JP2022519929A - Ｒａｄ５１及びｐａｒｐ阻害薬の併用に関連した出願 - Google Patents

Ｒａｄ５１及びｐａｒｐ阻害薬の併用に関連した出願 Download PDF

Info

Publication number
JP2022519929A
JP2022519929A JP2021557340A JP2021557340A JP2022519929A JP 2022519929 A JP2022519929 A JP 2022519929A JP 2021557340 A JP2021557340 A JP 2021557340A JP 2021557340 A JP2021557340 A JP 2021557340A JP 2022519929 A JP2022519929 A JP 2022519929A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cycloalkyl
heterocycle
alkyl
group
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021557340A
Other languages
English (en)
Inventor
シー．カストロ アルフレッド
マクレー タイラー
キャメロン マコーマス ケイシー
ミルズ ケビン
バッカ ジョーセフ
デイ メリンダ
Original Assignee
サイティアー セラピューティクス，インコーポレイティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サイティアー セラピューティクス，インコーポレイティド filed Critical サイティアー セラピューティクス，インコーポレイティド
Publication of JP2022519929A publication Critical patent/JP2022519929A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本出願は以下の構造式によって示されるＲＡＤ５１の阻害薬に向けられ：JPEG2022519929000099.jpg94109TIFF2022519929000100.tif51112ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、かつそれらの使用のための方法、例えばがん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患を治療することに向けられる。

Description

本出願は、２０１９年３月２５日に出願された米国仮出願第６２／８２３，５５６号の優先権及び利益を主張するものであり、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
ＲＡＤ５１は、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復を促進するＲＡＤ５１ファミリーのメンバーである。ＲＡＤ５１タンパク質は、酵母からヒトまで、ほとんどの真核生物において高く保存されている。そのヒトＲＡＤ５１はＤＮＡ複製及び相同組み換え（ＨＲ）による修復において主要な役割を果たす３３９アミノ酸タンパク質である。ＲＡＤ５１は破壊された配列と損傷を受けていない相同的な鋳型との間の鎖移転を触媒し、その損傷した領域の再合成を可能にする。
研究では、ある種のＤＮＡ損傷療法への感作が、ＨＲ ＤＮＡ修復を促進するタンパク質の欠陥に関連していることを実証した。この感作はＤＮＡ架橋結合の化学療法剤及び電離放射線について特に劇的である。細胞をＤＮＡ損傷療法に感作させるためにＨＲは部分的に阻害されうることを示した。例えば、合成ペプチドを用いて、ＸＲＣＣ３（ＲＡＤ５１パラログタンパク質）を阻害すると、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞がシスプラチンに感作され、そしてＤＮＡ損傷に反応してＲＡＤ５１フォーカスの核内形成が阻害された。研究者は、そのＲＡＤ５１タンパク質それ自身の発現を阻害するか又はＢＲＣＡ２から由来したドミナントネガティブなＢＲＣペプチド断片を過剰発現することによってその機能をブロックした。ＤＮＡ損傷療法への感受性の増加とＨＲ ＤＮＡ修復関連タンパク質の欠陥との関連性を考慮して、ＲＡＤ５１を阻害する化合物が必要とされている。
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含む１８のタンパク質のスーパーファミリーを構成する。これらのタンパク質は、ＰＡＲＰ－１、ＰＡＲＰ－２、ＰＡＲＰ－３、タンキラーゼ－１、タンキラーゼ－２、ｖａｕｌｔＰＡＲＰ及びＴｉＰＡＲＰを含む。基本要素である、ＰＡＲＰ－１は、３つの主要なドメインからなる：二つのジンクフィンガーを含むＮ－末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修飾ドメイン、及びＣ末端触媒ドメイン。ＰＡＲＰは核及び細胞質の酵素であり、ＮＡＤ+をニコチンアミドとＡＤＰ－リボースとに開裂し、標的タンパク質上に、トポイソメラーゼ、ヒストン、及びＰＡＲＰそれ自身を含む、長い枝のあるＡＤＰ－リボースポリマーを形成する。
ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化は、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期の進行、細胞死、クロマチン機能、及び遺伝子安定性を含む、いくつかの生体内作用に関与している。いくつかの疾病状態においてＰＡＲＰの阻害が関与していることが示された。ＰＡＲＰ阻害剤はＢＲＣＡ２－欠損細胞の排除、炎症性疾患の治療、急性及び慢性心筋症、血管疾患、敗血症性ショック、虚血性傷害、神経毒性のための予防的治療、並びに自己免疫疾患、例えばＩ型糖尿病及び糖尿病性合併症の治療又は予防において用いられている。また、ＰＡＲＰは、出血性ショックの発症に関与していることが示された。
それゆえ、ＲＡＤ５１阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬の両方を利用する治療法のニーズがある。本出願はそのニーズに取り組んでいる。
本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において相乗的に作用するＲＡＤ５１（表１の化合物１－７５を参照）の阻害薬を開示する。本出願は、構造式Ｉに示される化合物：
Figure 2022519929000002
 又は、その医薬的に許容可能な塩を、ＰＡＲＰ阻害薬との併用における使用のために提供する。
また、本出願は本明細書に記載される化合物又はその医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患を治療することの方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩又は本明細書に開示される医薬的組成物を投与することを含む。
本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、本明細書に開示される化合物又は、その医薬的に許容可能な塩、又は本明細書に開示される医薬組成物の使用を提供する。
本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患を治療することの使用のための本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物を提供する。
本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患を治療することの方法を提供し、ここで、その方法は、ＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩又はＰＡＲＰ阻害薬を含む医薬組成物との併用において、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患を治療することにおける使用のためのＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書に開示される医薬組成物を提供する。
本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患を治療することにおける方法を提供する。その方法は、本明細書で開示される化合物及びＲＡＲＰ阻害薬を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本出願は、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物を含むキットを提供する。
ある態様において、本明細書で開示される化合物及びＰＡＲＰ阻害薬は、がんを治療するために時間的に近接して投与される。ある態様において、本出願は、本明細書で開示される化合物及びＰＡＲＰ阻害薬の相乗的な組成物を提供し、ここで、本明細書で開示される化合物及びそのＰＡＲＰ阻害薬はヒトの体内で（例えば、ヒトの体内でのみ）互いに接触する。
ある態様において、本出願は本明細書で開示される化合物及びＰＡＲＰ阻害薬を遺伝子座で互いに接触させることにより、組成物を調製することの方法を提供する。
本特許又は出願申請は、少なくとも１つのカラーで描かれた図面を含む。本特許又は特許出願公開のカラー図面付きのコピーは、請求し、そして必要な手数料を支払えば、省庁より提供されるだろう。
棒の色は、化合物＃（例えば、化合物６７Ａ）の特定の濃度を示す。暗紫色は１９．５３１２５ｎＭ、暗青色は３９．０６２５ｎＭ、茶色は７８．１２５ｎＭ、黒色は１５６．２５ｎＭ、オレンジ色は３１２．５ｎＭ、明紫色は６２５ｎＭ、緑色は１２５０ｎＭ、赤色は２５００ｎＭ及び明青色は５０００ｎＭを示している。
ルカパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ルカパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ルカパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＤａｕｄｉ細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ルカパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＤａｕｄｉ細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ルカパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ルカパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
タラゾパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
タラゾパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
タラゾパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＤａｕｄｉ細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
タラゾパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＤａｕｄｉ細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
タラゾパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
タラゾパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ニラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ニラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＤａｕｄｉ細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ニラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＤａｕｄｉ細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ニラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ニラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＤａｕｄｉ細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。 オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＤａｕｄｉ細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＫＹＳＥ－７０細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＫＹＳＥ－７０細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＢＴ－２０細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。 オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＢＴ－２０細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＨＣＣ１９３７細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＨＣＣ１９３７細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ベリパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ベリパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ベリパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＤａｕｄｉ細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ベリパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＤａｕｄｉ細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ベリパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＫＹＳＥ－７０細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ベリパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＫＹＳＥ－７０細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ベリパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＨＣＣ１１４３細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
ベリパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＨＣＣ１１４３細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＨＣＣ１９３７細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
オラパリブ－化合物６７Ａ併用研究。扱われる細胞はＨＣＣ１９３７細胞だった。棒グラフはブリス独立性のデータをプロットし、かつヒートマップはＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌに従っている。
化合物６７Ａの濃度及び実験のセットアップを示す、鍵となる棒グラフ。
ＨＢＣｘ１１モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用による１日あたりの腫瘍体積の変化。
ＨＢＣｘ１１モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用によるＴＧＩ％。
ＨＢＣｘ１モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用による１日あたりの腫瘍体積の変化。
ＨＢＣｘ１モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用によるＴＧＩ％。
ＴＭ０１０７９モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用による１日あたりの腫瘍体積の変化。
ＴＭ０１０７９モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用によるＴＧＩ％。
ＴＭ０００９０細胞におけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用による１日あたりの腫瘍体積の変化。
ＴＭ０００９０モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用によるＴＧＩ％。
ＨＢＣｘ２７モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用による１日あたりの腫瘍体積の変化。
ＨＢＣｘ２７モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用によるＴＧＩ％。
ＨＢＣｘ１２Ｂモデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用による１日あたりの腫瘍体積の変化。
ＨＢＣｘ１２Ｂモデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用によるＴＧＩ％。
ＴＭ０００９１モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用による１日あたりの腫瘍体積の変化。
ＴＭ０００９１モデルにおけるオラパリブ、化合物６７Ａ、及びそれらの併用によるＴＧＩ％。
第一の態様において、本出願はＰＡＲＰ阻害薬との併用において構造式Ｉによって示される化合物：
Figure 2022519929000003
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：
（式中、そのチアゾール環は任意に－Ｆ又は－Ｃｌと置換される；
Ｃｙは－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、架橋した（Ｃ6－Ｃ12）シクロアルキル、又は４－１２員環複素環であって、それらのそれぞれが任意にハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1－Ｃ4）アルコキシからなる群より選択される一以上の基と置換される；
Ｘ5がＣｙの窒素環原子と連結される場合に、Ｘ5が存在しない；
Ｘ5がＣｙの炭素環原子と連結される場合に、Ｘ5がＮＲa又はＯである；
Ｘ6がＮＲa又はＯである；
Ｒ1が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；
Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－ＣＨ2－フェニル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－単環３－７員環複素環、又は単環３－７員環複素環であって、ここでＲ3により示される又はＲ3により示される前記群における前記（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、フェニル又は単環３－７員環複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、及び（Ｃ1－Ｃ4）アロキシからなる群より選択される一以上の基と任意に置換される；
Ｒ2が－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環５－６員環芳香族複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環５－６員環芳香族複素環であって；
ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ1－Ｃ4）アルキル及び前記（Ｃ2－Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、Ｎ3、－ＯＲa、－ＮＲaＲa、－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環３－７員環複素環、及び単環５－６員環芳香族複素環；からなる群より選択される一以上の基によって置換され；
ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＨ3、＝Ｏ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
ここでＲ2により示される群において前記フェニルは、ハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、－ＯＲa、及び－Ｎ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
ここでＲ2により示される群において前記複素環は＝Ｏ、ハロゲン、－ＯＲa、－ＣＨ3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群より選択される一以上の群によって任意に置換され；
ここでＲ2により示される群において前記芳香族複素環はハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；かつ
それぞれのＲaは独立して－Ｈ又は－ＣＨ3である）。
第二の態様において、本出願はＰＡＲＰ阻害薬との併用において構造式ＩＩによって示される化合物：
Figure 2022519929000004
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：
（式中、そのチアゾール環は任意に－Ｆ又は－Ｃｌと置換される；
Ｃｙはシクロヘキシル、６－員環単環複素環である；
Ｘ5及びＸ6がそれぞれ独立してＮＲa又はＯである；
Ｒ1が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；
Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ5）アルキル又は単環３－７員環複素環である；
Ｒ2が－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）－Ｏ（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環５－６員環芳香族複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環５－６員環芳香族複素環であって、
ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ1－Ｃ4）アルキル及び前記（Ｃ2－Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、Ｎ3、－ＯＲa、－ＮＲaＲa、－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環３－７員環複素環、又は単環５－６員環芳香族複素環の一以上によって置換され；
ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＨ3、－ＯＲa又は－ＮＲaＲaの一以上によって任意に置換され；
ここでＲ2により示される群において前記フェニルは、ハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa、又は－Ｎ3の一以上によって任意に置換され；
ここでＲ2により示される群において前記複素環は＝Ｏ、ハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、又はハロメトキシの一以上によって任意に置換され；
ここでＲ2により示される群において前記芳香族複素環はハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa又は－ＮＲaＲaの一以上によって任意に置換され；かつ
それぞれのＲaは独立して－Ｈ又は－ＣＨ3である）。
第三の態様において、本出願はＰＡＲＰ阻害薬との併用において構造式Ｉによって示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｃｙはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、ジアザスピロ［４，４］ノニル、ジアザスピロ［３，５］ノニル、ジアゼパニル（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ）、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ヘキサヒドロピリミジニル（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ヒダントイニル（ｈｙｄａｎｔｏｉｎｙｌ）、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ）、チオモルホリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、トロパニル（ｔｒｏｐａｎｙｌ）、バレロラクタミル（ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｙｌ）；ビシクロ［２，１，１］ヘキシル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［２，２，２］オクチル、ビシクロ［３，２，１］オクチル、ビシクロ［４，３，１］デシル、ビシクロ［３，３，１］ノニル、ボルニル、ボルネニル（ｂｏｒｎｅｎｙｌ）、ノルボルニル、ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、６，６－ジメチルビシクロ［３，１，１］ヘプチル、トリクロロブチル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）；アザノルボルニル（ａｚａｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［２，２，１］ヘプチル、２－アザビシクロ［３，２，１］オクタニル、アザビシクロ［３，２，１］オクタニル、アザビシクロ［３，２，２］ノナニル、アザビシクロ［３，３，０］ノナニル、アザビシクロ［３，３，１］ノナニル、ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［３，２，１］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリルであり；かつ、残りの変数は第一の態様において定義されている）。
第四の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ又はＩＩに従う化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｃｙはシクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、バレロラクタミル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロチオピラニルであり；かつ、残りの変数は第一の、第二の、及び／又は第三の態様において定義されている。
第五の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩＩによって示される化合物：
Figure 2022519929000005
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：
（式中、Ｘ7はＮＨ又はＯである；
Ｒ4が（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、又は単環３－７員環複素環であって；
ここでＲ4によって示される（Ｃ1－Ｃ4）アルキルは、ハロゲン、Ｎ3、－ＯＲa、－ＮＲaＲa、－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環３－７員環複素環、及び単環５－６員環芳香族複素環からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され、
ここでＲ4によって示される（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル又は単環３－７員環複素環、Ｒ4によって示される基における単環３－７員環複素環は、－ＯＲa、＝Ｏ、及び－ＣＨ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され、
ここでＲ4によって示されるフェニルはハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa又は－Ｎ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
ここでＲ4によって示される基における芳香族複素環は、ハロゲン及び－ＣＨ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換される；かつ、残りの変数は、第一、第二、第三、及び／又は第四の態様において定義されている）。
第六の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩＩに従う化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｘ7がＮＨ又はＯである；Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；かつＲ4が（Ｃ1－Ｃ4）アルキルであり、ここでＲ4によって示される（Ｃ1－Ｃ4）アルキルがハロゲン、－ＯＲa、－ＮＲaＲa、－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、（ハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa又は－Ｎ3によって任意に置換される）フェニル、（＝Ｏ、ハロゲン又は－ＣＨ3によって任意に置換される）単環３－７員環複素環、又は（ハロゲン又は－ＣＨ3によって任意に置換される）単環５－６－員環芳香族複素環である；かつ残りの変数は、第一、第二、第三、第四及び／又は第五の態様において定義されている）。
第七の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＶによって示される化合物：
Figure 2022519929000006
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五及び／又は第六の態様において定義されている）。
第八の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｖによって示される化合物：
Figure 2022519929000007
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五及び／又は第六の態様において定義されている）。
第九の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＶＩによって示される化合物：
Figure 2022519929000008
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五及び／又は第六の態様において定義されている）。
第十の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＶＩＩによって示される化合物：
Figure 2022519929000009
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五及び／又は第六の態様において定義されている）。
第十一の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＶＩＩＩによって示される化合物：
Figure 2022519929000010
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五及び／又は第六の態様において定義されている）。
第十二の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＸによって示される化合物：
Figure 2022519929000011
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五及び／又は第六の態様において定義されている）。
第十三の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩ、又はそれらの医薬的に許容可能な塩に従う化合物を提供する：（式中、Ｃｙがアゼチジニル又はピロリジニルであり、かつ窒素環原子がチアゾール環と連結される；かつ残りの変数は第一、第二、第三、第四、第五及び／又は第六の態様において定義されている）。
第十四の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩ、又はそれらの医薬的に許容可能な塩に従う化合物を提供する：（式中、Ｃｙが１，７－ジアザスピロ［４，４］ノニル、２，７－ジアザスピロ［４，４］ノニル、２，７－ジアザスピロ［３，５］ノニル、１，４－ジアゼパニル、２，５－ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタニル、３，８－ジアザビシクロ［３，２，１］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、又はオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリルであり、かつ二つの窒素環原子がそれぞれチアゾール環とＸ5Ｃ（Ｏ）Ｘ6Ｒ3部分と連結される；かつ残りの変数は第一、第二、第三、第四、第五及び／又は第六の態様において定義されている）。
第十五の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、若しくはＩＸ、又はそれらの医薬的に許容可能な塩に従う化合物を提供する：（式中、Ｒ4が－（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、又は単環３－７員環複素環であって、ここでその－（Ｃ1－Ｃ3）アルキルが（ｉ）一以上のハロゲン又は－ＣＨ3によって任意に置換されるフェニル；（ｉｉ）一以上のハロゲン又は－ＣＨ3によって任意に置換される単環５－６員環芳香族複素環；又は（ｉｉｉ）ハロゲン及び－ＣＨ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換される単環３－７員環芳香族複素環によって任意に置換される；かつその残りの変数は第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、及び／又は第十四の態様において定義されている）。
第十六の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、若しくはＩＸ、又はそれらの医薬的に許容可能な塩に従う化合物を提供する：（式中、Ｒ4が－（Ｃ1－Ｃ3）アルキル、－ＣＨＲa－フェニル、－ＣＨＲa－５－６員環芳香族複素環、又は－ＣＨＲa－３－７員環単環複素環であって、ここで、そのＲ4によって示される基におけるフェニル、５－６員環芳香族複素環又は３－７員環単環複素環は、ハロゲン及び－ＣＨ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換される；かつ残りの変数は第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、及び／又は第十四の態様において定義されている）。
