KR20140068020A - Btk 억제제 - Google Patents

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KR20140068020A
KR20140068020A KR1020147003924A KR20147003924A KR20140068020A KR 20140068020 A KR20140068020 A KR 20140068020A KR 1020147003924 A KR1020147003924 A KR 1020147003924A KR 20147003924 A KR20147003924 A KR 20147003924A KR 20140068020 A KR20140068020 A KR 20140068020A
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아드리아누스 피.에이. 데 만
잔-제라르드 스테렌버그
한스 씨.에이. 라아이즈마커스
알라르드 캅테인
아써 오우브리에
조한네스 비.엠. 레윈켈
크리스티아안 지.제이.엠 잔스
제이코부스 씨.에이치.엠 위즈크만스
티지이르드 에이. 바르프
알란 비. 쿠퍼
로날드 엠. 킴
소브하나 바부 보가
휴 와이. 주
지아올레이 가오
진 야오
라잔 아난드
하오 우
실란 루
춘다오 양
압둘-바시트 알라싼
제임스 왕
유농 유
지안 리우
헨리 엠. 바카로
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
머크 샤프 앤 도메 비.브이.
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Abstract

하기 화학식 I에 따른 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도가 제공된다. 특히, 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 매개 장애의 치료에서의 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물의 용도가 제공된다.
<화학식 I>

Description

BTK 억제제{BTK INHIBITORS}
본 발명은 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase) (Btk) 매개 장애의 치료에서의 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물의 용도에 관한 것이다.
B 림프구 활성화는 적응 면역 반응 생성에서의 핵심이다. 탈선된 B 림프구 활성화는 많은 자가면역 질환의 특징이고, 따라서 이 면역 반응의 조절은 치료적 관심대상이다. 최근에는 자가면역 질환에서 B 세포 요법의 성공이 확립되었다. 리툭시맙 (항-CD20 요법)으로의 류마티스 관절염 (RA) 환자의 치료는 이제 용인된 임상적 요법이다. 더 최근의 임상 시험 연구는 리툭시맙으로의 치료가 또한 재발-완화형 다발성 경화증 (RRMS) 환자 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE) 환자에서 질환 증상을 개선함을 보여준다. 이 성공은 B 세포 면역을 목표로 하는 자가면역 질환에서의 향후 요법에 대한 가능성을 지지한다.
브루톤 티로신 키나제 (Btk)는 B 세포와 골수 세포에서 발현되는 Tec 패밀리 비-수용체 단백질 키나제이다. B 세포 수용체 (BCR)와 비만 세포 상의 FcεR1의 연대에 의해 활성화된 신호전달 경로에서의 Btk의 기능은 잘 확립되어 있다. 또한 톨 유사 수용체 신호전달에서 하류 표적으로서의 Btk에 대한 기능이 제안되어 있다. 인간에서 Btk의 기능적 돌연변이는 프로-B 세포 단계와 프리-B 세포 단계 사이의 차단에 의한 B 세포 발생에서의 결함을 특징으로 하는 XLA로 불리는 원발성 면역결핍 질환을 초래한다. 이것은 인간에서 B 림프구의 거의 완전한 부재를 초래하여 모든 클래스의 혈청 면역글로불린의 명백한 감소를 일으킨다. 이러한 발견은 자가면역 질환에서 자가-항체 생산의 조절에서의 Btk에 대한 핵심적인 역할을 지지한다. 또한, Btk의 조절은 B 세포에 의한 전-염증성 시토카인 및 케모카인의 BCR-유도 생산에 영향을 미칠 수 있고, 이는 자가면역 질환 치료에서의 Btk에 대한 광범위한 가능성을 나타낸다.
FcεR-매개 비만 세포 활성화에서 Btk에 대해 보고된 조절 역할에 의해, Btk 억제제는 또한 알레르기 반응의 치료에서 가능성을 보여줄 수 있다 [Gilfillan et al, Immunological Reviews 288 (2009) pp149-169].
또한, Btk는 RANKL-유도 파골세포 분화에도 관련되는 것으로 보고되며 [Shinohara et al, Cell 132 (2008) pp794-806], 따라서 골 재흡수 장애의 치료를 위한 관심대상이 될 수도 있다.
기능장애 B 세포가 중요한 역할을 하는 다른 질환은 B 세포 악성종양이다. 실제로 항-CD20 요법은 여포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병의 치료를 위한 클리닉에서 효과적으로 이용된다 [Lim et al, Haematologica, 95 (2010) pp135-143]. B 세포의 증식 및 아폽토시스의 조절에서 Btk에 대해 보고된 역할은, B 세포 림프종의 치료에서도 Btk 억제제에 대한 가능성이 존재함을 나타낸다. Btk의 억제는 특히 만성 활성 BCR 신호전달에 기인한 B 세포 림프종과 관련되는 것으로 보인다 [Davis et al, Nature, 463 (2010) pp88-94].
6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물의 일부 클래스는 키나제 억제제로서 기재되어 있는데, 예를 들어 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 화합물은 WO2005097800 및 WO2007064993에 기재되어 있고; 이미다조[1,5-a]피라진 화합물은 IGF-1R 효소 억제제로서 WO2005037836 및 WO2001019828에 기재되어 있다.
보고된 Btk 억제제의 일부는 Src-패밀리 키나제에 비해 선택적이지 않다. Src-패밀리 키나제의 녹아웃에 대해, 특히 2중 및 3중 녹아웃에 대해 보고된 극적 부작용 때문에, Src-패밀리 키나제에 비해 선택적이지 않은 Btk 억제제의 개발은 금지될 것으로 보인다.
Lyn-결핍 마우스 및 Fyn-결핍 마우스는 둘 다 인간 루푸스 신염의 표현형을 모방하는 자가면역을 나타낸다. 또한, Fyn-결핍 마우스는 명백한 신경학적 결함도 보여준다. Lyn 녹아웃 마우스는 또한 알레르기-유사 표현형을 보이며, 이는 비만 세포 반응성 및 알레르기-연관 특성을 제어함에 의한 IgE-매개 알레르기 반응의 광범위한 음성 조절제로서의 Lyn을 나타낸다 [Odom et al, J. Exp. Med., 199 (2004) pp1491-1502]. 또한, 노화한 Lyn 녹아웃 마우스에서는 심한 비장비대증 (골수 팽창) 및 파종성 단핵구/대식세포 종양이 발병한다 [Harder et al, Immunity, 15 (2001) pp603-615]. 이러한 관찰은 과민반응성 B 세포, 비만 세포 및 골수 세포, 및 Lyn-결핍 마우스에서 관찰되는 증가된 Ig 수준과 일치한다. 암컷 Src 녹아웃 마우스는 감소된 여포 발생 및 배란으로 인해 불임이다 [Roby et al, Endocrine, 26 (2005) pp169-176]. 2중 녹아웃 Src-/-Fyn-/- 및 Src-/-Yes-/-는 운동과 호흡에 영향을 미치는 심한 표현형을 보여준다. 3중 녹아웃 Src-/-Fyn-/-Yes-/-는 9.5일째에 사망했다 [Klinghoffer et al, EMBO J., 18 (1999) pp2459-2471]. 2중 녹아웃 Src-/-Hck-/-에 대해, 마우스의 2/3는 출생시 사망하였고, 생존한 마우스에서는 골화석증, 골수외 조혈작용, 빈혈, 백혈구감소증이 발병하였다 [Lowell et al, Blood, 87 (1996) pp1780-1792].
