MX2014000747A - Inhibidores de tirosina cinasa de bruton. - Google Patents

Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.

Info

Publication number
MX2014000747A
MX2014000747A MX2014000747A MX2014000747A MX2014000747A MX 2014000747 A MX2014000747 A MX 2014000747A MX 2014000747 A MX2014000747 A MX 2014000747A MX 2014000747 A MX2014000747 A MX 2014000747A MX 2014000747 A MX2014000747 A MX 2014000747A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
amino
imidazo
pyrazin
benzamide
Prior art date
Application number
MX2014000747A
Other languages
English (en)
Inventor
James Wang
Younong Yu
Hugh Y Zhu
Alan B Cooper
Rajan Anand
Jian Liu
Sobhana Babu Boga
Henry M Vaccaro
Ronald M Kim
Abdul-Basit Alhassan
Hao Wu
Arthur Oubrie
Allard Kaptein
Hans C A Raaijmakers
Jan-Gerard Sterrenburg
Jacobus C H M Wijkmans
Man Adrianus P A De
Johannes B M Rewinkel
Christiaan G J M Jans
Tjerrd A Barf
Xiaolei Gao
Xin F Cn Yao
Xin Yao
Shilan Liu
Chundao Yang
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of MX2014000747A publication Critical patent/MX2014000747A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Se proporcionan compuestos de anillos de piridina fusionados de 6 a 5 miembros, de acuerdo con la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso en terapia; en particular, se proporciona el uso de compuestos de anillos de piridina fusionados de 5 a 6 miembros en el tratamiento de trastornos mediados por Tirosina cinasa de Bruton (Btk).

Description

INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA DE BRUTON CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos de anillo piridina fusionados de 5-6 miembros, a compuestos farmacéuticos que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia. En particular, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de anillo piridina fusionados de 5-6 miembros en el tratamiento de trastornos mediados por la tirosina cinasa de Bruton (Btk).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La activación de los linfocitos B es clave en la generación de respuestas inmunes adaptativas. La activación frustrada de los linfocitos B es una característica de muchas de las enfermedades autoinmunes y la modulación de esta respuesta inmune es por lo tanto de interés terapéutico. Recientemente se ha establecido el éxito de las terapias de linfocitos B en las enfermedades autoinmunes. El tratamiento de la artritis reumatoide (RA) de los pacientes con rituximab (terapia anti-CD20) es por ahora una terapia clínica aceptada. Estudios de ensayos clínicos más recientes demuestran que el tratamiento con rituximab también mitiga los síntomas de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple aliviada reincidente (RRMS, por sus siglas en inglés) y con lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés). Este éxito apoya el potencial de futuras terapias en enfermedades autoinmunes dirigidas a la inmunidad de los linfocitos B.
La tirosina cinasa de Bruton (Btk) es una proteína cinasa no receptora de la familia Tec, expresada en los linfocitos B y células mieloides. La función de Btk en las trayectorias de señalización activadas por medio de la conexión del receptor de linfocitos B (BCR) y FceR1 en los mastocitos está bien establecida. Además, se sugirió una función de Btk como una diana en la dirección 3' en la señalización del receptor de tipo Toll. Las mutaciones funcionales en Btk en humanos resulta en la enfermedad de inmunodeficiencia primaria denominada XLA que se caracteriza por un defecto de desarrollo de los linfocitos B con un bloqueo entre la etapa pro y pre-linfocitos B. Esto se traduce en una ausencia casi completa de los linfocitos B en humanos causando una pronunciada reducción de inmunoglobulina sérica de todas las clases. Estos hallazgos apoyan el papel clave de Btk en la regulación de la producción de auto-anticuerpos en las enfermedades autoinmunes. Por otra parte, la regulación del Btk puede afectar la producción inducida por BCR de citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias por los linfocitos B, lo que indica un amplio potencial para el Btk en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes.
Con el papel regulador para el Btk en la activación de los mastocitos mediada por FceR, los inhibidores de Btk también pueden mostrar potencial en el tratamiento de respuestas alérgicas [Gilfillan et al, Immunological Reviews 288 (2009) pp.149-169].
Por otra parte, también se ha informado que el Btk está involucrado en la diferenciación de osteoclastos inducida por RANKL [Shinohara et al, Cell 132 (2008) pp794-806] y por lo tanto también puede ser de interés para el tratamiento de los trastornos de resorción ósea.
Otras enfermedades con un papel importante para los linfocitos B disfuncionales son las malignidades de los linfocitos B. En efecto la terapia anti-CD20 se utiliza eficazmente en la clínica para el tratamiento del linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes y leucemia linfocítica crónica [Lim et al, Haematologica, 95 (2010) pp135-143]. El papel reportado para el Btk en la regulación de la proliferación y apoptosis de los linfocitos B indica que tampoco hay potencial para los inhibidores de Btk en el tratamiento de linfomas de linfocitos B. La inhibición del Btk parece ser relevante, en particular de los linfomas de linfocitos B debido a una señalización de BCR activa crónica [Davis et al., Nature, 463 (2010) pp88-94].
Algunas clases de compuestos de anillo de piridina fusionada de 6-5 miembros han sido descritos como inhibidores de cinasa p. ej., compuestos de imidazo[1 ,5-f] [1,2,4 ]triazina han sido descritos en WO2005097800 y en WO2007064993. Los compuestos de imidazo[1 ,5 -a]pirazina han sido descritos en WO2005037836 y WO2001019828 como inhibidores de la enzima IGF-1 R.
Algunos de los inhibidores de Btk reportados no son selectivos para las cinasas de la familia Src. Con efectos adversos dramáticos reportados para los knockouts de las cinasas de la familia Src, especialmente para dobles y triples knockouts, esto se ve como prohibitivo para el desarrollo de inhibidores de Btk que no son selectivos para las cinasas de la familia Src.
Ratones deficientes de ambos Lyn y Fyn exhibieron autoinmunidad imitando el fenotipo de la nefritis de lupus humano. Además, los ratones deficientes de Fyn también mostraron defectos neurológicos pronunciados. Los ratones con knockout de Lyn también muestran un fenotipo de tipo alérgico, lo que indica a Lyn como un regulador negativo amplio de la respuesta alérgica mediada por IgE al controlar la capacidad de respuesta de los mastocitos y los rasgos asociados con las alergias [Odom et al, J. Exp. Med., 199 (2004) pp1491-1502]. Por otra parte, ratones con knockout de Lyn envejecidos desarrollan esplenomegalia grave (expansión mieloide) y tumores diseminados de monocito/macrófago [Harder et al, Immunity, 15 (2001) pp603-615]. Estas observaciones están en línea con los linfocitos B, mastocitos y células mieloides híper-responsivos, y el aumento en los niveles de Ig observados en los ratones deficientes de Lyn. Ratones hembra con knockout de Src son infértiles debido a un menor desarrollo del folículo y la ovulación [Roby et al, Endocrin, 26 (2005) pp169-176]. Los knockouts dobles Src^'Fyn"'" y Src 'Yes"'" muestran un fenotipo grave con efectos en el movimiento y la respiración. Los knockouts triples Src' yn 'Tes"7" mueren al día 9.5 [Klinghoffer et al, EMBO J., 18 (1999) pp2459-2471]. Para el knockout doble Src 'Hck"7", dos tercios de los ratones mueren al nacer, mientras que los ratones sobrevivientes desarrollan osteopetrosis, hematopoyesis extramedular, anemia, leucopenia [Lopozo et al, Blood, 87 (1996) pp1780-1792].
Por lo tanto, un inhibidor que inhibe varias o todas las cinasas de la familia de cinasas Src simultáneamente puede provocar efectos adversos graves.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de Btk, su uso para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por Btk, en particular enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, así como composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y portadores farmacéuticos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de anillo piridina fusionado de 6-5 miembros, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso en terapia. En particular, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de anillo piridina fusionados de 5-6 miembros en el tratamiento de trastornos mediados por la tirosina cinasa de Bruton (Btk).
Más concretamente, la presente invención proporciona compuestos de anillo de piridina fusionado de 6-5 miembros según la fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables Fórmula I, en donde: A-i , A2, A3, y A4 son independientemente C, CH, CR11 o N y el sistema de anillo bicíclico E-G se selecciona del grupo que consiste en: R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) deuterio, b) H, c) halógeno, d) Si(CH3)3, e) ciano, f) C2H3, g) COOH, h) C02alquilo de (C1-6), i) COalquilo de (C1-6), j) CONHalcoxi de (C1-6), k) CONHalquilo de (C1-6), I) CONHdialquilo de (C1-6), m) CONHheterocicloalquilo, n) CONHheteroariloalquilo de (C1-6), o) alquilo de (C1-6), p) cicloalquilo de (C3-7), q) arilo de (C6-10), r) heteroarilo de (C1-5), s) alquenilo de (C2-6), t) alquinilo de (C2-6), u) arilo de (C6-10)alquenilo de (C2-6), v) heterocicloalquilo de (C3-7), y w) heterocicloalquenilo de (C3-7); R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1 -5), hidroxilo, oxo, arilo de (C6-10) o R16(CO); en donde en el anillo aromático K Bi es N o C(R7); B2 es N o C(R8); B3 es N o C(R9); B4 es N o C(R10); R7 es H, halógeno, OH, CF3, alquilo de (C1 -3), alcoxi de (C1 -3) o haloalquilo de (C1 -3); R8 es H, halógeno, OH, CF3, alquilo de (C1 -3), alcoxi de (C1 -3) o haloalquilo de (C1 -3); o R7 y R8 junto con el anillo K están unidos para formar arilo de (C6-10) o heteroarilo de (C1 -9); R9 es H, halógeno, OH, CF3, alquilo de (C1-3), alcoxi de (C1 -3) o haloalquilo de (C1 -3); R10 es H, halógeno, OH, CF3, alquilo de (C1-3), alcoxi de (C1 -3) o haloalquilo de (C1 -3); en donde en el anillo heteroaromático L X es CH, N, O o S; Y es C(R6), N, O o S; Z es CH, N o enlace; R5 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1 -4), alcoxi de (C1 -5), cicloalquilo de (C3-6) o cicloalcoxi de (C3-6); cualquier grupo alquilo de R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos; o R5 es arilo de (C6-10), heteroarilo de (C1-5) o heterocicloalquilo de (C2-6); el arilo o heterocicloalquilo del cual puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-3); R6 es H, halógeno, alquilo de (C1-3), ciano, alquilo de (C1-6), o alcoxi de (C1-6); R6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o cíanos; o R5 y R6 juntos forman un cicloalquenilo de (C3-7) o heterocicloalquenilo de (C2-6); cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de (C1 -3) o con uno o más halógenos; A5 es C o N; Rx se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-6), heteroalquilo de (C1-5), y A6 es C, N o O; R1 es a) R21C(0), b) R22NHC(0), c) R23C(0)NH, d) R24S(O), e) R¿ÜS02, f) NH2, 9) H, h) cicloalquilo de (C3-7)alquilo de (C1-4), i) alcoxicarbonilo de (C1-6)cicloalquilo de (C3-7)alquilo de (C1- 4), j) arilo de (C6-10)alquilo de (C1-4), k) alquilo de (C1-6), I) heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), en donde el heteroarilo de (C1-5) está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de (C1-4), hidroxilo o halógeno, m) heterocicloalquilo de (C1-5)alquilo de (C1 -4), en donde el heterocicloalquilo de (C1-5) está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de (C1-4), hidroxilo o halógeno, n) Cianoalquilo de (C1-6), o) haloalquilo de (C1-6), p) hidroxialquilo de (C1-6), q) alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), o r) alcoxilo de (C1-6); R2 es H, alquilo de (C1-3) o cicloalquilo de (C3-7); R3 es H, alquilo de (C1-6) o cicloalquilo de (C3-7); o R2 y R3 pueden formar, junto con el átomo N o C al cual están unidos, para formar un heterocicloalquilo de (C3-7) o cicloalquilo de (C3-7), ambos opcionalmente sustituidos con uno o dos R13; R2 y R3 pueden formar un anillo ciclohexilo con el A5 = C y AQ = C al que están unidos, y cuando se sustituyen con R13 en el carbono uno removido del carbono adyacente al A5 = C, de manera que el R13 y R15 pueden unirse para formar un anillo fusionado de heteroarilo de (C2-5), opcionalmente sustituido con uno o dos Ra seleccionados de alquilo de (C1-3), hidroxialquilo de (C1-3), hidroxilalquilo de (C1-3), cicloalquilo de (C3-6), o alcoxi de (C1-3)alquilo de (C1-3); R2 y R3 pueden formar un anillo ciclohexilo con el A5 = C y A6 = C al que están unidos, y cuando se sustituyen con dos R13 grupos en el carbono adyacente al A5 = C y el carbono uno removido del A5 = C, de manera que los dos grupos R13 se unen en conjunto para formar un anillo fusionado de heteroarilo de (C2-5), opcionalmente sustituido con uno o dos Ra seleccionados de alquilo de (C1-3), hidroxialquilo de (C1-3), cicloalquilo de (C3-6), o alcoxi de (C1-3)alquilo de (C1-3); A5, R3, R4 y Rx pueden combinarse para formar el siguiente anillo: R3 y R4 pueden unirse para formar un anillo cicloalquilo de (C3-6) con el A5 = C y Rx = H al que están unidos dicho anillo está sustituido con un anillo piperidina enlazado a espiro en la posición 4 del anillo piperidina y el átomo de nitrógeno del anillo piperidina está sustituido con C(0)R . Un ejemplo de tal anillo es R4 es H, OH, alquilo de (C1-3), hidroxi, alcoxi de (C1-3); R 3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alcoxi de (C1-3), heterocicloalquilo de (C2-5), alquilo de (C1-6), haloalquilo de (C1-6), hidroxialquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-6)alquilo de (C1-6), hidrógeno, hidroxilo, alquilocarboniloxi de (C1-3), uno o más halógenos, haloalquilo de (C1-3), y oxo; R15 es H o alquilo de (C1-4); R16 es a) alquilo de (C1 -6), b) cicloalquilo de (C3-7), c) arilo de (C6-10), d) heteroarilo de (C1-9), e) alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), f) arilo de (C6-10) alquilo de (C1-6), g) heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-6), h) di[alquilo de (C1-6)]am¡no, i) heterocicloalquilo de (C3-7); R21 se selecciona del grupo que consiste en: a) H, b) trifluorometilcarbonilo, c) hidroxialquilo de (C1-6), d) d¡[hidroxi]alquilo de (C1-6), e) difalquilo de (C1-6)]aminoalquilo de (C1-6), f) CF3, 9) CCI3, h) aminocicloalquilo de (C3-7), i) ariloxi de (C6-10), j) ariiocarbonilo de (C6-10)heterocicloalquilo de (C2-5), k) ariiocarbonilo de (C6-10), I) arilo de (C6-10) alcoxi de (C1-6), m) cicloalquilocarbonilo de (C3-7)heterocicloalquilo de (C1-), n) cicloalquilo de (C3-7)alquilo de (C1-4), o) cicloalquilo de (C3-7), p) cicloalquilamino de (C3-10), q) cicloalquilo de (C3-10), r) cicloalquilcarbonilo de (C3-10), s) bicicloalquilo de (C4-10), t) heterocicloalquilo de (C1-6), u) alquilsulfonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), v) alquilcarbonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), w) alquilcarbonilo de (C1-6), x) alquilaminocarbonilo de (C1-6), y) arilaminocarbonilo de (C6-10), z) alquilamino de (C1-6), aa) alcoxicarbonilo de (C1 -6), bb) alcoxicarbonilo de (C1-6) alquilamino de (C1-4)cicloalquilo de (C3-7), ce) alcoxicarbonilo de (C1-6)alquilo de (C1-4), dd) alcoxicarbonilo de (C1-6)cicloalquilo de (C3-7) alquilo de (C1-4), ee) alcoxi de (C1-6), ff) arilo de (C6-10) alcoxi de (C1-6), gg) heteroarilocarbonilo de (C1-5), hh) heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), ii) heteroarilo de (C1-5)cicloalquilo de (C3-7), jj) heterocicloalquilo de (C1-5), kk) tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), II) di[alquilo de (C1-4)]aminocarbonilo, mm) alquilsulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), nn) alquilaminocabonilo de (C1-4), oo) alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), pp) alcoxi de (C1 -8)alquilo de (C1 -6), qq) cianoalquilo de (C1-6), rr) aminoalquilo de (C1-6), ss) arilamino de (C6-10), tt) cicloalcoxi de (C3-7), uu) alquilo de (C1-6), v) heteroarilo de (C1-5), ww) alcoxi de (C1 -4)[alcox¡ de (C2-4)]malquilo de (C1-6), y xx) aminoalcoxi de (C1-4)[alcox¡ de (C2-4)]malquilo de (C1-6); R21 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R21 ; m es 1-10; R22 se selecciona del grupo que consiste en: a) cicloalquilo de (C3-7)alquilo de (C1-4), b) cicloalquilo de (C3-7), c) bicicloalquilo de (C4-10), d) cicloalcoxialquilo de (C3-7) alquilo de (C1 -4), e) cicloalcoxi de (C3-6), f) heterocicloalquilo de (C1-5), g) heterocicloalquilo de (C1 -5) alquilo de (C1-6), h) arilo de (C6-10), i) alquilo de (C1-6), j) alcoxi de (C1 -6), k) tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), I) alquilsulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), y m) alcoxi de (C1 -4)alquilo de (C1-6); R puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R221; R23 se selecciona del grupo que consiste en : a) arilo de (C6-10) alcoxi de (C1-6), b) cicloalquilo de (C3-7), c) cicloalcoxi de (C3-7), d) alquilamino de (C1-6), e) alquilo de (C1-6), y f) alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1-6); R23 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R231; R24 se selecciona del grupo que consiste en: a) cicloalquilo de (C3-7), b) alquilo de (C1-6), c) arilo de (C6-10), y d) heteroarilo de (C2-5); R24 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R24 ; R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) cicloalquilo de (C3-7), b) alquilo de (C1-6), c) arilo de (C6-10), y d) eteroarilo de (C2-5); R25 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R251; R211, R221, R231, R241, y R251 son independientemente seleccionados de grupo que consiste en: a) uno o más halógenos, b) CF3, c) OCF3, d) oxo, e) hidroxilo, f) ciano, g) amino, h) alquilo de (C1 -6), i) alcoxilo de (C1-4), j) cicloalquilo de (C3-7), k) cicloalcoxi de (C3-7), I) di[alquilo de (C1-6)]amino, m) alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), n) heteroarilo de (C1 -5), y 0) heterocicloalquilo de (C2-5); con la condición de que: 1) 0 a 2 átomos de X, Y, Z pueden ser simultáneamente un heteroátomo; 2) cuando un átomo seleccionado de X, Y es O o S, entonces Z es un enlace y el otro átomo seleccionado de X, Y no puede ser O o S; 3) cuando Z es C o N entonces Y es C(R6) o N y X es C, N o un enlace; 4) cuando A3 es N entonces A5 es C; 5) en el anillo K, 0 a 2 átomos de B-i , B2, B3 y B4 son N; 6) cuando A5 es N entonces R4 está ausente; 7) cuando A6 es N entonces R15 está ausente; 8) cuando A6 es O entonces R1 y R15 están ausentes; 9) cuando X es un enlace, entonces Y es O o S y Z es CH; y 10) cuando W es CH, entonces X es un enlace, Y es S y Z es N. Los términos como se usan en la presente se refieren a lo siguiente: Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, siendo los halógenos preferidos flúor, cloro o bromo, siendo más preferidos el flúor o el cloro.
Alquilo de (C1-2) significa un grupo alquilo que tiene 1 a 2 átomos de carbono, siendo metilo o etilo. Un grupo metilo puede ser indicado como Me o CH3.
Alquilo de (C1-3) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-3 átomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Alquilo de (C1-4) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, siendo preferidos los grupos alquilo de (C1-3).
Alquilo de (C1-5) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-5 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo e isopentilo, siendo preferidos los grupos alquilo de (C1-4).
Alquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefieren grupos alquilo de (C1-5), siendo más preferido el alquilo de (C1-4).
Haloalquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, de los cuales uno y hasta todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno; el halógeno es como se define en la presente. Los ejemplos de dichos grupos haloalquilo de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo sustituido independientemente con uno o más halos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y perfluoro-n-propilo.
Alcoxi de (C1-2) significa un grupo alcoxi que tiene 1 - 2 átomos de carbono, la porción alquilo tiene el mismo significado como se definió previamente.
Alcoxi de (C2-4) significa un grupo alcoxi que tiene 2-4 átomos de carbono, por ejemplo etoxi, propiloxi, butiloxi, isopropiloxi, isobutiloxi y ter-butiloxi. Se prefieren a etiloxi y propiloxi. Siendo más preferidos los grupos etiloxi.
Alcoxi de (C1-3) significa un grupo alcoxi que tiene 1-3 átomos de carbono, la porción alquilo tiene el mismo significado como se definió previamente. Se prefieren los grupos alcoxi de (C1-2).
Alcoxi de (C1-4) significa un grupo alcoxi que tiene 1-4 átomos de carbono, la porción alquilo tiene el mismo significado como se definió previamente. Se prefieren los grupos alcoxi de (C1-3), siendo más preferidos los grupos alcoxi de (C1-2).
Alcoxi de (C1-5) significa un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono, la poción alquilo tiene el mismo significado como se definió previamente. Se prefieren los grupos alcoxi de (C1-4), siendo más preferidos los grupos alcoxi de (C1-3).
Alcoxi de (C1-6) significa un grupo alcoxi con 1-6 átomos de carbono, la porción alquilo tiene el mismo significado como se definió previamente. Se prefieren los grupos alcoxi de (C1-5), siendo más preferidos los grupos alcoxi de (C1 -4).
Alquenilo de (C2-4) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado de 2-4 átomos de carbono, tales como etenilo, 2-propenilo, isobutenilo o 2-butenilo.
Alquenilo de (C2-6) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado de 2-6 átomos de carbono, tales como etenilo, 2-butenilo, n-pentenilo. Se prefieren los grupos alquenilo de (C2-4).
Alquinilo de (C2-4) significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-4 átomos de carbono, tales como etinilo, 2-propinilo o 2-butinilo.
Alquinilo de (C2-6) significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 átomos de carbono, tales como etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo, isopentinilo, isohexinilo o n-hexinilo. Se prefieren los grupos alquinilo de (C2-4).
Cicloalquilo de (C3-6) significa un grupo cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Siendo preferido ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo.
Cicloalquilo de (C3-7) significa un grupo cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Siendo más preferido ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo.
Cicloalquilo de (C3-10) significa un grupo cicloalquilo de 3-10 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo. Se prefieren los grupos cicloalquilo de (C3-7). Siendo más preferido ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo.
Heterocicloalquilo de (C -5) significa un grupo heterocicloalquilo de 1-5 átomos de carbono, preferiblemente 2-5 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono, y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, que pueden unirse a través de un heteroátomo si fuera viable, o un átomo de carbono. Heteroátomos preferidos son N u O. Se prefieren piperidina, morfolina, pirrolidina y piperazina. El heterocicloalquilo de (C1-5) más preferido es pirrolidina.
Heterocicloalquilo de (C1-6) significa un grupo heterocicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, de preferencia 2-6 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono; y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, que pueden ser unidos a través de un heteroátomo si fuera viable, o un átomo de carbono. Heteroátomos preferidos son N u O. Se prefieren piperidina, morfolina, pirrolidina y piperazina. El heterocicloalquilo de (C1-6) más preferido es pirrolidina.
Heterocicloalquilo de (C2-5) significa un grupo heterocicloalquilo de 2-5 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, que pueden ser unidos a través de un heteroátomo si fuera viable, o un átomo de carbono. Heteroátomos preferidos son N u O. Se prefieren piperidina, morfolina, pirrolidina y piperazina. El heterocicloalquilo de (C2-5) más preferido es piperidina.
Heterocicloalquilo de (C2-6) significa un grupo heterocicloalquilo de 2-6 átomos de carbono, de preferencia 3-5 átomos de carbono, y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S, que pueden ser unidos a través de un heteroátomo si es factible, o un átomo de carbono. Heteroátomos preferidos son N u O. Se prefieren piperidina, morfolina, pirrolidina y piperazina. El heterocicloalquilo de (C2-6) más preferido es pirrolidina. El grupo heterocicloalquilo puede ser unido a través de un heteroátomo si es factible.
Heterocicloalquilo de (C3-7) significa un grupo heterocicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, de preferencia 3-5 átomos de carbono, y uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y/o S. Los heteroátomos preferidos son N o O. Los grupos heterocicloalquilo de (C3-7) son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo de (C3-7) más preferidos son piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo. El grupo heterocicloalquilo puede ser unido a través de un heteroátomo si es factible.
Cicloalcoxi de (C3-6) significa un grupo cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, con el mismo significado como se definió previamente, unido a través de un átomo de carbono de anillo a un átomo de oxígeno exocíclico.
Cicloalcoxi de (C3-7) significa un grupo cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono, con el mismo significado como se definió previamente, unido a través de un átomo de carbono del anillo a un átomo de oxígeno exocíclico.
Arilo de (C6-10) significa un grupo hidrocarburo aromático de 6- 10 átomos de carbono, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indenilo. El grupo arilo de (C6-10) preferido es fenilo.
Heteroarilo de (C1-5) significa un grupo aromático sustituido o no sustituido de 1-5 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y/o S. El heteroarilo de (C1-5) opcionalmente puede estar sustituido. Los grupos heteroarilo de (C1-5) preferidos son tetrazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, tienilo o furilo, el heteroarilo de (C1-5) más preferido es pirimidilo.
Heteroarilo de (C1-9) significa un grupo aromático sustituido o no sustituido de 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y/o S. El heteroarilo de (C1-9) puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos heteroarilo de (C1-9) son quinolina, isoquinolina e indol.
Ariloxi de (C6-10) significa un grupo arilo de (C6-10) con el mismo significado como se definió previamente, unido a través de un carbono de anillo a un átomo de oxígeno exocíclico.
Arilcarbonilo de (C6-10) significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo de (C6-10) que tiene el mismo significado como se definió previamente.
Cicloalquilamino de (C3-10) significa un grupo amino, monosustituido con un grupo cicloalquilo que contiene 3-10 átomos de carbono que tiene el mismo significado como se definió previamente.
Alquilamino de (C1-6) significa un grupo amino, monosustituido con un grupo alquilo que contiene 1-6 átomos de carbono que tiene el mismo significado como se definió previamente. El grupo alquilamino de (C1-6) preferido es metilamino.
Di[ alquilo de (C1-6)]amino significa un grupo amino, disustituido con grupos alquilo(s), cada uno de forma independiente contiene 1-6 átomos de carbono y que tiene el mismo significado como se definió previamente. El grupo di[ alquilo de (C1-6)]amino preferido es dimetilamino.
Di[alquilo de (C1-6)alquil]aminoalquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono y que tiene el mismo significado como se definió previamente, sustituido por un grupo di[alquilo de (C1-6)]amino que tiene el mismo significado como se definió previamente.
Arilamino de (C6-10) significa un grupo amino, monosustituido con un grupo arilo de 6-10 átomos de carbono que tiene el mismo significado como se definió previamente. El grupo arilamino de (C6-10) más preferido es fenilamino.
Hidroxialquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo de (C1-6) como se definió previamente, sustituido con un grupo hidroxilo primario.
Aminoalquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo de alquilo de (C1-6) como se definió previamente, sustituido con un grupo amino.
Aminocicloalquilo de (C3-7) significa un grupo cicloalquilo de (C3-7) con el mismo significado como se definió previamente sustituido con un grupo amino.
Trifluorometilcarbonilo significa grupos carbonilo sustituidos con un grupo trifluorometilo.
Alquilcarbonilo de (C1-3) significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo de 1-3 átomos de carbono y que tiene el mismo significado como se definió previamente.
Alquilcarbonilo de (C1-6) significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono y que tiene el mismo significado como se definió previamente.
Alquilcarboniloxi de (C1-3) significa un grupo oxi sustituido con un grupo alquilcarbonilo de (C1-3) con el mismo significado como se definió previamente.
Heteroarilcarbonilo de (C1-5) significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo heteroarilo de 1-5 átomos de carbono y que tiene el mismo significado como se definió previamente.
Alquilaminocarbonilo de (C1-6) significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilamino de (C1-6) como se definió previamente.
Alquilaminocarbonilo de (C1-4) significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo amino. Dicho grupo amino está monosustituido con un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono y que tiene el mismo significado como se definió previamente.
Di[ alquilo de (C1-4)]aminocarbonilo significa un grupo carbonilo sustituido por un grupo amino. Dicho grupo amino está bisustituido con un grupo alquilo cada uno de forma independiente tiene 1-4 átomos de carbono y tiene el mismo significado como se definió previamente.
Alcoxicarbonilo de (C1-6) significa un grupo carbonilo sustituido por un grupo alcoxi la porción alquilo del cual tiene 1-6 átomos de carbono como se definió previamente.
Alcoxicarbonilo de (C1-6)alquilo de (C1-4) significa un grupo alquilo con 1-4 átomos de carbono como se definió previamente, sustituido con un grupo alcoxicarbonilo de (C1-6) como se definió previamente.
Alcoxidicarbonilo de (C1-6)alquilo de (C1-4) significa un grupo alquilo con 1-4 átomos de carbono como se definió previamente, sustituido con un grupo carbonilo, dicho grupo carbonilo está sustituido con un grupo alcoxicarbonilo de (C -6).
Alquilcarbonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5) significa un grupo heterocicloalquilo de (C2-5) como se definió previamente sustituido con un grupo alquilcarbonilo de (C1-6) como se definió previamente.
Arilcarbonilo de (C6-10)heterocicloalquilo de (C2-5) significa un grupo heterocicloalquilo de (C2-5) como se definió previamente sustituido con un grupo arilcarbonilo, la porción arilo del cual tiene 6-10 átomos de carbono, como se definió previamente.
Alquilsulfonilo de (C1 -6)heterocicloalquilo de (C2-5) significa un grupo heterocicloalquilo de (C2-5) como se definió previamente sustituido con un grupo alquilsulfonilo, la porción alquilo del cual tiene 1-6 átomos de carbono, como se definió previamente.
Cicloalquilcarbonilo de (C3-7) significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo cicloalquilo con 3-7 átomos de carbono como se definió previamente.
Cicloalquilcarbonilo de (C3-7)heterocicloalquilo de (C1-5) significa un grupo heterocicloalquilo de (C1-5) sustituido con cicloalquilcarbonilo de (C3-7) como se definió previamente.
Alcoxicarbonilo de (C1-6) alquilamino de (C1-4)cicloalquilo de (C3-7) significa un grupo cicloalquilo con 3-7 átomos de carbono como se definió previamente sustituido con un grupo amino. Dicho grupo amino está monosustituido con un grupo alcoxicarbonilo de (C1-6) alquilo de (C1-4) como se definió previamente.
Cicloalquenilo de (C3-7) significa un grupo cicloalquenilo de 3-7 átomos de carbono, preferiblemente 5-7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquenilo de (C3-7) preferidos son ciclohexenilo o ciclopentenilo. Los grupos ciclohexenilo son más preferidos.
Heterocicloalquenilo de (C2-6) significa un grupo heterocicloalquenilo de 2-6 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono, y 1 heteroátomo seleccionado de N, O y/o S. Los grupos heterocicloalquenilo de (C2-6) preferidos son grupo oxiciclohexanilo y azaciclohexenilo.
Heterocicloalquenilo de (C3-7) significa un grupo heterocicloalquenilo de 3-7 átomos de carbono, preferiblemente 3-6 átomos de carbono, más preferiblemente 3-5 átomos de carbono, y 1 heteroátomo seleccionado de N, O y/o S. Los grupos heterocicloalquenilo de (C3-7) preferidos son grupo oxiciclohexenilo y azaciclohexenilo.
Tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con un grupo tioalquilo cuya porción alquilo tiene 1-4 átomos de carbono como se definió previamente.
Alquilsulfonilo de (C1-4) alquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con un grupo alquilsulfonilo cuya porción alquilo tiene 1-4 átomos de carbono como se definió previamente.
Cicloalquilo de (C3-7) alquilo de (C1-4) significa un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono como se definió previamente.
Cicloalcoxi de (C3-7) alquilo de (C1-4) significa un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con un grupo cicloalcoxi de 3-7 átomos de carbono como se definió previamente. El grupo cicloalcoxi está enlazado a través del oxígeno exocíclico al grupo alquilo.
Arilo de (C6-10)alquilo de (C1-4) significa un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con un grupo arilo de 6-10 átomos de carbono como se definió previamente. El arilo de (C6-10) alquilo de (C1-4) preferido es fenil-metileno.
Arilo de (C6-10) alquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con un grupo arilo de 6-10 átomos de carbono como se definió previamente.
Arilo de (C6-10) alcoxi de (C1-6) significa un grupo alcoxi cuya porción alquilo tiene 1-6 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con un grupo arilo de 6-10 átomos de carbono como se definió previamente.
Heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4) significa un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con un grupo heteroarilo de 1-5 átomos de carbono como se definió previamente. El heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4) preferido es pirazol-metileno.
Heteroarilo de (C1-5) alquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con un grupo heteroarilo de 1-5 átomos de carbono como se definió previamente.
Heterocicloalquilo de (C2-5)alquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con un grupo heterocicloalquilo de 2-5 átomos de carbono como se definió previamente.
Alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido por un grupo alcoxi cuya porción alquilo tiene 1-4 átomos de carbono como se definió previamente. Ejemplos de "alcoxialquilo" incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-etoxietilo, y 1 ,1-dimetoxietilo.
Alcoxi de (C1-4)[alcoxi de (C2-4)]m alquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo de (C1-6) de 1-6 átomos de carbono con el mismo significado como se definió previamente, sustituido con uno o más grupos alquiloxi de (C2-4), es decir, m es un número entero mayor o igual a 1 , los grupos alcoxi están linealmente unidos entre sí. El último grupo alquiloxi de (C2-4) está sustituido con un grupo alquiloxi de (C1-4). En el grupo alcoxi de (C1-4)[alcoxi de (C2-4)]malquilo de (C1-6), el grupo alcoxi de (C1-4) preferido es metoxi, el alcoxi de (C2-4) preferido es etoxi, y el alquilo de (C1-6) preferido es etilo, preferiblemente m es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10, m es 1 , 3 o 7 siendo más preferido, alcoxi de (C1-4)[ alcoxi de (C2-4C)] m alquilo de (C1-6) incluye un grupo alquilo de (C1-6) sustituido con polietilenglicol.
Aminoalcoxi de (C1-4)[ alcoxi de (C2-4)]m alquilo de (C1-6) significa un grupo alcoxi de (C1-4)[ alcoxi de (C2-4)] m alquilo de (C1-6), cuyo grupo alcoxi de (C1-4) está sustituido con un grupo amino.
Hidroxialquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1-6 átomos de carbono, de los cuales uno, dos o tres átomos de hidrógeno son reemplazados por un grupo hidroxilo. Ejemplos de "hidroxialquilo" incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, y 1 ,2-dihidroxietilo.
Difhidroxi] alquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono sustituido como se definió previamente con dos grupos hidroxilo.
En las definiciones anteriores con grupos multifuncionales, el punto de unión está en el último grupo.
Cuando, en la definición de un sustituyente, se indica que "todos los grupos alquilo" de dicho sustituyeme están opcionalmente sustituidos, esto también incluye la porción alquilo de un grupo alcoxi.
Un círculo en un anillo de la Fórmula I indica que el anillo es aromático.
En función del anillo formado, el nitrógeno, si está presente en W, X, Y o Z, puede portar un hidrógeno.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo/átomos designados está/están reemplazados con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permitidas sólo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" se define como un compuesto o estructura que es suficientemente robusta para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales, o las porciones especificados.
El término sal farmacéuticamente aceptable es bien conocido en la técnica. Pueden ser obtenidas durante el último aislamiento y purificación de los compuestos de la invención, o por separado, reaccionando la función de la base libre con un ácido mineral adecuado tal como el ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico, tal como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, y similares. La función ácida puede reaccionar con una base orgánica o una base mineral, como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio.
Aspectos de la invención En un aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde: Bi es C(R7), B2 es C(R8), B3 es C(R9), y B4 es C(R10)¡ o Bi es N, B2 es N, B3 es C(R9), y B4 es C(R10); o Bi es N, B2 es C(R8), B3 es N, y B4 es C(R10); o ?t es N, B2 es C(R8), B3 es C(R9), y B es N; o Bi es C(R7), B2 es C(R8), B3 es N, y B4 es N; o Bi es C(R7), B2 es N, B3 es C(R9), y B4 es N.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I en donde el anillo K es definido como: B-\ es C(R7), B2 es C(R8), B3 es C(R9), y B4 es C(R10) y en donde R7, R8, R9 y R10 cada uno son H o halógeno.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I donde el anillo L se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, piridazilo, triazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo e isotiazolilo.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde el anillo L se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo y tiazolilo.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde R 5 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, CN, ciclopropilo, alquilo de (C1-3) y alcoxi de (C1-2); el grupo alquilo de (C1-3) está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde R se selecciona del grupo que consiste en R21C(0), R22NHC(0), R23C(0)NH, R25S02, cicloalquilo de (C3-7)alquilo de (C1-4), arilo de (C6-10) alquilo de (C1-4), alquilo de (C1-6), heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), haloalquilo de (C1-6), hidroxialquilo de (C1-6), alcoxi de (C1 -4) alquilo de (C1 -6), y alcoxilo de (C1 -6).
En incluso otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en R21C(0), R22NHC(O), R23C(0)NH, arilo de (C6-10) alquilo de (C1-4), heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), haloalquilo de (C1-6), hidroxialquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), y alcoxilo de (C1-6).
En R1, el arilo de (C6-10)alquilo de (C1-4) preferido es fenil-metileno y el heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4) preferido es pirazol- metileno.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en R21C(0), R22NHC(0), y R23C(0)NH.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde se selecciona del grupo que consiste en: en donde: T es O, S o CH2; y A6 es C o N; y z es 0, 1 o 2.
En incluso otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde se selecciona del grupo que consiste en: El A3 indicado en las estructuras anteriores corresponde a A3 en el anillo G de la Fórmula I. Preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en De nuevo, como se indicó antes, el A3 indicado en las estructuras corresponde a A3 en el anillo G de la Fórmula I.
En incluso otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde R se selecciona del grupo que consiste en di[hidroxi]alquilo de (C1-6), di[alquilo de (C1-6)]aminoalquilo de (C1-6), aminocicloalquilo de (C3-7), arilooxi de (C6-10), arilcarbonilo de (C6-10)heterocicloalquilo de (C2-5), cicloalquilcarbonilo de (C3-7)heterocicloalquilo de (C1-5), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-6), cicloalquilamino de (C3-10), cicloalquilo de (C3-10), )alquilsulfonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), alquilcarbonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), alquilamino de (C1-6), alcoxi de (C1-6), heteroarilcarbonilo de (C1-5), heteroarilo de (C1- 5) alquilo de (C1-4), heterocicloalquilo de (C1-5), tioalquilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), di[alquilo de (C1-4)]aminocarbonilo, alquilsulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), alquilaminocarbonilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-6), aminoalquilo de (C1-6), arilamino de (C6-10), cicloalcoxi de (C3-7), heterocicloalquilo de (C2-5), cicloalquilo de (C1-6), alquilo de (C1-6), alcoxicarbonilo de (C1-6)alquilo de (C1-4), heteroarilo de (C1-5), alcoxi de (C1-4)[alcoxi de (C2-4)]malquilo de (C1-6), y aminoalcoxi de (C1-4)[alcoxi de (C2-4)]malquilo de (C1-6). R2 puede estar opcionalmente sustituido con R21 .
Preferiblemente, R21 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilcarbonilo de (C3-7heterocicloalquilo de (C1-5), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-6), cicloalquilamino de (C3-10), cicloalquilo de (C3-10), alquilsulfonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), (alquilocarbonilo de (C1- 6) heterocicloalquilo de (C1-5), alquilamino de (C1-6), alcoxi de (C1-6), heteroarilcarbonilo de (C1-5), heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), heterocicloalquilo de (C1-5), tioalquilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), di[alquilo de (C1-4)]aminocarbonilo, alcoxi de (C1-4)[alcoxi de (C2-4)]malquilo de (C1-6), alquilsulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), alquilaminocarbonilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-6), aminoalquilo de (C1-6), arilamino de (C6-10), cicloalcoxi de (C3-7), heterocicloalquilo de (C2-5), cicloalquilo de (C1-6), alquilo de (C1-6), alcoxicarbonilo de (C1-6)alquilo de (C1-4), y heteroarilo de (C1-5). R21 puede estar opcionalmente sustituido con R211.
Más preferido, R21 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-6), alquilsulfonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), tioalquilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), alquilsulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), cicloalcoxi de (C3-7), alquilo de (C1-6), y heteroarilo de (C1-5). R21 puede estar opcionalmente sustituido con R211.
Más preferido, R21 puede estar opcionalmente sustituido con R21 y R21 sustituido se selecciona del grupo que consiste en En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde R22 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7) alquilo de (C1-4), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-7)alquilo de (C1-4), cicloalcoxi de (C3-6), alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-6), tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), alquilsulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), y alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1-6). R22 puede estar opcionalmente sustituido con R221. Preferiblemente, R22 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-7)alquilo de (C1-4), cicloalcoxi de (C3-6), alquilo de (C1-6), y alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1-6). R22 puede estar opcionalmente sustituido con R221.
Más preferido, R22 puede estar opcionalmente sustituido con R221 y R22 se selecciona del grupo que consiste en En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde R23 se selecciona del grupo que consiste en arilo de (C6-10)alcoxi de (C1-6), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-7), alquilamino de (C1-6), alquilo de (C1-6), y alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1-6). R23 puede estar opcionalmente sustituido con R231.
Preferiblemente, R23 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-7), y alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1 -6) y R23 puede estar opcionalmente sustituido con R231.
Más preferido, R23 se selecciona del grupo que consiste en ¦y /\ ^ \ y R" puede estar opcionalmente sustituido con R231.
En incluso otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde R24 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7) y alquilo de (C1-6) y R24 puede estar opcionalmente sustituido con R241.
Más preferido, R24 se selecciona del grupo que consiste en y R puede 241 estar opcionalmente sustituido con R En otro aspecto más la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde R25 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7) y alquilo de (C1-6) y R25 puede estar opcionalmente sustituido con R251.
Preferiblemente, R25 se selecciona del grupo que consiste en y R puede estar opcionalmente sustituido con R .
En incluso otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde sustituyentes opcionales R21 , R22 , R231, R241, y R251 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en: uno o más halógenos, CF3, OCF3, oxo, hidroxi, ciano, alquilo de (C1-6), cicloalcoxi de (C3-7), di[alquilo de (C1-6)]amino, alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1-6), heteroarilo de (C1-5), y heterocicloalquilo de (C2-5) y R21, R22, R23, R24, y R25 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes R211, R221, R23 , R241, y R251, respectivamente.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales R211, R22 , R23 , R241, y R251 son independientemente seleccionados de grupo que consiste en F, hidroxilo, alquilo de (C1-3), y dimetilamino.
En incluso otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en H, 2H, F, Cl, Br, Me, C2H3, etilo, ciclopropilo y vinilo. Preferiblemente, R11 es H.