第十七の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、若しくはＩＸ、又はそれらの医薬的に許容可能な塩に従う化合物を提供する：（式中、Ｒ4が、（ｉ）一以上のハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、ＯＲa若しくはＮ3によって任意に置換されるフェニル、（ｉｉ）一以上のハロゲン若しくは－ＣＨ3によって任意に置換される単環５－６－員環芳香族複素環、又は（ｉｉｉ）一以上の＝Ｏ若しくは－ＣＨ3によって任意に置換される単環３－７員環複素環によって任意に置換された－（Ｃ1－Ｃ3）アルキルである；かつ残りの変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、及び／又は第十四の態様において定義されている）。
第十八の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、若しくはＩＸ、又はそれらの医薬的に許容可能な塩に従う化合物を提供する：（式中、Ｒ4が、（ｉ）一以上のハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、ＯＲa若しくはＮ3によって任意に置換されるフェニル；（ｉｉ）一以上のハロゲン若しくは－ＣＨ3によって任意に置換される単環５－６－員環芳香族複素環；又は（ｉｉｉ）一以上の＝Ｏ若しくは－ＣＨ3によって任意に置換される単環３－７員環複素環によって任意に置換された－（Ｃ1－Ｃ3）アルキルである；かつ残りの変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四及び／又は第十七の態様において定義されている）。
第十九の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、若しくはＩＸ、又はそれらの医薬的に許容可能な塩に従う化合物を提供する：（式中、Ｒ3が、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、－（Ｃ4－Ｃ6）シクロアルキル、－ＣＨ2－フェニル、－ＣＨ2－単環４－６員環複素環、又は単環４－６員環複素環であって、ここでＲ3によって示される又はＲ3によって示される基におけるそのフェニル又は単環４－６員環複素環は、ハロゲン、－ＯＲa、及び－ＣＨ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換される；かつ残りの変数は、第一、第三、第四、第五、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七及び／又は第十八の態様において定義されている）。
第二十の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｘ：
Figure 2022519929000012
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八、及び／又は第十九の態様において定義されている）。
第二十一の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＸＩ：
Figure 2022519929000013
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十五、第十六、第十七、第十八、及び／又は第十九の態様において定義されている）。
第二十二の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＸＩＩ：
Figure 2022519929000014
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第十五、第十六、第十七、第十八、及び／又は第十九の態様において定義されている）。
第二十三の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＸＩＩＩ（ａ）又はＸＩＩＩ（ｂ）：
Figure 2022519929000015
 又は、
Figure 2022519929000016
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第八、第十五、第十六、第十七、第十八、及び／又は第十九の態様において定義されている）。
第二十四の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＸＩＶ：
Figure 2022519929000017
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第十、第十五、第十六、第十七、第十八、及び／又は第十九の態様において定義されている）。
第二十五の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ（ａ）、ＸＩＩＩ（ｂ）、ＸＩＶ、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｒ3がイソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、又は
Figure 2022519929000018
 である；かつその変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三及び／又は第二十四の態様において定義されている）。代替の態様において、Ｒ3はイソプロピル又はオキセタニルである。別の代替の態様において、Ｒ3はイソプロピルである。
第二十六の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ（ａ）、ＸＩＩＩ（ｂ）、ＸＩＶ、又はそれらの医薬的に許容可能な化合物を提供する：（式中、Ｒ1がｔｅｒｔ－ブチルである；かつその変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四及び／又は第二十五の態様において定義されている）。
第二十七の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ（ａ）、ＸＩＩＩ（ｂ）、ＸＩＶ、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｒ4は
Figure 2022519929000019
Figure 2022519929000020
Figure 2022519929000021
 又は、
Figure 2022519929000022
 である；かつその変数は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、及び／又は第二十六の態様において定義されている）。代替の態様において、Ｒ4は
Figure 2022519929000023
Figure 2022519929000024
 又は、
Figure 2022519929000025
である。別の代替の態様においてＲ4は
Figure 2022519929000026
Figure 2022519929000027
 又は、
Figure 2022519929000028
 である。別の代替の態様においてＲ4は
Figure 2022519929000029
Figure 2022519929000030
 又は、
Figure 2022519929000031
 である。さらに別の代替の態様においてＲ4は
Figure 2022519929000032
Figure 2022519929000033
 又は、
Figure 2022519929000034
 である。さらに別の代替の態様においてＲ4は
Figure 2022519929000035
 又は、
Figure 2022519929000036
 である。
本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ’により示される化合物を提供する。
第一の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ’により示される化合物：
Figure 2022519929000037
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：
（式中、そのチアゾール環は任意に－Ｆ又は－Ｃｌと置換される；
Ｘ4がＮＲa又はＯである；
Ｘ5及びＸ6がそれぞれ独立してＮＲb又はＯである；
Ｒ1が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；
Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、又は－（ＣＨ2）qヘテロシクリル（式中そのヘテロシクリルがメチルの一以上の発生によって任意に置換される単環３－７員環複素環であり）、又はベンジル（式中そのベンジル環がハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、又はシアノの一以上の発生によって任意に置換される）；
Ｒa、Ｒb、及びＲcのそれぞれが、独立して水素又はメチルである；
Ｒdが独立してハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、又はシアノである；
ｍが０、１、２又は３である；
ｎが０、１又は２である；かつ
ｑが０又は１である）。
第二の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ’－１により示される化合物：
Figure 2022519929000038
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は第一の態様において定義されている）。
第三の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ’－２により示される化合物：
Figure 2022519929000039
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は第一の態様において定義されている）。
第四の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ’－３により示される化合物：
Figure 2022519929000040
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は第一の態様において定義されている）。
第五の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ’－４により示される化合物：
Figure 2022519929000041
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は第一の態様において定義されている）。
第六の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ’、Ｉ’－１、Ｉ’－２、Ｉ’－３、若しくはＩ’－４により示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｘ4がＮＨである、かつ残りの変数は第一の態様において定義されている）。
第七の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ’、Ｉ’－１、Ｉ’－２、Ｉ’－３、若しくはＩ’－４により示される化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、－（Ｃ4－Ｃ6）シクロアルキル、又は－（ＣＨ2）qヘテロシクリル（ここでそのヘテロシクリルが一のメチルによって任意に置換される単環４－６員環複素環であり）、又はベンジルである、かつ残りの変数は、第一及び／又は第六の態様において定義されている）。ある特定の態様において、Ｒ3がイソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、ベンジル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、又は
Figure 2022519929000042
 である。別の特定の態様において、Ｒ3はイソプロパノール又はオキセタニルである。
第八の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ’、Ｉ’－１、Ｉ’－２、Ｉ’－３、若しくはＩ’－４により示される化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｒdがハロゲンである、かつｍが０又は１である、かつ残りの変数は第一、第六、及び／又は第七の態様において定義されている）。ある特定の態様において、
Figure 2022519929000043
 は、
Figure 2022519929000044
 又は、
Figure 2022519929000045
 である。
第九の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式Ｉ’、Ｉ’－１、Ｉ’－２、Ｉ’－３、若しくはＩ’－４に従う化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｒ1はｔｅｒｔ－ブチルである、かつ残りの変数は、第一、第六、及び／又は第八の態様において定義されている）。
第十の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、化合物、又は医薬的に許容可能な塩を提供し、ここでその化合物は：
Figure 2022519929000046
Figure 2022519929000047
 及び、
Figure 2022519929000048
 からなる群より選択される。
第十一の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩ’により示される化合物：
Figure 2022519929000049
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：
（式中、そのチアゾール環は任意に－Ｆ又は－Ｃｌと置換される；
Ｘ4がＮＲa又はＯである；
Ｘ5及びＸ6がそれぞれ独立してＮＲb又はＯである；
Ｒ1が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；
Ｒ4が（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－（ＣＨ（Ｒc））q－ヘテロシクリル（式中、そのヘテロシクリルが一以上のメチルの発生によって任意に置換される単環３－７員環複素環である）、－（ＣＨ（Ｒc））q－フェニル（式中、そのフェニル環が一以上のハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、若しくはシアノの発生によって置換される）、又は－（ＣＨ（Ｒc））q－２－ピリジニル（式中、その２－ピリジニル環が一以上のハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、メチル、ハロメチル、又はシアノの発生によって任意に置換される）；
Ｒa、Ｒb、及びＲcのそれぞれが、独立して水素又はメチルである；
ｎが０、１又は２である；かつ
ｑが０又は１である）。
第十二の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩ’－１により示される化合物：
Figure 2022519929000050
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は第十一の態様において定義されている）。
第十三の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩ’－２により示される化合物：
Figure 2022519929000051
 又はその医薬的に許容可能な塩を提供する（式中、その変数は第十一の態様において定義されている）。
第十四の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩ’、ＩＩ’－１、若しくはＩＩ’－２により示される化合物：又はそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｒ4がイソプロパノール、オキセタニル、シクロブチル、－ＣＨ2－２－ピロリジニル、－ＣＨ2－Ｎ－メチル－２－ピロリジニル、－ＣＨ2－３－ピペリジニル、－ＣＨ2－２－ピラジニル、－ＣＨ2－２－ピリミジニル、－ＣＨ（Ｒc）－フェニル、又は－ＣＨ（Ｒc）－２－ピリジニルであり、かつそのフェニル及び２－ピリジニル環はそれぞれ独立してかつ任意に一以上のハロゲンの発生と置換される、かつ残りの変数は第十一の態様において定義されている）。ある特定の態様において、Ｒ4は、
Figure 2022519929000052
Figure 2022519929000053
 又は、
Figure 2022519929000054
 である。別の特定の態様において、Ｒ4は、
Figure 2022519929000055
 又は、
Figure 2022519929000056
 である。
第十五の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩ’、ＩＩ’－１、若しくはＩＩ’－２により示される化合物：又はそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｘ4がＮＨである、かつ残りの変数が第十一及び／又は第十四において定義されている）。
第十六の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、構造式ＩＩ’、ＩＩ’－１、若しくはＩＩ’－２に従う化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を提供する：（式中、Ｒ1がｔｅｒｔ－ブチルである、かつ残りの変数が第十一、第十四、及び第十五の態様において定義されている）。
第十七の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を提供し、ここでその化合物は：
Figure 2022519929000057
 及び、
Figure 2022519929000058
 からなる群より選択される。
第十八の態様において、本出願は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を提供し、ここでその化合物は：
Figure 2022519929000059
 である。
また、含まれるものは、医薬的に許容可能な塩の形態及び天然の形態における両方で、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において実施例中に開示される化合物である。
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、健全な医薬的な判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織と接触しても過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を有さず、使用に適当であり、かつ合理的なベネフィット／リスク比にふさわしい医薬的な塩を意味する。医薬的に許容可能な塩は当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９において薬理学的に許容可能な塩を記載している。
本出願に含まれるものは、本明細書に開示される化合物の医薬的に許容可能な塩である。塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容可能な酸によって医薬的に許容可能な塩を形成しうる。本明細書に記載される化合物の適当な医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸）及び有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸及びトリフルオロ酢酸）の塩を含む。カルボン酸のような酸性基を有する本出願の化合物は、医薬的に許容可能な塩基によって医薬的に許容可能な塩を形成しうる。適当な医薬的に許容可能な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）並びにアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）を含む。
ある側面において、本出願は、ＲＡＤ５１阻害薬とＰＡＲＰ阻害薬との併用を提供する。本明細書に用いられるように、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、多数の細胞性プロセス、例えばＤＮＡ修復及びプログラム細胞死に含まれるタンパク質のファミリーのメンバーである。ＰＡＲＰ阻害薬（ＰＡＲＰｉ）は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼの機能を低下させる。特定の態様において、そのＰＡＲＰ阻害薬は、ベリパリブ、ＢＭＮ－６７３、４－ｉｏｄｏ－３－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ、オラパリブ、ルカパリブ、ＣＥＰ９７２２、ニラパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３）、パミパリブ（ｐａｍｉｐａｒｉｂ（ＢＧＢ－２９０））、イニパリブ（ＢＳＩ－２０１，ＳＡＲ２４０５５０）、ＩＮＯ－１００１、ＡＢＴ－７６７、Ｅ７０１６／ＧＰＩ－２１０１６、ＡＺＤ２４６１、ＡＺＤ２２８１、ＡＩＭ－１００、及び２Ｘ－１２１からなる群より選択される。
ある態様において、そのＰＡＲＰ阻害薬はオラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、及びニラパリブからなる群より選択される。ある態様において、そのＰＡＲＰ阻害薬は、オラパリブである。ある態様において、そのＰＡＲＰ阻害薬はベリパリブである。ある態様において、そのＰＡＲＰ阻害薬はルカパリブである。さらにある態様において、そのＰＡＲＰ阻害薬はタラゾパリブである。ある態様において、そのＰＡＲＰ阻害薬はニラパリブである。
定義
本明細書で用いられる「相乗的な」という用語は、２以上の単一の物質の相加作用よりもより効果的である治療の併用を意味する。本明細書で開示した化合物と、一以上のＰＡＲＰ阻害薬との間の相乗作用の定義は、本明細書で記載されるアッセイより得られた結果に基づきうる。その併用療法は、「シナジー」を提供し、「相乗的な」、すなわち、別々の化合物を用いることからもたらされる効果の合計よりも一緒に有効成分が用いられる場合により大きい効果をもたらすことを証明する。相乗効果は有効成分が：（１）共製剤化されそして投与されるか若しくは併用した、単位剤形において同時に送達される；（２）別々の製剤として交代に送達される；又は（３）ある他のレジメンにより得られうる。交代療法において送達される場合に、その化合物が続けて投与されるか又は送達される際に相乗効果は得られうる。ある態様において、本出願の化合物は第一に投与される。別の態様において、ＰＡＲＰ阻害薬は第一に投与される。代替の態様において、併用療法は別の組成物として付随して投与される。別の態様において、その併用療法は、単一の組成物として投与される。
ある投薬レジメン又は投与形態において二以上の薬物が共に用いられる併用療法は、典型的に一以上の目的を有する：（ｉ）最小の交差耐性を有する薬物を併用することによって獲得される耐性が生じる頻度を減らすこと、（ｉｉ）重複しない毒性及び同様の治療特性を有する薬物の投与量を下げ、より少ない副作用を有する効力をもたらすこと、すなわち治療指数を増やすこと、（ｉｉｉ）細胞周期又は成長特性を変えるような別の薬物の使用を通じて、一つの薬物の作用を細胞に感作させること、及び（ｉｖ）二つの薬物の生物学的な活性において相加、又は相加よりも高い効果を利用することによって増強した効力をもたらすこと。
本明細書で用いられるように、２以上の化合物及び／又は薬物を適用するように「併用」という用語は、２以上の薬物が関連される材料を定義するために意図されている。本文脈中の「併用した」及び「併用すること」はそれに合うように解釈される。
併用における２以上の化合物／薬物の関連は、物理学的又は非物理学的でありうる。物理学的に関連して組み合わされる化合物／物質の例は、混合物における（例えば、同じ単位用量における）２以上の化合物／物質を含む組成物（例えば、ユニタリー製剤）；２以上の化合物／物質が（例えば架橋すること、分子凝集又は共通のビヒクル部分に結合することにより）化学的に／物理化学的に連結した材料を含む組成物；２以上の化合物／薬物が化学的に／物理化学的に共に包装される（例えば、液体ビヒクル、粒子（例えばマイクロ若しくはナノ粒子）又は乳剤液滴内に配置される）材料を含む組成物；２以上の化合物／薬物が（例えば単位用量の配置の一部として）共に包装されるか又は共に提示される医薬キット、医薬包装、又は患者用添付文書を含む。非物理的に関連して組み合わされる化合物／物質の例は、２以上の化合物／薬物の少なくとも１つを２以上の化合物／薬物の物理学的な結合を形成する少なくとも１つの化合物との偶発的な結合についての指示と共に含む材料（例えばノンユニタリー製剤）；２以上の化合物／薬物の少なくとも１つを２以上の化合物／薬物による併用療法のための指示と共に含む材料（例えばノンユニタリー製剤）；２以上の化合物／薬物の少なくとも１つを２以上の化合物／薬物以外のものを投与される（又は投与されている）患者集団への投与のための指示と共に含む材料；２以上の化合物／薬物の少なくとも１つを二以上の化合物／薬物以外のものとの併用における使用のために特異的に適合される量において又は形態において含む材料；を含む。
本明細書で用いられるように、「併用療法」という用語は（上記で定義されるように）２以上の化合物／薬物の併用における使用を含む治療を定義するために意図される。それゆえ、本出願における「併用療法」、「併用」及び「併用における」化合物／薬物の使用の参照は、同じ全体の治療レジメンの一部として投与される化合物／薬物を意味しうる。そのように、その２以上の化合物／薬物のそれぞれの投薬レジメンは異なりうる：それぞれは同時に又は異なる時に投与されうる。それゆえ、併用の化合物／薬物は連続して（例えば前若しくは後に）、又は同時に、同じ医薬製剤における（すなわち一緒に）若しくは異なる医薬製剤における（すなわち別々に）いずれかにおいて、投与されうることが予期されるだろう。同じ製剤における同時は、ユニタリー製剤であるが、異なる医薬製剤における同時はノンユニタリーである。また、併用療法における２以上の化合物／薬物のそれぞれの用量は、投与経路に関して異なりうる。
本明細書で用いられるように、「医薬キット」という用語は、一以上の単位用量の医薬組成物と共に投薬手段（例えば測定装置）及び／又は送達手段（例えば吸入器又はシリンジ）、任意に一般的に包装の外側に含まれる全てのものの配置を定義する。２以上の化合物／薬物の併用を含む医薬キットにおいて、その個々の化合物／薬物はユニタリー又はノンユニタリー製剤でありうる。その単位用量は、ブリスターパック内に含まれうる。その医薬キットは任意にさらに使用のための指示を含みうる。
本明細書で用いられるように、「医薬包装」という用語は、医薬組成物の一以上の単位用量、任意に一般的な外側の包装内に含まれるものを定義する。２以上の化合物／薬物の併用を含む医薬包装において、その個々の化合物／薬物はユニタリー又はノンユニタリー製剤でありうる。その単位用量はブリスターパック内に含まれうる。その医薬包装は任意でさらに使用のための指示を含みうる。
ある態様において、「一時的な近接」は、一の治療薬物の治療効果が別の治療薬物の治療効果に重複するように、一の治療薬物の投与が別の治療薬物の投与前後の期間内にもたらされることを意味する。ある態様において、一の治療薬物の治療効果は、他の治療薬物の治療効果と完全に重複する。ある態様において、「一時的な近接」は、一の治療薬物と別の治療薬物との間に相乗効果があるように、一の治療薬物の投与が別の治療薬物の投与前後の期間内にもたらされることを意味する。「一時的な近接」は、様々な因子、例えばそれらに限定されないが、治療薬物を投与される対象の年齢、性別、体重、遺伝的な背景、病状、既往歴、及び治療歴；治療若しくは回復される疾病又は症状；もたらされる治療成績；用量、投与頻度、及び治療薬物の投与期間；治療薬物の薬物動態及び薬力学；並びに治療薬物が投与される経路に従って変化しうる。ある態様において、「一時的な近接」は、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内、又は８週間以内を意味する。ある態様において、一の治療薬物の多数回投与は、別の治療薬物の単回投与をもたらすために一時的な近接をもたらす。ある態様において、一時的な近接は治療周期又は投薬レジメンの間に変化しうる。
本明細書で用いられるように、「ハロ」という用語は、フッ化、塩化、臭化、ヨウ化を意味する。
単独又はより大きい部分の一部、例えば「アルコキシ」又は「ハロアルキル」等として用いられる「アルキル」という用語は、飽和脂肪属の直鎖の又は分岐した一価炭化水素ラジカルを意味する。特に断りのない限り、アルキル基は典型的に１～５炭素数、すなわち（Ｃ1－Ｃ5）アルキルを有する。本明細書で用いられるように、「（Ｃ１－Ｃ５）アルキル」基は、直鎖状又は分岐した配列における１～５炭素数を有するラジカルを意味する。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル等を含む。
「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキルにより示される酸素結合原子を通じて接着されるアルキルラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ1－Ｃ4）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシを含む。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、一以上のハロゲン原子によって置換されうる場合のように、アルキル又はアルコキシを意味する。
「アルキレン基」は、飽和脂肪族の分岐した又は直鎖の２価の炭化水素ラジカルである。特に断りがなければ、アルキレン基は典型的に２～６炭素数、例えば（Ｃ2～Ｃ6）アルキレンを有する。
「アルキレン」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含んでいる、分岐した、又は直鎖の１価の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルは一価不飽和又は多価不飽和であり、そしてＥ又はＺの配置において存在しうる。特に断りがなければ、アルケニル基は典型的に２～６炭素数、すなわち（Ｃ2～Ｃ6）アルケニルを有する。例えば、「（Ｃ2～Ｃ4）アルケニル」は、直鎖の又は分岐した配列のラジカルを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和炭化水素環系を意味する。例えば、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。特に記載のない限り、「シクロアルキル」は３～７の環状炭化水素を有する。
架橋したシクロアルキルは、２つの環が少なくとも３つの近接する環状炭素原子を共有する二環式非芳香族炭化水素環系を意味する。架橋したシクロアルキルは、典型的には６～１２の環状炭化水素を有する。例は、これらに限定されないが、ビシクロ「２，１，１」ヘキシル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［２，２，２］オクチル、ビシクロ［３，２，１］オクチル、ビシクロ［４，３，１］デシル、ビシクロ［３，３，１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６－ジメチルビシクロ［３，１，１］ヘプチル、トリシクロブチル、及びアダマンチルを含む。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環基」という用語は、本明細書で交換可能に用いられ、かつＮ、Ｏ、又はＳから選択されるものと同じでありうる又は異なりうる１～４つの環状のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和非芳香族４－１０員環ラジカルを意味する。それは、単環、二環、又は三環（例えば融合した又は架橋したニ環又は三環式）でありうる。これらに限定されないが、例は、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルを含む。複素環は任意に、一以上の二重結合を含み、かつ／又は任意に一以上の芳香環（例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカン）と融合される。
３～７員環単環複素環の例は、これらに限定されないが、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルを含む。
架橋したヘテロシクリルは、２つの環が少なくとも３つの近接する環状原子を共有する１～４環のヘテロ原子を含む二環非芳香環系を意味する。架橋したヘテロシクリルは、典型的に６～１２環原子を有する。これらに限定されないが、例は、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［３，２，１］オクタニル、アザビシクロ［２，２，１］ヘプタニル、２－アザビシクロ［３，２，１］オクタニル、アザビシクロ［３，２，１］オクタニル、アザビシクロ［３，２，２］ノナニル、アザビシクロ［３，３，０］ノナニル、及びアザビシクロ［３，３，１］ノナニルを含む。
「ヘテロアリール」、「ヘテロ複素環」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「芳香族複素環」、及び「芳香族複素環基」は、本明細書で交換可能に用いられる。単独又は「ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）」又は「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きい部位の一部として用いられる場合に、「ヘテロアリール」は、炭素及び少なくとも１つの（典型的に１～４、より典型的に１又は２の）ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、又は硫黄）から選択される５～１０環原子を有する芳香環基に関する。「ヘテロアリール」は、芳香族単環が一以上の他の芳香族又はヘテロ複素環に融合される単環及び多環を含む。「ヘテロアリール」は、単環系及び二環系を含む。
「単環５－６員環芳香族複素環（又はヘテロアリール）」は、炭素より選択される５又は６の環状原子及び少なくとも１つの（典型的に１～３、より典型的に１又は２の）ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素又は硫黄）を有する単環の芳香族複素環を意味する。単環５－６員環芳香族複素環基の例は、フラニル（例えば、２－フラニル、３－フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２－オキサジアゾリル、５－オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、２－トリアゾリル、５－トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）、及びチエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）を含む。
基が「置換される」ように記載される場合に、水素でない置換基は、その置換基の炭素又は窒素上の水素を置換する。それゆえ、例えば、置換したアルキルは、少なくとも１つの水素でない置換基がアルキル置換基上の水素置換基の位置にあるアルキルである。例示のために、モノフルオロアルキルはフルオロ置換基により置換されるアルキルであり、かつジフルオロアルキルは、二つのフルオロ置換基によって置換されるアルキルである。置換基上に一より多い置換がある場合に、各水素でない置換基は（特に述べられない限り）同じでありうる又は異なりうることが認められると考えられる。本明細書で用いられるように、多くの部位（例えば、アルキル、シクロアルキル、又は複素環）は「置換される」又は「任意に置換される」のいずれかであると称される。部位がこれらの用語の一つによって修飾されている場合に、特に言及されない限り、置換のために利用可能であると当業者に既知である部位の任意の部分は置換され、一以上の置換基を含みうることを意味している。一より多い置換基が存在する場合に、続いて各置換基は独立して選択される。置換のためのそのような手段は、当該分野で周知であり、かつ／又は本願によって教示される。オプションの置換基は、その部分に接着するために適当である任意の置換基である。当業者は、提供される化合物及び定義が容認できない置換基のパターン（例えば、５つの異なる基により置換されるメチル等）を含まないことを認識するだろう。そのような許容されない置換パターンは、当業者によって明らかに認識される。基が「一以上の」置換基により任意に置換されるように記載される場合に、その基は任意に１、２、３、４、５又は６つの置換基によって置換されることを示す。一の態様において、基は任意に１～３置換基によって置換される。一の態様において、基は任意に１～２置換基によって置換される。一の態様において、基は任意に一の置換基によって置換される。