따라서, Src-패밀리 키나제 중 복수의 또는 모든 키나제를 동시에 억제하는 억제제는 심각한 부작용의 원인이 될 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 Btk 활성을 억제하는 화합물, Btk 매개 질환 및 장애의 치료, 특히 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 위한 그의 용도, 뿐만 아니라 이러한 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 목적은 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 매개 장애의 치료에서의 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A1, A2, A3, 및 A4는 독립적으로 C, CH, CR11 또는 N이고 비시클릭 고리계 E-G는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은
a) 중수소,
b) H,
c) 할로겐,
d) Si(CH3)3,
e) 시아노,
f) C2H3,
g) COOH,
h) CO2(1-6C)알킬,
i) CO(1-6C)알킬,
j) CONH(1-6C)알콕시,
k) CONH(1-6C)알킬,
l) CONH디(1-6C)알킬,
m) CONH헤테로시클로알킬,
n) CONH헤테로아릴(1-6C)알킬,
o) (1-6C)알킬,
p) (3-7C)시클로알킬,
q) (6-10C)아릴,
r) (1-5C)헤테로아릴,
s) (2-6C)알케닐,
t) (2-6C)알키닐,
u) (6-10C)아릴(2-6C)알케닐,
v) (3-7C)헤테로시클로알킬, 및
w) (3-7C)헤테로시클로알케닐
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 할로겐, (1-6C)알킬, (1-5C)알콕시, 히드록실, 옥소, (6-10C)아릴 또는 R16(CO)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
방향족 고리 K에서
B1은 N 또는 C(R7)이고;
B2는 N 또는 C(R8)이고;
B3은 N 또는 C(R9)이고;
B4는 N 또는 C(R10)이고;
R7은 H, 할로겐, OH, CF3, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로(1-3C)알킬이고;
R8은 H, 할로겐, OH, CF3, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로(1-3C)알킬이거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 고리 K와 함께 (6-10C)아릴 또는 (1-9C)헤테로아릴을 형성하고;
R9는 H, 할로겐, OH, CF3, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로(1-3C)알킬이고;
R10은 H, 할로겐, OH, CF3, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로(1-3C)알킬이고;
헤테로방향족 고리 L에서
X는 CH, N, O 또는 S이고;
Y는 C(R6), N, O 또는 S이고;
Z는 CH, N 또는 결합이고;
R5는 H, 할로겐, 시아노, (1-4C)알킬, (1-5C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 또는 (3-6C)시클로알콕시이고; R5의 임의의 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R5는 (6-10C)아릴, (1-5C)헤테로아릴 또는 (2-6C)헤테로시클로알킬이고; 이들의 아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐, (1-6C)알킬, (1-3C)알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 H, 할로겐, (1-3C)알킬, 시아노, (1-6C)알킬, 또는 (1-6C)알콕시이고; R6은 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R5 및 R6은 함께 (3-7C)시클로알케닐 또는 (2-6C)헤테로시클로알케닐 (각각 (1-3C)알킬 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)을 형성하고;
A5는 C 또는 N이고;
Rx는 H, (1-6C)알킬, (1-5C)헤테로알킬, 및
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
A6은 C, N 또는 O이고;
R1은
a) R21C(O),
b) R22NHC(O),
c) R23C(O)NH,
d) R24S(O),
e) R25SO2,
f) NH2,
g) H,
h) (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬,
i) (1-6C)알콕시카르보닐(3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬,
j) (6-10C)아릴(1-4C)알킬,
k) (1-6C)알킬,
l) (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬 (여기서, (1-5C)헤테로아릴은 1 또는 2개의 (1-4C)알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환됨),
m) (1-5C)헤테로시클로알킬(1-4C)알킬 (여기서, (1-5C)헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 (1-4C)알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환됨),
n) 시아노(1-6C)알킬,
o) 할로(1-6C)알킬,
p) 히드록시(1-6C)알킬,
q) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, 또는
r) (1-6C)알콕실이고;
R2는 H, (1-3C)알킬 또는 (3-7C)시클로알킬이고;
R3은 H, (1-6C)알킬 또는 (3-7C)시클로알킬이거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 또는 C 원자와 함께 (3-7C)헤테로시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알킬을 형성할 수 있고, 둘 다는 1 또는 2개의 R13으로 임의로 치환되며;
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 A5 = C 및 A6 = C와 함께 시클로헥실 고리를 형성할 수 있고, A5 = C에 인접한 탄소로부터 제거된 탄소 1개 상에서 R13으로 치환된 경우, R13 및 R15는 연결되어 (1-3C)알킬, 히드록시(1-3C)알킬, 히드록실(1-3C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 또는 (1-3C)알콕시(1-3C)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 Ra로 임의로 치환된 융합된 (2-5C)헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 A5 = C 및 A6 = C와 함께 시클로헥실 고리를 형성할 수 있고, A5 = C에 인접한 탄소 및 A5 = C로부터 제거된 탄소 1개 상에서 2개의 R13 기로 치환된 경우, 2개의 R13 기는 함께 연결되어 (1-3C)알킬, 히드록시(1-3C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 또는 (1-3C)알콕시(1-3C)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 Ra로 임의로 치환된 융합된 (2-5C)헤테로아릴 고리를 형성하고;
A5, R3, R4 및 Rx는 조합되어 다음의 고리를 형성할 수 있고
Figure pct00004
;
R3 및 R4는 연결되어 이들이 부착되어 있는 A5 = C 및 RX = H와 함께 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 피페리딘 고리의 4-위치에서 스피로-연결된 피페리딘 고리로 치환되고 피페리딘 고리의 질소 원자는 C(O)R21로 치환된다. 그러한 고리의 예는
Figure pct00005
이고;
R4는 H, OH, (1-3C)알킬, 히드록시, (1-3C)알콕시이고;
R13은 (1-3C)알콕시, (2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬, 할로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, 수소, 히드록실, (1-3C)알킬카르보닐옥시, 1개 이상의 할로겐, 할로(1-3C)알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R16은
a) (1-6C)알킬,
b) (3-7C)시클로알킬,
c) (6-10C)아릴,
d) (1-9C)헤테로아릴,
e) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬,
f) (6-10C)아릴(1-6C)알킬,
g) (1-5C)헤테로아릴(1-6C)알킬,
h) 디[(1-6C)알킬]아미노,
i) (3-7C)헤테로시클로알킬이고;
R21은
a) H,
b) 트리플루오로메틸카르보닐,
c) 히드록시(1-6C)알킬,
d) 디[히드록시](1-6C)알킬,
e) 디[(1-6C)알킬]아미노(1-6C)알킬,
f) CF3,
g) CCl3,
h) 아미노(3-7C)시클로알킬,
i) (6-10C)아릴옥시,
j) (6-10C)아릴카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬,
k) (6-10C)아릴카르보닐,
l) (6-10C)아릴(1-6C)알콕시,
m) (3-7C)시클로알킬카르보닐(1-5C)헤테로시클로알킬,
n) (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬,
o) (3-7C)시클로알킬,
p) (3-10C)시클로알킬아미노,
q) (3-10C)시클로알킬,
r) (3-10C)시클로알킬카르보닐,
s) (4-10C)비시클로알킬,
t) (1-6C)헤테로시클로알킬,
u) (1-6C)알킬술포닐(2-5C)헤테로시클로알킬,
v) (1-6C)알킬카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬,
w) (1-6C)알킬카르보닐,
x) (1-6C)알킬아미노카르보닐,
y) (6-10C)아릴아미노카르보닐,
z) (1-6C)알킬아미노,
aa) (1-6C)알콕시카르보닐,
bb) (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬아미노(3-7C)시클로알킬,
cc) (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬,
dd) (1-6C)알콕시카르보닐(3-7C)시클로알킬 (1-4C)알킬,
ee) (1-6C)알콕시,
ff) (6-10C)아릴(1-6C)알콕시,
gg) (1-5C)헤테로아릴카르보닐,
hh) (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬,
ii) (1-5C)헤테로아릴(3-7C)시클로알킬,
jj) (1-5C)헤테로시클로알킬,
kk) (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬,
ll) 디[(1-4C)알킬]아미노카르보닐,
mm) (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬,
nn) (1-4C)알킬아미노카르보닐,
oo) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬,
pp) (1-8C)알콕시(1-16C)알킬,
qq) 시아노(1-6C)알킬,
rr) 아미노(1-6C)알킬,
ss) (6-10C)아릴아미노,
tt) (3-7C)시클로알콕시,
uu) (1-6C)알킬,
vv) (1-5C)헤테로아릴,
ww) (1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬, 및