En incluso otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde A1-A4 son C o N y el sistema de anillo bicíclico E-G se selecciona del grupo que consiste en En incluso otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula I en donde A1-A4 son C o N y el sistema de anillo bicíclico E-G es En un aspecto la invención se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula la Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto que tiene Fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto que tiene Fórmula Ic o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En incluso otro aspecto la invención se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula Id Fórmula Id o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
La invención también se refiere a esos compuestos en donde todas las definiciones específicas para A A6, B1-B4, X, Y, Z, R3, R4,R5 y Rx, y todos los grupos sustituyentes en las varias invenciones definidas aquí antes ocurren en cualquier combinación dentro de la definición de los compuestos de anillo piridina fusionado de 6-5 miembros de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato, seleccionado del grupo que consiste en: 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida¡ 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1- il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(6-metii-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]t'iazol-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-¡ -N^^.ej-tetrahidrotiazoloIS^-clpiridin^-ilJbenzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fenilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)-1-naftamida; 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)- N-(piridin-2-il)benzamida 4-(8-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida 4-(8-amino-3-((1 R,5S,6S)-3-oxabiciclo[3. .0]hexan-6-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((1 R,5S,6S)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzam^^ 4-(8-amino-3-((1 R,5S,6S)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)irriidazo[1 ,5-a]pirazin-1-'il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; acetato de (trans)-4-(8-amino-1-(4-(5-etiltiazol-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo; 4-(8-amino-3-((cis)-4-metoxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-4-metoxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-4-metoxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-4-metoxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-ciclopentilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-ciclopentilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-ciclopentilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-propionilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-etil 3-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5- a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato; (R)-3-(8-amino-1 -(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-etilpiperidina-1-carboxamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)butanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(5-aminopentanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((R)-1 -((trans)-4-aminociclohexanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridi il)benzamida; 4-(8-amino-3-((3R)-1-(tetrahidrofuran-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((R)-1-((S)-2-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((R)-1-((S)-2-metilbutanoil)piperidin-3- il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(ciclobutanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-propionilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((3R)-1-(2-metilciclopropanocarbonil)pipendin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-3-(8-amino-1 -(4-(4-ciclopropilpiridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-etilpipendina-1-carboxamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(2-fluoro-2-metilpropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-propionilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(1-(metoximetil)ciciobutanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-(2-metoxietoxi)propanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-(metiltio)propanoil)piperidin-3- il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -(1 -metilciclobutanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzami^ (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(1-(metilsulfonil)azetidina-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzam (R)-4-(8-amino-3-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -pivaloilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-(metilsulfonil)propanoil)pipendin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(1-(dimetilamino)ciclobutanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-^ (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1 -2,5,8, 11 ,14,17,20,23-octaoxahexacosanopiperidin-3-il)-8-aminoimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (R)-4-(8-amino-3-(1-(1-hidroxiciclobutanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzami^ 4-(8-amino-3-((R)-1 -((1 S,2S)-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3,3-difluorociclobutanocarbo il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)pindin-2-il)benzami^ (R)-4-(8-amino-3-(1-(1-benzoilazetidina-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -(1 -amino-3,6,9, 12-tetraoxapentadecano)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(tietano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5 a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((R)-1-((R)-4-oxoazetidina-2-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzam (R)-4-(8-amino-3-(1-(1-(dimetilamino)ciclopropanocarbonH^ (4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-isopropilciclobutanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -(biciclo[1.1.1 ]pentano-1 -carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzami^ (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-viniloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -(2-ciclopropilacetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(2,2-difluorobutanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -formilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-propionilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-isobutirilpiperidin-3-il)irnidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; (R)-3-(8-amino-1-(4-(4-cianopiridin-2- ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-etilpipendina-1-carboxamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-isobutirilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-N)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-bencil 3-(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato; (R)-4-(8-amino-3-(1 -(2-ciano-2-metilpropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(2-(2-oxooxazolidin-3-il)acetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoacetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(2-(isobutilamino)-2-oxoacetil)piperidin-3- il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(2-(3,4-dimetilfenilamino)-2-oxoacetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -(2-oxobutanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(6-cianonicotinoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(4-cianotiofeno-2-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(pirrolidina-1-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-3-(8-amino-1-(4-(4-ciclopropilpiridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-(2-ciorofenil)piperidina-1-carboxamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -(adamantil-1 -carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-fenil 3-(8-amino-1 -(4-(4-ciclopropilpiridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato; (R)-4-(8-amino-3-(1-(2-(furan-2-il)-2-oxoacetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)butanoil)pirrolidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metoxipropanoil)pirrolidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)pirrolidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-isobutirilpirrolidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-N)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(tetrahidrofuran-3-carbonil)pirrolidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(1-isobutinlpiperidin-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(1-propionamidopropan-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; N-(2-(8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)pindin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)propil)-3-metiloxetano-3-carboxamida; 2-(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)propilcarbamato de bencilo; (R)-4-(8-amino-3-(1 -bencilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -fenetilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 2-(((R)-3-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-3-il)piperidin-1 -il)metil)ciclopropanocarboxilato de etilo; (R)-4-(8-amino-3-(1 -etilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((3R)-1-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzam (R)-4-(8-amino-3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1 -(piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((3R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(ciclopentilmetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-((1 H-pirrol-2-il)metil)piperidin-3-il)-8-aminoimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzami^ 4-(8-amino-3-((3R)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperidin-3- il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpindin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(7-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(7-propionil-7-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(7-(3-metoxipropanoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 2-(8-amino-1-(4-(pindin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de bencilo; 4-(8-amino-3-(6-isobutiril-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(6-(3-metoxipropanoil)-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(6-(2-hidroxiacetil)-6-azaspiro[2.5]octan-1 -il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(6-propionil-6-azaspiro[2.5]octan-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (cis)-3-(8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilcarbamato de bencilo; 4-(8-amino-3-((cis)-3-(3-etilureido)ciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-3- (ciclopropanocarboxamido)ciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-3-aminociclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-3-(3-metoxipropanamido)ciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-3-isobutiramidociclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; N-((cis)-3-(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-3-metiloxetano-3-carboxamida; 4-(8-amino-3-((cis)-3-propionamidociclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-3-(2-ciano-2-metilpropanamido)ciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-3-(2-fluoro-2-metilpropanamido)ciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-3-(ciclopropanocarboxamido)ciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-3-aminociclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)pindin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-3-(3-metoxipropanamido)ciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-3-isobutiramidociclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; N-((trans)-3-(8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)-3-metiloxetano-3-carboxamida; N-((trans)-3-(8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil)tetrahidrofuran-2-carboxamida; 4-(8-amino-3-((trans)-3-propionamidociclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((trans)-3-(ciclobutanocarboxamido)ciclohexil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(4-propioniltiomorfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(4-isobutirilmorfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(4-(2-fluoro-2-metilpropanoil)morfolin-2- il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometit)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(4-(3-metoxipropanoil)morfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(4-(ciclopropanocarbonil)morfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(4-(3-metiloxetano-3-carbonil)morfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 2-(8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-etilmorfolina-4-carboxamida; 4-(8-amino-3-((cis)-5-hidroxi-1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-1-(ciclopropanocarbonil)-5-hidroxipiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4- (8-amino-3-((cis)-5-hidroxi-1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 5- (8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-metilpiperidina-1 -carboxilato de (trans)-etilo; 4-(8-amino-3-((cis)-1-(3-metoxipropanoil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-6-metil-1-(piperidina-1-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-am¡no-3-((trans)-6-metil-1-(tetrahidrofuran-2-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]p¡razin-1-¡l)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (trans)-5-(8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-etil-2-metilpiperidina-1 -carboxamida; 4-(8-amino-3-((trans)-6-metil-1-(3-(metilt¡o)propanoil)piperid¡n-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-am¡no-3-((trans)-1-(ciclopropanocarbonil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-1-(3-etoxipropanoil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-1 -(2,2-difluorociclobutanocarbonil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-1-(2-ciclopropilacetil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-1-(ciclopropanocarbonil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (cis)-5-(8-amino-1 -(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-etil-2-metilpiperidina-1 -carboxamida; 4-(8-amino-3-((cis)-6-metil-1-(tetrahidrofuran-2-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-6-metil-1-(3-(metiltio)propanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-6-metil-1-(2-(2-oxooxazolidin-3-il)acetil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-1-(ciclobutanocarbonil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-6-metil-1-(3-(metiltio)propanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (cis)-etil 5-(8-amino-1-(4-(4-ciclopropilpiridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato; 4-(8-amino-3-((cis)-6-metil-1-(2-oxobutanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzam (cis)-5-(8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-etil-2-metilpiperidina-1 -carboxamida; 4-(8-amino-3-((cis)-1-(ciclopropanocarbonil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzam 4-(8-amino-3-((cis)-1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-6-metilpipendin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-1-(ciclobutanocarbonil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-1-isobutiril-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5- a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-1-(3-etoxipropanoil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-((cis)-6-metil-1-propionilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(azetidin-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(azetidin-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(azetidin-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-morfolinoimidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-morfolinoimidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(dietilamino)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(dietilamino)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(dietilamino)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(dietilamino)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(3-metox¡azetidin-1 -il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-N-(1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidin-3-il)-3-metiloxetano-3-carboxamida; (R)-4-(8-amino-3-(3-(3-metoxipropanamido)piperidin-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(3-(ciclopropanocarboxamido)piperidin-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(3-(3-etilureido)piperidin-1 -il)imidazo[ ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (S)-4-(8-amino-3-(3-(ciclopropanocarboxamido)piperidin-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)pindin-2-il)benzamida; (S)-4-(8-amino-3-(3-(ciclobutanocarboxamido)piperidin-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-isopropilpiperidina-3-carboxamida; 1-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-(ciclopropilmetil)piperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-(3,3-difluorociclobutil)piperidina-3-carboxamida; 1 -(8-am¡no-1 -(4-(pirid¡n-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)piperidina-3-carboxamida; 1-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-ter-butilpiperidina-3-carboxamida; 4-(8-amino-3-(3-(morfolina-4-carbonil)piperidin-1 -il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N,N-dietilpiperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)piperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-(2-metoxietil)piperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-(ciclopropilmetil)piperidina-3-carboxamida; 4-(8-amino-3-(3-(morfolina-4-carbonil)piperidin-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin- 3-il)-N-((S)-1-metoxipropan-2-il)piperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-etilpiperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-((S)-tetrahidrofuran-3-il)piperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-((R)-tetrahidrofuran-3-il)piperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-(2-(metiltio)etil)piperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)piperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-ciclopropilpiridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-((S)-1-metoxipropan-2-il)piperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-metoxipiperidina-3-carboxamida; 4-(8-amino-3-(3-(3,3-difluoropiperidina-1-carbonil)piperidin-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-ciclopropilpiridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-metoxipiperidina-3-carboxamida; 1 -(8-amino-1 -(4-(4-ciclopropilpiridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-(ciclopropilmetil)piperidina^ carboxamida; 1-(8-amino-1-(4-(4-ciclopropilpiridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N,N-dietilpiperidina-3-carboxamida; 4-(8-amino-3-(3-(pirrolidina-1-carbonil)piperidin-1-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(3-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(3-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-(3-(metoximetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)imidazo[1 >5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 3-(4-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)pirrolo[1 ,2-f][1 ,2,4]tr¡az¡n-7-il)piperidina-1-carbox¡lato de etilo; 3- (4-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)pirrolo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazin-7-il)-N-etilpiperidina-1 -carboxamida; 4- (4-amino-7-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)pirrolo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazin-5-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-7-(1-(1-metilciclobutanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-f][1 ,2,4]triazin-5-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzarnida; 3-(4-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-f][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-etilo; (R)-3-(4-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2- ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-f][1 ,2,4]triazin-7-il)-N-etilpiperidina-1 -carboxamida; (R)-4-(4-amino-7-(1-(2-fluoro-2-metilpropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-f][1 ,2,4]triazin-5-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-7-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-f][1 ,2,4]triazin-5-il)-N- (4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-7-(1-(3-etoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-fJfl ^^Jtriazin-S-iO-N^-^rifluorometilJpiridin^-i benzamida; (R)-4-(4-amino-7-(1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-f][1 ,2,4]triazin-5-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-7-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-f][ l2I4]triazin-5-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(4-amino-1-((R)-1-((R)-tetrahidrofuran-2-carbonil)piperidin-3-il)- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1-(1-(2-ciano-2-metilpropanoil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(1 -(1 -2,5,8, 11 -tetraoxatetradecanopiperidin-3-il)-4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)pindin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1-(1-(2,2,2-tricloroacetil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1 -(1 -(1 -metilciclobutanocarbonil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-3-(4-amino-3-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)-N-etilpiperidina-1 -carboxamida; (R)-4-(4-amino-1 -(1 -(ciclopropanocarbonil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1 -(1 -(2-fluoro-2-metilpropanoil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3I4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1 -(1 -propionilpiperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1-(1-(1- (metoximetil)ciclobutanocarbonil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-etil 3-(4-amino-3-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato; (R)-4-(4-amino-1 -(1 -(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1-(1-(3-(2-metoxietoxi)propanoil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1-(1-(3-(metiltio)propanoil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1-(1-(ciclobutanocarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1-(1-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)piperidin-3- il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-il)-N-(4-(tnfluorometil)pindin-2-il)benzamida (R)-4-(4-amino-1 -(1 -isobutirilpiperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1 -(1 -(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(4-amino-1 -(1 -(3-etoxipropanoil)piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzanriida; 4-(8-amino-3-((R)-1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida; 4-(8-amino-3-((R)-1-(3-metoxipropanoil)pipendin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-(piridin-2-N)benzamida; 4-(8-amino-3-((R)-1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-metil-N-(pindin-2-il)benzamida; (R)-5-(8-amino-3-(1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)picolinamida; (R)-6-(8-amino-3-(1 -(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)nicotinamida; 4-(8-amino-3-((R)-1-((R)-2,3-dihidroxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirazin-2-il)benzamida; 8-amino-N-(3-metoxipropil)-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida; 8-amino-N-bencil-3-metil-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida; 8-amino-N,N,3-trimetil-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida; 8-amino-N-(3-metoxipropil)-3-metil-1-(4-(4-propilpiridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida; 8-amino-3-metil-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida^ 8-amino-3-metil-N-(piridin-3-ilmetil)-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida; 8-amino-3-metil-N-(oxazol-5-ilmetil)-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin- 2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida; 8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)pipendin-3-il)-1-(4-(4-(trifluorometil)piridina-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxilato de (R)-etilo; Ácido (R)-8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-5- carboxílico; (R)-4-(8-amino-5-cloro-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzam (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-¡l)-5-vinilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-5-ciclopropil-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-5-deutero-3-(1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-5-deutero-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-5-metil-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-5-etil-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R,E)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)-5-estirilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R,E)-4-(8-amino-3-(1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)-5-estirilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamid (R)-4-(8-amino-5-(furan-2-il)-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzamida; 8-amino-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]p¡razina-5-carboxilato de metilo; (E)-4-(8-amino-5-estiril-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-(4-(3-metoxipropanoil)morfolin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(tnfluorometil)piridin-2-il)benzami^ 4-(8-amino-5-cloro-3-(4-(3-metiloxetano-3-carbo il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida 4-(8-amino-5-cloro-3-(4-(1-hidroxiciclobutanocarbonil)morfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-5-deuterometil-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)pindin-2-il)benzamida; (R,E)-4-(8-amino-5-(4-fluoroestiril)-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin^ il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)-5-fenetilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzarnida; (R)-4-(8-amino-5-(3-metoxifenil)-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)benzamida; (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)-5-fenilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-5-(1-hidroxi-3-metilbutil)-3-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(8-amino-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-metoxipiridin-2-il)benzamida; 4-{3-[(3R)-1-acetilpiperidin-3-il]-8-aminoimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1 -{[1 -(1 -metiletil)azetidin-3-il]carbonil}piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazm^ il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(1 ,2,5-tiadiazol-3-ilcarbonil)pipendin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzami^ 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(4,4,4-trifluorobutanoil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ben 4-{8-amino-3-[(3R)-1 -(isotiazol-4-ilcarbonil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-{[1-(metoximetil)ciclopropil]carbonil}piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(1-cianociclopropil)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzami^ 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(pirazin-2-ilcarbonil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(4,4-difluoro-L-prolil)piperidin-3-il]imidazo[ ,5-a]pirazin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)metil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1 -(etoxiacetil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1 -(metoxiacetil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1 -(1 -metil-L-prolil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(1-hidroxiciclopropil)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(2-hidroxibutanoil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(2,2-difluorociclopro il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzam 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benza 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; sal de formato de 4-{8-amino-3-[(3R)-1-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]cartDonil}piperidin-3-¡l]imidazo[1 ,5-a]pirazi ¡l]benzamida¡ 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(metilsulfonil)acetil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-1 ,3-tiazol-4-ilbenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpindin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-metilisoxazol-3-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclobutilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[5-(difluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-metilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]pipendin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-piridazin-3-ilbenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-cloropiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metoxipirimidin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-metilpiridin-2-il)benzarnida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3- il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(6J-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilbenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-isotiazol-4-ilbenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(1 -hidroxiciclopropil)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-propanoilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-5-ciano-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-iljbenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,5S)-5-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,5R)-5-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]piraz^ il]benzamida; 4-(8-amino-3-{5,5-difluoro-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,4R)-4-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,4S)-4-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-iljbenzamida; 4-(8-amino-3-{(2R,3R)-2-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-j|]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2S,3R)-2-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(4-amino-1 -{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-(4-amino-7-cloro-1 -{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin- 2- ¡l]benzamida; 4-{4-amino-1 -[(3R)-1 -(metoxiacetil)piperidin-3-il]-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1 -[(3R)-1 -(ciclopropilcarbonil)piperidin-3-il]-1 H-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-3-il}-N-[4-(trifluoromet¡l)piridin-2-¡l]benzamida; 4-{1-[(3R)-1-acetilpiperidin-3-il]-4-am¡no-1 H-pirazolo[4,3-c]pir¡d¡n- 3- ¡l}-N-[4-(trifluoromet¡l)p¡ridin-2-il]benzam¡da; 4-(4-amino-1-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida; 4-(4-amino-1 -{(3R)-1 -[(3-met¡loxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}- 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-rnetilpiridin-2-il)benzamida; 4-(4-amino-1-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}-1 H-p¡razolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-(4-metox¡pir¡din-2-il)benzamida; 4-(4-amino-7-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-(4-amino-7-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piper¡din-3-¡l}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; 4-(4-am¡no-7-{(3R)-1-[(3-met¡loxetan-3-il)carbon¡l]piperidin-3-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-(4-etilpirid¡n-2-il)benzamida; 4-{8-am¡no-3-[(3R,6S)-1-(3-metox¡propanoil)-6-metilp¡peridin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-2-fluoro-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(tnfluorometil)pindin-2- il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(ciclopropilcarbonil)-6-metilpiperid¡n-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-piridin-2-ilbenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-met¡loxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluoromet¡l)pir¡din-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(ciclopropilcarbonil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-6-metil-1-propanoilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(3-metoxipropanoil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[1-(ciclopropilcarbonil)-6-(trifluorometil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzami^ 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-metoxi-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-am¡no-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-met¡loxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metoxipiridin-2-¡l)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-N)-N-(4-etoxipiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6R)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin iljbenzamida; 4-{8-amino-3-[(3S,6R)-1-etil-6-(tnfluorometil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3S,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3S,6R)-1-etil-6-(trifluorometil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-N-piridin-2-ilbenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(ciclopropiloxi)piridi il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3S,6R)-1-metil-6-(trifluorometil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3S,6R)-1-metil-6-(trifluorometil)pipendin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; (2R,5S)-5-[8-amino-1-(4-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamoil}-fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il]-N-metil-2-(trifluorometil)piperidina-1-carboxamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]pipendin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(1 ,1-difluoroetil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3S,6S)-1-metil-6-(trifluorometil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3S,6R)-1-propanoil-6-(trifluorometil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6R)-6-(difluorometil)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(2-metilpropoxi)piridin 2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3S,6S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-6- (hidroximetil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piri 2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3S,6R)-1-(ciclopropilcarbonil)-6- (trifluorometM)piperidin-3-il]im¡dazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida; 4-{8-amino-3-[(3S,6R)-1-(c¡clopropilcarbon¡l)-6-(trifluorometil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida; (2R,5S)-5-[8-amino-1-(4-{[4-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]carbamoil}-fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il]-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)piperidina-1-carboxamida; 4-{3-[(3S,6R)-1-acetil-6-(trifluorometil)piperidin-3-il]-8-aminoimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3S,6S)-6-(metox¡metil)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin^ il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6R)-6-(metoximetil)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; (2R,5S)-5-[8-amino-1-(4-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamoil}-fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il]-2-(trifluorometil)piperidina-1 -carboxilato de metilo; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(difluorometil)piridin il]-3-fluorobenzamida; 4-{3-[(3R,6S)-1-acetil-6-metilpiperidin-3-il]-8-aminoimidazo[1 ,5- a]pirazin-1-il}-N-[4-(difluorometil)pindin-2-il]-3-fluorobenzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(ciclopropilcarbonil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(difluorometil)piridin-2-il]-3-fluorobenzamida; 4-{8-amino-3-[(3S,6R)-1-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-N]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-3-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]pipendin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2^ iljbenzamida; 4-(8-amino-3-{(3S)-3-hidroxi-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{3-[(3R)-1-acetilpiperidin-3-il]-8-amino-5-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(3R)-1-(hidroxiacetil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(3R)-1-(metoxiacetil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzami^ 4-{8-amino-5-cloro-3-[(3R)-1-formilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3- il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-3-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida; 4-[8-amino-5-(metoximetil)-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-[8-amino-5-(metoximetil)-3-{(3R,6S)-6-metil-1 -[(3-metiloxetan- 3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridi 2-il]benzamida; 4-[8-amino-5-(metoximetil)-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(metoxiacetil)piperidin-3-il]-5-(metoximetil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-^^ iljbenzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(1 , 1 -difluoroetil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(ciclopropiloxi)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-3-il]-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(ciclopropiloxi)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(difluorometil)piridm il]benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}irnidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida; 4-{3-[(3R)-1-acetilpiperidin-3-il]-8-amino-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3- il)carbonil]-piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(difluorometil)piridin-2-il]-3-fluorobenzamida; 4-{3-[(3R,6S)-1-acetil-6-metilpiperidin-3-il]-8-amino-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(difluorometil)piridin-2-il]-3-fluorobenzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-3-il]-5-fluoroimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-formil-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(tnfluorometil)pi il]benzamida; 4-(8-amino-5-[(1 R)-1 -hidroxietil]-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin il]benzamida; 4-(8-amino-5-[(1 S)-1 -hidroxietil]-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]piraa il]benzamida; 4-(8-amino-5-[(1 R)-1 -metoxietil]-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin il]benzamida; 4-(8-amino-5-[(1 S)-1 -metoxietil]-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-[8-amino-5-(3-hidroxioxetan-3-il)-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3- il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-[8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}-5-(trifluorometil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-[8-amino-5-(hidroximetil)-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-metil-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benza^ 4-{8-amino-3-[(3R)-1 -(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-hidroxi-N-piridin-2-ilbenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-metoxi-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(difluorometoxi)piridin-2-il]-3- fluorobenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(difluorometil)piridin-2-il]-3-fluorobenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-(4-propoxipiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)-3-fluorobenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(ciclopropiloxi)piridin-2-il]-3-fluorobenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(1 ,1-difluoroetil)piridin-2-il]-3-fluorobenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cloropiridin-2-il)-3-fluorobenzamida; 4-{3-[(3R)-1-acetilpiperidin-3-il]-8-aminoimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-propanoilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-propanoilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(difluorometil)piridin-2-il]-3-fluorobenzamida; (3R)-3-[8-amino-1-(2-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)piridin-2- il]carbamoil}fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il]-N-ciclopropilpiperidina-1-carboxamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-propanoilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-metoxi-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(2-hidroxietil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(3-metoxipropanoil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzam 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]morfolin-2-ilJimidazotl .S-alpirazin-l-i -N-^-ítrifluorometi piridin^-illbenzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-etilmorfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(1-aminociclobutil)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida^ 4-{8-amino-3-[(2R)-4-{[1-(metoximetil)ciclobutil]carbonil}morfolin- 2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(1-metilazetidin-3-il)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[3-(metilsulfanil)propanoil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(3-etoxipropanoil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(2R)-morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-{(2R)-4-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piri^ il]benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(2R)-4-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piri^ il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(3-metiloxetan-3-il)metil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(ciclopropilmetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(2R)-4-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(3-metoxipropanoil)morfolin-2-il]-5- metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-etilmorfolin-2-il]-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(ciclopropilcarbonil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(2R)-4-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R,5S)-5-metil-4-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin^^ il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R,5S)-4-(ciclopropilcarbonil)-5-metilmorfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(hidroxiacetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(etoxiacetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(2S)-2-hidroxipropanoil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(2R)-2-hidroxipropanoil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(metox¡acetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(2R)-4-etilmorfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-{(2R)-4-[(2S)-2-hidroxipropanoil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-{(2R)-4-[(2R)-2-hidroxipropanoil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-{(2R)-4-[(1-hidroxiciclopropil)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(2R)-4-(2,2,2-trifluoroetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-ciano-3-{(2R)-4-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[ ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-iljbenzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(2R)-4-(metoxiacetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-cloro-3-{(2R)-4-[(2-metoxietoxi)acetil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2S)-4-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzami^ 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5- a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(2-cianoetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2S)-4-etilmorfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(2R)-4-(2-hidroxietil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(metoxiacetil)morfolin-2-il]-5-met¡limidazo[1 ,5-a]p¡raz¡n-1-il}-N-[4-(trifluoromet¡l)pir¡din-2-il]benzam¡da¡ 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(etoxiacetil)morfolin-2-il]-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(difluoroacetil)morfolin-2-il]-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(2-hidroxietil)morfolin-2-il]-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(2-etoxietil)morfolin-2-il]-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(2R)-4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzam 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(2S)-2-hidroxipropanoil]morfol¡n-2-il}-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-am¡no-3-{(2R)-4-[(2R)-2-h¡droxipropanoil]morfolin-2-¡l}-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(metilsulfonil)acetil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida^ 4-{8-amino-3-[(2R,5S)-5-(hidroximetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2S,5R)-5-(hidroximetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R,5S)-5-(hidroximetil)-4-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]morfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridi iljbenzamida; 4-{8-amino-3-[(2R,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzam 4-{8-amino-3-[(2R)-4-oxetan-3-ilmorfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(metoxiacetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1 -[(4R)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1 -[(4S)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pinrnidin-3-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1 -[(4R)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1-[(4S)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1 -[(3S,6R)-6-(trifluorometil)piperidin-3-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1-[(4R)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1-[(4S)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzarriida; 4-{4-amino-1 -[(4R)-1 -etil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1-[(4S)-2-etil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1 -[(4R)-1 -(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol- 4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzam^ 4-{4-amino-1-[(4R)-2-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{4-amino-1-[(4S)-1-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzami 4-{4-amino-1-[(4S)-2-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]-1 H-pirazolo[3l4-d]pirimidin-3-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-1 ,4-dimetilpiperazin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin- 1-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]piperazin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(2R)-4-[(1-metilciclopropil)carbonil]piperazin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-(3-metoxipropanoil)piperazin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{4-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1 , 1 -dioxidotiomorfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-iljbenzamida; 4-[8-amino-3-(4-metil-1 ,1-dioxidotiomorfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{4-[(1 -cianociclopropil)carbonil]-1 , 1 -dioxidotiomorfolin-2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)pi^ il]benzamida; 4-{8-amino-3-[4-(3-metoxipropanoil)-1 , 1 -dioxidotiomorfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-[8-amino-3-(1-etil-2-oxopiperidin-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]azepan-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(metoxiacetil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3- fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida y 4-{8-amino-5-bromo-3-[(3R)-1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida.
Otro aspecto de la invención es un compuesto que tiene la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo seleccionado del grupo que consiste en: 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida ; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[5-(difluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(ciclopropilcarbonil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(3-metoxipropanoil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(1 ,1-difluoroetil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(ciclopropilcarbonil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(difluoro 4-[8-amino-5-(metoximetil)-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piri il]benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(ciclopropiloxi)pi il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-2-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-metoxi-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(ciclopropiloxi)piridin-2-il]-3-fluorobenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cloropiridin-2-il)-3-fluorobenzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(2R)-4-(metoxiacetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-oxetan-3-ilmorfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(metoxiacetil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; y 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]ben En incluso otro aspecto la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos seleccionados de grupo que consiste en: 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2^ il]benzamida 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3- il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(ciclopropilcarbonil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-i^ 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida 4-[8-amino-5-(metoximetil)-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-cloropiridin-2-il)-3-fluorobenzamida 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(metoxiacetil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida.
En otro aspecto la invención se refiere a 4-(8-amino-3-((cis)-1-(3-metoxipropanoil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpíridin-2-il)benzamida.
En otro aspecto la invención se refiere a 4-(8-amino-3-((cis)-1- (ciclobutanocarbonil)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida.
En incluso otro aspecto la invención se refiere a (cis)-5-(8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-2-metilpiperidina-1-carboxamida.
En otro aspecto la invención se refiere a (f?)-4-(8-amino-3-(1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida.
En otro aspecto más la invención se refiere a 4-(8-amino-3-((cis)-6-metil-1-(tetrahidrofuran-2-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida.
Los compuestos de anillo piridina fusionado de 5-6 miembros de la invención que tienen la Fórmula I inhiben la actividad de la Btk cinasa. Todos los compuestos de la invención tienen un EC50 de 10 µ? o menor. En otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, que tienen un EC50 de menos de 100 nM. En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, que tienen un EC50 de menos de 10 nM.
El término EC50 significa la concentración del compuesto de prueba que se requiere para el 50% de inhibición de su máximo efecto in vitro.
En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables, que tienen un IC50 de menos de 100 nM. En otro aspecto la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables, que tienen un IC50 de menos de 10 nM.
El término IC50 significa la concentración del compuesto de prueba que se requiere para el 50% de inhibición de su máximo efecto in vitro.
La inhibición de la actividad cinasa se puede medida mediante el Ensayo de Metales Inmovilizados por el Ensayo de Fosfoquímicos (IMAP). El IMAP es un ensayo de polarización de fluorescencia homogénea (FP) basado en la captura por afinidad de sustratos de péptido fosforilado. El IMAP utiliza sustratos de péptidos marcados con fluoresceína que, con la fosforilación por una proteína cinasa, se unen a las denominadas nanopartículas de IMAP, que son derivatizadas con complejos metálicos trivalentes. El enlace provoca un cambio en la velocidad del movimiento molecular de los péptidos, y resulta en un aumento en el valor de FP observado para la marca de fluoresceína adherida al péptido del sustrato (Gaudet et al. Un ensayo de polarización de fluorescencia homogénea adaptable para un intervalo de proteínas serina/treonina y tirosina cinasas. J. Biomol. Screen (2003) 8, 164-175).
La actividad de Btk también puede determinarse en líneas de linfocitos B tales como células Ramos o en ensayos de células primarias, por ejemplo PBMC o sangre entera de humanos, monos, ratas o ratones o esplenocitos aislados de monos, ratas o ratones. La inhibición de la actividad de Btk puede ser investigada midiendo la producción de ???1 ß inducida por anti-lgM (Ramos, PBMC, esplenocitos), Btk inducido por H202 y fosforilación de PLCy2 (células Ramos), o proliferación de linfocitos B inducida por anti-lgM o expresión de CD86 en linfocitos B primarios (PBMC y esplenocitos).
La regulación de la actividad de Btk también puede ser determinada en mastocitos de humanos, monos, ratas o ratones tras la activación de la desgranulación inducida por FceR, producción de citocinas y expresión de superficie celular inducida por CD63.
Por otra parte, la regulación de la actividad de Btk puede ser determinada en monocitos CD14+ diferenciados tras el tratamiento con M-CSF a osteoclastos y activados con RANKL.
La actividad de los inhibidores de Btk puede ser investigada en esplenocitos de ratón después de administración in vivo. En un experimento típico los ratones pueden ser sacrificados 3h después de la administración del compuesto. Los bazos pueden ser extraídos de los ratones tratados para aislamiento de esplenocitos. Los esplenocitos pueden ser colocados en placas de cultivo de 96 pozos y estimulados con un anti-lgM, sin más adición de compuestos. La estimulación e inhibición de los linfocitos B inducida por anti-lgM de los mismos puede medirse por la proliferación de los linfocitos B, la producción de ??1ß o la expresión de CD86 en los linfocitos B de esplenocitos CD19+.
La eficacia de los inhibidores de Btk también puede ser investigada en el modelo de artritis inducida por colágeno en ratones usando un protocolo terapéutico con el inicio del tratamiento tras el comienzo de la enfermedad, midiendo I a puntuación de la enfermedad, análisis de rayos X de la destrucción ósea, ruptura del cartílago e histología de las articulaciones.
La eficacia de los inhibidores de Btk en la regulación de los mastocitos activados puede ser investigada in vivo usando el modelo de anafilaxis cutánea pasiva.
El efecto de los inhibidores de Btk en la resorción ósea in vivo puede ser investigado usando el modelo de OVX de rata. En este modelo animales ovariectomizados desarrollan síntomas de osteoporosis que pueden regularse mediante un inhibidor de Btk.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden formar sales, que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de la fórmula (I) aquí se entiende que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se usa en la presente, denota sales ácidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, y también sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula (I) contiene tanto una porción básica, tal como, pero sin limitarse a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Tales sales ácidas y básicas utilizadas en el ámbito de la invención son sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptable). Las sales de los compuestos de la Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, por medio de la reacción de un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual la sal se precipite, o en un medio acuoso, seguida de liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares comprenden acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. StahI et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Propiedades, Selección y Uso. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food and Drug Administration, Washington, D.C. en su página en internet). Estas descripciones se incorporan en la presente como referencia.
Las sales básicas ejemplares comprenden sales de amonio; sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio; sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas; y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetilo, dietil y dibutiisulfatos), halogenuros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Los compuestos de fórmula I pueden tener la capacidad de cristalizarse en más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo, y se entiende que dichas formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de los compuestos I. El polimorfismo generalmente puede ocurrir como una respuesta a cambios en la temperatura o presión o ambos y también puede ser el resultado de variaciones en el procedimiento de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas características físicas conocidas en la técnica, tales como patrones de difracción de rayos x, solubilidad y punto de fusión.
Los compuestos de fórmula I puede contener centros quirales o asimétricos, y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula I así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, se contemplan dentro del alcance de la invención tanto las formas cis como las formas trans, y también, las mezclas.
Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereómeros individuales por sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos a los expertos en la técnica, como, por ejemplo, por la cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales a los correspondientes enantiómeros puros. También, algunos de los compuestos de fórmula I pueden ser atropisomeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y son considerados como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el empleo de una columna de HPLC quiral.
Además, los compuestos de la Fórmula (I) pueden presentarse en diferentes formas tautómeras, y todas dichas formas se contemplan dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, se incluyen en la invención todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a sus carbonos asimétricos sobre varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeras, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, ya que son isómeros de posición. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados por ejemplo como racematos, o con todos los otros estereoisómeros o con estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R definida por las recomendaciones de la IUPAC, 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares tiene la intención de ser igualmente aplicable a la sal, el solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Una discusión de profármacos se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" quiere decir un compuesto (por ejemplo, un precursor del fármaco) que se transforma in vivo para obtener un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de dicho compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ejemplo, por procesos metabólicos o químicos), como, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos es proporcionada por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers ¡n Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Los compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos pueden formar hidratos o solvatos. Se sabe que los expertos en la técnica que los compuestos con carga forman especies hidratadas cuando son liofilizados con agua, o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solución con un solvente orgánico adecuado. Los compuestos de esta invención incluyen los hidratos, o solvatos de los compuestos listados.
Uno o más compuestos de la invención que tienen la Fórmula I o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye grados variables de enlaces iónicos y covalentes, incluso uniones de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados son, entre otros, etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20.
En los compuestos de Fórmula I, los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden ser enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrado predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la fórmula genérica I . Por ejemplo, diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento del deuterio puede producir ciertas ventajas terapéuticas, tales como aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosis, o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Compuestos isotópicamente enriquecidos de fórmula genérica I se pueden preparar sin excesiva experimentación por técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los esquemas y ejemplos de la presente utilizando reactivos adecuados isotópicamente enriquecidos y/o intermedios.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de Fórmula (I) (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o compuesto. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 1 C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumento en la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducidos) y por tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de Fórmula (I) en general pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que siguen, sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado apropiado, por un reactivo no marcado isotópicamente.
Los compuestos de Fórmula I y sus composiciones farmacéuticas pueden ser usadas para tratar o prevenir una variedad de condiciones o enfermedades mediadas por la tirosina cinasa de Bruton (Btk). Dichas afecciones y enfermedades incluyen, pero sin limitación: (1 ) artritis, incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis soriática y osteoartritis; (2) asma y otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo asma crónica, asma tardía, híper respuesta de las vías respiratorias, bronquitis, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de polvo, síndrome de distrés respiratorio adulto, obstrucción recurrente de las vías respiratorias, y enfermedad crónica de obstrucción del pulmón incluyendo enfisema; (3) enfermedades o trastornos autoinmunes, incluyendo esos designados como trastornos autoinmunes de un solo órgano o un solo tipo de célula, por ejemplo tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica autoinmune, gastritis atrófica autoinmune de anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad del buen pastor, trombocitopenia autoinmune incluyendo púrpura idiopática trombopénica, oftalmía simpatética, miastenia grave, enfermedad de Graves, cirrosis hepática primaria, hepatitis crónica agresiva, colitis ulcerativa y glomerulopatía timembranosa, esas designadas implicando el trastorno sistémico autoinmune, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica inmune, arteritis reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiositis-dermatomoiositis, esclerosis sistémica, poliarteritis nodosa, esclerosis múltiple y penfigoide buloso, y enfermedades autoinmunes adicionales, que pueden estar basadas en linfocitos B (humorales) o células T, incluyendo síndrome de Cogan, espondilitis anquilosante, granulomatosís de Wegener, alopecia autoinmune, activación de diabetes Tipo I o juvenil, y tiroiditis; (4) cánceres o tumores, incluyendo cáncer alimentario/tracto gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel incluyendo tumor de mastocitos y carcinoma de células escamosas, cáncer de seno y mamario, cáncer de ovario, cáncer de próstata, linfoma y leucemia (incluyendo pero no limitado a leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma de células de manto, linfomas NHL de linfocitos B (por ejemplo precursor de B-ALL, linfoma de linfocitos B de zona marginal, leucemia linfocítica crónica, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de Burkitt, linfoma mediastinal de linfocitos B grandes), linfoma de Hodgkin, linfomas de NK y células T; tumores impulsores de fusión de TEL-Syk y ITK-Syk) mielomas incluyendo mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer de músculo, cáncer de hueso, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, melanoma incluyendo melanoma oral y metastásico, sarcoma de Kaposi, retinopatía diabética proliferativa, y trastornos angiogénicos asociados incluyendo tumores sólidos, y cáncer pancreático; (5) diabetes, incluyendo diabetes Tipo I y complicaciones de diabetes; (6) enfermedades, trastornos o condiciones del ojo incluyendo enfermedades autoinmunes del ojo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis de vernal, uveítis incluyendo uveítis asociada con la enfermedad de Behcet y uveítis inducida por el cristalino, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial de córnea, queratoleucoma, penfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis sicca (ojo seco), filceenulo, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, oftalmitis simpatética, conjuntivitis alérgica , y neovascularización ocular; (7) inflamaciones intestinales, alergias o condiciones incluyendo enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerativa, enfermedad de intestino inflamado, enfermedades coélicas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, y mastocitosis; (8) enfermedades neurodegenerativas incluyendo enfermedad de neuronas motoras, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral, o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, accidente cerebro-vascular, neurotoxicidad o hipoxia de glutamato; lesión isquémica/ reperfusión en accidente cerebro-vascular, isquemia miocardial, isquemia, ataque cardíaco, hipertrofia cardíaca, ateroesclerosis y arterieesclerosis, hipoxia de órgano; (9) agregación de plaquetas y enfermedades asociadas con o causadas por activación de plaquetas, como arterieesclerosis, trombosis, hiperplasia íntima y restenosis que sigue a daño vascular; (10) condiciones asociadas con enfermedades cardiovasculares, incluyendo restenosis, síndrome coronario agudo, infarto al miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que ocurre después de terapia trombolítica o después de angioplastia coronaria, un síndrome cerebrovascular mediado trombóticamente, accidente cerebrovascular embólico, accidente cerebrovascular trombótico, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, embolo pulmonar, coagulopatía, coagulación intravascular diseminada, púrpura trombótica trombocitoénica, tromboangiitis obliterans, enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con circulación extracorporal, complicaciones trombóticas asociadas con instrumentación como cateterización cardíaca u otra intravascular, bomba de balón intra aórtico, stent coronario o válvula cardíaca, condiciones que requieren el ajuste de dispositivos prostéticos, y similares; (11) enfermedades, condiciones y trastornos de la piel incluyendo dermatitis atópica, eczema, soriasis, escleroderma, prurito y otras condiciones pruríticas; (12) reacciones alérgicas incluyendo anafilaxis, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, urticaria alérgica, angioedema, asma alérgica, o reacción alérgica a mordidas de insectos, alimentos, fármacos, o polen; (13) rechazo al trasplante, incluyendo rechazo al trasplante de islote de páncreas, rechazo al trasplante de médula ósea, enfermedad de injerto contra hospedero, rechazo al trasplante de órganos y células como médula ósea, cartílago, córnea, corazón, disco intervertebral, islote, riñon, extremidad, hígado, pulmón, músculo, mioblasto, nervio, páncreas, piel, intestino delgado, o tráquea y xenotrasplante; (14) cicatrización de bajo grado incluyendo escleroderma, fibrosis aumentada, queloides, cicatrices post-quirúrgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migraña, lesión por reperfusión y post-infarto al miocardio.
Por lo tanto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos para su uso en terapia, y particularmente en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la actividad inadecuada de Btk.
La actividad inadecuada de Btk mencionada en el presente documento es cualquier actividad de Btk que se desvía de la actividad normal de Btk que se espera en un sujeto mamífero particular. La actividad inadecuada de Btk puede tomar la forma de, por ejemplo, un aumento anormal en la actividad o una aberración en la programación y/o control de la actividad de Btk. Tal actividad inadecuada puede ser el resultado entonces, por ejemplo, de la sobre-expresión o mutación de la proteína cinasa que conduce a una activación inadecuada o descontrolada.
En otra modalidad, la presente invención se dirige a métodos para la regulación, modulación o inhibición de Btk para la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con una actividad de Btk no regulada o inadecuada.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un mamífero que padece un trastorno mediado por la actividad de Btk, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad de Btk.
En una modalidad más, dicho trastorno mediado por la actividad de Btk es asma. En una modalidad más, dicho trastorno es artritis reumatoide. En otra modalidad más, dicho trastorno es cáncer. En una modalidad más, dicho trastorno es conjuntivitis ocular.
Otro aspecto más de la invención presente proporciona un método para tratar las enfermedades causadas por o asociadas con cascadas de señalización de receptor de Fe, incluyendo desgranulación mediada por FceRI y/o FcgRI como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento o la prevención de enfermedades caracterizadas por, causadas por y/o asociadas con la liberación o la síntesis de mediadores químicos de tales cascadas de señalización o desgranulación del receptor de Fe. Además, el Btk es conocido por jugar una función crítica en la señalización de motivo de activación a base de inmunotirosina (ITAM), señalización del receptor de linfocitos B, señalización del receptor de linfocitos T y es un componente esencial de la señalización de la integrina beta (1 ), beta (2), y señalización beta (3) en neutrófilos. Así, los compuestos de la invención presente pueden ser utilizados para regular las cascadas de señalización del receptor de Fe, ITAM, receptor de linfocito B y de integrina, así como las respuestas celulares producidas por estas cascadas de señalización. Ejemplos no limitantes de respuestas celulares que pueden ser reguladas o pueden ser inhibidas incluyen arranque respiratorio, adhesión celular, desgranulación celular, propagación celular, migración celular, fagocitosis, flujo de ion de calcio, agregación de plaquetas y maduración de células.
Un aspecto adicional de la invención reside en el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento a ser usado para el tratamiento de enfermedades mediadas por Btk o condiciones mediadas por Btk.
Otro aspecto de la invención reside en la utilización de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento a ser usado para el tratamiento de trastornos crónicos de linfocitos B en los cuales los linfocitos T desempeñan un papel destacado.
En incluso otro aspecto la invención reside en el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento a ser usado para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por Btk. Estos incluyen, pero no están limitados a, el tratamiento de los linfomas de linfocitos B de la señalización crónica del receptor de linfocitos B activos.
Por lo tanto, los compuestos según la invención pueden ser utilizados en terapias para tratar o prevenir trastornos mediados por la tirosina cinasa de Bruton (Btk) de enfermedades. Los trastornos mediados por Btk o las condiciones mediadas por Btk como se usa en la presente, significa cualquier estado de enfermedad u otras condiciones dañinas en las que los linfocitos B, mastocitos, células mieloides u osteoclastos desempeñan un papel central. Estas enfermedades incluyen pero no están limitadas a, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, alergias, enfermedades infecciosas, enfermedades de resorción ósea y enfermedades proliferativas.
Las enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias que pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos de la presente invención incluyen enfermedades reumáticas (p. ej., artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda y espondilitis), glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico), síndrome del buen pastor, (y por consiguiente la glomerulonefritis y la hemorragia pulmonar), aterosclerosis, trastornos hematológicos autoinmunes (p. ej. anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática crónica (PTI), y la neutropenia autoinmune), gastritis, autoinmunes y enfermedades inflamatorias intestinales autoinmunes (por ejemplo la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), síndrome de intestino irritable, enfermedad injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, enfermedad de Sjorgren, esclerodermia, la diabetes (tipo I y tipo II), hepatitis activa (aguda y crónica), pancreatitis, Cirrosis hepática primaria, miastenia gravis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, la psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatomoiositis, dermatitis de contacto, eccema, quemaduras cutáneas, vasculitis (p. ej. Enfermedad de Behcet), vasculitis asociadas a ANCA y otras, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, dolor inflamatorio, esprue idiopático, caquexia, sarcoidosis, síndrome de Guillain Barré, uveítis, conjuntivitis, querato conjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, diabetes, choque séptico, miastenia gravis, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, la silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
Las alergias que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen, entre otras, las alergias a los alimentos, aditivos alimentarios, insecticidas, los ácaros del polvo, el polen, los materiales animales y alérgenos de contacto, asma alérgica hipersensible tipo I, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica.
Las enfermedades infecciosas que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen, entre otras, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias Gram negativas, shigelosis, meningitis, malaria cerebral, neumonía, tuberculosis, miocarditis viral, hepatitis viral (hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por el VIH, retinitis por citomegalovirus, gripe, herpes, tratamiento de las infecciones asociadas con quemaduras graves, mialgias causadas por infecciones, caquexia secundaria a infecciones e infecciones virales veterinarias, como lentivirus, virus de artritis caprina, virus visna-maedi, virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina.
Los trastornos de resorción ósea que pueden ser tratados o prevenidos, entre otros, osteoporosis, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa y trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple.
Las enfermedades proliferativas que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen, entre otras, linfoma no de Hodgkin (en particular los subtipos de linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL) y linfoma de células del manto (MCL), leucemia linfocítica crónica de linfocitos B y leucemia linfoblástica aguda (ALL) con linfocitos B maduros, en particular ALL.
En particular los compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados para el tratamiento de linfomas de linfocitos B que resultan de la señalización crónica del receptor de linfocitos B activos.
Incluidos en el presente documento son métodos de tratamiento y/o composiciones farmacéuticas en las que al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con al menos otro agente activo. El otro agente activo es un agente antiinflamatorio, un agente inmunosupresor, o un agente quimioterapéutico. Los agentes anti-inflamatorios incluyen, pero no se limitan a NSAIDs, inhibidores de enzima ciclooxigenasa específico de COX-2 y no específico, compuestos de oro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés), inmunosupresores y metotrexato.
Ejemplos de NSAIDs incluyen, pero no están limitados a, el ibuprofeno, el flurbiprofeno, naproxeno y el naproxeno sódico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco sódico y misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcico, el quetoprofeno, la nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica y la hidroxicloroquina. Ejemplos de NSAIDs también incluyen inhibidores específicos de COX-2 tal como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o etoricoxib.
En algunas modalidades, el agente anti-inflamatorio es un salicilato. Los salicilatos incluyen pero no están limitados a ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de sodio, y salicilatos de colina y magnesio.
El agente anti-inflamatorio también puede ser un corticosteroide.
Por ejemplo, los corticoides pueden ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato de prednisolona sódica, o prednisona.
En modalidades adicionales el agente anti-inflamatorio es un compuesto de oro tal como tiomalato de oro sódico o auranofina.
La invención también incluye modalidades en las que el agente anti-inflamatorio es un inhibidor metabólico tal como un inhibidor de dihidrofolato reductasa, como el metotrexato o un inhibidor dihidroorotato deshidrogenasa, tal como la leflunomida.
Otras modalidades de la invención se refieren a combinaciones en las que al menos un agente anti-inflamatorio es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab o pexelizumab), un antagonista de TNF, tal como entanercept, o infliximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF alfa.
Incluso otras modalidades de la invención se refieren a combinaciones en las que por lo menos un agente activo es un agente inmunosupresor, tal como un compuesto inmunosupresor elegido de metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina y micofenolato mofetil.
Los linfocitos B y los precursores de los linfocitos B han sido implicados en la patología de las malignidades de los linfocitos B, incluyendo, pero no limitadas a, linfoma de linfocitos B, linfoma (incluyendo linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin), linfoma de células vellosas, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica y aguda y leucemia linfocítica aguda.
El BTK ha demostrado ser un inhibidor del complejo de señalización inductora de muerte Fas/APO-1 (CD-95) (DISC) en las células linfoides de linaje B. El destino de las células de la leucemia/linfoma puede residir en el equilibrio entre los efectos proapotóticos opuestos de las caspasas activadas por DISC y un mecanismo regulador anti-apoptótico en la dirección 5' que implica el BTK y/o sus sustratos (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).
También se ha descubierto que los inhibidores BTK son útiles como agentes quimiosensibilizadores, y, por lo tanto, son útiles en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, en particular, los fármacos que inducen apoptosis. Ejemplos de otros agentes quimioterapéuticos que se pueden usar en combinación con los inhibidores de BTK quimiosensibilizadores incluyen inhibidores de topoisomerasa I (camptotecina o topotecan), inhibidores de topoisomerasa II (p. ej., daunomicina y etopósido), agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida, melfalán y BCNU), agentes dirigidos a tubulina (p. ej., taxol y vinblastina), y los agentes biológicos (p. ej., anticuerpos tales como anticuerpo anti-CD20, IDEC 8, inmunotoxinas, y citocinas).
La actividad de Btk también se ha asociado con algunas leucemias que expresan el gen de fusión bcr-abl resultante de la translocación de partes del cromosoma 9 y 22. Esta anormalidad es frecuentemente observada en la leucemia mielógena crónica. El Btk es constitutivamente fosforilado por la bcr-abl cinasa que inicia señales de supervivencia en la dirección 3' que elude la apoptosis en células bcr-abl. (N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201 (11): 1837-1852) Mientras que es posible que, para el uso en terapia, un compuesto de fórmula (I), así como sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales del mismo, puedan administrarse como el producto químico en bruto, es posible presentar el principio activo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) y sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales del mismo y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales de los mismos, son como se describe anteriormente. El o los portadores, diluyentes o excipientes deben ser aceptables en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor de la misma. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica, incluyendo la mezcla de un compuesto de fórmula (I) o sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales del mismo, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse en formas de dosificación unitaria que contengan una cantidad predeterminada de un principio activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, 5pg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700 mg, más preferiblemente 5 mg a 100 mg de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo de la condición a ser tratada, la ruta de la administración y la edad, el peso y la condición del paciente. Estas dosis unitarias pueden por lo tanto administrarse más de una vez al día. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis (para al administración más de una vez al día), como se indica anteriormente en el presente documento, o una fracción adecuada de las mismas, de un principio activo. Además, estas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos que se conocen bien en la técnica farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden adaptarse para la administración por cualquier ruta adecuada, por ejemplo por la ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, tópica, inhalada, nasal, ocular, sublingual, subcutánea, local o parenteral (incluyendo intravenosa e intramuscular), y similares, todas en formas de dosificación unitaria para administración. Estas composiciones pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo mediante la asociación del principio activo con el portador o los portadores o excipiente o excipientes. Las formas de dosis incluyen tabletas, pastillas, las dispersiones, las suspensiones, las soluciones, las cápsulas, las cremas, los ungüentos, los aerosoles, y similares.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la administración por la vía oral, para el tratamiento, por ejemplo, de artritis reumatoide.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la administración por la vía nasal, para el tratamiento, por ejemplo, de rinitis alérgica.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para la administración por la ruta inhalada, para tratar, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o Síndrome de Distrés respiratorio agudo (ARDS).
En una modalidad adicional, la invención presente proporciona una composición farmacéutica adaptada para la administración por la ruta ocular, para tratar, las enfermedades del ojo, por ejemplo, la conjuntivitis.
En una modalidad adicional, la invención presente proporciona una composición farmacéutica adaptada para la administración por la ruta parenteral (incluyendo intravenosa), para tratar, por ejemplo, el cáncer.
Para la administración por vía parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede ser presentada en contenedores de unidad de dosis o dosis múltiples, por ejemplo líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo, en frascos y ampolletas herméticamente cerrados, y también se pueden almacenar en una condición secada por congelamiento (liofilizada) que requiere sólo la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de su uso.
Mezclado con tales auxiliares farmacéuticos aceptables, por ejemplo, como se describe en la referencia estándar, Gennaro, A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams and Wiikins, 2000, vea especialmente la Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el agente activo puede ser comprimido en unidades de dosificación sólidas, tales como pildoras, tabletas, o ser procesadas en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables el agente activo puede ser aplicado como una composición fluida, por ejemplo, como una preparación de inyección, en la forma de una solución, suspensión, emulsión, o en forma de aerosol, por ejemplo, un aerosol nasal.
Para formar las unidades de dosificación sólida, el uso de aditivos convencionales, tales como los rellenos, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares está considerado. En general cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos puede ser utilizado. Portadores adecuados con los que el agente activo de la invención puede ser administrado como composiciones sólidas incluye lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Para la administración por vía parenteral, las suspensiones acuosas, solución salina isotónica, y soluciones inyectables estériles pueden ser utilizadas, que contienen agentes de dispersión y/o humectantes farmacéuticamente aceptables, tal como propilenglicol o butilen glicol.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que están adaptadas para la administración oral pueden presentarse como unidades individuales tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; cremas batidas o espumas comestibles; o emulsiones líquidas aceite en agua o emulsiones líquidas agua en aceite.
Por ejemplo para la administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente activo del fármaco puede ser combinado con un portador inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico y oral como etanol, el glicerol, el agua y similares. Los polvos se preparan moliendo el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico molido similarmente, tal como un carbohidrato comestible, tal como por ejemplo almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes saborizantes, conservadores, dispersantes y colorantes.
Se producen cápsulas mediante la preparación de una mezcla de polvos, como se describe anteriormente y rellenando las envolturas de gelatina formadas. Se pueden añadir emolientes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de cálcico o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvos antes de la operación de relleno. Un agente disgregante o solubilizante tal como el agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio también se puede añadir para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes del maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, el almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Se formulan tabletas, por ejemplo, mediante la preparación de una mezcla de polvos, granulando o comprimiendo, añadiendo un lubricante y disgregante y presionando en tabletas. Una mezcla de polvos se prepara mediante la mezcla del compuesto, fraccionado de manera adecuada, con un diluyente o base como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvos se puede granular mediante la hidratación con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y aplicando fuerza a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede procesar a través de la máquina de comprimidos y el resultado son fragmentos formados de manera imperfecta fraccionados en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir su adherencia a los moldes de formación de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en tabletas. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un portador inerte de fluido libre y comprimir en tabletas directamente sin experimentar los pasos de granulación o compresión. Un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento de sellado de laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento de pulido de cera se puede proveer. Se puede añadir una materia colorante a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires en forma unitaria de dosificación de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa con el sabor adecuado, mientras que se preparan elixires a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Se pueden formular suspensiones mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Dónde sea apropiado, las composiciones de unidad de dosis para la administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación también puede ser preparada para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo, revistiendo o incrustando material particulado en polímeros, cera o similar.
Los compuestos de fórmula I, y las sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos de los mismos, también pueden ser administrados en forma de sistemas de entrega de liposomas, como pequeñas vesículas unilaminares, vesículas grandes unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden estar formados de una variedad de fosfolípidos, como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula I y las sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicos de los mismos también pueden ser entregados por el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que las moléculas de compuesto son acopladas. Los compuestos también pueden ser asociados con polímeros solubles como portadores de fármacos direccionables. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, el polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietileneóxidopolilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos pueden ser asociados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona de poliepsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o anfifáticos de hidrogeles.
Pueden formularse convenientemente formas de dosificación para la administración por inhalación como aerosoles o polvos secos.
Para composiciones adecuadas y/o adaptadas para la administración por inhalación, se prefiere que el compuesto o sal de fórmula (I) esté en una forma de tamaño de partícula reducido y más preferiblemente la forma de tamaño reducido se obtiene o se puede obtener por micronización. El tamaño de partícula preferible del compuesto o sal o solvato de tamaño reducido (por ejemplo micronizado) se define mediante un valor D50 de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mieras (por ejemplo como se mide usando la difracción láser).
Las formulaciones de aerosol, por ejemplo para la administración por inhalación, pueden comprender una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente farmacéuticamente aceptable acuoso o no acuoso. Se pueden presentar formulaciones de aerosol en cantidades individuales o multidosis de forma estéril en un recipiente sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o rellenarse para su uso con un dispositivo atomizador o inhalador. Como alternativa el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosol equipado con una válvula de medición (inhalador de dosis medida) que se pretende que se elimine una vez los contenidos de el recipiente se han agotado.
Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, preferiblemente contiene un propulsor adecuado a presión tal como aire comprimido, dióxido de carbono o un propulsor orgánico tal como hidrofluorocarbono (HFC). Los propulsores adecuados HFC incluyen 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano y 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tomar la forma de un atomizador de bomba. El aerosol a presión puede contener una solución o una suspensión del compuesto activo. Esto puede necesitar la incorporación de excipientes adicionales por ejemplo co-solventes y/o tensioactivos para mejorar las características de dispersión y homogeneidad de las formulaciones de suspensión. Las formulaciones de solución también pueden necesitar la adición de co-solventes tales como etanol. Otros modificadores de excipientes también se pueden incorporar para mejorar, por ejemplo, la estabilidad y/o sabor y/o características de masa de partícula fina (cantidad y/o perfil) de la formulación.
Para composiciones farmacéuticas adecuadas y/o adaptadas para la administración por inhalación, se prefiere que la composición farmacéutica sea una composición para la inhalación de polvo seco. Esta composición puede comprender una base de polvo tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, el compuesto de fórmula (I) o sal o solvato del mismo (preferiblemente en una forma de tamaño de partícula reducida, por ejemplo en forma micronizada) y opcionalmente un modificador del funcionamiento tal como L-leucina u otro aminoácido y/o sales metálicas del ácido esteárico tales como estearato magnésico o cálcico. Preferiblemente, la composición de inhalación de polvo seco comprende una mezcla de polvo seco de lactosa y el compuesto de fórmula (I) o sal del mismo. La lactosa es preferiblemente hidrato de lactosa por ejemplo monohidrato de lactosa y/o es preferiblemente lactosa para inhalación y/o de calidad fina. Preferiblemente, el tamaño de partícula de la lactosa se define porque el 90% o más (en peso o volumen) de las partículas de lactosa tienen menos de de 1000 mieras (micrómetros) de diámetro (por ejemplo 10-1000 mieras por ejemplo 30-1000 mieras) y/o el 50% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 500 mieras (por ejemplo 10-500 mieras) de diámetro. Más preferiblemente, el tamaño de partícula de la lactosa se define porque el 90% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 300 mieras (por ejemplo 10-300 mieras por ejemplo 50-1000 mieras) de diámetro y/o el 50% o más de las partículas de lactosa menos de 100 mieras de diámetro. Opcionalmente, el tamaño de partícula de lactosa se define porque el 90% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 100-200 mieras de diámetro y/o el 50% o más de las partículas de lactosa tienen menos de 40-70 mieras de diámetro. Lo que más importante, es preferible que aproximadamente del 3 a aproximadamente el 30% (por ejemplo aproximadamente 10%) (en peso o en volumen) de las partículas tengan menos de 50 mieras o menos de 20 mieras de diámetro. Por ejemplo, sin limitación, una lactosa para inhalación adecuada es lactosa E9334 (10% de finos) (Borculo Domo Ingrediente, Hanzeplein 25, 8017 J D Zwolle, Países Bajos).
Opcionalmente, en particular para las composiciones de inhalación de polvo seco, una composición farmacéutica para la administración por inhalación se puede incorporar en una pluralidad de recipientes de dosificación sellados (por ejemplo que contienen la composición de polvo seco) montados longitudinalmente en una tira o cinta dentro de un dispositivo de inhalación adecuado. El recipiente se puede romper o se abre rasgando por demanda y la dosis de por ejemplo la composición de polvo seco se puede administrar por inhalación mediante el dispositivo tal como el dispositivo DISKUS® (GlaxoSmithKIine). Otros inhaladores de polvo seco son bien conocidos por los expertos en la materia, y muchos de estos dispositivos están disponibles en el mercado, incluyendo los dispositivos representativos Aerolizer® (Novartis), Airmax™ (IVAX), ClickHaler® (Innovata Biomed), Diskhaler® (GlaxoSmithKIine), Accuhaler (GlaxoSmithKIine), Easyhaler® (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCaps® (Hovione), Handihaler® (Boehringer Ingelheim), Pulvinal® (Chiesi), Rotahaler® (GlaxoSmithKIine), SkyeHaler™ o Certihaler™ (SkyePharma), Twistaler (Schering-Plough), Turbuhaler® (AstraZeneca), Ultrahaler® (Aventis), y similares.
Las formas de dosis para la administración ocular pueden ser formuladas como soluciones o suspensiones con excipientes adecuados para uso oftálmico.
Las formas de dosificación para la administración nasal pueden formularse convenientemente como aerosoles, soluciones, gotas, geles o polvos secos.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen vaporizaciones o polvos finos de partículas finas, que pueden generarse por medio de varios tipos de aerosoles a presión de dosis medida, nebulizadores o insufladores.
Para composiciones farmacéuticas adecuadas y adaptadas para la administración intranasal, el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo puede formularse como una formulación fluida para el suministro a partir de un dispensador de fluido. Estos dispensadores de fluidos pueden tener, por ejemplo, una boquilla dispensadora o un orificio dispensador a través de los cuales una dosis medida de la formulación fluida se suministra tras la aplicación de una fuerza ejercida por el usuario a un mecanismo de bomba del dispensador de fluido. Estos dispensadores de fluido se proporcionan generalmente con un depósito de dosis medidas múltiples de la formulación fluida, siendo las dosis dispensables tras los accionamientos secuenciales de bomba. La boquilla u orificio dispensador puede configurarse para la inserción en los orificios nasales del usuario para el suministro de pulverización de la formulación fluida en la cavidad nasal. Un dispensador de fluido del tipo antes mencionado es descrito y es ilustrado en WO-A-2005/044354, el contenido entero de la cual es incorporado a la presente como referencia. El dispensador tiene una alojamiento que alberga un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresión montada en un contenedor para contener una formulación líquida. El alojamiento tiene por lo menos una palanca lateral operable con el dedo que es movible interiormente con respecto al alojamiento para elevar el contenedor hacia arriba en el alojamiento para causar que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la formulación fuera de un vástago de bomba por una boquilla del alojamiento. Un dispensador de fluido especialmente preferido es del tipo general ilustrado en las FIGS. 30-40 de WO-A-2005/044354.
La invención incluye además una composición farmacéutica de un compuesto de la Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describió antes, en combinación con el material de empaque adecuado para tal composición, dicho material de empaque incluye las instrucciones para el uso de la composición para el uso como se describió antes.
Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación representativas para los compuestos de esta invención: Suspensión inyectable (I.M.) mq/ml Compuesto de Fórmula la 10 Metilcelulosa 5.0 Tween 80 0.5 Alcohol bencílico 9.0 Cloruro de Benzalconio 1.0 Agua para la inyección a un volumen total de 1 mi Tableta mq/tableta Compuesto de Fórmula la 25 Celulosa microcristalina 415 Providona 14.0 Almidón Pregelatinizado 43.5 Estearato de magnesio 2.5 500 Cápsula mg/cápsula Compuesto de Fórmula la 25 Polvo de lactosa 573.5 Estearato de magnesio 1.5 600 Aerosol Por bote Compuesto de Fórmula la 24 mg Lecitina, Concentrado Líquido de NF 1.2 mg Triclorofluorometano, NF 4.025 gm Diclorodifluorometano, NF 12.15 gm Se apreciará que cuando el compuesto de la presente invención se administra en combinación con otros agentes terapéuticos normalmente administrados por las vías de inhalación, intravenosa, oral o intranasal, la composición farmacéutica resultante puede administrarse por las mismas vías.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes de sabor.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de varios factores incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del animal, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, el compuesto particular que tiene la Fórmula I, la naturaleza de la formulación y la vía de administración y finalmente estará bajo el criterio del médico o veterinario a cargo del caso. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con una actividad de Btk inapropiada, generalmente estará en el intervalo de 5 pg a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y más frecuentemente en el intervalo de 5 pg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Esta cantidad puede darse en una dosis única por día o más frecuentemente en varias (tales como dos, tres, cuatro, cinco o seis) sub-dosis por día de modo que la dosis diaria total es la misma. Se puede determinar una cantidad eficaz de una sal o solvato, de la misma, como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (I) per se.
En general la administración parenteral requiere dosis más bajas que otros métodos de administración, que son más dependientes de la absorción. Sin embargo, la dosis para humanos preferiblemente contiene 0.0001 -25 mg de un compuesto de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables por kg de peso corporal. La dosis deseada puede ser presentada como una sola dosis o como múltiples subdosis administradas a intervalos apropiados durante todo el día, o, en caso de mujeres, que las dosis que se administran a intervalos diarios adecuados a lo largo de todo el ciclo menstrual. La dosis, así como el régimen de administración puede variar entre un destinatario macho y una hembra.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no ser dañinos a los destinatarios de la misma.