適当な置換基は、ＲＡＤ５１を阻害する化合物の能力に重大な悪影響をもたらさないものである。適当な置換基は具体的に列挙されない場合に、例示の置換基は、これらに限定されないが、ハロ、－ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、ハロ（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、（Ｃ1－Ｃ5）アルコキシ、－ＮＯ2、－ＯＲc’、－ＮＲa’Ｒb’、－Ｓ（Ｏ）iＲa’、－ＮＲa’Ｓ（Ｏ）iＲb’、－Ｓ（Ｏ）iＮＲa’Ｒb’、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa’、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲa’、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲa’、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒa’、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、－ＮＲa’Ｃ（＝Ｏ）Ｒb’、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、－ＮＲa’Ｃ（＝Ｓ）Ｒb’、－ＮＲa’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb’、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、－ＮＲa’（Ｃ＝Ｓ）ＯＲb’、－Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、－ＮＲa’（Ｃ＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、－ＮＲa’（Ｃ＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒa’、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒa’、（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、単環ヘテロアリール及びフェニルを含み、ここで、その（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、単環ヘテロアリール及びフェニルは、任意にかつ独立して－ＣＨ3、ハロメチル、ハロ、メトキシ、又はハロメトキシによって置換される。各Ｒa’及び各Ｒb’は－Ｈ及び（Ｃ1－Ｃ5）アルキルから独立して選択され、ここでＲa’又はＲb’により示されるその（Ｃ1－Ｃ5）アルキル基は、任意にヒドロキシル又は（Ｃ1－Ｃ3）アルコキシによって置換される；かつｉは０、１、又は２である。また、＝Ｏはアルキル、シクロアルキル、及び複素環に適当な置換基である。
一以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体において存在しうる。立体異性体は、それらの空間配置においてのみ異なる化合物である。立体異性体は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー体及びラセミ体並びにそれらの混合物を含む。
「幾何異性体」という用語は、少なくとも２の置換基を有する環状化合物を意味し、ここで、その二つの置換基が両方とも環の同じ側にある（ｃｉｓ）か、又はここでその置換基がそれぞれ環の反対側にある（ｔｒａｎｓ）。開示した化合物が立体選択性を示さない構造によって名付けられるか示される場合に、その名称又はその構造が一以上のありうる立体異性体、又は幾何異性体、又は含まれる立体異性体若しくは幾何異性体の混合物を含むことが理解される。
幾何異性体が名称又は構造によって示される場合に、名付けられた又は示された異性体が別の異性体よりもより高い程度で存在すること、それは、名づけられた又は示された幾何異性体純度が５０重量％よりも高い、例えば少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％であることが理解されている。幾何異性体純度は、混合物中の名付けられた又は示された幾何異性体の重量を混合物中の幾何異性体の全ての総重量によって割ることによって決定される。
ラセミ混合物は、５０％の一つのラセミ体及び５０％の対応するエナンチオマーを意味する。一つのキラル中心を有する化合物がそのキラル中心の立体選択性を示さずに名付けられる又は示される場合に、その名称又は構造は、その化合物の両方のありうるエナンチオマーの形態（例えば、エナンチオマーとして純粋、エナンチオマーに富んだ又はラセミ）を含む。キラル中心の立体選択性を示さずに２以上のキラル中心を有する化合物が名付けられる又は示される場合に、その名称又は構造が全てのありうるジアステレオマーの形態（例えば、ジアステレオマー的に純粋、ジアステレオマー的に富んだ及びその化合物の一以上のジアステレオマー（例えばラセミ混合物）の等モルの混合物）を含むことが理解されている。
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は周知の手法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩複合体として結晶化すること、又はキラル溶媒中の化合物を結晶化することによってそれらの成分のエナンチオマー又は立体異性体に分解されうる。また、エナンチオマー及びジアステレオマーは、周知の不斉合成法によってジアステレオマー的に純粋な、又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から入手されうる。
化合物が単一のエナンチオマーを示す名称又は構造により指定される場合に、特に断りのない限り、その成分は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％光学的に純粋である（また「エナンチオマー的に純粋」とも称される）。光学純度は、名付けられる又は示されるエナンチオマーの混合物の重量を両方のエナンチオマーの混合物の総重量で割ったものである。
開示した化合物の立体選択性が構造によって名付けられ又は示され、そしてその名付けられる又は示される構造が一より多くの立体異性体を含む（例えばジアステレオマー対におけるような）場合に、含まれる立体異性体の一つ又はその含まれる立体異性体の任意の混合物が含まれることが理解されている。さらに、名付けられる又は示される立体異性体の立体異性体純度が少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％であることが理解されている。この場合におけるその立体異性体純度は、名前又は構造により含まれる立体異性体の混合物の総重量を立体異性体の全ての混合物の総重量で割ることによって定義されている。
医薬組成物
本明細書で開示した化合物は、ＲＡＤ５１阻害薬である。本出願の医薬組成物は、一以上のＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及び一以上のＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体又は希釈剤である。
「医薬的に許容可能な担体」及び「医薬的に許容可能な希釈剤」は、活性物質の処方及び／又は投与、及び／又は対象による吸着を補助する物質を意味し、かつ対象に重大な有害な毒性学的な影響を及ぼすことなく本出願の組成物に含まれうる。医薬的に許容可能な担体及び／又は希釈剤の限定されない例は、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水溶液、乳酸リンゲルの通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑油、コーティング剤、甘味料、香味料、塩溶液（例えばリンゲル液）、アルコール、オイル、ゼラチン、炭化水素例えばラクトース、アミロース又はデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び着色剤等を含む。そのような調製物は滅菌され、そして所望されれば、本明細書で提供される化合物及びＰＡＲＰ阻害薬の活性と有害に反応しない又は干渉しない、助剤例えば潤滑油、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香族の物質等と混合されうる。当業者は、他の医薬的な賦形剤が開示される化合物及びＰＡＲＰ阻害薬による使用のために適当でないことを認識するだろう。
本適用の医薬組成物は、一以上の医薬的に許容可能な担体及び／又は希釈剤を任意に含み、それゆえ、例えばラクトース、デンプン、セルロース及びデキストロースを含む。また、他の賦形剤、例えば香味料；甘味料；及び保存剤、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルパラベンは、含まれうる。適当な賦形剤のさらなる完全なリストはＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００５））に見られうる。当業者は、様々な型の投与経路に適当な製剤を調製する方法を知っているだろう。慣習の手順及び選別のための成分及び適当な製剤の調製物は例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３、第２０版）及び米国薬局方：１９９９年に出版されたＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。その担体、希釈剤及び／又は賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合することの意味において「許容可能」であり、かつその受容者に有害ではない。
「医薬組成物」は、対象への投与のために適用な形態における本出願の化合物及びＰＡＲＰ阻害薬を含む。一の態様において、本医薬組成物は、バルク中であるか又は単位投与剤形内である。その単位投与剤形は、任意の様々な形態であり、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単回ポンプ、又はバイアルを含んでいる。組成物の単位用量中の有効成分（例えば、開示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製剤及びＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩の製剤）の量は、有効量でありかつ含まれる特定の治療に従って変化される。当業者は、患者の年齢及び状態に依存して投与量の通常の変化を行う必要が時々あることを理解するだろう。また、その用量は投与経路に依存する。様々な経路が考えられ、経口、肺、直腸、非経口、経皮、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、バッカル、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含んでいる。本出願の化合物及びＰＡＲＰ阻害薬の局所又は経皮投与のための剤形は、散剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ及び吸入剤を含む。一の態様において、本活性化合物及びＰＡＲＰ阻害薬は滅菌条件下において、かつ必要とされる任意の保存剤、緩衝剤又は噴霧剤によって混合される。
本明細書に記載されるように、「医薬的に許容可能」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適当な、それらの化合物、材料、組成物、担体及び／又は剤形を意味する。
「医薬的に許容可能な担体」及び「医薬的に許容可能な希釈剤」は、その活性物質の処方及び／又は投与及び／又は対象による吸着を補助する物質に関し、かつ対象に重大な有害な毒性学的な影響を与えることなく本出願の組成物に含まれうる。医薬的に許容可能な担体及び／又は希釈剤の限定されない例は、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水溶液、乳酸リンゲルの通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑油、コーティング剤、甘味料、香味料、塩溶液（例えばリンゲル液）、アルコール、オイル、ゼラチン、炭化水素例えばラクトース、アミロース又はデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び着色剤等を含む。そのような調製物は滅菌され、そして所望されれば、本明細書で提供される化合物及びＰＡＲＰ阻害薬の活性と有害に反応しない又は干渉しない、助剤例えば潤滑油、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香族の物質等と混合されうる。当業者は、他の医薬的な賦形剤が開示される化合物及びＰＡＲＰ阻害薬による使用のために適当でないことを認識するだろう。
本出願において用いられるように「担体」という用語は、担体、賦形剤及び希釈剤を含み、かつ材料、組成物又はビヒクル例えば、器官又は身体の部分から別の器官又は対象の体の部分へ医薬品を運搬すること又は輸送することにおいて含まれる、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料を意味する。
本適用の医薬組成物は、一以上の医薬的に許容可能な担体及び／又は希釈剤を任意に含み、それゆえ、例えばラクトース、デンプン、セルロース及びデキストロースを含む。また、他の賦形剤、例えば香味料；甘味料；及び保存剤、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルパラベンは、含まれうる。適当な賦形剤のさらなる完全なリストはＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００５））に見られうる。当業者は、様々な型の投与経路に適当な製剤を調製する方法を知っているだろう。慣習の手順及び選別の成分及び適当な製剤の調製物は例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３、第２０版）及び米国薬局方：１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。その担体、希釈剤及び／又は賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合することの意味において「許容可能」であり、かつその受容者に有害ではない。
本出願の医薬組成物は製剤化されその意図される投与経路に適合する。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜的な投与を含む。非経口、皮内、又は皮下の適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分を含みうる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩液、固定油、ポリエチレングリコール、グリシン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化物質、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えばアセテート、クエン酸、又はホスフェート、及び浸透圧の調節のための薬物、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。そのｐＨは酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムによって調製されうる。その非経口調製物はアンプル、使い捨て注射器又はガラス若しくはプラスチック製の多数回投与バイアル内に封入されうる。
化合物又は医薬組成物は、化学療法に現在用いられる多くの周知の方法において対象に投与されうる。例えば、がんの治療のために、化合物は、直接腫瘍に注射されうるか、血流若しくは体腔内に注射されうるか、又は経口投与されうるか、又はパッチによって皮膚を通じて適用されうる。選択される用量は、効果的な治療を構成するために十分であるが容認できない副作用をもたらす程高くないと考えられる。その病状（例えば、がん、前がん状態等）の状態及び患者の健康は、治療後の妥当な期間、好ましくは密接に監視されるべきである。
本明細書で用いられるように「治療有効量」という用語は、同定された疾病若しくは状態を治療する、回復する若しくは予防する、又は検出可能な治療的な又は阻害的な効果を示す、医薬品の量又を意味する。その効果は当業者に既知の任意のアッセイ方法によって検出されうる。対象の正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康状態；症状の性質及び程度；及び投与のために選択される治療薬又は治療薬の併用に依存するだろう。示される状態のための治療有効量は、臨床医の技術及び判断内の通常の試験によって定義されうる。
任意の化合物について、その治療有効量は最初に、例えば新生腫瘍細胞の、細胞培養アッセイか又は、たいていラット、マウス、ウサギ、イヌ若しくはブタである動物モデルの、いずれかにおいて評価されうる。また、その動物モデルは用いられ、適当な濃度範囲及び投与経路を決定しうる。そのような情報は続いて用いられ、ヒトの有用な用量及び投与経路を決定しうる。治療／予防の効果及び毒性は、細胞培養又は試験動物を用いた標準の医薬的な手順、例えばＥＤ50（その集団の５０％における治療有効用量）及びＬＤ５０（その集団の５０％への致死用量）によって決定されうる。毒性と治療効果との間の投与比率は、治療指数であり、そしてそれはＬＤ50／ＥＤ50比として示されうる。高い治療指数を示す医薬組成物が好ましい。その用量は用いられる剤形、患者の感受性、及び投与経路に依存してこの範囲を変えうる。
用量及び投与は調節され、十分な水準の活性薬物を提供するか、又は所望される効果を維持する。考慮されうる因子は、病状の重篤度、対象の全体的な健康、年齢、体重、及びその対象の性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の併用、反応感度、並びに治療への耐性／応答を含む。長く作用する医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に依存して、３～４日毎、毎週、又は２週に１回投与されうる。
本出願の活性化合物又はＰＡＲＰ阻害薬を含んでいる本医薬組成物は、一般的に既知のものであり、例えば慣習の混合する、溶解させる、造粒する、糖衣を形成する、粉末化する、乳化する、カプセル化する、封入する、又は凍結乾燥するプロセスを用いる方法によって製造されうる。医薬組成物は、医薬的に用いられうる調製物内への活性化合物又はＰＡＲＰ阻害薬を処理することを促進する賦形剤及び／又は助剤を含む一以上の医薬的に許容可能な担体を用いて慣習の方法において製剤化されうる。もちろん、本適当な製剤は選択される投与経路に依存している。
注射可能な使用のための適当な医薬組成物は、無菌注射溶液又は分散剤の即時調製のための（水溶性である）無菌水溶液又は分散剤及び無菌粉末を含む。静脈内投与のために、適当な担体は生理食塩水、静菌性の水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、本組成物は無菌でなければならず、かつ容易なシリンジ操作が可能な程度の流動性であるべきである。製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ微生物、例えば細菌及び真菌の汚染作用に対して保存されなければならない。その担体は溶媒又は分散媒、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適当な混合物でありうる。その適当な流動性は、例えば、レクチンのようなコーティング剤の使用によって、分散剤の場合において必要とされる粒子サイズの維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持されうる。微生物の汚染作用の予防は様々な抗細菌及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によりもたされうる。多くの場合において、組成物中に等張剤、例えば、糖類、多価アルコール例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含むことが好ましいだろう。注射用組成物の持続吸収は吸収を遅らせる薬物、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされうる。
無菌注射溶液は、上記に列挙した成分の一つ又は併用を有する適当な溶媒中に必要量において活性化合物を組み入れることによって調製することができ、必要があれば、その後濾過滅菌されうる。一般的に、分散剤は活性化合物を基礎分散媒及び上記に列挙されるものより必要とされる他の成分を含む無菌のビヒクルに組み入れることにより調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合において、調製の方法は真空乾燥及び凍結乾燥であり、有効成分及びその以前に無菌濾過した溶液からの任意の追加の所望される成分の粉末をもたらす。
経口組成物は一般的に不活性の希釈剤又は食べられる医薬的に許容可能な担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入されうるか又は錠剤に圧縮されうる。経口治療投与の目的のために、その活性化合物を賦形剤によって組み込むことができ、そして、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態において用いうる。また、経口組成物を口腔洗浄薬としての使用のための液体担体を用いて調製することができ、ここで、その液体担体の化合物は経口的に適用され、そして、すすいで、そして吐き出すか又は飲み込まれる。医薬的に適合可能な結合剤、及び／又はアジュバント材料は組成物の部分として含まれうる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、任意の以下の成分、又は同様の性質の化合物を含みうる：結合剤、例えば微結晶性セルロール、トラガカント・ゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はコーンスターチ；潤滑油、例えばステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味料、例えばスクロース又はサッカリン；又は香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ味の香味料。
吸入による投与のために、化合物は加圧した容器又はディスペンサーからのエアロゾルスプレーの形態において送達され、それは、適当な推進剤、例えば二酸化炭素のようなガス、又は噴霧器を含む。
また、全身投与は経粘膜的な又は経皮的な手法によって行われうる。経粘膜的な又は経皮的な投与のための、障壁へ浸透させる適当な浸透剤が製剤内で用いられる。そのような浸透剤は、一般的に当業者に既知であり、かつ例えば経粘膜的な投与のための、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜的な投与は経鼻スプレー又は坐薬の使用を通じて果たされうる。経皮的な投与のために、活性化合物は、当該分野で一般的に知られるように、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、ゲル、又はクリームによって製剤化される。
その活性化合物は、身体からの迅速な排除に対して化合物を保護しうる医薬的に許容可能な担体、例えば移植片及びマイクロカプセル化した送達システムを含む、徐放製剤によって調製されうる。生分解性、生体適合性ポリマーは、例えばエチレン酢酸ビニール、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を用いられうる。そのような製剤の調製の方法は、当業者に明らかであるだろう。また、その材料は商業的にＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから得られうる。（ウイルス抗原へのモノクローナル抗体によって感染した細胞へ標的化したリポソームを含む）リポソーム懸濁液は医薬的に許容可能な担体として用いられうる。これらは当業者に既知の方法に従って、例えば米国特許番号４，５２２，８１１号に記載されるように調製されうる。
投与の容易さ及び用量の統一性について、投与剤形において経口又は非経口組成物を製剤化することは特に都合が良い。本明細書で用いられる投与剤形は、治療される対象のためのユニタリー用量として適合される物質的に別々のユニット；必要とされる医薬的な担体と関連して、所望される治療効果を産生することを計算される活性化合物の前もって決定される量を含む各ユニットを意味する。本適用の投与剤形のための仕様はその活性化合物の独自の特徴及びもたらされる特定の治療効果によってかつ直接的に依存して決定づけられる。
治療適用において、本出願に関して用いられる医薬組成物の用量は、その薬物、受容患者の年齢、体重及び臨床症状、並びにその治療を投与している臨床医又は開業医の経験及び判断、選択した投与量に影響を与える他の因子に依存して変化する。一般的にその用量はその腫瘍の増殖を遅延させること、及び好ましくは退縮させることをもたらすこと、及び、また好ましくはがんの完全な退縮へ繋がることに十分であるべきである。用量は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから１日あたり５０００ｍｇ／ｋｇに及びうる。医薬品の有効量は、臨床医又は他の適格の観察者によって認められるように、客観的に識別できる改善を提供することである。例えば、対象における腫瘍の退縮は、腫瘍の径に関連して測定されうる。腫瘍の径の減少は退縮を示す。また、退縮は、治療が止められた後の腫瘍の再発の失敗によって示される。本明細書で用いられるように、「用量効果的な様式」という用語は、対象又は細胞において所望される生物学的効果を産生する活性化合物の量を意味する。
本医薬組成物は、投与のための装置と共に、容器、パック又は噴霧器内に含まれうる。
その化合物を利用する投与レジメンは様々な因子、例えば、患者の分類、人種、年齢、体重、性別及び臨床症状；治療される症状の重篤性；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに用いられる特定の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその溶媒に従って選択される。通常の技術を有する臨床医又は獣医は容易にその症状の進展を予防する、無効にする、又は止めるために必要とされる薬物の有効量を決定及び処方できる。
本適用の開示される化合物及びＰＡＲＰ阻害薬並びにそれらの併用の製剤化及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見られうる。一の態様において、本明細書で記載される化合物、及びその医薬的に許容可能な塩又はその溶媒、並びにＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤との組み合わせにおいて医薬的な調製物内に用いられる。適当な医薬的に許容可能な担体は、不活性な固形充填剤又は希釈剤及び無菌水溶液又は有機的な溶液を含む。その化合物又はその医薬的に許容可能な塩及びＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩は、本明細書で記載される範囲内の所望される用量を提供するために十分な量においてそのような医薬組成物内に存在するだろう。
本明細書で用いられる全てのパーセンテージ及び比率は、特に断りのない限り、重量表記である。本出願の他の特徴及び利点は、異なる例示から明らかである。提供される例は、本出願を実行することにおいて異なる化合物及び有用な方法論を例示する。本例示は請求される出願を制限しない。本出願に基づいて、当業者は本出願を実施するための他の化合物及び方法論を識別でき、かつ用いうる。
併用を用いることの方法
ある態様において、本出願は、疾病又は障害を治療する方法を提供し、ここでその方法はそれを必要とする対象に本明細書で記載される化合物の治療有効量を投与することを含む。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害を治療する方法を提供し、ここでその方法はそれを必要とする対象にＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含んでいる組成物を投与することを含む。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害を治療する方法を提供し、ここでその方法はそれを必要とする対象に、本開示の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、ＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩との併用を投与することを含む。
本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患を治療する方法を提供する。ある態様において、本方法は、それを必要とする対象に、ＲＡＤ５１阻害薬若しくはその医薬的に許容可能な塩又は本明細書で開示される医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。ある態様において、本方法は、それを必要とする対象に、本明細書で開示される化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩又は本明細書で開示される医薬組成物の有効量を投与することを含む。
一の側面において、本出願はＲＡＤ５１及び／又はＰＡＲＰの阻害によって回復されうる疾病を有する対象を治療する方法を、その対象に一以上の開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその対応する医薬組成物と、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において治療有効量を投与することによって提供する。ＲＡＤ５１及び／又はＰＡＲＰの阻害によって回復されうる疾病は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療することを含む。
一の側面において、本明細書で開示されるものはがん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法であって、その方法は本明細書で開示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩又は本明細書で開示される医薬組成物とＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩又はＰＡＲＰ阻害薬を含む医薬組成物との併用において、治療有効量を、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患の治療を必要とする対象に投与することを含んでいる。