xx) 아미노(1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21은 1, 2 또는 3개의 R211 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
m은 1 내지 10이고;
R22는
a) (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬,
b) (3-7C)시클로알킬,
c) (4-10C)비시클로알킬,
d) (3-7C)시클로알콕시(1-4C)알킬,
e) (3-6C)시클로알콕시,
f) (1-5C)헤테로시클로알킬,
g) (1-5C)헤테로시클로알킬(1-6C)알킬,
h) (6-10C)아릴,
i) (1-6C)알킬,
j) (1-6C)알콕시,
k) (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬,
l) (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, 및
m) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 1, 2 또는 3개의 R221 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R23은
a) (6-10C)아릴(1-6C)알콕시,
b) (3-7C)시클로알킬,
c) (3-7C)시클로알콕시,
d) (1-6C)알킬아미노,
e) (1-6C)알킬, 및
f) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 1, 2 또는 3개의 R231 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R24는
a) (3-7C)시클로알킬,
b) (1-6C)알킬,
c) (6-10C)아릴, 및
d) (2-5C)헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 1, 2 또는 3개의 R241 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R25는
a) (3-7C)시클로알킬,
b) (1-6C)알킬,
c) (6-10C)아릴, 및
d) (2-5C)헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R25는 1, 2 또는 3개의 R251 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R211, R221, R231, R241, 및 R251은
a) 1개 이상의 할로겐,
b) CF3,
c) OCF3,
d) 옥소,
e) 히드록실,
f) 시아노,
g) 아미노,
h) (1-6C)알킬,
i) (1-4C)알콕실,
j) (3-7C)시클로알킬,
k) (3-7C)시클로알콕시,
l) 디[(1-6C)알킬]아미노,
m) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬,
n) (1-5C)헤테로아릴, 및
o) (2-5C)헤테로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단:
1) X, Y, Z의 0 내지 2개의 원자는 동시에 헤테로원자일 수 있고;
2) X, Y로부터 선택된 1개의 원자가 O 또는 S인 경우에, Z는 결합, 및 O 또는 S일 수 없는 X, Y로부터 선택된 다른 원자이고;
3) Z가 C 또는 N인 경우에, Y는 C(R6) 또는 N이고 X는 C, N 또는 결합이고;
4) A3이 N인 경우에, A5는 C이고;
5) 고리 K에서, B1, B2, B3 및 B4의 0 내지 2개의 원자는 N이고;
6) A5가 N인 경우에, R4는 부재하고;
7) A6이 N인 경우에, R15는 부재하고;
8) A6이 O인 경우에, R1 및 R15는 부재하고;
9) X가 결합인 경우에, Y는 O 또는 S이고 Z는 CH이고;
10) W가 CH인 경우에, X는 결합이고 Y는 S이고 Z는 N이다.
본원에 사용된 용어는 다음을 지칭한다.
할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미하고, 플루오린, 염소 또는 브로민이 바람직한 할로겐이고, 플루오린 또는 염소가 더 바람직하다.
(1-2C)알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하며, 메틸 또는 에틸이다. 메틸 기는 Me 또는 CH3로 나타낼 수 있다.
(1-3C)알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
(1-4C)알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, (1-3C)알킬 기가 바람직하다.
(1-5C)알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이소펜틸이며, (1-4C)알킬 기가 바람직하다.
(1-6C)알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다. (1-5C)알킬 기가 바람직하고, (1-4C)알킬이 더 바람직하다.
할로(1-6C)알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미하며, 여기서 1개 내지 모든 수소 원자는 할로겐으로 대체되고; 할로겐은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명에 유용한 이러한 분지형 또는 직쇄형 할로알킬 기의 예는 1개 이상의 할로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 독립적으로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. "할로알킬"의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 퍼플루오로-n-프로필을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
(1-2C)알콕시는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 알킬 모이어티는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(2-4C)알콕시는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 예를 들어 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소프로필옥시, 이소부틸옥시 및 tert부틸옥시이다. 에틸옥시 및 프로필옥시가 바람직하다. 에틸옥시 기가 더 바람직하다.
(1-3C)알콕시는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 알킬 모이어티는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. (1-2C)알콕시 기가 바람직하다.
(1-4C)알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 알킬 모이어티는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. (1-3C)알콕시 기가 바람직하고, (1-2C)알콕시 기가 가장 바람직하다.
(1-5C)알콕시는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 알킬 모이어티는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. (1-4C)알콕시 기가 바람직하고, (1-3C)알콕시 기가 더 바람직하다.
(1-6C)알콕시는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 알킬 모이어티는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. (1-5C)알콕시 기가 바람직하고, (1-4C)알콕시 기가 더 바람직하다.
(2-4C)알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐 기, 예컨대 에테닐, 2-프로페닐, 이소부테닐 또는 2-부테닐을 의미한다.
(2-6C)알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐 기, 예컨대 에테닐, 2-부테닐 및 n-펜테닐을 의미한다. (2-4C)알케닐 기가 바람직하다.
(2-4C)알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐 기, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐 또는 2-부티닐을 의미한다.
(2-6C)알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐 기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, n-펜티닐, 이소펜티닐, 이소헥시닐 또는 n-헥시닐을 의미한다. (2-4C)알키닐 기가 바람직하다.
(3-6C)시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸이 바람직하다.
(3-7C)시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸이 더 바람직하다.
(3-10C)시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실이다. (3-7C)시클로알킬 기가 바람직하다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸이 더 바람직하다.
(1-5C)헤테로시클로알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 5개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자; 및 가능하면 헤테로원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있는 N, O 및/또는 S에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진이 바람직하다. 가장 바람직한 (1-5C)헤테로시클로알킬은 피롤리딘이다.
(1-6C)헤테로시클로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자; 및 가능하면 헤테로원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있는 N, O 및/또는 S에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진이 바람직하다. 가장 바람직한 (1-6C)헤테로시클로알킬은 피롤리딘이다.
(2-5C)헤테로시클로알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자; 및 가능하면 헤테로원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있는 N, O 및/또는 S에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진이 바람직하다. 가장 바람직한 (2-5C)헤테로시클로알킬은 피페리딘이다.
(2-6C)헤테로시클로알킬은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자, 및 가능하면 헤테로원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있는 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진이 바람직하다. 가장 바람직한 (2-6C)헤테로시클로알킬은 피롤리딘이다. 헤테로시클로알킬 기는 가능하면 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.
(3-7C)헤테로시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자, 및 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 바람직한 (3-7C)헤테로시클로알킬 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐이다. 더 바람직한 (3-7C)헤테로시클로알킬 기는 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐이다. 헤테로시클로알킬 기는 가능하면 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.