La invención incluye además una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con al menos otro agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención y sus sales y solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades mediadas por Btk y condiciones asociadas con una actividad de Btk inapropiada. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden por tanto la administración de al menos un compuesto de Fórmula (I) o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado fisiológicamente funcional del mismo y el uso de al menos un agente farmacéuticamente activo distinto. El compuesto o compuestos de Fórmula (I) y el otro agente o agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado se puede producir de manera simultánea o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o compuestos de Fórmula (I) y el otro agente o agentes farmacéuticamente activos y las temporizaciones relativas de administración se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, COPD, asma y rinitis alérgica puede combinarse un compuesto de Fórmula (I) con uno o más agentes activos distintos tales como: (1) Los inhibidores de TNF-a tales como infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®), adalimumab (Humira®), certolizumab pegol (Cimzia®), y golimumab (Simponi®); (2) inhibidores de COX-l/COX-2 no selectivos (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno y ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenánico, indometacina, sulindac, etodolac, azapropazona, pirazolones tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina); (3) inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib); (4) otros agentes para el tratamiento de artritis reumatoide incluyendo metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, penicilamina, bucilamina, actarit, mizoribina, lobenzarit, ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, aurotiomalato, auranofin u oro parenteral u oral, ciclofosfamida, inhibidores de Lymfostat-B, BAFF/APRIL y CTLA-4-lg o miméticos de los mismos; (5) inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP) tales como zileuton; (6) antagonistas del receptor de LTD4 tales como zafirlukast, montelukast y pranlukast; (7) inhibidor de PDE4 tal como roflumilast, cilomilast, AWD-12-281 (Elbion), y PD-168787 (Pfizer); (8) antagonistas del receptor H1 antihistamínico tales como cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, olopatidina, metapirileno y clorfeniramina; (9) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores del agonista del adrenoreceptor a1- y a2, tales como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, y clorhidrato de etilnorepinefrina; (10) agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, bromuro de aclindinio, glicopirrolato, (R,R)-glicopirrolato, pirenzepina, y telenzepina; (11) agonistas del ß-adrenoceptor tales como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, formoterol (particularmente la sal de fumarato), salmeterol (particularmente la sal de xinafoato), terbutalina, orciprenalina, bitolterol mesilato, fenoterol, y pirbuterol, o metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina, cromoglicato de sodio; (12) mimético del factor de crecimiento tipo I similar a insulina (IGF-I); (13) glucocorticosteroides, especialmente glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tales como prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetónido, beclometasona dipropionato, budesonido, fluticasona propionato, ciclesonido y mometasona furoato; (14) inhibidores de cinasa tales como inhibidores de las Janus Cinasas (JAK 1 y/o JAK2 y/o JAK 3 y/o TYK2), p38 MAPK y IKK2; (15) compuestos biológicos dirigidos a los linfocitos B tales como rituximab (Rituxan®); (16) moduladores de co-estimulación selectiva tales como abatacept (Orencia); (17) inhibidores de interleucina, tales como anaquira inhibidor de IL-1 (Kineret) y tocilizumab inhibidor de IL-6 (Actemra).
La presente invención también proporciona terapia de "triple combinación", que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agonista del adrenoreceptor beta2 y un corticosteroide anti-inflamatorio. Preferiblemente esta combinación es para el tratamiento y/o la profilaxis del asma, COPD o rinitis alérgica. El agonista del adrenoreceptor beta2y/o el corticosteroide antiinflamatorio pueden ser como se describieron antes y/o como se describen en WO 03/030939 A1. Ejemplos representativos de tal combinación "triple" son un compuesto de Fórmula (I) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con los componentes de Advair® (salmeterol xinafoato y fluticasona propionato), Symbicort® (budesonido y formoterol fumarato), o Dulera® (mometasona furoato y formoterol).
Para el tratamiento de cáncer un compuesto de Fórmula I puede ser combinado con uno o más de un agente anticáncer. Ejemplos de tales agentes pueden ser encontrados en Cáncer Principies and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edición (Febrero 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la técnica podría discernir cuáles combinaciones de agentes serían útiles con base en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Tales agentes contra el cáncer incluyen, pero no son limitados a, lo siguiente: (1 ) modulador del receptor de estrógeno tal como dietilstibestral, tamoxifen, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , LY117081 , toremifeno, fluoximestero, y SH646; (2) otros agentes hormonales incluyendo inhibidores de aromatasa (por ejemplo, aminoglutetimida, tetrazol anastrozol, letrozol y exemestano), análogos de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), ketoconazol, acetato de goserelin, leuprolido, acetato de megestrol y mifepristona; (3) modulador del receptor de andrógeno tal como finasterido y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona; (4) modulador del receptor retinoide tal como bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida, y N-4-carboxifenil retinamida; (5) agente antiproliferativo tal como oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabina ocfosfato, fosteabina sódica hidratada, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-deoxicitidina, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glic¡lamino]-L-glicero-B-L-manno-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidin, troxacitabina, aminopterin, 5-flurouracil, floxuridina, metotrexato, leucovarin, hidroxiurea, tioguanina (6-TG), mercaptopurina (6-MP), citarabina, pentostatin, fosfato de fludarabina, cladribina (2-CDA), asparaginasa, gemcitabina, alanosina, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, y 3-aminopiridina-2-carboxaldehido tiosemicarbazona; (6) inhibidor de la prenil-proteína transferasa incluyendo farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa tipo I (GGPTasa-l), y geranilgeranil-proteína transferasa tipo-ll (GGPTasa-ll, también llamada Rab GGPTasa); (7) inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina y rosuvastatina; (8) inhibidor de angiogénesis tales como inhibidores de los receptores de tirosina cinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de los factores de crecimiento derivado de epidermal, derivado de fibroblasto, o derivado de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de integrina, interferón-a, interleucina-12, eritropoyetina (epoyetina-a), granulocito-CSF (filgrastina), granulocito, macrófago-CSF (sargramostim), pentosan polisulfato, inhibidores de ciclooxigenasa, esteroideos e anti-inflamatorios, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-0-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, antagonistas de troponin-1 , angiotensina II, heparina, inhibidores de carboxipeptidasa U, y anticuerpos para VEGF, endostatina, ucraína, ranpirnasa, IM862, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101 , escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentosa sulfatada, y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416); (9) agonistas de PPAR-? , agonistas de PPAR-d , tiazolidindionas (tales como DRF2725, CS-01 1 , troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU 82716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1 ,2-bencisoxazol-6-il)oxi]-2-metil propiónico (descrito en USSN 09/782,856), y ácido (2R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)-2-etilcromano-2-carboxílico (descrito en USSN 60/235,708 y 60/244,697); (9) inhibidor de resistencia inherente a multifármacos incluyendo inhibidores de p-glicoproteína (P-gp), tal como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar); (10) inhibidor de la señalización de la supervivencia y proliferación celular tales como inhibidores de EGFR (por ejemplo gefitinib y erlotinib), inhibidores de ERB-2 (por ejemplo trastuzumab), inhibidores de IGF1 R tales como MK-0646 (dalotuzumab), inhibidores de CD20 (rituximab), inhibidores de los receptores de citocina, inhibidores de MET, inhibidores de la familia PI3K cinasa (por ejemplo LY294002), serina/treonina cinasas (incluyendo pero no limitados a inhibidores de Akt tal como se describe en (WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279, WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de Raf cinasa (por ejemplo BAY-43-9006 ), inhibidores de MEK (por ejemplo CI-1040 y PD-098059) e inhibidores de mTOR (por ejemplo Wyeth CCI-779 y Ariad AP23573); (11) un bisfosfonato tal como etidronato, pamidronato, alendronato, risedronato, zoledronato, ibandronato, incadronato o cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, neridronato, piridronato y tiludronato; (12) inhibidores de ?-secretasa, (13) agentes que interfieren con el receptor de tirosina cinasas (RTKs) incluyendo inhibidores de c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 y c-Met; (14) agente que interfiere con un punto de revisión del ciclo celular incluyendo inhibidores de ATR, ATM, el Chk1 y Chk2 cinasas e inhibidores de cdk y cdc cinasa y son ejemplificados específicamente por 7-hidroxistaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032; (15) inhibidores de BTK tales como PCI32765, AVL-292 y AVL-101 ; (16) inhibidores de PARP incluyendo iniparib, olaparib, AG014699, ABT888 y MK4827; (16) inhibidores de ERK; (17) inhibidores de mTOR tal como sirolimus, ridaforolimus, temsirolimus, everolimus; (18) agentes citotóxicos/citoestáticos.
Los agentes citotóxicos/citostáticos se refieren a compuestos que causan la muerte celular o inhiben la proliferación celular interviniendo principalmente directamente con el funcionamiento o inhibición de la célula o inhibe o interviene con la mitosis de la célula, incluyendo agentes de alquilación, factores de necrosis de tumor, intercaladores, compuestos que activan la hipoxia, inhibidores de microtúbulo/agentes estabilizadores de microtúbulos, los inhibidores de cinesinas mitóticas, los inhibidores de desacetilasa de histona, los inhibidores de cinasas implicadas en la progresión mitótica, los antimetabolitos; modificantes de respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores de crecimiento hematopoyéticos, anticuerpos agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpos monoclonales, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de proteasoma e inhibidores de ligasa de ubiquitina.
Ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero no son limitados a, sertenef, cachectin, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan, mostaza de uracilo, tiotepa, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, tasonermin, lonidamina, carboplatina, altretamina, dacarbazina, procarbazina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulven, dexifosfamida, bencilguanina de cis-aminadicloro(2-metil-piridina)platino, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans diarizidinilspermina)-bis-mu-(hexan-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[diamina(cloro)platio (ll)]tetracloruro, trióxido de arsénico, zorubicina de 1 -(11 -dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, antracenodiona, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, plicatomoicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, annamicina de 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, galarubicina, elinafido, MEN 10755, y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina.
Un ejemplo de un compuesto susceptible de activarse por hipoxia es tirapazamina.
Ejemplos de inhibidores de proteasoma incluyen pero no son limitados a lactacistina y bortezomib.
Ejemplos de inhibidores de microtúbulo/agentes estabilizadores de microtúbulo incluyen vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina, vinorelbina, sulfato de vindesina, podofillotoxinas de 3',4'-didehidro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblastina, (por ejemplo, etopósido (VP-16) y paclitaxel, tenipoido(VM-26)), docetaxol, rizoxina dolastatina isetionato de mivobulina auristatina cemadotina RPR109881 , BMS184476, vinflunina critofcina anhidrovinblastina N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, epotilones (vea por ejemplo la Patente de E.U.A. Nos. 6,284,781 y 6,288,237) y BMS188797.
Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-benciliden-chartreusin, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-deoxi-etopósido, GL331 , asulacrina, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5, 1 -de]acridin-6-ona, N-[1 -[2- (dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona, y dimesna.
Ejemplos de inhibidores de quinesinas mitóticas incluyen, pero no son limitados a inhibidores de KSP, los inhibidores de MKLP1 , los inhibidores de CENP-E, los inhibidores de MCAK, los inhibidores de Kif14, los inhibidores de Mfosphl e inhibidores de Rab6-KIFL Ejemplos de "inhibidores de desacetilasa de histona" incluyen, pero no son limitados a, vorinostat, tricostatina A, oxamflatina, PXD101 , MG98, ácido valproico y scriptaid.
"Inhibidores de cinasas implicados en la progresión mitótica" incluye, pero no es limitados a, los inhibidores de cinasa de aurora, los inhibidores de cinasas de Polo-Gusto (PLK, en inhibidores particulares de inhibidores PLK-1), de bub-1 y los inhibidores de bub-R1. Un ejemplo de un "inhibidor de cinasa aurora" es VX-680.
Los "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucléotidos antisentido de ARN y ADN como G3139, como ODN698, como RVASKRAS, como GEM231 , y como INX3001 , y los antimetabolitos como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, fosteabina sódica hidratada, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, aplidina, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2,4-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina, 2 -deoxi-2'-metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-deoxicitidina, ecteinascidina, troxacitabina, aminopterina, 5- flurouracilo, floxuridina, metotrexato, leucovarina, hidroxiurea, citarabina, mercaptopurina (6-MP), tioguanina (6- TG), pentostatina, fosfato de fludarabina, asparaginasa, cladribina (2-CDA), gemcitabina, alanosina, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, y tiosemicarbazona 3-aminopiridina-2-carboxaldehído.
Ejemplos no limitativos de agentes adecuados usados en la terapia de cáncer que pueden ser combinados con los compuestos de Fórmula I incluyen, pero no se limitan a, abarelix; aldesleucinan; alemtuzumab; alitretinoína; alopurinol; altretamina; amifostina; anastrozol; trióxido de arsénico; asparaginasa; azacitidina; bendamustina; bevacuzimab; bexaroteno; bleomicina; bortezomib; busulfan; calusterona; capecitabina; carboplatina; carmustina; cetuximab; clorambucil; cisplatina; cladribina; clofarabina; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina, actinomicina D; dalteparin; darbepoyetina alfa; dasatinib; daunorubicina; degarelix; denileucina diftitox; dexrazoxano; docetaxel; doxorubicina; dromostanolona propionato; eculizumab; Solución B de Elliott; eltrombopag; epirubicina; epoyetina alfa; erlotinib; estramustina; fosfato de etopósido; etopósido; everolimus; exemestano; filgrastim; floxuridina; fludarabina; fluorouracilo; fulvestrant; gefitinib; gemcitabina; gemtuzumab ozogamicina; acetato de goserelina; acetato de histrelina; hidroxiurea; ibritumomab tiuxetan; idarubicin; ifosfamida; imatinib mesilato; interferón alfa 2a; interferón alfa-2b; irinotecan; ixabepilona; lapatinib; lenalidomida; letrozol; leucovorina; acetato de leuprolida; levamisol; lomustina; mecloretamina, nitrógeno mostaza; acetato de megestrol; melfalan, L-PAM; mercaptopurina; mesna; metotrexato; metoxsalen; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; nandrolona fenpropionato; nelarabina; nilotinib; Nofetumomab; ofatumumab; oprelvekin; oxaliplatina; paclitaxel; palifermin; pamidronat; panitumumab; pazopanib; pegademasa; pegaspargasa; Pegfilgrastim; pemetrexed disódico; pentostatin; pipobroman; plerixafor; plicamicina, mitramicina); porfimer sódico; pralatrexato; procarbazina; quinacrina; Rasburicasa; clorhidrato de raloxifeno; Rituximab; romidepsina; romiplostim; sargramostim; sargramostim; satraplatina; sorafenib; estreptozocina; sunitinib maleato; tamoxifen; temozolomida; temsirolimus; tenipósido; testolactona; tioguanina; tiotepa; topotecan; toremifeno; tositumomab; trastuzumab; tretinoína; uracilo mostaza; valrubicina; vinblastina; vincristina; vinorelbina; vorinostat; y zoldronato.
Para un experto en la materia estará claro que, cuando sea apropiado, el otro u otros ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma de sales, por ejemplo como un metal alcalino o sales de amina o como sales de adición ácida o profármacos o como ésteres, por ejemplo ésteres de alquilos inferiores o como solvatos, por ejemplo, hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como solubilidad, del ingrediente terapéutico. También estará claro que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma óptica pura.
Las combinaciones citadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una composición farmacéutica y por tanto las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención. Estas combinaciones son de interés particular en enfermedades respiratorias y se adaptan convenientemente para el suministro por inhalación o intranasal.
Los compuestos individuales de dichas combinaciones se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas. Preferiblemente, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una composición farmacéutica combinada. Dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos serán apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica.
Síntesis general La 8-amino-imidazo[1 ,5 - a ypirazina, 4-amino-imidazo[1 ,5 - f ] [1 ,2,4 Jtriazina, 4-amino-pirazolo[3,4 -c ]pirimidina y 4-amino-pirrolo[1 ,2 - f ] [1 ,2,4 Jtriazina derivados de la presente invención pueden ser preparados por métodos bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Vea, por ejemplo, J. March, 'Advanced Organic Chemistr 4th Edition, John Wiley and Sons. Durante las secuencias de síntesis puede ser necesario y/o deseable proteger a los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas de interés. Esto se logra por medio de grupos protectores convencionales, tales como esos descritos en T.W. Greene y P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999. Los grupos protectores opcionalmente son removidos en una fase subsiguiente conveniente usando métodos bien conocidos en la técnica.
Los productos de las reacciones son opcionalmente aislados y purificados, si se desea, usando técnicas convencionales, pero no se limitan a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales se caracterizan opcionalmente usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos de espectros.
Los compuestos de 8-amino-imidazo[1 ,5-a]pirazina de la Fórmula I, en donde Ri-Rx tienen los significados antes definidos, pueden prepararse por la ruta general de síntesis mostrada en el esquema I.
VI VII ix ESQUEMA I La reducción de 3-cloropirazina-2-carbonitrilo (II) puede efectuarse por hidrogenación en la presencia de un sistema de catalizador adecuado y solvente, por ejemplo níquel Raney para proporcionar (3- cloropirazin-2-il)metanamina (III). Este puede entonces ser reaccionado con cualquiera de un aminoácido protegido con una amina adecuada donde A5 es equivalente a CH y X es equivalente a OH. La reacción de HO(O)CC(R3,R4)Rx puede realizarse en un solvente tal como DMF, THF o DCM en la presencia de una base tal como DIPEA, /V-metilmorfolina, 4-DMAP o trietilamina y en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como PyBOP, TBTU, EDCI o HATU para formar N-((3-cloropirazin-2-il)metil)amida (IV). Alternativamente, si A5 es equivalente a nitrógeno, NH(R3,R4)RX puede ser activado con cloroformato de triclorometilo o fosgeno para introducir COX, donde X es equivalente a un grupo saliente. Reacción subsiguiente con (3-cloropirazin-2-il)metanamina (III) en un solvente adecuado como DCM, EtOAc o DMF en la presencia de una base tal como DiPEA o trietilamina puede dar los compuestos de Fórmula IV. La delación de cloropirazina (IV) puede realizarse usando reactivos de condensación como oxicloruro de fósforo bajo condiciones de calentamiento para proporcionar los derivados de 8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazina V. La bromación subsiguiente puede ser efectuada usando bromo o N-bromosuccinimida en un solvente adecuado como DCM o DMF a temperatura adecuada para obtener los compuestos de Fórmula VI. Los derivados de 8-aminoimidazo[1 ,5-a]pirazina (VII) pueden ser preparados de los compuestos VI usando amoníaco (gas) en isopropanol a temperatura elevada en un recipiente a presión (>4 kg/cm2). Los compuestos de la Fórmula IX pueden ser preparados de los compuestos de Fórmula VII usando un ácido borónico adecuado o pinacol éster (VIII), en la presencia de un sistema de catalizador de paladio adecuado, por ejemplo complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(ll) o rerra/ s(trifenilfosf¡na)paladio(0) en la presencia de una base orgánica como carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio en un sistema de solvente adecuado como combinaciones de dioxano y agua. Finalmente, la disociación del grupo protector de los compuestos con la Fórmula IX dan la amina desprotegida o ácido carboxílico que después de la funcionalización, usando métodos bien conocidos en la técnica, proporciona los compuestos de Fórmula I.
Los compuestos como COXA5(R3,R4)Rx están ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente usando métodos bien conocidos por el químico orgánico experto, para introducir los grupos protectores como benciloxicarbonilo o fer-butiloxicarbonilo.
Los catalizadores de paladio y las condiciones para formar ya sea ésteres de pinacol o para acoplar los ácidos borónicos o ésteres de pinacol con el 1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-8-amina son bien conocidos para el químico orgánico experto - vea, por ejemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopaladio Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
Los compuestos de 4-amino-imidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazina de Fórmula XVII, en donde Ri-Rx tienen los significados definidos previamente, pueden ser preparados por la ruta general de síntesis mostrado en el Esquema II.
XIV XV XVI ???? ESQUEMA II Los materiales de partida 3-am¡no-6-(aminometil)-1 ,2,4-triazin-5(4H)-ona (X) pueden ser preparados vía una reacción de condensación de bromopiruvato de etilo, dibencilamina, y carbonato de aminoguanidina, seguido de debencilación vía hidrogenación sobre el catalizador de Pd-C [Mitchel, W.L.et al, J. Heterocycl. Chem. 21 , (1984), pp 697]. La amina puede ser reaccionada con un aminoácido adecuadamente protegido con amina usando un agente de activación. La reacción de Rx(R3, R4)A5C(0)OH puede realizarse en un solvente tal como agua, THF, DMF o MeCN o combinaciones de estos solventes en la presencia de una base tal como DIPEA, carbonato ácido de sodio, A/-metilmorfolina, 4-DMAP o trietilamina para formar N-((3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-tr¡azin-6-il)metil)amida (XI). La ciclación de la amino-triazinona (XI) puede realizarse usando reactivos de condensación como oxicloruro de fósforo bajo condiciones de calentamiento para proporcionar los derivados de 2-amino-imidazo[1 ,5- ][1 ,2,4]triaz¡n-4(3H)-ona XII. La yodación subsiguiente puede efectuarse usando yodo o N-yodosuccinimida en un solvente adecuado como DCM o DMF a temperatura adecuada para obtener compuestos de Fórmula XIII. La remoción del grupo 2-amino en los derivados de 2-aminoimidazo[1 ,5-r][1 ,2,4]triazin-4(3 -/)-ona XIII puede realizarse usando nitrito de t-butilo en solventes como DMF THF a temperatura ambiente para formar los derivados de imidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazin-4(3H)-ona XIV. Los derivados de 4-amino-imidazo[1 ,5- ][1 ,2,4]triazina XV pueden ser preparados de compuestos XIV usando oxicloruro de fósforo, 1 ,2,4-triazol en piridina y la subsiguiente amonólisis con amoníaco (gas) en isopropanol a temperatura ambiente. Los compuestos de Fórmula XVI pueden ser preparados de compuestos de Fórmula XV usando un ácido borónico adecuado o pinacol éster (VIII), en la presencia de un sistema de catalizador de paladio adecuado, por ejemplo complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(ll) o tefra/c/s(trifenilfosfina)paladio(0) en la presencia de una base inorgánica como carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio en un sistema de solvente adecuado como combinaciones de dioxano y agua. Finalmente, la disociación del grupo protector de los compuestos con la Fórmula XVI da la amina desprotegida que, después de la funcionalización, usando métodos bien conocidos en la técnica, proporciona los compuestos de Fórmula XVII. Un ejemplo de tal estrategia de protección es el uso del grupo protector de benciloxicarbonilo para proteger la amina de los aminoácidos usados, y después de la desprotección con HBr al 33% /HOAc o HCI conc, da las aminas resultantes.
Los compuestos Rx(R3,R4)A5C(0)OH están ya sea disponibles en el comercio o pueden prepararse fácilmente usando métodos bien conocidos por el químico experto, para introducir grupos protectores como benciloxicarbonilo o ter-butiloxicarbonilo o para introducir grupos de activación como ésteres succínicos en la presencia de carbodiimidas en solventes como dioxano.
Los catalizadores de paladio y las condiciones para formar cualquiera de pinacol ésteres o para acoplar los ácidos borónicos o pinacol ésteres con la 5-yodoimidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazin-4-amina son bien conocidos por los químicos orgánicos bien conocidos - vea, por ejemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de eijere (Associate Editor), Handbook of Organopaladio Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
Los compuestos de 4-amino-pirazolo[3,4-c/]p¡rimidina de Fórmula XVIII, en donde Ri-Rx tienen los significados definidos previamente, pueden ser preparados por la ruta general de síntesis mostrada en el Esquema III.
El material de partida disponible comercialmente 1/-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (XIX) puede ser convertido en el correspondiente compuesto de bromuro XX con un reactivo de bromación adecuado tal como bromo o N-bromosuccinimida en un solvente adecuado como DCM o DMF a temperatura adecuada. La reacción de HOA5(R3,R4)Rx puede realizarse en un solvente tal como DMF, THF o DCM en la presencia de un reactivo de acoplamiento como TPP y DIAD para formar derivados de 4-amino-3-bromopirazolo[3,4-d]pirimidina-1-ilo de Fórmula XXI. Los compuestos de Fórmula XXII pueden ser preparados de derivados de 3-bromo-4-amino-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-ilo XXI usando un ácido borónico o pinacol éster adecuado (VIII), en la presencia de un sistema de catalizador de paladio adecuado, por ejemplo complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(ll) o tefra/c/s(trifenilfosf¡na)paladio(0) en la presencia de una base inorgánica como carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio sistema de solvente adecuado como combinaciones de dioxano y agua. Finalmente, la disociación del grupo protector de compuestos con la Fórmula XXII da la amina desprotegida la cual, después de la funcionalización, usando métodos bien conocidos en la técnica, proporcionando los compuestos de Fórmula XVIII. Un ejemplo de tal estrategia de protección es el uso del grupo protector ter-butiloxicarbonilo para proteger la amina de las aminas usadas y después de la desprotección en soluciones ácidas como HCI en por ejemplo éteres cíclicos o no cíclicos dan las aminas resultantes.
Los compuestos HOA5(R3, R4)Rx están ya sea disponibles en el comercio o pueden ser preparados fácilmente usando métodos bien conocidos por el químico orgánico experto, para introducir grupos protectores como benciloxicarbonilo o ter-butiloxicarbonilo.
Los catalizadores de paladio y las y condiciones para formar ya sea los pinacol ésteres o para acoplar los ácidos borónicos o pinacol ésteres con la 4-amino-3-bromopirazolo[3,4- ]pirimidina son bien conocidos por el químico orgánico experto - vea, por ejemplo, Eí-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
Los compuestos 4-amino-pirrolo[1 ,2-/][1 ,2,4]triazina de Fórmula XXIII, en donde R Rx tienen los significados definidos previamente, pueden ser preparados por la ruta general de síntesis mostrada en el Esquema IV.
ESQUEMA IV El material de partida 7-bromopirrolo[1 ,2-/[1 ,2,4]triazin-4-amina (XXIV) pueden ser preparados vía una reacción de condensación disponible en el comercio 1-amino-1H-pirrolo-2-carbonitrilo y acetato de formamidina, seguido por bromación con bromodan [Dixon, J.L. et al, WO2007064931 , pp 163-164]. La reacción de B(OH)2A5(R3, 4)Rx o su correspondiente pinacol éster puede realizarse en un solvente tal como dioxano usando una base inorgánica como carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio, en la presencia de un sistema de catalizador de paladio adecuado, por ejemplo complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(ll) o tefrato's(trifenilfosfina)paladio(0). La hidrogenación subsiguiente con un catalizador de Pd adecuado en solventes como EtOH da a temperatura y presión adecuadas derivados de 4-am¡no-p¡rrolo[1 ,2- ][1 I2,4]tr¡az¡na de Fórmula XXV. La bromación subsiguiente puede efectuarse usando Bromodan o N-bromosuccinimida en un solvente adecuado como DCM o DMF a temperatura adecuada para obtener los compuestos de Fórmula XXVI. Los compuestos de Fórmula XXVII pueden ser preparados de compuestos de Fórmula XXVI usando un ácido borónico o pinacol éster adecuado (VIII), en la presencia de un sistema de catalizador de paladio adecuado, por ejemplo complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(ll) o fefra/c/s(trifenilfosfina)paladio(0) en la presencia de una base orgánica como carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio en un sistema de solvente adecuado como combinaciones de dioxano y agua. Finalmente, disociación del grupo protector de los compuestos con la Fórmula XXVII da la amina desprotegida que, después de la funcionalización, usando métodos bien conocidos en la técnica, proporciona los compuestos de Fórmula XXIII. Un ejemplo de tal estrategia de protección es el uso del grupo protector de ter-butiloxicarbonilo para proteger la funcionalidad amina de los ácidos borónicos o ésteres usados. La desprotección de las soluciones ácidas como HCI en, por ejemplo, éteres cíclicos o no cíclicos dio las aminas resultantes.
Un enfoque alternativo a la síntesis de los compuestos de 8-amino-imidazo[1 ,5-a]pirazina de Fórmula I se describe en el Esquema V, por el cual el intermediario VI de cloro es reaccionado con 2,4-dimetoxibencilamina en un solvente adecuado tal como DMF en la presencia de una base tal como K2CO3 para proporcionar una amina protegida con DMB XXIV. El intermediario puede entonces ser acoplado con un ácido borónico o pinacol éster usando condiciones de acoplamiento cruzado, como se describe en el Esquema I. Cuando se desee, el grupo DMB puede ser removido por métodos conocidos por los expertos en la técnica, tal como tratamiento con TFA que contiene trietilsilano, para proporcionar los compuestos I.
ESQUEMA V Los compuestos (I) también pueden ser construido acoplando el intermediario XXIV protegido con DMB a un ácido borónico o éster adecuadamente sustituido usando condiciones adecuadas de acoplamiento de paladio como se describe en los esquemas previos, para proporcionar intermediarios adecuadamente funcionalizados, que entonces pueden someterse a condiciones de reacción de enlace de amida para producir los intermediarios XXV. Uno de tales enfoques se muestra en el Esquema Vía, con lo cual el acoplamiento cruzado mediado por Pd de XXIV a un boronato éster que porta un grupo amida primaria, tal como 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaboronolan-2-il)benzamida, para obtener el intermediario XXVI, seguido por la reacción con un heterociclo halogenado XXVII usando un catalizador tal como cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1 , 1 '-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladio(ll), o cloro[2-(diciclohexil fosfino)-3,6-dimetoxi-2',4', 6'-triisopropil-1 ,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) en un solvente tal como ter-butanol, seguido por la remoción del grupo DMB como se describe en el Esquema V, proporciona los compuestos I.
XXVI ESQUEMA Vía Otro enfoque para preparar los compuestos I se muestra en el Esquema Vlb, que involucra la reacción de XXIV con un ácido borónico o éster adecuado que porta una porción de ácido carboxílico, tal como ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico, usando un sistema de catalizador de Pd adecuado, como se describe en los Esquemas anteriores, para obtener XXVIII. La conversión del ácido carboxílico al cloruro ácido usando un reactivo tal como 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina en un solvente no prótico adecuado tal como DCE, seguido por la reacción con un aminoheterociclo adecuado XXIX en la presencia de un catalizador tal como DMAP proporciona la amida XXV, que puede ser desprotegida describió antes para proporcionar el producto I.
XXIV XXVIII XXIX ESQUEMA Vlb Los compuestos de pirrolopirimidina de Fórmula XXXIII, en donde Ri-Rx tienen los significados definidos anteriormente, pueden ser preparados usando la ruta general de síntesis mostrada en el Esquema VII. Las pirrolopirimidinas pueden ser obtenidas comercialmente, o preparadas usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Uno de tales enfoques involucra la reacción del comercialmente disponible 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolopirimidina con un alcohol adecuado XXX usando reactivo de acoplamiento de Mitsunobu tal como trifenilfosfina y DEAD, en un solvente adecuado tal como THF, para producir el intermediario XXXI, que puede ser convertido a la amina XXXII usando amoniaco en un solvente adecuado tal como isopropanol a temperaturas elevadas en un tubo sellado. El intermediario XXXII puede entonces ser modificado usando procedimientos análogos a esos descritos para los compuestos de imidazopirazina en los Esquemas l-VI para obtener los compuestos XXXIII.
ESQUEMA Vil Los compuestos de pirazolopiridina de Fórmula XXXVII, en donde Ri-Rx tienen los significados definidos anteriormente, pueden ser preparados por la ruta general de síntesis mostrada en el esquema VIII. La comercialmente disponible 4-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina puede ser convertido a bromuro XXXIV usando un agente de bromación tal como NBS en un solvente tal como MeCN. El intermediario XXXIV puede entonces ser convertido a XXXV usando reactivo de acoplamiento de Mitsunobu tal como trifenilfosfina y DEAD en un solvente tal como THF o DCM, que puede a su vez convertirse a aminoheterociclo XXXVI por reacción con 2,4-dimetoxibencilamina en un solvente adecuado tal como MeCN en presencia de una base tal como DIPEA, seguido por la remoción del grupo DMB usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como trietilsilano que contiene TFA. El intermediario XXXVI puede entonces ser acoplado a un ácido borónico o pinacol éster adecuado VIII usando procedimientos análogos delineados para los compuestos de imidazopirazina en los Esquemas l-VI para obtener los compuestos XXXVII.
ESQUEMA VIII Los compuestos como B(OH)2A5(R3, R4)Rx están ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados fácilmente usando métodos bien conocidos por los químicos orgánicos expertos, para introducir los grupos protectores como benciloxicarbonilo o fer-butiloxicarbonilo. Los catalizadores de paladio y las condiciones para formar ya sea pinacol ésteres o para acoplar los ácidos borónicos con la 4-amino-p¡rrolo[1 ,2- ][1 ,2,4]triaz¡na son bien conocidos por los químicos orgánicos expertos- vea, por ejemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
La presente invención también incluye dentro de su alcance todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de anillo piridina fusionado de 5-6 miembros de acuerdo a la presente invención resultando, por ejemplo, debido al isomerismo de configuración o geométrico. Tales formas estereoisoméricas son enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros cis y trans etc. Por ejemplo cuando se usa ácido azepan-2-carboxílico como aminoácido, existe una mezcla de dos enantiómeros. En el caso de estereoisómeros individuales de compuestos de Fórmula I o sales o solvatos de los mismos, la presente invención incluye los estereoisómeros antes mencionados sustancialmente libres, es decir, asociados con menos de 5%, preferiblemente menos de 2% y en particular menos de 1% del otro estereoisómero. Mezclas de estereoisómeros en cualquier proporción, por ejemplo una mezcla racémica que comprende sustancialmente cantidades iguales de dos enantiómeros también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Para los compuestos quirales, los métodos para la síntesis asimétrica con lo cual se obtienen estereoisómeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, la síntesis con inducción quiral, la síntesis comenzando de intermediarios quirales, conversiones enzimáticas enantioselectivas, separación de estereoisómeros usando cromatografía en medio quiral. Tales métodos se describen en Chirality in Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley). De igual manera los métodos para la síntesis de isómeros geométricos también son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de anillo piridina fusionado de 5-6 miembros de la presente invención, que puede estar en la forma de una base libre, pueden ser aislados de la mezcla de reacción en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La sal farmacéuticamente aceptable también puede ser obtenida tratando la base libre de la Fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, y ácido ascórbico.
Los compuestos de anillo piridina fusionado de 5-6 miembros de la presente invención también existen como formas amorfas. También son posibles múltiples formas cristalinas. Todas las formas físicas se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
La preparación de solvatos es generalmente conocida. Así, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sc¡. , 93(3), 601-61 1 (2004) describe la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham ef al, Chem. Commun. 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitativo involucra disolver el compuesto inventivo en las cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior de la ambiente, y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que entonces son aislados por métodos estándar. Las técnicas analíticas tales como por ejemplo la espectroscopia IR, muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
La invención es ilustrada por los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son modalidades ilustrativas de la invención, no limitan el alcance de la invención en ninguna manera. Los reactivos están comercialmente disponibles o se preparan de acuerdo a procedimientos en la literatura.
Espectrometría de Masa: Los espectros de Rociado de Electrones fueron registrados en el espectrómetro de masa Applied Biosystems API-165 single quad en el modo alternado de ion positivo y negativo usando Inyección de Flujo. El intervalo de masa fue 120-2000 Da y escaneado con una velocidad de etapa de 0.2 Da. y el voltaje capilar se ajustó a 5000 V. Se usó gas N2 para la nebulización.
Detector de espectrómetro de LC-MS (Waters): Detector de Masa PDA (200-320 nm): ZQ y Eluyente: A: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0.05%, B: acetonitrilo / agua = 1/9 (v/v) con ácido trifluoroacético al 0.05%.
Método LCMS (A) Columna 1 : Chromolith Performance, RP-18e, 4.6x100 mm, Método de gradiente: Flujo: 4 mL/min Tiempo (min)A (%) B (%) 0.00 100 0 3.60 0 100 4.00 0 100 4.05 100 0 6.00 100 0 Método LCMS (B) Columna 2: XBridge C18, 3.5pm, 4.6x20mm Método de gradiente: Flujo: 4 ml/min Tiempo (min.) A (%) B (%) 0.0 100 0 1.60 0 100 3.10 0 100 3.20 100 0 5.00 100 0 UPLC : Sistema Water acquity UPLC; Columna : BEH C18 1.7 pm, 2.1 x 100 mm, Detector: Detector de Masa PDA (200-320 nm): SQD Eluyente : A: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0.035% , B: acetronitrilo / agua = 1/9 (v/v) con ácido trifluoroacético al 0.035% Método UPLC (A) UPLC (B) UPLC (C) Método 60 100 Método 40 80 Método 0 60 Flujo: 0.75 mL/min Flujo: 0.65 mL/min Flujo: 0.60 mL/min Tiempo (min) A (%) B (%) A (%) B (%) A (%) B (%) 0.0 40 60 60 40 100 0 3.00 0 100 20 80 40 60 3.20 0 100 0 100 0 100 3.69 0 100 0 100 0 100 3.70 40 60 60 40 100 0 Método D Columna: Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 m Detección: UV 210nm Condiciones: Acidas Eluyente A: MQ-agua 900ml + Acetonitrilo 100ml + 0.05% HCOOH Eluyente B: Acetonitrilo 900 ml + MQ-agua 100 ml + 0.05% HCOOH Método de gradiente: Flujo: 0.60 ml/min Tiempo A (%) B (%) 0.0 98 02 5.00 0 100 5.70 0 100 5.71 98 02 7.00 98 02 Método E Columna: Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7pm Detección: UV 210nm Condiciones: Básica Eluyente A: MQ-agua 900ml + Acetonitrilo 100ml + 10 mM amoniaco Eluyente B: Acetonitrilo 900ml + MQ-agua 100 mi + 10mM amoniaco Método de gradiente: Flujo: 0.60 ml/min Tiempo A (%) B (%) 0.0 98 02 5.00 0 100 5.70 0 100 5.71 98 02 7.00 98 02 Método F: LC-MS Los compuestos finales fueron analizados por un Agilent 1100 serie LC-MSD VL en una columna YMC-Pack ODS-AQ ((120 A, 5 un tamaño de partícula, 2.0 mm x 50 mm). La fase móvil fue eCN y H20 , ambos conteniendo 0.05% (v/v) de TFA. El caudal de flujo fue 2 ml/min. El efluente fue vigilado con un detector de longitud de onda a 220.
Método G: LC-MS Condiciones: (1 ) columna: fase inversa C-18, 5um, 4.6 x 50 mm, (2) MS:PE Sciex API-150EX, y (3) HPLC: Shimadzu LC-10 ADvp, 1 ml/min, gradiente lineal 10% de acetonitrilo en agua a 95% de acetonitrilo en agua, ambos conteniendo 0.05% TFA.
La HPLC preparativa fue realizada en una columna (50 x 10 mm ID, 5pm, Xterra Prep MS C18) a un caudal de flujo de 5 ml/min, volumen de inyección de 500 µ?, a temperatura ambiente y Detección de UV a 210 nm.
Método H: LC-MS Columna Agilent TC-C18, 50x2.1 mm, 5µ?? A: H2O( 0.1% de TFA) Fase Móvil B:CH3CN ( 0.05% de TFA) Tiempo de Paro: 4.5min Tiempo (minutos) B% 0 1 0.4 1 3.4 90 3.9 100 Gradiente 3.91 1 Volumen de inyección de la muestra 2 µ? Caudal de flujo 0.8ml/min Longitud de onda 220nm Tem. de horno 50°C Polaridad de MS ESI POS Método L: LC-MS Columna Agilent TC-C18, 50*2.1 mm, 5pm A: H20 ( 0.1 % de TFA) Fase Móvil B:MeCN ( 0.05% de TFA) Tiempo de Paro:4.5min Tiempo (minutos) B% 0 1 0.4 1 3.4 90 3.9 100 Gradiente 3.91 1 Volumen de inyección de la 2 µ? muestra Caudal de flujo 0.8ml/min Longitud de onda 220nm Temp. de horno 50°C Polaridad de MS ESI POS Método M Info de la muestra: Método de Acceso-Fácil: ? -Corto_TFA_Pos' Info de Método : B222 Columna Agilent SBC (3.0x50 mm, 1.8µ); Flujo 1.0 mL/min; solvente A: H20-0.1 % de TFA; solvente B: MeCN-0.1% de TFA; CUADRO DE GRADIENTE: 0min:10%B, 0.3min:10%B, 1.5min:95%B, 2.70min:95%B, 2.76min:10%B tiempo de paro 3.60min, PostTiempo 0.70 min.
Método N Info de la muestra : Método de Acceso-Fácil: '1_Rápido' Info de Método : A330 Columna Agilent Zorbax SB-C18 (2.1x30 mm, 3.5µ); Flujo 2.0 mL/min; solvente A: H20-0.1% de TFA; solvente B: MeCN-0.1% de TFA; CUADRO DE GRADIENTE: 0.01min:10%B, 1.01min:95%B, 1.37min:95%B, 1.38min:10%B, tiempo de paro 1.7min, PostTiempo=APAGADO Método O Fase móvil: 0.1% TFA en MeCN y 0.1 % TFA en Agua Columna: Xterra 2.1x20mm 3.5 pm IS o SunFire Caudal de flujo = 1.5 mL/min Volumen de inyección = 5 pL Calentador de Columna = 50 °C Tiempo de corrida= 4 min Caudal de flujo = 1.5 mL/min Volumen de inyección = 5 pL Gradiente: Tiempo %A %B 0.00 95 5 3.00 5 95 3.25 2 98 3.26 95 5 Método P Fase móvil: A: 0.1 % de TFA en MeCN y B: 0.1 % de TFA en Agua Columna: Xterra 2.1x20mm 3.5 µ?t? IS o SunFire Caudal de flujo = .5 mL/min Volumen de inyección = 5 µ?_ Calentador de Columna = 50 °C Tiempo de corrida= 2 min Caudal de flujo = 1.5 mL/min Volumen de inyección = 5 µ? Gradiente: Tiempo %A %B 0.00 95 5 .75 5 95 1.25 2 98 1.26 95 5 Método Q Acquity UPLC BEH-C18, 1.7pm, 2.1 X 50mm 1 ml_/min de flujo 5% - 100% de eCN en 1.4 min 0.1 % de NH3 La HPLC preparativa fue realizada en una columna (50 x 10 mm ID, 5pm, Xterra Prep MS C18) a un caudal de flujo de 5 ml/min, volumen de inyección de 500 µ?, a temperatura ambiente y Detección de UV a 210 nm.
Las siguientes abreviaturas son usadas a lo largo de la solicitud con respecto a la terminología química: HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluroniohexafluoro fosfato Cbz Benciloxicarbonilo DMF N,N-Dimetilformamida DCM Diclorometano AcOEt Acetato de etilo DIPEA N,N-Diisopropiletilamina THF Tetrahidrofurano EtOH Etanol EDCI.HCI Clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. 4-DMAP 4-Dimetilamino piridina PyBOP O-Benzotriazol-1 -il-oxi-trispirrolidinofosfonio hexafluorofosfato TBTU O-Benzotriazol-l-il-N.N.N'.N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato HBr Bromuro de hidrógeno HCI Cloruro de hidrógeno HOAc Ácido acético POCI3 Oxicloruro de fósforo HPLC Cromatografía líquida de alta presión UPLC Cromatografía líquida de ultra rendimiento LiHMDS Hexametildisilazida de litio MeOH Metanol DCM Diclorometano n-Buü n-Butillitio C02 Bióxido de carbono NaHCO3 Bicarbonato de sodio K3PO4 Fosfato de potasio P(Cy Triciclohexilfosfina Pd(OAc)2 Acetato de paladio(ll) Na2S04 Sulfato de sodio Na2CO3 Carbonato de sodio DAST Trifluoruro de dietilaminosulfuro Cs2C03 Carbonato de cesio Et20 Dietiléter Na2S203 Tiosulfato de sodio Na2S204 Hidrosulfito de sodio NaCNBH3 Cianoborohidruro de sodio NH4CI Cloruro de amonio MgS04 Sulfato de magnesio LiOH Hidróxido de litio IPA Isopropilamina TFA Ácido trifluoroacético Cbz-CI Bencilcloroformato PE Éter de petróleo EA Acetato de etilo NaHMDS Hexametildisilazida de sodio 10% Pd/C 10% de Paladio en carbono TEA Trietil amina CDI 1 ,1'-Carbonil diimidazol DMI 1 ,3-Dimetil-2-imidazolidinona NBS N-Bromosuccinimida i-PrOH 2-Propanol K2C03 Carbonato de potasio Pd(dppf)CI2 Complejo de clon de 1.1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), con diclorometano Et3N Trietilamina 2-BuOH 2-Butanol LCMS Cromatografía líquida / Espectrometría de masa eCN Acetonitrilo NH3 Amoniaco CD3I Yoduro de trideuterometilo CD3OD Tetradeuterometanol CH3I Yodometano CBr4 Tetrabromuro de carbono Tris-HCI Tris(hidroximetil)aminometano-Clorhidrato MgCI2 Cloruro de magnesio NaN3 Azida de sodio DTT Ditiotreitol DMSO Sulfóxido de dimetilo IMAP Polarización de fluorescencia a base de afinidad de nmovilizado ATP Adenosina trifosfato nCI2 Cloruro de manganeso(ll) DMA Dimetilacetamida IPA Alcohol isopropílico TPP trifenilfosfina DIAD Azodicarboxilato de Diisopropilo DMB 2,4-dimetoxibencilo DCE Dicloroetano DEAD Azodicarboxilato de Dietilo ACN Acetonitrilo RT (rt) Temperatura ambiente Aq Acuosos EtOH Etanol MPLC Cromatografía líquida de media presión Xantfos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno X-fos 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6,-triisopropilbifenilo TFA ácido trifluoroacético Intermediario 1 (trans)-4-(8-Amino-1 -bromoimidazoM ,5-alpirazin-3-¡Dciclohexanol (a) (3-cloropirazin-2-il)metanamina.clorhidrato A una solución de 3-cloropirazina-2-carbonitrilo (160 g, 1.147 moles) en ácido acético (1.5 L) se agregó Níquel Raney (50% de lodo en agua, 70 g, 409 mmoles). La mezcla resultante se agitó bajo 4 bar de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. El Níquel Raney se removió por filtración sobre decalite y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se co-evaporó con tolueno. El sólido marrón restante se disolvió en acetato de etilo a 50°C y se enfrió en un baño de hielo. Solución 2M de HCI en dietil éter (1.14 L) se agregó en 30 min. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante el fin de semana. Los cristales se recolectaron por filtración, se lavaron con dietil éter y se secaron bajo presión reducida a 40 °C. El producto sólido marrón obtenido se disolvió en metanol a 60 °C. La mezcla se filtró y se concentró parcialmente, se enfrió a temperatura ambiente y dietil éter (1000 mi) se agregó. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos formados se recolectaron por filtración, se lavaron con dietil éter y se secaron bajo presión reducida a 40 °C para dar 153.5 g de (3-cloropirazin-2-il)metanamina. clorhidrato como un sólido marrón (74.4 %, contenido 77 %). (b) (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexano-carboxamida A una solución de (3-cloropirazin-2-il)metanamina. clorhidrato (20 g, 108 mmoles) y ácido trans-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (15.54 g, 108 mmoles) EDCI.HCI (22.72 g, 1 19 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (7.33 g, 53.9 mmoles) en diclorometano (250 mL) se agregó trietilamina (23.96 mL, 172 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con HCI 0.1 M (ac), 5% de NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 9/1 %v/v) para dar 31.1 g de (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida (98%). (c) acetato de (trans)-4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)ciclohexilo (trans)-N-((3-cloropirazin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida (31.1 g, 106 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (1.296 g, 10.61 mmoles) se disolvieron en piridina (300 mi). Anhídrido acético (10.46 mi, 1 11 mmoles) se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La reacción se templó con ~700 mi de HCI 3M (ac) (a pH=4) y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar 35 g de acetato de (trans)-4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)ciclohexilo crudo (95%). El producto crudo se usó directamente en el paso siguiente. d) acetato de (trans)-4-(8-cloroimidazo[1 ,5-a1pirazin-3-¡Qciclohexilo Acetato de (trans)-4-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)ciclohexilo (35 g, 101 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (350 mi), oxicloruro de fósforo (28.3 mi, 303 mmoles) y DMF (una gota) se agregaron y la mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano y se templó con un exceso de amoniaco 7M en MeOH (50 mi). La mezcla se concentró, diclorometano se agregó y el sólido blanco formado se filtró para producir 31.4 g de acetato (trans)-4-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo crudo (88%). El producto contiene 13 %p (50 %molar) cloruro de amonio y se usó directamente en el paso siguiente. (e) acetato de (trans)-4-(1-bromo-8-cloroimidazo[1.5-alpirazin-3- ¡Qciclohexilo N-Bromosuccinimida (15.09 g, 85 mmoles) se agregó a una solución agitada de acetato de (trans)-4-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (85 mmoles, 30 g) en DMF (90 mL). La reacción se agitó 1.5 h a rt. La reacción fue templada con NaHC03 (ac) y subsiguientemente se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar 26.9 g de acetato de (trans)-4-(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (81%). (f) Acetato de (trans)-4-(8-amino-1-bromoimidazoH ,5-alpirazin-3- ¡Qciclohexilo 2-Propanol (300 mi) se enfrió a -70 °C en un matraz previamente pesado (con tapón y barra de agitación) y gas amoniaco se burbujeó a través por 30 min. La solución resultante se transfirió a un recipiente a presión después de calentamiento a temperatura ambiente y acetato de (trans)-4-(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (68.3 mmoles, 26.8 g) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 1 10 °C lo que resultó en un aumento de presión a 8 bar. La mezcla de reacción se agitó a 1 10 °C, durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y después se lavó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 23.4 g de acetato de (trans)-4-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (97%). (g) acetato de (trans)-4-(8-amino-1-bromo¡midazo[1 ,5-a1pirazin- 3- ¡l)c¡clohex¡lo Acetato de (trans)-4-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (22.9 g, 64.8 mmoles) se suspendió en etanol (96%) (200 mi) y NaOH 2M (ac) (35.7 mi, 71.3 mmoles) se agregó. La mezcla resultante se agitó a 50 °C. Después de 2h NaOH 2M (ac) adicional (16.21 mi, 32.4 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó a 50 °C por otras 2h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtraron para dar 1 1.08 g de (trans)- 4- (8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanol (53.8%) como un sólido blanco mate. El filtrado se concentró. El concentrado se recristalizó de MeOH (3x) para producir otro lote del compuesto del título como un sólido amarillo (9.05 g, 44.0%).
Intermediario 2 1-bromo-3-((cis)-4-metoxiciclohexil)imidazof1 ,5-a1pirazin-8-amina Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 1 , de ácido c/s-4-hidroxiciclohexanocarboxílico para obtener el compuesto del título (796 mg, 102%).
Intermediario 3 1-bromo-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)imidazoí1 ,5-alpirazin-8-am¡na Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 1 , de ácido tetrahidro-2h-piran-4-carboxílico para obtener el compuesto del título (3.9 g, 54.2%).
Intermediario 4a 1-bromo-3-(tetrahidrofuran-3-il)imidazof1 ,5-alpirazin-8-amina El intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el Intermediario 1 , de ácido tetrahidro-3-furoico para obtener el compuesto del título (1.4 g, 66.8%).
Estereoisómero 1 Estereoisómero 2 1 -bromo-3-(tetrahidrofuran-3-¡l)im¡dazof 1 ,5-a1pirazin-8-amina Estos intermediarios se prepararon en una manera análoga como se describió para el Intermediario 1 , de ácido tetrahidro-3-furoico, seguido por separación quiral (IA columna; eluyente EtOH, DCM, Heptano (3/2/5 %v/v), ¡socrático, 50 minutos) para obtener los compuestos del título (4a, 48 mg, (49%) y 4b, 41 mg, 42%).
Intermediario 5 3-(( 1 R5S,6S)-3-oxabiciclof3.1.0lhexan-6-il)-1 -bromoimidazoM ,5-alpirazin-8-amina El intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el Intermediario 1 , de ácido (1 R,5S,6R)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico para obtener el compuesto del título (3.1 g, 97%).
Intermediario 6a 1 -bromo-3-(212-dimet¡ltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazori ,5-alpirazin-8-amina El intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el Intermediario 1 , de ácido 2,2-dimetiltetrahidro-2h-piran-4-carboxílico para obtener el compuesto del título (10.25 g, 53.3%).
Intermediario 6b y 6c Estereoisómero 1 Estereoisómero 2 1 -bromo-3-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazoH ,5-alpirazin-8-amina Estos intermediarios se prepararon en una manera análoga como se describió para el Intermediario 1 , de ácido 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, seguido por separación quiral (Chiralpack AD, MeOH, ¡socrático) para obtener los compuestos del título (6b, 34.1 g, 33.5%; 6c, 35.5 g, 34.9%).
Intermediario 7 1 -bromo-3-c¡clopent¡limidazo[1 ,5-alpirazin-8-amina El intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el Intermediario 1 , de ácido ciclopentanocarboxílico para obtener el compuesto del título (275 mg, 58.8%).
N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4.5l5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Dbenzamida (a) Cloruro de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Dbenzoilo A una solución fría (0 °C) de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (40.3 mmoles, 10.01 g) en diclorometano (206 mL) se agregó una cantidad catalítica de DMF. Una solución de cloruro de oxalilo (101 mmoles, 8.66 mL, 12.8 g) se agregó por goteo. Después de agitar por 30 min a 0 °C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por otras 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 10.9 g. de cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoilo (101 %).
N-(4-fluorop¡ridin-2-il)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida A una solución de cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-¡l)benzoilo (1.688 mmoles, 450 mg) en acetonitrilo (24.8 mL) se agregó 2-amino-4-fluoropiridina (4.22 mmoles, 473 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró a un pequeño volumen, solución ac. al 3% de ácido cítrico (18 mL) se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 15 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución ac. al 3% de ácido cítrico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y los volátiles se evaporaron para producir 542 mg de N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (94%) como un sólido blanco mate.
Intermediario B N-(4-Metilpiridin-2-il)-4-(4.4.5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Dbenzamida A una solución agitada de 4-metilpiridin-2-amina (7.86 mmoles, 850 mg) en THF (50 mL) se agregó por goteo una solución de LiHMDS 1 M en THF (8.0 mmoles, 8 mL) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se volvió verde oscuro, una solución de cloruro de 4-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoilo (9.6 mmoles, 2.56 g) en diclorometano (55 ml_) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 h y entonces se concentró. Solución ac. al 3% de ácido cítrico (18 mL) se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 15 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución ac. al 3% de ácido cítrico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en THF (15 mL) y NaOH ac. 6M (15 mL) se agregó. La mezcla se agitó por 4 h. a temperatura ambiente. El acetato de etilo fue agregado y las capas fueron separadas. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH=98/2 a DCM/MeOH=95/5) para producir 1 .1 g de N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(4 ,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (40.7%).
Intermediario C N-(4-Propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Dbenzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario B, comenzando de 4-propilpiridin-2-amina, para producir el compuesto del título (371.5 mg, 54.1%).
Intermediario D 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluoromet¡l)piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario B, comenzando de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina, para producir el compuesto del título (657.2 mg, 89%).
Intermediario E N-(4-Et¡lpiridin-2-il)-4-(4.4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Obenzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario A, comenzando de 4-etilpiridin-2-amina, para producir el compuesto del título (334.5 mg, 50.6%).
Intermediario F N-(4,5,6,7-Tetrahidrobenzord1tiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (a) 4-Bromo-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzord1tiazol-2-il)benzamida Cloruro de 4-bromobenzoilo (1.5 g, 6.83 mmoles) y 4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-2-amina (1.054 g, 6.83 mmoles) se disolvieron en piridina (15 mi) y se agitaron a 50 °C por 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El sólido formado se filtró, se lavó con agua. Los sólidos se co-evaporaron con tolueno dos veces para producir 1.8 g de 4-bromo-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida (78%) como un sólido amarillo. (b) N-(4,5,6.7-Tetrahidrobenzo[dltiazol-2-¡l)-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaboro-lan-2-il)benzamida A una solución de 4-bromo-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida (1.8 g, 5.34 mmoles) dioxano (40 mi) se agregó b s(pinacolato)diboron (1.762 g, 6.94 mmoles) y acetato de potasio (1.048 g, 10.68 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno. Subsiguientemente dicloruro de 1 ,1'-ib/s(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll) (0.218 g, 0.267 mmoles) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 5 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después de la adición de agua se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 3/7 a 7/3 %v/v) para dar 600 mg de N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3I2-dioxaboro-lan-2-il)benzamida (29.3%).
