝硫混酸；步骤B，将2‑溴‑苯磺酰氯溶液和硝硫混酸连续泵入第二微通道反应器，硝化反应得到2‑溴‑5‑硝基苯磺酰氯。本发明连续化制备2‑溴‑5‑硝基苯磺酰氯的方法更为安全可控和高效环保，且产率较高。
Description
技术领域
本发明属于2-溴-5-硝基苯磺酰氯的制备技术领域，具体涉及一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法。
背景技术
2-溴-5-硝基苯磺酰氯（CAS：98130-55-3）由于其含有较活泼的磺酰氯基团，经常会被用做底物和醇、胺等化合物反应生成结构更为复杂的医药中间体，现有技术中以2-溴-5-硝基苯磺酰氯为底物制备1-((2-溴-5-硝基苯基)磺酰)哌啶的方法，表明该化合物被广泛应用于新兴药物的研发和制备中，对医药行业发展起着重要的作用。现有2-溴-5-硝基苯磺酰氯的生产合成用，一般采传统釜式反应器。如专利CN 111542521 A中公开的2-溴-5-硝基苯磺酰氯的制备方法为：向2-溴苯磺酰氯（100.00g，391.36mmol，1.00eq.）在H2SO4（1.0L）中的溶液在0℃逐滴加入在H2SO4（0.50L）中HNO3（79.95g，1.21mol，57.11mL，95％纯度，3.08eq.）的溶液。将混合物在26℃搅拌2hr；TLC（石油醚:EtOAc＝10:1，Rf＝0.40）显示反应完成；将混合物伴随剧烈搅拌缓慢加入冰水（5L），然后过滤，滤饼用H2O（1LX3）洗涤并干燥，以得到2-溴-5-硝基-苯磺酰氯。
发明内容
本发明的目的在于提供一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，该方法使合成过程连续化，更为安全可控和高效环保，且产率较高。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其包括如下步骤：
步骤A，将硝酸与硫酸连续泵入第一微通道反应器，混合反应得到硝硫混酸；或，步骤A，将硝酸和含有促进剂的硫酸连续泵入第一微通道反应器，混合反应得到硝硫混酸；
步骤B，将2-溴-苯磺酰氯溶液和硝硫混酸连续泵入第二微通道反应器，硝化反应得到2-溴-5-硝基苯磺酰氯。
本发明方法中，步骤A将硝酸与硫酸按一定比例，连续泵入在第一微通道中混合、换热，在线配制成硝硫混酸，并生成一定比例的硝酰阳离子，反应机理如下：
。
本发明方法中，步骤B将2-溴-苯磺酰氯的硫酸溶液与在线配制的硝硫混酸按一定当量比例，连续泵入第二微通道反应器，在一定温度下进行一定时间的硝酰阳离子对苯环的亲电硝化，生成2-溴-5-硝基苯磺酰氯，反应机理如下：
。
本发明方法将传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，大大降低硝化反应的危险等级，显著提高生产效率的同时最大程度上抑制了放大效应，保证产品质量，实现工业化生产；本发明方法用微反应器拥有高于传统反应器2~3个数量级的比表面积和质热传递系数，加之其较小的持液体积，赋予了微反应器本质安全性，故可大大降低硝化反应的危险系数，使反应过程更安全高效；此外，还可通过微反应器适当的尺寸放大以及数量的叠加，最大程度上抑制放大效应，迅速实现工业化生产。因此，本发明连续化制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法更为安全可控和高效环保，且产率较高。
在一个实施方案中，步骤A中，硝酸浓度为65~98v/v%，硫酸浓度为50~98v/v%。
在一个优选的实施方案中，步骤A中，硝酸浓度为60~70v/v%，硫酸浓度为90~98v/v%。
在一个实施方案中，步骤A中，硝酸与硫酸的体积比为1:5~20。
在一个优选的实施方案中，步骤A中，硝酸与硫酸的体积比为1:8~15。
在一个实施方案中，步骤A中，促进剂为醋酸酐和植酸，或，促进剂为杂多酸离子液体。
在一个实施方案中，硫酸中含有醋酸酐和植酸，醋酸酐和植酸的存在能够提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率，这可能是因为醋酸酐和植酸的存在能够促进硝酰阳离子的生成，进而提高硝酰阳离子对苯环的亲电硝化能力，最终提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
在一个优选的实施方案中，硫酸中醋酸酐的含量为1-2wt%，硫酸中植酸的含量为1-3wt%。
在一个更优选的实施方案中，醋酸酐和植酸的质量比为1:1.2-1.6。
在一个实施方案中，硫酸中含有杂多酸离子液体，杂多酸离子液体为式（a）所示离子液体和杂多酸反应获得：
式（a）。杂多酸离子液体的存在能够提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率，这可能是因为杂多酸离子液体的存在能够诱导促进硝酰阳离子对苯环的亲电硝化能力，从而提高反应转化率，提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
在一个优选的实施方案中，硫酸中杂多酸离子液体的含量为0.1-0.5wt%。
在一个优选的实施方案中，杂多酸离子液体的制备方法为：
步骤1，将2-马来酰亚胺基乙酸和丙磺酸内酯溶解在甲苯中，在氮气氛下搅拌反应，得到离子液体；
步骤2，将离子液体和钼磷酸加入乙醇中，搅拌反应，得到杂多酸离子液体。
在一个更优选的实施方案中，步骤1中，2-马来酰亚胺基乙酸和丙磺酸内酯的摩尔比为1.0-1.2:1。
在一个更优选的实施方案中，步骤1中，2-马来酰亚胺基乙酸和甲苯的用量比为1mmol:50-100mL。
在一个更优选的实施方案中，步骤1中，搅拌反应温度为40-50℃，时间为12-48h。
在一个更优选的实施方案中，步骤1具体为，将摩尔比为1.0-1.2:1的2-马来酰亚胺基乙酸和丙磺酸内酯溶解在甲苯中，2-马来酰亚胺基乙酸和甲苯的用量比为1mmol:50-100mL，在氮气氛下于40-50℃下搅拌反应12-48h，反应结束后用乙醚洗涤3-4次，干燥，得到离子液体。
在一个更优选的实施方案中，步骤2中，离子液体和钼磷酸的摩尔比为8-12:1。
在一个更优选的实施方案中，步骤2中，离子液体和乙醇的用量比为1mmol:50-100mL。