(3-6C)시클로알콕시는 고리 탄소 원자를 통해 고리외 산소 원자에 부착되는, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다.
(3-7C)시클로알콕시는 고리 탄소 원자를 통해 고리외 산소 원자에 부착되는, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다.
(6-10C)아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인데닐을 의미한다. 바람직한 (6-10C)아릴 기는 페닐이다.
(1-5C)헤테로아릴은 1 내지 5개의 탄소 원자 및 N, O 및/또는 S에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 기를 의미한다. (1-5C)헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 (1-5C)헤테로아릴 기는 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 티에닐 또는 푸릴이고, 더 바람직한 (1-5C)헤테로아릴은 피리미딜이다.
(1-9C)헤테로아릴은 1 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 및/또는 S에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 기를 의미한다. (1-9C)헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 (1-9C)헤테로아릴 기는 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 인돌이다.
(6-10C)아릴옥시는 고리 탄소를 통해 고리외 산소 원자에 부착되는, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 (6-10C)아릴 기를 의미한다.
(6-10C)아릴카르보닐은 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 (6-10C)아릴 기로 치환된 카르보닐 기를 의미한다.
(3-10C)시클로알킬아미노는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 시클로알킬 기로 일치환된 아미노 기를 의미한다.
(1-6C)알킬아미노는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬 기로 일치환된 아미노 기를 의미한다. 바람직한 (1-6C)알킬아미노 기는 메틸아미노이다.
디[(1-6C)알킬]아미노는 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 알킬 기(들)로 이치환된 아미노 기를 의미한다. 바람직한 디[(1-6C)알킬]아미노 기는 디메틸아미노이다.
디[(1-6C)알킬]아미노(1-6C)알킬은 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 디[(1-6C)알킬]아미노 기로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 알킬 기를 의미한다.
(6-10C)아릴아미노는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 기로 일치환된 아미노 기를 의미한다. 바람직한 (6-10C)아릴아미노 기는 페닐아미노이다.
히드록시(1-6C)알킬은 1급 히드록실기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬 기를 의미한다.
아미노(1-6C)알킬은 아미노 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬 기를 의미한다.
아미노(3-7C)시클로알킬은 아미노 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 (3-7C)시클로알킬 기를 의미한다.
트리플루오로메틸카르보닐은 트리플루오로메틸 기로 치환된 카르보닐 기를 의미한다.
(1-3C)알킬카르보닐은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 알킬 기로 치환된 카르보닐 기를 의미한다.
(1-6C)알킬카르보닐은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 알킬 기로 치환된 카르보닐 기를 의미한다.
(1-3C)알킬카르보닐옥시는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 (1-3C)알킬카르보닐 기로 치환된 옥시 기를 의미한다.
(1-5C)헤테로아릴카르보닐은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 헤테로아릴 기로 치환된 카르보닐 기를 의미한다.
(1-6C)알킬아미노카르보닐은 앞서 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬아미노 기로 치환된 카르보닐 기를 의미한다.
(1-4C)알킬아미노카르보닐은 아미노 기로 치환된 카르보닐 기를 의미한다.
상기 아미노 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 알킬 기로 일치환된다.
디[(1-4C)알킬]아미노카르보닐은 아미노 기로 치환된 카르보닐 기를 의미한다. 상기 아미노 기는 각각 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 알킬 기로 이치환된다.
(1-6C)알콕시카르보닐은 앞서 정의된 바와 같은, 그의 알킬 모이어티가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기로 치환된 카르보닐 기를 의미한다.
(1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬은 앞서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시카르보닐 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
(1-6C)알콕시디카르보닐(1-4C)알킬은 (1-6C)알콕시카르보닐 기로 치환된 카르보닐 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
(1-6C)알킬카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬은 앞서 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬카르보닐 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 (2-5C)헤테로시클로알킬 기를 의미한다.
(6-10C)아릴카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬은 앞서 정의된 바와 같은, 그의 아릴 모이어티가 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴카르보닐 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 (2-5C)헤테로시클로알킬 기를 의미한다.
(1-6C)알킬술포닐(2-5C)헤테로시클로알킬은 앞서 정의된 바와 같은, 그의 알킬 모이어티가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 (2-5C)헤테로시클로알킬 기를 의미한다.
(3-7C)시클로알킬카르보닐은 앞서 정의된 바와 같은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기로 치환된 카르보닐 기를 의미한다.
(3-7C)시클로알킬카르보닐(1-5C)헤테로시클로알킬은 앞서 정의된 바와 같은 (3-7C)시클로알킬카르보닐으로 치환된 (1-5C)헤테로시클로알킬 기를 의미한다.
(1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬아미노(3-7C)시클로알킬은 아미노 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다. 상기 아미노 기는 앞서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬 기로 일치환된다.
(3-7C)시클로알케닐은 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐 기를 의미한다. 바람직한 (3-7C)시클로알케닐 기는 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이다. 시클로헥세닐 기가 가장 바람직하다.
(2-6C)헤테로시클로알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자; 및 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알케닐 기를 의미한다. 바람직한 (2-6C)헤테로시클로알케닐 기는 옥시시클로헥세닐 및 아자시클로헥세닐 기이다.
(3-7C)헤테로시클로알케닐은 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자; 및 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알케닐 기를 의미한다. 바람직한 (3-7C)헤테로시클로알케닐 기는 옥시시클로헥세닐 및 아자시클로헥세닐 기이다.
(1-4C)티오알킬(1-6C)알킬은, 앞서 정의된 바와 같은, 그의 알킬 모이어티가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 티오알킬 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
(1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬은 앞서 정의된 바와 같은, 그의 알킬 모이어티가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
(3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬은 앞서 정의된 바와 같은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
(3-7C)시클로알콕시(1-4C)알킬은 앞서 정의된 바와 같은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 시클로알콕시 기는 알킬 기에 고리외 산소를 통해 연결된다.
(6-10C)아릴(1-4C)알킬은 앞서 정의된 바와 같은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 바람직한 (6-10C)아릴(1-4C)알킬은 페닐-메틸렌이다.
(6-10C)아릴(1-6C)알킬은 앞서 정의된 바와 같은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
(6-10C)아릴(1-6C)알콕시는 앞서 정의된 바와 같은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는, 그의 알킬 모이어티가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미한다.
(1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬은 앞서 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 바람직한 (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬은 피라졸-메틸렌이다.
(1-5C)헤테로아릴(1-6C)알킬은 앞서 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
(2-5C)헤테로시클로알킬(1-6C)알킬은 앞서 정의된 바와 같은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
(1-4C)알콕시(1-6C)알킬은 앞서 정의된 바와 같은, 그의 알킬 모이어티가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. "알콕시알킬"의 예는 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 및 1,1-디메톡시에틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
(1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬은 1개 이상의 (2-4C)알킬옥시 기로 치환된, 즉 m은 1 보다 크거나 같은 정수이고 알콕시 기는 서로 선형으로 연결된, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 (1-6C)알킬 기를 의미한다. 마지막 (2-4C)알킬옥시 기는 (1-4C)알킬옥시 기로 치환된다. (1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬 기에서, 바람직한 (1-4C)알콕시 기는 메톡시이고, 바람직한 (2-4C)알콕시는 에톡시이고, 바람직한 (1-6C)알킬은 에틸이고, 바람직하게는 m이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, m은 1, 3 또는 7인 것이 더 바람직하다. (1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬은 폴리에틸렌 글리콜으로 치환된 (1-6C)알킬 기를 포함한다.