Intermediario G 2-Fluoro-N-(p¡ridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario F, comenzando de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico, para producir el compuesto del título (2.54 g, 76%).
Intermediario H 2-Metoxi-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario F, comenzando de ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico, para producir el compuesto del título (2.6 g, 90%).
Intermediario I N-(4-Cianopiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Obenzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario A, comenzando de 2-aminoisonicotinonitrilo, para producir el compuesto del título (1.3 g, 99%).
Intermediario J N-(Pirimidin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Qbenzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario F, comenzando de 2-aminopirimidina, para producir el compuesto del título (855 mg, 42.6%).
N-(4-Metilpirimidin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como describió en el Intermediario F, comenzando de 2-amino-4-metilpirimidina, para producir el compuesto del título (420 mg, 60.6%).
Intermediario L N-(Pirimidin-4-¡l)-4-(4,4,5l5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2- ¡Qbenzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario F, comenzando de 4-aminopirimidina, para producir el compuesto del título (1 g, 59.4%).
Intermediario M N-(P¡ridazin-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2- ¡Pbenzamida Este compuesto se preparó, en una manera análoga como se describe en el Intermediario F, comenzando de 3-aminopiridazina, para producir el compuesto del título (1.25 g, 71.3%).
Intermediario N N-(lsoxazol-3-il)-4-(4A5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Dbenzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario F, comenzando de 3-aminoisoxazol, para producir el compuesto del título (1.64 g, 95%).
Intermediario O N-(5-Etiltiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Dbenzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario A, comenzando de 5-etiltiazol-2-amina, para producir el compuesto del título (191 mg, 34.2%). 2-Fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario A, comenzando del comercialmente disponible ácido 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico y 4-propil-piridin-2-ilamina, para producir el compuesto del título (830 mg, 63.3%).
Intermediario Q 2-Metoxi-N-(4-propilpiridin-2-¡n-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario F, comenzando del comercialmente disponible ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico y 4-propil-piridin-2-ilamina, para producir el compuesto del título (240 mg, 15.1 %).
Intermediario R 3-Metil-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Obenzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario F, comenzando del comercialmente disponible ácido 4-bromo-3-metilbenzoico y 2-aminopiridina, para producir el compuesto del título (2.5 g, 71.3%).
N-(4-isopropilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario F, comenzando del comercialmente disponible cloruro ácido 4-bromobenzoilo y 4-isopropilpiridin-2-amina, para producir el compuesto del título (2.4 g, 68.6%).
N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzamida (a) 4-ciclopropilp¡ridin-2-amina A una solución de 4-bromopiridin-2-amina (80.0 g, 465 mmoles) ácido ciclopropilborónico (52.0 g, 600 mmoles), K3P04 (296 g, 1.40 moles), P(Cy)3 (13.0 g, 46.5 mmoles) disuelto en 1.60 L de tolueno se agregó Pd(OAc)2. La reacción se agitó por 18 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió y 400 mL de H20 se agregó. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x400 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron y el residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 10:1 a 3:1) para dar 4-ciclopropilpiridin-2-amina (28.0 g, 56.2%). (b) N-(4-c¡cloprop¡lpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida A una solución de 4-ciclopropilpiridin-2-amina (28.0 g, 0.209 moles), DIPEA (92.6 mL, 0.52 moles), 0-Benzotriazol-1-il-N,N,N\N'-tetra-metiluronio tetrafluoroborato (TBTU) (67.1 g, 0.209 moles) disuelto en 500 mL DCM se agregó ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (51.8 g, 0.209 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 18 h a rt. La mezcla de reacción se lavó con 2x250 mL de solución de Na2C03 y 2x250 mL de solución de ácido cítrico. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc 5:1 ) para dar N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (46.5 g, 61.2%).
Intermediario U 3-metil-N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario F, comenzando del comercialmente disponible cloruro de 4-bromo-3-metilbenzoilo y clorhidrato de 4-propilpiridin-2-amina, para producir el compuesto del título (800 mg, 43.8%).
N-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzorcntiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.S^-dioxaborolan^-iQbenzamida A una solución agitada de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (1460 mg, 5.88 mmoles), 6-metil-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-amina (990 mg, 5.88 mmoles) y O-benzotriazol-1-il-?,?,?',?'-tetra-metiluronio tetrafluoroborato (TBTU) (2267 mg, 7.06 mmoles) en diclorometano (100mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (1.233 mi, 7.06 mmoles) a rt. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt. La reacción se lavó con 20 mL de solución sat. de Na2C03, 20 mL agua, 20 mL salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (EtOAc:heptano 10:90 a 30:70) para dar el compuesto del título (1.50 g, 55.5%).
N-(6.7-dihidro-4H-piranor4,3-dltiazol-2-¡n-4-(4,4.5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario V, comenzando del comercialmente disponible ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico y 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-c ]tiazol-2-amina, para producir el compuesto del título (750 mg, 32.3%).
Intermediario X N-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolof5,4-clpiridin-2-il)-4-(4.4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida Este compuesto se preparó, en una manera análoga como se describe en el Intermediario V, comenzando del comercialmente disponible ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)benzoico y 5-metil-4, 5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina, para producir el compuesto del título (810 mg, 27.2%).
Intermediario Y 2-(4-(4A5,5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)benzamido)-6.7-dihidrotiazoloí514-clpiridina-5(4H)-carboxilato de ter-butilo Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario V, comenzando del comercialmente disponible ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico y 2-amino-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4/-/)-carboxilato de 2 ter-butilo, para producir el compuesto del título (1.30 g, 71.2%).
Intermediario Z N-(4-fenilp¡ridin-2-il)-4-(4,4l5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-iPbenzamida Este compuesto se preparó, en una manera análoga como se describe en el Intermediario B, comenzando del comercialmente disponible 4-fenilpiridin-2-amina, para producir el compuesto del título (0.969 g, 82.0%).
N-(4-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-4-(4.4,5.5-tetrametil-1 ,3,2- d¡oxaborolan-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario B, comenzando del comercialmente disponible 4- (pirrolidin-1-il)piridin-2-amina, para producir el compuesto del título (725 mg, 40.1 %). d¡oxaborolan-2-il)benzamida (a) 3-(2-cloropiridin-4-il)oxetan-3-ol 2-cloro-4-yodopiridina (19.04 mmoles, 4.56 g) en THF (10 mi) se agregó por goteo a cloruro de isopropilmagnesio (21.90 mmoles, 10.95 mi) (solución 2M en THF) a -40 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a -40 °C por 0.5 h, seguido por adición de oxetan-3-ona (19.04 mmoles, 1.372 g) en 5 mi THF. La mezcla de reacción se agitó 1.5 h a -40 °C después de que la temperatura se dejó llegar a O °C y se agitó 2 h. La mezcla de reacción se agregó por goteo a salmuera (se enfrió con un baño de hielo), y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) se filtraron y se concentraron. El residuo se cristalizó de EtOH (p.a.) para dar 3-(2-cloropiridin-4-il)oxetan-3-ol (2.31 g, 65.3%). (b) 2-cloro-4-(3-fluorooxetan-3-il)piridina H3-(2-cloropiridin-4-il)oxetan-3-ol (5.39 mmoles, 1 g) se disolvió en DC (20 mi) y se enfrió a -78 °C. Trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (7.54 mmoles, 1.216 g) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 90 min después de que la temperatura se dejó llegar a rt. La mezcla de reacción se templó cuidadosamente en ?ß??? (ac). La mezcla se extrajo con DCM dos veces, se filtró y se secó sobre un filtro de PS y se concentró. La muestra cruda se purificó usando cromatografía en gel de sílice (heptano:EtOAc 9:1 a 1 :1) para dar 2-cloro-4-(3-fluorooxetan-3-il)piridina (970 mg, 96%). (c) N-(4-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-il)-4-(4,4.5,5-tetrametil-LS^-dioxaborolan^-iQ-benzamida 2-cloro-4-(3-fluorooxetan-3-il)piridina (5.17 mmoles, 970 mg), Cs2CO3 (5.95 mmoles, 1937 mg), 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (5.69 mmoles, 1405 mg) y acetato de paladio(ll) (0.414 mmoles, 93 mg) se suspendieron en dioxano (20 ml_). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C bajo atmósfera de Entonces, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantfos) (0.776 mmoles, 449 mg) se agregó y la reacción se agitó 1.5 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y se filtraron sobre decalite. El residuo se enjuagó con EtOAc y EtOH. El filtrado se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 9:1 ). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron y trituraron con Et20 (3x) para dar N-(4-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (1.01 g, 49.0%).
Intermediario AC N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1-naftamida Este compuesto se preparó, en una manera análoga como se describe en el Intermediario V, comenzando del comercialmente disponible ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftoico y 2-aminopiridina, para producir el compuesto del título (400 mg, 31.9%).
Intermediario AD 2-cloro-N-(piridin-2-in-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2- il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario V, comenzando de comercialmente disponible ácido 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico y 2- aminopiridina, para producir el compuesto del título (1.7 g, 67.0%).
Intermediario AE N-(4-(difluoromet¡l)pirid¡n-2-il)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)benzamida (a) 2-bromo-4-(difluorometil)piridina A una mezcla de 2-bromoisonicotinaldehído (2g, 10.752 mmoles) en diclorometano se agregó DAST (6.613g, 32.257 mmoles) a -78 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se templó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar 2-bromo-4-(difluorometil)piridina (2 g). 1HRMN (400MHz, CDCI3): 6=8.52-8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.40-7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), MS (ESI): M/Z (M+1)=207.95. (b) N-(4-(difluorometil)piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-¡l)benzamida A una mezcla desgasificada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (1 5g, 6.07 mmoles) y 2-bromo-4-(difluorometil)piridina (1.5g, 7.3 mmoles) en dioxano se agregó Pd2(dba)3 (cantidad catalítica), X-fos (cantidad catalítica) y Cs2CO3 (3.96g, 12.14 mmoles) bajo atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0 a 70% de acetato de etilo en éter de petróleo para dar el compuesto del título (1.8 g). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 8.55-8.54 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.02-8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.79-7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.34-7.33 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.29-7.01 (t, J = 52 Hz, 1 H), 1.30 (s, 12 H), MS (ESI): M/Z (M+1 )=375.16.
Intermediario AF N-(4-etoxipiridin-2-il)-4-(4,4.5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Dbenzamida A una mezcla desgasificada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (9.4g, 38 mmoles) y 2-cloro-4-etoxipiridina (5g, 31.7 mmoles) en dioxano se agregó Brettfos-prePd (cantidad catalítica) y CS2CO3 (12.3 g, 37.8 mmoles) bajo atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 100 °C por 3.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó en gel de sílice (PE: EA = 100% ~ 30%) para dar N-(4-etoxipiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (8.8 g, rendimiento 75%). 1HRMN (400MHz, CDCI3): 5=8.74 (s, 1 H), 8.05-8.02 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.94-7.89 (m, 4 H), 6.60-6.59 (m, 1 H), 4.20-4.14 (m, 2 H), 1.47-1.43 (m, 3 H), 1.36 (s,12 H), MS (ESI): M/Z (M+1)=369.19.
Intermediario AG N-(4-metox¡piridin-2-il)-4-(4,4,5l5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡Qbenzamida El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos como se usaron para la preparación del Intermediario A, comenzando con 4-metoxi-2-aminopiridina. LC-MS (ESI) [M+H]+: calculado: 355.2, encontrado: 355.2. Rt = 1.69 min (Método O) Intermediario AH N-(4-n.1-difluoroetil)piridin-2-il)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)benzamida (a) 2-bromo-N-metoxi-N-metilisonicotinamida A una solución de ácido 2-bromoisonicotínico (40.4 g, 0.2 moles) en 200 mL de DMF seco se agregó CDI (32.4 g, 0.2 moles) por porciones. Después de agitar por 30 min bajo atmósfera de 2 clorhidrato de N,O- metilhidroxilamina (19.5 g, 0.2 moles) se agregó, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío, se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0-40% acetato de etilo en éter de petróleo para dar 2-bromo-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (28 g). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H). MS (ESI): M/Z (M/M+2 = 1/1) 244.7/246.7. (b) 1 -(2-bromopirid¡n-4-il)etanona A una solución de 2-bromo-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (27 g, 0.1 1 moles) en 200 mL de THF seco se agregó MeMgBr 3M (44 mL, 0.132 moles) a -78 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78 °C por 2 h bajo N2, se templó con NH4CI ac, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0-30% acetato de etilo en éter de petróleo (fracción 60-90) proporcionó 1-(2-bromopiridin-4-il)etanona (20 g, rendimiento: 90.9%). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3 H). (c) 2-bromo-4-(1 , 1 -difluoroetiQpiridina A una mezcla de 1-(2-bromopiridin-4-il)etanona (20 g, 0.1 moles) en 200 ml_ de DCM se agregó DAST (40.3 g, 0.25 moles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, entonces se vertió cuidadosamente en NaHC03 ac, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, se purificaron por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0-20% acetato de etilo en éter de petróleo para dar 2-bromo-4-(1 ,1-difluoroetil)piridina (18.5 g, rendimiento: 84.1 %). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.00 (t, J = 19.2 Hz, 3 H). MS (ESI): M/Z (M/M+2 = 1/1 ) 222.0/224.0 (d) N-(4-(1 , 1 -difluoroetil)piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a esos descritos para la síntesis del Intermediario AF, comenzando con 2-bromo-4-(1 ,1-difluoroetil)piridina. 1 H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.73 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.97 - 7.89 (m, 4H), 7.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 1.96 (t, J=18.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 12H).
Intermediario Al N-(4-c¡clopropoxipiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzamida (a) 2-cloro-4-ciclopropoxipiridina A una solución de 2-cloropiridin-4-ol (1 g, 7.75 mmoles) en DMA (10 mi) se agregó bromociclopropano (2.8 g, 23.2 mmoles), Nal (1.16 g, 7.75 mmoles) y CS2CO3 (5 g, 15.5 mmoles). La mezcla se agitó a 170 °C por 20 min, y entonces 180 °C por 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0~30% acetato de etilo en éter de petróleo para dar 300 mg de 2-cloro-4-ciclopropoxipiridina. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d = 8.19 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=2.0, 5.8 Hz, 1 H), 3.80 (tt, J=3.0, 6.0 Hz, 1 H), 0.91 - 0.75 (m, 4H). (b) N-(4-ciclopropoxipiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzamida N-(4-ciclopropoxipiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamidasa preparó después del procedimiento del intermediario AF. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d= 9.12 (br. s., 1 H), 8.27 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 6.62-6.73 (m, 1 H), 6.42-6.49 (m, 1 H), 3.84-3.94 (m, 1 H), 1.37 (s, 12H), 0.78-0.94 (m, 4H) Intermediario AJ 3-fluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)-N-(4- (trifluorometil)-piridin-2-il)benzamida (a) Cloruro de 4-bromo-3-fluorobenzoilo A una mezcla agitada ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (10.0 g, 45.7 mmoles) en DCM (100 mi) a 0 °C se agregó cloruro de oxalilo (4.80 mi, 54.8 mmoles) y muchas gotas de DMF. La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla entonces se concentró por evaporación rotatoria y se co-evaporó con tolueno para proporcionar cloruro de 4-bromo-3-fluorobenzoilo (10.5 g) como un sólido amarillo, que fue tomado para el paso siguiente. (b) 4-bromo-3-fluoro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida Cloruro de 4-bromo-3-fluorobenzoilo (3.60 g, 14.40 mmoles) se agregó a una solución agitada de DIPEA (3.02 mi, 17.28 mmoles), DMAP (0.176 g, 1.440 mmoles) y 4-(trifluorometil)piridin-2-amina (2.45 g, 15.1 1 mmoles) en THF (36 mi) y entonces la mezcla se agitó a 50 °C por 12 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se extrajo dos veces con HCI 0.1 N, dos veces con KOH 0.1 M, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 l y se filtró. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título como un sólido color bronce (4.59 g). (c) 3-fluoro-4-(4.4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-in-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzam¡da A una solución pre-mezclada y desgasificada de Pd(OAc)2 (15.46 mg, 0.069 mmoles) y X-Phos (65.6 mg, 0.138 mmoles) en 1 mL de dioxano que fue agitada por 20 min se agregó a una mezcla agitada, desgasificada de bis(pinicolato)diboro (699 mg, 2.75 mmoles), acetato de potasio (405 mg, 4.13 mmoles) y 4-bromo-3-fluoro-N-(4-(trifluorometil)-piridin-2-il)benzamida (500 mg, 1.377 mmoles) en dioxano (10 mi). La mezcla se agitó a 90 °C por 6h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por MPLC (10 a 30% acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (424 mg). 1HRMN (400MHz, CD3CI, d, ppm): 8.79 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.92 (dd,1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 1.41 (s, 12H).
Intermediario AK N-(4-(d¡fluorometil)piridin-2-il)-3-fluoro-4-(4,4,5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (a) (4-(difluorometil)piridin-2-il)carbamato de ter-butilo Una mezcla desgasificada de 2-cloro-4-(difluorometil)piridina (6.3 g, 38.5 mmoles), ter-butil éster del ácido carbámico (5.4 g, 46.2 mmoles), Cs2C03 (25 g, 77 mmoles), X-fos (1.83 g, 3.85 mmoles) y Pd(OAc)2 (430 mg, 1.925 mmoles) en 40 mL de 1 ,4-dioxano se agitó a 90 °C por 2 h bajo N2. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0-30% acetato de etilo en éter de petróleo (fracción 60-90) para dar (4-(difluorometil)-piridin-2-il)carbamato de ter-butilo (7.57 g). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): d= 10.11 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 55.2 Hz, 1 H), 1.46 (s, 9 H). (b) 4-(difluorometil)piridin-2-amina A una mezcla de (4-(difluorometil)piridin-2-il)carbamato de ter-butilo (6.8 g, 27.8 mmoles) en 40 mL de DCM se agregó 20 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó a r.t. por 1 h y se concentró al vacío. Se añadió NaHC03 se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío para dar el compuesto del título (4 g). 1HRMN (400MHz, DMSO-D6): d= 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 55.6 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.27 (s, 2 H). (c) N-(4-(difluorometil)piridin-2-il)-3-fluoro-4-(4,4,515-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2 -¡Dbenzamida 4-(difluorometil)piridin-2-amina se convirtió al compuesto del título usando procedimientos análogos a esos descritos para el Intermediario AJ. 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 11.25 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 55.2 Hz, 1 H), 1.31 (s, 12 H). MS (ESI): M/Z (M+1): 392.9.
Intermediario AL 3-fluoro-N-(4-metoxipiridin-2-in-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzamida El 4-metoxi-2-aminopiridina se convirtió al compuesto del título usando procedimientos análogos a esos descritos para el Intermediario AJ. 1HRMN (400MHz, CDCI3): d= 8.72 (brs, 1 H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J, = 5.6 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1 H), 7.59 ~ 7.66 (m, 2 H), 6.64 (dd, Ji = 2.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H).
Intermediario AM N-(4-( 1 , 1 -difluoroetil)piridin-2-il)-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (a) 2-bromo-N-metoxi-N-metilisonicotinamida A una solución de ácido 2-bromoisonicotínico (40.4 g, 0.2 moles) en 200 mL de DMF seco se agregó CDI (32.4 g, 0.2 moles) por porciones. Después de agitar por 30 min bajo atmósfera de N2 clorhidrato de ?,?-metilhidroxilamina (19.5 g, 0.2 moles) se agregó, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío, se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar compuesto 2-bromo-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (28 g, rendimiento 57%). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H). MS (ESI): M/Z (M/M+2 = 1/1) 244.7/246.7 (b) 1-(2-bromopiridin-4-il)etanona A una solución de 2-bromo-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (27 g, 0.11 moles) en 200 mL de THF seco se agregó MeMgBr 3M (44 mL, 0.132 moles) a -78 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78 °C por 2 h bajo N2, y entonces se templó con NH4CI ac, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío, se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar 1-(2-bromopiridin-4-il)etanona (20 g, rendimiento: 90.9%). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3 H). (c) 2-bromo-4-(1 , 1 -difluoroetiQpiridina A una mezcla de 1-(2-bromopiridin-4-il)etanona (20 g, 0.1 moles) en 200 mL de DCM se agregó DAST (40.3 g, 0.25 moles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se vertió cuidadosamente en ac. NaHC03 ac, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. Purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar 2-bromo-4-(1 ,1-difluoroetil)piridina (18.5 g, rendimiento: 84.1 %). HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.00 (t, J = 19.2 Hz, 3 H). MS (ESI): M/Z (M/M+2 = 1/1) 222.0/224.0 (d) (4-(1 ,1-difluoroetil)piridin-2-il)carbamato de ter-butilo La 4-(1 ,1-difluoroetil)-2-aminopiridina se convirtió al compuesto del título usando procedimientos análogos a esos descritos para el Intermediario AJ. 1HRMN (400MHz, CDCI3): d= 9.56 (brs, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.88 (dd, 4 = 6.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1 H), 7.67 ~ 7.76 (m, 2 H), 7.24 - 7.25 (m, 1 H), 1.96 (t, J = 18.4 Hz, 3 H), 1.38 (s, 12 H).
Intermediario AN N-(4-c¡cloDropoxip¡ridin-2-il)-3-fluoro-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzamida El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a la preparación del Intermediario AJ, comenzando con 4-ciclopropoxi-2-aminopiridina. LC-MS (ESI), [M+H]+: cale, 399.2; encontrado: 399.2. 3-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento del Intermediario AJ comenzando con 2-amino-4-metil-aminopiridina. 1HRMN (400MHz, CDCI3) = 8.61 (br. s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.91 - 7.82 (m, 1 H), 7.62 (dd, J=8.8, 15.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3H), 1.38 (s, 12H); MS (APCI): M/Z (M+1): 357.2.
Intermediario AP N-(4-etilpiridin-2-il)-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzamida El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos al Intermediario AJ, comenzando con 2-amino-4-etilpiridina. 1HRMN (400MHz, CDCI3): d=8.81 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.12-8.11 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.86-7.83 (m, 1 H), 7.66-7.59 (m, 2 H), 6.93-6.92 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.73-2.67 (m, 2 H), 1.38 (s,12 H), 1.30-1.26 (t, J = 8 Hz, 3 H),MS MS (El): M/Z (M+1 ): 371.19.
Intermediario AQ 3-fluoro-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- iQbenzamida El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos al Intermediario AJ, comenzando con 2-aminopiridina. 1HRMN (400MHz, CDCI3): d= 8.64 (brs, 1 H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.28 - 8.30 (m, 1 H), 7.86 (dd, Ji = 6.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 7.10 (dd, J-, = 0.8 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J-, = 0.8 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 1 H), 1.38 (s, 12 H). 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)-piridin-2-il)benzamida (a) Ácido 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-iQbenzoico Una solución de ácido 4-borono-3-metoxibenzoico (500 mg, 2.55 mmoles) y pinacol (330 mg, 2.79 mmoles) en THF (5 ml) y tolueno (5 ml) se agitó a 40 °C durante la noche. Después de enfriamiento la mezcla se dividió con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El compuesto del título crudo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. (b) Cloruro de 3-metox¡-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzoilo A una solución de ácido 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (700 mg, 2.52 mmoles) en DCM (20 ml) se agregó 2 gotas de DMF. La mezcla se enfrió a 0 °C y cloruro de oxalilo (629 mg, 5.03 mmoles) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 2 h. El solvente se concentró al vacío, y el cloruro de 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoilo crudo se usó en directamente en el paso siguiente. (c) 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il) benzamida A una solución de cloruro de 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoilo (700 mg, 2.36 mmoles) en THF (50 mi) se agregó 4-(trifluorometil)piridin-2-amina (574 mg, 3.55 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1 %v/v) para producir el producto del título (546 mg, tres pasos). MS-ESI (miz): 423 (M+1 ) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.26 min).
Intermediario AS 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)-piridin-2-il)benzamida El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos al Intermediario F, comenzando de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico, para producir el compuesto del título. MS-ESI (m/z): 41 1 (M+1 ) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1 .55 min). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 11 .41 (s, 1 H), 8.66 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.84 - 7.66 (m, 1 H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J=10.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H).
Intermediario AT 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4- (trifluorometil)-piridin-2-il)benzamida (a) 4-bromo-2-cloro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida A una solución de 4-bromo-2-clorobenzoato de metilo (1.15 g, 7.1 mmoles) en tolueno (20 mi) se agregó por goteo Me3AI (5 mi, 2 M en tolueno, 10 mmoles) bajo protección de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de terminar la adición la mezcla se agitó por 10 min, y 4- (trifluorometil)piridin-2-amina (1.76 g,7.1 mmoles) se agregó. La mezcla resultante se calentó a reflujo por 8 h. Después del enfriamiento la mezcla se templó con agua, se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 6/1 %v/v) para dar el compuesto del título (1.88 g). (b) 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il) benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario AJ paso b, comenzando con 4-bromo-2-cloro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (6.8 g), para producir el compuesto del título (3.2 g). MS-ESI (m/z): 427 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.44 min). 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) d 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.40 (br. s., 1 H), 1.35 (s, 12H).
Intermediario AU Ácido 6-(pir¡din-2-ilcarbamoil)piridin-3-ilborónico Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a esos descritos para la síntesis del Intermediario AJ, comenzando de ácido 5-bromopicolínico, para producir el compuesto del título. MS-ESI (m/z): 244 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 0.75 min).
N-(piridin-2-il)-6-(tributilstannil)nicotinamida (a) 6-bromo-N-(piridin-2-il)nicotinamida Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a esos descritos para la síntesis del Intermediario AJ paso (a), comenzando de 2 g de ácido 6-bromonicotínico, para producir 6-bromo-N-(piridin-2-il)nicotinamida (1.9 g, 70 %). (b) N-(piridin-2-il)-6-(tributilstannil)nicotinamida A una solución de 6-bromo-N-(pirid¡n-2-il)nicotinamida (200 mg, 0.72 mmoles) en dioxano (5 mi) se agregó Sn2(n-Bu)6 (1.3 g, 2.2 mmoles), seguido por Pd(PPh3)2CI2 (20 mg, 0.03 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 120 °C por 30 h. Después de enfriamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se usó sin purificación adicional. MS-ESI (m/z): 490 (M+1 ) + EJEMPLO 1 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida Acetato de (frans)-4-(8-Amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilo (0.129 mmoles, 40 mg) y ácido 4-(piridin-2-il-aminocarbonil)bencenoborónico (0.14 mmoles, 45.8 mg) fueron suspendidos en una mezcla de solución acuosa de carbonato de potasio 2N (0.386 mmoles, 193 µ?_) dioxano (6 ml_) y agua (3 ml_) . El nitrógeno fue burbujeado a través de la mezcla, seguido por la adición de cloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno paladio (II) (0.013 mmoles, 10.39 mg). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por una extracción con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Después de la evaporación, el residuo se purificó por HPLC preparativo. Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y liofilizaron para producir 27 mg de 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (48.8% rendimiento). Datos: UPLC (C) Rt: 1.05 min; m/z 429.3 ( +H)+.
EJEMPLO 2 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a1pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario D, para producir el compuesto del título (4.2 mg, 6.6%). Datos: UPLC(C) Rt: 2.05 min; m/z 497.2 (M+H)+.
EJEMPLO 3 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó, en una manera análoga como se describe en Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario C, para producir el compuesto del título (10.6 mg, 17.5%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.44 min; m/z 471.3 (M+H)+. 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-alpirazin-1 -¡l)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario O, para producir el compuesto del título (4.6 mg, 7.7%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.83 min; m/z 463.2 (M+H)+. 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó, en una manera análoga como se describe en Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario B, para producir el compuesto del título (7 mg, 14%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.05 min; m/z 443.2 (M+H)+.
EJEMPLO 6 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imiclazof1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario S, para producir el compuesto del título (7 mg, 13%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.43 min; m/z 471.3 (M+H)+.
EJEMPLO 7 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazof1 ,5-a1pirazin-1-il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario T, para producir el compuesto del título (12 mg, 22.8%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.21 min; m/z 469.3 (M+H)+. 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)irriidazof1 ,S-a1pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[dltiazol-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario F, para producir el compuesto del título (8 mg, 12.7%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.98 min; m/z 489.2 (M+H)+.
EJEMPLO 9 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)irriiclazo[1 l5-a1pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario H, para producir el compuesto del título (24 mg, 40.7%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.29 min; m/z 459.2 (M+H)+. 4-(8-amino-3-((trans)-4-h¡droxiciclohexil)imidazof1 l5-alpirazin-1-ilV3-metil-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario U, para producir el compuesto del título (30 mg, 48.1 %). Datos: UPLC(C) Rt: 1.48 min; m/z 485.3 (M+H)+.
EJEMPLO 11 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazof1 ,5-a1pirazin-1-il)-2-metoxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario Q, para producir el compuesto del título (20 mg, 31.1 %). Datos: UPLC(C) Rt: 1.68 min; m/z 501.2 (M+H)+.
EJEMPLO 12 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazof1 ,5-alp¡razin-1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario G, para producir el compuesto del título (7 mg, 12.2%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.21 min; m/z 447.2 (M+H)+.
EJEMPLO 13 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-a1pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-prop¡lpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario P, para producir el compuesto del título (7 mg, 1 1.1 %). Datos: UPLC(C) Rt: 1.66 min; m/z 489.2 (M+H)+.
EJEMPLO 14 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofd1tiazol-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario V, para producir el compuesto del título (20 mg, 31 %). Datos: UPLC(C) Rt: 2.25 min; m/z 503.2 (M+H)+. 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazori ,5-a1pirazin-1-il)-N-(6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d1tiazol-2-i[)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario W, para producir el compuesto del título (20 mg, 31.7%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.43 min; m/z 491.2 (M+H)+.
EJEMPLO 16 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazori l5-alpirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario R, para producir el compuesto del título (30 mg, 52.7%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.09 min; m/z 443.2 (M+H)+. 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-in-N-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c1piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario Y, para producir el compuesto del título (59 mg, 62.4%). Datos: UPLC(C) Rt: 0.86 min; m/z 490.2 (M+H)+.
EJEMPLO 18 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-in-N-(5-metil-4,5.6,7-tetrahidrotiazolor5,4-clpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario X, para producir el compuesto del título (20 mg, 30.9%). Datos: UPLC(C) Rt: 0.89 min; m/z 504.2 (M+H)+.
EJEMPLO 19 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario E, para producir el compuesto del título (17.8 mg, 30.3%). Datos: UPLC(C) Rt : 1.25 min; m/z 457.2 (M+H)+.
EJEMPLO 20 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazon .5-alpirazin-1-il)-N-(4-fenilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 y Intermediario Z, para producir el compuesto del título (1.9 mg, 3%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.88 min; m/z 505.2 (M+H)+.
EJEMPLO 21 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario AA, para producir el compuesto del título (1.9 mg, 3%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.26 min; m/z 498.3 (M+H)+.
EJEMPLO 22 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)irriidazo[1 ,5-a1piraziri-1- il)-N-(piridin-2-il)-1 -naftamida Este compuesto se preparó, en una manera análoga como se describe en Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario AC, para producir el compuesto del título (10 mg, 16.3%). Datos: UPLC(C) Rt : 1.35 min; m/z 479.2 (M+H)+.
EJEMPLO 23 4-(8-amino-3-((trans)-4-hidroxiciclohexil)imidazo[1 ,5-alpirazin-1- ¡l)-2-cloro-N-(piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 1 e Intermediario AD, para producir el compuesto del título (5 mg, 8.4%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.33 min; m/z 463.1 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo los métodos descritos por el ejemplo 1-23.
Intermediario 8 3-(8-amino-1 -bromoimidazoH ,5-a1pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo (a) 3-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)piperidina-1 -carboxilato de ( ?)-bencilo A una solución de (3-cloropirazin-2-il)metanamina.clorhidrato (1 .85 g, 10.28 mmoles), 1 -benciléster del ácido (R)-piperidina-1 ,3-dicarboxílico (2.71 g, 10.28 mmoles) y HATU (4.1 g, 10.79 mmoles) en diclorometano (75 mL) se agregó trietilamina (5.73 mL, 41 .1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 4 hr. y después calentada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con solución 0.1 M de HCI, aHC03 al 5%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 5.03 g de 3-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)piperidina-1 -carboxilato de {R)-bencilo crudo (126%) que se usó directamente en el paso siguiente. (b) 3-(8-cloroimidazoH ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (RVbencilo 3-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (5.03 g, 10.28 mmol teor.) se disolvió en acetonitrilo (40 ml), oxicloruro de fósforo (4.82 ml, 51.7 mmoles) se agregó y la mezcla se agitó por 5 h a 80 °C. La mezcla se agregó por goteo a amoniaco ac. al 25% (81 ml_) en 250 mL de hielo triturado manteniendo la temperatura debajo de 0 °C. La suspensión resultante se agitó otros 15 min después de que se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 100/0 a 50/50 %v/v)) para dar 2.77 g de 3-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (57.7%). (c) 3-(1 -bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a1pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo N-Bromosuccinimida (1.329 g, 7.47 mmoles) se agregó a una solución agitada de 3-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo (7.47 mmoles, 2.77 g) en DMF (40 mL). La reacción se agitó 1 h a temperatura ambiente. La reacción se templó con 50 mL de Na2S203 sat (ac) y acetato de etilo (50 mL). Se agregó salmuera (50 mL) y la mezcla entonces se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar 3.18 g de 3-(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)p¡peridina-1-carboxilato de (R)-bencilo (95%). (d) 3-(8-amino-1 -bromoimidazof 1 ,5-atoirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo 3-(1 -bromo-8-cloroimidazo[ ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (2.76 g, 6.14 mmoles) se dividió en 5 lotes (aprox. 520-560 mg/lote) sobre 5 frascos de microondas (25 mL) y se agregó 16 mL de amoniaco 2M/i-PrOH. Las mezclas se calentaron por 4 h a 120 °C en un microondas. Todos los lotes se combinaron y se concentraron al vacío, se disolvieron en acetato de etilo (200 mL) y se lavaron con agua (150 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (80 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 2.56 g de 3-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo (97%). (/?)-4-(8-amino-3-(pipendin-3-il)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (a) 3-(8-amino-1 -(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (f?)-bencilo Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , del Intermediario 8d y N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida, para producir 3-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (470 mg, 73.9%). (b) (R)-4-(8-amino-3-(piperidin-3-il)imidazof1 ,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida A 3-(8-amino-1 -(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (470 mg, 0.858 mmoles) se agregó una solución al 33% de ácido bromhídrico/ácido acético (5.93 ml_, 34.3 mmoles) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se diluyó con salmuera/agua (80 mL) y se extrajo con diclorometano. La capa acuosa se neutralizó usando solución 2N de hidróxido de sodio, y entonces se extrajo con diclorometano/metanol (9/1 %v/v). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir 360 mg de (R)-4-(8-amino-3-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (101%, crudo).
Intermediario 9B (R)-(3-(8-amino-1 -bromoimidazof 1 ,5-alpirazin-3-il)piperidin-1 -il)(3-metiloxetan-3-il)metanona (a) (R)-1-bromo-3-(piperidin-3-il)imidazof1 ,5-alpirazin-8-amina A una solución de 3-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo (Intermediario 8, 26 g, 60.4 mmoles) en DCM (300 ml_) se agregó TMSI (25.4 g, 127 mmoles). La mezcla de reacción resultante entonces se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se templó por vertido en HCI acuoso (12 N). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se ajustó a pH 12 con KOH y se extrajo con DCM (3x) y DCM con 5% MeOH (3x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para producir el compuesto del título (13.91 g). La capa acuosa se extrajo además con i-BuOH se concentraron para producir otro cultivo de producto (R)-1-bromo-3-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-8-amina (2.36 g).
(R)-(3-(8-amino-1 -bromoimidazof 1 ,5-alpirazin-3-il)piperidin-1 -il)(3-metil oxetan-3-il)metanona solución de (R)-1-bromo-3-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5- a]pirazin-8-amina (13.9g, 47.0 mmoles) en 150 mi 10% IPA en DCM, se agregó ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (5.45 g, 47,0 mmoles) y trietilamina (9.51 g, 94.0 mmoles). La mezcla entonces se enfrió a 5 °C, seguido de por la adición de 2,4,6-tripropil-1 ,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (32.9 g, 50%, 51.7 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min, entonces se templó con agua se diluyó con DCM, y la mezcla resultante se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Mg2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice (7%MeOH-DCM) para producir el compuesto del título (14.41 g). LC-MS, [M+H]+ 429.9.
Intermediario 9C 3-(1-bromo-8-((2,4-dimetox¡benc¡l)amino)imidazo[1 l5-a1pirazin-3- ¡I) piperidina-1-carboxilato de (f?)-bencilo 3-(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)- bencilo (2.96g, del Intermediario 8c, 4.61 mmoles) se disolvió en DMA (20 mL) junto con carbonato de cesio (4.50 g, 13.82 mmoles) y 2,4- dimetoxibencilamina ( 0.770 g, 4.61 mmoles). La mezcla de reacción resultante entonces se agitó a 75 °C por 72 h. La reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (60% EtOAc-hexanos, UV = 254 nm) para producir 2.3 g del compuesto del título como un aceite anaranjado. LC-MS (ESI) [M+H]+: cale 579.2, encontrado 579.15.
Intermediario 9D 4-(8-(2.4-dimetoxibencilamino)-3-((R)-1-(3-met¡loxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)¡midazoí1 ,5-alpirazin-1-¡l)-3-fluorobenzamida a) (3R)-bencil-3-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-(4-ciano-2-fluorofeniQ-imidazoH ,5-al pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato A una solución de 3-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-bromoimidazo[1 ,5-a]p¡razin- 3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo (17.3 g, 29.8 mmoles) y 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (14.7 g, 59.6 mmoles) en dioxano (200 mi) y agua (20 mi) se agregó Na2CÜ3 (9.4 g, 89.5 mmoles). La mezcla se desgasificó con nitrógeno, y Pd(PPh3)2CI2 (1.3 g, 1.78 mmoles) se agregó. La mezcla resultante se agitó a 95 °C por 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0~50% de acetato de etilo en éter de petróleo (fracción 60-90) para dar (3R)-bencil-3-(8-(2,4-dimetoxiben zilamino)-1 -(4-ciano-2-fluorofenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato (12 g, 64%). MS-ESI (m/z): 621 (M+1)+ (Acq Método: 10-80AB_2min; Rt: 1.14 min). b) (3R)-bencil-3-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-(4-carbamoil-2-fluorofenil)imidazo[1 ,5 -a1p¡razin-3-il)piperidina-1 -carboxilato Una solución de (3R)-bencil-3-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-(4-ciano-2-fluorofenil)imidazo [1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato (8.8 g, 14.2 mmoles) en DMSO (20 mi) se agregó K2C03 (4 g, 28.3 mmoles), la mezcla se enfrió a 0 °C, seguido por la adición de H202 (4 ml_, 40% en agua). La mezcla resultante se agitó a 0 °C por 20 min, entonces se dejó calentar a temperatura ambiente. H20 (3 mi) se agregó, y la mezcla se agitó por 12 h. La capa acuosa se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/metanol = 40/1 %v/v) para dar el compuesto del título (6.2 g, 68%). MS-ESI (m/z): 639 (M+1)+ (Acq Método: 10-80AB_2min; Rt: 1.05 min). (c) 4-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-3-((R)-piperidin-3-iDimidazoíl .S-alpirazin-l-iD-S-fluoro benzamida (3R)-bencil-3-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-(4-carbamoil-2-fluorofenil)imidazo[1 ,5-a] pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato (6.1 g, 9.6 mmoles) se disolvió en 33% de HBr/ácido acético (25 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. A la mezcla se agregó t-butilmetil éter (50 mi). La mezcla resultante se agitó por 30 min, se filtró y la torta del filtro se lavó con t-butilmetil éter. La torta se trató con agua y se ajustó a pH 8 por solución 1 de Na2C03. La mezcla se extrajo con DCM dos veces, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (4.8 g) como un sólido amarillo. MS-ESI (m/z): 505 (M+1)+ (Acq Método: 0-60AB_2min; Rt: 1.00 min). (d) 4-(8-(2.4-dimetox¡bencilam¡no)-3-((R)-1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il) imidazoH ,5-alpirazin-1 -il)-3-fluorobenzamida A una solución de 4-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-3-((R)-piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a] pirazin-1-il)-3-fluorobenzamida (4.5 g, 9.5 mmoles) en DMF (20 mi) se agregó DIPEA (2.6 g, 20 mmoles) y ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (1.2 g, 9.5 mmoles), seguido de por la adición de HATU (3.8 g, 10 mmoles) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por otros 20 min. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/metanol = 40/1 %v/v) para dar el producto del título (4.3 g). MS-ESI (m/z): 603 (M+1)+ (Acq Método: 0-60AB_2min; R,: 1.11 min). 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) d 7.69-7.36 (m, 3H), 7.32-7.05 (m, 3H), 6.45-6.23 (m, 2H), 4.99-4.98 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.52-4.51 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.35 (br. s., 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58-3.41 (m, 3H), 3.05 (br s., 2H), 2.25-2.03 (m, 2H), 1.98-1.73 (m, 4H), 1.69 (s, 4H).
Intermediario 9E Ácido (R)-4-(3-(1-((benciloxi)carbonil)piperidin-3-il)-8-((2.4-dimetoxibencil)am¡no)-imidazof 1 ,5-alpirazin-1 -iDbenzoico A las mezclas del Intermediario 9C (200 mg, 0.367 mmoles), ácido 4-boronobenzoico (91 mg, 0.551 mmoles, 1.5 equiv.), y [1 ,1 -bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio(ll) (53.8 mg, 0.073 mmoles, 0.2 equiv.) en 1 ,4-dioxano (12 mi) se agregó solución acuosa de carbonato de potasio (1.0 N, 1.102 mi, 1.102 mmoles, 3 equiv.). Las reacciones se llevaron a cabo a 120 °C por 20 minutos bajo condición de reacción de microondas.
La mezcla de reacción se combinó, a la que agua (50 mL) y EtOAc (100mL) se agregaron). La capa orgánica se separó, se concentró al fondo, y se agitó vigorosamente con solución acuosa de LiOH (1.0 N, 20 mL) por 10 minutos, entonces se lavó con EtOAc (20 mL x 3). La capa acuosa resultante se ajustó a pH de aproximadamente 4-5 usando ácido cítrico al 10%, se extrajo con CH2CI2 (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, entonces se concentraron al fondo para dar el Intermediario 9C LC-MS (ESI), [M+H]+: cale 386.3, encontrado 386.2.
EJEMPLO 46 ( ?)-4-(8-amino-3-(1 -propionilpiperídin-3-il)¡midazon .5-a1pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida A una solución de ( ?)-4-(8-amino-3-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-¡l)benzamida (Intermediario 9b, 50 mg, 0.121 mmoles), DIPEA (60 pL, 0.121 mmoles) y ácido propiónico (8.96 mg, 0.121 mmoles) en diclorometano (6.3 mL) se agregó HATU (41 .4 mg, 0.109 mmoles). La mezcla se agitó por 1 h a 0 °C. La mezcla se lavó con solución ac. al 5% de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativo. Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y redujeron a sequedad para producir 34 mg de ( ?)-4-(8-amino-3-(1 -propionilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5- a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (59.9% rendimiento). Datos: UPLC(C) Rt : 1.46 min; m/z 470.1 (M+H)+.
EJEMPLO 47 (f?)-etil 3-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5- alpirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato A una solución de (R)-4-(8-amino-3-(p¡peridin-3-il)imidazo[1 ,5- a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Intermediario 9b, 35 mg, 85 pmoles), trietilamina (35 pL, 0.254 mmoles) en diclorometano (1 mL) se agregó cloroformato de etilo (9.19 mg, 8.13 pL, 85 pmoles). La mezcla se agitó por 1 h. a 0 °C. La mezcla se lavó agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativo. Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se redujeron a sequedad para producir 14.1 mg de 3-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)-fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-etilo (34.3% rendimiento). Datos: UPLC(C) R, : 1.84 min; m/z 486.2 (M+H)+.
EJEMPLO 48 (R)-3-(8-amino-1 -(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)-N-etilpiperidina-1-carboxamida A una solución de (f?)-4-(8-amino-3-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Intermediario 9b, 35 mg, 85 moles) en THF (1 ml_) se agregó isocianato de etilo (6.02 mg, 4.86 pL, 85 pmoles). La mezcla se agitó por 2 h. a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativo. Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se redujeron a sequedad para producir 21 .5 mg de (f?)-3-(8-amino-1 -(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)- imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-etilpiperidina-1-carboxamida. Datos: UPLC(C) Rt : 1.49 min; m/z 485.3 (M+H)+.
EJEMPLO 49 ( ?)-4-(8-amino-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)imidazof ,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida A una solución de (f?)-4-(8-amino-3-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (Intermediario 9b, 30 mg, 73 pmoles), trietilamina (20 pL, 0.145 mmoles) en diclorometano (1 mL) se agregó cloruro de metanosulfonilo (7.48 mg, 5.05 pL, 65 pmoles). La mezcla se agitó de 0°C a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se lavó agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativo. Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se redujeron a sequedad para producir 10.5 mg de (^^-(S-amino-S-íl-(metilsulfonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (29.4% rendimiento). Datos: UPLC(C) R,: 1.50 min; m/z 491 .9 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo métodos descritos por el ejemplo 46-49.
Intermediario 10 (f?)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-3-il)imidazof1 ,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 8, del ácido (R)-1-Cbz-pirrolidina-3-carboxílico para obtener (R)-bencil 3-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo. La reacción subsiguiente con N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y desprotección con 33% HBr/HOAc se realizó como se describió para el intermediario 9 produciendo el compuesto del título (1.49 g, 99%) EJEMPLO 124 (R)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)butanoil)pirrolidin-3-il)imidazoí1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(pir¡din-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 46, del Intermediario 10 y ácido 4-dimetilaminobutírico. clorhidrato, para producir el compuesto del título (17.6 mg, 37.4%). Datos: UPLC(C) Rt: 0.88 min; m/z 513.2 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo los métodos descritos por el ejemplo 124.
Intermediario 11 4-(8-amino-3-(piperidin-4-il)imidazof1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 8, de ácido 1-[(benciloxi)carbonil]piperidina-4-carboxílico para obtener 4-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de bencilo. La reacción subsiguiente con N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y desprotección con 33% HBr/HOAc como se describió para el intermediario 9 produjo el compuesto del título (314 mg, 95%).
EJEMPLO 129 4-(8-amino-3-(1-isobutirilpiperidin-4-il)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 46, del Intermediario 1 1 y ácido isobutírico, para producir el compuesto del título (20 mg, 53.4%). Datos: UPLC(C) Rt: 1.48 min; m/z 484.2 (M+H)+.
Intermediario 12 4-(8-amino-3-(1 -aminopropan-2-il)imidazo[1 ,5-alpirazin-1 -il)-N- (4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 8, de ácido Cbz-DL-3-aminoisobutírico para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)propilcarbamato de bencilo. La reacción subsiguiente con 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Intermediario D) y desprotección con 33% HBr/HOAc como se describió para el intermediario 9 produjo el compuesto del título (130 mg, 84%). 4-(8-amino-3-(1 -propionamidopropan-2-il)¡m¡dazof 1 ,5-alpirazin-1 - ¡l)-N-(4-(trifluorometil)pirid¡n-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 46, del Intermediario 12 y ácido propiónico, para producir el compuesto del título (21.3 mg, 63.2%). Datos: UPLC(E) Rt: 2.36 min; m/z 512.3 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo métodos descritos por el ejemplo 130.
EJEMPLO 133 (R)-4-(8-amino-3-(1 -bencilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a1pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida El intermediario 9 (30 mg, 0.073 mmoles) se disolvió en etano-1 ,2-diol (3 mL), al que el benzaldehído (24 mg, 0.219 mmoles), y NaCNBH3 (15 mg, 0.219 mmoles) se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativo. Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y liofilizaron para producir (R)-4-(8-amino-3-(1-bencilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (10 mg, 28% rendimiento). Datos: UPLC(F) Rt: 1.81 min; m/z 504.3 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo los métodos descritos por el ejemplo 33.
Intermediario 13 4-(8-amino-3-(7-azabiciclor2.2.1lheptan-2-il)imidazof1 ,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 8, de ácido 7-(benciloxicarbonil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (preparado como se describe por Otani, Y. et. al. en Tetrahedron 62 (2006) 11635) para obtener 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de bencilo. La reacción subsiguiente con N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y desprotección con 33% HBr/HOAc como se describió para el intermediario 9 produjo el compuesto del título (220 mg, 51.7%).
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron siguiendo los métodos descritos por el ejemplo 46 usando el Intermediario 13.
Intermediario 14 Ácido 6-(Benc¡loxicarbonil)-6-azaspiror2.51octano-1-carboxílico (a) 4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidina-1 -carbox¡lato de bencilo A una solución de 4-oxopiperidina-1 -carboxilato de bencilo (4.22 g, 18.09 mmoles) en tolueno (seco) (16 mL) se agregó trimetilfosfonoacetato (1.5 eq) y DIPEA (1.5 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó por 17 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Et20 se agregó y se formó y filtró un precipitado blanco. El residuo se lavó con Et20. El filtrado Et20 se evaporó produciendo 5.5 g de producto crudo como un aceite anaranjado que se purificó usando cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano 1/5 a 1/3) para dar 4.5 g de 4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidina-1-carboxilato de bencilo (86%). (b) 1-metil 6-azaspiror2.51octano-1 ,6-dicarboxilato de 6-bencilo A una solución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (6161 mg, 28.0 mmoles) en Dimetil sulfóxido (seco) (45 mL) se agregó t-butóxido de potasio (3141 mg, 28.0 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó 1 h a rt. A continuación, 4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidina-1- carboxilato (4500 mg, 15.55 mmoles) en DMSO (seco) (12 ml_) se agregó. La mezcla de reacción se agitó por 20 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0 °C, se agregó lentamente a una solución fría de NH4CI (50 mL) y se extrajo con Et20. Las capas de éter combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Mg2S04), se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (EtOAc/heptano = 1/4 a 1/2 %v/v) para dar 3.7 g de 1-metil 6-azaspiro[2.5]octano-1 ,6-dicarboxilato de 6-bencilo (55%). (c) ácido 6-(benciloxicarbonil)-6-azaspiroí2.51octano-1 -carboxílico A 1-metil 6-azaspiro[2.5]octano-1 ,6-dicarboxilato de 6-bencilo (2.6 g, 8.57 mmoles) en THF (8.57 mL) se agregó solución de LiOH (2 N, 8.57 mL). La mezcla de reacción se agitó 17 h a rt. La reacción se diluyó con agua (10 mL) y se lavó con éter. La capa de agua se acidificó a pH 3-4 con HCI 6 N y se extrajo con éter (2x). Los extractos combinados de éter se lavaron con agua y salmuera, se secaron ( g2S04), se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 2.5 g de ácido 6-(benciloxicarbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (99%).
Intermediario 15 Estereoisómero 1 Estereoisómero 2 4-(8-amino-3-(6-azaspiro[2.51octan-1-il)im¡dazo[1 ,5-a1piraz¡n-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida Estos intermediarios se prepararon en una manera análoga al Intermediario 8, de ácido 6-(benciloxicarbonil)-6-azaspiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermediario 14), seguido por separación quiral (columna IA; eluyentes: heptano/DCM/IPA (75/15/10 %v/v), ¡socrático, 25 minutos) para obtener estereoisómeros 1 y 2 puros de 1 -(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de bencilo. La reacción subsiguiente con N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y desprotección con 33% HBr/HOAc como se describió para el intermediario 9 produjo el compuesto del título estereoisómero 1 (682 mg, 83%) y estereoisómero 2 (550 mg, 98%) respectivamente.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron siguiendo los métodos descritos por el ejemplo 46 usando el Intermediario 15.
Intermediario 16 4-(8-amino-3-((cis)-3-aminociclohexil)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el Intermediario 8, del comercialmente disponible ácido cis-3-(((benc¡loxi)carbonil)amino)ciclohexanocarboxílico para obtener (cis)-3-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil-carbamato de bencilo. La reacción subsiguiente con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Intermediario D) y desprotección con 33% HBr/HOAc como se describió para el intermediario 9 produjo el compuesto del título (577 mg, 85.9%) Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo los métodos descritos por el ejemplo 46-49.
Intermediario 17 4-(8-amino-3-((trans)-3-aminociclohexil)imidazof1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 8, del comercialmente disponible ácido trans-3-(((benciloxi)carbonil)amino)ciclohexanocarboxílico para obtener (trans)-3-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)ciclohexilcarbamato de bencilo. La reacción subsiguiente con 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Intermediario D) y desprotección con 33% HBr/HOAc como se describió para el intermediario 9 produjo el compuesto del título (530 mg, 70.9%) Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo los métodos descritos por el ejemplo 46-49.
Intermediario 18 Estereoisómero 1 Estereoisómero 2 4-(8-amino-3-(tiomorfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a1pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)-piridin-2-il)benzamida Estos intermediarios se prepararon en una manera análoga como se describió para el Intermediario 8, de 4-ter-butil éster del ácido tiomorfolina-2,4-dicarboxílico, seguido por separación quiral (columna IA; eluyente Heptano/DCM/IPA (75/15/10 %v/v), ¡socrático, 25 minutos) para obtener estereoisómeros 1 y 2 de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)tiomorfolina-4-carboxilato de bencilo. La reacción subsiguiente con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Intermediario D) y desprotección con TFA a 60°C como se describió para el intermediario 9 produjo el compuesto del título estereoisómero 1 (36.5 mg, 46.3%) y estereoisómero 2 (37.4 mg, 47.4%) Intermediario 18B (a) 2-(8-cloroimidazon ,5-a1pirazin-3-il)tiomorfolina-4-carboxilato 1 ,1 -dióxido de ter-butilo A 2-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)tiomorfolina-4-carboxilato de ter-butilo (2.5g, 7.05 mmoles) disuelto en DCM (50 ml_) se agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (2.67 g, 15.50 mmoles) y se agitó por 1 h. La formación del producto se determinó por LCMS. Con el término, se agregó NaHC03 sat. (50 ml_) a la mezcla y se extrajo con DC (3 x 80 ml_). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para producir el 2-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)tiomorfolina-4-carboxilato 1 ,1 -dióxido de ter-butilo crudo (3.05g). [M+H]+: 387.0; Rt = 2.316 min, Método M). (b) 2-(1 -bromo-8-cloroimidazof 1 ,5-a1pirazin-3-il)t¡omorfolina-4-carboxilato 1 ,1 -dióxido de ter-butilo 2-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)tiomorfolina-4-carboxilato 1 ,1-dióxido de ter-butilo (2.7g, 6.98 mmoles) se disolvió en DMF (30 mi) y se enfrió a 0 °C. 1-Bromopirrolidina-2,5-diona (1.491 g, 8.38 mmoles) disuelto en 2 mL DMF se agregó lentamente y se agitó por 1 h a temperatura ambiente. Con el término la mezcla de reacción se templó con solución sat. de NaHCOs (80 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con NaCI sat. (3 x 100 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para producir el compuesto del título (3.4g) que se usó sin más purificación. LCMS: [ +H]+: 464.9; Rt = 2.53 min, 3.5 min de corrida, Método M ). (c) 2-(1 -bromo-8-(2l4-dimetoxibencilamino)imidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)tiomorfolina-4-carboxilato 1 ,1-dióxido de ter-butilo 2-(1 -bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)tiomorfolina-4-carboxilato 1 ,1-dióxido de ter-butilo (3.0g, 6.44 mmoles) se disolvió en 1 ,4-dioxano (60 mL). (2,4-dimetoxifenil)metanamina (3.39 mL, 22.54 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2.91 g, 22.54 mmoles) se agregaron a la mezcla y se dejó agitando durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (50-70% EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (2.82g) como un sólido amarillo. [M+Hf: 596.0; Rt = 2.15 min, 3.5 min, Método M).