ある態様において、本出願はがん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法は本明細書で開示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩又は本明細書で開示される医薬組成物とＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩又はＰＡＲＰ阻害薬を含む医薬組成物との併用においてそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法は本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法は本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な担体と、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩との併用をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法はＲＡＤ５１阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩又は本明細書で開示される医薬組成物とＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩又はＰＡＲＰ阻害薬を含む医薬組成物との併用の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法はＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法はＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な担体と、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩との併用をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法は化合物６７Ａ又はその医薬的に許容可能な塩又は本明細書で開示される医薬組成物とＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩又はＰＡＲＰ阻害薬を含む医薬組成物との併用おける治療有効量をそれを必要とする対象へ投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法は化合物６７Ａを含む組成物、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法は化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩と、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩との併用をそれを必要する対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法は本開示化合物又はその医薬的に許容可能な塩又は本明細書で開示される医薬組成物とオラパリブ又はその医薬的に許容可能な塩又はオラパリブを含む医薬組成物との併用における治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法はＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法はＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩と、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩との併用をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法は、化合物６７Ａ又はその医薬的に許容可能な塩又は本明細書で開示される医薬組成物とオラパリブ又はその医薬的に許容可能な塩又はオラパリブを含む医薬組成物との併用の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法は、化合物６７Ａ又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、ここでその方法は、化合物６７Ａ又はその医薬的に許容可能な塩と、オラパリブ又はその医薬的に許容可能な塩との併用をそれを必要とする対象に投与することを含む。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害の治療のための薬剤の製造において、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害の治療のための薬剤の製造において、本明細書で開示される組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害の治療のための薬剤の製造において、本明細書で開示される併用における使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との組み合わせにおいて、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、本明細書で開示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩との併用における使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、本明細書で開示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用における、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩の併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩の併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩との併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩の併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において、化合物６７Ａ又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、化合物６７Ａ又はその医薬的に許容可能な塩と、オラパリブ又はその医薬的に許容可能な塩との併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬剤の製造において、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害の治療のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害の治療のための、本明細書で開示される組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害の治療のための、本明細書で開示される併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用における、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩の併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用における、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩の併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用における、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩の併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩との併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用における、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩と、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩との併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用における、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩と、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩との併用の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物の使用を提供する。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害を治療することにおける使用のための、本明細書で開示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害を治療することにおける使用のための、本明細書で開示される組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、疾病又は障害を治療することにおける使用のための、本明細書で開示される併用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩又はその医薬組成物との併用における、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩との併用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩と、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩との併用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩と、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩との併用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用において、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩との併用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、本明細書で開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用における、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩の併用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、ＲＡＤ５１阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその医薬組成物との併用における、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で開示される医薬組成物を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩と、オラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩との併用を提供する。
ある態様において、本出願は、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療を治療することにおける使用のための、化合物６７Ａ、又はその医薬的に許容可能な塩、及びオラパリブ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。
ある態様において、その疾病又は障害はがんである。
ある態様において、その疾病又は障害は自己免疫疾患である。
ある態様において、その疾病又は障害は免疫不全である。
ある態様において、その疾病又は障害は神経変性疾患である。
ある態様において、本明細書で開示される化合物はＲＡＤ５１阻害薬である。
ある態様において、そのＲＡＤ５１阻害薬は化合物６７Ａである。
ある態様において、そのＰＡＲＰ阻害薬はオラパリブである。
ある態様において、その疾病又は障害は、ＲＡＤ５１が疾病又は障害の惹起又は発生において役割を果たす疾病又は障害である。ある態様において、その疾病又は障害は、ＰＡＲＰがその疾病又は障害の惹起又は発生に役割を果たす疾病又は障害である。ある態様において、その疾病又は障害は、ＲＡＤ５１又はＰＡＲＰがその疾病又は障害の惹起又は発生に役割を果たす疾病又は障害である。ある態様において、その疾病又は障害は、ＲＡＤ５１及びＰＡＲＰがその疾病又は障害の惹起又は発生に役割を果たす疾病又は障害である。
ある態様において、その疾病又は障害は、ＲＡＤ５１ががんの惹起又は発生において役割を果たすがんである。ある態様において、その疾病又は障害は、ＰＡＲＰがそのがんの惹起又は発生において役割を果たすがんである。ある態様において、その疾病又は障害は、ＲＡＤ５１又はＰＡＲＰがそのがんの惹起又は発生において役割を果たすがんである。ある態様において、その疾病又は障害は、ＲＡＤ５１及びＰＡＲＰがその疾病又は障害の惹起又は発生において役割を果たすがんである。
ある態様において、その疾病又は障害は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＲＡＤ５１、ＲＰＡ、ＸＲＣＣ３、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、及びＦＮＡＣＭから選択される一以上の遺伝子内の一以上の変異、又は一以上の遺伝子の調節異常、又は一以上の遺伝子内の欠失に関連している（例えば有する）。ある態様において、その疾病又は障害は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＲＡＤ５１、ＲＰＡ、ＸＲＣＣ３、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、及びＦＮＡＣＭから選択される一以上の遺伝子内の一以上の変異、又は一以上の遺伝子の調節異常、又は一以上の遺伝子内の欠失に関連している（例えば有する）がんである。
ある態様において、本明細書に記載されるがんは、それぞれ本明細書に記載されるように、血液がん、乳がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、卵管がん、腹膜ガン、及び肺がんから選択される。ある態様において、本明細書に記載されるがんは、再発ガン（例えば、再発乳がん、又は再発卵巣がん）である。ある態様において、本明細書で記載されるがんは、転移がんである。ある態様において、本明細書に記載されるがんは、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＲＡＤ５１、ＲＰＡ、ＸＲＣＣ３、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、及びＦＮＡＣＭから選択される一以上の遺伝子内の一以上の変異、又は一以上の遺伝子の調節異常、又は一以上の遺伝子内の欠失に関連している（例えば有する）。ある態様において、本明細書に記載されるがんは、ＢＲＣＡ１、及び／又はＢＲＣＡ２内の一以上の変異、又は一以上の遺伝子の調節異常、又は一以上の遺伝子内の欠失に関連している（例えば有する）。
ある態様において、その対象は、基準レベルと比較して一以上の細胞型をもたらしている増加したレベルのＤＮＡ損傷を有することが決定された対象でありうる。本明細書で用いられるように、「ＤＮＡ損傷」とは、細胞内に存在するＤＮＡの切断、傷及び変異を意味する。ある態様において、そのＤＮＡ損傷は、一以上の一本鎖切断（例えば「傷」）、二本鎖切断（ＤＳＢｓ）、及び変異を含みうる。ある態様において、そのＤＮＡ損傷は一以上のＤＳＢｓでありうる。本明細書で用いられるように、「変異」は基準の野生型細胞と比較して細胞の遺伝子材料における変化又は差異、例えば、消失、挿入、ＳＮＰ、遺伝子再構成、及び／又は外来の遺伝子又は配列の導入を意味する。
ある態様において、その対象は、その対象が増加したレベル及び／又は活性のＤＮＡ損傷プロセス又はＤＮＡ編集酵素を有することを決定される場合に、増加したレベルのＤＮＡ損傷を有することが決定されうる。本明細書で用いられるように、「ＤＮＡ損傷プロセス」は、一以上の型のＤＮＡ損傷を発生させる細胞内の任意の活性又はプロセスを意味する。
ある態様において、増加したレベルのＤＮＡ損傷は、例えば、細胞のゲノムの全て又は一部における全体の変異状態を決定することによって、増加したレベルの変異でありうる。基準の細胞における全体の変異よりも、少なくとも２％より大きい、例えば２％より大きい又は多い、３％より大きい又は多い、５％より大きい又は多い、１０％より大きい又は多い、又は２０％より大きい又は多い全体の変異状態は、増加した、上昇した、及び／又は著しいレベルのＤＮＡ編集酵素活性を意味しうる。ある態様において、高頻度突然変異のレベルが決定されうる。ある態様において、全ゲノム又はその一部の全体の変異状態はＦＩＳＨ法、全ゲノムシークエンシング、ハイスループットシークエンシング、エキソームシークエンシング、ハイブリダイゼーション、及び／又はＰＣＲを用いて決定されうる。ある態様において、ＤＮＡ編集酵素の活性は、これらに限定されないがＩＧＨ、ＢＣＬ６、ＭＹＣ、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＤ９３、ＰＩＭ１及び／又はＰＡＸ５を含む、特定の標的遺伝子中に高頻度突然変異のレベルを決定することによって測定されうる。ある態様において、そのＤＮＡ編集酵素はＡＩＤである。ある態様において、少なくとも２％より大きい、例えば２％より大きい又は多い、３％より大きい又は多い、５％より大きい又は多い、１０％より大きい又は多い、又は２０％より大きい又は多い、ＩＧＨ、ＢＣＬ６、ＭＹＣ、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＤ９３、ＰＩＭ１及び／又はＰＡＸ５を含む特定の標的遺伝子における変異のレベルは、増加した、上昇した、及び／又は著しいレベルのＡＩＤ活性を意味しうる。
ある態様において、増加したレベルのＤＮＡ損傷は、増加したレベルの二本鎖切断（ＤＳＢｓ）でありうる。そのＤＳＢｓのレベルは、限定されない例の方法であるが、核型分析によって、γ－Ｈ２ＡＸ ｆｏｃｉ形成によって、及び／又はＤＮＡ二本鎖破壊を検出するＦＩＳＨ分析、例えばＤＮＡ切断検出ＦＩＳＨ（ＤＢＤ－ＦＩＳＨ）を用いることによって決定されうる（Ｖｏｌｐｉ ａｎｄ Ｂｒｉｄｇｅｒ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．４，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００８，ｐｐ．３８５－４０９）。
ある態様において、増加したレベルのＤＮＡ損傷は、増加したレベルの一本鎖破壊でありうる。ＤＮＡの一本鎖破壊のレベルは、制限されない例の方法であるが、コメットアッセイ、ＦＩＳＨ、又は一本鎖破壊特異的なプローブの使用によって決定されうる。一本鎖及び二本鎖の両方のＤＮＡ破壊の検出は、当該技術分野で既知であり、かつさらに例えばＫｕｍａｒｉ ｅｔ ａｌ．ＥＸＣＬＩ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００９ ７：４４－６２及びＭｏｔａｌｌｅｂ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｅｒｃｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２０１２ ４：１８８８－１８９４に記載され；それらのそれぞれがその全体において本明細書に参照によって組み込まれる。
ある態様において、増加したレベルのＤＮＡ損傷プロセスの活性は、増加したレベル及び／又は活性のＤＮＡ編集酵素を含みうる。ある態様において、本明細書で記載された技術は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、本出願の化合物によって活性型のＤＮＡ編集酵素を有する細胞を治療することに向けられている。ある態様において、本明細書で記載される技術は、ＰＡＲＰ阻害薬との併用における本出願の化合物による増加したレベル及び／又は活性のＤＮＡ編集酵素を有する細胞を治療することに向けられている。本明細書に用いられるように、「ＤＮＡ編集酵素」は、通常、ＤＮＡ断片の変異、変化又は切除を触媒する酵素、特に点変異、ＤＮＡ一本鎖破壊、ＤＮＡ二本鎖破壊又はタンパク質－ＤＮＡ付加体の発生を産生しうる又は促進しうる酵素を意味する。本明細書で称される、ＤＮＡ編集酵素は必ずしもその作用において部位特異的ではない。同様に、必ずしも細胞特異的ではない。ある態様において、その細胞は検出可能な量のそのような酵素を発現しているＢ細胞である。
ＤＮＡ編集酵素の制限されない例は、これらに限定されないが、Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｇｅｎｅ １（ＲＡＧ１；ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：５８９６）、Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｇｅｎｅ ２（ＲＡＧ２；ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：５８９７）、Ｓｐｏｒｕｌａｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ １１（ＳＰＯ１１；ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：２３６２６）、ＡＰＯＢＥＣファミリーメンバー、１型トポイソメラーゼ、２型トポイソメラーゼ、及び／又はＡＩＤを含む。ある態様において、ＤＮＡ編集酵素はＡＩＤでありうる。
ある態様において、そのＤＮＡ編集酵素は、ＡＰＯＢＥＣ（アポリポタンパク質Ｂ ｍＲＮＡ編集酵素、触媒ポリペプチド様）ファミリーでありうる。本明細書で用いられるように、「ＡＰＯＢＥＣファミリー」は、Ｎ末端の亜鉛依存性シチジンデアミナーゼ触媒ドメイン及びＣ末端の偽触媒ドメイン（ｐｓｅｕｄｏｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を有するシチジンデアミナーゼ酵素のファミリーを意味する。ＡＰＯＢＥＣファミリーメンバーの限定されない例はＡＩＤ、ＡＰＯＢＥＣ１（例えば、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：３３９）、ＡＰＯＢＥＣ２（例えば、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：１０９３０）、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ（例えば、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：２００３１５）、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃ（例えば、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：２７３５０）、ＡＰＯＢＥＣ３Ｅ（例えば、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：１４０５６４）、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆ（例えば、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：２００３１６）、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ（例えば、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：６０４８９）、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈ（例えば、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：１６４６６８）、及びＡＰＯＢＥＣ４（例えば、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：４０３３１４）を含む。
ある態様において、そのＤＮＡ編集酵素は１型トポイソメラーゼでありうる。ある態様において、そのＤＮＡ編集酵素は２型トポイソメラーゼでありうる。トポイソメラーゼはＤＮＡ内に破壊を作り出し、鎖をほどき、又は緩めることに役立つ。ＩＩ型トポイソメラーゼは、ＡＴＰを加水分解し、ＤＳＢカットを作り出し、一方でＩ型トポイソメラーゼは一本鎖破壊を作る。ＩＩ型トポイソメラーゼの限定されない例は、トポイソメラーゼＩＩ（例えばＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：７１５３及び７１５５）を含みうる。Ｉ型トポイソメラーゼの限定されない例は、トポイソメラーゼＩ（例えば、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：７１５０）を含みうる。
本明細書で記載されうる技術の態様は、本明細書に記載される化合物がＤＮＡ修復機構、例えば相同修復を阻害することができ、ＰＡＲＰ阻害薬によって相乗的に作用しうる発見に基づく。活性化誘導シチジンデアミナーゼ（また、ＡＲＰ２、ＣＤＡ２又はＨＩＧＭ２として既知である、ＡＩＤ又はＡＩＣＤＡ）、アポリポタンパク質Ｂ ｍＲＮＡ編集酵素、触媒ポリペプチド様（ＡＰＯＢＥＣ）であるＤＮＡ編集酵素は、減少した相同組換え能力を有する細胞（例えば、減少したＤＮＡ二本鎖切断修復能力を有する細胞）において幅広いゲノムの破壊及び細胞死をもたらすだろう。従って、本明細書で提供されるものは、増加した発現の細胞内のＤＮＡ編集酵素（例えばＡＩＤ）を検出し、その後、ＰＡＲＰ阻害薬の併用において、本出願の化合物と細胞とを接触させ、それによって細胞死につながることを含む細胞死をもたらすことの方法である。従って、本明細書で提供されるものは、細胞内のＤＮＡ編集酵素（例えばＡＩＤ）の発現を増加させ、そしてその後、ＰＡＲＰ阻害薬との併用において、本出願の化合物と細胞とを接触させ、それによって細胞死につながることを含む細胞死をもたらすことの方法である。従って、本明細書で提供されるものは、細胞に治療有効量のＤＮＡ編集酵素（例えばＡＩＤ）を投与し、その後ＰＡＲＰ阻害薬との併用においてその細胞と本発明の化合物とを接触させ、細胞死に繋がることを含む細胞死をもたらすことの方法である。
ＡＩＣＤＡ遺伝子（ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：５７３７９）によりコードされる、ＡＩＤは、適当なＢ細胞機能に必要とされ、かつ肺中心Ｂ細胞内で最も顕著に発現される。そのタンパク質は免疫グロブリン遺伝子の体細胞超変異、遺伝子変換、及びクラススイッチ組換えに含まれる。ＡＩＤは抗原活性化した肺中心Ｂ細胞において通常ほとんど独占的に発現され、ここでそれは免疫グロブリンアイソタイプクラススイッチを開始させる（Ｍａｎｉｓ ｅｔ ａｌ．２００２，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２３，３１－３９；Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ ａｎｄ Ａｌｔ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００４，４，５４１－５５２；Ｌｏｎｇｅｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，１８，１６４－１７４；Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，９４，１５７－２１４）。ＡＩＤは活性化したＢ細胞における体細胞超変異及び免疫グロブリンクラススイッチに必要とされる。ＡＩＤ発現はＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞受容体、ＩＬ４Ｒ、又はＴｏｌｌ様レセプター刺激によって制御される（Ｃｒｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００７ ２０４：１１４５－１１５６；Ｍｕｒａｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９９ ２７４：１８４７０－６）。活性化後、ＡＩＤは一過的に増加し、免疫グロブリン遺伝子内の配列非特異的な方法において点変異又はＤＮＡ二本鎖破壊を誘導し、そして続いてダウンレギュレートされる（Ｌｏｎｇｅｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，１８，１６４－１７６；Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，９４，１５７－２１４）。全体的に見て、ＡＩＤは任意の時点で、通常の細胞のごくわずかな集団のみによって活性である。ＡＩＤによって制御される遺伝子再編成及び変異は、機能的な適用免疫に必要とされる抗原認識の多様性、レセプター編集及びリンパ系のエフェクター機能に繋がる（Ｍｉｌｌｓ，ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２００３ １９４：７７－９５）。最近、ＡＩＤがオフターゲットの点変異活性を有することが報告されている（Ｌｉｕ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００８，４５１，８４１－８４５；Ｌｉｕ ａｎｄ Ｓｃｈａｔｚ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，３０，１７３－１８１；Ｐｅｒｅｚ－Ｄｕｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２００７，２８（１２）：２４２７－３３）。Ｒｏｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌはＢ細胞、特にｃ－ｍｙｃ／ＩｇＨ転座におけるＡＩＤのオフターゲット活性を報告している（Ｒｏｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２００９，３６（４）：６３１－４１）。ＡＩＤ発現はＢｃｌ６トランスジェニックマウスにおいて腫瘍の発生速度を加速させる（Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４０，１０８－１１２）。しかしながら、減少したＡＩＤは必ずしも悪性化又は転座に関連したがんをＢ細胞内のそれ自身上にもたらさなかった（Ｍｕｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０３，２７５２－２７５７；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７，１１７３－１１８１；Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４５，１８８３－１８９２）。加えて、ｃ－ｍｙｃ／ＩｇＨ転座のその必須の役割を果たしているのにも関わらず、ＡＩＤは、ＩＬ－６トランスジェニック又はプリスタン処理したマウスのそれぞれの形質細胞増加症又は形質細胞腫の発生に必要とされていない（Ｋｏｖａｌｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４，２９８９－３００１；Ｒａｍｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００，１１０３－１１１０）。しかしながら、たいていのヒトＢ細胞リンパ腫関連転座はｃ－ｍｙｃを含まず、そして多くはＩｇ遺伝子を含まない（Ｋｕｐｐｒｓ，２００５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０，５５８０－５５９４）。
ＡＩＤの過剰発現は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）において報告されている（Ｈａｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１１ Ｊａｎ；５２（１）：７９－８４；Ｈｅｉｎｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００４ Ａｐｒ；１８（４）：７５６－６２）。さらに、ＡＩＤ発現は急性転化Ｂ細胞系白血病（ｂｌａｓｔ ｃｒｉｓｉｓ Ｂ ｌｉｎｅａｇｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ）及び骨髄性白血病における治療耐性と相関していること、並びに一般的慢性Ｂリンパ性白血病における予後不良と関連されることが示されている（Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００１，１４５：１１７－１２２；Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００４，４３０：９９２－８）。さらに様々ながんからの腫瘍細胞におけるＡＩＤの発現は、これらに限定されないが、肺、乳房、胃、結腸、腸、肝がん及び胆管癌を含むと報告されている（Ｇｒｅｅｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００３、１０１０、３５７４－３５８０；Ｆｅｌｄｈａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００７，２０４，１１５７－１１６６；Ｋｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ２００７，１０４，１６１６－１６２０；Ｅｎｇｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ａｐｐｌ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｍｏｒｐｈｏｌ １６，５２１－５２９；Ｋｌｅｍｍ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ６，２３２－２４５；Ｐａｌａｃｉｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｂｌｏｏｄ １１５（２２），４４８８－４４９６； Ｌｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ ３２，１７７－１８６；Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７０， ７４１１－７４２０；ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃａｎｃｅｒ（Ｍａｒｕｓａｗａ ２００８，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４０，３９９－４０２）；ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｍａ（Ｈａｒｄｉａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｌｅｕｋｅｍｉａ １８，８２６－８３１；Ｓｈｉｋａｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０３（３）：４１５－２１）；ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ（Ｑｉｕ ｅｔ ａｌ．２０１２，Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ ２５（ｌ），３６－４５）；ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（Ｂｏｒｃｈｅｒｔ ｅｔ ａｌ．２０１１，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １１：３４７）；Ｍａｒｕｓａｗａ，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１１：１０９－４１；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１２，Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ４３（３）：４２３－３４；Ｋｏｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００８， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４７（３）：８８８－８９６；Ｈｏｃｋｌｅｙ ２０１０，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２４（５）：１０８４－６；ａｄｕｌｔ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６５（２）：４３７－９）．）。前述の段落の全ての参考文献は、それらの全体が本明細書に参照によって取り込まれる。
上昇したレベルのＡＩＤは関節炎（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，２９６，２０３３－６）において、及びＭＲＬ／Ｆａｓ（ｌｐｒ／ｌｐｒ）マウスループスモデル（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ４４（８），５８５－９８）において報告されている。前述の段落の全ての参考文献は、それらの全体が本明細書に参照によって取り込まれる。
ＤＳＢ修復が阻害される場合に、ＡＩＤにより発生されるＤＳＢｓの程度は以前に予想されていたものよりも高く、そしてゲノムの損傷の程度はとても深刻であり細胞死をもたらす。従って、本明細書で記載される技術の一の態様において；（ａ）上昇したレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を発現する細胞を有する対象を選択すること；及び（ｂ）二本鎖修復の阻害薬（例えば、本出願の化合物）の治療有効量を対象に投与することであって；ここで上昇したレベルのＡＩＤが健康である個人からの同じ型の細胞内のＡＩＤのレベルよりもより高いＡＩＤのレベルであることを含む治療方法が提供されている。ある態様において、上昇したレベルのＡＩＤを発現している細胞はＢ細胞である。ある態様において、上昇したレベルのＡＩＤを発現しているＢ細胞は、がん性のＢ細胞又は自己免疫疾患に関連したＢ細胞である。ある態様において、その対象はヒトの対象である。
本明細書で提供される方法は、ＤＮＡ二本鎖破壊の修復を阻害することによってがん及び／又は自己免疫疾患の障害を治療する。この阻害は、ＡＩＤが幅広いゲノム破壊を作り出すように、ＡＩＤを発現している細胞に致死を示し、そして二本鎖破壊の修復阻害による治療は細胞それ自身により作り出されているこれらの病変の修復を妨げる。これは、ＡＩＤを発現している細胞、例えばがん性のＢ細胞及び／又は自己免疫細胞に特異的である対象における細胞死をもたらす。従って、本明細書に記載されるように、一の態様において、ある異常細胞の自壊を選択的に誘導し、一方で健康な組織中の意図しない副作用を減少する治療パラダイムが提供される。
ある態様において、増加したレベル及び／又は活性のＤＮＡ編集酵素は、増加したレベルのＤＮＡ編集酵素のｍＲＮＡでありうる。ｍＲＮＡレベルは、例えば、生化学的な及び分子生物学的な技術、例えばノーザンブロッティング又は他のハイブリダイゼーションアッセイ、ヌクレアーゼプロテクションアッセイ、逆転写（定量ＲＴ－ＰＣＲ）技術、ＲＮＡ次世代シーケンシング、ハイスループットシーケンシング等を用いて評価されうる。そのようなアッセイは当業者において周知である。ある態様において、核「ｒｕｎ－ｏｎ」（又は「ｒｕｎ－ｏｆｆ」）転写アッセイが用いられる（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ：４９，Ｓｅｐ－２７－１９９５，Ｐａｇｅ Ｒａｎｇｅ：２２９－２３８）。また、アレイを用いうる；アレイ、及びそのようなアレイを用いてｍＲＮＡを分析することの方法は、以前に記載されており、例えばＥＰ０８３４５７５，ＥＰ０８３４５７６，ＷＯ９６／３１６２２，米国特許番号５，８３７，８３２又はＷＯ９８／３０８８３である。ＷＯ９７／１０３６５は、高密度のオリゴヌクレオチドアレイを用いて遺伝子の多重度の発現レベルをモニタリングするための方法を提供している。