아미노(1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬은 그의 (1-4C)알콕시 기가 아미노 기로 치환된, (1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬 기를 의미한다.
히드록시(1-6C)알킬은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 히드록실 기로 대체된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미한다. "히드록시알킬"의 예는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1,2-디히드록시에틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
디[히드록시](1-6C)알킬은 2개의 히드록실 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
다관능성 기에 대한 상기 정의에서, 부착 지점은 마지막 기에 있다.
치환기의 정의에서 상기 치환기의 "모든 알킬 기"가 임의로 치환되는 것으로 명시된 경우에, 이것은 또한 알콕시 기의 알킬 모이어티를 포함한다.
화학식 I의 고리에서 원은 고리가 방향족인 것을 나타낸다.
형성된 고리에 따라, W, X, Y 또는 Z에서 질소는 존재하는 경우 수소를 보유할 수 있다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자/원자들 상의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체된 것을 의미하며, 단, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며, 치환으로 안정한 화합물을 생성한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물 또는 구조로서 정의된다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로 임의로 치환된 것을 의미한다.
용어 제약상 허용되는 염은 당업계에 주지되어 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 자유 염기 관능기를 적합한 무기 산, 예컨대 염산, 인산 또는 황산과, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄술폰산 등과 반응시켜 별도로 수득할 수 있다. 산 관능기를 유기 또는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 반응시킬 수 있다.
본 발명의 측면
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서
B1은 C(R7)이고, B2는 C(R8)이고, B3은 C(R9)이고, B4는 C(R10)이거나; 또는
B1은 N이고, B2는 N이고, B3은 C(R9)이고, B4는 C(R10)이거나; 또는
B1은 N이고, B2는 C(R8)이고, B3은 N이고, B4는 C(R10)이거나; 또는
B1은 N이고, B2는 C(R8)이고, B3은 C(R9)이고, B4는 N이거나; 또는
B1은 C(R7)이고, B2는 C(R8)이고, B3은 N이고, B4는 N이거나; 또는
B1은 C(R7)이고, B2는 N이고, B3은 C(R9)이고, B4는 N이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 고리 K는 다음과 같이 정의된다: B1은 C(R7)이고, B2는 C(R8)이고, B3은 C(R9)이고, B4는 C(R10)이고, 여기서 R7, R8, R9 및 R10 각각은 H 또는 할로겐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 고리 L은 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 트리아지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 및 이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 고리 L은 피리딜, 피리미딜, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R5는 수소, 플루오린, 염소, CN, 시클로프로필, (1-3C)알킬 및 (1-2C) 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 (1-3C)알킬 기는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R5는 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1은 R21C(O), R22NHC(O), R23C(O)NH, R25SO2, (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬, (6-10C)아릴(1-4C)알킬, (1-6C)알킬, (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬, 할로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕실으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1은 R21C(O), R22NHC(O), R23C(O)NH, (6-10C)아릴(1-4C)알킬, (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬, 할로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕실으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1에서, 바람직한 (6-10C)아릴(1-4C)알킬은 페닐-메틸렌이고 바람직한 (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬은 피라졸-메틸렌이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1은 R21C(O), R22NHC(O), 및 R23C(O)NH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서
Figure pct00006
은
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 T는 O, S 또는 CH2이고; A6은 C 또는 N이고; z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서
Figure pct00008
은
Figure pct00009
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 구조에서 보여지는 A3은 화학식 I의 고리 G에서 A3에 해당된다.
바람직하게는,
Figure pct00011
는
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는,
Figure pct00013
는
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다시, 상기에 나타낸 것처럼, 구조에서 보여지는 A3은 화학식 I의 고리 G에서 A3에 해당된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R21은 디[히드록시](1-6C)알킬, 디[(1-6C)알킬]아미노(1-6C)알킬, 아미노(3-7C)시클로알킬, (6-10C)아릴옥시, (6-10C)아릴카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (3-7C)시클로알킬카르보닐(1-5C)헤테로시클로알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-6C)시클로알콕시, (3-10C)시클로알킬아미노, (3-10C)시클로알킬, (1-6C)알킬술포닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬아미노, (1-6C)알콕시, (1-5C)헤테로아릴카르보닐, (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬, (1-5C)헤테로시클로알킬, (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬, 디[(1-4C)알킬]아미노카르보닐, (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, (1-4C)알킬아미노카르보닐, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노(1-6C)알킬, (6-10C)아릴아미노, (3-7C)시클로알콕시, (2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)시클로알킬, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, (1-5C)헤테로아릴, (1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬, 및 아미노(1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R21은 R211로 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, R21은 (3-7C)시클로알킬카르보닐(1-5C)헤테로시클로알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-6C)시클로알콕시, (3-10C)시클로알킬아미노, (3-10C)시클로알킬, (1-6C)알킬술포닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬아미노, (1-6C)알콕시, (1-5C)헤테로아릴카르보닐, (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬, (1-5C)헤테로시클로알킬, (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬, 디[(1-4C)알킬]아미노카르보닐, (1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬, (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, (1-4C)알킬아미노카르보닐, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노(1-6C)알킬, (6-10C)아릴아미노, (3-7C)시클로알콕시, (2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)시클로알킬, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, 및 (1-5C)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. R21은 R211로 임의로 치환될 수 있다.