Intermediario 18C 2-(1-bromo-8-((2,4-d¡metoxibencil)amino)imidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)piperaz¡na-1 ,4-dicarboxilato de (R)-di-ter-butilo (a) 2-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil)p¡peraz¡na-1 l4-dicarboxilato de (R)-di-ter-butilo Ácido (R)-1 ,4-bis(ter-butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (2.3g, 6.97 mmoles) y (3-cloropirazin-2-il)metanamina. Sal de HCI (1 g, 6.97 mmoles) se disolvió en DMF 100 mL. A la mezcla de reacción se agregó Et3N (4.5g, 34.8 mmoles) y entonces HATU (3.18g, 8.36 mmoles) lentamente a 0 °C. El crudo se agitó a rt por 1 día bajo una corriente de nitrógeno. El crudo se templó con NaHC03 sat. (100 mL) a rt, y se diluyó en EtOAc(2x150 mL). La capa orgánica se lavó con agua (200 mL) , salmuera (200mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. La purificación en gel de sílice usando 20-50% EtOAc/hexanos dio el compuesto del título (2.4g, 76%). LCMS: [M+Na]+: 478.2, Rt= 2.10 min, 3.5 min, Método M). (b) 2-(8-cloroimidazof 1 ,5-a1pirazin-3-il)piperazina-1 ,4-dicarboxilato de (R)-di-ter-butilo 2-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil)piperazina-1 ,4-dicarboxilato de (R)-di-ter-butilo (2.5g, 5.48 mmoles) disuelto en EtOAc(60 mL) se agregó POCI3 (1.75 mL, 19.19 mmoles) y 1 mL de DMF lentamente a 0 °C y por 1 O.N a r.t. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó lentamente a la mezcla de hielo triturado y NH4OH ac. (60 mL) se enfrió en un baño de hielo. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3X50 mi), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío para dar 2-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperazina-1 ,4-dicarboxilato de (R)-di-ter-butilo (2.1g), que fue tomado en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS: [M+H]+: 438.2; Rt= 2.25 min, 3.5 min, Método M). (c) 2-(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)piperazina-1 ,4-dicarboxilato de (R)-di-ter-butilo A 2-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperazina-1 ,4-dicarboxilato de (R)-di-ter-butilo (1.5g, 3.43 mmoles) en 50 mL DMF a 0 °C, se agregó NBS (0.62 g, 3.43 mmoles) y se agitó por 1 h a rt. La reacción se templó con solución 1 M de Na2S203 (ac) (20 mL), se extrajo con EtOAc (3X25 mL), se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad para dar el producto 2-(1 -bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-5-(((ter-butildifenilsilil)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de (2R,5R)-ter-butilo (1.16 g, 66%). Se tomó para el siguiente paso sin purificación. LCMS: [M+Na]+: 570.0; Rt= 2.37 min, 3.5 min, Método M). (d) 2-(1 -bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazo[1 ,5-a1pirazin-3-il)piperazina-1 ,4-dicarboxilato (R)-di-ter-butilo 2-(1 -bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperazina-1 ,4-dicarboxilato de (R)-di-ter-butilo (1.2 g, 2.32 mmoles), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (1.36 g, 8.13 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.1 g, 8.13 mmoles) se disolvieron en 20 mL de 1 ,4-dioxano y se agitó a rt durante la noche. La reacción se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando 3-6% MeOH en DCM para dar 2-(1-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperazina-1 ,4-dicarboxilato de (R)-di-ter-butilo (1.26g, 84%). LCMS: [M-Boc]+: 646.8, Rt= 2.18 min, 3.5 min, Método M).
EJEMPLO 172 Estereoisómero 2 4-(8-amino-3-(4-propioniltiomorfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a1pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como el Ejemplo 46, del Intermediario 18b y ácido propiónico, para producir el compuesto del título (2.9 mg, 7%). Datos: UPLC(E) Rt : 2.43 min; m/z 556.3 (M+H)+.
Intermediario 19 Estereoisómero 1 Estereoisómero 2 4-(8-amino-3-(morfolin-2-il)imidazof1 l5-a1pirazin-1-il)-N-(4-(tr¡fluorometil)-piridin-2-il)benzamida Estos intermediarios se prepararon, en una manera análoga as Intermediario 8, de ácido morfolina-2-carboxílico. Separación quiral (columna IA; eluyente Heptano/DCM/IPA (85/15/10 %v/v), ¡socrático, 25 minutos) proporcionó los estereoisómeros 1 y 2 de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)morfolina-4-carboxilato de bencilo. La reacción subsiguiente con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)pirid¡n-2- il)benzamida (Intermediario D) y desprotección con TFA a 60 °C como se describió para el intermediario 9 produjo el estereoisomero 1 (107 mg, 67.7%) y estereoisomero 2 del título (317.5 mg, 95%) Intermediario 19B (a) 2-(2-((3-cloropirazin-2-il)amino)acetil)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butilo (3-cloropirazin-2-il)metanamina clorhidrato (7.79 g, 43.2 mmoles) y ácido (R)-4-(ter-butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico (10 g, 43.2 mmoles) se disolvieron en DMF (200 mL). A la mezcla de reacción se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (16.77 g, 130 mmoles) y HATU (24.66 g, 64.9 mmoles) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Al término, la mezcla de reacción se templó con NaHC03 sat. (150 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). La fase orgánica combinada se lavó con NaCI (3 x 200 mL) y entonces se secó sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice (30% EtOAc: hexano) para producir 2-(2-((3- cloropirazin-2-il)amino)acetil)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butilo (13.1 g) como un sólido amarillo. LCMS: [M+Na]+: 379.00; Rt = 1.09 min, 2.0 min, Método P). (b) 2-(8-cloroimidazof1 ,5-alpirazin-3-il)morfolina-4-carbox¡lato de (R)-ter-butilo 2-(2-((3-cloropirazin-2-il)amino)acetil)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butilo (5.0 g, 14.0 mmoles) se disolvió en a 1 :1 mezcla de acetonitrilo y DMF (50 ml_). Tricloruro de fosforilo (4.48 mi, 49.0 mmoles) se agregó lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 35 °C por 45 min bajo una corriente de nitrógeno. Al término la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó lentamente a una solución de hidróxido de amonio al 30% (100 mL) se enfrió en un baño de hielo. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 X 100 mL) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado orgánico se evaporó a sequedad y se purificó en gel de sílice (30% EtOAc en Hexanos) para producir el compuesto del título (3.28g). LCMS: [M+H]+: 339.0; Rt = 1.89 min, Método O). (c) (R)-ter-butil-2-(1 -bromo-8-cloroimidazof 1 ,5-alpirazin-3-il)morfolina-4-carboxilato 2-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butilo (1.3 g, 3.84 mmoles) se disolvió en DMF (20 mL) y se enfrió a 0 °C. 1-Bromopirrolidina-2,5-diona (0.820 g, 4.60 mmoles) disuelta en 2 mL de DMF se agregó lentamente y se agitó por 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templó con NaHC03 sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con NaCI (3 x 50 mL) sat. y se secó con Na2S04 anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para producir el compuesto del título (1.42g) como un producto crudo. LCMS: [M+H]+: 418.81 ; Rt = 2.14 min, Método O). (d) 2-(1 -bromo-8-(214-dimetoxibencilamino)imidazof 1 ,5-alpirazin-3-il)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butilo 2-(1 -bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butilo (1 .2g, 2.87 mmoles) se disolvió en 1 ,4-dioxano (30 mL). (2,4-dimetoxifenil)metanamina (1.5 mL, 10.06 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.71 mL, 10.1 mmoles) se agregaron a la mezcla y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó en gel de sílice (50-70% EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (1.49g) como un sólido amarillo. [M+H]+: 549.92; Rt = 1.92 min, Método O).
Intermediario 19C 2-(1-bromo-8-((2^-dimetoxibencil)amino)imidazo[115-alpirazin-3-il)-5-metilmorfolina-4-carboxilato de (2R,5S)-ter-butilo (a) ((2R,5S)-4-(4-metoxibencil)-5-metilmorfolin-2-il)metanol (S)-2-((4-metoxibencil)amino)propan-1-ol (5g, 25.6 mmoles) se disolvió en 100 mL tolueno, (S)-(+)-epiclorohidrin(2.72g, 25.6 mmoles) se agregó, seguido de por la adición lenta de perclorato de litio (2.84g, 30.87 mmoles) durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a rt por 48 h. Una solución de metóxido de sodio (25 %p en CH3OH, 25 mL) se agregó y la mezcla se agitó por 3 días. Se agregó NH4CI (100 mL) saturado ac, y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 20-50% EtOAc en hexanos para producir el compuesto del título (5.4g). LCMS: [M+H]+: 252.2, Rt= 0.839 min, 3.5 min, Método M). (b) 2-(h¡drox¡metil)-5-metilmorfolina-4-carboxilato de (2R,5S)-ter-butilo A la solución de ((2R,5S)-4-(4-metoxibencil)-5-metilmorfolin-2-il)metanol (150 mg, 0.6 mmoles) en 2.5 mL de EtOH se agregó Boc2O (193 mg, 0.9 mmoles), 1-metil-1 ,4-ciclohexadieno/BHT (224 mg, 2.4 mmoles) y 20 mg de 10% Pd/C. La reacción se calentó a reflujo bajo N2 por 3 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con petroleno / acetato de etilo para dar el compuesto del título (110 mg). 1HRMN (300 MHz, CDCI3): d = 4.21 (s, 1 H), 3.95 ~ 4.07 (m, 1 H), 3.41 ~ 3.66 (m, 5 H), 2.65 - 2.93 (m, 1 H), 1 .40 (s, 9 H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3 H). (c) 2-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil)-5-metilmorfolina-4-carboxilato de (2R,5S)-ter-butilo A la solución de 2-(hidroximetil)-5-metilmorfolina-4-carboxilato de (2R,5S)-ter-butilo (1.9 g, 8.23 mmoles) en 30 mL de DCM en un baño de hielo se agregó TEMPO (0.257 g, 1.65 mmoles) y Phl(OAc)2 (5.3 g, 16.5 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 h, se templó con MeOH, y se concentró al vacío. El producto crudo ácido (2R,5S)-4-(ter-butoxicarbonil)-5-metilmorfolina-2-carboxílico se tomó en 20 mL DCM, HATU (3.75 g, 8.23 mmoles) se agregó, y la reacción se agitó a 20 - 25 °C por 1 h. A la mezcla se agregó TEA (3.32 g, 32.87 mmoles) y clorhidrato de C-(3-cloro-pirazin-2-il)-metilamina (2 g, 8.23 mmoles). La reacción se agitó a 25 °C por 2 h, la reacción se diluyó con DCM y H20, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo / EtOAc para dar el compuesto del título (2.42 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.78 (br, 1 H), 4.66 ~ 4.80 (m, 2 H), 3.95 - 4.21 (m, 3 H), 3.70 ~ 3.88 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 1.46 (s, 1 1 ), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). (d) 2-(1-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)-im¡dazo[1 ,5-alpirazin-3-il) -5-metilmorfolina-4-carboxilato de (2R,5S)-ter-butilo 2-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil)-5-metilmorfolina-4-carboxilato (150 mg, 0.42 mmoles) se convirtió al compuesto del título usando procedimientos análogos al Intermediario 9B, pasos b-d (410 mg). MS (ESI): M/Z (M+1 ) 562.1 (M+3) 564.1 Intermediario 19D (a) 2-(benc¡lam¡no)-3-((ter-butildifenilsilil)oxi)propanoato de (S)-metilo A 2-(bencilamino)-3-hidroxipropanoato de (S)-metilo (5g, 23.9 mmoles) en 100 mL de DCM se agregaron NEt3 (2.9g, 28.7 mmoles) y DMAP (0.15g, 1.2 mmoles). La reacción se enfrió a 0 °C y TBS-CI (6.9g, 25.09 mmoles) se agregó. La reacción se calentó a rt y se agitó durante la noche. Agua (100 mL) y DCM (100 mL) se agregaron, la capa orgánica se recolectó y se lavó con NH4CI sat., se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título (10.2 g), que se usó sin más purificación. LCMS: [M+H]+: 448.13; Rt= 2.01 min (Método O). (b) (R)-2-(bencilamino)-3-((ter-butildifenilsilil)oxi)propan-1-ol A 2-(bencilamino)-3-((ter-butildifenilsilil)oxi)propanoato de (S)-metilo (5g, 1 1.17 mmoles) en 100 ml_ de THF se agregó MeOH (0.5 mi) y entonces 2.0 M UBH4 en THF (6.7 mL). La reacción se agitó a rt por 16 h, se templó por adición lenta de NH4CI sat. ac. (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3x100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar (R)-2-(bencilamino)-3-((ter-butildifenilsilil)oxi)propan-1-ol (4.4 g). LCMS: [M+H]+: 422.20; Rt= 1.22 min, Método P). (c) ((2R,5R)-4-bencil-5-(((ter-butildifenilsilil)oxi)metil)morfolin-2- ¡Dmetanol (R)-2-(bencilamino)-3-((ter-butildifenilsilil)oxi)propan-1-ol (6g, 14.3 mmoles) se disolvió en 100 mL tolueno, (S)-(+)-epiclorohidrin(1.58g, 17.2 mmoles) se agregó, seguido de por la adición lenta de perclorato de litio (1.82g, 17.2 mmoles) durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a rt por 48 h. Una solución de metóxido de sodio (25 %p en CH3OH) 25 mL entonces se añadió y la mezcla se agitó por 3 días. NH4CI saturado ac. (100 mL) se agregó, y el producto se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), se filtraron, y se evaporaron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 20-50% EtOAc en hexanos para producir el producto del título (2.6g). LCMS: [M+H]+:476.17, Rt= 1.15 min, Método P). (d) 5-(((ter-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (2R,5R)-ter-butilo ((2R,5R)-4-bencil-5-(((ter-butildifenilsilil)oxi)metil)morfolin-2-il)metanol (4g, 8.41 mmoles) se disolvió en 100 mL de EtOH a 20 °C, Boc2O (2.2 g, 10.09 mmoles) se agregó, seguido de por Et3N (0.86g, 8.41 mmoles). La reacción se desgasificó con N2 for -10 min. Pd(OH)2 (1 2g, 1.68 mmoles) se agregó lentamente, y la reacción se sacudió con un aparato Parr a 2.8-3-5 kg/cm2 (45-50 psi) de H2 por 20 h. La mezcla de reacción se purgó con N2, se filtró en una almohadilla de celite, que entonces se enjuagó con EtOH (200 mL). El filtrado se concentró. EtOAc (200 mi) se agregó, y la solución se lavó con agua (2 x 150 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Purificación en columna en gel de sílice eluyendo con 5-20%MeOH en DCM proporcionó el compuesto del título (2.6g). LCMS: [ +H]+:486.1 1 , Rt= 1.43 min, 2 min, Método P. (e) 2-(1 -bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazo-H ,5-alpirazin-3-il)-5-(((ter-butildifenilsilil)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de (2R,5R)-ter-butilo 5-(((ter-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(hidroximetil)-morfolina-4-carboxilato de (2R,5R)-ter-butilo se convirtió al compuesto del título usando procedimientos análogos al Intermediario 19B, pasos b-d (0.516g). LCMS: [M+H]+: 818.31 , Rt= 1.28 min, Método P).
Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo métodos descritos por el ejemplo 46-49. 178 2-(8-amino-1-(4-(4- 555.3 1.05 min (trifluorometil)piridin-2- ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 , 5-a]pirazin-3-il)-N- etilmorfolina-4- carboxamida Intermediario 20 4-(8-amino-3-((cis)-5-hidroxipiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el Intermediario 8, de ácido 5-acetoxi-1-(benciloxicarbonil)piperidina-3-carboxílico para obtener 3-acetoxi-5-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de bencilo. La reacción subsiguiente con 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Intermediario D) y desprotección con TFA a 60°C como se describió para el intermediario 9 produjo el compuesto del título (105 mg, 57.2%) Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo los métodos descritos por el ejemplo 46-49.
Intermediario 21 Ácido -(bencilox¡carbonil)azepan-3-carboxílico (a) 3-(alilamino)propanoato de etilo A una solución de compuesto alilamina (50 g, 0.88 moles) en metanol (500 ml_) se agregó por goteo etil acrilato (88 g, 0.88 moles). La solución se agitó por 5 h a 40 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo 3-(alilamino)propanoato de etilo (87 g) como un aceite que se usó sin más purificación en el paso siguiente. (b) 3-(alil(benciloxicarbonil)amino)propanoato de etilo A una solución de 3-(alilamino)propanoato de etilo (87 g, 0.55 moles) y TEA (110 g, 1.1 moles) en DCM seco (1.0 L) se agregó Cbz-CI (95 g, 0.56 moles) por goteo a 5 C. La mezcla resultante entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice PE EA = 10:1 %v/v) para producir 3-(alil(benciloxicarbonil)amino)propanoato de etilo (105 g, 65% rendimiento). (c) Ácido 3-(al¡l(benciloxicarbonil)amino)propanoico A una solución de 3-(alil(benciloxicarbonil)amino)propanoato de etilo (105 g, 0.36 moles) en MeOH (1.0 L) se agregó LiOH.H20 (46 g, 1.1 moles) en agua ( 500 mL). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. MeOH se removió. La capa acuosa se extrajo con t- butil metil éter y se acidificó con HCI diluido ac. se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para producir ácido 3-(alil(benciloxicarbonil)amino)propanoico (92 g, 97% rendimiento) como un aceite. (d) alil(3-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-¡l)-3-oxopropil)carbamato de (ff)-bencilo A una solución de ácido 3- (alil(benciloxicarbonil)amino)propanoico (20 g, 76 mmoles) y DIPEA (25 g, 194 mmoles) en DCM (800 mL) se agregó HATU (31 g, 82 mmoles). Luego (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (14.8 g, 84 mmoles) se agregó. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua, se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice PE: EA = 5:1) para dar alil(3-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-oxopropil)carbamato de (f?)-bencilo (22 g, 69% rendimiento). (e) alil((R)-2-(( )-4-bencil-2-oxooxazol¡din-3-carbonil)pent-4-eniQcarbamato de bencilo A una solución de alil(3-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-oxopropil)carbamato de (R)-bencilo (50 g, 0.12 moles) en THF (500 mL) se agregó por goteo una solución de THF de NaHMDS (120 mL, 0.12 moles) a -78 °C. La mezcla de reacción entonces se calentó a -40°C, se agitó por 1h, entonces re-enfrió a -78 °C y bromuro de alilo (14.5 g, 0.12 moles) en THF (200 ml_) se agregó por goteo. La solución resultante se dejó calentar a 0 °C y se agitó por 3 h. La reacción se templó con NH CI ac. y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice PE: EA= 5: 1) para dar alil((f?)-2-((f?)-4-bencil-2-oxooxazolid¡na-3-carbonil)pent-4-enil)carbamato de bencilo (26 g, 47% rendimiento). (f) 3-(( )-4-benc¡l-2-oxooxazolidina-3-carbonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-azepina-1-carboxilato de ( Z)-bencilo A una solución de DC desgasificado (200 mL) de alil((f?)-2-(( )-4-bencil-2-oxooxazolidina-3-carbonil)pent-4-enil)carbamato de bencilo ( 8.5 g, 40 mmoles) se agregó por goteo una solución desgasificada de DCM de 2o catalizador de Grubbs (1.7 g, 2 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice éter de petróleo: EtOAc= 5: 1) para dar 3-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidina-3-carbonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina-1-carboxilato de (R,Z)-bencilo (10.5 g, 60% rendimiento). (g) Ácido ( ,Z)-1 -(benciloxicarbonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-azepina-3-carboxílico A una solución de 3-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidina-3-carbonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-azepina-1 -carboxilato de (f?,Z)-bencilo (21 g, 48 mmoles) en MeOH (200 mL) se agregó una solución acuosa de LiOH.H2O (6 g, 143 mmoles) en agua (60 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se extrajo con metil í-butil éter. La capa acuosa se acidificó por ac.HCI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para producir ácido (R,Z)-1-(benciloxicarbonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-azepina-3-carboxílico crudo (12 g, 90% rendimiento). (h) Ácido (R)-azepan-3-carboxílico A una solución de ácido (R,Z)-1-(benciloxicarbonil)-2, 3,4,7-tetrahidro-1 H-azepina-3-carboxílico (12 g, 44 moles) en MeOH (120 mmoles) se agregó 10% Pd/C (1.2 g). La mezcla se agitó por 5 h a temperatura ambiente bajo balón de H2 y entonces se filtró. El filtrado se concentró para producir ácido (f?)-azepan-3-carboxílico (5.3 g, 85 % rendimiento). (i) Ácido (f?)-1 -(benciloxicarbon¡l)azepan-3-carboxílico A una solución de Ácido (R)-azepan-3-carboxílico (5.1 g, 36 mmoles) en NaHCO3 acuoso (50 mL) se agregó por goteo una solución de THF de Cbz-CI (6.1 g, 36 mmoles) a 0 C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La solución se neutralizó con HCI ac. N. THF y la mayor parte del agua se removió bajo presión reducida. La capa acuosa residual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó, se filtró y se concentró para producir ácido ( )-1- (benciloxicarbonil)azepan-3-carboxílico (5.8 g, 59% rendimiento) Intermediario 22 (f?)-4-(8-amino-3-(azepan-3-¡l)imidazoí1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4- c¡clopropilpiridin-2-il)benzam¡da Este intermediario se preparó, en una manera análoga como se describió para el intermediario 8, del ácido (R)-1-(benciloxicarbonil)azepan-3- carboxílico (Intermediario 21 ) para obtener 3-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5- a]pirazin-3-il)azepan-1-carboxilato de (R)-bencilo. La reacción subsiguiente con N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamida (Intermediario T) y desprotección con 33%HBr/HOAc como se describió para el intermediario 9 produjo el compuesto del título (600 mg, 97%).
Intermediario 23a y 23b Ácido (cis)-1 -(benciloxicarbonil)-6-metilpiperidina-3-carboxílico y ácido (trans)-1-(benc¡lox¡carbonil)-6-metilp¡peridina-3-carboxílico (a) 6-metilp¡peridina-3-carboxilato de metilo.clorhidrato A una solución de comercialmente disponible 6-metilnicotinato de metilo (100 g, 0.66 moles) en metanol (1500 mL) y con.HCI (65 g) se agregó 10%Pd/C (20 g). La solución resultante se calentó a 75 °C bajo 3.85 kg/cm2 (55 psi) de hidrógeno durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 6-metilpiperidina-3-carboxilato de metilo.clorhidrato (132 g, rendimiento 100%). (b) 3-metil 6-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de (cis)-l-bencilo v 3-metil 6-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de (trans)-l-bencilo A una solución de 6-metilpipehdina-3-carboxilato de metilo.clorhidrato (132 g, 0.682 moles) en THF/H20 (1 :1 , 1700 ml_) se agregó NaHC03 (143 g, 1.71 moles). Mientras se mantenía el a pH 8-9, Cbz-CI (174 g, 1.023 moles) se agregó en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se separó por cromatografía en columna (PE:EA=50:1 %v/v) en gel de sílice dos veces para dar 3-metil 6-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de (cis)-1-bencilo (49 g, 24.7% rendimiento) y 3-metil 6-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de (trans)-l-bencilo (25 g, 12.6%) respectivamente. (c) Ácido (cis)-1 -(benciloxicarbonil)-6-metilpiperidina-3-carboxílico A una solución de 3-metil 6-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de (cis)-l-bencilo (49 g, 0.17 moles) en THF/ H2O (1 :1, 500 mL) se agregó LiOH.2 H20 (15 g, 0.34 moles) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para remover el THF, y se extrajo con acetato de etilo, se acidificó a pH 5-6 con ácido cítrico monohidratado, entonces se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío para producir ácido (cis)-1-(benciloxicarbonil)-6-metilpiperidina-3-carboxílico (39 g, rendimiento 85%). (d) Ácido (trans)-1 -(benc¡loxicarbonil)-6-metilpiperidina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de 3-metil 6-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de (trans)-l-bencilo como se describió para el correspondiente isómero cis en rendimiento cuantitativo.
Intermediario 23C Ácido (R)-1-((benciloxi)carbonil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico (a) 3-metilp¡peridina-3-carboxilato de (R)-etilo Una mezcla de 3-metilpiperidina-3-carboxilato de (R)-etilo, hemi((2S,3S)-2,3-bis(2-oxo-2-(p-tolil)etil)succinato) (4.76 g) y carbonato de sodio (2.92 g, 27.6 mmoles) en agua (50 mL) se agitó a rt hasta que se disolvió. La mezcla de reacción se extrajo con MTBE por tres veces, y entonces se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para dar 3-metilpiperidina-3-carboxilato de (R)-etilo crudo (3.12 g), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. (b) 3-etil 3-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de (R)-l-bencilo A una solución agitada de 3-metilpiperidina-3-carboxilato de (R)-etilo (3.12 g, 18.22 mmoles) en DCM (60 mi) a 0 °C se agregó trietilamina (5.08 mi, 36.4 mmoles) seguido de por cloroformato de bencilo (3.90 mi, 27.3 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a rt y se agitó durante la noche. EtOAc se agregó y la mezcla de reacción se lavó con HCI 1N, agua y salmuera. Cromatografía instantánea en gel de sílice con 0 a 10% EtOAc en hexanos dio 3-etil 3-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de (R)- -bencilo (3.94 g), (c) Ácido (R)-1 -((bencilox¡)carbonil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico LÍOH.H2O (10.31 mg, 0.246 mmoles) se agregó a una solución agitada de 3-etil 3-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de (R)-1 -bencilo (186 mg) en THF (1 mi), agua (0.5 mi) y MeOH (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 3 h, entonces se acidificó con 0.5 mi de HCI 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con Mg2SO4 y se concentró al vacío para dar ácido (R)-1-((benciloxi)carbonil)-3-metilpiperidina-3-carboxílico (163 mg) que se usó en el paso siguiente sin más purificación.
Intermediario 23D cis racémico Ácido c/s-1-((bencilox¡)carbonil)-5-met¡lpiperidina-3-carboxílico A una solución agitada de 3-metil 5-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de c/s-1-bencilo (886 mg, 3.04 mmoles) en THF (15 ml) se agregó trimetilsilanolato de potasio (585 mg, 4.56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt por varias horas hasta que no se detectó material de partida por TLC. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y NH4CI sat. y 5 ml de HCI 1 N. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con Mg2S0 y se concentró para dar ácido c/'s-1-((benciloxi)carbonil)-5-metilpiperidin-3-carboxílico (865 mg), que se usó en el paso siguiente sin más purificación.
Intermediario 23E trans racémico Ácido frans-1-((benciloxi)carbonil)-5-metilpiperidina-3-carboxílico A una solución agitada de 3-metil 5-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de írans-1-bencilo (1.343 g, 4.4 mmoles)) en THF (10 ml), agua (5 ml) y MeOH (5 ml) se agregó hidróxido de litio monohidratado (0.277 g, 6.60 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 5 h. La mezcla de reacción se redujo al vacío, se acidificó con 8 ml de HCI 1 N, y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó con Mg2SO y se concentró para dar ácido írans-1-((benciloxi)carbonil)-5-metilpiperidina-3-carboxílico (129 mg), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Intermediario 23F Ácido 1-((Benciloxi)carbon¡l)-5,5-difluoropiperidina-3-carboxílico (a) 3-etil 5-oxopiperidina-1 ,3-d¡carboxilato de 1-bendlo A una solución agitada de 3-etil 5-hidroxipiperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo (6.748 g, 21.96 mmoles) en DCM (200 ml) se agregó periodinato de Dess-Martin (10.24 g, 24.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt por 2h. NaOH 0.5 N se agregó, y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con Mg2S04 y se concentró. Se agregó éter al crudo, y el lodo resultante se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 0 a 35% EtOAc en hexanos para dar 3-etil 5-oxopiperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo (5.83 g). (b) 3-etil S.S-difluoropiperídina-I .S-dicarboxilato de 1-bencilo 3-etil 5-oxopiperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo (5.83 g, 19.1 mmoles) se disolvió en DCM (100 ml) y se enfrió a -78 oc, al que DAST (6.31 mi, 47.7 mmoles) en DCM (15 mi) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -78 oc por 10 min, 0 °c por 1.5 h y rt por 4.5h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, NaHCO3 sat. se agregó, y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se redujo. Cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 0 a 15% EtOAc en hexanos dio 3-etil 5,5-difluoropiperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo (5.48 g). (c) Ácido 1-((benciloxi)carbonil)-5,5-difluoropiperidina-3-carboxílico A una solución agitada de 3-etil 5,5-difluoropiperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo (5.48 g, 16.74 mmoles) en THF (80 mi) se agregó trimetilsilanolato de potasio (3.22 g, 25.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt por unas pocas horas hasta que no se detectó material de partida por TLC. La reacción se redujo al vacío, se diluyó con Et2Ü, y se lavó con agua. La capa de agua se acidificó con 26 mi de HCI 1 N, y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó con Mg2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto crudo ácido 1-((benciloxi)carbonil)-5,5-difluoropiperidina-3-carboxílico (4.82 g) que se usó en el paso siguiente sin más purificación.
Intermediario 23G, isómeros 1 y 2 cis racémico trans racémico Ácido c/s-1-((benciloxi)carbon¡l)-2-metilpiperidina-3-carboxílico (a) 3-metil 2-met¡lp¡peridina-1 ,3-dicarboxilato de c/s-1-bencilo y 3-metil 2-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de frans-1 -bencilo 2-metilpiperidina-3-carboxilato de metilo (5.41 g, 34.4 mmoles) en DCM (50 mi) se enfrió a 0 oc, al que trietilamina (9.59 mi, 68.8 mmoles) y cloroformato de bencilo (7.37 mi, 51.6 mmoles) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó a rt por pocas h, entonces se vertió en HCI 2N helado (75 mi), y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con NaHCOs sat. enfriado en hielo. Cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 0 a 10% EtOAc en hexanos dio 3-metil 2-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de c/s-1 -bencilo (5.6g) como el primer producto de elución, seguido de 3-metil 2-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans- 1 -bencilo como el segundo producto de elución (445 mg).
Datos de 1 H RMN para 3-metil 2-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de c/s-1-bencilo (CDCI3, 500 Hz): 7.26-7.36 (m, 5), 5.10-5.22 (m, 2) , 4.83 (ddd, 1 , J = 29, 6.5, 5.6 Hz), 4.03 (dd, 1 , J = 32.8, 15.2 Hz), 3.68 (s, 3) , 2.85 (dd, 1 ), 2.63-2.67 (m, 1 ), 1 .67-2.08 (m, 3), 1.37-1.45 (m, 1 ), 1.07 (d, 3, J = 6.8 Hz).
Datos de 1 H RMN para 3-metil 2-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de frans-l-bencilo (CDCI3, 500 Hz): 7.26-7.36 (m, 5), 5.14 (dd, 2), 4.97 (m, 1 ), 4.03 (d, 1 , J = 13.2 Hz), 3.63 (s, 3), 2.90 (ddd, 1 ), 2.44 (s, 1 ), 2.07(d, 1 , J =13.6 Hz), 1.50-1.80 (m, 3), 1.24 (d, 3, J = 7.2 Hz). (b) Ácido cis-1-((benciloxi)carbonil)-2-metilpiperidina-3-carboxílico A una solución agitada de 3-metil 2-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de c/s-1-bencilo (5.6 g, 19.22 mmoles) en THF (30 ml), MeOH (15ml) y agua (15 ml) se agregó hidróxido de litio monohidratado (1.210 g, 28.8 mmoles) y la mezcla se agitó a 70 °C durante la noche. 10 ml de HCI 1 N se agregó, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó y se concentraron para dar ácido c/s-1-((benciloxi)carbonil)-2-metilpiperidina-3-carboxílico (5.12 g), que se usó en el paso siguiente sin más purificación. (c) Ácido transé -((benc¡loxi)carbon¡l)-2-metilpiperidina-3-carboxílico A una solución agitada de 3-metil 2-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de transé -bencilo (445 mg) en THF (4 ml), MeOH (2 ml) y agua (2 ml) se agregó hidróxido de litio monohidratado y la mezcla se agitó a 70 °C durante la noche. 10 ml de HCI 1 N se agregó, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar ácido c/'s-1-((benciloxi)carbonil)-4-metilpiperidina-3-carboxílico (403 mg, 95%), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Intermediario 23H cis racémico Ácido c/s-1-((benciloxi)carbonil)-4-metilpiperidina-3-carboxílico A una solución agitada de 3-metil 4-metilpiperidina-1 ,3-dicarboxilato de c/s-1-bencilo (1.76 g, 6.04 mmoles) se disolvió en THF (10 mi), MeOH (5 mi) y agua (5 mi) se agregó hidróxido de litio monohidratado (0.380 g, 9.06 mmoles) y la mezcla se agitó a 70 °C por pocas horas. Después de la remoción del solvente, 10 mi de HCI 1 N se agregó, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar ácido c/'s-1-((benciloxi)carbonil)-4-metilpiperidina-3-carboxílico, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Intermediario 231, isómeros cis + trans Ácido 1 -(benciloxicarbonil)-6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxílico (a) 6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxilato de metilo A una solución de 6-(trifluorometil)nicotinato de metilo (47.8 g, 0.233 moles) en MeOH (500 mi) se agregó Pt02 (1 .59 g, 6.99 mmoles), seguido por HCI conc. (21 .3 mi, 0.256 moles) en un agitador Parr. La mezcla se desgasificó con hidrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo 3.85 kg/cm2 (55 psi) de atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para producir la sal de HCI de 6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxilato de metilo (53 g, 91.9%) como un sólido blanco, que se usó directamente en el paso siguiente. (b) 3-metil 6-(trifluorometil)piperidina-1 ,3-dicarbox¡lato de 1 -bencilo A una mezcla de 6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxilato (5 g, 20.2 mmoles) y K2C03 (1 1.1g, 80.7 mmoles) en THF (50 mi) y H2O (25 mi) se agregó cloroformato de bencilo (4.12 g, 24.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche, entonces se trató con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 %v/v) para producir 3-metil 6-(trifluorometil)piperidina- ,3-dicarboxilato de 1 -bencilo (5 g). MS-ESI (m/z): 346 (M+1 ) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.20 min). (c) Ácido 1 -(benciloxicarbonil)-6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxílico A una mezcla de 3-metil 6-(trifluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo (5 g, 14.5 mmoles) en MeOH (25 ml) y agua (25 ml) se agregó LiOH H2O (1 .22 g, 30 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1 %v/v) para producir ácido 1-(benciloxicarbonil)-6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxílico (3.16 g, 66.0%).
H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) d 7.34 (s, 5H), 5.20-4.66 (m, 2H), 4.88-4.84 (m, 1 H), 4.54-4.36 (dd, 4=5.5 Hz, J2=5.5 Hz, 1 H), 3.15-3.00 (m, 1 H), 2.48-2.46 (d, J=10.8 Hz, 1 H),2.13-2.06 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H).
Intermediario 231, isómeros 1 v 2 (a) 6-(trifluorometil)-1 ,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato de metilo A una solución de 6-(trifluorometil)nicotinato de metilo (30 g, 0.15 moles) conteniendo 10% Pd-C (30 g) en metanol anhidro (300 mi) se agregó formato de amonio seco (99 g, 1.5 moles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción de la mezcla se dejó agitar por 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0-80% acetato de etilo en éter de petróleo (fracción 60-90) para producir 6-(trifluorometil)-l ,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato de metilo (30 g, 96.8%). MS-ESI (m/z): 206 (M+1 ) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.03 min). (b) 6-(tr¡fluorometil)piper¡dina-3-carboxilato de metilo A una solución de 6-(trifluorometil)-1 ,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato (20 g, 92 mmoles) en TFA (150 mi) se agregó Et3SiH (13.2 g, 102 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Los volátiles se concentraron al vacío, y el 6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxilato de metilo crudo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. (c) 3-metil 6-(trifluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo A una solución de 6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxilato de metilo (20 g, 92 mmoles) en THF (40 mi) y agua (10 mi) se agregó K2C03 (25 g, 184 mmoles) y cloroformato de bencilo (19 g, 184 mmoles) a 0°C bajo baño de agua helada. La mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 % v/v) para dar 3-metil 6-(trifluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1 -bencilo (19 g, 61.3%) como un aceite amarillo. H-RMN (400 MHz, MeOD) d 7.32-7.24 (m, 5H), 5.21-5.09 (m, 2H), 4.85-4.69 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.24-2.72 (m, 2H), 2.13-1.94 (m, 4H). (d) Ácido 1 -(benciloxicarbonil)-6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxílico A una mezcla de 3-metil 6-(trifluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-bencilo (3.5 g, 0.01 moles) en CH3OH (30 mi) y agua (6 mi) se agregó LiOH ?2? (0.84 g, 0.02 moles), y la mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto del título (3.1 g) como una mezcla de cuatro enantiomeros. MS-ESI (m/z): 332 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.13 min). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) d 7.32-7.24 (m, 5H), 5.21-5.09 (m, 2H), 4.85-4.69 (m, 2H), 3.24-2.72 (m, 2H), 2.13-1.94 (m, 4H).
Los dos enantiomeros cis se separaron por SFC (Columna: Chiralpak AD-H 250x4.6mm I.D., 5µ?? fase móvil: metano! (0.05% DEA) en C02 de 5% a 40% de caudal de flujo: 2.35mL/min longitud de onda: 220nm). E1 : Ácido (3R,6R)-1 -(benciloxicarbonil)-6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxílico (Rt=4.02 Min.). E2: Ácido (3S,6S)-1-(benciloxicarbonil)-6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxílico (Rt=3.19 Min.) Intermediario 23 J 3-metil 6-(difluoromet¡l)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3S,6S)-1-bencilo y 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3R,6R)-1-bencilo (a) 6-(hidroximetil)nicotinato de metilo A una solución de 6-(acetoximetil)nicotinato de metilo (50 g, 0.24 moles) en metanol (500 mi), se agregó HCI conc. (40 mi), entonces se calentó a 70 °C por 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM y 5 % NaHCC>3, y la mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (30 g). 1HRMN (400MHz, DMSO) d= 8.99 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.31 (dd, Ji= 8 Hz, J2= 2 Hz, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 5.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). (b) 6-formilnicotinato de metilo A una solución de 6-(hidroximetil)nicotinato de metilo (30 g, 0.18 moles) en DCM (500 mi) se agregó dióxido de manganeso (150 g, 1.72 moles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 h. El sólido se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 6-formilnicotinato de metilo (20 g). 1HRMN (400MHz, DMSO) d= 10.03 (s, 1 H), 9.26 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 4 Hz, J2= 1 .6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H). (c) 6-(difluorometil)nicotinato de metilo A una solución de 6-formilnicotinato de metilo (20 g, 0.121 moles) en DCM (500 mi) se agregó dietilaminosulfuro trifluoruro (33 mi, 0.25 moles) por goteo a -60 °C. La mezcla resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente, entonces se agitó por 12 h. La solución de reacción se templó con NaHC03 saturado a 0 °C y se diluyó con agua (500 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0-30% acetato de etilo en éter de petróleo (fracción 60-90) para dar 6-(difluorometil)nicotinato de metilo (13 g). 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d= 9.24 (d, J=1 .00 Hz, 1 H), 8.45 (dd, =2.01 , 8.28 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 6.49-6.89 (m, 1 H), 3.99 (s, 3H). (d) 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (racémico)-l -bencilo A una solución de 6-(difluorometil)nicotinato de metilo (13 g, 0.0695 moles) en metanol (200 mi) y HCI (7 mi, 12M) se agregó Pt02 (1.3 g). La solución resultante se agitó bajo a 3.85 kg/cm2 (55 psi) atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir clorhidrato de 6-(difluorometil)piperidina-3-carboxilato de metilo (14.7 g, 100%) como un producto crudo. El producto se disolvió en NaHC03 saturado (400 mi) y cloruro de carbobenzoxi (20 g, 0.12 moles) se agregó a 0 °C en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 h. La mezcla se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 a 30% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. 1HRMN(400MHz, MeOD) d = 7.38 (s, 5H), 5.92 - 6.21 (m, 1 H ), 5.15 (s, 2H), 4.40 (br, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.95 - 3.06 (m, 1 H), 2.47 - 2.54 (m, 1 H), 1.98 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.77 (m, 2H ). (e) 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3S,6S)-1-bencilo y 3-metil 6-(difluorometil)p¡peridina-1 ,3-dicarboxilato de (3R,6R)-1-bencilo Estos intermediarios se prepararon por separación quiral (Instrumento : Thar 200; Columna : AD 250mm*50mm,5um; Fase móvil: A: Supercrítico CO2 , B: MeOH , A:B =85:15 a 160ml/min; Temp. de Columna: 38°C; presión de boquilla: 100Bar; temp de boquilla: 60°C; temp. de evaporador: 20°C; temperatura de condensador: 25°C; longitud de onda: 220nm) para obtener el compuesto del título E1 : 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de ((3S,6S)-1 -bencilo (Rt = 4.34 min), 5.5 g, 22% y E2: 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de ((3R,6R)-1-bencilo (Rt = 4.12 min), 6.3 g, 25%. (f) Ácido (3S,6S)-1-((benciloxi)carbonil)-6- (difluorometil)piperidina-3-carboxílico A una solución de 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3S,6S)-1-bencilo (5.5 g, 0.0167 moles) en THF/ H20 /MeOH (1 :1 :1 , 75 mi) se agregó LiOH. H20 (1 .8 g, 0.0501 moles) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se disolvió en agua (50 mi), la capa acuosa se acidificó a pH 5 con ácido cítrico monohidratado, entonces se extrajo con acetato de etilo(3 x 50 ml_). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar ácido (3S,6S)-1-((benciloxi)carbonil)-6-(difluorometil)piperidina-3-carboxilico (4.5 g, 86.5%). 1HRMN (400 MHz, DMSO) d = 12.54 (br, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 5H), 6.21 - 6.49 (m, 1 H), 5.12 (s, 2H ), 4.23 - 4.36 (m, 2H), 2.86 - 3.02 (m, 1 H), 2.41 (s, 1 H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 1.61 - 1.67 (m, 2H). (g) Ácido (3R,6R)-1-((benciloxi)carbonil)-6- (d¡fluorometil)piperidina-3-carboxílico En el mismo modo que en el paso (f), 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3R,6R)-1-bencilo se hidrolizó al ácido (3R,6R)-1 -((benciloxi)carbonil)-6-(difluorometil)piperidina-3-carboxílico.
Intermediario 23K (a) 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (trans)- 1-bencilo A una solución de 6-(difluorometil)nicotinato de metilo (1 Og, 0.053 moles) en ácido acético (100 ml_) se agregó NaBH3CN (15 g, 0.23 moles) en porciones, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 20 °C. La solución resultante se agitó a 20 °C por 2 horas, entonces a 40 °C por 1.5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para producir 14.7 g de producto crudo, que se disolvió en NaHCOs saturado (400 mi). Cloruro de carbobenzoxi (15 mi, 0.073 moles) se agregó a 0°C en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 h. La mezcla se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0-30% acetato de etilo en éter de petróleo (60-90 fracción) para dar el compuesto del título (1 1.0 g) como una mezcla racémica. S (ESI): IWZ (M+1): 328. Estos intermediarios se prepararon por separación quiral (Instrumento : Thar 200; Columna : AD 250mm*50mm,5um; Fase móvil: A: Supercrítico C02 , B: MeOH , A:B =85:15 a 160ml/min; Temp. de Columna: 38 °C; presión de boquilla: 100Bar; temp de boquilla: 60°C; temp. de evaporador: 20°C; temperatura de condensador: 25°C; longitud de onda: 220nm) para obtener el compuesto del títulos E1 : 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3S,6R)-1-bencilo , 3.8 g, 34.5%. 1 H RMN (400MHz, METANOL-d4)? = 7.44 - 7.26 (m, 5H), 6.23 - 5.92 (m, 1 H), 5.24 - 5.05 (m, 2H), 4.55 (d, J =14.1 Hz, 1 H), 4.46 -4.34 (m, 1 H), 3.58 (br. s., 3H), 3.24 (d, J =13.1 Hz, 1 H), 2.73 (br. s., 1 H), 2.10 -1 .99 (m, 1 H), 1.96 - 1.77 (m, 3H). MS (ESI): M/Z (M+1 ): 328.
E2:3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3R,6S)-1-bencilo, 2.2 g, 20.0%). 1H RMN (400MHz, MeOH-d4) ? = 7.43 -7.27 (m, 5H), 6.23 - 5.91 (m, 1 H), 5.23 - 5.05 (m, 2H), 4.54 (d, J =14.1 Hz, 1 H), 4.46 - 4.33 (m, H), 3.77 - 3.51 (m, 3H), 3.23 (d, J =12.5 Hz, 1 H), 2.73 (br. s., 1 H), 2.09 - 1.97 (m, 1 H), 1.96 - 1.76 (m, 3H). MS (ESI): M/Z (M+1 ): 328. (c) Ácido (3S,6R)-1-((benciloxi)carbonil)-6- (difluorometil)piper¡d¡na-3-carboxílico A una solución de 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3S,6R)-1-bencilo (3.27 g, 0.01 moles) en THF/H20/MeOH (1 :1 :1 , 50 mi) se agregó LiOH.H20 (1.2 g, 0.03 moles) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se disolvió en agua (50 mi), la capa acuosa se acidificó a pH 5-6 con ácido cítrico monohidratado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml_). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar compuesto ácido (3S,6R)-1 -((benciloxi)carbonil)-6-(difluorometil)piperidina-3-carboxílico (3.26 g, 100%). H RMN (400MHz, DMSO-d6) d = 12.49 (br. s., 1 H), 7.44 - 7.24 (m, 5H), 6.50 - 6.16 (m, 1 H), 5.16 - 5.02 (m, 2H), 4.47 - 4.27 (m, 2H), 3.16 (d, J =1 1.0 Hz, 1 H), 2.67 (br. s., 1 H), 1.96 - 1 .85 (m, 1 H), 1.83 - 1.60 (m, 3H). MS (ESI): M/Z (M+1 ): 314.
Intermediario 23L (a) 3-metil 6-(metoximetil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3S.6S)- 1-bencilo A una solución de 3-metil 6-(hidroximetil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3S,6S)-1-bencilo (0.62 g, 2.0 mmoles) en 6 ml_ de DCM se agregó ácido tetrafluorobórico acuoso al 40% (1.1 g, 5.0 mmoles) y entonces una solución de trimetilsilildiazometano (2.0 M hexanos, 2.5 ml_, 5.0 mmoles) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 0.5 h entonces a 25 °C por 2 h. La mezcla se vertió en NaHC03 ac. y entonces se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío, entonces se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0-30% acetato de etilo en éter de petróleo para dar el compuesto del título (0.4 g). 1HRMN (400 MHz, CDCI3): d= 7.31 - 7.37 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 4.25 ~ 4.53 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.44 ~ 3.50 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.92 -2.99 (m, 1 H), 2.36 - 2.44 (m, 1 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 1.66 - 1 .75 (m, 2 H). (b) Ácido (3S.6S) -1 -((benciloxi)carbonil)-6- (metoximetil)piperidina-3-carboxílico A una mezcla de compuesto 3-metil 6-(metoximetil)piperidina -1 ,3-dicarboxilato de (3S,6S)-1-bencilo (0.4 g, 1.24 mmoles) en MeOH/H20 (4 mL/2 mL) se agregó hidróxido de litio monohidratado (105 mg, 2.49 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la noche, se concentró al vacío, y se ajustó a pH 5 ~ 6 con HCI 1 N. La reacción se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0.37 g, rendimiento: 96.8%). MS (ESI): M/Z (M+1 ): 307.8.
Intermediario 23M Ácido (3R.6R) -1-((benciloxi)carbonil)-6-(metoximetil)piperidina- 3-carboxílico El compuesto del título se formó usando procedimientos análogos para la síntesis del Intermediario 23L, comenzando con 3-metil 6-(hidroximetil)-piperidina-l ,3-dicarboxilato de (3R,6R)-1 -bencilo.
Intermediarios 24a y 24b 4-(8-amino-3-((c/'s)-6-metilpiper¡din-3-il)im¡dazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-c¡clopropilpiridin-2-il)benzamida y. 4-(8-amino-3-((frans)-6-metilpiperidin-3-il)imidazon ,5-alpirazin-1 -il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-iObenzamida Estos intermediarios se prepararon, en una manera análoga como se describió para el Intermediario 8, del Intermediario 23a o Intermediario 23b para obtener 5-(8-amino-1 -bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (c/'s)-bencilo y 5-(8-amino-1 -bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-metilpiperidina-1 -carboxilato de (trans)-bencilo. La reacción subsiguiente con N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y desprotección con 33% HBr/HOAc como se describió para el intermediario 9 produjo el compuesto del título 4-(8-amino-3-((cis)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)benzamida (Intermediario 24a, 800 mg, 80%) y 4-(8- amino-3-((trans)-6-metilpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzam¡da (Intermediario 24b, 800 mg, 80%) (2S,5R)-bencil-5-(8-(2,4-dimetox¡benc¡lamino)-1-bromoimidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina-1 -carboxilato y (2R,5S)-benc¡l-5-(8-(2,4-d¡metoxibencilamino)-1-bromoimidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina-1 -carboxilato (a) bencil-5-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil)-2-(trifluorometil)piperidina-l-carboxilato A una mezcla de ácido 1-(benciloxicarbonil)-6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxílico (3.16 g, 9.55 mmoles) y Et3N (2.89 g, 28.6 mmoles) en DCM (30 mL) se agregó (3-cloropirazin-2-il)metanamina (1.71 g, 9.55 mmoles), seguido de por la adición de HATU (3.81 g, 10.0 mmoles) bajo baño de hielo, y la mezcla se agitó por otra 1 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 % v/v) para producir 5-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil)-2-(trifluorometil)piperidina-l-carboxilato de bencilo (4.35 g, rendimiento 100%). S-ESI (m/z): 457 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.12 min). (b) 5-(8-cloroim¡dazof1 l5-a1piraz¡n-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina-l-carboxilato de bencilo A una mezcla de 5-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil)-2-(trifluorometil) piperidina-1-carboxilato de bencilo (2 g, 4.39 mmoles) en CH3CN (15 mL) se agregó POCI3 (1.01 g, 4.39 mmoles) por goteo, seguido de por 5 gotas de DMF, la mezcla se calentó a 55-60 °C y se agitó por 2 h a esta temperatura. Después de enfriar, la mezcla se templó con agua helada y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1 % v/v) para producir 5-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de bencilo (1.1 g, 57.3%). MS-ESI (m/z): 439 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.26 min). (c) bencil-5-(1-bromo-8-cloroimidazon ,5-alpirazin-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina-l-carboxilato A una solución de 5-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina- 1-carboxilato de bencilo (2.5 g, 5.71 mmoles) en DMF (15 mi) se agregó a solución de NBS (1.01 g, 5.71 mmoles) en DMF (5 mi) por goteo bajo baño de hielo. La mezcla se agitó por 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1 %v/v) para producir 5-(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin -3-il)-2- (trifluorometil)piperidina-l-carboxilato de bencilo (2.96 g, 00%).
MS-ESI (m/z): 519 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.34 min). (d) bencil-S-fS^^-dimetoxibencilamino I-bromoimidazofl .S-alpirazin-3-il)-2-(trifluoro metil)piperidina-1 -carboxilato A mezcla de 5-(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-(trifluorometil) piperidina-1 -carboxilato de bencilo (2.96 g, 5.71 mmoles), (2,4-d¡metoxifenil)metanamina (1.15 g, 6.85 mmoles) y K2C03 (1.58 g, 11.4 mmoles) en DMF (20 mi) se calentó a 110 °C y se agitó por 2 h. Después de enfriar la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1 %v/v) para producir 5-(8-(2,4-dimetoxibencilamino) -1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina-l-carboxilato de bencilo (2.78 g, 74.9%). MS-ESI (m/z): 648 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.19 min) Separación por SFC (Columna: Chiralcel OJ-3 50*4.6mm I.D., 3um Fase móvil, metanol (0.05% DEA) en C02 de5% a 40% caudal de flujo: 4mlJmin Longitud de onda: 220nm) produjo el enantiómero 1 : : (2S,5R)-bencil-5-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina-l-carboxilato (R.T.:1.74 Min.) y enantiómero 2: (2R,5S)-bencil-5-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato (R.T.:2.01 Min.) Intermediario 24D, enantiómeros 1 y 2 (2R,5R)-bencil-5-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-bromoimidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)-2-(trifluorometinpiperidina-1-carboxilato El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos como para el Intermediario 24C, pasos a - d, comenzando de ácido (3R,6R)-1 -(benciloxicarbonil)-6-(trifluorometil)piperidina-3- carboxílico. MS-ESI (m/z): 648 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.15 min). Este intermediario se separó por SFC (Columna: Chiralcel OJ-3 50*4.6mm I.D., 3um Fase móvil: metanol (0.05% DEA) en C02 de 5% a 40% Caudal de flujo: 4mLJmin Longitud de onda: 220nm) para producir el enantiómero 1 : (2S,5R)-bencil-5-(8-(2,4-dimetox¡bencilamino)-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina-l-carboxilato (R.T.:1.74 Min.) y enantiómero 2: (2R,5S)-bencil-5-(8-(2,4-dimetoxibencilamino)-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato (R.T.:2.01 Min.).
Intermediario 24E 5-(1-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazo[1 ,5-alpirazin-3-¡l)-2-(difluorometil)piperidina-1-carboxilato de (2R,5R)-bencilo Ácido (3S,6S)-1-((benciloxi)carbonil)-6-(difluorometil)piperidina-3-carboxílico (4.5 g, 0.014 mmoles) fue convertido al compuesto del título (2.0 g) usando procedimientos análogos a esos descritos para el Intermediario 24C, pasos a-d. 1HRMN (400 MHz, DMSO) d = 7.52-7.60 (m, 1 H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.10-7.14 (m, 1 H), 6.78-6.98 (m, 1 H), 6.53-6.57 (m, 1 H), 6.39 -6.44 (m, 1 H), 6.25-6.29 (m, 2H), 5.06-5.15 (m, 2H), 4.43-4.55 (m, 2H), 4.17-4.22 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.21-3.30 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 4H).
Intermediario 24F 5-(1-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazof1 ,5-alpirazin-3-il)-2-(difluorometil)piperidina-1-carboxilato de (2S,5S)-bencilo El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos como se describió para el intermediario 24C, pasos a - d, comenzando de 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3R,6R)-1-bencilo.