ある態様において、参照レベルと比較して、対象は、一以上の細胞型において生じているＤＮＡ損傷の増加したレベルを、その対象がそのようなＤＮＡ損傷もたらすことが既知である薬物に曝露されている場合に、有することを決定されうる。そのような薬物の限定されない例は、ＤＮＡを組み込むウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ＨＩＶ－１、腫瘍ウイルス、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス）；ＤＮＡを損傷する化学物質（例えば、アセトアルデヒド、多環芳香族炭化水素、ベンゼン、ニトロソアミン、たばこの煙、アフラトキシン等）；ＤＮＡを損傷する化学療法薬（例えば、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェン・マスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イソスファミド、及びブスルファン））、ニトロソウレア（例えば、Ｎ－ニトロソ－Ｎ－メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）及びセムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、ホテムスチン及びストレプトゾトシン）、テトラジン（例えば、ダカルバジン、ミトロゾミド及びテモゾロミド）、アジリジン（例えば、チオテパ、マイトマイシン及びジアジクオン（ＡＺＱ）、シスプラチン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン）プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン）；並びにイオン化剤又は紫外線放射を含みうる。そのような薬物への曝露は、事故の結果、感染及び／又は環境的な曝露、又はそのような薬物の治療的な投与の結果でありうる。
ある態様において、増加したレベルのＤＮＡ損傷はがん、自己免疫疾患、及び／又は神経変性疾患により影響される細胞型において起こりうる。ある態様において、本対象は、がん細胞、免疫細胞、又は免疫細胞からなる群より選択される細胞内で生じる増加したレベルのＤＮＡ損傷を有することを決定される。
ある態様において、ＤＮＡ編集酵素はＡＩＤでありうる。ある態様において、ＡＩＤのレベルは、血液細胞中のＡＩＤのレベルでありうる。ある態様において、ＡＩＤのレベルはＢ細胞中のＡＩＤのレベルでありうる。
ある態様において、増加したレベルのＡＩＤは、例えば本明細書で以下に記載されるような、ＡＩＤの検出可能なレベルでありうる。
ある態様において、本対象はヒトの対象でありうる。
本明細書で提供される方法は、ＤＮＡ二本鎖破壊の修復を阻害することによってがん及び／又は自己免疫疾患を治療する。この阻害は、ＡＩＤが広くゲノムの破壊を作るように、ＡＩＤを発現している細胞に致死を示し、そして二本鎖破壊の修復阻害による治療は、細胞それ自身により作られているこれらの病変の修復を妨げる。これはＡＩＤを発現している細胞、例えばがん性Ｂ細胞及び／又は自己免疫細胞に特異的な対象における細胞死をもたらす。従って、本明細書に記載されるように、一の態様において、ある異常細胞の自壊を選択的に誘導し、一方で健康な組織における意図しない副作用を減少する治療パラダイムが提供される。
増加したレベルのＤＮＡ損傷又は増加したレベルのＤＮＡ編集酵素を有する患者のがんを検出することの方法は、ＷＯ２０１６／０９４８９７において開示され、参照によって本明細書に組み込まれている。
ある態様において、治療されるがんは、高い発現のＤＮＡ編集酵素を有する型である。ある態様において、治療されるがんはＢ細胞腫瘍である。
別の態様は、ＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩、又はＰＡＲＰ阻害薬を含む医薬組成物との併用において、一以上の開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は対応する医薬組成物の治療有効量を対象に投与することによってがんを治療することの方法である。一の側面において、そのがんは、リンパ腫、白血病、及び形質細胞腫からなる群より選択される。別の側面において、そのがんは、細胞腫及び肉腫からなる群より選択される。
ある態様において、治療されるがんは、リンパ腫である。本開示される方法により治療されうるリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫；バーキットリンパ腫；小リンパ球性リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；ＭＡＬＴリンパ腫；濾胞性リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；及びＴ細胞リンパ腫を含む。
リンパ腫は、免疫システムのリンパ細胞（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）における悪性腫瘍である。リンパ腫は往々にしてリンパ節において生じ、そして固形がんとして存在する。それらは他の臓器、例えば、脳、骨、又は皮膚に転移しうる。結節外の部位は往々にして腹部内に位置する。リンパ腫はリンパ性白血病と密接に関連し、ある場合において、がんの特定の形態はリンパ腫及び白血病の両方として分類される。
本開示される方法により治療されうる白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；バーキット白血病；Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；及びＴ細胞急性リンパ芽球白血病（Ｔ－ＡＬＬ）を含む。
ある態様において、治療されるがんは、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、バーキット白血病、急性骨髄性白血病及び／又はＴ－ＡＬＬである。Ｂ細胞の成熟は、異種抗原が中和された場合に、最も典型的に終わるか又は実質的に減少する。しかしながら、たまに、特定のＢ細胞の増殖は衰えずに継続するだろう；そのような増殖は、「Ｂ細胞リンパ腫」又は「Ｂ細胞白血病」として称されるがんをもたらしうる。ある態様において、治療されるがんは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
ある態様において、治療されるがんは、形質細胞腫である。形質細胞腫の例は、多発性骨髄腫；形質細胞腫：形質細胞性白血病及び骨髄腫（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｍａ）を含む。
本開示される方法によって治療されうる細胞腫は、結腸がん、肝がん、胃がん、腸がん、食道がん；乳がん；卵巣がん；頭頸部がん；肺がん；及び甲状腺がんを含む。
本開示方法により治療されうる肉腫は、軟部組織肉腫及び骨肉腫を含む。
高いレベルのＤＮＡ損傷及び／又はＤＮＡ編集酵素発現により特徴づけられる任意のがんは本明細書に記載されるように併用によって治療されうる。例えば、肉腫、上皮細胞がん（細胞腫）、結腸がん、胃がん、腸がん、肝がん、肝細胞がん、乳がん、甲状腺がん、食道がん、肺がん、脳腫瘍、頭頸部がん、メラノーマ、腎がん、前立腺がん、血管腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、繊維肉腫及び胆管細胞がんは、高いレベルのＤＮＡ編集酵素発現、例えばＡＩＤによって特徴づけられうる。ある態様において、治療されるがんは、結腸がん、肝がん、胃がん、腸がん、乳がん、肺がん、甲状腺がん及び／又は胆管細胞がんである。
本開示される方法により治療されうる特定のがんは、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯茎、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮のがんを含む。加えて、そのがんは、これらに限定されないが、以下の組織学的な型でありうる：悪性腫瘍；細胞腫；未分化細胞腫；巨細胞紡錘形細胞がん；肉腫；小細胞がん；乳頭がん；扁平上皮がん；リンパ上皮がん；基底細胞がん；石灰化上皮腫（ｐｉｌｏｍａｔｒｉｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；移行上皮がん；乳頭状移行上皮がん；腺がん；悪性ガストリノーマ；胆管細胞がん；肝細胞がん；肝細胞がん及び胆管細胞がんの混合型；索状がん；腺様嚢胞がん；腺腫性ポリープの腺がん；腺がん、家族性大腸ポリポーシス；固形がん；悪性カルチノイド腫瘍；細気管支肺胞（ｂｒａｎｃｈｉｏｌｏ－ａｌｖｅｏｌａｒ）腺がん；乳頭状腺がん；色素嫌性がん；好酸性がん；好酸性腺がん；塩基好性がん；明細胞がん；顆粒細胞がん；濾胞腺がん；乳頭状濾胞状腺がん；非被包性硬化性がん；副腎皮質がん；子宮内膜性腫瘍；皮膚付属器がん；アポクリン腺がん；皮脂腺がん；耳垢腺がん；粘表皮がん；嚢胞腺がん；乳頭状嚢腺がん；乳頭状漿液嚢胞腺がん；ムチン性嚢胞腺がん；膠様腺がん；印環細胞がん；浸潤性導管がん；髄様がん；小葉がん；炎症性がん；骨ページェット病、乳腺；膵腺房細胞がん；腺扁平上皮がん；扁平上皮化生を有する腺がん；悪性胸腺腫；悪性卵巣間質性腫瘍；悪性卵胞膜細胞腫；悪性顆粒膜細胞腫；悪性アンドロブラストーマ：セルトリ細胞腫；悪性ライデッグ細胞腫；悪性脂肪細胞腫（ｌｉｐｉｄ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）；悪性パラガングリオーマ；悪性乳房外パラガングリオーマ；クロム親和性細胞腫；血管球血管肉腫；悪性メラノーマ；メラニン欠乏性メラノーマ；表在拡大型メラノーマ；巨大色素性母斑の悪性メラノーマ；類上皮細胞メラノーマ；悪性青色母斑；肉腫；繊維肉腫；悪性繊維性組織球腫；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質肉腫；悪性混合腫瘍；ミューラー混合腫瘍；腎芽細胞腫；肝芽腫；がん肉腫；悪性間葉腫；悪性ブレナー腫瘍；悪性葉状腫瘍；滑膜肉腫；悪性中皮腫；未分化胚細胞腫；胎児性がん；悪性奇形腫；悪性卵巣甲状腺腫；絨毛がん；悪性中腎腫；血管肉腫；悪性血管内皮腫；カポジ肉腫；悪性血管外皮腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）；リンパ肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；悪性軟骨芽細胞腫；間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；悪性歯原性腫瘍；エナメル上皮歯牙肉腫；悪性エナメル上皮腫；エナメル上皮繊維肉腫；悪性松果体腫；脊索腫；悪性神経膠腫；上衣腫；星細胞腫；原形質性星細胞腫；繊維状星細胞膠腫；星芽細胞腫；膠芽腫；乏突起神経膠腫；乏突起神経膠芽細胞腫；未分化神経外肺葉性腫瘍；小脳肉腫；神経節細胞芽腫；神経芽腫；網膜芽腫；嗅神経腫瘍；悪性髄膜腫；神経線維肉腫；悪性神経鞘腫；悪性顆粒細胞腫；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキン側肉芽腫；小リンパ球性悪性リンパ腫；びまん性の大細胞の悪性リンパ腫；濾胞性の悪性リンパ腫；菌状息肉症；他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球増殖症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄性肉腫；及び有毛細胞白血病。
本開示される方法のための別の態様において、がんは、ｍｕｔＳ相同体（例えば、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、及びＭＳＨ６）、ｍｕｔＬ相同体（例えばＭＬＨ１）、又はミスマッチ修復系エンドヌクレアーゼＰＭＳ２における変異によって特徴づけられる。変異は遺伝コード内の変化である。それらは、点変異及びフレームシフト変異を含む。点変異において、あるヌクレオチドが別のヌクレオチドと入れ替わる。それゆえ、その変異は、ＤＮＡ鎖内の単一の点又は位置で生じる。フレームシフト変異はヌクレオチドの挿入又は欠失のいずれかによる。これにより、全体のＤＮＡ鎖が、伸びること又は縮むことがもたらされる。それゆえ、フレームシフト変異は、欠失又は挿入後に生じるコドンの全てを変化しうる。本明細書に関わる変異は、これらに限定されないが、挿入、欠失、重複、反転、又は他の認識される点変異を含む。ここで、ＲＡＤ５１阻害薬は特にＭＳＨ（例えばＭＳＨ６）、ＭＬＨ、又はＰＭＳ２における変異を有するがんを治療することにおいて効果的であることが分かった。
ＭｕｔＳ相同体２（ＭＳＨ２）はヒトにおいて染色体２上に位置しているＭＳＨ２遺伝子にコードされているタンパク質である。ＭＳＨ２は、がん抑制遺伝子であり、そしてより具体的にはＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質ＭＳＨ２についてコードしているｃａｒｅｔａｋｅｒ型遺伝子であり、それはＭＳＨ６とヘテロダイマーを形成し、ヒトＭｕｔＳαミスマッチ修復複合体を形成している。また、ＭＳＨ３と二量体化し、ＭｕｔＳβＤＮＡ修復複合体を形成する。ＭＳＨ２は、転写と共役したＤＮＡ修復（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｐａｒｅ）、相同組換え、及び塩基除去修復を含む異なる型のＤＮＡ修復において含まれる。ＭＳＨ２中の変異の例は、これらに限定されないが、ｇ．４７６３０２５３＿４７６３０２５４ｄｅｌ，ｇ．４７７０２４１１＿４７７０２４２１ｄｅｌ，ｇ．４７７０９９１３＿４７７０９９１５ｉｎｖ，ｇ．４７６３５６２９＿４７６３５６３４ｄｅｌ，ｇ．４７６３７２２７＿４７６３７２３６ｄｕｐ，ｇ．４７６３９５５０＿４７６３９５６１ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７７１０３６７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）ｄｅｌ，ｇ．４７６３０２６３＿４７６４３５６８ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｅｌ，ｇ．４７６３０２６３＿４７６５７０８０ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）ｄｅｌ，ｇ．４７６３０２６３＿４７６７２７９６ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６９３９４８＿４７６９８１０３）ｄｅｌ，ｇ．４７６３０２６３＿４７６９３９４７ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６９８２０２＿４７７０２１６３）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７７０８０１１＿４７７０９９１７）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６３７５１２＿４７６３９５５２）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６３９７００＿４７６４１４０７）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６４１５５８＿４７６４３４３４）ｄｅｌ，ｇ．４７６１８４８７＿４７６５０８６０ｄｅｌｉｎｓ（１５５），ｇ．４７６２８５７８＿４７６３８４３３ｄｅｌ，ｇ．４７５９５０３３＿４７６６２７７７ｄｅｌ，ｇ．４７５８３１７５＿４７６６７７０７ｄｅｌ，ｇ．４７６２５６０２＿４７６３６８８０ｄｅｌ，ｇ．４７５５４９３３＿４７６９９９０９ｄｅｌ，ｇ．４７６２９５０８＿４７６４９５５２ｄｅｌ，ｇ．４７６２９３７５＿４７６５１２７４ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４７６３０２０６）＿（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）ｄｅｌ，ｇ．４７６４３５０９＿４７６４３５１０ｄｅｌ，ｇ．４７６４３５２９＿４７６４３５３０ｄｕｐ，ｇ．４７６５６７４６＿４７６５７１９９ｄｕｐ，ｇ．４７６５６６６１＿４７６６３３２５ｄｅｌ，ｇ．（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）＿（４７７１０３６７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）＿（４７７１０３６７＿？）ｄｅｌ，ｇ．４７６５６８８１＿４７６５７０８０ｄｅｌ，ｇ．（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｅｌ，ｇ．（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｅｌ，ｇ．（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｅｌ，ｇ．（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｕｐ，ｇ．（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｕｐ，ｇ．（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）＿（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）ｄｅｌ，ｇ．（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）＿（４７６９３９４８＿４７６９８１０３）ｄｅｌ，ｇ．４７６５６８８１＿４７６９３９４７ｄｅｌ，ｇ．（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）＿（４７７０２４１０＿４７７０３５０５）ｄｅｌ，ｇ．４７６５６８８１＿４７６５６８８２ｉｎｓ（１７３），ｇ．４７６５６９０１＿４７６５６９０２ｉｎｓＡ，ｇ．４７６５６９０３ｄｅｌ，ｇ．４７６５６９１２ｄｅｌ，ｇ．４７６３０４４０ｄｅｌ，ｇ．４７６５６９２３ｄｅｌ，ｇ．４７６５６９３１＿４７６５６９３２ｄｕｐ，ｇ．４７６５６９４３ｄｅｌ，ｇ．４７６５６９４３＿４７６５６９４９ｄｅｌｉｎｓＣＣＣＡＧＡ，ｇ．４７６５６９４８ｄｕｐ，ｇ．４７６５６９９６ｄｕｐ，ｇ．４７６５７０００＿４７６５７００１ｄｕｐ，ｇ．４７６３０４４９ｄｅｌ，ｇ．４７６５７００７ｄｕｐ，ｇ．４７６５７００８ｄｅｌ，ｇ．４７６５７０２０＿４７６５７０２３ｄｕｐ，ｇ．４７６５７０２５＿４７６５７０２６ｄｅｌ，ｇ．４７６５７０２６ｄｕｐ，ｇ．４７６５７０３０＿４７６５７０３１ｄｅｌ，ｇ．４７６５７０４７＿４７６５７０５０ｄｅｌ，ｇ．４７６５７０５３ｄｅｌ，ｇ．４７６５７０５３＿４７６５７０５７ｄｅｌ，ｇ．４７６５７０６４ｄｅｌ，ｇ．４７６５７０７３ｄｕｐ，ｇ．４７６５７３１２＿４７６７６５９４ｄｅｌ，ｇ．４７６６８６１１＿４７６７４６１５ｄｅｌ，ｇ．４７６７２１１６＿４７６７５１２３ｄｅｌ，ｇ．４７６６６４６３＿４７６７７６３２ｄｅｌ，ｇ．４７６６６４０３＿４７６７７５７２ｄｅｌ，ｇ．（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）＿（４７７１０３６７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）＿（４７７１０３６７＿？）ｉｎｖ，ｇ．４７６７１５０７＿４７６７５０２２ｄｅｌｉｎｓＣＡＴＴＣＴＣＴＴＴＧＡＡＡＡ，ｇ．４７６５７２７８＿４７６７６５５７ｄｅｌ，ｇ．４７６７２６８７＿４７６７２７９６ｄｅｌ，ｇ．（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）＿（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）ｄｅｌ，ｇ．（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）＿（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）ｄｅｌ，ｇ．（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）＿（４７６９３９４８＿４７６９８１０３）ｄｅｌ，ｇ．（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）＿（４７６９８２０２＿４７７０２１６３）ｄｅｌ，ｇ．（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）＿（４７７０８０１１＿４７７０９９１７）ｄｅｌ，ｇ．４７６７２６９１ｄｕｐ，ｇ．４７６７２６９７ｄｕｐ，ｇ．４７６７２７２１＿４７６７２７４４ｄｅｌｉｎｓ４７６７２７４８＿４７６７２７７１ｉｎｖ，ｇ．４７６７２７２８＿４７６７２７２９ｄｅｌ，ｇ．４７６７２７３１ｄｕｐ，ｇ．４７６７２７５０＿４７６７２７５１ｉｎｓＧＧ，ｇ．４７６７２７５５＿４７６７２７５８ｄｅｌ，ｇ．４７６７２７６２＿４７６７２７６３ｄｅｌ，ｇ．４７６３０４６６＿４７６３０４９４ｄｅｌ，ｇ．４７６８６１９４＿４７６９７７４０ｄｅｌ，ｇ．（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）＿（４７７１０３６７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）＿（４７６９０２９４＿４７６９３７９６）ｄｅｌ，ｇ．（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）＿（４７６９３９４８＿４７６９８１０３）ｄｅｌ，ｇ．４７６９０１７０＿４７６９３９４７ｄｅｌ，ｇ．（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）＿（４７６９３９４８＿４７６９８１０３）ｄｅｌ，ｇ．（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）＿（４７６９３９４８＿４７６９８１０３）ｄｕｐ，ｇ．（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）＿（４７７０５６５９＿４７７０７８３４）ｄｅｌ，ｇ．４７６９０１７３ｄｅｌ，ｇ．４７６９０１９１ｄｅｌ，ｇ．４７６９０２１６＿４７６９０２１７ｄｕｐ，ｇ．４７６９０２２７ｄｅｌ，ｇ．４７６９０２２７ｄｕｐ，ｇ．４７６９０２２８＿４７６９０２３２ｄｅｌ，ｇ．４７６９０２３０＿４７６９０２３１ｄｅｌ，ｇ．４７６９０２４０ｄｅｌ，ｇ．４７６９０２４０＿４７６９０２４３ｄｅｌ，ｇ．４７６３０４７５ｄｅｌ，ｇ．４７６３０４７５＿４７６３０４７６ｄｅｌ，ｇ．４７６９０２５９＿４７６９０２６０ｄｅｌｉｎｓＣＴ，ｇ．４７６９０２７７ｄｕｐ，ｇ．４７６９０２８０ｄｅｌ，ｇ．４７６９０２８３ｄｕｐ，ｇ．（４７６９０２９４＿４７６９３７９６）＿（４７７０２４１０＿４７７０３５０５）ｄｅｌ，ｇ．４７６３０４８４＿４７６３０４８５ｉｎｓＧ，ｇ．４７６９３８３８＿４７６９３８３９ｄｅｌ，ｇ．４７６９３８６２ｄｅｌ，ｇ．４７６９３８６４ｄｅｌ，ｇ．４７６９３８７３ｄｅｌ，ｇ．４７６９３８８０ｄｕｐ，ｇ．４７６９３９１３ｄｅｌ，ｇ．４７６９３９２４＿４７６９３９２５ｄｕｐ，ｇ．４７６３０４９３ｄｅｌ，ｇ．４７６９７７３０＿４７７０６１２５ｄｅｌ，ｇ．（４７６９３９４８＿４７６９８１０３）＿（４７７１０３６７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（４７６９３９４８＿４７６９８１０３）＿（４７６９８２０２＿４７７０２１６３）ｄｅｌ，ｇ．（４７６９３９４８＿４７６９８１０３）＿（４７７０５６５９＿４７７０７８３４）ｄｅｌ，ｇ．４７６９８１０７ｄｅｌ，ｇ．４７６９８１０９ｄｅｌ，ｇ．４７６９８１０９＿４７６９８１１０ｉｎｓＡ，ｇ．４７６３０４９６ｄｅｌ，ｇ．４７６９８１１８ｄｅｌ，ｇ．４７６９８１２５ｄｅｌ，ｇ．４７６９８１２９ｄｕｐ，ｇ．４７６９８１３８＿４７６９８１３９ｄｅｌ，ｇ．４７６９８１４２＿４７６９８１４６ｄｅｌ，ｇ．４７６９８１４４ｄｕｐ，ｇ．４７６９８１４７＿４７６９８１４８ｄｅｌ，ｇ．４７６９８１４７＿４７６９８１４８ｄｕｐ，ｇ．４７６９８１４７＿４７６９８１４８ｉｎｓＴ，ｇ．４７６９８１５９ｄｅｌ，ｇ．４７６９８１６２ｄｅｌ，ｇ．４７６９８５０６＿４７７０３４７２ｄｅｌ，ｇ．４７７０１８０３＿４７７０８８４８ｄｅｌ，ｇ．（４７６９８２０２＿４７７０２１６３）＿（４７７１０３６７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（４７６９８２０２＿４７７０２１６３）＿（４７７０２４１０＿４７７０３５０５）ｄｅｌ，ｇ．（４７６９８２０２＿４７７０２１６３）＿（４７７０３７１１＿４７７０５４１０）ｄｅｌ，ｇ．（４７６９８２０２＿４７７０２１６３）＿（４７７０５６５９＿４７７０７８３４）ｄｅｌ，ｇ．４７７０２１６４ｄｅｌ，ｇ．４７７０２１７５＿４７７０２１７６ｉｎｓＡ，ｇ．４７７０２１８３＿４７７０２１８６ｄｅｌ，ｇ．４７７０２１８５＿４７７０２１８６ｉｎｓＣＴ，ｇ．４７７０２１９０＿４７７０２１９２ｄｅｌ，ｇ．４７７０２１９１ｄｕｐ，ｇ．４７７０２１９２＿４７７０２１９３ｄｅｌ，ｇ．４７７０２２１３ｄｅｌ，ｇ．４７７０２２３１ｄｅｌ，ｇ．４７７０２２４２ｄｕｐ，ｇ．４７７０２２５７ｄｅｌ，ｇ．４７７０２２６２＿４７７０２２６３ｄｕｐ，ｇ．４７６３０５１６＿４７６３０５１７ｄｕｐ，ｇ．４７６３０５１７ｄｅｌ，ｇ．４７６３０５１７ｄｕｐ，ｇ．４７７０２２８９＿４７７０２２９０ｉｎｖ，ｇ．４７７０２２９３＿４７７０２２９６ｄｅｌ，ｇ．４７７０２３０１ｄｕｐ，ｇ．４７７０２３１５ｄｅｌ，ｇ．４７７０２３１５ｄｅｌ，ｇ．４７７０２３２８＿４７７０２３２９ｄｅｌ，ｇ．４７６３０５２２ｄｕｐ，ｇ．４７７０２３３９ｄｅｌ，ｇ．４７７０２３７１＿４７７０２３７４ｄｕｐ，ｇ．４７７０２３８４＿４７７０２３８５ｄｅｌ，ｇ．４７７０２３８６＿４７７０２３８９ｄｅｌ，ｇ．４７７０２３８８ｄｅｌ，ｇ．４７７０２３８８＿４７７０２３８９ｄｅｌ，ｇ．４７７０２３９０ｄｅｌ，ｇ．４７７０２３９０＿４７７０２３９１ｄｅｌ，ｇ．４７７０２４００＿４７７０２４０１ｄｅｌ，ｇ．４７７０３５０６＿４７７０３７１０ｄｅｌ，ｇ．４７７０３５０６＿４７７０８０１０ｄｅｌ，ｇ．４７７０３５１０
ｄｅｌ，ｇ．４７７０３５１５ｄｅｌ，ｇ．４７７０３５２１＿４７７０３５２２ｄｅｌ，ｇ．４７７０３５３５＿４７７０３５３６ｄｅｌ，ｇ．４７７０３５４６＿４７７０３５４７ｄｅｌ，ｇ．４７７０３５４８＿４７７０３６１１ｄｕｐ，ｇ．４７６３０５３４ｄｅｌ，ｇ．４７７０３５７１ｄｕｐ，ｇ．４７７０３５７４＿４７７０３５８１ｄｅｌ，ｇ．４７７０３５８５ｄｕｐ，ｇ．４７６３０３５０ｄｅｌ，ｇ．４７６３２１０７＿４７６６８７３３ｄｅｌ，ｇ．４７７０３６１３ｄｅｌ，ｇ．（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）＿（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）＿（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）ｉｎｖ，ｇ．（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｅｌ，ｇ．４７６３５５４０＿４７６５７０８０ｄｅｌ，ｇ．（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）＿（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）＿（４７６９０２９４＿４７６９３７９６）ｄｅｌ，
ｇ．（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）＿（４７７０５６５９＿４７７０７８３４）ｄｅｌ，ｇ．４７６３５５４０＿４７６３５６９４ｄｅｌ，ｇ．（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）＿（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）＿（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３０５４２＿４７６３５５３９）＿（４７６３７５１２＿４７６３９５５２）ｄｅｌ，ｇ．４７７０３６３５ｄｕｐ，ｇ．４７７０３６４１ｄｕｐ，ｇ．４７６３５５４２＿４７６３５５４９ｄｅｌ，ｇ．４７７０３６６０＿４７７０３６６３ｄｅｌ，ｇ．４７７０３６６７ｄｕｐ，ｇ．４７６３０３５１ｄｕｐ，ｇ．４７７０３７０４ｄｅｌ，ｇ．４７７０３８２６＿４７７０７９３８ｄｅｌ，ｇ．（４７７０３７１１＿４７７０５４１０）＿（４７７０５６５９＿４７７０７８３４）ｄｅｌ，ｇ．４７７０５４２８＿４７７０５４３１ｄｅｌ，ｇ．４７７０５４３７＿４７７０５４３８ｉｎｓＡ，ｇ．４７６３５５５１＿４７６３５５５２ｄｅｌ，ｇ．４７７０５４４０＿４７７０５４４１ｄｅｌ，ｇ．４７７０５４６１ｄｅｌ，ｇ．４７７０５４９０ｄｅｌ，ｇ．４７７０５４９４ｄｅｌ，ｇ．４７７０５４９５ｄｅｌ，ｇ．４７６３５５５７＿４７６３５５５８ｄｅｌ，ｇ．４７７０５５０５ｄｅｌ，ｇ．４７７０５５３５ｄｕｐ，ｇ．４７７０５５４７ｄｅｌ，ｇ．４７７０５５６０＿４７７０５５６１ｄｕｐ，ｇ．４７７０５５６１ｄｕｐ，ｇ．４７７０５５６２ｄｕｐ，ｇ．４７７０５５８８ｄｅｌ，ｇ．４７７０５６０８＿４７７０５６０９ｄｅｌ，ｇ．４７７０５６１８ｄｕｐ，ｇ．４７７０５６２７ｄｕｐ，ｇ．４７６３５５７１＿４７６３５６０１ｄｅｌｉｎｓ（２１７），ｇ．（４７７０５６５９＿４７７０７８３４）＿（４７７１０３６７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（４７７０５６５９＿４７７０７８３４）＿（４７７０８０１１＿４７７０９９１７）ｄｅｌ，ｇ．４７７０７８４２＿４７７０７８４３ｄｅｌ，ｇ．４７７０７８６１ｄｅｌ，ｇ．４７７０７８６１＿４７７０７８７４ｄｕｐ，ｇ．４７７０７８７８＿４７７０７８８４ｄｅｌ，ｇ．４７７０７８７８＿４７７０７８８４ｄｅｌ，ｇ．４７７０７８８３ｄｅｌ，ｇ．４７７０７８９５＿４７７０７９０５ｄｅｌ，ｇ．４７７０７８９７ｄｅｌ，ｇ．４７７０７９０１＿４７７０７９０２ｄｅｌ，ｇ．４７７０７９０５＿４７７０７９０６ｄｅｌ，ｇ．４７７０７９２１ｄｅｌ，ｇ．４７６３５５８３ｄｕｐ，ｇ．４７６３５５８３＿４７６３５５８４ｄｅｌ，ｇ．４７７０７９６９＿４７７０７９７３ｄｅｌ，ｇ．４７７０７９９６＿４７７０７９９７ｉｎｓ（１１５），ｇ．４７７０８００９＿４７７０８０１０ｄｅｌ，ｇ．（４７７０８０１１＿４７７０９９１７）＿（４７７１０３６７＿？）ｄｅｌ，ｇ．４７６３５５９１＿４７６３５５９２ｄｅｌ，ｇ．４７６３５５９７＿４７６３５６１８ｄｕｐ，ｇ．４７６３５６０６＿４７６３５６０７ｄｅｌ，ｇ．４７６３０３５９ｄｕｐ，ｇ．４７６３５６７２ｄｅｌ，ｇ．４７６３５６７５＿４７６３５６７８ｄｅｌ，ｇ．４７６３０３６４ｄｕｐ，ｇ．４７６３５６８０ｄｕｐ，ｇ．４７６３６８６２＿４７６３９０４０ｄｅｌ，ｇ．４７６３６７８１＿４７６３８８３１ｄｅｌ，ｇ．４７６３６７５３＿４７６３８１５５ｄｅｌ，ｇ．４７６３６５５２＿４７６３８５９７ｄｅｌ，ｇ．（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）＿（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）＿（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）＿（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）＿（４７６９８２０２＿４７７０２１６３）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）＿（４７６３７５１２＿４７６３９５５２）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３５６９５＿４７６３７２３２）＿（４７６４１５５８＿４７６４３４３４）ｄｅｌ，ｇ．４７６３７２３４ｄｅｌ，ｇ．４７６３７２４６＿４７６３７２４７ｄｅｌ，ｇ．４７６３７２５３＿４７６３７２５４ｄｅｌ，ｇ．４７６３７２５４＿４７６３７２５５ｄｅｌ，ｇ．４７６３７２５４＿４７６３７２５５ｄｅｌ，ｇ．４７６３７２６５ｄｅｌ，ｇ．４７６３７２７４ｄｅｌ，ｇ．４７６３７２８２ｄｅｌ，ｇ．４７６３７３２０ｄｅｌ，ｇ．４７６３７３７２＿４７６３７３７５ｄｅｌ，ｇ．４７６３７３７７＿４７６３７４４９ｄｕｐ，ｇ．４７６３７３７９ｄｅｌ，ｇ．４７６３７３８４ｄｅｌ，ｇ．４７６３７３９４＿４７６３７３９５ｄｅｌ，ｇ．４７６３７３９６＿４７６３７３９７ｄｅｌ，ｇ．４７６３７４１７ｄｅｌ，ｇ．４７６３７４２７＿４７６３７４３５ｄｅｌ，ｇ．４７６３７４３７＿４７６３７４３９ｄｅｌ，ｇ．４７６３７４５３ｄｅｌ，ｇ．４７６３７４５８ｄｕｐ，ｇ．４７６３７４７９＿４７６３７４８２ｄｕｐ，ｇ．４７６３７４８２ｄｕｐ，ｇ．４７６３７５０４＿４７６３７５０５ｄｅｌ，ｇ．４７６３７５０８＿４７６３７５１１ｄｅｌ，ｇ．４７６３８０５０＿４７６５３４３０ｄｅｌ，ｇ．４７６３８３０２＿４７６４８４６２ｄｅｌ，ｇ．４７６３８４７８＿４７６４８６４３ｄｅｌ，ｇ．（４７６３７５１２＿４７６３９５５２）＿（４７７１０３６７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３７５１２＿４７６３９５５２）＿（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）ｄｅｌ，ｇ．４７６３９５５３＿４７６４３５６８ｄｅｌ，ｇ．（４７６３７５１２＿４７６３９５５２）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３７５１２＿４７６３９５５２）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３７５１２＿４７６３９５５２）＿（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３７５１２＿４７６３９５５２）＿（４７６３９７００＿４７６４１４０７）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３７５１２＿４７６３９５５２）＿（４７６４１５５８＿４７６４３４３４）ｄｅｌ，ｇ．４７６３９５５７＿４７６３９５６１ｄｅｌ，ｇ．４７６３９５８２＿４７６３９５８６ｄｅｌｉｎｓＴＡＡＴ，ｇ．４７６３９５８３＿４７６３９５８４ｄｅｌ，ｇ．４７６３９５９４ｄｅｌ，ｇ．４７６３９５９４ｄｕｐ，ｇ．４７６３９５９８ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６０３＿４７６３９６０４ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６１１＿４７６３９６１２ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６１２ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６１８＿４７６３９６２１ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６２４＿４７６３９６２８ｄｅｌｉｎｓＴＴＡ，ｇ．４７６３０４０１ｄｕｐ，ｇ．４７６３９６３２ｄｕｐ，ｇ．４７６３９６３８＿４７６３９６４１ｄｕｐ，ｇ．４７６３９６３８＿４７６３９６４１ｄｕｐ，ｇ．４７６３９６３９ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６３９ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６４２ｄｕｐ，ｇ．４７６３０４０３＿４７６３０４０４ｉｎｓＣ，ｇ．４７６３９６５３ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６６６ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６６６＿４７６３９６６９ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６６８ｄｅｌ，ｇ．４７６３９６７０＿４７６３９６７３ｄｅｌｉｎｓＴＴ，ｇ．４７６３９６７４＿４７６３９６７５ｄｕｐ，ｇ．４７６３９６９５＿４７６３９６９６ｄｅｌ，ｇ．４７６３９７０７＿４７６４２９８５ｄｅｌ，ｇ．４７６４１４０２＿４７６４２００７ｄｅｌ，ｇ．（４７６３９７００＿４７６４１４０７）＿（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）ｄｅｌ，ｇ．４７６４１４０８＿４７６４３５６８ｄｅｌ，ｇ．（４７６３９７００＿４７６４１４０７）＿（４７６５７０８１＿４７６７２６８６）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３９７００＿４７６４１４０７）＿（４７６７２７９７＿４７６９０１６９）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３９７００＿４７６４１４０７）＿（４７６４１５５８＿４７６４３４３４）ｄｅｌ，ｇ．（４７６３９７００＿４７６４１４０７）＿（４７６４１５５８＿４７６４３４３４）ｄｅｌ，ｇ．４７６４１４１０ｄｅｌ，ｇ．４７６４１４２５＿４７６４１４２６ｄｅｌ，ｇ．４７６４１４２６＿４７６４１４２９ｄｅｌ，ｇ．４７６３０４１２ｄｅｌ，ｇ．４７６４１４５１ｄｅｌ，ｇ．４７６４１４５４ｄｕｐ，ｇ．４７６４１４５５ｄｕｐ，ｇ．４７６４１４６９ｄｅｌ，ｇ．４７６４１４７８ｄｅｌ，ｇ．４７６４１４８８＿４７６４１４９１ｄｅｌ，ｇ．４７６４１４９６＿４７６４１４９７ｄｅｌ，ｇ．４７６４１５０３ｄｅｌ，ｇ．４７６４１５１３＿４７６４１５１４ｄｕｐ，ｇ．４７６４１５３０＿４７６４１５３７ｄｕｐ，ｇ．４７６４２５０９＿４７６５５４３２ｄｅｌ，ｇ．（４７６４１５５８＿４７６４３４３４）＿（４７６４３５６９＿４７６５６８８０）ｄｅｌ，ｇ．（４７６４１５５８＿４７６４３４３４）＿（４７６９３９４８＿４７６９８１０３）ｄｅｌ，ｇ．４７６３０４２４＿４７６３０４３３ｄｅｌ，ｇ．４７６４３４５０ｄｕｐ，ｇ．４７６４３４６２＿４７６４３４６３ｄｅｌ，ｇ．４７６４３４６２＿４７６４３４６３ｉｎｓ（４），ｇ．４７６４３４６４＿４７６４３４６５ｉｎｓＮＣ＿００００２２．１０：３５７８８１６９＿３５７８８３５２，ｇ．４７６４３４６５ｄｕｐを含む。