在一个更优选的实施方案中，步骤2中，搅拌反应温度为50-70℃，时间为6-24h。
在一个更优选的实施方案中，步骤2具体为，将摩尔比为8-12:1的离子液体和钼磷酸加入乙醇中，于50-70℃下搅拌反应6-24h，干燥，得到杂多酸离子液体。
在一个实施方案中，步骤A中，第一微通道反应器为单通道微反应器和/或多通道微反应器，第一微反应通道中的单通道和/或多通道的水力直径为100~8000微米。本发明用微通道反应器的特征尺寸为亚毫米级，其尺度比常规釜式反应器小几个数量级，故其比表面积和质热传递系数远高于传统釜式反应器，可在工业规模的生产过程中，将硝化反应产生的热量迅速导出系统；加之小体积的持液量，反应可控性更强，共同决定了该反应器的本质安全性。
在一个优选的实施方案中，步骤A中，第一微反应通道中的单通道和/或多通道的水力直径为100~2000微米。
在一个实施方案中，步骤A中，第一微通道反应器中的反应温度为-5~5oC。
在一个优选的实施方案中，步骤A中，第一微通道反应器中的反应温度为0oC。
在一个实施方案中，步骤B中，2-溴-苯磺酰氯溶液为2-溴-苯磺酰氯的硫酸溶液，2-溴-苯磺酰氯溶液的浓度为0.1~0.8mol/L。
在一个优选的实施方案中，步骤B中，2-溴-苯磺酰氯溶液为2-溴-苯磺酰氯的硫酸溶液，2-溴-苯磺酰氯溶液的浓度为0.3~0.6mol/L。
在一个实施方案中，步骤B中，2-溴-苯磺酰氯与硝酸的摩尔比为1:1.1~5.0。
在一个优选的实施方案中，步骤B中，2-溴-苯磺酰氯与硝酸的摩尔比为1:1.5~4.0。
在一个实施方案中，步骤B中，第二微通道反应器为单通道微反应器和/或多通道微反应器，第二微反应通道中的单通道和/或多通道的水力直径为100~8000微米。
在一个优选的实施方案中，步骤B中，第二微通道反应器为单通道微反应器和/或多通道微反应器，第二微反应通道中的单通道和/或多通道的水力直径为100~2000微米。
在一个实施方案中，步骤B中，第二微通道反应器中的反应温度为-10~50oC，反应时间为0.5~10min。
在一个实施方案中，步骤B中，第二微通道反应器中的反应温度为0~40oC，反应时间为1~8min。
在一个实施方案中，步骤B中，2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率＞75%。
本发明制备方法由于传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，因而具有如下有益效果：本发明制备方法将制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法由传统釜式改为连续流工艺，大大降低硝化反应的危险等级，显著提高生产效率的同时，最大程度上抑制了放大效应，保证产品质量，实现工业化生产；本发明制备方法可使反应在安全、环保、高效、稳定的连续化条件下获得产率优于釜式高纯产物；本发明制备方法用硫酸中含有醋酸酐和植酸，醋酸酐和植酸的存在能够促进硝酰阳离子的生成，进而提高硝酰阳离子对苯环的亲电硝化能力，最终提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率；本发明制备方法用硫酸中含有杂多酸离子液体，能够诱导促进硝酰阳离子对苯环的亲电硝化能力，从而提高反应转化率，提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。因此，本发明目的在于提供一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，该方法使合成过程连续化，更为安全可控和高效环保，且产率较高。
附图说明
图1为快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法的工艺流程图；
图2为离子液体的红外光谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其工艺流程图见图1，具体方法为：
将储罐2和3中的硝酸溶液（浓度为95v/v%）和硫酸溶液（98v/v%），按硝酸与硫酸的体积比为1:10，分别由计量泵5和6泵入第一微通道反应器8中（第一微通道反应器为单通道微反应器，第一微反应通道中的单通道的水力直径为1000微米）进行硝硫混酸的在线配制，反应温度为恒温0oC，将储罐1中的2-溴-苯磺酰氯溶液（浓度为0.5mol/L的2-溴-苯磺酰氯的硫酸溶液），按2-溴-苯磺酰氯与硝酸摩尔比为1:3，由计量泵4泵入第二微通道反应器8（第二微通道反应器为单通道微反应器，第二微反应通道中的单通道的水力直径为1000微米）中进行硝化反应，反应温度为恒温20oC，停留时间5min。在反应器末端收集反应液进行色谱分析，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为91.1%。
实施例2：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：改变第二微通道中的反应停留时间为8min，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为91.5%。
实施例3：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：改变第二微通道中的反应停留时间为3min，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为84.3%。
实施例4：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：改变2-溴-苯磺酰氯和硝酸摩尔比为1:2.5，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为76.3%。
实施例5：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：改变2-溴-苯磺酰氯和硝酸摩尔比为1:3.5，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为83.2%。