Intermediario 24G 5-(1-bromo-8-((2,4-dimetox¡bencil)amino)imidazon ,5-a1pirazin-3-il)-2-(difluorometil)piperidina-1-carboxilato de (2S,5R)-bencilo Ácido (3S,6R)-1-((benciloxi)carbonil)-6-(difluorometil)piperidina-3-carboxílico (3.26 g, 0.01 moles), se convirtió al compuesto del título (3.7 g) usando procedimientos análogos al Intermediario 24C, pasos a-c. 1 H RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.25 (s, 3H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J =5.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J =4.8 Hz, 1 H), 6.72 (t, J =5.4 Hz, 1 H), 6.49 (d, J =2.3 Hz, 1 H), 6.46 - 6.41 (m, J =2.4, 8.2 Hz, 1 H), 6.19 - 5.83 (m, 1 H), 5.00 (s, 2H), 4.66 (d, J =5.5 Hz, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 1 H), 4.16 (d, J =14.1 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (dd, J =3.6, 13.7 Hz, 1 H), 3.21 (br. s., 1 H), 2.32 (d, J =5.8 Hz, 1 H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1 H). MS (ESI): M/Z (M/M+2 = 1/1 ) 630/632. 5-(1-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)irnidazo[1,5-alpirazin-3-il)-2-(difluorometil)piperidina-1 -carboxilato de (2R,5S)-bencilo El compuesto del título (2.7 g) se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 24C, pasos a - d, de 3-metil 6-(difluorometil)piperidina-1,3-dicarboxilato de (3R,6S)-1-bencilo. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) d = 7.38 - 7.22 (m, 5H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J =5.5 Hz, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 2H), 6.19 - 5.85 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.67 (d, J =5.5 Hz, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 4.17 (d, J =14.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (dd, J =3.9, 13.9 Hz, 1H), 3.22 (br. s., 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.95 -1.84 (m, 1H). MS(ESI): M/Z (M/M+2 = 1/1)499/501.
Intermediario 241, enantiómero 1 2-(acetoximetil)-5-(1-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)- imidazofl .S-al pirazin-3-il)p¡peridina-1-carboxilato de (2S,5S)-bencilo (a) 3-metil 6-(acetoximetil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-1- bencilo A una solución de 6-(acetoximetil)nicot¡nato de metilo (75g, 358.5mmoles) en AcOH(1000ml) se agregó NaBH3CN(45.2g, 717mmoles) en porciones a r.t. La solución se agitó por durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en H20 (770 mi) y el pH se ajustó a 8 con NaHC03 acuoso. Luego la solución se enfrió a 0 °C y Cbz-CI (122g,716mmoles) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a r.t durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 500 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 5-30% acetato de etilo en éter de petróleo, luego HPLC preparativa para dar a 3-metil 6-(acetoximetil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-1 -bencilo (42g,33.6%) LCMS.Acq Método : D:\METHOD\UFLC\10-80AB_2min.lcm, MS:M/Z(M+1):349.9. Tiempo de Ret: 1.053. (b) 3-metil 6-(hidroximetil)piperidina-1 , 3-d icarboxi lato de trans-1-bencilo A una solución de 3-metil 6-(acetoximetil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-1-bencilo (8.8g, 25.2mmoles) en MeOH (88ml) se agregó HCI (2.2ml, 12M). La solución se agitó a reflujo durante la noche, se enfrió a r.t y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para dar 4.3 g de 3-metil 6-(hidroximetil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-1-bencilo. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) 5= 7.39 (s, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.38 -4.26 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.58 (m, 1 H), 2.97 (br. s., 1 H), 2.48 (tt, J=4.1 , 11.8 Hz, 1 H), 1.98 - 1.84 (m, 1 H), 1.78 - 1.57 (m, 1 H). (c) 3-metil 6-(hidroximetil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3S.6S)-1-bencilo v 3-metil 6-(h¡drox¡metil)piperidina-1 ,3-dicarbox¡lato de (3R,6R)-1-bencilo El 3-metil 6-(hidroximetil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de trans-1-bencilo racémico (4.3 g) se resolvió por HPLC quiral para dar dos enantiómeros. (Instrumento : Thar 200; Columna : AD 250mm*50mm,5um; Fase móvil: A: Supercrítico C02 , B: MeOH , A:B =85:15 a 160ml/min; Temp. de Columna: 38°C; presión de boquilla: 100Bar; temp de boquilla: 60°C; temp. de evaporador: 20°C; temperatura de condensador: 25°C; longitud de onda: 220nm) se obtuvieron 1.3 g de 3-metil 6-(hidroximetil)-piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3S,6S)-1-bencilo y 1.1 g de 3-metil 6-(hidrox¡metil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3R,6R)-1-bencilo. (d) Ácido (3S,6S)-1-((benciloxi)carbonil)-6- (hidroximetil)piperidina-3-carboxílico A una mezcla de 3-metil 6-(hidroximetil)piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (3S,6S)-1-bencilo (1.0 g, 3.25 mmoles) en MeOH/H20 (6 mL/3 mL) se agregó hidróxido de litio monohidratado (273 mg, 6.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, se agregó HCI 1 N (pH 5 ~ 6), y entonces se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío para dar ácido (3S,6S)-1-((benciloxi)carbonil)-6-(hidroximetil)piperidina-3-carboxílico (780 mg, rendimiento: 81.8%). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): d= 7.32 ~ 7.40 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.30 - 4.36 (m, 2 H), 3.60 ~ 3.73 (m, 2 H), 2.93 - 3.02 (m, 1 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 1.89 ~ 1.97 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 2 H). (e) 5-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamo¡l)-2- (hidroximetil)piperidina-l-carboxilato de (2S,5R)-bencilo A una solución de Ácido (3S,6S)-1-((benciloxi)carbonil)-6-(hidroximetil)piperidina-3-carboxílico (0.78 g, 2.66 mmoles) en 20 mL de DMF se agregó HATU (1.21 g, 3.2 mmoles). Después de agitar por 30 min bajo N2, clorhidrato de (3-cloro-pirazin-2-il) metanamina (0.48 g, 2.66 moles) y Et3N (0.8 g, 7.98 nmoles) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 h bajo N2. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con HCI 1 N y agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para producir 5-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil)-2-(hidroximetil) piperidina-1-carboxilato de (2S,5R)-bencilo (0.7 g, rendimiento: 63.0%). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): d= 8.50 ~ 8.54 (m, 1 H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.31 ~ 7.41 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.34 ~ 4.38 (m, 1 H), 4.21 - 4.25 (m, 1 H), 3.72 ~ 3.77 (m, 1 H), 3.63 ~ 3.67 (m, 1 H), 3.01 ~ 3.07 (m, 1 H), 2.46 - 2.54 (m, 1 H), 1.80 ~ 1.93 (m, 3 H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H). MS (ESI): M/Z (M+1): 419.1. (f) 2-(acetoximetil)-5-(((3-cloropirazin-2-il)metil)-carbamoiDpiperidina -1-carboxilato de (2S,5R)-bencilo A una mezcla de 5-(((3-cloropirazin-2-il)met¡l)carbamoil)-2-(hidroximetil) piperidina-1-carboxilato de (2S,5R)-bencilo (500 mg, 1.2 mmoles) en 4 mL de DCM se agregó cloruro de acetilo (141 mg, 1 .8 mmoles) y piridina (190 mg, 2.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla se vertió en NH4CI ac, y entonces se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea para dar 2-(acetoximetil)-5-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil) piperidina-1-carboxilato de (2S,5R)-bencilo (240 mg, rendimiento: 43.6%). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): d= 8.31 ~ 8.50 (m, 2 H), 7.29 ~ 7.36 (m, 5 H), 5.10 ~ 5.15 (m, 2 H), 4.55 ~ 4.61 (m, 3 H), 4.12 ~ 4.38 (m, 3 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.46 ~ 2.54 (m, 1 H), 1.66 - 1.86 (m, 7 H). MS (ESI): M/Z (M+1): 461.0. (g) 2-(acetoximetil)-5-(1-bromo-8-((2.4-dimetoxibencil)amino)imidazo Í1 ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (2R,5R)-bencilo 2-(acetoximetil)-5-(((3-cloropirazin-2-il)metil)-carbamoil)piperidina -1-carboxilato de (2S,5R)-bencilo (100 mg, 0.22 mmoles) se convirtió al compuesto del título (90 mg) usando procedimientos análogos a esos descritos para la síntesis del Intermediario 24C, pasos b-d. 1HRMN (400MHz, CDCI3): d= 7.34 ~ 7.38 (m, 5 H), 7.10 ~ 7.14 (m, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 6.74 ~ 6.76 (m, 1 H), 6.43 - 6.50 (m, 2 H), 5.1 1 ~ 5.23 (m, 2 H), 4.65 ~ 4.71 (m, 3 H), 4.18 ~ 4.39 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 2.98 - 3.24 (m, 2 H), 1.81 ~ 1.98 (m, 7 H). MS (ESI): M/Z (M/M+2 = 1/1 ) 652.1/654.1.
Intermediario 24! enantiómero 2 2-(acetox¡metil)-5-(1-bromo-8-((2,4-dimetox¡bencil)amino)-imidazof1 ,5-a1 pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (2R,5R)-bencilo El compuesto del título (90 mg) se preparó usando procedimientos análogos como para el Intermediario 24l_a. HRMN (400MHz, CDCI3): d= 7.34 ~ 7.38 (m, 5 H), 7.10 ~ 7.14 (m, 1 H), 6.90 ~ 6.99 (m, 1 H), 6.74 - 6.76 (m, 1 H), 6.43 ~ 6.50 (m, 2 H), 5.1 1 - 5.23 (m, 2 H), 4.65 ~ 4.71 (m, 3 H), 4.18 ~ 4.39 (m, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 2.98 - 3.24 (m, 2 H), 1.81 ~ 1.98 (m, 7 H). MS (ESI): M/Z (M/M+2 = 1/1 ) 652.1/654.1.
Intermediario 24 J E1 5-(1-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazof1 ,5-alpirazin-3-il)-2 -(metoximetil)piperidina-l-carboxilato de trans-bencilo (a) 5-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil)-2-(metoximetil)piperidina -1-carboxilato de (2R,5R)-bencilo A una solución de compuesto ácido (3R,6R)-1- ((benciloxi)carbonil)-6-(metoximetil)piperidina -3-carboxílico (Intermediario 23M, 0.37 g, 1.2 mmoles) en 4 mL de DMF se agregó HATU (0.55 g, 1.44 mmoles). Después de agitar por 30 min bajo N2, (3-cloro-pirazin-2-il)-metanamina clorhidrato (0.22 g, 1.2 moles) y Et3N (0.36 g, 3.6 nmoles) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 h bajo N2. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con HCI 1 N y agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente) para producir el compuesto del título (0.4 g). 1HR N (400MHz, CDCI3): d= 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.30 ~ 7.38 (m, 5 H), 6.86 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.30 ~ 4.52 (m, 2 H), 3.47 ~ 3.57 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.03 - 3.10 (m, 1 H), 2.37 ~ 2.42 (m, 1 H), 1.84 ~ 1.87 (m, 2 H), 1.59 - 1.67 (m, 2 H). MS (ESI): M/Z (M+1 ): 433.0. (b) 5-(8-cloroim¡dazof1 ,5-a1pirazin-3-il)-2-(metoximet¡l)-piperidina-1 -carboxilato de (2R,5R)-bencilo A una solución de compuesto 5-(((3-cloropirazin-2-il)metil)carbamoil) -2-(metoximetil)piperidina-1 -carboxilato de (2S,5S)-bencilo (390 mg, 0.9 mmoles) en 4 mL de acetonitrilo anhidro se agregó POCI3 (0.69 g, 4.5 mmoles) en un baño de agua helada. DMF (0.2 mL) entonces se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante la noche. La mezcla se vertió en NaHCOs lentamente, entonces se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (350 mg). 1HRMN (400MHz, CDCI3): d= 7.78 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 0.5 H), 7.33 ~ 7.44 (m, 6 H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 0.5 H), 5.12 ~ 5.24 (m, 2 H), 4.53 - 4.68 (m, 1 H), 4.22 - 4.39 (m, 1 H), 3.52 - 3.76 (m, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 1.84 ~ 2.00 (m, 4 H). MS (ESI): M/Z (M+1 ): 414.9. (c) 5-(1 -bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazof 1 ,5-alpirazin-3-il) -2-(metoximetil)piperidina-1-carboxilato de (2R,5R)-bencilo El compuesto del título (395 mg) se preparó usando procedimientos análogos como se describió para el Intermediario 24C, pasos a-d, comenzando de 5-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-2-(metoximetil)piperidina-l-carboxilato de (2R,5R)-bencilo (350 mg, 0.84 mmoles). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 5 H), 6.98 ~ 7.16 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.05 ~ 5.16 (m, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.43 (s, 1 H), 4.04 ~ 4.13 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.44 ~ 3.62 (m, 3 H), 3.05 ~ 3.28 (m, 4 H), 1.75 ~ 1.78 (m, 4 H). MS (ESI): M/Z (M/M+2 = 1/1) 624.1/626.1.
Intermediario 24J E2 5-(1-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazo[1 ,5-a1pirazin-3-il)-2- (metoximetil)piperidina-l-carboxilato de (2S,5S)-bencilo El compuesto del título se formó de ácido (3S.6S) -1-((benciloxi)carbonil)-6-(metox¡metil)piperidina-3-carboxílico (Intermediario 23L) siguiendo el mismo procedimiento del intermediario 24 J E 1.1 HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 1 1.38 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.56 ~ 7.74 (m, 4 H), 7.33 ~ 7.40 (m, 5 H), 7.09 ~ 7.18 (m, 2 H), 6.50 (s, 1 H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.07 ~ 5.18 (m, 2 H), 4.50 (s, 3 H), 4.14 - 4.23 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.48 ~ 3.61 (m, 6 H), 3.18 - 3.29 (m, 4 H), 1.74 ~ 1.93 (m, 4 H). MS (ESI): M/Z (M+1): 810.4.
Intermediario 24K (a) N-((3-cloropirazin-2-il)metil)formamida A una solución de compuesto clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanam¡na (45 g, 0.25 moles) en HC(OMe)3 (350 mL) se agitó a 110 °C bajo N2 por 12 h. La reacción se concentró, entonces se tomó en DCM. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto N-((3-cloropirazin-2-il)metil)formamida (38 g, rendimiento 88.4%). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H). (b) 8-cloroimidazo[1 ,5-alpirazina POCI3 (170 g, 1.11 moles) se agregó a la solución de compuesto N-((3-cloropirazin-2-il)metil)formamida (38 g, 0.22 moles) en ACN (400 mL) a 0 °C, NBS (12 g, 67.1 mmoles) se agregó por goteo por 5 min. La mezcla de reacción se agitó a r.t. por 4 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se lavó por NaHC03. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluido con éter de petróleo/EtOAc para dar el compuesto 8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazina (18 g, rendimiento 52.9%). 1HRMN (400MHz, DMSO-d6): d= 8.69 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H). (c) 3-(8-cloroimidazo[1.S-alpirazin-S-iD-S-hidroxipiperidina-l -carboxilato de ter-butilo A mezcla de compuesto 8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazina (5 g, 32.56 mmoles) en tetrahidrofurano (150 mL) se agregó n-Buü(18 mL, 39.07 mmoles) por goteo a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C por 30 min. Luego la mezcla de reacción se agregó a una solución de ter-butil éster del ácido 3-oxo-piperidina-1-carboxílico (12.97 g, 65.12 mmoles) en tetrahidrofurano por goteo. Luego la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente por un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se templó con NaHCO3 saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para producir el producto crudo, que se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (8.0 g, 70% rendimiento). 1HRMN (400MHz, CDCI3) d = 8.46 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.27 (br. s., 1 H), 4.06 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.57 (d, J=1 1.0 Hz, 1 H), 3.01 - 2.89 (m, 1 H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 1 H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1 .35 (m, 9H). MS (El): M/Z (M+1 ):353.1. (d) 3-(1-bromo-8-cloroimidazof1 ,5-alpirazin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de compuesto 3-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ter-butilo (5 g, 14.17 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (50 mL) se agregó 1-bromo-pirrolidina-2,5-diona (2.77 g, 15.587 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se templó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera 3 times, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar compuesto 3-(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ter-butilo (4.6 g, rendimiento 75%). MS (El): M/Z (M+1 ): 431 .0. (e) 3-(1 -bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)¡midazof 1 ,5-alpiraz¡n-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ter-butilo A mezcla de 3-(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ter-butilo (4.6 g, 10.65 mmoles) 2,4- dimetoxi-bencilamina y K2C03 (5.34 g, 31.95 mmoles) en DMF (50 mL) se agitó a 90 °C por 15 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (3.8 g). MS (El): M/Z (M+1 ): 562.1. Los enantiomeros se purificaron por separación quiral de SFC (columna AD) para obtener 3-(1-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ter-butilo. Luego se purificó por separación de SFC (Instrument :Thar 200; Columna AD 250mm*50mm,20um; fase móvil: A: Supercrítico C02 , B: EtOH(0.05% NH3 H20), A:B =65:35 a 200ml/min ;Temp de Columna: 38°C; presión de boquilla: 100Bar; Temp de boquilla: 60°C; temp. de evaporador: 20°C; Temp de condensador: 25°C; longitud de onda:220nm) para dar 3-(1-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ter-butilo.
Intermediario 24L 4-(8-amino-1 -bromoimidazoH ,5-alpirazin-3-il)-1 -metilpiperidin-2-ona (a) 2-oxopiperidina-4-carboxilato de metilo A una solución de ácido 2-oxopiperidina-4-carboxílico (10.0 g, 69.9 mmoles) y carbonato de potasio (29.0 g, 209.6 mmoles) en acetonitrilo (200 mi) se agregó yodometano (29.7 g, 209.6 mmoles) bajo protección de nitrógeno. La mezcla se calentó a 70 °C por 12 h, entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con diciorometano (4 x 150 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para producir 2-oxopiperidina-4-carboxilato de metilo (7.0 g) como un sólido blanco. HRMN (CDCI3 400MHz): d 6.40 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.40 - 3.32 (m, 2 H), 2.88 - 2.81 (m, 1 H), 2.60 - 2.58 (m, 2 H), 2.15 - 2.11 (m, 1 H), 1.96 - 1.89 (m, 1 H). (b) 1-metil-2-oxopiperidina-4-carboxilato de metilo A ácido 2-oxopiperidina-4-carboxílico (1 .0 g, 6.36 mmoles) en DMF (20 mi) se agregó NaH (508 mg, 12.7 mmoles) en porciones, la mezcla se agitó a 0 °C por una h. Yodometano (1.8 g, 12.73 mmoles) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 h. La mezcla se templó con cloruro de amonio saturado, la solución resultante se extrajo con diciorometano (4 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío bajo presión reducida para producir 1-metil-2-oxopiperidina-4-carboxilato de metilo (1.0 g) como un aceite amarillo. 1HRMN (CDCI3 400MHz): d 3.71 (s, 3 H), 3.46 - 3.30 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.87 - 2.77 (m, 1 H), 2.68 - 2.50 (m, 2 H), 2.17 - 2.1 (m, 1 H), 2.01 - 1.88 (m, 1 H). (c) Ácido 1 -metil-2-oxopiperidina-4-carboxílico Una mezcla de 1-metil-2-oxopiperidina-4-carboxilato de metilo (1.0 g, 5.84 mmoles), hidróxido de sodio (467 mg, 1 1.7 mmoles), metanol (15 mi) y agua (10 mi) se agitó a 60 °C por 3 h. La mezcla se concentró al vacío, entonces se acidificó con HCI 2M y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó con THF y se agitó a temperatura ambiente por una h, se filtró y el filtrado se concentró para dar ácido 1-metil-2-oxopiperidina-4-carboxílico (450 mg). 1HRMN (DMSO-d6 400MHz): d 12.46 (br, 1 H), 3.28 -3.20 (m, 2 H), 2.79 - 2.73 (m, 4 H), 2.34 - 2.31 (m, 1 H), 1.82 - 1.76 (m, 1 H). (d) (3-cloro-pirazin-2-ilmetil)amida de ácido 1-Metil-2-oxo-piperidina-4-carboxílico A una solución de ácido 1-metil-2-oxopiperidina-4-carboxílico (450 mg, 2.86 mmoles) en diclorometano anhidro (5 mi) se agregó isobutil-cloroformato (469 mg, 3.44 mmoles) y trietilamina (579 mg, 5.73 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C y llevó a temperatura ambiente por una h. Luego c-(3-cloro-pirazin-2-il)-metilamina (567 mg, 3.15 mmoles) y trietilamina (435 mg, 4.30 mmoles) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h, entonces se concentró. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice eluido por 0-70% acetato de etilo en éter de petróleo proporcionó el compuesto del título (400 mg) como un sólido amarillo. 1HRMN (400MHz, CDCI3): d= 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 4.71 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.41 - 3.30 (m, 2 H ), 2.97 - 2.81 (m, 5 H ), 2.49 - 2.43 (m, 1 H), 2.40 - 2.32 (m, 1 H), 1.88 - 1.78 (m, 1 H). MS (APCI): M/Z (M+1): 283.1. (e) 4-(8-cloro-imidazon ,5-alpirazin-3-il)-1-metil-piperidin-2-ona A una solución de ácido 1-metil-2-oxo-piperidina-4-carboxílico (3-cloro-pirazin-2-ilmetil)-amida (1.0 g, 3.54 mmoles) y DMF (0.1 mi) en acetonitrilo anhidro (10 mi) se agregó oxicloruro de fósforo (2.71 g, 17.9 mmoles) en porciones en un baño de agua helada. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla se vertió en una mezcla de agua helada, se neutralizó con bicarbonato de sodio en polvo, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(8-cloro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-1-metil-piperidin-2-ona (200 mg, rendimiento 21 %) como un sólido amarillo. 1HRMN (400MHz, CDCI3): d= 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.50 - 3.45 (m, 2 H ), 3.37 - 3.17 (m, 3 H ), 3.07 - 3.03 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.43 - 2.36 (m, 1 H), 2.01 - 1.91 (m, 1 H). MS (APCI): M/Z (M+1 ): 265.1. (f) 4-(1 -Bromo-8-cloro-imidazoH ,5-a1pirazin-3-il)-1 -metil-piperidin-2-ona A una solución de 4-(8-cloro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-1-metil-piperidin-2-ona (135 mg, 0.51 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) se agregó N-bromosuccinimida (108 mg, 0.61 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para dar 4-(1-Bromo-8-cloro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-1-metil-piperidin-2-ona (130 mg). 1 H RMN (400MHz, CDCI3) d = 7.90 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.72 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 3.42 - 3.38 (m, 1 H), 3.34 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.27 - 3.22 (m, 1 H), 3.19 - 3.14 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 1 H), 2.02 - 1.92 (m, 2H). MS (El): M/Z (M+1): 342.0/344.0. (g) 4-(8-Amino-1 -bromo-imidazof 1 ,5-a1pirazin-3-¡l)-1 -metil-piperidin-2-ona Una mezcla de 4-(1-Bromo-8-cloro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-1-metil-piperidin-2-ona (100 mg, 0.29 mmoles) en 2-propanol (3 mi) e hidróxido de amonio (3 mi) se agitó en un tubo sellado a 100 °C por 10 h. La reacción se llevó a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido por 10~40% acetato de etilo en éter de petróleo dio 4-(8-Amino-1-bromo-imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-1-metil- piperidin-2-ona (70 mg) como un sólido amarillo. UPLC(C) Rt : 0.78 min; m/z 325.6 (M+H)+.
Intermediario 24M 4-(8-amino-1 -bromoimidazoH ,5-alpirazin-3-il)-1 -etilpiperidin-2-ona 100 mg de 4-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-1-etilpiperidin-2-ona se preparó usando el mismo procedimiento del Intermediario 24L. UPLC(C) Rt : 0.83 min; m/z 339 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo los métodos descritos para el Intermediario 24a y 24b y ejemplos 46-49.
Intermediario 25 3-(azetidin-1 -il)-1 -bromoimidazoM ,5-a1pirazin-8-amina (a) N-((3-cloropirazin-2-il)met¡l)azet¡dina-1-carboxamida Una solución agitada de de cloroformato de triclorometilo (105 mmoles, 12.68 mL) en tetrahidrofurano (100 mL) se enfrió a 0 °C y una solución de azetidina (88 mmoles, 5 g) y N,N-diisopropiletilamina (193 mmoles, 33.6 mL) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó lentamente en 25 minutos. Después de agitar a 0 °C por una hora los sólidos fueron removidos por filtración y el filtrado se concentró a 50 mbar (50 °C temperatura del baño). El residuo se agregó a una solución de clorhidrato de 2-aminometil-3-cloropirazina (66.7 mmoles, 12 g) y trietilamina (200 mmoles, 27.9 mL) en diclorometano (200 mL) y la mezcla de reacción se agitó por tres horas. Los sólidos fueron removidos por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La purificación usando cromatografía en columna (gel de sílice; gradiente diclorometano / metanol 100:0 a 95:5) produjo 9.5 g de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)azetidina-1-carboxamida. (b) 3-(azetidin-1 -il)-8-cloroimidazof 1 ,5-alpirazina A una solución agitada de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)azetidina-1-carboxamida (41.9 mmoles, 9.5 g) en acetonitrilo (130 mL) se agregaron N,N-dimetilformamida (7.12 mmoles, 0.55 mL), piridina (419 mmoles, 33.8 mL) y finalmente oxicloruro de fósforo (210 mmoles, 19.5 mL). Después de 7 minutos la mezcla de reacción se templó por adición a una mezcla enfriada (0 °C) de amoniaco anhidro 7 N en metanol (150 mL) y acetonitrilo (200 mL) y subsiguientemente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, agua (150 mL) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (150 mL) se agregaron y esta mezcla se extrajo seis veces con diclorometano (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice; diclorometano / metanol) dio 4.5 g del compuesto del título. (c) 3-(azetidin-1 -il)-1 -bromo-8-cloroimidazof 1 ,5-alpirazina N-Bromosuccinimida (712 mg, 4 mmoles) se agregó a una solución agitada de 3-(azetidin-1-il)-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazina (4 mmoles, 835 mg) en DMF (5 mL). La reacción se agitó 6 h a rt. La reacción fue templada con NaHC03 (ac) y subsiguientemente se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar 2 g de producto crudo. El producto crudo se purificó usando cromatografía en gel (diclorometano+TEA) para dar 3-(azetidin-1-il)-1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-ajpirazina (350 mg, 30.4%). (d) 3-(azetidin-1 -il)-1 -bromoimidazoM ,5-a1pírazin-8-amina 2-Propanol (15 mi) se enfrió a -70°C en un matraz previamente pesado (con tapón y barra de agitación) y se dejó pasar gas amoniaco por 30 minutos. La solución resultante se transfirió a un recipiente a presión después de calentar a temperatura ambiente y 3-(azetidin-1-il)-1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazina (1.217 mmoles, 350 mg) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 1 10 °C lo que resultó en un aumento de presión a 8 bar. La mezcla de reacción se agitó a 1 10 °C, durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y subsiguientemente se lavó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 278 mg de 3-(azetidin-1-il)-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-8-amina (85%).
EJEMPLO 208 4-(8-amino-3-(azetidin-1-il)imidazo[1 ,5-a1pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 1 , de Intermediario 25 y Intermediario C, para producir el compuesto del título (8 mg, 12.54%). Datos: UPLC(C) Rt : 1.66 min; m/z 428.0 (M+H)+.
Intermediario 26 1 -bromo-3-morfolinoimidazof 1 ,5-alpirazin-8-amina El intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 25, de morfolina para obtener el compuesto del título (679 mg, 105%).
Intermediario 27 1-bromo-N3,N3-dietilimidazoi1 ,5-a1pirazina-3,8-diamina Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 25 de dietilamina para obtener el compuesto del título (640 mg, 114%).
Intermediario 28 1 -bromo-3-(3-metoxiazetidin-1 -iDimidazof 1 ,5-alpirazin-8-amina El intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 25, de 3-metoxiazetidina para obtener el compuesto del título (90 mg, 168%).
Intermediario 29 1 -(8-amino-1 -bromoimidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato ( )-bencilo El intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 25, de piperidin-3-ilcarbamato de (R)-bencilo para obtener el compuesto del título (403 mg, 85%).
Intermediario 30 1 -(8-amino-1 -bromoimidazoH ,5-alpirazin-3-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-bencilo El intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 25, de piperidin-3-ilcarbamato de (S)-bencilo para obtener el compuesto del título (462 mg, 83%).
Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo los métodos descritos por el ejemplo 1 -49.
Intermediario 31 1 -(8-amino-1-bromoimidazo[1 l5-a1pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (a) 1-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)piperidina-3-carboxilato de metilo A una solución de 2-aminometil-3-cloropirazina (40 g, 0.22 moles) en DCM (400 mL) se agregó CDI (35.1 g, 0.22 moles) y DI PEA (85.1 g, 0.22 moles). La mezcla se agitó a 40 °C por 3 h. Luego piperidina-3-carboxilato de metilo (31.8 g, 0.22 moles) se agregó, la mezcla se agitó a 40 °C por otros 8 h. Luego la mezcla se evaporó a sequedad, se extrajo con EtOAc (3 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 300 mL), se secó sobre MgS04 anhidro se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EtOAc=100:1 a 1 :1 %v/v) para producir 1-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)piperidina-3-carboxilato de metilo (25 g, rendimiento 36.3%). (b) 1 -(8-cloroimidazof 1.S-alpirazin-S-iQpiperidina-S-carboxilato de metilo A una solución de 1-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)piperidina-3-carboxilato de metilo (25 g, 0.08 moles) en acetonitrilo (250 mL) se agregó DMI (50 mL) y POCI3 (50 mL) bajo protección N2. La mezcla se agitó a 90 °C por 3 h. Luego la reacción se templó con agua helada y NaHC03 solución, se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 mL), se secó sobre MgS0 anhidro se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EtOAc=100:1 a 2: 1 %v/v) para producir 1-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (15 g, rendimiento 36.3%). (c) 1 -(1 -bromo-8-cloroimidazof 1 ,5-alpirazin-3-il)piperid¡na-3-carboxilato de metilo A una solución de 1-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (20 g, 7 mmoles) en acetonitrilo (200 mL) se agregó NBS (13 g, 7.7 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Luego la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 300 mL), se secó sobre MgS04 anhidro se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EtOAc=100:1 a 1 :1 %v/v) para producir 1-(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (14 g, rendimiento 53.8%). (d) 1 -(1 -bromo-8-(4-metoxibencilam¡no)irnidazoH ,5-alpirazin-3-il)piperidina-3-carbox¡lato de metilo A una solución de 1 -(1-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (14 g, 37.5 mmoles) en i-PrOH (140 mL) se agregó parametoxibencil amina (6.2 g, 45 mmoles) y TEA (11.4 g, 1 12.5 mmoles). La mezcla reaccionó a 1 10 °C por 16 h. Luego la mezcla se evaporó al vacío, se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secó sobre MgS04 anhidro se filtraron, y se concentraron al vacío para dar 1-(1-bromo-8-(4-metoxibencilamino)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (11 g, rendimiento 62.0%) sin más purificación. (e) l-fS-amino-l-bromoimidazofl .S-alpirazin-S-iDpiperidina-S-carboxilato de metilo Una solución de 1-(1-bromo-8-(4-metoxibencilamino)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (11 g, 23.3 mmoles) en TFA (100 mL) reaccionó a 100 °C por 12 h. Luego la mezcla se evaporó al vacío, se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secó sobre MgS04 anhidro se filtraron, y se concentraron al vacío para producir 1-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (11 g, rendimiento 100%). Ácido 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamo¡l)fenil)imidazori ,5-alpirazin-3-il)piperidina-3-carboxílico (a) 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1.S-alpirazin-S-iDpiperidina-S-carboxilato de metilo Una solución de 1-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (2.66 g, 7.5 mmoles) en dioxano (30 mL) se agregó 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Intermediario D) (3.26 g, 8.3 mmoles), K2C03 (18.75 mL, 37.5 mmoles) y Pd(dppf)CI2 (585 mg, 0.8 mmoles) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C por 2 h. La suspensión resultante se concentró al vacío, y entonces se vertió en 30 mL de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 300 mL), se secó sobre MgS04 anhidro se filtraron, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EtOAc=10:1 a 0:1 %v/v) para producir 2.2 g de 1-(8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (2.2 g, rendimiento 54.3%). (b) Ácido 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2- ¡lcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a1pirazin-3-il)piperidina-3-carboxílico A una solución de 1-(8-amino-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (2.2 g, 4 mmoles) en THF (22 mL) y agua (22 mL) se agregó LiOH (0.34 g, 8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 h. Luego la mezcla se lavó con EtOAc (2 x 20 mL), y la capa acuosa se acidificó con solución cítrica glacial a pH = 5~6, después de que el producto precipitara de la solución. Después de filtración y lavado, el sólido se recolectó para dar ácido 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxílico (1.3 g, rendimiento 61.9%). 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2- ilcarbamoil)fenil)imidazori ,5-alpirazin-3-il)-N-isopropilpiperidina-3-carboxamida A una solución de ácido 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin- 2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-3-carboxílico (50 mg, 0.095 mmoles) en DMF (2 mL) se agregó isopropilamina (6.74 mg, 0.1 14 mmoles), HATU (72.2 mg, 0.19 mmoles), y TEA (28.79 mg, 0.285 mmoles), que se agitó a 25 °C por 16 h. La mezcla se purificó por HPLC preparativo. Las fracciones que contienen producto se recolectaron y liofilizaron para producir 10.8 mg de 1 -(8-amino-1 -(4-(4-(trifluorometil)piridin-2- ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-N-isopropilpiperidina-3-carboxamida (20% rendimiento). Datos: UPLC (F) R, : 2.73 min; m/z 567.2 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo los métodos descritos por el ejemplo 224.
Intermediario 33 Ácido 3-c¡clopropil-41516,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-5-carboxíl¡co (a) Ácido metil 4-morfolinociclohex-3-enecarboxílico La solución de ácido metil 4-oxociclohexanocarboxílico (172.0 g, 1 .01 moles), morfolina (97.0 g, 1 .1 1 moles) y ácido p-toluenosulfónico (200 mg) en tolueno (500 ml_) se agitó 18h a reflujo. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 235 g de ácido metil 4-morfolinociclohex-3-enecarboxílico. El compuesto se usó en la siguiente reacción sin más purificación. (b) Ácido metil 3-(ciclopropanocarbonil)-4-oxociclohexanocarboxílico El compuesto crudo ácido metil 4-morfolinociclohex-3-enocarboxílico (134.0 g, 0.56 moles) se disolvió en DCM anhidro (1 .0 L) en la presencia de Et^M (89.0 g, 0.88 moles). Cloruro de ciclopropanocarbonilo (73.0 g, 0.70 moles) se agregó por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó 18 h a rt. La mezcla de reacción se acidificó con solución de HCI al 5% a pH = 3 a 10 °C. Después de agitar por 30 min a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo por EtOAc (3x70 mL).
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó usando cromatografía en gel (éter de petróleo/EtOAc 6/1) para dar 36.0 g ácido metil 3-(ciclopropanocarbonil)-4-oxociclohexanocarboxílico (27% rendimiento por 2 pasos). (c) 3-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-carboxilato de metilo A una solución de compuesto de ácido 3-(ciclopropanocarbonil)-4-oxociclohexanocarboxílico (36.0 g, 0.15 moles) en EtOH (95%, 300 mL) se agregó hidrazina hidratada (23.0 g, 0.39 moles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó 18 h a rt. El solvente se concentró al vacío para dar 3-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol-5-carboxilato de metilo (35.0 g). El compuesto se usó en la siguiente reacción sin más purificación. (d) Ácido 3-cicloprop¡l-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-5-carboxílico A una solución de 3-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-carboxilato de metilo (35.0 g) en MeOH (300 mL) se agregó una solución de LiOH.H2O (10.8 g, 0.26 moles) en H2O (200 mL) a 0 °C. Después de agitar 18 h a rt el solvente se removió al vacío. Al residuo agua (200 mL) se agregó y la solución acuosa se acidificó a pH = 4-5 con 10% de HCI. El precipitado se recolectó por filtración para dar ácido 3-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-carboxílico (25.0 g, 80% de rendimiento por 2 pasos).
Intermediario 34 1 -bromo-3-(3-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-¡l)imidazoM ,5-alpirazin-8-amina Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 1 , de ácido 3-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-carboxílico (Intermediario 33) para obtener el compuesto del título (235 mg, 66.3%).
Intermediario 35 1 -bromo-3-(3-(metoximetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il)imidazo[1 ,5-alp¡razin-8-amina Este intermediario se preparó en una manera análoga como se describió para el intermediario 34, de ácido 3-(metoximetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-carboxílico para obtener el compuesto del título (140 mg, .8%).
Intermediario 35B 1 -bromo-3-(1 -metil-4,5.6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-iPimidazoH ,5-alpirazin-8-amina (a) 2-((dimetilamino)metilen)c¡clohexano-1 ,3-diona Una mezcla de ciclohexano-1 ,3-diona (33.6 g, 300 mmoles) en DMF-DMA (120 mi) se calentó a 100 °C y se agitó por 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Los volátiles se concentraron bajo presión reducida. El sólido rojo (55 g crudo) se usó directamente en el paso siguiente. (b) 1-metil-6.7-dihidro-1 H-indazol-4(5H)-ona A una solución de 2-((dimetilamino)metileno)ciclohexano-1 ,3-diona (55 g crudo, 300 mmoles) en t-BuOH (400 mi) se agregó solución de metilhidrazina (35 g, solución acuosa al 40% , 304 mmoles) y AcOH (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo por 3 h bajo protección de nitrógeno. Después de enfriamiento la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1 %v/v) para dar 1-metil-6,7-dihidro-1 H- indazol-4(5H)-ona (20 g, dos pasos: 44%). MS-ESI (m/z): 151 (M+1) + (Método Acq: 0-60AB_2min; Rt: 0.90 min). (c) 1-metil-6,7-dihidro-1 H-indazol-4-il trifluorometanosulfonato A una solución de 1-metil-6,7-dihidro-1 H-indazol-4(5H)-ona (10 g, 66.6 mmoles) en THF anhidro (250 mi) se agregó N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (26 g, 66.6 mmoles), la mezcla se enfrió a -78 °C, seguido de la adición de KHMDS (140 mi, 0.5 M en THF, 70 mmoles). Después de terminar la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La mezcla se templó por agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1 % v/v) para producir 1-metil-6,7-dihidro-1 H-indazol-4-il trifluorometanosulfonato (12 g, 64%). MS-ESI (m/z): 283 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.05 min). (d) 1-metil-6,7-dihidro-1 H-indazol-4-carboxilato de metilo A una mezcla de 1-metil-6,7-dihidro-1 H-indazol-4-il trifluorometanosulfonato (12 g, 42.5 mmoles) en DMF (150 mi) y MeOH (15 mi) se agregó Pd(OAc)2 (1 g, 4.25 mmoles). La mezcla se desgasificó con monóxido de carbono, se calentó a 70 °C y se agitó por 4 h bajo una atmósfera de monóxido de carbono. Después de enfriar la mezcla se filtró, el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 %v/v) para producir 1-metil-6,7-dihidro-1 H-indazol-4-carboxilato de metilo (7.5 g, 91%). MS-ESI (m/z): 193 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 0.83 min). (e) l-metil^.S.ej-tetrahidro-I H-indazol^-carboxilato de metilo A una mezcla de 1-metil-6,7-dihidro-1 H-indazol-4-carboxilato de metilo (7.5 g, 38.7 mmoles) y cloruro de níquel hexahidratado (9.2 g, 38.7 mmoles) en MeOH (250 mi) se agregó NaBH4 (14.6 g, 387 mmoles) en porciones a 0 °C. Después de terminar la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 %v/v) para producir 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-4-carboxilato de metilo (7 g, 94%). MS-ESI (m/z): 195 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 0.20 min). (f) Ácido l-meti .S.ey-tetrahidro-l H-indazol-4-carboxílico A una solución de 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-carboxilato de metilo (7 g, 36 mmoles) en metanol (100 mi), THF (50 mi) y H2O (50 mi) se agregó LiOH»H20 (4.5 g, 108 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se acidificó con solución de HCI 1 N, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar ácido 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-4-carboxílico (6 g, 94%). MS-ESI (m/z): 181 (M+1 ) + (Método Acq: 0-60AB_2min; Rt: 0.89 min) (g) 1 -bromo-8-cloro-3-(1 -metil-SaAS.SJJa-hexahidro-l H-¡ndazol-4-il)im¡dazof1 ,5-a1pirazina Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Intermediario 24C del paso d al paso f, comenzando de ácido 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro- H-indazol-4-carboxílico, para producir 1-bromo-8-cloro-3-(1 -metil-3a,4, 5,6,7, 7a-hexahidro-1 H-indazol-4-il)imidazo[1 ,5-a] pirazina. MS-ESI (m/z): 366 (M+1) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1 .04 min). (h) 1-bromo-3-(1-metil-4.5.6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il)imidazof1 ,5-a1pirazin-8-amina Una solución de 1-bromo-8-cloro-3-(1-metil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-indazol-4-il)imidazo [1 ,5-a]pirazina (200 mg, 0.5 mmoles) en Nh /i-PrOH (5 mi) se agregó en un tubo sellado, entonces se calentó a 120 °C y se agitó durante la noche. Después de enfriar la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 1-bromo-3-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il)imidazo[1 ,5-a] pirazin-8-amina (150 mg, 87 %). MS-ESI (m/z): 347 (M+1) + (Método Acq: 0-60AB_2min; Rt: 0.98 min).
Intermediario 35C 4-(8-amino-1-bromoimidazof1 ,5-a1pirazin-3-il)-1-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-ol (a) 4-(8-cloroimidazo[1 l5-alpirazin-3-il)-1-met¡l-4l5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-ol A una solución de 1-metil-6,7-dihidro-1 H-indazol-4(5H)-ona (770 mg, 5 mmoles) en THF anhidro (10 mi) se agregó n-BuLi (2.5 M, 2 mi, 5 mmoles) por goteo a -78 °C bajo protección de nitrógeno. Después de terminar la adición, la mezcla se agitó a -78 °C por otros 15 min, entonces otra solución de 8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazina (710 mg, 4.75 mmoles) en THF anhidro (5 mi) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y por 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (MeOH/DC = 1/50 a 1/15 %v/v) para dar 4-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-indazol-4-ol (1 g, 70%). MS-ESI (miz): 304 (M+1 ) + (Método Acq: 0-60AB_2min; Rt: 1.07 min). (b) 4-(1 -bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a1pirazin-3-¡l)-1 -met¡l-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4- ol A una solución de 4-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol -4-ol (1 g, 3.3 mmoles) en DMF (8 mi) se agregó NBS (584 mg, 3.3 mmoles) en porciones a 0 °C. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar 4-(1 -bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il) -1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-ol (860 mg, 68%). MS-ESI (m/z): 382 (M+1 ) + (Método Acq: 10-80AB_2min; Rt: 1.01 min). (c) 4-(8-amino-1 -bromoimidazo[1 ,5-a1pirazin-3-il)-1 -metil-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4- ol Una mezcla de 4-(1 -bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro -1 H-indazol-4-ol (860 mg, 2.26 mmoles) en NH3/i-PrOH (25 mi) se agregó en un tubo sellado, y entonces se agitó a 120 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se re-disolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar 4-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)-1-metil-4, 5,6,7- tetrahidro-1 H-indazol-4-ol (720 mg, 88%). MS-ESI (m/z): 363 (M+1 ) + (Método Acq: 0-60AB_2min; Rt: 0.98 min).
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron siguiendo los métodos descritos para los Ejemplos 1-23 comenzando con los Intermediarios 34 y 35.
Intermediario 36 4-(4-amino-7-(piperidin-3-il)pirrolori .2-fin.2.41triazin-5-il)-N-(4- (trifluorometil)-piridin-2-il)-benzamida (a) 3-(4-aminopirrolof1 ,2-/1[1 ,2.41triazin-7-il)-5,6-dihidropiridina- 1 (2 -/)-carboxilato de ter-Butilo 7-Bromop¡rrolo[1 ,2-fl[1 ,2,4]triazin-4-amina (2.264 mmoles, 482 mg) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropiridina- 1 (2/-/)carboxilato de íer-butilo (2.264 mmoles, 700 mg) se disolvieron en dioxano (15 mL). solución de carbonato de potasio 2M (5.66 mmoles, 2.83 mi) en agua se agregó. La solución resultante se purgó con N2 5 minutos a 30 °C. Tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0.1 13 mmoles, 131 mg) se agregó y la solución resultante se purgó otros 5 minutos a 30 °C con N2. La reacción se calentó 6h a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a rt y agua y EtOAc se agregaron. La suspensión resultante se filtró sobre decalite. El filtrado se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04), filtradas y concentradas. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 100/0 a 9/1 (%v/v) para dar 250 mg de 3-(4-aminop¡rrolo[1 ,2-r][1 ,2,4]triazin-7-il)-5,6-dihidropiridina-1(2 -/)-carboxilato de íer-Butilo (35%). (b) 3-(4-aminopirrolof 1 ,2-flf 1 ,2,41triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de fer-Butilo 3-(4-aminopirrolo[1 ,2-/][1 ,2,4]triazin-7-il)-5,6-dihidropiridina- 1 (2H)-carboxilato de fer-Butilo (1.490 mmoles, 470 mg) se disolvió en etanol (60 mL). 2 gotas de HOAc se agregaron y la mezcla de reacción se filtró sobre un filtro de HPLC. El filtrado fue eluido sobre un cartucho de 10 % Pd/C en el cubo H a 50 bar de presión y 35 °C, h^-flujo, dos veces. La mezcla de reacción se concentró para dar 210 mg de 3-(4-aminopirrolo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de íer-butilo (44%). El producto crudo se usó directamente en el paso siguiente. (c) 3-(4-amino-5-bromopirrolori ,2-/|f1 ,2,41triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de íer-butilo Una suspensión de 3-(4-aminopirrolo[1 ,2-/][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de íer-butilo (0.662 mmoles, 210 mg) en DMF (5 mL) se enfrió a -50 °C. 1 ,3-Dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0.331 mmoles, 95 mg) se agregó. La mezcla de reacción se agitó 1.5 h a O °C. La mezcla de reacción se templó en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se filtraron en un filtro de separación de fase y se concentraron para dar 262 mg de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[1 ,2-/][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (100%). El producto crudo se usó directamente en el paso siguiente. (d) 3-(4-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)pirrolo[1 ,2-fl[1 ,2,41triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de ter-Butilo Una solución de carbonato de potasio 2M (2.62 mmoles, 1.312 mi) se agregó a una suspensión de 3-(4-amino-5-bromopirrolo[1 ,2-/j[1 ,2,4]triazin-7-il)pipendina-1 -carboxilato de ter-butilo (0.656 mmoles, 260 mg) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-/V-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (0.722 mmoles, 283 mg) en dioxano (6 mL). La solución resultante se purgó con N2 por 5 min a 30 °C. cloruro de 1 ,1 '- Bis(difenilfosfino)ferroceno Paladio (II) (0.0330 mmoles, 26.5 mg) se agregó y la solución resultante se purgó otros 5 min a 30 °C con N2. La reacción se calentó por 6h a reflujo. La reacción se enfrió y agua y EtOAc se agregó. La suspensión se filtró sobre decalite. El filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas, se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron.
El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 100/0 a 9/1 (%v/v) para dar 141 mg de 3-(4-amino-5-(4-(4-(tr¡fluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)pirrolo[1 ,2- |[1 ,2,4]triaz¡n-7-il)piperidina-1-carboxilato de ter-Butilo (37%). (e) 4-(4-amino-7-(piperidin-3-il)pirrolof1 ,2-firi ,2,41triazin-5-¡l)-/\/-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida 3-(4-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)pirrolo[1 ,2-/][1 ,2,4]triaz¡n-7-il)piperidina-1-carboxilato de ter-Butilo (0.241 mmoles, 140 mg) en cloruro de hidrógeno (4.81 mmoles, 1204 µ?_) (solución 4M en dioxano) se agitó 1.5 h a rt. La mezcla de reacción se concentró y agua y NaHC03 (ac) se agregaron. La capa de agua se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 69 mg de 4-(4-amino-7-(piperidin-3-il)pirrolo[1 ,2-/][1 ,2,4]triazin-5-il)-A/-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (59%).
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron siguiendo los métodos descritos para los Ejemplos 46-49 comenzando con el Intermediario 36.
Intermediario 37 ( ? -(4-amino-7-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-firi ,2,4ltria¿in-5-il)-A -(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (a) 3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il) piperid¡na-1 ,3-dicarboxilato de (/?)- 1-bencilo 1 ,3-Diciclohexilcarbodiimida (36.1 mmoles, 7.45 g) se agregó como un sólido a una solución turbia agitada rápidamente de 1-bencil éster del ácido ( ?)-piperidina-1 ,3-dicarboxílico (36.1 mmoles, 9.50 g) y N-hidroxisuccinimida (36.1 mmoles, 4.15 g) en dioxano (180 mL). La reacción se agitó durante la noche a rt. Los sólidos se removieron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a alto vacío para dar 15.0 g 3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il) piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (R)-l-bencilo (100%). El producto crudo se usó directamente en la siguiente reacción. (b) 3-((3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-triazin-6-il)metil-carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo Carbonato ácido de sodio (72.2 mmoles, 6.06 g) en agua (45 mL) se agregó a una solución vigorosamente agitada de clorhidrato de 3-amino-6-(aminometil)-1 ,2,4-triazin-5(4/-/)-ona (36.1 mmoles, 6.41 g) [Mitchel, W.L et al, J. Heterocycl. Chem. 21 , (1984), pp 697] en agua (120 mL) a 0 °C. Después de la adición de la suspensión marrón claro resultante se dejó llegar a rt. 3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il) piperidina-1 ,3-dicarboxilato de (f?)-1-bencilo (36.1 mmoles, 13.01 g) en una mezcla de acetonitrilo (40 mL), THF (40 mL) se agregó por goteo. Después de terminar la adición de la suspensión se agitó 18 h a rt. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con 2x20 mL de agua seguido de por 2x20 mL Et^O para dar 1 1 .2 g 3-((3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-triazin-6-il)metilcarbamoil) piperidina-1-carboxilato de (ft)-bencilo (81 %). (c) 3-(2-amino-4-oxo-3,4-dihidroimidazor 1 , 5-riri ,2,41triazin-7-il)p¡peridina-1-carboxilato de (R)-bencilo Oxicloruro de fósforo (50.7 mmoles, 4.73 mL, 7.77 g) se agregó a una suspensión agitada vigorosamente de 3-((3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-triazin-6-il)metilcarbamoil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (24.15 mmoles, 9.33 g) en acetonitrilo (200 mL). La reacción se calentó 18h a reflujo. La reacción se enfrió a 0 °C y amoniaco (362 mmoles, 13.95 mL, 12.69 g) se agregó por goteo, manteniendo la temperatura debajo de 10 °C hasta pH ~7.
Los sólidos resultantes se agitaron 1 h a rt y se concentraron. El residuo se coevaporó con EtOH (2x10 mL) para remover el agua. El residuo se calentó a reflujo en 200 mL MeCN por 2 h, se enfrió a 60 °C y se filtró. El filtrado se concentró para dar 4.95 g de aceite rojo/marrón. El residuo se calentó a reflujo de nuevo en 200 mL MeOH 1 h, se enfrió a 60 °C y se filtró. Los filtrados se combinaron y se concentraron y se purificaron usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol: 100/0 a 90/10 (%v/v)) para dar 3.22 g de 3-(2-amino-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (36%). (d) 3-(2-amino-5-vodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazoí1 ,5- [1 ,2,41triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de ( )-bencilo A/-Yodosuccinimida (13.11 mmoles, 2.95 g) se agregó a una solución agitada amarilla clara/anaranjada de 3-(2-amino-4-oxo-3,4-d¡hidroimidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (8.74 mmoles, 3.22 g) en DMF (50 mL). La solución marrón claro/anaranjada resultante se agitó 18 h a rt. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 1/1/1 (%v/v) de EtOAc/agua/salmuera (500 mL). La capa de agua se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 mL 5% Na2S2O solución, agua (2x500 mL), salmuera (100 mL), se secó (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar 4.00 g de 3-(2-amino-5-yodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (93%). El producto crudo se usó directamente en el paso siguiente. (e) 3-(5-vodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[1 ,5-G?? ,2,4Uriazin-7-il)piperid¡na-1-carboxilato de (R)-bencilo Ter-butilnitrito (40.5 mmoles, 4.85 mL, 4.17 g) se agregó a una solución agitada de 3-(2-amino-5-yodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[1 ,5-r][1 ,2,4]triazin-7-il)p¡per¡dina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo (8.09 mmoles, 4.00 g) en THF (125 mL), DMF (25 mL) a rt. La reacción se agitó 6h a rt. La mezcla de reacción se vertió en 500 mL EtOAc/agua/salmuera (1/1/1) (%v/v) y la capa de agua se extrajo con 2x50 mL EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2x500 mL agua, salmuera (100 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 4.02 g de espuma café. La espuma se agitó en 50 mL EtOAc y 110 mL heptano se agregó por goteo vía un embudo. Un sólido amarillento se precipitó. La mezcla se concentró para remover el EtOAc y heptano, lo que resultó en la formación de un polvo blanco mate. El sólido se agitó 2h en 50 mL EtOAc y se filtró para dar 2.00 g de 3-(5-yodo-4-oxo-3, 4-dihidroimidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (52%). El filtrado se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 100/0 a 90/10 (% v/v)) para dar una cantidad adicional de 1.03 g 3-(5-yodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[1 ,5-r][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (27%). (f) S^-amino-S-vodoimidazoíl .S-flíl ^^ltriazin-y-inpiperidina-l-carboxilato de (f?)-bencilo Oxicloruro de fósforo (6.57 mmoles, 0.613 mL, 1.00 g) se agregó a una suspensión agitada de 1 -/-1 ,2,4-triazol (19.7 mmoles, 1.36 g) en piridina (10 mL). La suspensión blanca fina resultante se agitó 15 minutos a rt. 3-(5-yodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[1 ,5-r][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (2.19 mmoles, 1.05 g) en piridina (20 mL) se agregó por goteo. La mezcla de reacción anaranjada oscura resultante, conteniendo aún el precipitado blanco fino, se agitó 2h a rt. La mezcla de reacción se agregó lentamente por goteo a una mezcla de amoniaco agitada vigorosamente (263 mmoles, 40.5 mL) en hielo (400 g) manteniendo la temperatura debajo de 0 °C. La mezcla se agitó 15 minutos después de que la capa de agua se extrajo con 3x50 mL EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x50 mL), salmuera (50 mL), se secaron (I^SC^) se filtraron y se concentraron. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 98/2 a 96/4 (%v/v) + TEA) para dar 810 mg de 3-(4-amino-5-yodoimidazo[ ,5-/][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo (77%). (g) -(4-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-fli1 ,2,41triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo Carbonato de potasio (10.87 mmoles, 5.44 mL) se agregó (como una solución 2N en agua) a una solución agitada de 3-(4-amino-5-yodoimidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazin-7-il)piperid¡na-1 -carboxilato de (R)-bencilo (2.17 mmoles, 1 .04 g) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(trifluorometil)piridina-2-il)benzamida (3.26 mmoles, 1 .279 g) en dioxano (1 1 mL). La solución resultante se purgó con N2 5 minutos a 30 °C. Cloruro de 1 , 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno Paladio (II) (1.04 mmoles, 88 mg) se agregó y la solución anaranjada resultante se purgó otros 5 minutos a 30 °C con N2. La reacción se calentó 4h a reflujo. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y EtOAc (50 mL) y se filtró sobre decalite. Las fases se separaron y la capa de agua se extrajo con EtOAc (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (150 mL), salmuera (100 mL), se secaron (IS^SC^) se filtraron y se concentraron para dar 2.16 g de 3-(4-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fen¡l)im¡dazo[1 ,5- )[1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo crudo (100%). El producto crudo se usó directamente en el paso siguiente. (h) ( )-4-(4-amino-7-(piperidin-3-il)imidazof1 ,5-r1[1 ,2^1triazin-5-in-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida Ácido bromhídrico (87 mmoles, 15.0 mL) se agregó a 3-(4-amino-5-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-][1 ,2,4]triazin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (f?)-bencilo (2.17 mmoles, 1.34 g). La reacción se agitó 2h a rt y lentamente se volvió una solución marrón. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y agua (100 mL) se agregó por goteo. La mezcla se extrajo con 4x100 mL DCM. La capa de agua se agregó por goteo a 250 mL de NaOH 4N manteniendo la temperatura debajo de 10 °C. La suspensión amarilla resultante se agitó 1 h y se extrajo con 4x100 DCM/2-BuOH (3/1 (%v/v)). Las capas orgánicas combinadas se secaron ( a2SO4), se filtraron y se concentraron y se sometieron a alto vacío para dar 846 mg de (/?)_4-(4-amino-7-(piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazin-5-il)-N-(4-(trifluorometil)-piridin-2-il)benzamida (81 %, 2 pasos).