ＭｕｔＳ相同体３（ＭＳＨ３）は、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）機構に関与する微生物のミスマッチ修復タンパク質ＭｓｔＳのヒト相同体である。ＭＳＨ３は典型的にＭｕｔＳβとＭＳＨ２とのヘテロダイマーを形成し、マイクロサテライト内の長い挿入／欠失ループ及び塩基対不適合をＤＮＡ合成時に修正する。ＭＭＲについて欠失容量は結腸直腸がんの約１５％において見られ、そしてＭＳＨ３遺伝子内の体細胞変異はＭＭＲ欠損直腸がんのほぼ５０％において見られた。ＭＳＨ３の変異の例は、これに限定されないが、ｇ．７９９７０８０９ｄｅｌを含む。
ＭＳＨ６は、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）に含まれるタンパク質のＭｕｔａｔｏｒ Ｓ（ＭｕｔＳ）ファミリーのメンバーである、ＭｕｔＳ相同体６（ＭＳＨ６）をコードしている。そのＭＳＨ６タンパク質は、ヒト及び酵母の両方において、ＭｕｔＳ相同体２（ＭＳＨ２）とのヘテロダイマーを形成する。ヒトＭＳＨ２／６は単一の塩基対不適合及び短い挿入／欠失ループを認識する。ＭＳＨ２／６複合体がミスマッチを認識して結合し、そしてＡＤＰをＡＴＰに交換し、コンフォメーション変化を複合体にもたらし、塩基対の解離、塩基除去、及び修復を行う。
ＭＳＨ６変異は、フレームシフト及び／又はナンセンス変異を含み、そして非機能性のＭＳＨ６及びタンパク質発現の欠失をもたらす。例は、ＭＳＨ６アミノ酸残基２９０でのフレームシフト変異及び、複合型ミスセンスＴ１１８９Ｉを含む。
不活化型ＭＳＨ６変異は、通常の診断方法によってがんにおいて検出されうる。これらの方法は、これらに限定されないが、がん細胞及び他の診断上の指標、例えば末梢血単核球細胞（ＰＭＢＣｓ）、ＰＭＢＣ亜集団、循環する芽球（ＣＤ３４＋細胞）、生検及び血液試験によりかつリンパ性又は他の体液を得ることにより循環するがん細胞及び循環するエクソソームがん細胞、を入手することを含む。続いて、がん細胞又は他の診断上の指標から、そのがんがそのがんが不活化型のＭＳＨ６変異を示すかどうかを、当該分野で既知の方法、例えば、ダイレクトＤＮＡシーケンシング及びマルチプレックスライゲーション依存プローブ増幅（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）、マイクロアレイ、定量ＰＣＲ、又はＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ（商標）遺伝子発現パネル、又は免疫組織化学的検査によるＭＳＨ６タンパク質、フローサイトメトリー、免疫細胞化学、又はウエスタンブロットによって決定されている。不活化型ＭＳＨ６変異を同定するための方法はＨｏｕｌｌｅｂｅｒｇｈｓ Ｈ，Ｇｏｖｅｒｄｅ Ａ，Ｌｕｓｓｅｖｅｌｄ Ｊ，Ｄｅｋｋｅｒ Ｍ，Ｂｒｕｎｏ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ Ｌｙｎｃｈ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＭＳＨ６ ｖａｒｉａｎｔｓ：Ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙ ｔｏ ｄｅｔｅｍｉｎｅ ｔｈｅｉｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙ．ＰＬＯＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １３（５）：ｅ１００６７６５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｇｅｎ．１００６７６５に開示されている。
ＭＳＨ６の変異の例は、これらに限定されないが、ｇ．４８０３２８４６＿４８０３２８４９ｄｅｌ，ｇ．４８０３２８４６＿４８０３２８４９ｄｅｌ，ｇ．４８０３２８４６＿４８０３２８４９ｄｅｌ，ｇ．４８０３３３３７＿４８０３３３４２ｄｅｌ，ｇ．４８０３３４２０＿４８０３３４２２ｄｅｌ， ｇ．（？＿４８０１０２２１）＿（４８０３４０９２）ｄｅｌ，ｇ．（？＿４８０１０２２１）＿（４８０１８２６３＿４８０２３０３２）ｄｅｌ，ｇ．４７９９８５１０＿４８０２０１８３ｄｅｌ，ｇ．４８００７２７６＿４８０２０２７２ｄｅｌ，ｇ．４８０２６２０７ｄｅｌ，ｇ．４８０２６２２３ｄｅｌ，ｇ．４８０２６２２３ｄｅｌ，ｇ．４８０２６２５７＿４８０２６２６１ｄｅｌ，ｇ．４８０２６２６１＿４８０２６２６５ｄｅｌ，ｇ．４８０２６３１２＿４８０２６３１３ｄｅｌ，ｇ．４８０２６３９８ｄｅｌ，ｇ．４８０２６５４３＿４８０２６５４４ｄｕｐ，ｇ．４８０２６６９３ｄｕｐ，ｇ．４８０２６７０２ｄｅｌ，ｇ．４８０２６７１２ｄｅｌ，ｇ．４８０２６７１８ｄｕｐ，ｇ．４８０２６７３６＿４８０２６７３７ｄｅｌｉｎｓＡＧ，ｇ．４８０２６７３６＿４８０２６７３７ｄｅｌｉｎｓＧ，ｇ．４８０２６７５０＿４８０２６７５１ｄｅｌ，ｇ．４８０２６７５４＿４８０２６７５７ｄｅｌ，ｇ．４８０２６７５６＿４８０２６７５９ｄｅｌ，ｇ．４８０２６７５９＿４８０２６７６０ｄｅｌ，ｇ．４８０２６９０６ｄｅｌ，ｇ．４８０２６９２８＿４８０２６９３１ｄｅｌ，ｇ．４８０２６９４１ｄｕｐ，ｇ．４８０２６９９１ｄｅｌ，ｇ．４８０２７０２３＿４８０２７０２４ｄｅｌ，ｇ．４８０２７０７９ｄｅｌ，ｇ．４８０２７０７９＿４８０２７０８２ｄｕｐ，ｇ．４８０２７１６７＿４８０２７１６８ｄｅｌ，ｇ．４８０２７１７２＿４８０２７１７３ｄｕｐ，ｇ．４８０２７１７８＿４８０２７１８５ｄｅｌ，ｇ．４８０２７１８４＿４８０２７１８５ｄｅｌ，ｇ．４８０２７２７２＿４８０２７２７５ｄｅｌ，ｇ．４８０２７４７０＿４８０２７４７１ｄｅｌ，ｇ．４８０２７５０１＿４８０２７５０２ｄｅｌ，ｇ．４８０２７５０１＿４８０２７５０２ｄｅｌＴＧ，ｇ．４８０２７６５７ｄｕｐ，ｇ．４８０２７６９１＿４８０２７６９４ｄｅｌ，ｇ．４８０２７７３３＿４８０２７７３６ｄｕｐ，ｇ．４８０２７７９４＿４８０２７７９６ｄｅｌｉｎｓＣ，ｇ．４８０２７８４１＿４８０２７８４２ｄｅｌ，ｇ．４８０２７８８７ｄｅｌ，ｇ．４８０２７８９０ｄｕｐ，ｇ．４８０２７９７３＿４８０２７９８０ｄｅｌ，ｇ．４８０２８０６７ｄｅｌ，ｇ．４８０２８０９８ｄｅｌ，ｇ．４８０２８１０６ｄｅｌ，ｇ．４８０２８１７５＿４８０２８１７６ｄｅｌ，ｇ．４８０２８２４１＿４８０２８２４２ｄｅｌ，ｇ．４８０２８２４１＿４８０２８２４２ｄｅｌＴＴ，ｇ．４８０２８２７２＿４８０２８２８４ｄｕｐ，ｇ．４８０２８２７７＿４８０２８２７８ｄｅｌ，ｇ．４８０３０５５８＿４８０３０５５９ｄｅｌ，ｇ．４８０３０１２６＿４８０３２３９４ｄｅｌ，ｇ．４８０３０５６８ｄｅｌ，ｇ．４８０３０５８１＿４８０３０５８４ｄｅｌ，ｇ．４８０３０５８４＿４８０３０５８５ｄｕｐ，ｇ．４８０３０６０７ｄｅｌ，ｇ．４８０３０６４５＿４８０３０６４６ｉｎｓＴ，ｇ．４８０３０６４７ｄｅｌ，ｇ．４８０３０６４７ｄｕｐ，ｇ．４８０３０６４９ｄｕｐ，ｇ．４８０３０６５４＿４８０３０６６０ｄｅｌ，ｇ．４８０３０６５９ｄｕｐ，ｇ．４８０３０６９７＿４８０３０６９８ｄｅｌ，ｇ．４８０３０６９８ｄｅｌ，ｇ．４８０３０７０６ｄｅｌ，ｇ．４８０３０７１０ｄｕｐ，ｇ．４８０３０７２７＿４８０３０７２８ｉｎｓＣ，ｇ．４８０３０７６５＿４８０３０８２９ｄｅｌ，ｃ．３４３８＋７９７＿３４３８＋７９８ｉｎｓＴＡＴｉｎｓ１８３９＿３４３９－４２８，ｃ．３４３８＋７９７＿３４３８＋７９８ｉｎｓＴＡＴｉｎｓ１８３９＿３４３９－４２８，ｇ．４８０３２１２１＿４８０３２１２２ｄｅｌ，ｇ．４８０３２１２３＿４８０３２１２４ｄｅｌ，ｇ．４８０３２１２４ｄｕｐ，ｇ．４８０３２１２６＿４８０３２１２９ｄｅｌ，ｇ．４８０３２１２９＿４８０３２１３０ｉｎｓＡ，ｇ．４８０３２１２９＿４８０３２１３２ｄｕｐ，ｇ．（４８０３２１６７＿４８０３２７５６）＿（４８０３４０９２＿？）ｄｅｌ，ｇ．４８０３２８０９＿４８０３２８１２ｄｅｌ，ｇ．４８０３２８３５ｄｕｐ，ｇ．４８０３２８４６＿４８０３２８４９ｄｅｌ，ｇ．４８０３３３７４＿４８０３３４０２ｄｕｐ，ｇ．４８０３３３９５＿４８０３３３９８ｄｅｌ，ｇ．４８０３３４２１＿４８０３３４３３ｄｅｌ，ｇ．４８０３３４２５＿４８０３３４２８ｄｕｐ，ｇ．４８０３３４５３＿４８０３３４５４ｉｎｓＡ，ｇ．４８０３３４９４＿４８０３３５２３ｄｅｌ，ｇ．４８０３３４９５＿４８０３３４９６ｄｅｌ，ｇ．４８０３３５９３ｄｕｐ，ｇ．４８０３３６１０＿４８０３３６１３ｄｕｐ，ｇ．４８０３３６２９＿４８０３３６３５ｄｅｌ，ｇ．４８０３３６３６＿４８０３３６３９ｄｕｐ，ｇ．４８０３３６７６＿４８０３３６８２ｄｅｌ，ｇ．４８０３３７０７ｄｕｐ，ｇ．４８０３３７０９＿４８０３３７１６ｄｕｐ，ｇ．４８０３３７２１＿４８０３３７２４ｄｕｐ，ｇ．４８０３３７２７＿４８０３３７３０ｄｕｐ，ｇ．４８０３３７２８＿４８０３３７４６ｄｕｐ，ｇ．（４８０３３７４２＿４８０３３７４３）＿（４８０３３７４２＿４８０３３７４３）ｉｎｓ（３２），ｇ．４８０３３７４６ｄｕｐ，ｇ．４８０３３７４８＿４８０３３７５１ｄｅｌ，ｇ．４８０３３７５８＿４８０３３７６８ｄｅｌ，ｇ．４８０３３７７３＿４８０３３７７４ｉｎｓＡＴＣＡ，ｇ．４８０３３７７３＿４８０３３７７６ｄｕｐ，ｇ．４８０３３７８５＿４８０３３７８９ｄｕｐ，ｇ．４８０３３８８７＿４８０３３９１０ｉｎｖ，ｇ．（４８０１８２６３＿４８０２３０３２）＿（４８０３２１６７＿４８０３２７５６）ｄｅｌ，ｇ．（４８０１８２６３＿４８０２３０３２）＿（４８０２３２０３＿４８０２５７４９）ｄｅｌ，ｇ．４８０２３０９７＿４８０２３０９８ｄｅｌ，ｇ．４８０２５７７３ｄｕｐ，ｇ．４８０２５８３２ｄｅｌ，ｇ．４８０２５８６０＿４８０２５８６１ｉｎｓＴ，ｇ．４８０２５８８４＿４８０２５８８５ｄｅｌ，ｇ．４８０２５９６７ｄｕｐを含む。
ＭｕｔＬ相同体１、結腸がん、２型非ポリポーシス（Ｅ．Ｃｏｌｉ）は、ヒトにおいて染色体３に位置されるＭＬＨ１遺伝子によりコードされるタンパク質である。それは、遺伝性の非ポリポーシス大腸がんに一般に関連した遺伝子である。
ＭＳＨ６の変異の例は、これらに限定されないが、ｇ．３７０８９１１３＿３７０８９１１５ｄｅｌ，ｇ．３７０８９１７５ｄｅｌ，ｇ．３７０９０３７９＿３７０９０３９３ｄｅｌ，ｇ．３７０３８２０１＿３７０３８２０２ｄｅｌ，ｇ．３７０４２５３１＿３７０４２５４２ｄｅｌ，ｇ．３７０５３３３９＿３７０５３３５５ｄｅｌ，ｇ．３７０５３３５４ｄｅｌ，ｇ．３７０５３５９０＿３７０５３５９１ｉｎｓＴ，ｇ．３７０３４８４１＿３７０９２３３７ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０９２３３７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０６１９５５＿３７０６７１２７）ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０３５１５５＿３７０３８１０９）ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０３５１５５＿３７０３８１０９）ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０７０４２４＿３７０８１６７６）ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０８３８２３＿３７０８９００９）ｄｅｌ，ｇ．３７０３４８４１＿３７０８３８２２ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０３８２０１＿３７０４２４４５）ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０４２５４５＿３７０４５８９１）ｄｅｌ，ｇ．３７０３４８４１＿３７０４２５４４ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０４２５４５＿３７０４５８９１）ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０４２５４５＿３７０４５８９１）ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０４５９６６＿３７０４８４８１）ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０５０３９７＿３７０５３３１０）ｄｅｌ，ｇ．（？＿３７０３４８４１）＿（３７０５９０９１＿３７０６１８００）ｄｅｌ，ｇ．３７０３４６５８＿３７０３８８０６ｄｅｌ，ｇ．３６９６１０７９＿３７１３８７４１ｄｅｌ，ｇ．３７０６１９２３ｄｅｌ，ｇ．３７０６１９２７ｄｅｌ，ｇ．３７０６１９３３ｄｅｌ，ｇ．３７０６１９３９ｄｅｌ，ｇ．３７０６１９４２ｄｕｐ，ｇ．３７０３５１４０＿３７０３５１４１ｄｅｌ，ｇ．３７０７０４１７ｄｅｌ，ｇ．３７０７０４１７＿３７０７０４１８ｉｎｓＴ，ｇ．３７０７０４１９ｄｕｐ，ｇ．３７０７０４２２＿３７０７０４２３ｉｎｓＴ，ｇ．３７０８０３５５＿３７０８３３６８ｄｅｌ，ｇ．（３７０７０４２４＿３７０８１６７６）＿（３７０９２３３７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（３７０７０４２４＿３７０８１６７６）＿（３７０８１７８６＿３７０８３７５８）ｄｅｌ，ｇ．（３７０７０４２４＿３７０８１６７６）＿（３７０８３８２３＿３７０８９００９）ｄｅｌ，ｇ．３７０３８１４８＿３７０３８１５１ｄｅｌ，ｇ．３７０３８１４９ｄｅｌ，ｇ．３７０３８１４９ｄｕｐ，ｇ．３７０８１６９０＿３７０８１６９１ｄｅｌ，ｇ．３７０８１６９１＿３７０８１６９２ｄｅｌ，ｇ．３７０８１７０６＿３７０８１７０８ｄｅｌ，ｇ．３７０８１７１０＿３７０８１７１１ｄｅｌ，ｇ．３７０３５０５３＿３７０３５０６６ｄｅｌ，ｇ．３７０３８１５４ｄｅｌ，ｇ．３７０３８１５４＿３７０３８１５７ｄｅｌ，ｇ．３７０８１７３８＿３７０８１７３９ｄｅｌ，ｇ．３７０８１７４０ｄｅｌ，ｇ．３７０８１７５３ｄｕｐ，ｇ．３７０８１７５７＿３７０８１７６１ｄｕｐ，ｇ．３７０８１７８２＿３７０８１７８３ｉｎｓＡＡＧＴ，ｇ．３７０８１７８７＿３７０８１７９３ｄｅｌｉｎｓＡＴＴＴ，ｇ．（３７０８１７８６＿３７０８３７５８）＿（３７０８３８２３＿３７０８９００９）ｄｅｌ，ｇ．（３７０８１７８６＿３７０８３７５８）＿（３７０８９１７５＿３７０９０００７）ｄｅｌ，ｇ．３７０８３７５９ｄｅｌ，ｇ．３７０８３７８０ｄｕｐ，ｇ．３７０８３７８１＿３７０８３７８４ｄｅｌ，ｇ．３７０８３７８１＿３７０８３７８４ｄｅｌＣＴＣＡ，ｇ．３７０８３８０８＿３７０８３８０９ｄｅｌ，ｇ．３７０８３８１６ｄｅｌ，ｇ．３７０８６０６９＿３７０８９６０６ｄｅｌ，ｇ．３７０８４０９２＿３７０８９２４７ｄｅｌ，ｇ．３７０８４５９０＿３７０８９７８６ｄｅｌ，ｇ．（３７０８３８２３＿３７０８９００９）＿（３７０９２３３７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（３７０８３８２３＿３７０８９００９）＿（３７０８９１７５＿３７０９０００７）ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０１０＿３７０８９１７４ｄｅｌ，ｇ．（３７０８３８２３＿３７０８９００９）＿（３７０９０５０９＿３７０９１９７６）ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０２３ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０２６＿３７０８９０２７ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０２７ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０３６ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０３６ｄｕｐ，ｇ．３７０３８１６８ｄｕｐ，ｇ．３７０８９０４２ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０４７ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０５０＿３７０８９０５３ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０５６＿３７０８９０５７ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０６１＿３７０８９０６２ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０７８＿３７０８９０９６ｄｅｌ，ｇ．３７０８９０９０ｄｕｐ，ｇ．３７０８９０９９ｄｕｐ，ｇ．３７０８９１０７＿３７０８９１１０ｄｕｐ，ｇ．３７０８９１０９＿３７０８９１１０ｄｅｌ，ｇ．３７０８９１３０＿３７０８９１３２ｄｅｌ，ｇ．３７０８９１３０＿３７０８９１３２ｄｅｌＡＡＧ，ｇ．３７０８９１３１ｄｅｌｉｎｓＴＴＣＴＴ，ｇ．３７０８９１３３ｄｅｌ，ｇ．３７０８９１３３ｄｅｌＧ，ｇ．３７０８９１４４ｄｅｌ，ｇ．３７０８９１５５ｄｅｌ，ｇ．３７０８９１５５＿３７０８９１６１ｄｅｌ，ｇ．３７０８９１５８＿３７０８９１６１ｄｅｌ，ｇ．３７０８９１６２＿３７０８９１６６ｄｅｌ，ｇ．３７０８９１７１ｄｅｌ，ｇ．（３７０８９１７５＿３７０９０００７）＿（３７０９０１０１＿３７０９０３９４）ｄｅｌ，ｇ．３７０３５０５６＿３７０３５０７２ｄｅｌ，ｇ．３７０９００１３ｄｅｌ，ｇ．３７０９００１５ｄｕｐ，ｇ．３７０３８１８３＿３７０３８１８４ｄｅｌ，ｇ．３７０９００２４＿３７０９００３７ｄｕｐ，ｇ．３７０９００２５＿３７０９００５３ｄｕｐ，ｇ．３７０９００２７ｄｕｐ，ｇ．３７０３８１８４ｄｕｐ，ｇ．３７０９００３１＿３７０９００３２ｉｎｓＴ，ｇ．３７０９００４１ｄｅｌ，ｇ．３７０９００５７ｄｅｌ，ｇ．３７０９００６４＿３７０９００６７ｄｅｌ，ｇ．３７０３８１８８ｄｅｌ，ｇ．３７０９００８２ｄｅｌ，ｇ．３７０９００８６＿３７０９００８７ｄｅｌ，ｇ．３７０９００８７＿３７０９００８８ｄｅｌ，ｇ．３７０９００９７＿３７０９０１０１ｄｅｌｉｎｓＣ，ｇ．３７０９００９９ｄｅｌ，ｇ．３７０３８１９１ｄｕｐ，ｇ．（３７０９０１０１＿３７０９０３９４）＿（３７０９２３３７＿？）ｄｅｌ，ｇ．３７０３５０５７＿３７０３５０７３ｄｅｌ，ｇ．３７０９０４０５ｄｕｐ，ｇ．３７０９０４１１＿３７０９０４１５ｄｅｌ，ｇ．３７０９０４１４ｄｅｌ，ｇ．３７０３８１９４ｄｅｌ，ｇ．３７０３８１９８ｄｅｌ，ｇ．３７０９０４７２＿３７０９０４７８ｄｅｌ，ｇ．３７０３９４４５＿３７０５９６１３ｄｕｐ，ｇ．３７０３９７６０＿３７０５２４４０ｄｅｌ，ｇ．３７０９０４８１＿３７０９０４８２ｄｅｌ，ｇ．３７０９０４８３＿３７０９０４８４ｄｅｌ，ｇ．３７０９０４８３＿３７０９２０４５ｄｅｌ，ｇ．３７０４０７３２＿３７０４３１８５ｄｅｌｉｎｓＡＣＡＴＡＧＴＡ，ｇ．３７０４２４４５＿３７０４２４４６ｄｅｌ，ｇ．（３７０３８２０１＿３７０４２４４５）＿（３７０４２５４５＿３７０４５８９１）ｄｅｌ，ｇ．（３７０３８２０１＿３７０４２４４５）＿（３７０４８５５５＿３７０５０３０４）ｄｅｌ，ｇ．（３７０３８２０１＿３７０４２４４５）＿（３７０５０３９７＿３７０５３３１０）ｄｅｌ，ｇ．（３７０３８２０１＿３７０４２４４５）＿（３７０５３５９１＿３７０５５９２２）ｄｅｌ，ｇ．３７０９０４９７＿３７０９０４９８ｄｅｌ，ｇ．３７０９０４９７＿３７０９０４９８ｄｅｌＴＣ，ｇ．３７０９０５０４＿３７０９０５０７ｄｅｌ，ｇ．（３７０９０５０９＿３７０９１９７６）＿（３７０９２３３７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（３７０９０５０９＿３７０９１９７６）＿（３７０９２３３７＿？）ｄｕｐ，ｇ．３７０９１９７７＿３７０９１９７８ｄｅｌ，ｇ．３７０９１９７８＿３７０９１９８７ｄｅｌ，ｇ．３７０４２４４８＿３７０４２４５１ｄｅｌ，ｇ．３７０９１９８４＿３７０９１９９０ｄｅｌ，ｇ．３７０４２４５１＿３７０４２４５３ｄｅｌ，ｇ．３７０９２０２０＿３７０９２０２１ｄｅｌ，ｇ．３７０９２０２２＿３７０９２０６８ｄｕｐ，ｇ．３７０９２０２７＿３７０９２０２８ｄｅｌ，ｇ．３７０９２０２７＿３７０９２０２８ｄｕｐ，ｇ．３７０９２０３０ｄｕｐ，ｇ．３７０９２０５２＿３７０９２０５５ｄｅｌ，ｇ．３７０９２０５４＿３７０９２０５５ｄｅｌ，ｇ．３７０９２０６８＿３７０９２０７１ｄｕｐ，ｇ．３７０９２０９１ｄｕｐ，ｇ．３７０９２０９４＿３７０９２０９７ｄｅｌｉｎｓ（３０），ｇ．３７０９２０９６＿３７０９２１０６ｄｅｌ，ｇ．３７０９２０９７ｄｅｌ，ｇ．３７０９２１２５＿３７０９２１２６ｄｅｌＡＡ，ｇ．３７０９２１２５＿３７０９２１２６ｄｅｌ，ｇ．３７０９２１３９＿３７０９２１４２ｄｕｐ，ｇ．３７０９２１４２ｄｕｐ，ｇ．３７０３５０６０ｄｕｐ，ｇ．３７０４２４６９＿３７０４２４７０ｄｅｌ，ｇ．３７０４２４７０ｄｅｌ，ｇ．３７０４２４８２ｄｕｐ，ｇ．３７０４２４８５ｄｅｌ，ｇ．３７０４２４９９ｄｅｌ，ｇ．３７０４２５４６ｄｕｐ，ｇ．３７０４４４７２＿３７０４６５８９ｄｅｌ，ｇ．３７０４５６４８＿３７０４９９４１ｄｅｌ，ｇ．３７０４５０９５＿３７０５４６５１ｄｅｌ，ｇ．３７０４５０７２＿３７０４６８６１ｄｅｌ，ｇ．（３７０４２５４５＿３７０４５８９１）＿（３７０４５９６６＿３７０４８４８１）ｄｅｌ，ｇ．（３７０４２５４５＿３７０４５８９１）＿（３７０９２３３７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（３７０４２５４５＿３７０４５８９１）＿（３７０４８５５５＿３７０５０３０４）ｄｅｌ，ｇ．（３７０４２５４５＿３７０４５８９１）＿（３７０５０３９７＿３７０５３３１０）ｄｅｌ，ｇ．３７０４５８９２＿３７０５０３９６ｄｅｌ，ｇ．３７０３５０６９ｄｅｌ，ｇ．３７０４５９２６ｄｅｌ，ｇ．３７０４５９３１ｄｅｌ，ｇ．３７０４５９３９＿３７０４５９４０ｄｕｐ，ｇ．３７０４５９５７＿３７０４５９５８ｄｅｌ，ｇ．３７０４５９６３ｄｅｌ，ｇ．３７０３５０７５ｄｅｌ，ｇ．３７０４８０６７＿３７０４９２８７ｄｅｌ，ｇ．（３７０４５９６６＿３７０４８４８１）＿（３７０４８５５５＿３７０５０３０４）ｄｅｌ，ｇ．（３７０４５９６６＿３７０４８４８１）＿（３７０５０３９７＿３７０５３３１０）ｄｅｌ，ｇ．３７０４８４８３ｄｅｌ，ｇ．３７０４８４８３＿３７０４８５０３ｄｅｌｉｎｓＴ，ｇ．３７０４８４８６＿３７０４８４８７ｄｅｌｉｎｓＧＴＴ，ｇ．３７０４８４８９ｄｅｌ，ｇ．３７０４８４９０ｄｅｌ，ｇ．３７０３５０７６＿３７０３５０７７ｉｎｓＣＣＣＡ，ｇ．３７０３５０７７＿３７０３５０７８ｄｕｐ，ｇ．３７０４８５０５＿３７０４８５０８ｄｅｌ，ｇ．３７０４８５２１ｄｅｌ，ｇ．３７０４８５２９ｄｕｐ，ｇ．３７０３５０８２ｄｕｐ，ｇ．３７０４９８７３＿３７０５２２８１ｄｅｌ，ｇ．３７０４９８３９＿３７０５２２４９ｄｅｌ，ｇ．３７０４９８００＿３７０５２２０９ｄｅｌ，ｇ．３７０４９６４０＿３７０５０４４５ｄｅｌ，ｇ．３７０５０３０５＿３７０５０３９６ｄｅｌ，ｇ．（３７０４８５５５＿３７０５０３０４）＿（３７０５０３９７＿３７０５３３１０）ｄｅｌ，ｇ．３７０５０３０５＿３７０５０３９６ｄｅｌ，ｇ．３７０５０３１９＿３７０５０３２０ｄｅｌ，ｇ．３７０５０３３９ｄｅｌ，ｇ．３７０５０３４８ｄｅｌ，ｇ．３７０５０３５３＿３７０５０３５４ｄｅｌ，ｇ．３７０５０３５４ｄｕｐ，ｇ．３７０５０３６４ｄｅｌ，ｇ．３７０５０３７５＿３７０５０３７６ｉｎｓＧＡ，ｇ．３７０３５０９０ｄｅｌ，ｇ．３７０５０３８２＿３７０５０３８３ｄｅｌｉｎｓＡＴ，ｇ．３７０５０３８２＿３７０５０３８３ｄｅｌｉｎｓＣＴ，ｇ．３７０５０３９０＿３７０５０３９６
ｄｅｌ，ｇ．３７０５２９５０＿３７０６０９９０ｄｅｌ，ｇ．（３７０５０３９７＿３７０５３３１０）＿（３７０６７４９９＿３７０７０２７４）ｄｕｐ，ｇ．（３７０５０３９７＿３７０５３３１０）＿（３７０５３５９１＿３７０５５９２２）ｄｅｌ，ｇ．（３７０５０３９７＿３７０５３３１０）＿（３７０５６０３６＿３７０５８９９６）ｄｅｌ，ｇ．３７０５３３５３ｄｅｌ，ｇ．３７０５３５１０＿３７０５３５１１ｄｅｌ，ｇ．３７０３５０９９ｄｅｌ，ｇ．３７０５３５４５＿３７０５３５４６ｉｎｓＴ，ｇ．３７０５３５６２ｄｅｌ，ｇ．３７０５３５７８ｄｅｌ，ｇ．３７０５３５７８ｄｕｐ，ｇ．３７０５３５８５ｄｅｌ，ｇ．３７０５３５８６＿３７０５３５８９ｄｅｌ，ｇ．３７０５３５９１ｄｅｌ，ｇ．３７０５３５９０＿３７０５３５９１ｄｅｌｉｎｓＡＴ，ｇ．３７０５５９２０＿３７０５５９２１ｄｅｌ，ｇ．３７０５５９１４＿３７０５５９３８ｄｅｌ，ｇ．（３７０５３５９１＿３７０５５９２２）＿（３７０７０４２４＿３７０８１６７６）ｄｅｌ，ｇ．（３７０５３５９１＿３７０５５９２２）＿（３７０８３８２３＿３７０８９００９）ｄｅｌ，ｇ．（３７０５３５９１＿３７０５５９２２）＿（３７０５９０９１＿３７０６１８００）ｄｅｌ，ｇ．３７０３５１０５ｄｅｌ，ｇ．３７０５５９２８ｄｕｐ，ｇ．３７０３５１０６＿３７０３５１１６ｄｅｌ，ｇ．３７０５５９３８ｄｅｌ，ｇ．３７０３５１０８ｄｅｌ，ｇ．３７０５５９７２＿３７０５５９７５ｄｅｌ，ｇ．３７０５５９７６＿３７０５５９７９ｄｅｌ，ｇ．３７０３５１１１ｄｅｌ，ｇ．３７０５５９９０ｄｕｐ，ｇ．３７０３５１１４ｄｅｌ，ｇ．３７０３５１１６ｄｅｌ，ｇ．３７０５６０３６ｄｅｌ，ｇ．３７０５６０３７ｄｕｐ，ｇ．３７０５８９９３＿３７０５９００１ｄｅｌ，ｇ．（３７０５６０３６＿３７０５８９９６）＿（３７０７０４２４＿３７０８１６７６）ｄｅｌ，ｇ．（３７０５６０３６＿３７０５８９９６）＿（３７０５９０９１＿３７０６１８００）ｄｅｌ，ｇ．３７０５８９９７＿３７０５９０００ｄｅｌ，ｇ．３７０５９０１４＿３７０５９０１７ｄｅｌ，ｇ．３７０５９０１７＿３７０５９０２１ｄｅｌ，ｇ．３７０５９０２７＿３７０５９０３０ｄｕｐ，ｇ．３７０３５１２２ｄｅｌ，ｇ．３７０５９０６２＿３７０５９０６３ｉｎｓＴ，ｇ．３７０５９０６５＿３７０５９０６６ｄｅｌ，ｇ．３７０５９０６６ｄｅｌ，ｇ．３７０５９０６６ｄｕｐ，ｇ．３７０５９０７２＿３７０５９０７３ｄｅｌ，ｇ．３７０５９０７２＿３７０５９０７３ｄｕｐ，ｇ．３７０５９０９０＿３７０５９０９３ｄｅｌ，ｇ．３７０６１５９５＿３７０６１９１３ｄｅｌ，ｇ．３７０６１３０８＿３７０６６７５６ｄｅｌ，ｇ．３７０６１２０７＿３７０６３０７７ｄｅｌ，ｇ．（３７０５９０９１＿３７０６１８００）＿（３７０９２３３７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（３７０５９０９１＿３７０６１８００）＿（３７０６１９５５＿３７０６７１２７）ｄｅｌ，ｇ．３７０６１８０１＿３７０６１９５４ｄｅｌ，ｇ．（３７０５９０９１＿３７０６１８００）＿（３７０８３８２３＿３７０８９００９）ｄｅｌ，ｇ．３７０６１８０３ｄｕｐ，ｇ．３７０６１８０４ｄｅｌ，ｇ．３７０６１８１７ｄｅｌ，ｇ．３７０６１８３７＿３７０６１８３８ｄｕｐ，ｇ．３７０６１８４４ｄｅｌ，ｇ．３７０６１８５１ｄｕｐ，ｇ．３７０６１８５５ｄｕｐ，ｇ．３７０６１８７０ｄｅｌ，ｇ．３７０６１９０４＿３７０６１９０６ｄｅｌ，ｇ．３７０６１９１０ｄｅｌ，ｇ．３７０３５０４７ｄｅｌ，ｇ．［３７０４９１７９＿３７０５１３１７ｄｅｌｉｎｓＴＧ；３７０５１６６７＿３７０５４３２７ｄｅｌｉｎｓＣＡ］を含む。
ヒトＰＭＳ２関連遺伝子は７ｐ１２、７ｐ１３、７ｑ１１、及び７ｑ２２バンドに位置している。これらの相同体エキソンの１から５は、ヒトＰＭＳ２と高度な同一性を共有している。この遺伝子の産物はＤＮＡミスマッチ修復において含まれる。そのタンパク質は、ＭＬＨ１とのヘテロダイマーを形成し、かつこの複合体は、ミスマッチした塩基と結合したＭＳＨ２と相互作用する。この遺伝子における欠損は、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、及びターコット症候群と関連し、そしてテント上原始神経外肺葉性腫瘍の原因である。
ＰＭＳ２の変異の例は、これらに限定されないが、ｇ．（？＿６０１２８７０）＿（６０４８７３７＿？）ｄｅｌ，ｇ．６０１２８７０＿６０４８７３７ｄｅｌ，ｇ．（６０２７２５２＿６０２９４３０）＿（６０４８７３７＿？）ｄｅｌ，ｇ．（６０４５６６３＿６０４８６２７）＿（６０４８７３７＿？）ｄｅｌ，ｇ．６０２９５５４ｄｅｌ，ｇ．６０２９４９９ｄｕｐ，ｇ．６０２９４９５＿６０２９４９６ｄｅｌ，ｇ．６０２９４６２＿６０２９４６３ｄｅｌｉｎｓＴＡＡＡ，ｇ．５９９２４８５＿６０２８６０１ｄｅｌ，ｇ．（６０１８３２８＿６０２２４５４）＿（６０２７２５２＿６０２９４３０）ｄｅｌ，ｇ．（６０１３１７４＿６０１７２１８）＿（６０２７２５２＿６０２９４３０）ｄｅｌ，ｇ．６０２７２２６＿６０２７２２７ｉｎｓ（２０），ｇ．６０２７１７５ｄｅｌ，ｇ．６０２７０９０ｄｕｐ，ｇ．６０３６７０５＿６０４４２０７ｄｅｌｉｎｓＣＧ，ｇ．６０２６６６６ｄｕｐ，ｇ．６０２６６２８ｄｅｌ，ｇ．６０４３６７１ｄｅｌ，ｇ．６０２６５６５ｄｕｐ，ｇ．６０２６５６５ｄｕｐＴ，ｇ．６０１８３１５＿６０１８３１６ｄｅｌ，ｇ．６０１８３０６＿６０１８３１０ｄｅｌ，ｇ．６０１８３０６＿６０１８３１０ｄｅｌＡＧＴＴＡ，ｇ．６０４３６３３＿６０４３６３４ｄｕｐ，ｇ．６０１８２５６＿６０１８２５９ｄｅｌ，ｇ．６０１５６２３＿６０１７５０１ｄｅｌ，ｇ．６０１６４２９＿６０１７４７９ｄｅｌ，ｇ．６０１７３００＿６０１７３０３ｄｅｌ，ｇ．６０４５５７９＿６０４５６７４ｄｅｌｉｎｓＡＴＴＴ，ｇ．（６０４３６９０＿６０４５５２２）＿（６０４５６６３＿６０４８６２７）ｄｅｌ，ｇ．（？＿６０１２８７０）＿（６０４２２６８＿６０４３３２０）ｄｅｌ，ｇ．（６０３５２６５＿６０３６９５６）＿（６０４２２６８＿６０４３３２０）ｄｅｌ，ｇ．６０３８２８３＿６０３９３８４ｄｅｌ，ｇ．６０３８９０１ｄｅｌ，ｇ．６０３８８５１ｄｕｐ，ｇ．（６０３５２６５＿６０３６９５６）＿（６０３７０５５＿６０３８７３８）ｄｅｌ，ｇ．６０３７０１９＿６０３７０２４ｄｅｌｉｎｓＣＴＴＣＡＣＡＣＡＣＡ，ｇ．６０３６９８０ｄｅｌ，ｇ．６０３６９５８ｄｕｐ，ｇ．６０３５３２３＿６０３５３２４ｉｎｓＪＮ８６６８３２．１，ｇ．（６０２２６２３＿６０２６３８９）＿（６０３５２６５＿６０３６９５６）ｄｅｌ，ｇ．（６０３１６８９＿６０３５１６４）＿（６０３５２６５＿６０３６９５６）ｄｅｌ，ｇ．６０３５２０４＿６０３５２０７ｄｅｌ，ｇ．６０３５２０５＿６０３５２０６ｄｅｌ，ｇ．（？＿６０１２８７０）＿（６０３１６８９＿６０３５１６４）ｄｅｌ，ｇ．（６０２７２５２＿６０２９４３０）＿（６０３１６８９＿６０３５１６４）ｄｅｌ，ｇ．（６０２９５８７＿６０３１６０３）＿（６０３１６８９＿６０３５１６４）ｄｅｌ，ｇ．６０２８７２５＿６０２９８８２ｄｅｌ，ｇ．（？＿６０１２８７０）＿（６０２９５８７＿６０３１６０３）ｄｅｌを含む。
本出願は、発生することからの可能性を減らすために、Ｌｙｎｃｈ症候群を有する患者を治療すること、又はＬｙｎｃｈ症候群から由来するがんを治療することの方法を、ＰＡＲＰ阻害薬、又はその医薬的に許容可能な塩、又はＰＡＲＰ阻害薬を含む医薬組成物との併用において、一以上の開示される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又はその対応する医薬組成物と治療有効量を対象に投与することによって提供する。
Ｌｙｎｃｈ症候群は、通常よりも高い可能性で、結腸直腸がん、子宮内膜がん、及び様々な他の型の侵襲性の強いがんを往々にして若年で発生する個人に影響を及ぼすミスマッチ修復遺伝子における変異によりもたらされる遺伝性疾患であり、また家族性非ポリポーシス大腸がん（ＨＮＰＣＣ）とも称される。
特定のミスマッチ修復（ＭＭＲ）遺伝子の変異は、これらに限定されないが、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２，ＭＳＨ６、ＰＭＳ２を含み、そしてＥＰＣＡＭ－ＴＡＣＳＴＤ１欠失はＬｙｎｃｈ症候群の原因になる。これらの遺伝子は、ＤＮＡが細胞分裂のための準備において複製される際に生じるミスを修復することにおいて作用する。その遺伝子の欠損は、ＤＮＡのミスの修復を認めず、そして細胞分裂する際に、エラーが積み重なり、そして制御不能な細胞増殖ががんをもたらしうる。
Ｌｙｎｃｈ症候群を有する者は、結腸がんに罹患するリスクを最大で８５％、そして子宮内膜がん、胃がん、膵臓がん、腎／尿管がん、肝胆道がん、消化管がん、前立腺がん、卵巣がん、胆嚢がん、脳腫瘍、小腸がん、乳がん、及び皮膚がんを平均よりも高いリスクを有する。
それゆえ、本開示した方法の一の態様において、本方法は、結腸がん、子宮内膜がん、胃がん、膵臓がん、腎／尿管がん、肝胆道がん、消化管がん、前立腺がん、卵巣がん、胆嚢がん、脳腫瘍、小腸がん、乳がん、及び皮膚がんからなる群より選択される、Ｌｙｎｃｈ症候群から由来したがんを治療することの方法である。
さらに別の態様において、本方法は、自己免疫疾患を治療することの方法である。例示的な自己免疫疾患は、エリテマトーデス；ウィスコット・アルドリッチ症候群；自己免疫性リンパ増殖症候群；重症筋無力症；関節リウマチ（ＲＡ）；ループス腎炎；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；円板状エリテマトーデス；亜急性皮膚エリテマトーデス；凍瘡状エリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデス；慢性関節炎；シェーグレン症候群；炎症性慢性副鼻腔炎；大腸炎；セリアック病；炎症性大腸炎；バレット食道；炎症性胃炎；自己免疫性腎炎；自己免疫性血管炎；自己免疫性肝炎；自己免疫性心臓炎；自己免疫性脳炎；自己免疫性糖尿病；自己免疫性糖尿病性腎炎；乾癬；移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）；及び自己免疫介在性溶血病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）を含む。
本態様の一の側面において、本方法は、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性多内分泌腺症候群１型（ＡＰＳ－１）、ベンタ病、カスパーゼ－８欠損症（ＣＥＤＳ）、慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、先天性好中球減少症、ＣＴＬＡ４欠損症、ＤＯＣＫ８欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症、免疫不全によるグリコシル化異常症、高ＩｇＥ症候群（ＨＩＥＳ）、高免疫グロブリンＭ（高ＩｇＭ）症候群、白血球接着不全症（ＬＡＤ）、ＬＲＢＡ欠損症、ＰＩ３症候群、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫機能不全（ＰＬＡＩＤ）、重度複合免疫不全（ＳＣＩＤ）、ＳＴＡＴ３における機能獲得変異、疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染、及びＭｙｅｌｏｋａｔｈｅｘｉｓ症候群（ＷＨＩＭＳ）、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群（ＸＬＰ）、並びにＸＭＥＮ病からなる群より選択される免疫不全を治療することの方法である。
本明細書で用いられるように、「免疫不全」という用語は、免疫システムを構成する細胞成分の一部又はいくつかの部分が欠失した、又は機能障害である状態を意味し、通常の免疫機序が損傷を受けている。言い換えれば「免疫不全」は、先天性免疫及び／獲得免疫が抑制されるかつ／又は減らされる状態であることを意味する。ある態様において、その免疫不全の対象は、易感染性の対象である。免疫不全の限定されない例は、ＡＩＤＳ、低ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、顆粒球減少症、慢性肉芽腫症、無脾症、ＳＣＩＤ、補体欠損症、及び／又は鎌状赤血球貧血を含みうる。
本態様の別の側面において、本方法は、多発性硬化症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳編成症１型（ＳＣＡ１）、脊髄小脳編成症２型（ＳＣＡ２）、脊髄小脳編成症３型（ＳＣＡ３）、脊髄小脳編成症６型（ＳＣＡ６）、脊髄小脳編成症７型（ＳＣＡ７）、脊髄小脳編成症８型（ＳＣＡ８）、脊髄小脳編成症１２型（ＳＣＡ１２）、脊髄小脳編成症１７型（ＳＣＡ１７）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、脆弱Ｘ症候群（ＦＲＡＸＡ）、脆弱部位精神遅滞（ＦＲＡＸＥ）、及び筋強直性ジストロフィー（ＤＭ）からなる群より選択される神経変性疾患を治療することの方法である。