实施例6：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：改变第二微通道中的反应温度为0℃，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为82.5%。
实施例7：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：硫酸中醋酸酐的含量为1.2wt%，硫酸中植酸的含量为1.8wt%，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为94.6%。与实施例1相比，本实施例7的获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较高，这说明硫酸中含有1.2wt%醋酸酐和1.8wt%植酸时，能够提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
实施例8：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：硫酸中醋酸酐的含量为1.6wt%，硫酸中植酸的含量为2.4wt%，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为95.8%。与实施例1相比，本实施例8的获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较高，这说明硫酸中含有1.6wt%醋酸酐和2.4wt%植酸时，能够提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
实施例9：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：硫酸中醋酸酐的含量为2wt%，硫酸中植酸的含量为3wt%，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为94.2%。与实施例1相比，本实施例9的获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较高，这说明硫酸中含有2wt%醋酸酐和3wt%植酸时，能够提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
实施例10：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：硫酸中醋酸酐的含量为0.8wt%，硫酸中植酸的含量为1.2wt%，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为90.7%。与实施例1相比，本实施例10的获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较低，这说明硫酸中含有0.8wt%醋酸酐和1.2wt%植酸时，能够提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
实施例11：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：硫酸中醋酸酐的含量为2wt%，硫酸中植酸的含量为3.2wt%，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为90.4%。与实施例1相比，本实施例11的获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较低，这说明硫酸中含有2wt%醋酸酐和3.2wt%植酸时，能够提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
实施例12：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：硫酸中杂多酸离子液体的含量为0.1wt%，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为92.7%。与实施例1相比，本实施例12的获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较高，这说明硫酸中含有0.2wt%杂多酸离子液体时，能够提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
杂多酸离子液体的制备方法为：
步骤1，将摩尔比为1.05:1的2-马来酰亚胺基乙酸和丙磺酸内酯溶解在甲苯中，2-马来酰亚胺基乙酸和甲苯的用量比为1mmol:60mL，在氮气氛下于45℃下搅拌反应24h，反应结束后用乙醚洗涤3次，干燥，得到离子液体；其结构式见式（a），1H NMR (600 MHz，CDCl3):δ7.13(s，2H)，4.37(s，2H)，3.22(t，2H)，1.94(m，2H)，2.03(m，2H)，1.73(m，2H)。
式（a）
步骤2，将摩尔比为10:1的离子液体和钼磷酸加入乙醇中，于60℃下搅拌反应10h，干燥，得到杂多酸离子液体。杂多酸离子液体使用光谱纯溴化钾进行压片，利用傅立叶变换红外光谱设备进行分析，得到的谱图见图2。从图2中可以看出，1757cm-1附近出现羧基中C=O的振动吸收峰，1644cm-1附近出现C=C的振动吸收峰，1280cm-1附近出现C-N的振动吸收峰，1200cm-1附近出现-SO3的振动吸收峰，
实施例13：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：硫酸中杂多酸离子液体的含量为0.3wt%，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为94.2%。与实施例1相比，本实施例13的获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较高，这说明硫酸中含有0.3wt%杂多酸离子液体时，能够提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
杂多酸离子液体的制备方法同实施例12。