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron siguiendo los métodos descritos para los Ejemplos 46-49 comenzando con el Intermediario 37. 5 15 Intermediario 38 ( )-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1 -/-pirazolo[3,4-o1pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-iQbenzamida (a) 3-Bromo-1 /- -pirazolor3,4-olpirimidin-4-amina A/-Bromosuccinimida (37.0 mmoles, 6.59 g) se agregó a una suspensión agitada de 1 H-p¡razolo[3,4-cdpirimidin-4-am¡na (37.0 mmoles, 5.00 g) en 50 mL DMF y se calentó a 60 °C por 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido marrón residual se agitó en di-etiléter y se filtró para dar 1 1.9 g de 3-bromo-1H-pirazolo-[3,4-c]pirimidin-4-amina (100%). El producto crudo se usó directamente en el paso siguiente. (b) 3-(4-amino-3-bromo-1 H-p¡razolo[3,4-c/lpirinriidin-1 -il)piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo Una suspensión de 3-bromo-1 /-/-pirazolo[3,4- /]pirimidin-4-amina (37.0 mmoles, 7.92 g), (S)-ter-butil 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (62.9 mmoles, 12.7 g) y trifenilfosfina (62.9 mmoles, 16.5 g) en THF seco (150 mL) se enfrió a -10 °C. DEAD (62.9 mmoles, 28.8 mL, 40% solución en tolueno) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar a rt y se agitó 3 h. EtOAc se agregó y se extrajo con 10% ac. NaCI. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 97/3 (%v/v) + TEA para dar 16.5 g de 3-(4-amino-3-bromo-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (ft)-fer-butilo (100%). (c) 3-(4-amino-3-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)- 1/-/-pirazolo-f3,4-o1pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (f?)-ter-butilo Carbonato de potasio (36.2 mmoles, 18.12 mL) se agregó como una solución 2N en H2O a una suspensión agitada de 3-(4-amino-3-bromo- 1/-/-pirazolo[3,4-c(]pirimidin-1 -il)piperidina-1-carboxilato de (R)-fer-butilo (7.25 mmoles, 2.28 g) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-/V-(trifluorometil)piridina-2-il)benzamida (10.87 mmoles, 4.26 g) en dioxano (36 mL). Cloruro de 1 ,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno Paladio (II) (0.362 mmoles, 293 mg) se agregó y la mezcla de reacción se purgó 5 minutos con N2. La reacción se calentó 4h a reflujo. EtOAc se agregó y la solución se filtró. El filtrado se lavó con 10% NaCI-sol., se secó (I ^SO^, se filtró y se concentró.
El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 95/5 (%v/v) para dar 3.66 g de 3-(4-amino-3-(4-(4- (trifluorometil)pindin-2-ilcarbamoil)fenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-<^pirimidin-1-¡l)piperidina-1-carbox¡lato de (R)-ter-butilo (87%). (d) (f?)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1 H^ il)-A -(4-(trifluorometil)-piridin-2-¡l)benzamida HCI/dioxano 4N se agregó a 3-(4-am¡no-3-(4-(4-(trifluorometil)p¡rid¡n-2-ilcarbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rim¡d il)piperidina-1-carboxilato de (f?)-ter-butilo y la reacción se agitó 1 hr a rt. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL agua, y se lavó con DCM (3x50 mL). La capa de agua se agregó por goteo a 100 mL de solución de NaOH 4N, y se extrajo con DCM (3x50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 0.792 mg de (R)-4-(4-amino-1-(piperidin-3-il)-1 /-/-p¡razolo[3,4-c ]pirimidin-3-il)-A -(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (26%).
Intermediarios 38b y 38c (a) 5-hidroxi-2-metilpiperidina-1 -carboxilato de Tert-butilo A una suspensión agitada de 6-metilpiperidin-3-ol (mezcla cis-trans, 1.0 g, 8.68 mmoles) en CH2CI2 (20.00 ml) a r.t. se agregó trietilamina (3.03 ml, 21.71 mmoles) y la mezcla transparente se enfrió en baño de hielo. (Boc)20 (2.369 g, 10.85 mmoles) se agregó y la mezcla turbia resultante se agitó a °0 C por 1/2 hr y a r. t. durante la noche. La mezcla se lavó con NaHC03 saturado se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad. El crudo se purificó en un cartucho de RediSep 120 g y se eluyó con 1 I Hexano, 11 15 % EtOAc/hexano y 1 I 30 % EtOAc/hexano para dar el producto como un sólido blanco (0.44g, 23%). (b) 5-(4-amino-3-bromo-1 H-pirazolof3,4-d1pirimid¡n-1 -il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de Tert-butilo A una suspensión agitada de 3-bromo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3.14 g, 14.66 mmoles) en 75 ml de THF a r.t. bajo atmósfera de nitrógeno se agregó, 5-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de ter-butilo (2.870 g, 13.33 mmoles) y trifenilfosfina (3.50 g, 13.33 mmoles). La suspensión se enfrió a °C en baño de hielo y DIAD (2.64 ml, 13.33 mmoles) se agregó por goteo a 0 °C. La suspensión se volvió transparente, y la solución se agitó a 0 °C por 0.5 hr. y a r. t. durante la noche. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con CH2CI2, la suspensión se filtró y se lavó con CH2CI2. El filtrado se concentró a un volumen pequeño y se purificó en un cartucho RediSep 120 g. La columna se eluyó con 1 I CH2CI2, 2 I 1.5 % MeOH-2M NH3/ CH2CI2 y 2 I 3 % MeOH-2M NH3/ CH2CI2 para aislar el producto como un sólido gomoso (3.9 g, 72%). (c) 5-(4-amino-3-(4-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-1-il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de Tert-butilo A una solución de de 5-(4-amino-3-bromo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de ter-butilo (3.700 g, 9.00 mmoles) en a mezcla de 1 ,4-dioxano (60.00 mi) y agua (15.00 mi), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-/V-(trifluorometil)piridina-2-il)benzamida (4.41 g, 11.24 mmoles), K3P04 (4.77 g, 22.49 mmoles) y cloruro de 1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno Paladio (II) (0.735 g, 0.900 mmoles) se agregaron bajo atmósfera de nitrógeno. Los contenidos se desgasificaron 3 veces con N2 y mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se concentró a un pequeño volumen y se dividió entre 150 mi EtOAc y 100 mi H20. La suspensión se filtró a través de un filtro de microfibra y el sólido se lavó con EtOAc. Los contenidos se transfirieron a un embudo de separación, la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad para dar una goma marrón. El sólido en filtro de microfibra se agitó con 150 mi CH2CI2 + 75 mi H20. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04l se evaporó a sequedad y este crudo se combinó con crudo de trabajo con EtOAc. El crudo combinado se purificó en un cartucho de RediSep 120 g. La columna se eluyó con 500 mi CH2CI2, 2 It 1.5 % MeOH-2 NH3/ CH2CI2 y 2 It 3 % MeOH-2M NH3/ CH2CI2 dio un sólido marrón (4.2g, 78%). (d) C/s-racém¡co-4-(4-amino-1 -(6-metilpiperidin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida A una solución agitada de 5-(4-amino-3-(4-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidi metilpiperidina-1-carboxilato de ter-butilo (4.180 g, 7.01 mmoles) en CH2CI2 (50.00 mi) a r. t. se agregó TFA (10 mi, 135 mmoles) . La reacción se agitó a r. t. durante la noche. El solvente se evaporó a sequedad y se azeotropizó con tolueno. El crudo se purificó en cartucho de RediSep 80 g y se eluyó con 11 2.5 % MeOH-2M NH2/ CH2CI2, 3 I 5 % MeOH-2 NH3/ CH2CI2 para dar el producto como un sólido marrón (3.0g, 87%). La purificación en columna AD SFC quiral proporcionó los enantiómeros.
Intermediario 38b 1 de movimiento rápido [a]?^ = + 15.958 Intermediario 38c de movimiento lento [a]^5 = -15.973 Los siguientes Ejemplos se sintetizaron siguiendo los métodos descritos para los Ejemplos 46-49 comenzando con el Intermediario 38.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron siguiendo los métodos descritos por Ejemplos 1-281 usando los intermediarios adecuados.
Intermediario 39 8-amino-1 -bromo-N-(3-metoxipropil)-3-metilimidazof 1 ,5-alpirazina-5-carboxamida (a) N-((3-cloropirazin-2-il)metil)acetamida A una suspensión enfriada (0°C) de (3-cloropirazin-2-il)metanamina. clorhidrato (5 g, 27.8 mmoles) y trietilamina (11.61 mL, 83 mmoles) en diclorometano (80 mL) se agregó anhídrido acético (2.63 mL, 27.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a O °C por 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/etanol = 5/1 %v/v) para dar 4.45 g de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)acetamida (88%). (b) 8-cloro-3-metilimidazo[1 ,5-alpiraz¡na N-((3-cloropirazin-2-il)metil)acetamida (4.45 g, 24.51 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (40 mi). Oxicloruro de fósforo (9.14 mi, 1.226 moles) se agregó y la mezcla se agitó a 80 °C por 1 h. La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano y se templó con un exceso de amoniaco 7 en MeOH (50 mi). La mezcla se agregó por goteo a 25% ac. amoniaco (47.2 mL) en 1000 mL de hielo triturado manteniendo la temperatura debajo de 0 °C. La suspensión resultante se agitó otros 15 min después de lo cual se extrajo con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar 4 g de 8-cloro-3-metilimidazo[1 ,5-a]pirazina (97%). El producto se usó directamente en el paso siguiente. (c) Ácido 8-cloro-3-metilimidazo[1.S-alpirazina-S-carboxílico n-Butillitio (2.5M en hexano, 13.6 mmoles, 5.44 mL) se agregó por goteo a una solución agitada de 8-cloro-3-metilimidazo[1 ,5-a]pirazina (2.28 g, 13.6 mmoles) en THF (75 mL) a -78 °C. Después de adición la mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 5 min. C02 triturado se agregó y la reacción de color oscuro se volvió una solución marrón clara. Metanol (75 mL) se agregó y la solución clara resultante se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo y el sólido formado se filtró de y se secó para dar 2.3 g de ácido 8-cloro-3-metilimidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxílico (80.8%). (d) 8-cloro-N-(3-metoxipropil)-3-metilimidazo[1 ,5-a1pirazina-5-carboxamida Cloruro de oxalilo (2.60 mmoles, 0.223 mL) se agregó a una suspensión agitada de ácido 8-cloro-3-metilimidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxílico (500 mg, 2.63 mmoles) y 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (0.236 mmoles, 26 pL) a 0°C en THF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó por 30 min a 0°C y se dejó calentar a temperatura ambiente. 3-Metoxipropilamina (232 mg, 0.266 mL) y trietilamina (4.73 mmoles, 0.659 mL) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 9/1 %v/v) para dar 600 mg de 8-cloro-N-(3-metoxipropil)-3-metilimidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida (90%). (e) 1-bromo-8-cloro-N-(3-metoxipropil)-3-metilimidazof1 ,5-alpirazina-5-carboxamida N-Bromosuccinimida (340 mg, 1.91 mmoles) se agregó a una solución agitada de 8-cloro-N-(3-metoxipropil)-3-metilimidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida (2.122 mmoles, 600 mg) en DMF (120 mL). La reacción se agitó 2h a temperatura ambiente. La reacción se templó con salmuera/agua/acetato de etilo = 1/1/1 (150 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar 576 mg de 1-bromo-8-cloro-N-(3-metoxipropil)-3-metilimidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida (75%). (f) 8-amino-1-bromo-N-(3-metoxipropil)-3-metilimidazof1 ,5-alpirazina-5-carboxamida 1 -bromo-8-cloro-N-(3-metoxipropil)-3-metilimidazo[1 ,5-a]pirazina- 5-carboxamida (576 mg, 1.568 mmoles) se disolvió en 2M NH3/i-PrOH (31.4 mmoles, 15.68 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120°C en un microondas (5 bar). La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se filtraron sobre un filtro de PS y se concentraron para dar 500 mg de producto crudo. El producto crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 9/1 %v/v) para dar 276 mg de 8-amino-1-bromo-N-(3-metoxipropil)-3-metilimidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxamida (51.4%). 8-amino-N-(3-metoxipropil)-3-metil-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin- 2-ilcarbamoil)fenil)imidazof1 l5-alpirazina-5-carboxamida Este compuesto se preparó, en una manera análoga como se describe en Ejemplo 1 , de Intermediario 39 y Intermediario D, para producir el compuesto del título (10.9 mg, 20.2%). Datos: UPLC(C) Rt : 2.14 min; m/z 528.2 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos fueron sintetizados siguiendo los métodos descritos para el intermediario 39 y Ejemplo 1.
Intermediario 40 5-cloro-1-vodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a1pirazin-8-amina (a) 5,8-dicloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-alpirazina n-Butillitio (1.6M en hexano,198 pL, 0.495 mmoles) se agregó a una solución agitada de 8-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazina (0.450 mmoles, 107 mg) en THF (3 mi) a - 78 °C. Después de 10 min hexacloroetano (0.540 mmoles, 128 mg) en THF (1 mi) se agregó. Con la adición el color cambió de amarillo amarronado a marrón oscuro. Después de la adición la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 20 minutos la reacción se templó con NH4CI (ac) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (heptanos / acetato de etilo gradiente de 3/1 a 1/1) para dar 104 mg de 5,8-dicloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-ajpirazina (85%). (b) 5,8-dicloro-1 -vodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazof 1 ,5-alpirazina A una solución de 5,8-dicloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazina (0.382 mmoles, 104 mg) en N-metil-2-pirrolidinona (1 mi) , acetonitrilo (1 mL) y diclorometano (1 mL) se agregó N-yodosuccinimida (0.418 mmoles, 94 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 95 °C por 8 h. Agua (25 mL) se agregó y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo/heptanos 3/1 (tres veces 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptanos = 1/3 %v/v) para dar 101 mg de 5,8-dicloro-1-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazina (66.4%). (c) 5-cloro-1 -vodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)im¡dazoH ,5-alpirazin-8-amina 5,8-dicloro-1-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazina (100 mg, 0.251 mmoles) se disolvió en 2M NH3/i-PrOH (10 mmoles, 5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un microondas (7 bar). El producto cristalizó después de reposo durante la noche. Los cristales se filtraron, se lavaron y se secaron para dar 40 mg de 5-cloro-1-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-8-amina (42.1%).
EJEMPLO 298 4-(8-amino-5-cloro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1 ,5-a1pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó, en una manera análoga como se describe en Ejemplo 1 , del Intermediario 40 e Intermediario C, para producir el compuesto del título (13 mg, 47.7%). Datos: UPLC(C) R, : 1.83 min; m/z 491.2 (M+H)+.
Intermediario 41 3-(8-amino-1-bromo-5-cloroimidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)piperidina- 1-carboxilato de (f?)-bencilo (a) 3-(1 -(benciloxicarbonil)pipehdin-3-il)-8-cloroimidazo[1 ,5-alpirazina-5-carboxilato de (f?)-etilo n-Butilitio (2.5M en hexano, 2 mL, 5 mmoles) se agregó por goteo a través de una jeringa en 15 min a una solución agitada de 3-(8- cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo (1.5g, 4.04 mmoles) en THF (recién secado) (15 mi) manteniendo la temperatura debajo -70 °C. La solución resultante marrón oscuro se agitó 10 min seguido de por adición de cloroformato de etilo (0.66 g, 6.07 mmoles) en THF (recién secado) (5 mi) a través de una jeringa en 10 min manteniendo la temperatura debajo de -70 °C. Después de 2 h a -78 °C, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por otros 20 min. La reacción se templó con sat. NH4CI, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1 a 2/1 %v/v) para obtener el compuesto del título como una espuma amarilla (482 mg, 27%). (b) 3-(1 -(benciloxicarbon¡l)piperidin-3-il)-1 -bromo-8-cloroimidazon ,5-a1pirazina-5-carboxilato de ( )-etilo NBS (199 mg, 1.1 mmoles) se agregó a una DMF solución (10 mL) de 3-(1-(benciloxicarbonil)piperidin-3-il)-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxilato de (R)-etilo (450 mg, 1.0 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche y LCMS mostró una clara conversión a 3-(1 -(benciloxicarbonil)piperidin-3-il)-1 -bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxilato de (R)-etilo. NH4CI NaHC03 (10 mL) se agregó seguido de por acetato de etilo (20 mL). La mezcla se agitó por 20 min y la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para obtener un aceite. El crudo se usó directamente para la siguiente reacción. (c) 8-amino-3-(1 -(benciloxicarbonil)piperidin-3-il)-1 -bromoimidazo[1 ,5-alpirazina-5-carboxilato de (R)-etilo 3-(1-(benciloxicarbonil)piperidin-3-il)-1-bromo-8-cloroimidazo-[1 ,5-a]pirazina-5-carboxilato de ( )-Etilo (700 mg, 1.3 mmoies) se suspendió en 2N NH3/IPA (15 ml_, 30 mmoies) y se calentó a 120 °C por 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó en gel de sílice eluyendo con 2% a 3% MeOH(NH3)/DCM para aislar un sólido amarillo (658 mg, 98%). 3-(8-amino-1-bromo-5-metilimidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo (a) 3-(8-cloro-5-metilim¡dazo[1 ,5-atoirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo N-butilitio (4.04 mi, 40.4 mmoies, 1.5 equiv) se agregó por goteo en 10 min a una solución agitada de 3-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (10g, 27.0 mmoies, 1.0 equiv) en THF (100 mi) a -78° C. La reacción se agitó por 10 min seguido de adición por goteo de yodometano (3.36 mi, 53.9 mmoles, 2.0 equiv) en THF (30 mL) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó por 30 min a -78° C. La reacción se templó con cloruro de amonio saturado (13.60 mi, 270 mmoles, 0 equiv) por goteo a - 78 °C, se agitó a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó en una columna de filtro de 220 gr Redi Sep Rf CombiFlash con 0-60% hexano/EtOAc para proporcionar el producto 3-(8-cloro-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo LC-MS (ES, m/z) C2oH2iCIN402: 384; Encontrado 385[M+H]+. (b) 3-(1 -bromo-8-cloro-5-metilimidazoí 1 ,5-alpirazin-3- ¡l)p¡peridina-1-carboxilato de (R)-bencilo NBS (2.6 g, 14.61 mmoles, 1.1 equiv) se agregó a una solución agitada de 3-(8-cloro-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo (5.1 1 g, 13.28 mmoles, 1.0 equiv) en DMF (50 mL, 0.266M). La mezcla resultante se agitó por 35 min a temperatura ambiente. La mezcla se templó con NaHC03 ac. y se extrajo con EtOAc se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto 3-(1-bromo-8-cloro-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo LC-MS (ES, m/z) C2oH2oBrCIN402: 462; Encontrado 465[M+H]+. (c) S-fS-amino-l -bromo-S-metilimidazofl .S-alpirazin-S-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo 3-(1 -bromo-8-cloro-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (6.0 g, 12.94 mmoles, 1 .0 equiv) se suspendió en amoniaco 2M en IPA (240 mL, 480 mmoles, 37 equiv) se calentó en un tubo sellado a 120 °C por 36 h. El solvente se concentró al vacío y el residuo se purificó en una columna de filtro 120 gr Redi Sep Rf en CombiFlash con 20-100% Hexano/EtOAc para proporcionar el producto 3-(8-amino-1 -bromo-5-metilimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo LC-MS (ES, m/z) C2oH22BrN502: 443; Encontrado 446[M+H]+.
Intermediario 41 C 3-(1-bromo-5-cloro-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazof ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo (a) 3-(5,8-dicloroimidazof 1 ,5-a1pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo n-BuLi (39.4 ml, 63.1 mmoles) se agregó por goteo en 10 min a una solución a -78 °C de 3-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (f?)-bencilo (18 g, 48.5 mmoles) en THF anhidro (200 ml). La reacción se agitó por 10 min y una solución de percloroetano (18.39 g, 78 mmoles) en THF anhidro (200 ml) se agregó por goteo. La reacción se agitó por 10 min a -78 °C y se templó w/ sat. NH CI. La reacción se extrajo con EtOAc, se secó (NaS04), y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 30%EtOAc/hexanos) para dar 3-(5,8-dicloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo (14.8g, 36.5 mmoles, 75 % rendimiento). LCMS (m/z): 405 (M+H). (b) 3-(1 -bromo-5,8-dicloroimidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (RVbencilo En el mismo procedimiento como en el paso (c) para la bromación para la síntesis del 8, 3-(5,8-dicloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo se convirtió a 3-(1-bromo-5,8-dicloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina- -carboxilato de (R)-bencilo. LCMS (m/z): 485 (M+H). (c) 3-(1 -bromo-5-cloro-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazo-[1 ,5-a1pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (2,4-dimetoxifenil)metanamina (8.81 g, 52.7 mmoles) se agregó a una mezcla de 3-(1 -bromo-5,8-d¡cloro¡midazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (17g, 35.1 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (6.81 g, 52.7 mmoles) en 1 ,4-Dioxano (200 mi) y la reacción se agitó a rt por 3 h. LC S mostró el término, a M+H = 616. La reacción se lavó con 5% KH2P04, se extrajo con EtOAc, se secó (Na2S04) y se evaporó a sequedad para dar 3-(1-bromo-5-cloro-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (21.7g, 35.3 mmoles, 101 % rendimiento), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional LCMS (m/z): 616 (M+H). 3-(8-am¡no-1-bromo-5-(metoximetil)imidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo (a) 3-(8-cloro-5-(metoximetil)imidazof1 ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (ff)-bencilo n-BuLi (5.06 ml, 8.09 mmoles) se agregó por goteo, en 10 min a una solución a -78 °C de 3-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo (2.0g, 5.39 mmoles) en THF (20 ml), se agitó por 10 min y yodometil metil éter (0.914 ml, 10.79 mmoles) en THF (5 ml) se agregó por goteo. La reacción se agitó por 10 min a -78 °C y se templó w/ sat. NH4CI, se extrajo con EtOAc y se secó. El residuo se purificó en gel de sílice (50%EtOAc/hexanos) para dar 3-(1-bromo-8-cloro-5-(metoximetil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (1.8g, 4.34 mmoles, 80 % rendimiento). LCMS (m/z): 415 (M+H). (b) 3-(1 -bromo-8-cloro-5-(metoximetil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo En el mismo procedimiento como en el paso (c) para la bromación para la síntesis del 8, 3-(8-cloro-5-(metoximetil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (ft)-bencilo se convirtió a 3-(1-bromo-8-cloro-5-(metoximetil)imidazo[ ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (f?)-bencilo, LCMS mostró M+H a 495 (2.42 min en 4 min de corrida). (c) 3-(1-bromo-8-((2l4-dimetoxibencil)amino)-5-(metoxi- metil)imidazoH,5-a1pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxiiato de (R)-bencilo 2,4-dimetoxifenil)metanamina (2.130 mi, 14.18 mmoles) se agregó a una mezcla de 3-(1-bromo-8-cloro-5-(metoximetil)imidazo[1 ,5- a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxiiato de (R)-bencilo (2.0g, 4.05 mmoles) y N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (2.476 mi, 14.18 mmoles) en acetonitrilo (80 mi). La reacción se agitó durante la noche a rt. La reacción se calentó a 55°C por 2 h, se lavó con 5%KH2P04, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó ( a2S04) y se evaporó a sequedad para dar 3-(1-bromo-8-((2,4- dimetoxibencil)amino)-5-(metoximetil)imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 - carboxiiato de (R)-bencilo (2.4g, 3.84 mmoles, 95 % rendimiento), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS (m/z): 626 (M+H).
Intermediario 41 E 3-(8-amino-1-bromo-5-(trifluorometil)imidazof ,5-alpirazin-3- il)piperidina-1 -carboxiiato de (R)-bencilo Una mezcla de 3-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3- il)piperidina-1 -carboxiiato de (R)-bencilo (52.9 mg, 0.160 mmoles), 3,3-dimetil- 1-(trifluorometil)-1 ,2-benziodoxol (46 mg, 0.107 mmoles) y clorotris(trimetilsilil)silano (30.3 mg, 0.107 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se agitó a 80 °C por 2 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (50/1) para dar 3-(8-amino-1-bromo-5-(trifluorometil)-imidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo (12 mg, 0.024 mmoles, 22.53 % rendimiento) como un aceite incoloro. Datos de LCMS: Rt 1.99 min; m/z 498.0 y 500.0 (M+H)+.
Intermediario 41 F (a) S-fS-cloro-S-fluoroimidazoH .S-alpirazin-S-iDpiperidina-l-carboxilato de (R)-bencilo A 3-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo (5g, 13.48 mmoles) en THF (100 mi) a -78 °C, se agregó lentamente 1.6 M n-BuLi en hexano (18.54 mi, 29.7 mmoles) lentamente y se agitó por 30 min. N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencensulfonamida(5.53 g, 17.53 mmoles) disuelto en 6 mL de THF se agregó manteniendo la temp a -78 °C, se agitó por otros 30 min. La formación del producto se vigiló por LCMS, se templó con NH4CI sat. (ac) (100 mL) , se extrajo con EtOAc (3x100 mL), se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad y se sometió a cromatografía en columna para dar 3-(8-cloro-5-fluoroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-bencilo (3.8g, 72.5 %). LCMS: [M+H]+: 389.2, Rt= 2.21 min, 3.5 min, KW). (b) 3-(1-bromo-8-cloro-5-fluoroimidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo A 3-(8-cloro-5-fluoroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (3.5g, 9.0 mmoles) en 40 mL DMF a 0 °C, se agregó N-bromosuccinimida (1.92 g, 10.8 mmoles) y se agitó por 1h a rt. La reacción fue templada con NaHC03 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3Xx100 mL). La fase orgánica se lavó con NaCI sat. se secó con Na2S04, se concentró a sequedad para dar 3-(1-bromo-8-cloro-5-fluoroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo crudo (4.15 g, 99%), que se usó así sin más purificación. LCMS: [M+H]+: 469.0; Rt= 2.35 min, 3.5 min). (c) 3-(8-amino-1-bromo-5-fluoroimidazo[1 ,5-a1pirazin-3-it)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo 3-(1 -bromo-8-cloro-5-fluoroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (1 g, 2.138 mmoles) se disolvió en NH3 2M en isopropanol (25 mL, 150 mmoles) y se agitó a 120 °C por 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó en gel de sílice eluyendo con hexanos:EtOAc (30-60%) para dar 3-(8-amino-1-bromo-5-fluoroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (0.44g, 46%). LCMS: [M+Naf: 470.0; Rt= 1.90 min, 3.5 min).
Intermediario 41 G 3-(8-amino-5-bromo-1-yodoimidazo[1 ,5-a1pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-bencilo (a) 3-(5-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo 3-(8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (2.0 g, 5.39 mmoles) en THF (100 mi) a -78 °C, se agregó 1.6 M n-BuLi en hexano (4.04 mi, 6.47 mmoles) lentamente y se agitó por 10min. CBr4 (1.789 g, 5.39 mmoles) se disolvió en 5 mL de THF se agregó manteniendo la temp a -78 °C, se agitó por otros 10 min. La formación del producto se vigiló por LCMS, se templó con NH4CI(ac) sat. (10 mL), se extrajo con EtOAc (3X50 mL), se secó con Na2S04, se concentraron a sequedad y se purificó en gel de sílice eluyendo con hexanos: EtOAc (30% a 80%) para dar 3-(5-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (1 3g). LCMS: [M+H]+: 451.0, Rt= 2.106 min, 3.5 min). (b) 3-(5-bromo-8-cloro-1-vodoimidazof1 ,5-a]pirazin-3-iQpiperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo A 3-(5-bromo-8-cloroimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piper¡dina-1-carboxilato de (R)-bencilo (3.2 g, 7.12 mmoles) en DMF (100 mi) a 0 °C, se agregó NIS (1.761 g, 7.83 mmoles) y se agitó a 60 °C por 16h. La reacción se templó con Na2S202 1 M (ac) (100 mL), ac. salmuera (100 mL), se extrajo con DCM (3x100 mL), se secó con Na2S04, se concentró a sequedad, y se purificó en gel de sílice usando hexano: EtOAc (30% a 80%) para dar 3-(5-bromo-8-cloro-1 -yodoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (2.81 g). LCMS: [M+H]+: 577.0, Rt= 2.332 min, 3.5 min). (c) 3-(5-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 -yodoimidazoí 1 ,5-alpirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo 3-(5-bromo-8-cloro-1 -yodoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (0.5 g, 0.87 g mmoles), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (0.51 g, 3.04 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.52 g, 3.04 mmoles) se disolvió en 1 ,4-dioxano (10 mL) se agitó a r.t for 1 durante la noche. La reacción se concentró al vacío para dar 3-(5-bromo-8-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 -yodoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-bencilo (0.58 g), que se usó directamente en el paso siguiente. LCMS: [M+H]+: 708.0, Rt= 2.349 min, 3.5 min).
EJEMPLO 299 8-amino-3-n-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)-1-(4-(4-(trifluorometil)piridina-2-ilcarbam de (R)-etilo Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió en el Ejemplo 46, de Intermediario 41 para producir el compuesto del título (60 mg, 36%). Datos: UPLC(G) R, : 2.02 min; m/z 652.2 (M+H)+. Ácido (f?)-8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)-1-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazoi1 ,5-alpirazin carboxílico 8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)-1-(4-(4-(trifluorometil)piri din-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1 ,5-a]pirazina-5-carboxilato de (R)-etilo (48 mg, 0.07 mmoles) se suspendió en THF/MeOH. A esto se agregó 0.2 ml_ LiOH (1 N). La reacción se calentó lentamente a 35 °C por 1 h antes que se templara con HCI 1 N (0.3 ml_). Se concentró al vacío y el residuo se purificó usando HPLC preparativa para aislar el compuesto del título (3.4 mg, 6%). Datos: UPLC(G) Rt : 1.91 min; m/z 624.2 (M+H)+.
(R)-4-(8-amino-5-cloro-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazon ,5-a1pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida Este compuesto se preparó en una manera análoga como se describió para el Ejemplo 46 y Intermediario 40, para producir el compuesto del título (12.7 mg, 29.6%). Datos: UPLC(E) Rt : 2.75 min; m/z 614.3 (M+H)+.
EJEMPLO 302 ( )-4-(8-amino-3-(1-(3-rnetiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)-5-vinilimidazof1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-i (/?)-4-(8-amino-5-cloro-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperid¡n-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)ben (60 mg, 0.1 mmoles), pinacol éster del ácido vinilborónico (45 mg, 0.3 mmoles), K2CO3 (27 mg, 0.2 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmoles) se mezclaron en dioxano/ H2O (2 mL/0.5 ml_) en un frasco de reacción de microondas. Se plegó y sometió a una microondas (absorción normal, 140°C ) por 1 hr. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol(NH3) = 98/2 (%v/v) para dar 6.6 mg de (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)-5-vinilimidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1 1 %). Datos: UPLC(G) Rt : 1.98 min; m/z 606.2 (M+H)+.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron siguiendo los métodos descritos para los Ejemplos 291-302 usando electrófilos adecuados (CH3I, CD3OD, CD3I, aldehidos, CBr4, n-fluorobencensulfonimida, ácido borónico, pinacol ésteres borónicos etc.) para la introducción del sustituyente R11. 5 10 Intermediario 42 3-(4-amino-5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (a) 3-(5-bromo-4-cloro-7H-pirroloi2,3-d1pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo DEAD (5.43 ml, 34.3 mmoles) se agregó por goteo a una mezcla agitada, fría a 0 °C de (S)-1-Boc-3-hidroxipiperidina (6.90 g, 34.3 mmoles), 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4g, 17.13 mmoles) y trifenilfosfina (8.99 g, 34.3 mmoles) en THF (50 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C por 10 min. y se calentó a rt. Después de agitó a rt durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice , se eluyó con hexano/EtOAc (4/1 ) para dar 3-(5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (3.3g, 7.92 mmoles, 46.2 % rendimiento) como una espuma blanca. Rt 2.396 min; m/z 416.00 y 418.00 (M+H)+. (b) 3-(4-amino-5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d1p¡rimidin-7-il)piperid¡na-1-carboxilato de (R)-ter-butilo A mezcla de 3-(5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (1.67g, 4.01 mmoles) en NH3 2N en 2-propanol se agitó a 120 °C en un tubo sellado por 4 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (4/1) para dar 3-(4-amino-5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (1.6g, 4.03 mmoles, 100 % rendimiento) como una espuma blanca. Rt 1 .875 min; m/z 397.2 y 399.2 (M+H)+.
Intermediario 43 3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-clpiridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (a) 3-Bromo-4-cloro-1H-pirazolor4,3-clpiridina A mezcla de 4-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (380 mg, 2.474 mmoles) y NBS (484 mg, 2.72 mmoles) en acetonitrilo se hizo reaccionar bajo condiciones de microondas (20 min, 120 °C) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con (DCM/2N NH3 en MeOH, 50/1 a 20/1) para dar 3-bromo-4-cloro-1 H-pirazolo[4,3-cjpiridina (725 mg, 2.495 mmoles, 100 % rendimiento) como un sólido blanco. Datos de LCMS: Rt 1.02 min; m/z 231.8 y 233.8 (M+H)+. (b) 3-(3-bromo-4-cloro-1 H-pirazolor4,3-clpiridin-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo "DIAD (1.361 ml, 6.87 mmoles) se agregó por goteo a una mezcla agitada, enfriada a (0 °C) de 3-bromo-4-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (1.33g, 5.72 mmoles)), 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (1.382 g, 6.87 mmoles)) y Ph3P (1.801 g, 6.87 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C a rt durante la noche, entonces se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/isohexano (10/1 a 5/1) para dar 3-(3-bromo-4-cloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo (2.1g, 3.03 mmoles, 53.0 % rendimiento). Datos de LCMS: R, 1.21 min; m/z 415.0 y 417.0 (M+H)+. (c) 3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolof4,3- clpiridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo 2,4-Dimetoxibencilamina (1.602 ml, 10.54 mmoles) se agregó a una mezcla agitada de 3-(3-bromo-4-cloro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (1.46 g, 2.107 mmoles) y DIPEA (1.840 ml, 10.54 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C por 48 h. y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (oro, 80g), eluyendo con EtOAc/isohexano (3/1 a 2/1) para dar 3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 - il)piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo (480 mg, 0.878 mmoles, 41.7 % rendimiento) como un aceite incoloro. Datos de LCMS: Rt 2.05 min; m/z 545.9 y 547.9 (M+H)+.
Intermediario 43A (R)-3-bromo-1-(p¡peridin-3-il)-1 H-p¡razolof4,3-clpiridin-4-amina 3-(3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)amino)-1 H-pirazolo[4,3- c]piridin-1-il)-piperidina-1-carboxilato de (R)-ter-butilo en TFA (5 mL, 64.9 mmoles) y trietilsilano (0.2 mL, 1.252 mmoles) se agitó a 80 °C por 2h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (oro, 40g) , eluyendo con (DC /2N NH3 en MeOH, 20/1 ) para dar (R)-3-bromo-1-(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (164 mg, 0.554 mmoies, 92 % rendimiento) como un sólido blanco. Datos de LCMS: Rt 0.10 y 0.16 min; m/z 296.00 y 298.00 (M+H)+. 1HRMN (CDCI3, 500 Hz): 7.73 (d, J = 6.5 Hz), 6.63 (d, J = 6.5 Hz), 4.33 (m, 1 ), 3.22 (m, 1 ), 3.04-3.12 (m, 2), 2.67 ( dd, J = 1 1.5, 10 Hz), 2.06-2.18 (m, 2), 1.85 (m, 1 ) 1.60-1.69 (m, 1 ).
Intermediario 44 (R)-3-bromo-7-cloro-1-(piperidin-3-il)-1 H-p¡razolo[4,3-clpiridin-4-amina NCS (28.9 mg, 0.216 mmoies) se agregó a una mezcla agitada a 70 °C de (R)-3-bromo-1-(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (64 mg, 0.216 mmoies) en acetonitrilo (10 mi) y la mezcla se agitó a 70 °C durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (oro, 40 g), eluyendo con (DCM/2N NH3 en MeOH 50/1 a 20/1 ) para dar (R)-3-bromo-7-cloro-1-(piperidin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (17.8 mg, 0.060 mmoies, 27.8 % rendimiento) como un sólido amarillo. Datos de LCMS: Rt 0.18 y 0.16 min; m/z 331.93 (M+H)+. RMN (CDCIs, 500 Hz): 7.76 (s, 1),3.90-4.22 (m, 1), 3.39-3.48 (m, 1 ), 3.10-3.34 (m, 2), 2.81 ( m, 1 ), 2.22 (m, 2), 1.93 (m, 1) 1.77 (m, 1).
EJEMPLO 324 (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazori .5-alpirazin-1-il)-3-fluoro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzam El aducto de PdCI2(dppf)-CH2Cl2 (0.895 g, 1.096 mmoles) agregó a una mezcla agitada, enfriada a temperatura ambiente de 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (23.41 g, 45.7 mmoles) y (R)-(3-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)(3-metiloxetan-3-il)metanona (14.4 g, 36.5 mmoles) en dioxano (250 mi) y carbonato de potasio (73.0 mi, 146 mmoles) en dioxano (250 m). La mezcla se desgasificó entonces se agitó a 80 °C por 2h bajo nitrógeno. Una cantidad adicional de (R)-(3-(8-amino-1-bromoimidazo[1 ,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)(3-metiloxetan-3-il) metanona (1.440 g, 3.65 mmoles) entonces se agregó a una reacción impulsora para término después de una h más a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, entonces se secó y se concentró. El producto crudo se purificó en dos columnas de 330 g Isco de gel de sílice eluyendo con 1-10% MeOH/EtOAc para dar un sólido blanco (R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-(4-(trifluorometil)-piridin-2-il)benzamida (17.46 g, 29.2 mmoles, 80 % rendimiento). LC-MS, [M+H]+: 598.5. 1HRMN (400MHz, CD3CI, d, ppm): 8.85 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.89 (d,2H), 7.75 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 5.04 (m, 4H), 4.82 (m, 1 H), 4.41 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.98 (t, 1 H), 2.25 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.67 (s, 3H).
(R)-4-(8-amino-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)p¡peridin-3-inimidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(5-metox¡piridin-2-¡l)benzamida A una solución de (R)-4-(8-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(1 -(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)benzamida en fer-butanol (1000 uL), se agregó cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1 ,1 '-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladio(ll) (5 mg, 0.005 mmoles), cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4', 6'-triisopropil-1 , 1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio(ll) (0.05 moles) 2-cloro-5-metoxipiridina (25 mg, 0.174 mmoles) y finalmente fosfato de potasio (30 mg, 0.141 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 15 h entonces se enfrió a temperatura ambiente de 21 °C, agua (500 uL) se agregó seguido de acetato de etilo(2 x 1000 uL). La capa orgánicas se separó y entonces se concentró al vacío vía un Genevac. El residuo (R)-4-(8-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(5-metoxipiridin-2-il)benzamida así recolectado entonces se disolvió en ácido trifluoroacético (300 uL, 3.89 mmoles) y se calentó a 100 °C por 30 min. La reacción entonces se diluyó con DMSO (1000 uL) y se purificó por HPLC semi prep de fase inversa Waters XBridge (sistema CH3CN/H20/NH40H, C18, 5u, 19x100 mm) para producir el compuesto del título como un sólido. LC/MS = 542 [M+1 ]. 4-(8-amino-3-[(3R)-1 -acetilpiperidin-3-il1imidazo[1 ,5-alpirazin-1 - il|-N-(4-metilpiridin-2-¡l)benzamida A (R)-4-(8-amino-3-(piper¡din-3-il)im¡dazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4- met¡lpiridin-2-il)benzamida (20 mg, 0.047 mmoles), en DMF (1000 µ?) se agregó 2,4,6-tripropil-1 .S.S^^.e-trioxatrifosforinano^^.e-trióxido (100 pL, 0.162 mmoles), ácido acético y trietilamina (50 pL, 0.359 mmoles). Las reacciones se sacudieron a 21 °C por 30 min y entonces se diluyó con 500 pL de MeOH como un templado y entonces se filtraron vía un tapón hidrofóbico de 0.4 uM. La reacción entonces se diluyó con DMSO (1000 pL) y se purificó por HPLC semi prep de fase inversa Waters XBridge (sistema CH3CN/H2O/NH4OH, C18, 5u, 19x100 mm) para producir el compuesto del título como un sólido. LC/MS = 570.2 [M+1 ].
EJEMPLO 327 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonillpiperidin-3-il)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(5-cianopiridin-2-il)benzamida A la solución agitada de ácido (R)-4-(8-((2,4-dimetoxibencil)amino)-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)benzoico (25 mg, 0.043 mmoles) en DCE (1 mi) se agregó 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (8.56 mg, 0.064 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt por 30 min, entonces se agregó 4-ciano-2-aminopiridina (6 mg, 2equiv.) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (13.04 mg, 0.107 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, entonces se trató con 1 mL de TFA y 0.1 mL de trietilsilano. La reacción se agitó a 80 °C por 3.5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, redisolvió en 1 mL de DMSO, se filtró, y se purificó por HPLS semi prep de fase inversa Waters XBridge (sistema CH3CN/H20/NH40H, C18, 5u, 19x100 mm) para producir el compuesto del título como un sólido. LC/MS = 537.2 [M+1].
Los ejemplos en el siguiente cuadro se prepararon siguiendo el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 325 y 326: 345 4-(8-amino-3-{(3R)-1- Calcula 0.85 [(2S)-2- do: (Método hidroxipropanoil]piperi 554.2, Q) din-3-il}imidazo[1 ,5- encontr a]pirazin-1 -il)-N-[4- ado (trifluorometil)piridin- 554.21 2-il]benzamida 346 4-(8-amino-3-{(3R)-1- Calcula 0.85 [(2R)-2- do: (Método hidroxipropanoil]piperi 554.2, Q) din-3-il}imidazo[1 ,5- encontr a]pirazin-1 -il)-N-[4- ado (trifluorometil)piridin- 554.21 2-il]benzamida 347 4-{8-amino-3-[(3R)-1- Calcula 0.92 (N,N- do: (Método dimetilglicil)piperidin- 567.2, Q) 3-¡l]imidazo[1 ,5- encontr a]pirazin-1 -N}-N-[4- ado (trifluorometil)piridin- 567.24 2-il]benzamida 4-{8-amino-3-[(3R)-1- Calcula 0.93 {[(3R)-1- do: (Método metilpirrolidin-3- 593.3, Q) il]carbonil}piperidin-3- encontr il]imidazo[1 ,5- ado a]pirazin-1 -il}-N-[4- 593.25 (trifluorometil)piridin- 2-il]benzamida Sal de TFA de 4-(8- Calcula 1.10 amino-3-{(3R)-1- do: (Método [(metilsulfon¡l)acetil]pi 602.2, P) peridin-3- encontr il}imidazo[1 ,5- ado a]pirazin-1-il)-N-[4- 602.1 (trifluorometil)piridin- 2-il]benzamida 4-(8-amino-3-{(3R)-1- Calcula 0.69 min [(3-met¡loxetan-3- do: (Método il)carbon¡l]piperidin-3- 518.2, Q) il}imidazo[1 ,5- encontr a]p¡razin-1-il)-N-1 ,3- ado tiazol-4-ilbenzamida 519.2 354 4-(8-amino-3-{(3R)-1 - Calcula 0.92 min [(3-met¡loxetan-3- do: (Método il)carbonil]piperidin-3- 566.3, Q) il}imidazo[1 ,5- encontr a]pirazin-1 -il)-N-(4- ado ciclobutilpiridin-2- 566.3 il)benzamida 355 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 0.68 amino-3-{(3R)-1-[(3- do: (Método metiloxetan-3- 562.2, Q) il)carbonil]p¡peridin-3- encontr ¡l}im¡dazo[1 ,5- ado a]pirazin-1-il)-N-[5- 562.22 (difluorometil)piridin- 2-¡l]benzamida 356 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 0.49 amino-3-{(3R)-1 -[(3- do: (Método metiloxetan-3- 526.3, Q) il)carbonil]piper¡din-3- encontr il}imidazo[1 ,5- ado a]pirazin-1-il)-N-(5- 526.1 metilpiridin-2- il)benzam¡da, 369 4-(8-am¡no-3-{(3R)-1- Calc'd 0.87 min [(3-metiloxetan-3- 574.3, (Método il)carbonil]piperidin-3- encontr Q) il}imidazo[1 ,5- ado a]pirazin-1 -il)-N-(5-ter- 574.3 butil-1 ,3-tiazol-2- il)benzamida 370 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.22 am¡no-3-{(3R)-1-[(3- do: (Método metiloxetan-3- 518.2, H) il)carbonil]piper¡din-3- encontr il}imidazo[1 ,5- ado a]pirazin-1 -il)-N- 518.3 ¡sotiazol-4- ¡Ibenzamida 371 4-(8-amino-3-{(3R)-1- Calcula 0.81 [(1 - do: (Método hidroxiciclopropil)carb 526.3, Q) onil]piperidin-3- encontr ¡l}imidazo[1 ,5- ado a]piraz¡n-1-il)-N-(4- 526.25 etilpiridin-2- il)benzamida 372 4-{8-amino-3-[(3R)-1- Calcula 0.77 propanoilpiperidin-3- do: (Método il]imidazo[1 ,5- 500.2, Q) a]pirazin-1-il}-N-(4- encontr metoxipiridin-2- ado il)benzamida 500.23 EJEMPLO 373 (R)-4-(8-amino-5-ciano-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-alpirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzami^ NaCN (63.9 mg, 1.303 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (420 mg, 1.303 mmoles) se agregaron a una mezcla agitada de (R)-4-(8-amino-5-cloro-3-(1-(3-metiloxetano-3-carbon¡l)piper¡din-3-¡l)¡midazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluoromet¡l)pir¡din-2-il)benzamida (Ejemplo 301 , 80mg, 0.130 mmoles) en tolueno (4 ml_) y agua (1 ml_) y la mezcla se agitó a 120 °C por 3 h bajo condición de microondas. La capa orgánica se separa y se concentra en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (oro 80 g), eluyendo con DCM/MeOH (20/1 ) para dar (R)-4-(8-amino-5-ciano-3-(1 -(3-metiloxetano-3-carbonil)piperidin-3-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (18 mg, 0.030 mmoles, 22.85 % rendimiento). Datos de LCMS: R, 0.18 y 1.16 min; m/z 605.07 (M+H)+. RMN (CDCI3, 500 Hz): 8.71 (s, 1), 8.49 (d, 1 , J = 5.5 Hz), 8.12 (d, 2, J= 8.5 Hz), 7.79 (d, 2, J= 8.5 Hz), 7.32 (d, 1 , J = 5.5 Hz), 4.99-5.01 (m, 2), 4.66 (d, 1 , J J= 12), 4.38 (t, 2, J = 5.5 Hz), 3.05-3.20 (m, 4), 1.99-2.21 (m, 4), 1.70 (s, 3).
Los siguientes compuestos en el cuadro se prepararon usando el intermediario 23.
Los compuestos en los cuadros siguientes se prepararon usando s intermediarios y procedimientos descritos antes. 395 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.28 amino-3-{(3R,6S)-6- do: (Método metil-1 -[(3-metiloxetan-3- 612.2, H) il)carbonil]piperidin-3- encontr ¡l}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1-¡l)-3-fluoro-N-[4- 612.2 (trifluoromet¡l)p¡r¡din-2- il]benzamida 396 Sal de TFA de 4-{8- Calcula 2.70 amino-3-[(3R,6S)-1- do: (Método (ciclopropilcarbonil)-6- 582.2, H) metilpiperidin-3- encontr ¡l]imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-1- ado il}-3-fluoro-N-[4- 582.2 (trifluoromet¡l)piridin-2- il]benzamida 397 Sal de TFA de 4-{8- Calcula 2.64 amino-3-[(3R,6S)-6- do: (Método met¡l-1 - 570.2, H) propanoilpiperidin-3- encontr il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 - ado il}-3-fluoro-N-[4- 570.2 (trifluorometil)piridin-2- il]benzamida 398 Sal de TFA de 4-{8- Calcula 2.28 amino-3-[(3R,6S)-1-(3- do: (Método metoxipropanoil)-6- 600.2, H) metilpiperidin-3- encontr il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1- ado il}-3-fluoro-N-[4- 600.2 (trifluorometil)piridin-2- il]benzamida 399 Sal de TFA de 4-{8- Calcula 3.02 amino-3-[1 - do: (Método (ciclopropilcarbonil)-6- 636.2, H) (trifluorometil)piperidin-3- encontr il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 - ado ¡l}-3-fluoro-N-[4- 636.2 (trifluoromet¡l)piridin-2- ¡l]benzamida 400 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.32 amino-3-{(3R,6S)-6- do: (Método metil-1 -[(3-metiloxetan-3- 628.2, H) il)carbonil]piperidin-3- encontr il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1-il)-2-cloro-N-[4- 628.2 (trifluorometil)pirid¡n-2- il]benzamida 401 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.43 am¡no-3-{(3R,6S)-6- do: (Método metil-1-[(3-metiloxetan-3- 624.3, H) ¡l)carbonil]piperid¡n-3- encontr il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1 -il)-3-metoxi-N-[4- 624.3 (trifluorometil)piridin-2- il]benzamida 402 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 1.89 amino-3-{(3R,6S)-6- do: (Método metil-1 -[(3-metiloxetan-3- 540.3, H) il)carbonil]p¡peridin-3- encontr il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1-¡l)-N-(4-met¡lpir¡d¡n-2- 540 3 il)benzamida 403 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 1.86 amino-3-{(3R,6S)-6- do: (Método metil-1 -[(3-met¡loxetan-3- 556.3, H) il)carbonil]piperidin-3- encontr il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1 -il)-N-(4-metoxipiridin-2- 556.3 il)benzamida 404 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 1.73 amino-3-{(3R,6S)-6- do: (Método metil-1-[(3-metiloxetan-3- 570.3, H) il)carbonil]piperidin-3- encontr il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1 -il)-N-(4-etoxipir¡din-2- 570.3 il)benzamida 405 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.22 amino-3-{(3R,6R)-6- do: (Método metil- 1 -[(3-metiloxetan-3- 594.2, H) ¡l)carbon¡l]piper¡din-3- encontr il}¡midazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1 -il)-N-[4- 594.2 (trifluorometil)piridin-2- ¡IJbenzamida 406 Sal de TFA de 4-{8- Calcula 2.58 amino-3-[(3S,6R)-1 -etil- do: (Método 6-(trifluorometil)p¡per¡d¡n- 578.2, H) 3-¡l]imidazo[1 ,5-a]p¡razin- encontr 1-¡l}-N-[4- ado (trifluorometil)piridin-2- 578.2 iljbenzamida 413 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.10 amino-3-{(3R,6S)-6- do: (Método metil-1 -[(3-met¡loxetan-3- 590.3, H) ¡l)carbon¡l]piperid¡n-3- encontr ¡l}imidazo[1 ,5-a]plrazin- ado 1-¡l)-N-[4-(1 ,1- 590.3 difluoroetil)piridin-2- iljbenzamida 414 Sal de TFA de 4-{8- Calcula 2.36 amino-3-[(3S,6S)-1 - do: (Método metil-6- 564.2, H) (trifluorometil)piper¡d¡n-3- encontr il]¡midazo[1 ,5-a]p¡razin-1 - ado ¡l}-N-[4- 564.2 (tr¡fluorometil)piridin-2- il]benzamida 415 Sal de TFA de 4-{8- Calcula 2.74 amino-3-[(3S,6R)-1- do: (Método propanoil-6- 606.2, H) (trifluorometil)p¡peridin-3- encontr ¡l]¡midazo[1 ,5-a]pirazin-1- ado il}-N-[4- 606.2 (trifluorometil)piridin-2- ¡l]benzamida 416 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.32 amino-3-{(3R,6R)-6- do: (Método (difluorometil)-1-[(3- 630.2, H) metiloxetan-3- encontr il)carbonil]p¡perid¡n-3- ado il}¡midazo[1 ,5-a]pirazin- 630.2 1-il)-N-[4- (trifluorometil)piridin-2- ¡l]benzamida 417 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.19 amino-3-{(3R,6S)-6- do: (Método metil-1-[(3-metiloxetan-3- 598.3, H) ¡l)carbon¡l]p¡peridin-3- encontr il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1-¡l)-N-[4-(2- 598.3 metilpropoxi)piridin-2- il]benzamida 418 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.22 amino-3-{(3R,6S)-6- do: (Método metil-1 -[(3-metiloxetan-3- 624.3, H) il)carbonil]piperidin-3- encontr ¡l}¡m¡dazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1-il)-N-[4-(2,2,2- 624.3 tr¡fluoroetoxi)pirid¡n-2- il]benzam¡da 425 Sal de TFA de 4-{8- Calcula 2.47 amino-3-[(3S,6R)-1 - do: (Método (ciclopropilcarbonil)-6- 564.2, H) (trifluorometil)p¡per¡din-3- encontr il]im¡dazo[1 ,5-a]pirazin-1- ado il}-N-(4-met¡lpiridin-2- 564.2 il)benzamida 426 Sal de TFA de (2R.5S)- Calcula 2.62 5-[8-amino-1-(4-{[4- do: (Método (trifluorometil)p¡r¡d¡n-2- 621.2, H) ¡l]carbamo¡l}fenil)imidazo encontr [1 ,5-a]pirazin-3-il]-N,N- ado dimetil-2- 621.2 (trifluorometil)piperidina- 1-carboxamida 427 Sal de TFA de 4-{3- Calcula 2.68 [(3S,6R)-1-acetil-6- do: (Método (trifluorometil)piperid¡n-3- 592.2, H) il]-8-aminoim¡dazo[1 ,5- encontr a]pirazin-1-il}-N-[4- ado (trifluorometil)piridin-2- 592.2 il]benzamida 448 4-(8-am¡no-5-cloro-3- Calc'd 1.93 {(3R)-1 -[(3-metiloxetan- 578.2, (Método 3-¡l)carbon¡l]piperidin-3- encontra H) il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- do 1-¡l)-3-fluoro-N-(4- metilpiridin-2- il)benzamida 449 4-[8-amino-5- Calculad (metoximetil)-3-{(3R)-1 - o: 624.3, 1.840 [(3-metiloxetan-3- encontra (Método il)carbonil]piperidin-3- do 624.2 M) il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- 1-¡l]-N-[4- (trifluorometil)pir¡din-2- j|]benzamida 450 4-[8-amino-5- Calculad 1.911 (metoximetil)-3-{(3R,6S)- o: 638.3, (Método 6-metil-1-[(3- encontra M) metiloxetan-3- do 638.0 il)carbonil]piperidin-3- il}imidazo[1 ,5-a]p¡razin- 1-¡l]-N-[4- (trifluoromet¡l)piridin-2- ¡l]benzamida 5 20 472 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.49 amino-3-{(3R)-1 -[(3- do: (Método metiloxetan-3- 598.2, H) il)carbonil]piperidin-3- encontr il}¡midazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1-il)-2-fluoro-N-[4- 598.2 (tr¡fluorometil)pirid¡n-2- iljbenzamida 473 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.43 amino-3-{(3R)-1 -[(3- do: (Método metiloxetan-3- 614.2, H) ¡l)carbonil]piperidin-3- encontr ¡l}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1-il)-2-cloro-N-[4- 614.2 (trifluorometil)piridin-2- il]benzamida 474 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.19 amino-3-{(3R)-1 -[(3- do: (Método metiloxetan-3- 594.2, H) il)carbonil]piperid¡n-3- encontr il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1-il)-2-met¡l-N-[4- 594.2 (trifluorometil)pir¡din-2- ¡IJbenzamida 481 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 1.78 amino-3-{(3 )-1-[(3- do: (Método metiloxetan-3- 588.3, H) ¡l)carbon¡l]piperidin-3- encontr ¡l}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1 -il)-3-fluoro-N-(4- 588.3 propoxipiridin-2- il)benzamida 482 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.98 am¡no-3-{(3R)-1 -[(3- do: (Método metiloxetan-3- 555.2, H) il)carbonil]piperidin-3- encontr il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1 -il)-N-(4-cianopiridin-2- 555.2 il)-3-fluorobenzamida 483 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 1.98 amino-3-{(3R)-1 -[(3- do: (Método metiloxetan-3- 586.3, H) il)carbon¡l]piperidin-3- encontr il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1 -il)-N-[4- 586.3 (ciclopropiloxi)pirid¡n-2- il]-3-fluorobenzamida 484 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.07 amino-3-{(3R)-1-[(3- do: (Método metiloxetan-3- 594.2, H) il)carbon¡l]piperidin-3- encontr ¡l}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1-¡l)-N-[4-(1 ,1 - 594.2 difluoroetil)pir¡din-2-¡l]-3- fluorobenzamida 485 Sal de TFA de 4-(8- Calcula 2.31 am¡no-3-{(3R)-1-[(3- do: (Método metiloxetan-3- 564.2, H) il)carbonil]piperid¡n-3- encontr il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- ado 1 -il)-N-(4-cloropiridin-2- 564.2 il)-3-fluorobenzamida 486 Sal de TFA de 4-{3- Calcula 2.90 [(3R)-1 -acetilpiperidin-3- do: (Método il]-8-aminoimidazo[1 ,5- 542.2, H) a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N- encontr [4-(trifluorometil)p¡r¡din- ado 2-il]benzamida 542.2 EJEMPLOS 491 Y 492 (R)-4-(8-amino-3-(4-(2-metoxietil)morfolin-2-il)imidazo[1 ,5- alpirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida y (R)-4-(8-amino-3-(4-(2-hidroxietil)morfolin-2-il)imidazori ,5-a1pirazin-1-il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (R)-4-(8-amino-3-(morfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (50 mg, 0.103 mmoles) se disolvió en 2 mL de THF, 1 -bromo-2-metoxietano (43.1 mg, 0.310 mmoles) entonces se agregó seguido por N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (40.1 mg, 0.310 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de fase inversa (CH3CN:TFA:H20) para dar (R)-4-(8-amino-3-(4-(2-metoxietil)morfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (11 mg) (LC-MS (ESI), [M+H]+: cale 542.2, encontrado 542.2) y (R)-4-(8-amino-3-(4-(2-hidroxietil)morfolin-2-il)imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)pih 2-il)benzamida (10 mg) (LC-MS (ESI), [M+H]+: cale 528.2, 528.2) como sólidos blancos en sus formas de Sal de TFA. 518 4-{8-am¡no-3-[(2R)-4- Calculad 0.88 (etoxiacetil)morfolin-2- o: 570.2, (Método il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 encontra Q) il}-N-[4- do 570.2 (trifluorometil)piridin-2- il]benzamida 519 4-(8-amino-3-{(2R)-4- Calculad 0.81 [(2S)-2- o: 556.2, (Método hidroxipropanoil]morfolin- encontra Q) 2-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin- do 1-il)-N-[4- 556.18 (trifluorometil)piridin-2- il]benzamida 520 4-(8-amino-3-{(2R)-4- Calculad 0.81 [(2R)-2- o: 556.2, (Método hidroxipropanoil]morfolin- encontra Q) 2-¡l}¡midazo[1 ,5-a]p¡razin- do 1-il)-N-[4- 556.18 (tr¡fluorometil)p¡ridin-2- ¡l]benzamida 5 15 20 EJEMPLO 577 Métodos de ensayo de la actividad de la enzima Btk a) Método de ensayo A La actividad de la enzima Btk se midió usando el ensayo de IMAP (polarización de fluorescencia a base de afinidad de ion metálico inmovilizado) como se indica a continuación. La enzima Btk (His-Btk (Millipore catalog# 14-552), se diluyó a 0.4 U/mL en amortiguador de KR (10 mM Tris-HCI, 10 mM MgCI2, 0.01 % Tween-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCI2, pH 7.2).