「対象」は哺乳動物、好ましくはヒトであるが、また、獣医の治療を必要とする動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）でありうる。
ある態様において、本明細書で開示される方法は、さらにＤＮＡ修復阻害薬、ＤＮＡ損傷反応（ＤＤＲ）阻害薬、ＤＮＡ損傷剤又は免疫調節薬の治療有効量を、開示されるＲＡＤ５１阻害薬の治療有効量に加えて、がんについて治療される対象に共に投与することを含む。
「ＤＮＡ修復阻害薬」という用語は、細胞がＤＮＡの変異又は変化を修復するために使用する成分／プロセスを標的にし、かつＤＮＡをその元々の状態に回復させ、かつＤＮＡの修復を妨げる任意の薬剤を意味する。ＤＮＡ修復阻害薬の例は：ＲＰＡ阻害薬、ＡＰＥ１阻害薬、ＤＮＡリガーゼ阻害薬、ＤＮＡポリメラーゼ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬等を含む。
「ＤＮＡ損傷反応阻害薬」という用語は、ＤＮＡ障害を検出すること、ＤＮＡ損傷の存在をシグナル伝達することを標的にし、かつ／又はＤＮＡ損傷の修復を促進する任意の薬剤を意味する。ＤＮＡ損傷反応阻害薬の例は、チェックポイント阻害薬、ＡＴＭ及びＡＴＲ粗野意訳、ＤＮＡ－ＰＫ阻害薬等を含む。
「ＤＮＡ損傷剤」という用語は、相同組み換えがその損傷を修復すると考えられる直接的に又は非直接的にＤＮＡを損傷する任意の薬剤を意味する。そのＤＮＡ損傷剤は：ＤＮＡ損傷化学薬品への曝露；化学療法剤への曝露；放射線化学療法への曝露及び電離又は紫外線照射からなる群より選択される。ＤＮＡ損傷化学療法剤の特定の例は、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗物質、植物性アルカロイド、植物抽出物及びラジオアイソトープを含む。また、化学療法剤の特定の例は、ＤＮＡを損傷する薬物、例えば５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、Ｓ－１（Ｔｅｇａｆｕｒ，５-クロロ－２，４－ジヒドロキシピリミジン及びオキソン酸）、５－エチニルウラシル、アラビノシルシトシン（ａｒａ－Ｃ）、５－アザシチジン（５－ＡＣ）、２’－２’－ジフルオロ－２’－デオキシシチジン（ｄＦｄＣ）、プリン代謝拮抗薬（メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン）、ゲムシタビン塩酸塩（Ｇｅｍｚｅｒ）、ペントスタチン、アロプリノール、２－フルオロ－アラビノシル化－アデニン（２Ｆ－ａｒａ－Ａ）、ヒドロキシウレア、硫黄マスタード（ビスクロロメチルスルフィド）、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ＡＺＱ、マイトマイシンＣ、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモダシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｃｉｔｏｌ）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソ尿素化合物（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、４－メチルＣＣＮＵ又はＡＣＮＵ）、プロカルバジン、ダカルバジン、レベッカマイシン、アントラサイクリン例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン；ＡＤＲ）、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｃｉｎｅ）、イダルビシン（イダマイシン）及びエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、アントラサイクリンアナログ例えば、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤ、インターカレートしないトポイソメラーゼ阻害薬例えばエピポドフィロトキシン（エトポシド又はＶＰ１６、テニポシド又はＶＭ－２６）、ポドフィロトキシン、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏ）、ペプレオマイシン、プラチナ誘導体を含む核酸を有する付加物を形成する化合物、例えばシスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチンのトランスアナログ、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン及びオキサリプラチン、並びにカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、及びＳＮ－３８を含む。核酸損傷治療の特定の例は、放射線、例えば紫外線（ＵＶ）、赤外線（ＩＲ）、又は、α－、β－、又はγ線放射、及び環境的なショック、例えば、加温療法を含む。
「免疫調節薬」は、抗原への免疫反応を調節するが、その抗原ではない又はその抗原由来ではない薬剤を意味する。本明細書で用いられるように、「調節する」は、免疫反応を誘導する、増強する、抑制する、指示する、又は再指示することを意味する。そのような薬剤は、免疫調節薬、例えばアジュバントを含み、それは抗原への免疫反応を刺激する（又はブーストする）が、抗原でなく又は抗原から由来されない。いくつかの別々の型の免疫調節薬があり、それらは、これらに限定されないが、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アンタゴニストを含む。また、そのような薬剤は免疫抑制剤を含む。その免疫調節薬は、免疫チェックポイント調節薬、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、細胞に基づく治療法、サイトカイン及びガンワクチンからなる群より選択される。
ある態様において、その対象は増加したレベル及び／又は活性のＤＮＡ損傷プロセス又はＤＮＡ編集酵素を有することを決定される。本態様の一の側面において、そのＤＮＡ編集酵素は、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ又はＡＩＣＤＡ）、ＡＰＯＢＥＣ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈ、ＡＰＯＢＥＣ４、Ｉ型トポイソメラーゼ、ＩＩ型トポイソメラーゼ、組み換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）、及び組換え活性化遺伝子２（ＲＡＧ２）からなる群より選択される。
ある態様において、対象から得られた血液細胞は、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を有することを決定される。
ある態様において、対象から得られたＢ細胞は、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を有することを決定される。
ある態様において、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）は、健康な対象からの活性化されていないＢ細胞又は通常の非免疫系細胞に発現されるＡＩＤのレベルよりも統計的に有意に高い。
投与方法及び投与剤形
対象へ「有効量」を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与様式、型、及び疾病の重症度、並びに対象の特性、例えば健康状態、年齢、性別、体重、及びに薬剤への耐性に依存するだろう。当業者は、これらの及び他の因子に依存して適当な投与量を決定することができるだろう。他の薬剤と併用して投与する場合に、例えば、抗がん剤と併用して投与する場合に、任意の追加の治療薬の「有効量」は使用される薬物の型に依存するだろう。適当な投与量は、承認された治療薬について既知であり、そして当業者により対象の状態、治療されている条件の種類、並びに、以下に用いられる本出願の化合物及びＰＡＲＰ阻害薬の量、例えば文献中に報告され、かつＰｈｙｓｉｃａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５７ｔｈ ｅｄ．，２００３）において推奨される投与量に従って調節されうる。
「有効量」という用語は、対象に投与される際の量を意味し、これは、臨床的な結果を含む、都合のよい又は所望される結果をもたらすものであり、例えば、コントロールと比較して、対象において治療されている状態の症状を阻害する、抑制する又は軽減する。例えば、治療有効量は、単位剤形において示される（例えば１日あたり０．１ｍｇから約５０ｇ、あるいは１日あたり１ｍｇから約５ｇ）。
本明細書で用いられるように、「投与する」、「投与すること」、「投与」等という用語は、生物学的作用の所望される部位へ組成物の送達を可能にするために用いられうる方法を意味する。これらの方法は、これらに限定されないが、関節腔内（関節内）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所的に、髄腔内、吸入的に、経皮的に、直腸的に等を含む。薬剤及び本明細書で記載される方法によって用いられうる投与技術は、例えばＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにおいて見られる。
投与の特定の方式及び投薬レジメンは、本ケースの特徴（例えば、対象、疾病、含まれる疾病状態、特定の治療）を考慮にいれて、主治医によって選択されるだろう。治療は、１日１回又１日多数回又は数日で１回（例えば週に１回又は月に１回等）の、数日から数カ月、又はさらに数年の期間にわたる用量を含みうる。しかしながら、当業者は、指針として開示されているＲＡＤ５１阻害薬を用いて、ＲＡＤ５１介在性疾患を治療するための承認されている組成物の投与量について考えられる適切かつ／又は相当する用量を即座に理解すると考えられる。
本明細書に教示される化合物又は対応する医薬組成物及びＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩又はＰＡＲＰ阻害薬を含む医薬組成物は、当業者に理解されうるように、選択される投与経路に依存する様々な形態において、患者に投与されうる。本出願の化合物及びＰＡＲＰ阻害薬は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ又は経皮の投与、及び、それに基づいて製剤化した医薬組成物によって投与されうる。非経口投与は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸及び局所の投与様式を含む。非経口投与は、選択される期間にわたって持続注入により行われうる。
本出願の医薬組成物はその意図される投与経路と適合するために製剤化される。ある態様において、本組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、経鼻又は局所投与に適合される医薬組成物として通常の手順に従って製剤化される。ある態様において、本医薬組成物は静脈内投与のために製剤化される。
経口治療投与のためのある態様において、本出願の化合物及びＰＡＲＰ阻害薬を、賦形剤に組み込むことができ、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁、シロップ、ウエハー等の形態において用いうる。
非経口投与のためのある態様において、本出願の化合物及びＰＡＲＰ阻害薬の溶液は一般的にヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水において調製されうる。また、分散剤は、アルコールを含む又は含まず、かつ油中で、グリセロール、液体のポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ及びそれらの混合物において調製されうる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製は、微生物の増殖を妨げる保存剤を含む。
注射可能な使用のためのある態様において、無菌注射溶液又は分散剤の準備無しの調製のための、本明細書に記載される化合物の、無菌水溶液又は分散剤、及び滅菌粉末は適当である。
略称：
Figure 2022519929000060
Figure 2022519929000061
実施例１：化合物６７Ａ及び化合物６７Ｂの化合物の合成
本出願の化合物は米国２０１９００７７７９９号に記載されるスキーム、方法及び例示に従って調製されうる。以下の工程は化合物６７Ａ及び化合物６７Ｂの化合物の合成を記載している。
Figure 2022519929000062
化合物４２の調製
Figure 2022519929000063
一般的方法Ｄ、イソプロピルＮ－［４－（２－ブロモチアゾール－５－イル）－３－（ｔｅｒｔ-ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸塩。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４７６．０／４７８．０。
化合物４３の調製
Figure 2022519929000064
一般的方法Ｂ、イソプロピルＮ－［４－［２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキセン－１－イル］チアゾール－５－イル］－３－（ｔｅｒｔ-ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸塩。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５９３．３。
化合物４４の調製
Figure 2022519929000065
一般的方法Ｉ、イソプロピルＮ－［４－［２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸塩。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５９５．３。
化合物４５の調製
Figure 2022519929000066
一般的方法Ｆ、イソプロピルＮ－［４－［２－（４－アミノシクロヘキシル）チアゾール－５－イル］－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸塩。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝４９５．２。
化合物４６の調製
Figure 2022519929000067
一般的方法Ｄ、イソプロピルＮ－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］カルバミン酸塩。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５８１．２。
化合物６７Ａ及び化合物６７Ｂの調製
Figure 2022519929000068
化合物４６をＳＦＣ（装置：Ｔｈａｒ ＳＦＣ８０ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ ２５０*３０ｍｍｉ．ｄ．５ｕ；移動相：ＡはＣＯ2及びＢはＩＰＡ（０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ）；グラジエント：Ｂ％＝３０％；流速７０ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システムのバックプレッシャー：１００ｂａｒ；サイクル時間：８分間；注入量：１注入あたり３ｍｇ）により分離し；そして続いてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０*２５ ５ｕ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％，１２分）により精製し、トランス－イソプロピルＮ－［３－（ｔｅｒｔ-ブチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］カルバミン酸塩化合物６７Ａ（５．７６ｍｇ、１００％純度）及びシス－イソプロピルＮ－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］カルバミン酸塩化合物６７Ｂ（５．７６ｍｇ、１００％純度）を淡黄色の固体として入手した。
トランス－イソプロピルＮ－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］カルバミン酸塩（化合物Ｓ１２）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔｔ，Ｊ＝３．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝３．０，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝３．３，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５８１．２．
シス－イソプロピルＮ－［３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－４－［２－［４－（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］チアゾール－５－イル］フェニル］カルバミン酸塩（化合物Ｓ１３）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝８．３７(ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｓ， ９Ｈ）．ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝５８１．２
実施例２：化合物の１次スクリーニング
背景
１次スクリーニングは、ＡＩＤとＲＡＤ５１との間の合成致死相互作用を利用した表現型スクリーニングであり、効き目がありかつ目標通りの両方の化合物を同定した。ＡＩＤを発現している細胞は、生存率についてＲＡＤ５１に依存している；ＡＩＤ陽性細胞においてＲＡＤ５１を阻害することが、細胞毒性効果をもたらす。そのような効果に基づき、ＡＩＤ陽性細胞において効き目があり、かつＡＩＤ陰性細胞において著しくより弱い効き目がある化合物が同定された。
材料及び供給
本試験に必要とされるプラスチック製品及び消耗品は：細胞培養培地；蒸発緩衝媒；１００％ＤＭＳＯ；９６ウェルＵ底無菌培養用プレート；２５０ｍＬボトル；１．５ｍＬ不透明な黄褐色のエピチューブ；エピチューブ立て；３００ｍＬリザーバー；２５ｍＬリザーバー；２５ｍＬ血清用ピペットチップ；５ｍＬ血清用ピペットチップ、Ｐ１０００ピペットチップ；及びＰ２００ピペットチップを含む。
本試験に必要される装置は：Ｖｉａｆｌｏ３８４リキッドハンドラー；エッペンドルフ血清用ピペット；エッペンドルフＰ１０００ピペット；及びエッペンドルフＰ２００ピペットを含む。
また、Ｄａｕｄｉ細胞培養物及びＷＩ－３８細胞培養物は本試験に必要とされる。
最後に、試験される化合物（例えば、本出願の化合物）は必要である。
手順
全てのステップをバイオセーフティキャビネットの内部の無菌環境において実施した。
第一のステップはＤａｕｄｉ細胞株（ＡＩＤ陽性）での細胞キリングアッセイを設定したことであった。９６ウェルＵ底プレートをプレートの蓋の上の右角に試験番号、プレート番号、日付及びイニシャルを書くことによって準備した。無菌の３００ｍＬリザーバー、及び２５ｍＬの血清用ピペットにより、リザーバー内に蒸発緩衝培地を２５ｍＬごとに分注した。リキッドハンドラーを用いて、１５０μＬの蒸発緩衝培地を９６ウェルＵ底プレートのＡからＨ横列の、１から１２の縦列にリザーバーからＡからＨの列に分注した。細胞培養物をカウントして、１ｍＬ当たりの細胞数の密度、及び培養成長能力を得た。その細胞密度の情報を用いて、エピチューブ内に５ｍＬのピペットを用いて培養物から１，０００，０００細胞数を入手した。培養物からの細胞密度情報を用いて、細胞の数及びアッセイに必要とされる培地の容量を計算し、９６ウェルＵ底プレート内の利用可能な培養ウェルごとに１３０μＬの培地中に１２５０細胞数を播種した。横列Ｇを空の培地コントロールのために残して、（全体において５０ウェルの）細胞のために横列ＢからＦを用いた。計算値を１０ｍＬ高く見積もり、３００ｍＬのリザーバーのデッドボリュームを考慮した。培地体積を計算した後に、２５ｍＬ血清用ピペットを用いて、２５０ｍＬボトル内に適当な量の培地を２５ｍＬごとに分注した。その２５０ｍＬボトルを固くキャップを締め、そして３７℃の水浴内で２分間置いた。その培養培地を温める間に、１０ｍＬの新たな培地を５００ｍＬの培養培地ボトルから滅菌２５ｍＬリザーバー内へ分注した。エッペンドルフのマルチチャネルピペットを用いて、２５ｍＬのリザーバーから横列Ｇ内に１３０μＬの培地を分注した。２５０ｍＬボトルの培地を温めた後に、必要とされる培地の容量をボトル内に分注し、そしてゆっくりと泡を作らないように２５ｍＬの血清用ピペットによって混合し、続いてそのボトルの内容物を新しい３００ｍＬのリザーバー内に分注した。リキッドハンドラーを用いて、１３０μＬの培養物を３００ｍＬのリザーバーから９６ウェルＵ底プレートの横列ＢからＦ内に分注した。その培養物を加えた後に、そのプレートをその化合物のマスタープレートをその使用のために調製するまで３７℃のインキュベーター内に置いた。
２つの９６ウェルＵ底プレートをプレートの蓋の上の右角にマスタープレートの名前を書くことによって準備した。１つにＤＭＳＯマスター、そしてもう一つに培地マスターとラベリングした。関心のある化合物は実験室のフリーザーより入手し、そして２５ウェル貯蔵箱内に蓋をして置き、そして箱を脇に置いた。その化合物を解凍した後、使用前にボルテックスにかけた。自動マルチチャネルピペットを用いて、２０μＬの１００％ＤＭＳＯをＤＭＳＯマスタープレートのＧ３～Ｇ１１からＢ３～Ｂ１１ウェル内に分注した。マスタープレート上の各化合物について、５０μＬの化合物を縦列２の適当なウェルに分注した（適当なウェルを決定するためのプレートマップを参照）。連続希釈液をはじめに縦列２より２０μＬを吸引し、縦列３と混合し、縦列１１に到達するまで繰り返すことによって調製した。リキッドハンドラーを用いて、１９４μＬのＤａｕｄｉ培地を培地マスタープレートのＧ２～Ｇ１１からＢ２～Ｂ１１ウェル内に分配した。リキッドハンドラーを用いて、ＤＭＳＯマスタープレートから６μＬを吸引し、そして１００μＬを２回混合しながら培地マスタープレート内に分注した。
マスタープレートからの化合物を続いて培養プレートに添加した。その培養プレートをインキュベーターから取り、そしてバイオセーフティキャビネット内に置いた。リキッドハンドラーを用いて、マスタープレートのＢ２～Ｂ１１からＧ２～Ｇ１１までの２０μＬを吸い取り、そして培養プレートのＢ２～Ｂ１１からＧ２～Ｇ１１までに分注した。このセットを各培養プレートで続けた。培養プレートが２０μＬの化合物の希釈液を添加されると、それらをインキュベーター内に戻し、試験７日目にそれらの読み取りまでインキュベートした。細胞死を試験の７日目にＣｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ及びＰｒｏｍｅｇａ Ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いて測定した。
細胞死のパーセント及びＥＣ50値を未処理のウェルと処理した化合物の細胞の生存率とを比較することによって計算した。標準化したＲＬＵ値は、同じ縦列におけるそれぞれのウェルから培地のウェルの値を引くことによって、そして続いてＤＭＳＯ処理した細胞の値によりその値を割ることによって得た。続いて、１から標準化したＲＬＵを引き、そして１００を掛けることによってそのパーセントキルを計算した。平均の標準化したパーセントキル値及び平均の標準誤差を続いて計算した。そのキル値を続いて対応する標準誤差によってＰｒｉｓｍ内にインプットした。Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰直線を半対数目盛りを用いてデータポイントによってプロットし、そしてＥＣ50値を計算した。Ｄａｕｄｉ細胞株における良い効力を示した化合物について、その試験をＷＩ－３８細胞を用いて繰り返した（ＡＩＤ陰性）。
スクリーニングデータ
Figure 2022519929000069
Figure 2022519929000070
Figure 2022519929000071
Figure 2022519929000072
Figure 2022519929000073
Figure 2022519929000074
Figure 2022519929000075
Figure 2022519929000076
Figure 2022519929000077
Figure 2022519929000078
Figure 2022519929000079
実施例３．二方向のＣａｃｏ－２透過性
二方向のＣａｃｏ－２透過性をアッセイした。Ｃａｃｏ－２細胞を透過可能なポリカーボネートの支持体に播種して、アッセイに使用する前に約３週間分化させた。その細胞を続いて、頂端膜側又は基底膜側のいずれかから化合物に曝露し、そして３７℃で最大９０分間軽い撹拌下でインキュベートした。化合物の輸送を続いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を用いて３０、６０、９０分間で測定した。
Figure 2022519929000080
実施例４．ヒト肝ミクロソーム安定性
請求される化合物の安定性をヒト肝ミクロソームの存在において決定した。その化合物をミクロソームによって３７℃で４５分間インキュベートした。試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。データ分析は、異なる種類のそれぞれの化合物について半減期、クリアランス率、及び肝血流量のパーセンテージ（％ＱＨ）を含んでいた。以下のものは、代表的な化合物の肝臓ミクロソームの有用なデータであり、請求した化合物が優れた代謝安定性を有していることを示した。
Figure 2022519929000081
実施例５．細胞株スクリーン
請求した化合物の活性を、異なる発現レベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＣＤＡ）を有する様々な細胞株において測定した。効力検定を挙げられる細胞株の全てにおいて繰り返し、ＥＣ50値を記録した。
Figure 2022519929000082
実施例６．薬物動態（ＰＫ）
マウスにおけるＰＫ試験を用いて、化合物の生体内での動態を決定した。ラットを経口的に又は静注を介して指示量で化合物により処理し、そして２４時間まで追跡した。血漿試料を異なる時点で取得し、そしてＬＣ－ＭＳにより分析した。
Figure 2022519929000083
実施例７．化合物６７ＡとＰＡＲＰ阻害薬との併用療法
ゲノムの不安定性は腫瘍形成及びがんの進展のドライバーである。腫瘍抑制の欠失又はがん遺伝子の活性化は、ＤＮＡ損傷ストレスを誘導し、ゲノム不安定性を促進し、そして重要なＤＮＡ修復経路への依存関係を作り出す。これらの依存性は合成致死性を誘導するために治療的に標的にされうる。任意の理論の束縛されることはないが、ＲＡＤ５１阻害薬、化合物６７Ａは、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）発現細胞において選択的に活性化する。がん細胞において、生き延びるために、ＡＩＤは、相同的組み換え修復因子ＤＮＡ、ＲＡＤ５１に依存性を作り出す複製フォーク崩壊を通じて著しい遺伝毒性ストレスをもたらす。化合物６７Ａは、ＲＡＤ５１フォーカス形成を不安定にすることによって作用し、その未熟な核輸出、そして続いて分解に繋がる。ＰＡＲＰ阻害薬は、一本鎖破壊を修復するために重要なタンパク質であるＰＡＲＰ１がＢＲＣＡ１／２欠失がんにおいて阻害される、別の合成致死メカニズムを用いる。ＰＡＲＰ阻害薬への主な耐性メカニズムは、ＲＡＤ５１の過剰発現であり、それゆえ、化合物６７ＡはＰＡＲＰ阻害薬への増感剤として作用すると考えられる。
マトリクス試験を（２０ｎＭから５μＭの範囲の濃度の）化合物６７Ａ及び（２０ｎＭから２．５μＭの）オラパリブ、（２０ｎＭから２．５μＭの）ニラパリブ、（２．５μＭから５０μＭの）ベリパリブ、（１５６ｎＭから１０μＭの）ルカパリブ、及び（９ｎＭから０．６２５μＭの）タラゾパリブを含む５つの異なるＰＡＲＰ阻害薬によって実施した。その併用のマトリクスをＡＩＤ発現を変えている３細胞系列において試験した：ＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６（ＨＰＶ不死化通常上皮細胞系列）、ＫＹＳＥ－７０（頭頚部がん細胞系列）及びＤａｕｄｉ（バーキットリンパ細胞系列）。また、ＨＣＣ１１４３及びＢＴ２０を含むＰＡＲＰを示す細胞系列を試験し、それらの両方は、トリプルネガティブ乳がんより、かつオラパリブへの反応を変化させるために選択したものより由来される。Ｌｏｅｗｅ相加作用モデル及びブリス独立性モデルの両方を用いて（相乗的な、独立的な、又は拮抗する）薬物相互作用を決定した。一般的に、ＰＡＲＰ阻害薬によるシナジーは、腫瘍由来細胞株において観察されていた。オラパリブを有する場合にだけ、細胞株ＡＲＰＥ１９／ＨＰＶ１６に由来される非腫瘍において観察されるシナジーがあった。ＰＡＲＰ補足効率を増加することを有する化合物６７Ａによるより大きなシナジー活性が見られた。ＰＡＲＰの純粋な触媒阻害薬としてのベリパリブは、その傾向から由来され、かつニラパリブによって見られるそれと同様のレベルのシナジーを示した。これらのデータは、化合物６７ＡがＰＡＲＰ阻害薬との併用療法として活性でありうることを示唆する。この実施例では、がん治療戦略のためのＲＡＤ５１とＰＡＲＰ阻害薬との併用において著しいシナジーがあることを示した。
ブリス独立性モデルを用いて、そしてエクセルにおいて計算した。そのモデルは、その薬物が確率的な独立性によって作用することを想定する。
ブリス：ｙexp＝ｙA＋ｙB－ｙAｙB
この期待値は単剤効果を試験することによって生じ、そして続いて観測値に対して両側のウェルチのＴ検定を用いて検定される。視覚化の目的のために、この検定より生じた値を計算を行うことによって「シナジースコア（ＳｙｎｅｒｇｙＳｃｏｒｅ）」に変換した：
Figure 2022519929000084
Ｌｏｅｗｅ相加作用モデルを用いて、そして「ＳｙｎｅｒｇｙＦｉｎｄｅｒ」Ｒパッケージによって計算した。
Figure 2022519929000085
作られたグラフは、相加作用モデルにより産生される期待値と試験により産生される観測地との間の差異を記載した。相加作用モデルにより決定される効果＜観測される効果である場合は、スペースを赤色に着色し、相加作用モデルにより決定される効果＞観測される効果である場合は、緑色に着色した。そのカラーの彩度は、これらの二つの値の間の差異の大きさに比例する。
Figure 2022519929000086
実施例８．オラパリブとの併用における化合物６７Ａによる治療
免疫不全マウスは、腫瘍細胞によりひ腹内に皮下移殖された。その腫瘍を、治療アーム内にランダム化され、かつグループ化される前に約１００～約２００ｍｍ3の大きさの増殖を認めた。ＨＢＣｘ１からＨＢＣｘ１１モデルについて、４つの治療アームは、ビヒクル、８０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物６７Ａ、１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤのオラパリブ、及びそれぞれ８０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ及び１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物６７Ａ＋オラパリブだった。ＴＭ０００９１を通じるＪ０００１０１１７３モデルについて、治療アームはビヒクル、４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ａ、５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤのオラパリブ、及び化合物６７Ａ＋それぞれ４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ及び５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤのオラパリブだった。その腫瘍を週に１度又は週に２度測定した。
腫瘍増殖阻害のパーセンテージ（％ＴＧＩ）を各治療アームの平均体積を得ること、及び以下の式を用いてビヒクルアームと治療アームとを比較することにより計算した：
Figure 2022519929000087
各治療アームの結果を表７に示した。
Figure 2022519929000088
均等物
本発明の一以上の態様の詳細は、上の記載を伴うことにおいて説明される。本明細書で記載されるそれらと同様及び等しい任意の方法及び材料が本開示の実施又は試験することにおいて用いることができ、その好ましい方法及び材料は本明細書で記載されている。本開示の他の特徴、目的、開示の利点は、明細書及び請求の範囲より明白だろう。明細書及び添付の請求の範囲において、特に明らかに断りのない限り、単数形は複数の指示対象を含む。特に断りのない限り、本明細書で用いられる全ての技術的かつ科学的な用語は、本開示が属する分野における通常の技術者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び出版物は参照によって組み込まれる。
前述の記載は、例示の目的のためのみに示され、かつ開示される正確な形態に本発明を限定することを意図したものでなく、本文書に添付の請求の範囲によるものである。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）により示される化合物を含む併用療法；
    Figure 2022519929000089
     又はその医薬的に許容可能な塩を含む併用療法：
    （前記チアゾール環が任意に－Ｆ又は－Ｃｌと置換される；
    Ｃｙが－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、架橋した（Ｃ6－Ｃ12）シクロアルキル、又は４～１２員環の複素環であって、それらのそれぞれが任意にハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1－Ｃ4）アルコキシからなる群より選択される一以上の基と置換される；
    Ｘ5がＣｙの窒素環原子と連結される場合に、Ｘ5が存在しない；
    Ｘ5がＣｙの炭素環原子と連結される場合に、Ｘ5がＮＲa又はＯである；
    Ｘ6がＮＲa又はＯである；
    Ｒ1が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；
    Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－ＣＨ2－フェニル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－単環３－７員環複素環、又は単環３－７員環複素環であって、ここでＲ3により示される又はＲ3により示される前記群における前記（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、フェニル又は単環３－７員環複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、及び（Ｃ1－Ｃ4）アロキシからなる群より選択される一以上の基と任意に置換される；
    Ｒ2が－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環５－６員環芳香族複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環５－６員環芳香族複素環であって；
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ1－Ｃ4）アルキル及び前記（Ｃ2－Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、Ｎ3、－ＯＲa、－ＮＲaＲa、－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環３－７員環複素環、及び単環５－６員環芳香族複素環；からなる群より選択される一以上の基によって置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＨ3、＝Ｏ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記フェニルは、ハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、－ＯＲa、及び－Ｎ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記複素環は＝Ｏ、ハロゲン、－ＯＲa、－ＣＨ3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群より選択される一以上の群によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記芳香族複素環はハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；かつ