더 바람직하게는, R21은 (3-7C)시클로알킬, (3-6C)시클로알콕시, (1-6C)알킬술포닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬, (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알콕시, (1-6C)알킬, 및 (1-5C)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. R21은 R211로 임의로 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, R21은 R211로 임의로 치환되고 치환된 R21은
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R22는 (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알콕시(1-4C)알킬, (3-6C)시클로알콕시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬, (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, 및 (1-4C)알콕시(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R22는 R221로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R22는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알콕시(1-4C)알킬, (3-6C)시클로알콕시, (1-6C)알킬, 및 (1-4C)알콕시(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R22는 R221로 임의로 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, R22는 R221로 임의로 치환되고 R22는
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R23은 (6-10C)아릴(1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알콕시, (1-6C)알킬아미노, (1-6C)알킬, 및 (1-4C)알콕시(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R23은 R231로 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, R23은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알콕시, 및 (1-4C)알콕시(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R23은 R231로 임의로 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, R23은
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R23은 R231로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R24는 (3-7C)시클로알킬 및 (1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R24는 R241로 임의로 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, R24는
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R24는 R241로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R25는 (3-7C)시클로알킬 및 (1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R25는 R251로 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, R25는
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되고, R25는 R251로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 임의적인 치환기 R211, R221, R231, R241, 및 R251은 독립적으로 1개 이상의 할로겐, CF3, OCF3, 옥소, 히드록시, 시아노, (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알콕시, 디[(1-6C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (1-5C)헤테로아릴, 및 (2-5C)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R21, R22, R23, R24, 및 R25는 1 내지 4개의 치환기 R211, R221, R231, R241, 및 R251로 각각 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 임의적인 치환기 R211, R221, R231, R241, 및 R251은 독립적으로 F, 히드록실, (1-3C)알킬, 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R11은 H, 2H, F, Cl, Br, Me, C2H3, 에틸, 시클로프로필 및 비닐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R11은 H이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 A1 내지 A4는 C 또는 N이고 비시클릭 고리계 E-G는
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 A1 내지 A4는 C 또는 N이고 비시클릭 고리계 E-G는
Figure pct00021
이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00022
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00023
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00024
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Id>
Figure pct00025
본 발명은 또한 본원에서 상기에 정의된 본 발명의 다양한 측면에서의 A1 내지 A6, B1 내지 B4, X, Y, Z, R3, R4, R5 및 Rx, 및 모든 치환기에 대한 모든 특정한 정의가 화학식 I의 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정의 내에서 임의의 조합으로 발생하는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-페닐피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)-1-나프트아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
4-(8-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드
4-(8-아미노-3-((1R,5S,6S)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((1R,5S,6S)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((1R,5S,6S)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
(트랜스)-4-(8-아미노-1-(4-(5-에틸티아졸-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트;
4-(8-아미노-3-((시스)-4-메톡시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-4-메톡시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-4-메톡시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-4-메톡시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-시클로펜틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-시클로펜틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-시클로펜틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-프로피오닐피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-에틸 3-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(R)-3-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부타노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(5-아미노펜타노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((R)-1-((트랜스)-4-아미노시클로헥산카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((3R)-1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((R)-1-((S)-2-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((R)-1-((S)-2-메틸부타노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-프로피오닐피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((3R)-1-(2-메틸시클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-3-(8-아미노-1-(4-(4-시클로프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-프로피오닐피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(1-(메톡시메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-(2-메톡시에톡시)프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-(메틸티오)프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3,5-디메틸이속사졸-4-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-피발로일피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-(메틸술포닐)프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(1-(디메틸아미노)시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(3-(1-2,5,8,11,14,17,20,23-옥타옥사헥사코산피페리딘-3-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(1-히드록시시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((R)-1-((1S,2S)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(1-벤조일아제티딘-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(1-아미노-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(티에탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((R)-1-((R)-4-옥소아제티딘-2-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(1-(디메틸아미노)시클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-이소프로필시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-비닐옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2,2-디플루오로부타노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-포르밀피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-프로피오닐피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-이소부티릴피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-3-(8-아미노-1-(4-(4-시아노피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-이소부티릴피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-벤질 3-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2-시아노-2-메틸프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2-(이소부틸아미노)-2-옥소아세틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2-(3,4-디메틸페닐아미노)-2-옥소아세틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2-옥소부타노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(6-시아노니코티노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(4-시아노티오펜-2-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-3-(8-아미노-1-(4-(4-시클로프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(2-클로로페닐)피페리딘-1-카르복스아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(아다만틸-1-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-페닐 3-(8-아미노-1-(4-(4-시클로프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(2-(푸란-2-일)-2-옥소아세틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부타노일)피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-이소부티릴피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(테트라히드로푸란-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
4-(8-아미노-3-(1-프로피온아미도프로판-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(2-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로필)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드;
벤질 2-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로필카르바메이트;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-벤질피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
(R)-4-(8-아미노-3-(1-페네틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
에틸 2-(((R)-3-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)메틸)시클로프로판카르복실레이트;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-에틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((3R)-1-(2,3-디히드록시프로필)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((3R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(시클로펜틸메틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(3-(1-((1H-피롤-2-일)메틸)피페리딘-3-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((3R)-1-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(7-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(7-프로피오닐-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(7-(3-메톡시프로파노일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
벤질 2-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트;
4-(8-아미노-3-(6-이소부티릴-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(6-(3-메톡시프로파노일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(6-(2-히드록시아세틸)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(6-프로피오닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
벤질 (시스)-3-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실카르바메이트;
4-(8-아미노-3-((시스)-3-(3-에틸우레이도)시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-3-(시클로프로판카르복스아미도)시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-3-아미노시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-3-(3-메톡시프로판아미도)시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-3-이소부티르아미도시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-((시스)-3-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-3-프로피온아미도시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-3-(2-시아노-2-메틸프로판아미도)시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-3-(2-플루오로-2-메틸프로판아미도)시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-3-(시클로프로판카르복스아미도)시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-3-아미노시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-3-(3-메톡시프로판아미도)시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-3-이소부티르아미도시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-((트랜스)-3-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드;
N-((트랜스)-3-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-3-프로피온아미도시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-3-(시클로부탄카르복스아미도)시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(4-프로피오닐티오모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(4-이소부티릴모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(4-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(4-(3-메톡시프로파노일)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(4-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
2-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸모르폴린-4-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-5-히드록시-1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(시클로프로판카르보닐)-5-히드록시피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-5-히드록시-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(트랜스)-에틸 5-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(3-메톡시프로파노일)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-6-메틸-1-(피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-6-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(트랜스)-5-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸-2-메틸피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-6-메틸-1-(3-(메틸티오)프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((트랜스)-1-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(3-에톡시프로파노일)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(2,2-디플루오로시클로부탄카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(2-시클로프로필아세틸)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(시스)-5-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸-2-메틸피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-6-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-6-메틸-1-(3-(메틸티오)프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-6-메틸-1-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세틸)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(시클로부탄카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-6-메틸-1-(3-(메틸티오)프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(시스)-에틸 5-(8-아미노-1-(4-(4-시클로프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(8-아미노-3-((시스)-6-메틸-1-(2-옥소부타노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(시스)-5-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸-2-메틸피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(시클로프로판카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(시클로부탄카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-이소부티릴-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-1-(3-에톡시프로파노일)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((시스)-6-메틸-1-프로피오닐피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-모르폴리노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-모르폴리노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(디에틸아미노)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(디에틸아미노)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(디에틸아미노)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(디에틸아미노)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(S)-N-(1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-일)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(3-(3-메톡시프로판아미도)피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(3-(시클로프로판카르복스아미도)피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(3-(3-에틸우레이도)피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(S)-4-(8-아미노-3-(3-(시클로프로판카르복스아미도)피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(S)-4-(8-아미노-3-(3-(시클로부탄카르복스아미도)피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-이소프로필피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-tert-부틸피페리딘-3-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-(3-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N,N-디에틸피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-(3-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-((S)-1-메톡시프로판-2-일)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-((S)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-((R)-테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(2-(메틸티오)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-시클로프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-((S)-1-메톡시프로판-2-일)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-메톡시피페리딘-3-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-(3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-시클로프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-메톡시피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-시클로프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(시클로프로필메틸)피페리딘-3-카르복스아미드;
1-(8-아미노-1-(4-(4-시클로프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N,N-디에틸피페리딘-3-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(3-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(3-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-(3-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
에틸 3-(4-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-(4-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(4-아미노-7-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-7-(1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-에틸 3-(4-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(R)-3-(4-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드;
(R)-4-(4-아미노-7-(1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-7-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-7-(1-(3-에톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-7-(1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-7-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(4-아미노-1-((R)-1-((R)-테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(2-시아노-2-메틸프로파노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(1-(1-2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(2,2,2-트리클로로아세틸)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(2-플루오로-2-메틸프로파노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-프로피오닐피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(1-(메톡시메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-에틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(3-(2-메톡시에톡시)프로파노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(3-(메틸티오)프로파노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