Se forman diluciones eriales de Iog10 de 2 mM a 63.2 nM de los compuestos de prueba en 100% DMSO. Las diluciones en DMSO entonces se diluyeron 50 veces en amortiguador de KR. El intervalo de la concentración final en el ensayo de 10 µ? a 0.316 nM. 5 pL/pozo de compuesto de prueba en amortiguador de KR (concentración final de DMSO en el ensayo es 1 %) es mezclado con 5 µ?/???? de 0.4 U/mL de enzima Btk (la concentración final en el ensayo es 0.1 U/mL). Los compuestos de prueba y la enzima Btk son pre-incubados 60 minutos a temperatura ambiente, antes de agregar 5 pL/pozo de 200 nM péptido de sustrato marcado con Fluorescina (sustrato BIk/Lintido, por ejemplo #R7188/#R7233, Molecular Devices) en amortiguador de KR. La concentración del sustrato de péptido final en el ensayo es 50 nM. El ensayo de cinasa comenzó agregando 5 pL/pozo de 20 pM ATP en amortiguador de KR (la concentración final de ATP es 5 pM ATP, Km ATP en el ensayo de Btk IMAP ). Después de incubación por 2h a temperatura ambiente la reacción de la enzima se detiene agregando 40 µ?/???? de Solución de Unión Progresiva de IMAP (de acuerdo al protocolo de los proveedores (Molecular Devices) usando 75% 1x amortiguador A y 25% 1x amortiguador B con 1 :600 de Solución de Unión Progresiva). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad se lee la señal de FP. La fluorescencia a 535 nm se mide usando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias en la rotación debido a la unión del péptido de sustrato fosforilado a las perlas. Los valores se calculan como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Los valores de EC50 son determinados por ajuste de curva de los resultados experimentales usando Base de Actividad.
Todos los ejemplos tienen un EC50 de 10 µ? o menor. b) Método de Ensayo B La actividad enzimática de BTK se determinó en un ensayo de IMAP-FP (Polarización de fluorescencia a base de afinidad de ion metálico inmovilizado; Molecular Devices). Usando este formato de ensayo, la potencia (IC50) de cada compuesto fue determinada de una dilución de 10 puntos (dilución serial 1 :3, intervalo de concentración final del compuesto en el ensayo de 10 µ? a 0.508 nM) curva de titulación usando el siguiente procedimiento. A cada pozo de una microplaca negra Corning de 384-pozos (Corning # de Catálogo 3575), 200 nL de compuesto (dilución a 100 veces en el volumen final del ensayo de 20 pL) se surtió, seguido por la adición de 10 pL de 1x amortiguador de cinasa (10 mM Tris pH 7.2, 10 mM MgCI2, 0.01 % Tween 20, 2 mM MnCI2, y 1 mM DTT) conteniendo 0.16 ng/ pL (2.1 nM) de enzima BTK (proteína recombinante de células Sf9 transfectadas con baculovirus : BTK de longitud completa, disociado de etiqueta 6HIS). Después de 60 minutos, la incubación del compuesto y la enzima, cada reacción fue iniciada por la adición de 10 pL de amortiguador de cinasa conteniendo 100 nM péptido de sustrato IMAP "Blk/Lintido" {5-carboxifluoresceína-EFPIYDFLPAKKK-NH2; Molecular Devices # de catálogo R7188), y 10 µ? ATP. La reacción final en cada pozo de 20 µ L consiste de 1.05 nM frBTK, 50 nM Blk/Lintido sustrato IMAP, y 5 µ? ATP. Las reacciones se dejaron proceder por 120 minutos e inmediatamente se templaron por la adición de 40 pL de perlas de detección de IMAP resuspendidas en amortiguador de unión progresiva de IMAP (las perlas se diluyeron 1 :600 en 75% y 25% de amortiguador de unión progresiva A y B, respectivamente; Molecular Devices). Las placas se leyeron en un lector de microplaca Packard después de 60 minutos de equilibrio de unión usando el protocolo de Polarización de Fluorescencia. Específicamente, la fluorescencia a 535 nm es medida usando filtros de emisión orientados tanto en paralelo como perpendicular al filtro de excitación polarizado. Esto permite la detección de los cambios en la Polarización de Fluorescencia debido la unión del péptido de sustrato fosforilado a las perlas. Los valores son calculados como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmP) de los controles con y sin enzima ????. Los valores de IC5o son determinados por ajuste de curva de los resultados experimentales usando Base de actividad. c) Método de ensayo C La actividad enzimática de BTK se determinó con el ensayo LANCE (Excitación de Quelato de Lantánido) TR-FRET (Transferencia de energía de resonancia fluorescente resuelta en el tiempo). En este ensayo, la potencia (IC50) de cada compuesto se determinó de una curva de titulación de once puntos (dilución serial 1 :3; concentración final del compuesto en el intervalo de ensayo de 1 µ? a 0.017 nM) usando el siguiente procedimiento indicado. A cada pozo de microplaca de 384 pozos Corning de superficie negra sin unión (Corning # de Catálogo3820), 5 nL de compuesto (dilución a 2000 veces en el volumen final del ensayo de 10 pL) se surtió, seguido de por la adición de 7.5 pL de 1x amortiguador de cinasa (50 m Hepes 7.5, 10 mM MgCI2, 0.01 % Brij-35, 1 mM EGTA, 0.05% BSA y 1 mM DTT) conteniendo 5.09 pg/pL (66.67 pM) de enzima BTK (proteína recombinante de células Sf9 transfectadas co n baculovirus: BTK de longitud completa, disociado de etiqueta 6HIS). Después de 60 minutos de la incubación del compuesto y la enzima, cada reacción se inició por la adición de 2.5 pL 1x amortiguador de cinasa conteniendo 8 µ? de péptido "A5" biotinilado (Biotin-EQEDEPEGDYFEWLE-NH2), y 100 pM ATP. La reacción final en cada pozo de 10 pL consiste de 50 pM ????, 2 pM péptido A5-biotina, y 25 pM ATP. Las reacciones de fosforilación se dejaron proceder por 120 minutos. Las reacciones inmediatamente se templaron por la adición de 20 uL de 1x amortiguador de templado (15 mM EDTA, 25 mM Hepes 7.3, y 0.1 % Tritón X-100) conteniendo reactivos de detección (0.626 nM de anticuerpo anti fosfo tirosina LANCE-Eu-W1024, PerkinElmer y 86.8 nM de Dilight 650 conjugado a estreptavidina, Dyomics/ThermoFisher Scientific). Después de 60 minutos de incubación con reactivos de detección, las placas de reacción se leyeron en un lector de placa PerkinElmer EnVision usando protocolo estándar de TR-FRET. Brevemente, la excitación de las molécula donantes (Eu-quelato:anticuerpo anti-fosfo) con una fuente de luz láser a 337 nm produce energía que puede ser transferida a moléculas aceptoras de Dylight-650 si este par donador:aceptor está en cercanía próxima. La intensidad de la fluorescencia tanto a 665 nm (aceptor) como a 615 nm (donador) se miden y una proporción calculada de TR-FRET para cada pozo (intensidad de aceptor/intensidad de donador). Los valores de IC5o se determinaron por ajuste robusto de 4 parámetros de valores de proporción de TR-FRET contra de las concentraciones del compuesto (Log-io). <10 nM 324, 326, 327, 328, 329, 330, 331 , 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341 , 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 352, 354, 355, 356, 358, 360, 362, 363, 366, 367, 369, 371 , 372, 373, 381 , 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 392, 393, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 408, 409, 410, 411 , 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421 , 422, 424, 425, 426, 427, 429, 430, 431 , 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441 , 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451 , 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461 , 462, 465, 466, 467, 468, 470, 471 , 472, 473, 476, 477, 478, 480, 481 , 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491 , 492, 493, 494, 501 , 502, 503, 504, 505, 507, 508, 509, 510, 51 1 , 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521 , 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 531 , 532, 533, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541 , 542, 543, 544, 545, 546, 548, 549, 550, 551 , 552, 553, 555, 556, 558, 559, 561 , 562, 563, 564, 575, 576 El siguiente cuadro D proporciona los valores específicos de IC50 para algunos de los ejemplos establecidos antes en el Cuadro C. Los valores de IC50 establecidos a continuación fueron determinados de acuerdo al Método de ensayo C descrito antes.

Claims (35)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de acuerdo a la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  3. Fórmula I, en donde: Ai , A2, A3, y A4 son independientemente C, CH, CR o N y el sistema de anillo bicíclico E-G se selecciona del grupo que consiste en:
  4. R se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) deuterio, b) H, c) halógeno, d) Si(CH3)3, e) ciano, f) C2H3, g) C02H, h) C02alquilo de (C1-6), i) COalquilo de (C1-6), j) CONHalcoxi de (C1 -6), k) CONHalquilo de (C1-6), I) CONHdialquilo de (C1-6), m) CONHheterocicloalquilo, n) CONHheteroariloalquilo de (C1-6), o) alquilo de (C1-6), p) cicloalquilo de (C3-7), q) arilo de (C6-10), r) heteroarilo de (C1-5), s) alquenilo de (C2-6), t) alquinilo de (C2-6), u) arilo de (C6-10)alquenilo de (C2-6), v) heterocicloalquilo de (C3-7), y w) heterocicloalquenilo de (C3-7); R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, alquilo de (C1-6), (1-5C)alcoxi, hidroxilo, oxo, (6-10C)arilo, o R16(CO); en donde en el anillo aromático K Bi es N o C(R7); B2 es N o C(R8); B3 es N o C(R9); B4 es N o C(R10); R7 es H, halógeno, OH, CF3, alquilo de (C1-3), alcoxi de (C1-3) o haloalquilo de (C1-3); R8 es H, halógeno, OH, CF3, alquilo de (C1-3), alcoxi de (C1-3) o haloalquilo de (C1-3) ; o R7 y R8 junto con el anillo K están unidos para formar arilo de (C6-10) o heteroarilo de (C1-9); R9 es H, halógeno, OH, CF3, (1-3C)alquilo, alcoxi de (C1-3) o haloalquilo de (C1-3); R10 es H, halógeno, OH, CF3, (1-3C)alquilo , alcoxi de (C1-3) o haloalquilo de (C1 -3); en donde en el anillo heteroaromático L W es CH o N; X es CH, N, O, S o enlace; Y es C(R6), N, O o S; Z es CH, N o enlace; R5 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-4), alcoxi de (C1-5), cicloalquilo de (C3-6); cicloalcoxi de (C3-6); cualquier grupo alquilo de R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos; o R5 es arilo de (C6-10), heteroarilo de (C1 -5) o heterocicloalquilo de (C2-6); el arilo o heterocicloalquilo del cual puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-3); R es H, halógeno, alquilo de (C1-3), ciano, (C1-6)alquilo o (C1-6)alcoxi; R6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógeno o ciano; o R5 y R6 juntos forman un cicloalquenilo de (C3-7) o heterocicloalquenilo de (C2-6); cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de (C1-3) o con uno o más halógenos; A5 es C o N; Rx se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-6), heteroalquilo de (C1-5), y n es 1 o 2; Ae es C, N o O; R1 es a) R21C(0), b) R22NHC(0), c) R23C(0)NH, d) R24S(0), e) R2 S02, f) NH2, g) H, h) cicloalquilo de (C3-7)alquilo de (C1-4), i) alcoxicarbonilo de (C1-6)cicloalquilo de (C3-7)alquilo de (C1-4), j) arilo de (C6-10)alquilo de (C1-4), k) alquilo de (C1-6), I) heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), en donde el heteroarilo de (C1-5) está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de (C1-4), hidroxilo o halógeno, m) heterocicloalquilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), en donde el heterocicloalquilo de (C1-5) está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de (C1-4), hidroxilo o halógeno, n) cianoalquilo de (C1-6), o) haloalquilo de (C1-6), p) hidroxialquilo de (C1-6), q) alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), o r) alcoxilo de (C1-6); R2 es H, alquilo de (C1-3) o cicloalquilo de (C3-7); R3 es H, alquilo de (C1-6) o cicloalquilo de (C3-7); o R2 y R3 pueden formar, junto con el átomo N o C al cual están unidos, un heterocicloalquilo de (C3-7) o cicloalquilo de (C3-7), ambos opcionalmente sustituidos con uno o dos R13; R2 y R3 pueden formar un anillo ciclohexilo con el A5 = C y A6 = C al que están unidos, y cuando se sustituyen con R13 en el carbono removido del carbono adyacente al A5 = C, de manera que el R13 y R 5 pueden unirse para formar un anillo heteroarilo de (C2-5) fusionado, opcionalmente sustituido con uno o dos Ra seleccionados de alquilo de (C1-3), hidroxialquilo de (C1-3), cicloalquilo de (C3-6), o alcoxi de (C1-3)alquilo de (C1-3); R2 y R3 pueden formar un anillo ciclohexilo con el A5 = C y A6 = C al que están unidos, y cuando se sustituyen con dos grupos R13 en el carbono adyacente al A5 = C y el carbono uno removido del A5 = C, de manera que los dos grupos R13 se unen para formar un anillo fusionado de heteroarilo de (C2-5), opcionalmente sustituido con uno o dos Ra seleccionados de alquilo de (C1-3), hidroxialquilo de (C1-3), cicloalquilo de (C3-6), o alcoxi de (C1-3)alquilo de (C1-3); A5, R3, R4 y Rx pueden combinarse para formar el siguiente anillo
  5. R3 y R4 pueden unirse para formar un anillo cicloalquilo de (C3-6) con el A5 = C y Rx = H al que están unidos, dicho anillo está sustituido con un anillo piperidina enlazado a espiro en la posición 4 del anillo piperidina y el átomo de nitrógeno del anillo piperidina que está sustituido con C(0)R21; R4 es H, hidroxilo, alquilo de (C1-3), alcoxi de (C1-3); R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alcoxi de (C1-3), heterocicloalquilo de (C2-5), alquilo de (C1-6), hidroxialquilo de (C1-6), haloalquilo de (C1-6), alcoxialquilo de (C1-6), hidrógeno, hidroxilo, alquilocarboniloxi de (C1-3), uno o más halógenos, haloalquilo de (C1-3), y oxo; R15 es H, alquilo de (C1-4), opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos; R16 es a) alquilo de (C1-6), b) cicloalquilo de (C3-7), c) arilo de (C6-10), d) heteroarilo de (C1-9), e) alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), f) arilo de (C6-10) alquilo de (C1-6), g) heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-6), h) di[alquilo de (C1-6)]amino, i) heterocicloalquilo de (C3-7); R21 se selecciona del grupo que consiste en: a) H, b) trifluorometilcarbonilo, c) hidroxialquilo de (C1-6), d) di[hidroxi]alquilo de (C1-6), e) di[alquilo de (C1-6)]aminoalquilo de (C1-6), f) CF3, g) CCI3, h) aminocicloalquilo de (C3-7), i) ariloxi de (C6-10), j) arilocarbonilo de (C6-10)heterocicloalquilo de (C2-5), k) arilocarbonilo de (C6-10), I) arilo de (C6-10) alcoxi de (C1-6), m) cicloalquilocarbonilo de (C3-7)heterocicloalquilo de (C1-5), n) cicloalquilo de (C3-7)alquilo de (C1-4), o) cicloalquilo de (C3-7), p) cicloalquilamino de (C3-10), q) cicloalquilo de (C3-10), r) cicloalquilcarbonilo de (C3-10), s) bicicloalquilo de (C4-10), t) heterocicloalquilo de (C1-6), u) alquilsulfonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), v) alquilcarbonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), w) alquilcarbonilo de (C1-6), x) alquilaminocarbonilo de (C1-6), y) arilaminocarbonilo de (C6-10), z) alquilamino de (C1-6), aa) alcoxicarbonilo de (C1-6), bb) alcoxicarbonilo de (C1-6) alquilamino de (C1-4)cicloalquilo de (C3-7), ce) alcoxicarbonilo de (C1-6)alquilo de (C1-4), dd) alcoxicarbonilo de (C1-
  6. 6)cicloalquilo de (C3-7)alquilo de (C1-4), ee) alcoxi de (C1-6), ff) arilo de (C6-10) alcoxi de (C1-6), gg) heteroarilocarbonilo de (C1-5), hh) heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), ii) heteroarilo de (C1-5)cicloalquilo de (C3-7), jj) heterocicloalquilo de (C1-5), kk) tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), II) di[alquilo de (C1-4)]aminocarbonilo, mm) alquiisulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), nn) alquilaminocabonilo de (C1-4), oo) alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), pp) alcoxi de (C1-8)alquilo de (C1-6), qq) cianoalquilo de (C1-6), rr) aminoalquilo de (C1-6), ss) arilamino de (C6-10), tt) cicloalcoxi de (C3-7), uu) alquilo de (C1-6), vv) heteroarilo de (C1-5), ww) alcoxi de (C1-4)[alcoxi de (C2-4)]malquilo de (C1-6), y xx) aminoalcoxi de (C1-4)[alcoxi de (C2-4)]malquilo de (C1-6); R21 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R211; m es 1-10; R22 se selecciona del grupo que consiste en: a) cicloalquilo de (C3-7)alquilo de (C1-4), b) cicloalquilo de (C3-7), c) bicicloalquilo de (C4-10), d) cicloalcoxialquilo de (C3-7) alquilo de (C1-4), e) cicloalcoxi de (C3-6), f) heterocicloalquilo de (C1-5), g) heterocicloalquilo de (C1-5) alquilo de (C1-6), h) arilo de (C6-10), i) alquilo de (C1-6), j) alcoxi de (C1-6), k) tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), I) alquiisulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), y m) alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1-6); R22 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R221sustituyentes; R23 se selecciona del grupo que consiste en: a) arilo de (C6-10) alcoxi de (C1-6), b) cicloalquilo de (C3-7), c) cicloalcoxi de (C3-7), d) alquilamino de (C1-6), e) alquilo de (C1-6), y f) alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1-6); R23 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R231; R24 se selecciona del grupo que consiste en: a) cicloalquilo de (C3-7), b) alquilo de (C1-6), c) arilo de (C6-10), y d) heteroarilo de (C2-5); R24 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R241; R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) cicloalquilo de (C3-7), b) alquilo de (C1-6), c) arilo de (C6-10), y d) heteroarilo de (C2-5); R25 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R25 ; R21 , R221, R231, R241, y R251 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en: a) halógeno, b) CF3, c) OCF3, d) oxo, e) hidroxilo, f) ciano, g) amino, h) alquilo de (C1-6), i) alcoxilo de (C1-4), j) cicloalquilo de (C3-7), k) cicloalcoxi de (C3-7), I) di[alquilo de (C1-6)]amino, m) alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1-6), n) heteroarilo de (C1-5), y o) heterocicloalquilo de (C2-5); con la condición de que: 1) 0 a 2 átomos de X, Y, Z pueden ser simultáneamente un heteroátomo; 2) cuando un átomo seleccionado de X, Y es O o S, entonces Z es un enlace y el otro átomo seleccionado de X, Y no puede ser O o S; 3) cuando Z es C o N entonces Y es C(R6) o N y X es C, N, o un enlace; 4) cuando A3 es N entonces A5 es C; 5) en el anillo K, 0 a 2 átomos de B-i , B2l B3 y B4 son N; 6) cuando A5 es N entonces R4 está ausente; 7) cuando A6 es N entonces R15 está ausente; 8) cuando A6 es O entonces R1 y R15 están ausentes; 9) cuando X es un enlace, entonces Y es O o S y Z es CH; y 10) cuando W es CH, entonces X es un enlace, Y es S y Z es N. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo K está definido como: B-? es C(R7), B2 es C(R8), B3 es C(R9), y B4 es C(R10); o B1 es N, B2 es N, B3 es C(R9), y B4 es C(R10); o Bi es N, B2 es C(R8), B3 es N, y B4 es C(R10); o B^ es N, B2 es C(R8), B3 es C(R9), y B4 es N; o B^ es C(R7), B2 es C(R8), B3 es N, y B4 es N; o B-i es C(R7), B2 es N, B3 es C(R9), y B4 es N. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el anillo K está definido como: Bi es C(R7), B2 es C(R8), B3 es C(R9), y B4 es C(R10); y R7, R8, R9 y R10 cada uno es H o halógeno. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo L se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, piridazilo, triazinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo e isotiazolilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el anillo L se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, y tiazolilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, CN, ciclopropilo, alquilo de (C1 -3) y alcoxi de (C1-2); el grupo alquilo de (C1 -3) del cual está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  7. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo.
  8. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en: R21C(0), R22NHC(0), R23C(0)NH, R25S02, cicloalquilo de (C3-7) alquilo de (C1-4), arilo de (C6-10) alquilo de (C1-4), alquilo de (C1-6), heteroarilo de (C1- 5) alquilo de (C1-4), haloalquilo de (C1-6), hidroxil(alquilo de C1-6, alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6) y alcoxilo de (C1- 6) .
  9. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en: R21C(0), R22NHC(0), R23C(0)NH, arilo de (C6-10) alquilo de (C1-4), heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), haloalquilo de (C1-6), hidroxil(alquilo de C1-6, alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1-6) y alcoxilo de (C1-6). 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste en R21C(O), R22NHC(O), y R23C(O)NH. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula I en donde se selecciona del grupo que consiste en: en donde: T es O, S o CH2; A6 es C o N; y z es 0, 1 o 2. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R21 se selecciona del grupo que consiste en di[hidroxi]alquilo de (C1-6), di[alquilo de (C1-6)]aminoalquilo de (C1-6), amino(3-7C)cicloalquilo, ariloxi de (C6-10), arilcarbonilo de (C6-
  10. 10)heterocicloalquilo de (C2-5), cicloalquilocarbonilo de (C3-7)heterocicloalquilo de (C1-5), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-6), cicloalquilamino de (C3-10), cicloalquilo de (C3-10), alquiisulfonilo de (C1-6) heterocicloalquilo de (C2-5), alquilocarbonilo de (C1-6) heterocicloalquilo de (C2-5), alquilamino de (C1-6), alcoxi de (C1-6), heteroarilcarbonilo de (C1-5), heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), heterocicloalquilo de (C1-5), tioalquilo de (C1-4)alquilo de (C1-6)di[alquilo de (C1-4)]aminocarbonilo, alquiisulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), alquilaminocarbonilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-6), aminoalquilo de (C1-6), arilamino de (6-10C), cicloalcoxi de (C3-7), heterocicloalquilo de (C2-5), cicloalquilo de (C1-6), alquilo de (C1-6), alcoxícarbonilo de (C1-6) alquilo de (C1-4), heteroarilo de (C1-5), y alcoxi de (C1-4)[alcoxi de (C2-4)]malquilo de (C1-6); aminoalcoxi de (C1-4)[alcoxi de (2-4C)]malquilo de (C1-6); R21 puede estar opcionalmente sustituido con R211; R22 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7) alquilo de (C1-4), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-7) alquilo de (C1-4), cicloalcoxi de (C3-6), alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-6), tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), alquiisulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), y alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6); y R22 puede estar opcionalmente sustituido con R221; y R23 se selecciona del grupo que consiste en arilo de (C6-10)alcoxi de (C1-6), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-7), alquilamino de (C1-6), alquilo de (C1-6), y alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6); y R23 puede estar opcionalmente sustituido con R23 . 16 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R21 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilocarbonilo de (C3-7)heterocicloalquilo de (C1-5), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-6), cicloalquiloamino de (C3-10), cicloalquilo de (C3-10), alquilosulfonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), alquilocarbonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), alquilamino de (C1-6), alcoxi de (C1-6), heteroarilcarbonilo de (C1-5), heteroarilo de (C1-5)alquilo de (C1-4), heterocicloalquilo de (C1-5), tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), di[alquilo de (C1-4)]aminocarbonilo, alcoxi de (C1-4)[alcoxi de (2-4C)]malquilo de (C1-6), alquilsulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), alquilaminocarbonilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-6), aminoalquilo de (C1-6), arilamino de (6-10C), cicloalcoxi de (3-7C), heterocicloalquilo de (C2-5), cicloalquilo de (C1-6), alquilo de (C1-6), alcoxicarbonilo de (C1-6) alquilo de (C1-4), y heteroarilo de (C1-5); R2 puede estar opcionalmente sustituido con R211. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-6), alquilosulfonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), alquilsulfonilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), cicloalcoxi de (C3-7), alquilo de (C1-6), y heteroarilo de (C1-5); y R21 puede estar opcionalmente sustituido con R211; R22 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-7) alquilo de (C1-4), cicloalcoxi de (C3-6), alquilo de (C1-6), y alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1- 6) alquilo; y R22 puede estar opcionalmente sustituido con R221; R23 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3- 7) , y alcoxi de (C1-4)alquilo de (C1-6); y R23 puede estar opcionalmente sustituido con R231; R24 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7) y alquilo de (C1-6); y R24 puede estar opcionalmente sustituido con R241; y R25 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7) y alquilo de (C1-6) y R25 puede estar opcionalmente sustituido con R251. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 se selecciona del grupo que consiste en H, 2H, F, Cl, Br, Me, C2H3, etilo, ciclopropilo y vinilo. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R 1 es H. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sistema de anillo bicíclico E-G se selecciona del grupo que consiste en: 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el sistema de anillo bicíclico E-G es 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en terapia. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(2R)-2-hidroxipropanoil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[5-(difluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-3-fluoro-N-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(ciclopropilcarbonil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(3- metoxipropanoil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(1 , 1 -difluoroetil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(ciclopropilcarbonil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(difluorometil)piridin-2-il]-3^ fluorobenzamida; 4-[8-amino-5-(metoximetil)-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-5-metil-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(ciclopropiloxi)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-3-metoxi-N-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(ciclopropiloxi)pi il]-3-fluorobenzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cloropiridin-2-il)-3-fluorobenzamida; 4-{8-amino-5-cloro-3-[(2R)-4-(metoxiacetil)morfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(2R)-4-oxetan-3-ilmorfolin-2-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1 - (metoxiacetil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; y 4-{8-amino-3-[(3R)-1-(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-{8-amino-3-[(3R,6S)-1-(ciclopropilcarbonil)-6-metilpiperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-[8-amino-5-(metoximetil)-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R,6S)-6-metil-1 -[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida; 4-(8-amino-3-{(3R)-1-[(3-metiloxetan-3-il)carbonil]piperidin-3-il}imidazo[1 ,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-cloropiridin-2-il)-3- fluorobenzamida; 4-{8-amino-3-[(3R)-1 -(metoxiacetil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]benzamida; y 4-{8-amino-3-[(3R)-1 -(3-metoxipropanoil)piperidin-3-il]imidazo[1 ,5-a]pirazin-1 -il}-3-fluoro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]benzamida. 25.- Un compuesto de acuerdo a la Fórmula I Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A-i, A2, A3, y 4 son C, CH o N y el sistema de anillo bicíclico E-G se selecciona del grupo que consiste en: R 1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en deuterio, H, halógeno, Si(CH3)3, ciano, C2H3, COOH, COOMe, o alquilo de (C1-6), cicloalquilo de (C3-7), arilo de (C6-10), heteroarilo de (C1-5), alquenilo de (C2-6), alquinilo de (C2-6), heterocicloalquilo de (C3-7) y heterocicloalquenilo de (C3-7); R11 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-5), hidroxilo, oxo o R16(CO); en donde en el anillo aromático K: Bi es N o C(R7); B2 es N o C(R8); B3 es N o C(R9); B4 es N o C(R10); R7 es H, halógeno, CF3, alquilo de (C1-3) o alcoxi de (C1-3); R8 es H, halógeno, CF3, alquilo de (C1-3) o alcoxi de (C1-3); o R7 y R8, junto con el anillo K al que están unidos, forman arilo de (C6-10) o heteroarilo de (C1-9); R9 es H, halógeno, alquilo de (C1-3) o alcoxi de (C1-3); R 0 es H, halógeno, alquilo de (C1-3) o alcoxi de (C1-3); en donde en un anillo heteroaromático L: X es CH, N, O o S; Y es C(R6), N, O o S; Z es CH, N o enlace; R5 es H, halógeno, ciano, alquilo de (C1-4), alcoxi de (C1-5), cicloalquilo de (C3-6); cualquier grupo alquilo de R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o R5 es arilo de (C6-10), heteroarilo de (C1-5) o heterocicloalquilo de (C2-6); el arilo o heterocicloalquilo del cual puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-3); R6 es H o alquilo de (C1-3); o R5 y R6 juntos forman un cicloalquenilo de (C3-7) o heterocicloalquenilo de (C2-6); cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de (C1-3) o con uno o más halógenos; y en donde A5 es C o N; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de (C1-6), heteroalquilo de (C1-5), y ; n es 1 o 2; A6 es C, N u O; R1 es R21C(0), R22NHC(0), R23C(0)NH, R24S(0), R25S02, NH2, H, cicloalquilo de (C3-7) alquilo de (C1-4), arilo de (C6-10) alquilo de (C1-4), alquilo de (C1-6), heteroariio de (C1-5) alquilo de (C1-4); R2 es H, alquilo de (C1-3) o cicloalquilo de (C3-7); R3 es H, alquilo de (C1-6) o cicloalquilo de (C3-7)); o R2 y R3 forman, junto con el átomo N o C al que están unidos, un heterocicloalquilo de (C3-7) opcionalmente sustituido con R13; R4 es H, alquilo de (C1-3); R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alcoxi de (C1-3), heterocicloalquilo de (C2-5), alquilo de (C1-6), hidrógeno, hidroxilo, alquilocarboniloxi de (C1-3), uno o más flúors, y oxo; R15 es H, alquilo de (C1-4); R16 es alquilo de (C1-6), cicloalquilo de (C3-7), arilo de (C6-10), heteroariio de (C1-9), alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), arilo de (C6-10) alquilo de (C1-6), heteroariio de (C1-5)alquilo de (C1-6), difalquilo de (C1-6)]amino, heterocicloalquilo de (C3-7); R21 se selecciona del grupo que consiste en H, trifluorometilcarbonilo, hidroxialquilo de (C1-6), di[hidroxi]alquilo de (C1-6), di[alquilo de(C1-6)]aminoalquilo de (C1-6), CF3, CCI3> aminocicloalquilo de (C3-7), ariloxi de (C6-10), arilocarbonilo de (C6-10)heterocicloalquilo de (C2-5), arilocarbonilo de (C6-10), arilo de (C6-10) alcoxi de (C1-6), cicloalquilocarbonilo de (C3-7)heterocicloalquilo de (C1-5), cicloalquilo de (C3-7) alquilo de (C1-4), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-6), cicloalquiloamino de (C3-10), cicloalquilo de (C3-10), heterocicloalquilo de (C1-6), alquilosulfonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), alquilocarbonilo de (C1-6)heterocicloalquilo de (C2-5), alquilocarbonilo de (1-6), alquiloaminocarbonilo de (C1-6), alquilamino de (C1-6), alcoxicarbonilo de (C1-6) alquilamino de (C1-4) cicloalquilo de (C3-7), alcoxicarbonilo de (C1-6) alquilo de (C1-4), alcoxi de (C1-6), heteroarilcarbonilo de (C1-5), heteroariio de (C1-5)alquilo de (C1-4), heterocicloalquilo de (C1-5), tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), di[alquilo de (C1-4)]aminocarbonilo, alquilsulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), alquilaminocarbonilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6), aminoalquilo de (C1-6), arilamino de (C6-10), cicloalcoxi de (C3-7), cicloalquilo de (C1-6), alquilo de (C1-6), heteroarilo de (C1-5), alcoxi de (C1-4)[alcoxi de (2-4C)]malquilo de (C1-6), y aminoalcoxi de (C1-4)[alcoxi de (2-4C)]malquilo de (C1-6); R2 puede estar opcionalmente sustituido con R211; R22 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7) alquilo de (C1-4), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-7) alquilo de (C1-4), cicloalcoxi de (C3-6), alquilo de (C1-6), alcoxi de (C1-6), tioalquilo de (C1-4) alquilo de (C1-6), alquilsulfonilo de (C1-4)alquilo de (C1-6), y alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6); R22 puede estar opcionalmente sustituido con R221; R23 se selecciona del grupo que consiste en arilo de (C6-10)alcoxi de (C1-6), cicloalquilo de (C3-7), cicloalcoxi de (C3-7), alquilamino de (C1-6), alquilo de (C1-6), y alcoxi de (C1-4) alquilo de (C1-6); y R23 puede estar opcionalmente sustituido con R231; R24 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7), alquilo de (C1-6), arilo de (C6-10), y heteroarilo de (C2-5); R24 puede estar opcionalmente sustituido con R241; R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo de (C3-7), alquilo de (C1-6), arilo de (C6-10), y heteroarilo de (C2-5); R25 puede estar opcionalmente sustituido con R251; R21 , R22i R23i R24i y ^251 SQn ¡nc|epenc| ¡en érmente seleccionados del grupo que consiste en uno o más halógenos, CF3, OCF3, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo de (C1-6), alquilo de (C1-4), cicloalcoxi de (C3-7), (di[alquilo de (C1-6)]amino, alcoxi de (1-4C)alquilo de (C1-6), heteroarilo de (C1-5), y heterocicloalquilo de (C2-5); con la condición de que - 0 a 2 átomos de X, Y, Z pueden ser simultáneamente un heteroátomo; - cuando un átomo es seleccionado de X, Y es O o S, entonces Z es a enlace y el otro átomo es seleccionado de X, Y no puede ser O o S; - cuando Z es C o N entonces Y es C(R6) o N y X es C o ; -cuando A3 es N entonces A5 es C; - en el anillo K, 0 a 2 átomos de Bi, B2, B3 y B4 son N; - cuando A5 es N entonces R4 está ausente; - cuando A6 es N entonces R15 está ausente; - cuando AQ es O entonces R1 y R15 están ausentes. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula la Fórmula la. o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula Ib Fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula le Fórmula Ic o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula Id Fórmula Id o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de trastornos mediados por la Tirosina Cinasa de Bruton (Btk). 31. - El uso del compuesto de Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la Tirosina Cinasa de Bruton (Btk). 32. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 33. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque comprende adicionalmente por lo menos un agente terapéuticamente activo adicional. 34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde el trastorno mediado por Btk se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis soriática, artritis infecciosa, artritis progresiva crónica, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis y espondilitis aguda, glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico), trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, y neutropenia, gastritis autoinmune, y enfermedades autoinmunes inflamatorias de intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedero, rechazo de aloinjerto, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, escleroderma, diabetes (tipo I y tipo
  11. II), hepatitis activa (aguda y crónica), pancreatitis, cirrosis biliar primaria, miastenia gravis, esclerosis múltiple, lupus eritomatoso sistémico, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, quemaduras de la piel, vasculitis (por ejemplo enfermedad de Behcet) insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, dolor inflamatorio, esprue idiopático, caquexia, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barré, uveítis, conjuntivitis, querato conjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 35.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde el trastorno mediado por Btk es artritis reumatoide, artritis soriática, u osteoartritis.
MX2014000747A 2011-07-19 2012-07-19 Inhibidores de tirosina cinasa de bruton. MX2014000747A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161509446P 2011-07-19 2011-07-19
EP11174570A EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2011-07-19 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
PCT/CN2012/000971 WO2013010380A1 (en) 2011-07-19 2012-07-19 Btk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2014000747A true MX2014000747A (es) 2014-10-15

Family

ID=44545515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014000747A MX2014000747A (es) 2011-07-19 2012-07-19 Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20140221333A1 (es)
EP (2) EP2548877A1 (es)
JP (1) JP2014520866A (es)
KR (1) KR20140068020A (es)
CN (1) CN103917545A (es)
AU (1) AU2012286426A1 (es)
BR (1) BR112014001279A2 (es)
CA (1) CA2841899A1 (es)
MX (1) MX2014000747A (es)
RU (1) RU2014106020A (es)
WO (1) WO2013010380A1 (es)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP2710005B1 (en) 2011-05-17 2016-10-05 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EA201490265A1 (ru) 2011-07-13 2014-12-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CN106243113B (zh) 2011-07-19 2018-12-18 默沙东有限责任公司 作为btk抑制剂的选择的咪唑并吡嗪类
EP2548877A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2013113097A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Beta Pharma Canada Inc. Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
WO2014022569A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
WO2014031784A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
PL3181567T3 (pl) 2012-09-10 2019-09-30 Principia Biopharma Inc. Związki pyrazolopirymidonowe jako inhibitory kinazy
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
WO2014113942A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US20140206681A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-24 Ronald M. Kim Btk inhibitors
AR094812A1 (es) * 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
EP2970300B1 (en) * 2013-03-15 2018-05-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MX367085B (es) 2013-07-31 2019-08-05 Merck Patent Gmbh Piridinas, pirimidinas y pirazinas como inhibidores de tirosina cinasa de bruton e inhibidores y usos de las mismas.
CN114716426A (zh) * 2013-08-21 2022-07-08 詹森生物制药有限公司 抗病毒化合物
BR112016006978A2 (pt) 2013-09-30 2017-08-01 Pharmacyclics Llc inibidores de tirosina quinase de bruton
EP3076974A1 (en) 2013-12-05 2016-10-12 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP3079683A4 (en) 2013-12-13 2017-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US9908872B2 (en) 2013-12-13 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
WO2015095099A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US9834554B2 (en) 2013-12-20 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. BTK inhibitors
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
TW201613860A (en) 2014-02-13 2016-04-16 Incyte Corp Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
SG10201806849WA (en) 2014-02-13 2018-09-27 Incyte Corp Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3626714A1 (en) 2014-02-13 2020-03-25 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CN112353806A (zh) 2014-02-21 2021-02-12 普林斯匹亚生物制药公司 Btk抑制剂的盐和固体形式
MX2016011674A (es) 2014-03-12 2017-04-27 Novartis Ag Combinacion que comprende un inhibidor de btk y un inhibidor de akt.
WO2015151006A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015170266A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Lupin Limited Substituted pyrimidine compounds as btk inhibitors
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2015193740A2 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor and/or a jak-2 inhibitor
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
CA2959602A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
LT3179991T (lt) 2014-08-11 2021-11-10 Acerta Pharma B.V. Terapiniai btk inhibitoriaus ir bcl-2 inhibitoriaus deriniai
RU2658821C1 (ru) * 2014-08-18 2018-06-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соль моноциклического производного пиридина и ее кристалл
AU2015335788B2 (en) 2014-10-22 2020-07-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
EP3221320A4 (en) 2014-11-19 2018-04-25 Sun Pharmaceutical Industries Ltd A process for the preparation of ibrutinib
AR102871A1 (es) * 2014-12-03 2017-03-29 Pharmacyclics Llc Métodos de tratamiento de fibrosis
EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
WO2016106628A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106627A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106626A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
WO2016106652A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Biarylether imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106623A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106624A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106625A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
PE20180455A1 (es) 2015-04-03 2018-03-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de lsd1
WO2016161571A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole and azaindazole btk inhibitors
US10435375B2 (en) * 2015-05-05 2019-10-08 Northwestern University CXCR4 chemokine receptor modulators
EP3603672A1 (en) 2015-05-26 2020-02-05 MorphoSys AG Combination of an anti-cd19 antibody and a bruton's tyrosine kinase inhibitor and uses thereof
WO2016192074A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MA50817B1 (fr) 2015-07-02 2021-10-29 Acerta Pharma Bv Formes et formulations solides de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide
ITUB20152576A1 (it) * 2015-07-29 2017-01-29 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di ibrutinib e nuovo intermedio di sintesi.
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
WO2017046604A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Redx Pharma Plc Pyrazolopyrimidine derivatives as btk inhibitors for the treatment of cancer
MA52119A (fr) 2015-10-19 2018-08-29 Ncyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
EP3371189A1 (en) 2015-11-06 2018-09-12 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
SG11201804152RA (en) 2015-11-19 2018-06-28 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180371321A1 (en) * 2015-12-11 2018-12-27 Merck Patent Gmbh Polymerisable compounds and the use thereof in liquid-crystal displays
CO2018006164A2 (es) 2015-12-16 2018-09-20 Loxo Oncology Inc Compuestos útiles como inhibidores de cinasa
WO2017112730A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10626116B2 (en) * 2016-01-05 2020-04-21 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystalline form of BTK kinase inhibitor and preparation method thereof
US10793566B2 (en) * 2016-01-21 2020-10-06 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN105732638B (zh) * 2016-01-22 2018-01-30 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
JP7034084B2 (ja) 2016-03-28 2022-03-11 インサイト・コーポレイション Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物
CA3021678A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
PL3472167T3 (pl) * 2016-06-20 2022-12-19 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
MX2018016056A (es) 2016-06-29 2019-07-04 Principia Biopharma Inc Formulaciones de liberacion modificada de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluor o-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbo nil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo.
EP3480199B1 (en) * 2016-06-30 2021-03-17 Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridinamine phenyl derivative and use thereof
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
JOP20190113A1 (ar) * 2016-11-18 2019-05-15 Biocad Joint Stock Co مثبطات بروتون تيروزين كيناز
KR20190112263A (ko) 2016-12-12 2019-10-04 멀티비르 인코포레이티드 암 및 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한 바이러스 유전자 치료요법 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 방법 및 조성물
MX2019007156A (es) * 2016-12-21 2019-09-05 Acerta Pharma Bv Inhibidores de imidazopirazina de la tirosina cinasa de bruton.
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
BR112019012993A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-03 Incyte Corp derivados de benzo-oxazol como imunomoduladores
CN106588937B (zh) * 2017-01-16 2018-09-21 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用
TWI754011B (zh) 2017-02-24 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑
US10314844B2 (en) 2017-02-24 2019-06-11 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP7219902B2 (ja) 2017-03-22 2023-02-09 スジョウ・バイジブゴン・ファーマスーティカル・テクノロジー・カンパニー・リミテッド ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
CN109111446B (zh) * 2017-06-22 2021-11-30 上海度德医药科技有限公司 一种具有药物活性的杂芳基化合物
KR102384924B1 (ko) * 2017-07-12 2022-04-08 주식회사 대웅제약 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2019013562A1 (ko) * 2017-07-12 2019-01-17 주식회사 대웅제약 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN109305944B (zh) * 2017-07-28 2022-09-02 深圳睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CA3074139A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Richard M. Keenan Compounds and compositions for ire1 inhibition
CN107602564B (zh) * 2017-09-20 2019-08-30 南京亘泰医药技术有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EA037031B1 (ru) * 2017-10-06 2021-01-28 Асерта Фарма Б.В. Имидазопиразиновые ингибиторы тирозинкиназы брутона
US11161851B2 (en) * 2017-11-06 2021-11-02 Suzhou Pengxu Pharmatech Co. Ltd. Processes to produce acalabrutinib
JP7133023B2 (ja) * 2018-01-17 2022-09-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｐｉ４ｋｉｉｉベータ阻害剤
CN108478580A (zh) * 2018-03-05 2018-09-04 浙江大学 依鲁替尼在制备抗重症肝炎药物中的应用
MX2020008610A (es) 2018-03-28 2020-09-21 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapeutico para carcinoma hepatocelular.
CA3099994A1 (en) 2018-05-11 2019-11-04 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
CN109053780B (zh) * 2018-07-05 2020-09-29 浙江合聚生物医药有限公司 一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
CN110964016B (zh) * 2018-09-29 2021-05-28 南京药捷安康生物科技有限公司 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用
CN113365631A (zh) * 2019-01-18 2021-09-07 杭州邦顺制药有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN111454268B (zh) * 2019-01-18 2023-09-08 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
WO2021008441A1 (zh) * 2019-07-12 2021-01-21 正大天晴药业集团股份有限公司 含有5-氮杂螺庚烷的btk抑制剂
AR119624A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1 / pd-l1
CN110563733A (zh) * 2019-09-12 2019-12-13 安帝康（无锡）生物科技有限公司 作为选择性btk抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物
RS65239B1 (sr) 2019-09-26 2024-03-29 Jumbo Drug Bank Co Ltd Derivati 4-fluoro-1h-pirazolo[3,4-c]piridina kao selektivni inhibitori brutonove tirozin kinaze (btk) za lečenje b-ćelijskih limfoma i autoimunih bolesti
KR20220062366A (ko) * 2019-09-26 2022-05-16 센젠 타겟알엑스, 아이엔씨. 치환된 방향족 융합 고리 유도체, 및 이를 포함하는 조성물, 및 이의 용도
JP2022549375A (ja) 2019-09-30 2022-11-24 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
CA3159348A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN112386597B (zh) * 2020-10-15 2022-03-15 天津济坤医药科技有限公司 泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233616A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 用於製備ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑以及其鹽及結晶形式之方法
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
BR112023023065A2 (pt) * 2021-05-05 2024-01-30 Biogen Ma Inc Compostos para direcionar a degradação da tirosina quinase de bruton
CN117320712A (zh) 2021-05-14 2023-12-29 罗索肿瘤学公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的共晶型
CN113968860B (zh) * 2021-11-05 2023-06-06 杭州医学院 一种可逆btk抑制剂及其合成方法和应用
CN114213416B (zh) * 2021-11-05 2023-06-06 杭州医学院 一种恶唑并[4,5-b]吡啶结构的不可逆BTK抑制剂及其应用
WO2023110936A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Reversible macrocyclic kinase inhibitors
WO2023110970A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Macrocyclic btk inhibitors
CN117164591A (zh) * 2022-05-26 2023-12-05 中国医学科学院药物研究所 吡咯并嘧啶类化合物，其制备方法及制药用途

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT95899A (pt) 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
DK0903348T4 (da) 1995-11-17 2008-10-20 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivater og fremstilling deraf
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
KR20020063854A (ko) 1999-09-17 2002-08-05 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 키나제 억제제
US6921763B2 (en) * 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CN1390219A (zh) * 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
WO2002083139A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2002083140A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
AU2002252614B2 (en) 2001-04-10 2006-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
AU2002251266A1 (en) 2001-04-10 2002-10-28 Merck Sharp And Dohme Limited Inhibitors of akt activity
GB0123951D0 (en) 2001-10-05 2001-11-28 Glaxo Group Ltd Therapies for treating respiratory diseases
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
CA2480880C (en) 2002-04-08 2011-03-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
AU2003226250B2 (en) 2002-04-08 2007-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
US7273869B2 (en) 2002-04-08 2007-09-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
JP4394960B2 (ja) 2002-04-08 2010-01-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
UA83509C2 (en) 2003-10-15 2008-07-25 Оси Фармасьютикалз, Инк. Imidazopyrazines as tyrosine kinase inhibitors
PT1699512E (pt) 2003-11-03 2012-09-11 Glaxo Group Ltd Dispositivo distribuidor de fluido
EA012873B1 (ru) 2004-04-02 2009-12-30 Оси Фармасьютикалз, Инк. 6,6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ
JP4954086B2 (ja) 2004-12-08 2012-06-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー １ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
PT1951724E (pt) 2005-11-17 2011-08-02 Osi Pharm Inc Inibidores mtor fundidos bicíclicos
PE20070855A1 (es) * 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
AU2006320440B2 (en) 2005-12-02 2012-04-05 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
JP4675801B2 (ja) 2006-03-06 2011-04-27 日本メナード化粧品株式会社 Ｒｏｒ活性化剤
EP1996193A2 (en) 2006-03-13 2008-12-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
SI2526771T1 (sl) 2006-09-22 2017-06-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2560007A1 (en) 2007-03-28 2013-02-20 Pharmacyclics, Inc. Identification of bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2009076170A2 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
EP2181710A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 Phenex Pharmaceuticals AG Ligands for modulation of orphan receptor-gamma (NR1F3) activity
US9095592B2 (en) 2008-11-07 2015-08-04 The Research Foundation For The State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
JP5656976B2 (ja) * 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
JP5764145B2 (ja) * 2010-02-08 2015-08-12 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー ８−メチル−１−フェニル−イミダゾル［１，５−ａ］ピラジン化合物
UY33288A (es) 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
PT2578585T (pt) 2010-05-31 2016-09-23 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona como inibidor da quinase btk
CA3154024C (en) 2010-06-03 2024-02-27 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
WO2012158843A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
AU2012275275A1 (en) 2011-06-28 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Methods and compositions for inhibition of bone resorption
EA201490265A1 (ru) 2011-07-13 2014-12-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CN106243113B (zh) 2011-07-19 2018-12-18 默沙东有限责任公司 作为btk抑制剂的选择的咪唑并吡嗪类
CA2841887A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk - inhibitors
EP2548877A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
EA201892766A1 (ru) 2011-10-19 2019-08-30 Фармасайкликс Элэлси ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА (Btk)
US20140212425A1 (en) 2011-12-05 2014-07-31 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20140206681A1 (en) 2013-01-23 2014-07-24 Ronald M. Kim Btk inhibitors
CN105073115A (zh) 2013-03-14 2015-11-18 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂和cyp3a4抑制剂的组合
WO2014143807A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Stromatt Scott Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
CN111317821A (zh) 2013-04-08 2020-06-23 药品循环有限责任公司 依鲁替尼联合疗法
WO2015018522A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)

Also Published As

Publication number Publication date
EP2734529B1 (en) 2018-09-05
CA2841899A1 (en) 2013-01-24
US20140221333A1 (en) 2014-08-07
US20170008899A1 (en) 2017-01-12
AU2012286426A1 (en) 2014-01-30
KR20140068020A (ko) 2014-06-05
RU2014106020A (ru) 2015-08-27
EP2734529A1 (en) 2014-05-28
JP2014520866A (ja) 2014-08-25
EP2734529A4 (en) 2015-06-03
EP2548877A1 (en) 2013-01-23
CN103917545A (zh) 2014-07-09
WO2013010380A1 (en) 2013-01-24
US9718828B2 (en) 2017-08-01
BR112014001279A2 (pt) 2018-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9718828B2 (en) BTK Inhibitors
EP2948458B1 (en) Btk inhibitors
EP2948431B1 (en) Btk inhibitors
US9637486B2 (en) Btk inhibitors
US9834554B2 (en) BTK inhibitors
WO2014113932A1 (en) Btk inhibitors
WO2016109217A2 (en) Btk inhibitors
EP3280418A1 (en) Azacarbazole btk inhibitors
EP3240536A1 (en) Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
EP3240543A1 (en) Btk inhibitors
WO2016109221A1 (en) Btk inhibitors
WO2015138273A1 (en) 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2016109215A1 (en) Btk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HH Correction or change in general