实施例14：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例1，区别在于：硫酸中杂多酸离子液体的含量为0.5wt%，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为93.5%。与实施例1相比，本实施例14的获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较高，这说明硫酸中含有0.5wt%杂多酸离子液体时，能够提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
杂多酸离子液体的制备方法同实施例12。
对比例1：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，具体方法为：
将硝酸溶液（浓度为90v/v%）和硫酸溶液（90v/v%），按硝酸与硫酸的体积比为1:10，在0oC混合均匀得硝硫混酸；将2-溴-苯磺酰氯溶液（浓度为0.5mol/L的2-溴-苯磺酰氯的硫酸溶液），按2-溴-苯磺酰氯与硝酸摩尔比为1:3，加入硝硫混酸中进行硝化反应，反应温度为恒温20oC，反应时间5min。收集反应液进行色谱分析，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为22.8%。与实施例1相比，本对比例1的获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较低，这说明本发明连续化制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法的产率较高。
对比例2：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例8，区别在于：硫酸中醋酸酐的含量为1.6wt%，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为91.7%。与实施例1相比，本对比例7获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较低，这说明硫酸中含有2wt%醋酸酐时，能稍微提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率，但是提高的效果不明显。
对比例3：
一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，方法基本同实施例8，区别在于：硫酸中植酸的含量为2.4wt%，获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率为92.3%。与实施例1相比，本对比例8获得2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率较低，这说明硫酸中含有2wt%醋酸酐时，能稍微提高2-溴-5-硝基苯磺酰氯的收率。
本发明的操作步骤中的常规操作为本领域技术人员所熟知，在此不进行赘述。
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包括在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其包括如下步骤：
步骤A，将硝酸和硫酸连续泵入第一微通道反应器，混合反应得到硝硫混酸；或，步骤A，将硝酸和含有促进剂的硫酸连续泵入第一微通道反应器，混合反应得到硝硫混酸；
步骤B，将2-溴-苯磺酰氯溶液和硝硫混酸连续泵入第二微通道反应器，硝化反应得到2-溴-5-硝基苯磺酰氯。
2.根据权利要求1所述的一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其特征在于：所述的步骤A中，硝酸浓度为65~98v/v%，硫酸浓度为50~98v/v%。
3.根据权利要求1或2所述的一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其特征在于：所述的步骤A中，硝酸与硫酸的体积比为1:5~20。
4.根据权利要求1所述的一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其特征在于：所述的步骤A中，促进剂为醋酸酐和植酸，或，促进剂为杂多酸离子液体。
5.根据权利要求1所述的一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其特征在于：所述的步骤A中，第一微通道反应器为单通道微反应器和/或多通道微反应器，第一微反应通道中的单通道和/或多通道的水力直径为100~8000微米。
6.根据权利要求1所述的一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其特征在于：所述的步骤A中，第一微通道反应器中的反应温度为-5~5oC。
7.根据权利要求1所述的一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其特征在于：所述的步骤B中，2-溴-苯磺酰氯溶液为2-溴-苯磺酰氯的硫酸溶液，2-溴-苯磺酰氯溶液的浓度为0.1~0.8mol/L。
8.根据权利要求1所述的一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其特征在于：所述的步骤B中，2-溴-苯磺酰氯与硝酸的摩尔比为1:1.1~5.0。
9.根据权利要求1所述的一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其特征在于：所述的步骤B中，第二微通道反应器为单通道微反应器和/或多通道微反应器，第二微反应通道中的单通道和/或多通道的水力直径为100~8000微米。
10.根据权利要求1所述的一种快速制备2-溴-5-硝基苯磺酰氯的方法，其特征在于：所述的步骤B中，第二微通道反应器中的反应温度为-10~50oC，反应时间为0.5~10min。
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