(R)-4-(4-아미노-1-(1-이소부티릴피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(4-아미노-1-(1-(3-에톡시프로파노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-((R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-5-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)피콜린아미드;
(R)-6-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드;
4-(8-아미노-3-((R)-1-((R)-2,3-디히드록시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피라진-2-일)벤즈아미드;
8-아미노-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드;
8-아미노-N-벤질-3-메틸-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드;
8-아미노-N,N,3-트리메틸-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드;
8-아미노-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1-(4-(4-프로필피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드;
8-아미노-3-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드;
8-아미노-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드;
8-아미노-3-메틸-N-(옥사졸-5-일메틸)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-에틸 8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트;
(R)-8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실산;
(R)-4-(8-아미노-5-클로로-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-5-비닐이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-5-시클로프로필-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-5-듀테로-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-5-듀테로-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-5-메틸-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-5-에틸-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-5-스티릴이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)-5-스티릴이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-5-(푸란-2-일)-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
메틸 8-아미노-3-메틸-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트;
(E)-4-(8-아미노-5-스티릴-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-(4-(3-메톡시프로파노일)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-(4-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-(4-(1-히드록시시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-5-듀테로메틸-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R,E)-4-(8-아미노-5-(4-플루오로스티릴)-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-5-펜에틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-5-(3-메톡시페닐)-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-5-페닐이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-(1-히드록시-3-메틸부틸)-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-4-(8-아미노-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-{3-[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-일]-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-{[1-(1-메틸에틸)아제티딘-3-일]카르보닐}피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(1,2,5-티아디아졸-3-일카르보닐)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(4,4,4-트리플루오로부타노일)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(이소티아졸-4-일카르보닐)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-{[1-(메톡시메틸)시클로프로필]카르보닐}피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(1-시아노시클로프로필)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(피라진-2-일카르보닐)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(4,4-디플루오로-L-프롤릴)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(에톡시아세틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(1-메틸-L-프롤릴)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(2-히드록시부타노일)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]카르보닐}피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드 포르메이트 염;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(메틸술포닐)아세틸]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-1,3-티아졸-4-일벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-메틸이속사졸-3-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로부틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-피리다진-3-일벤즈아미드
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-클로로피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-이소티아졸-4-일벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-프로파노일피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-시아노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,5S)-5-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,5R)-5-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{5,5-디플루오로-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,4R)-4-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,4S)-4-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R,3R)-2-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2S,3R)-2-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(4-아미노-1-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(4-아미노-7-클로로-1-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(3R)-1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{1-[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-일]-4-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(4-아미노-1-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(4-아미노-1-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(4-아미노-1-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(4-아미노-7-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(4-아미노-7-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(4-아미노-7-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(3-메톡시프로파노일)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-6-메틸-1-프로파노일피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(3-메톡시프로파노일)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[1-(시클로프로필카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에톡시피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6R)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3S,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3S,6R)-1-에틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(시클로프로필옥시)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3S,6R)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
(2R,5S)-5-[8-아미노-1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르바모일}-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3S,6S)-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3S,6R)-1-프로파노일-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6R)-6-(디플루오로메틸)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3S,6S)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-(히드록시메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3S,6R)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3S,6R)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
(2R,5S)-5-[8-아미노-1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르바모일}-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복스아미드;
4-{3-[(3S,6R)-1-아세틸-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3S,6S)-6-(메톡시메틸)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6R)-6-(메톡시메틸)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
메틸 (2R,5S)-5-[8-아미노-1-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르바모일}-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-{3-[(3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-일]-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3S,6R)-1-(2-히드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-3-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3S)-3-히드록시-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{3-[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-일]-8-아미노-5-클로로이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(3R)-1-(히드록시아세틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(3R)-1-포르밀피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-[8-아미노-5-(메톡시메틸)-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-[8-아미노-5-(메톡시메틸)-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-[8-아미노-5-(메톡시메틸)-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]-5-(메톡시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(시클로프로필옥시)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-3-일]-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(시클로프로필옥시)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-{3-[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-일]-8-아미노-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]-피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-{3-[(3R,6S)-1-아세틸-6-메틸피페리딘-3-일]-8-아미노-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-3-일]-5-플루오로이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-포르밀-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-[(1R)-1-메톡시에틸]-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-[8-아미노-5-(3-히드록시옥세탄-3-일)-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-[8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-5-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-[8-아미노-5-(히드록시메틸)-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-히드록시-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-(4-프로폭시피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)-3-플루오로벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(시클로프로필옥시)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-3-플루오로벤즈아미드;
4-{3-[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-일]-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-프로파노일피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-프로파노일피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
(3R)-3-[8-아미노-1-(2-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르바모일}페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-N-시클로프로필피페리딘-1-카르복스아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-프로파노일피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-메톡시-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(3-메톡시프로파노일)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-에틸모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(1-아미노시클로부틸)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-{[1-(메톡시메틸)시클로부틸]카르보닐}모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(1-메틸아제티딘-3-일)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[3-(메틸술파닐)프로파노일]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(3-에톡시프로파노일)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(2R)-모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-{(2R)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(2R)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(시클로프로필메틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(2R)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(3-메톡시프로파노일)모르폴린-2-일]-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-에틸모르폴린-2-일]-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(시클로프로필카르보닐)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(2R)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R,5S)-5-메틸-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R,5S)-4-(시클로프로필카르보닐)-5-메틸모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(히드록시아세틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(에톡시아세틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(2S)-2-히드록시프로파노일]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(2R)-2-히드록시프로파노일]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(메톡시아세틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(2R)-4-에틸모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-{(2R)-4-[(2S)-2-히드록시프로파노일]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-{(2R)-4-[(2R)-2-히드록시프로파노일]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-{(2R)-4-[(1-히드록시시클로프로필)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(2R)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-시아노-3-{(2R)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(2R)-4-(메톡시아세틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-클로로-3-{(2R)-4-[(2-메톡시에톡시)아세틸]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2S)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(2-시아노에틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(2R)-4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2S)-4-에틸모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(2R)-4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(메톡시아세틸)모르폴린-2-일]-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(에톡시아세틸)모르폴린-2-일]-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(디플루오로아세틸)모르폴린-2-일]-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일]-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-일]-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(2-에톡시에틸)모르폴린-2-일]-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(2R)-4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(2S)-2-히드록시프로파노일]모르폴린-2-일}-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(2R)-2-히드록시프로파노일]모르폴린-2-일}-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(메틸술포닐)아세틸]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R,5S)-5-(히드록시메틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2S,5R)-5-(히드록시메틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R,5S)-5-(히드록시메틸)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R,5S)-4-에틸-5-(히드록시메틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-옥세탄-3-일모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(메톡시아세틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4R)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4S)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4R)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4S)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(3S,6R)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4R)-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4S)-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4R)-1-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4S)-2-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4R)-1-(2-히드록시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4R)-2-(2-히드록시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4S)-1-(2-히드록시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{4-아미노-1-[(4S)-2-(2-히드록시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-1,4-디메틸피페라진-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(2R)-4-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]피페라진-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-(3-메톡시프로파노일)피페라진-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,1-디옥시도티오모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-[8-아미노-3-(4-메틸-1,1-디옥시도티오모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{4-[(1-시아노시클로프로필)카르보닐]-1,1-디옥시도티오모르폴린-2-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[4-(3-메톡시프로파노일)-1,1-디옥시도티오모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-[8-아미노-3-(1-에틸-2-옥소피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]아제판-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드 및
4-{8-아미노-5-브로모-3-[(3R)-1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드.
본 발명의 또 다른 측면은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(3-메톡시프로파노일)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-[8-아미노-5-(메톡시메틸)-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-5-메틸-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(시클로프로필옥시)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(시클로프로필옥시)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-3-플루오로벤즈아미드;
4-{8-아미노-5-클로로-3-[(2R)-4-(메톡시아세틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(2R)-4-옥세탄-3-일모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드; 및
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드.
또 다른 측면에서 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
4-[8-아미노-5-(메톡시메틸)-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-3-플루오로벤즈아미드
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드.
또 다른 측면에서 본 발명은 4-(8-아미노-3-((시스)-1-(3-메톡시프로파노일)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 4-(8-아미노-3-((시스)-1-(시클로부탄카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 (시스)-5-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸-2-메틸피페리딘-1-카르복스아미드에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 (R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 4-(8-아미노-3-((시스)-6-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드에 관한 것이다.