    それぞれのＲaは独立して－Ｈ又は－ＣＨ3である）及び
    ＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩を含む併用療法。
  2. 前記ＰＡＲＰ阻害薬がオラパリブである、請求項１に記載の併用療法。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造を有する、請求項１に記載の併用療法：
    Figure 2022519929000090
  4. 式（Ｉ）によって示される化合物を含む医薬組成物：
    Figure 2022519929000091
     又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物：
    （前記チアゾール環が任意に－Ｆ又は－Ｃｌと置換される；
    Ｃｙが－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、架橋した（Ｃ6－Ｃ12）シクロアルキル、又は４－１２員環の複素環であって、それらのそれぞれが任意にハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1－Ｃ4）アルコキシからなる群より選択される一以上の基と置換される；
    Ｘ5がＣｙの窒素環原子と連結される場合に、Ｘ5が存在しない；
    Ｘ5がＣｙの炭素環原子と連結される場合に、Ｘ5がＮＲa又はＯである；
    Ｘ6がＮＲa又はＯである；
    Ｒ1が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；
    Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－ＣＨ2－フェニル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－単環３－７員環複素環、又は単環３－７員環複素環であって、ここでＲ3により示される又はＲ3により示される前記群における前記（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、フェニル又は単環３－７員環複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、及び（Ｃ1－Ｃ4）アロキシからなる群より選択される一以上の基と任意に置換される；
    Ｒ2が－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環３－７員環複素環；－ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ－単環５－６員環芳香族複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環５－６員環芳香族複素環であって；
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ1－Ｃ4）アルキル及び前記（Ｃ2－Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、Ｎ3、－ＯＲa、－ＮＲaＲa、－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環３－７員環複素環、及び単環５－６員環芳香族複素環；からなる群より選択される一以上の基によって置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＨ3、＝Ｏ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記フェニルは、ハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、－ＯＲa、及び－Ｎ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記複素環は＝Ｏ、ハロゲン、－ＯＲa、－ＣＨ3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群より選択される一以上の群によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記芳香族複素環はハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；かつ
    それぞれのＲaは独立して－Ｈ又は－ＣＨ3である）及び
    ＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
  5. 前記ＰＡＲＰ阻害薬がオラパリブである、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 式（Ｉ）の前記化合物が以下の構造を有する、請求項４に記載の医薬組成物：
    Figure 2022519929000092
  7. 式（Ｉ）によって示される化合物を含むキット：
    Figure 2022519929000093
     又はその医薬的に許容可能な塩を含むキット：
    （前記チアゾール環が任意に－Ｆ又は－Ｃｌと置換される；
    Ｃｙが－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、架橋した（Ｃ6－Ｃ12）シクロアルキル、又は４－１２員環複素環であって、それらのそれぞれが任意にハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1－Ｃ4）アルコキシからなる群より選択される一以上の基と置換される；
    Ｘ5がＣｙの窒素環原子と連結される場合に、Ｘ5が存在しない；
    Ｘ5がＣｙの炭素環原子と連結される場合に、Ｘ5がＮＲa又はＯである；
    Ｘ6がＮＲa又はＯである；
    Ｒ1が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；
    Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－ＣＨ2－フェニル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－単環３－７員環複素環、又は単環３－７員環複素環であって、ここでＲ3により示される又はＲ3により示される前記群における前記（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、フェニル又は単環３－７員環複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、及び（Ｃ1－Ｃ4）アロキシからなる群より選択される一以上の基と任意に置換される；
    Ｒ2が－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環５－６員環芳香族複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環５－６員環芳香族複素環であって；
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ1－Ｃ4）アルキル及び前記（Ｃ2－Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、Ｎ3、－ＯＲa、－ＮＲaＲa、－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環３－７員環複素環、及び単環５－６員環芳香族複素環；からなる群より選択される一以上の基によって置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＨ3、＝Ｏ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記フェニルは、ハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、－ＯＲa、及び－Ｎ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記複素環は＝Ｏ、ハロゲン、－ＯＲa、－ＣＨ3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群より選択される一以上の群によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記芳香族複素環はハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；かつ
    それぞれのＲaは独立して－Ｈ又は－ＣＨ3である）及び
    ＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩を含むキット。
  8. 前記ＰＡＲＰ阻害薬がオラパリブである、請求項７に記載のキット。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造を有する、請求項７に記載のキット：
    Figure 2022519929000094
  10. がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患を治療することの方法であって、それを必要とする対象に請求項１～３のいずれか一項に記載の併用療法、請求項４～６のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項７～９のいずれか一項に記載のキットの治療有効量を投与することを含む方法。
  11. がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患を治療することの方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）により示される化合物の治療有効量を投与することを含む方法：
    Figure 2022519929000095
     又はその医薬的に許容可能な塩を含む方法：
    （前記チアゾール環が任意に－Ｆ又は－Ｃｌと置換される；
    Ｃｙが－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、架橋した（Ｃ6－Ｃ12）シクロアルキル、又は４－１２員環複素環であって、それらのそれぞれが任意にハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1－Ｃ4）アルコキシからなる群より選択される一以上の基と置換される；
    Ｘ5がＣｙの窒素環原子と連結される場合に、Ｘ5が存在しない；
    Ｘ5がＣｙの炭素環原子と連結される場合に、Ｘ5がＮＲa又はＯである；
    Ｘ6がＮＲa又はＯである；
    Ｒ1が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；
    Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－ＣＨ2－フェニル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－単環３－７員環複素環、又は単環３－７員環複素環であって、ここでＲ3により示される又はＲ3により示される前記群における前記（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、フェニル又は単環３－７員環複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、及び（Ｃ1－Ｃ4）アロキシからなる群より選択される一以上の基と任意に置換される；
    Ｒ2が－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環５－６員環芳香族複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環５－６員環芳香族複素環であって、
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ1－Ｃ4）アルキル及び前記（Ｃ2－Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、Ｎ3、－ＯＲa、－ＮＲaＲa、－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環３－７員環複素環、及び単環５－６員環芳香族複素環；からなる群より選択される一以上の基によって置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＨ3、＝Ｏ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記フェニルは、ハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、－ＯＲa、及び－Ｎ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記複素環は＝Ｏ、ハロゲン、－ＯＲa、－ＣＨ3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群より選択される一以上の群によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記芳香族複素環はハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；かつ
    それぞれのＲaは独立して－Ｈ又は－ＣＨ3である）及び
    ＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩の治療有効量を含む方法。
  12. 前記ＰＡＲＰ阻害薬がオラパリブである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造を有する、請求項１１に記載の方法：
    Figure 2022519929000096
  14. 前記がんが、血液がん又は固形がんである、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記がんが、リンパ腫、白血病、及び形質細胞腫から選択される血液がんである、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記Ｂ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記白血病が、マントル細胞リンパ腫である、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記白血病が、バーキットリンパ腫である、請求項１５に記載の方法。
  20. 前記がんが、固形がんである、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記固形がんが、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、卵管がん、腹膜がん、及び肺がんから選択される、請求項２０の方法。
  22. 式（Ｉ）によって示される化合物の使用であって：
    Figure 2022519929000097
     又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって：
    （前記チアゾール環が任意に－Ｆ又は－Ｃｌと置換される；
    Ｃｙが－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、架橋した（Ｃ6－Ｃ12）シクロアルキル、又は４～１２員環の複素環であって、それらのそれぞれが任意にハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1－Ｃ4）アルコキシからなる群より選択される一以上の基と置換される；
    Ｘ5がＣｙの窒素環原子と連結される場合に、Ｘ5が存在しない；
    Ｘ5がＣｙの炭素環原子と連結される場合に、Ｘ5がＮＲa又はＯである；
    Ｘ6がＮＲa又はＯである；
    Ｒ1が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；
    Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－ＣＨ2－フェニル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－単環３－７員環複素環、又は単環３－７員環複素環であって、ここでＲ3により示される又はＲ3により示される前記群における前記（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、フェニル又は単環３－７員環複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、及び（Ｃ1－Ｃ4）アロキシからなる群より選択される一以上の基と任意に置換される；
    Ｒ2が－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環５－６員環芳香族複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環５－６員環芳香族複素環であって；
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ1－Ｃ4）アルキル及び前記（Ｃ2－Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、Ｎ3、－ＯＲa、－ＮＲaＲa、－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環３－７員環複素環、及び単環５－６員環芳香族複素環；からなる群より選択される一以上の基によって置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＨ3、＝Ｏ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記フェニルは、ハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、－ＯＲa、及び－Ｎ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記複素環は＝Ｏ、ハロゲン、－ＯＲa、－ＣＨ3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群より選択される一以上の群によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記芳香族複素環はハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；かつ
    それぞれのＲaは独立して－Ｈ又は－ＣＨ3であり）、
    ＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩との併用の、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療のための薬物の製造における使用。
  23. 式（Ｉ）によって示される化合物であって：
    Figure 2022519929000098
     又はその医薬的に許容可能な塩であって：
    （前記チアゾール環が任意に－Ｆ又は－Ｃｌと置換される；
    Ｃｙが－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、架橋した（Ｃ6－Ｃ12）シクロアルキル、又は４－１２員環複素環であって、それらのそれぞれが任意にハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1－Ｃ4）アルコキシからなる群より選択される一以上の基と置換される；
    Ｘ5がＣｙの窒素環原子と連結される場合に、Ｘ5が存在しない；
    Ｘ5がＣｙの炭素環原子と連結される場合に、Ｘ5がＮＲa又はＯである；
    Ｘ6がＮＲa又はＯである；
    Ｒ1が（Ｃ1－Ｃ5）アルキルである；
    Ｒ3が（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－ＣＨ2－フェニル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、－ＣＨ2－単環３－７員環複素環、又は単環３－７員環複素環であって、ここでＲ3により示される又はＲ3により示される前記群における前記（Ｃ1－Ｃ5）アルキル、－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル、フェニル又は単環３－７員環複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ1－Ｃ4）アルキル、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、及び（Ｃ1－Ｃ4）アロキシからなる群より選択される一以上の基と任意に置換される；
    Ｒ2が－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1－Ｃ4）アルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2－Ｃ4）アルケニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－フェニル；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環３－７員環複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ－単環５－６員環芳香族複素環；－ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa－単環５－６員環芳香族複素環であって、
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ1－Ｃ4）アルキル及び前記（Ｃ2－Ｃ4）アルケニルは、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、Ｎ3、－ＯＲa、－ＮＲaＲa、－（Ｃ3－Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環３－７員環複素環、及び単環５－６員環芳香族複素環；からなる群より選択される一以上の基によって置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記（Ｃ3－Ｃ7）シクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＨ3、＝Ｏ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記フェニルは、ハロゲン、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＣＮ、－ＯＲa、及び－Ｎ3からなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記複素環は＝Ｏ、ハロゲン、－ＯＲa、－ＣＨ3、ハロメチル、及びハロメトキシからなる群より選択される一以上の群によって任意に置換され；
    ここでＲ2により示される群において前記芳香族複素環はハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、－ＯＲa及び－ＮＲaＲaからなる群より選択される一以上の基によって任意に置換され；かつ
    それぞれのＲaは独立して－Ｈ又は－ＣＨ3であり）、
    ＰＡＲＰ阻害薬又はその医薬的に許容可能な塩との併用における使用のための、がん、自己免疫疾患、免疫不全、又は神経変性疾患の治療することにおける化合物。
JP2021557340A 2019-03-25 2020-03-25 Ｒａｄ５１及びｐａｒｐ阻害薬の併用に関連した出願 Pending JP2022519929A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962823556P 2019-03-25 2019-03-25
US62/823,556 2019-03-25
PCT/US2020/024601 WO2020198298A1 (en) 2019-03-25 2020-03-25 Combinations of rad51 and parp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022519929A true JP2022519929A (ja) 2022-03-25

Family

ID=70228895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021557340A Pending JP2022519929A (ja) 2019-03-25 2020-03-25 Ｒａｄ５１及びｐａｒｐ阻害薬の併用に関連した出願

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11607404B2 (ja)
EP (1) EP3946331A1 (ja)
JP (1) JP2022519929A (ja)
KR (1) KR20210143257A (ja)
CN (1) CN114173781A (ja)
AU (1) AU2020244809A1 (ja)
BR (1) BR112021017325A2 (ja)
CA (1) CA3133005A1 (ja)
IL (1) IL285927A (ja)
MX (1) MX2021011689A (ja)
SG (1) SG11202109844QA (ja)
TW (1) TW202102215A (ja)
WO (1) WO2020198298A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018328818C1 (en) * 2017-09-11 2023-12-21 Cyteir Therapeutics, Inc. RAD51 inhibitors
BR112021017336A2 (pt) 2019-03-12 2021-11-09 Cyteir Therapeutics Inc Inibidores de rad51
CA3143716A1 (en) * 2019-06-21 2020-12-24 Cyteir Therapeutics, Inc. Methods of using rad51 inhibitors for treatment of pancreatic cancer
WO2021178531A1 (en) * 2020-03-03 2021-09-10 Cyteir Therapeutics, Inc. The rad51 inhibitor compound 67a (2301085-06-1) at a specific dosage for treating cancer
WO2023064619A1 (en) * 2021-10-17 2023-04-20 University of South Alabama Foundation for Research and Commercialization Cancer treatment
CN116063243A (zh) * 2021-11-02 2023-05-05 上海旭成医药科技有限公司 芳香化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
WO2023211942A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Cyteir Therapeutics, Inc. 4-aminophenyl-thiazole derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US6040138A (en) 1995-09-15 2000-03-21 Affymetrix, Inc. Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays
DK0834575T3 (da) 1990-12-06 2002-04-02 Affymetrix Inc A Delaware Corp Identifikation af nucleinsyrer i prøver
US5837832A (en) 1993-06-25 1998-11-17 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes on biological chips
US6309823B1 (en) 1993-10-26 2001-10-30 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes for analyzing biotransformation genes and methods of using the same
GB9507238D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Isis Innovation Detecting dna sequence variations
GB0317466D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
GEP20146125B (en) 2009-12-17 2014-07-25 Merck Canada Aminopyrimidines as syk inhibitors
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
EP3594343B1 (en) * 2015-07-23 2021-04-21 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
US10973819B2 (en) * 2016-03-02 2021-04-13 The University Of Chicago Small molecules inhibitors of RAD51
US11291655B2 (en) 2017-07-11 2022-04-05 Cyteir Therapeutics, Inc. RAD51 inhibitors
AU2018328818C1 (en) 2017-09-11 2023-12-21 Cyteir Therapeutics, Inc. RAD51 inhibitors
BR112021017336A2 (pt) 2019-03-12 2021-11-09 Cyteir Therapeutics Inc Inibidores de rad51
CA3143716A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Cyteir Therapeutics, Inc. Methods of using rad51 inhibitors for treatment of pancreatic cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020244809A1 (en) 2021-10-07
MX2021011689A (es) 2021-10-22
CN114173781A (zh) 2022-03-11
US20200306229A1 (en) 2020-10-01
TW202102215A (zh) 2021-01-16
KR20210143257A (ko) 2021-11-26
EP3946331A1 (en) 2022-02-09
BR112021017325A2 (pt) 2021-11-16
US11607404B2 (en) 2023-03-21
SG11202109844QA (en) 2021-10-28
IL285927A (en) 2021-10-31
WO2020198298A1 (en) 2020-10-01
CA3133005A1 (en) 2020-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022519929A (ja) Ｒａｄ５１及びｐａｒｐ阻害薬の併用に関連した出願
US20230404977A1 (en) Modulators of gtpases and their use
CN104136027B (zh) Notch信号通路抑制剂及其在癌症治疗中的用途
US20180280402A1 (en) Combination therapy for treating cancer
US10183035B2 (en) Etoposide and prodrugs thereof for use in targeting cancer stem cells
WO2015138902A1 (en) Combination therapy with glutaminase inhibitors
US20230181489A1 (en) Combination therapies targeting mitochondrial biogenesis for cancer therapy
JP2020533329A (ja) Ｒａｄ５１阻害剤
EP3280415A1 (en) Treatment of lung cancer with inhibitors of glutaminase
Duo et al. Metformin synergistically enhances antitumor activity of histone deacetylase inhibitor trichostatin a against osteosarcoma cell line
Botham et al. Small-molecule procaspase-3 activation sensitizes cancer to treatment with diverse chemotherapeutics
TW201806600A (zh) Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物
KR102505218B1 (ko) BCL-2 억제제와 MCl-1 억제제의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물
Chen et al. Discovery of the Highly Selective and Potent STAT3 Inhibitor for Pancreatic Cancer Treatment
US20240109925A1 (en) Enhanced Anti-Proliferative and Antitumor Immune Effects of Mitochondria-Targeted Hydroxyurea
KR20220149733A (ko) 암을 치료하기 위한 특정 투여량의 rad51 억제제 화합물 67a(2301085-06-1)
Mensah-Osman et al. Preclinical evaluation of 2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxy) phenoxy]-propionic acid as a modulator of etoposide in human Waldenstrom’s macroglobulinemia xenograft model
JP2023511039A (ja) 組み合わせ療法
TW201008945A (en) Therapeutic combination comprising an aurora kinase inhibitor and antiproliferative agents
Croucher Targeting Aberrant STAT3 Signaling as a Therapeutic Strategy for Multiple Myeloma
TW201125868A (en) Method of treating cancer using combination of a bifunctional alkylating agent and DNA repair inhibitors