화학식 I을 갖는 본 발명의 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물은 Btk 키나제 활성을 억제한다. 본 발명의 모든 화합물은 EC50이 10 μM 이하이다. 또 다른 측면에서 본 발명은 EC50이 100 nM 미만인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서 본 발명은 EC50이 10 nM 미만인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
용어 EC50은 시험관내에서 그 최대 효과의 50% 억제에 요구되는 시험 화합물의 농도를 의미한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 IC50이 100 nM 미만인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 측면에서 본 발명은 IC50이 10 nM 미만인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
용어 IC50은 시험관내에서 그 최대 효과의 50% 억제에 요구되는 시험 화합물의 농도를 의미한다.
키나제 활성의 억제는 포스포케미칼에 대한 고정화 금속 검정 (Immobilized Metal Assay for Phosphochemicals (IMAP)) 검정을 사용하여 측정할 수 있다. IMAP는 인산화 펩티드 기질의 친화성 포획을 기반으로 하는 균질 형광 평광 (FP) 검정이다. IMAP는, 단백질 키나제에 의한 인산화 시, 3가 금속 착체로 유도체화된 소위 IMAP 나노입자에 결합하는 플루오레세인-표지된 펩티드 기질을 사용한다. 결합은 펩티드의 분자 운동의 속도 변화를 유발시키고, 기질 펩티드에 부착된 플루오레세인 표지에 대해 관찰된 FP 값의 증가를 초래한다 (문헌 [Gaudet et al. A homogeneous fluorescence polarization assay adaptable for a range of protein serine/threonine and tyrosine kinases. J. Biomol. Screen (2003) 8, 164-175]).
Btk 활성은 또한 B 세포주, 예컨대 라모스 세포에서 또는 1차 세포 검정에서 측정할 수 있으며, 예를 들어 인간, 원숭이, 래트 또는 마우스로부터의 PBMC 또는 전혈, 또는 원숭이, 래트 또는 마우스로부터 단리된 비장세포에서 측정할 수 있다. Btk 활성의 억제는 항-IgM-유도 MIP1β 생산 (라모스, PBMC, 비장세포), H2O2-유도 Btk 및 PLCγ2 인산화 (라모스 세포), 또는 항-IgM-유도 B 세포 증식 또는 1차 B 세포 상 CD86 발현 (PBMC 및 비장세포)을 측정하여 조사할 수 있다.
Btk 활성의 조절은 또한 인간, 원숭이, 래트 또는 마우스 비만 세포 상에서 활성화 FcεR 유도된 탈과립화, 시토카인 생산 및 CD63 유도된 세포 표면 발현 후 측정할 수 있다.
또한, Btk 활성의 조절은 M-CSF로 처리 후 파골세포로 분화시키고 RANKL로 활성화시킨 CD14+ 단핵구 상에서 측정할 수 있다.
Btk 억제제의 활성은 마우스 비장세포에서 생체내 투여 후 조사할 수 있다. 전형적인 실험에서는 마우스를 화합물 투여 후 3시간째에 안락사시킬 수 있다. 비장을 비장세포 단리를 위해 처리한 마우스로부터 추출할 수 있다. 비장세포를 화합물을 추가적으로 첨가하지 않고 96 웰 배양 플레이트에 플레이팅하고 항-IgM으로 자극시킬 수 있다. 항-IgM-유도 B 세포 자극 및 Btk 억제제에 의한 그의 억제는 CD19+ 비장세포 B 세포에서의 B 세포 증식, MIP1 β 생산 또는 CD86 발현으로 측정할 수 있다.
Btk 억제제의 효능은 또한 질환의 발병 후 치료 개시, 질환 스코어 측정, 골 파괴의 X-선 분석, 연골 붕괴 및 관절 조직학의 치료 프로토콜을 사용하여 마우스 콜라겐 유도된 관절염 모델에서 조사할 수 있다.
활성화된 비만 세포의 조절에 대한 Btk 억제제의 효능은 수동적 피부 아나필락시스 모델을 사용하여 생체내 조사할 수 있다.
생체내 골 재흡수에 대한 Btk 억제제의 효과는 래트 OVX 모델을 사용하여 조사할 수 있다. 이 모델에서 난소적출된 동물은 골다공증의 증상이 발병하며 이는 Btk 억제제를 사용하여 조절될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기를 사용하여 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 피리딘 또는 이미다졸 (이에 제한되지는 않음) 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 (이에 제한되지는 않음)을 둘 다 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 본 발명의 범위 내에서 사용되는 이러한 산성 및 염기성 염은 제약상 허용되는 (즉, 비-독성의 생리학상 허용되는) 염이다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 염을 침전시키는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 화학식 I의 화합물과 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기를 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은 예를 들어, 문헌 [P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에서 논의된다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 다른 것들을 사용하여 4급화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 초과의 형태 (다형성으로서 공지된 특성)로 결정화될 수 있으며, 이러한 다형체 형태 ("다형체")가 화학식 I의 범위 내에 있는 것으로 이해해야 한다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 둘 다의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있고, 또한 결정화 과정에서의 변화로부터 야기될 수 있다. 다형체는 당업계에 공지된 다양한 물리적 특성, 예컨대 X선 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 구별될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우에, 시스-형태 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키는 것, 부분입체이성질체를 분리하는 것, 및 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환시키는 것 (예를 들어, 가수분해하는 것)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것이 또한 가능하다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 거울상이성질체 형태 (비대칭 탄소의 부재에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체가 위치 이성질체와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장사항에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 상기 변환은 다양한 메카니즘에 의해 (예를 들어, 대사 또는 화학 과정에 의해), 예컨대 예를 들어 혈액 내 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 하전된 화합물이 물로 동결건조되는 경우에는 수화된 종을 형성하고, 적절한 유기 용매를 갖는 용액으로 농축되는 경우에는 용매화된 종을 형성한다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 화합물에는 기재된 화합물의 수화물 또는 용매화물이 포함된다.
화학식 I을 갖는 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명에는 용매화된 형태 및 비용매화된 형태가 모두 포괄되도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 한다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
화학식 I의 특정 동위원소로 표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 하기의 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 하기 절차를 따르면서 동위원소 표지되지 않은 시약 대신에 동위원소 표지된 적절한 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 제약 조성물은 브루톤 티로신 키나제 (Btk)에 의해 매개된 다양한 상태 또는 질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 상태 및 질환은 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: (1) 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염 및 골관절염; (2) 천식 및 다른 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 만성 천식, 후기 천식, 기도 과민반응, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 재발성 기도 폐쇄 및 만성 폐쇄 폐 질환, 예컨대 기종; (3) 자가면역 질환 또는 장애, 예컨대 단일 기관 또는 단일 세포-유형 자가면역 장애로 명시된 것들, 예를 들어 하시모토 갑상선염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿패스쳐병, 자가면역 혈소판감소증, 예컨대 특발성 혈소판감소성 자반증, 교감신경성 안염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 원발성 담즙성 간경변증, 만성 공격성 간염, 궤양성 결장염 및 막 사구체병증, 전신 자가면역 장애를 수반하는 것으로 명시된 것들, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 면역 혈소판감소성 자반증, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발근염-피부근염, 전신 경화증, 결절성 다발동맥염, 다발성 경화증 및 수포성 유천포창, 및 B-세포 (체액) 기반 또는 T-세포 기반일 수 있는 추가의 자가면역 질환, 예컨대 코간 증후군, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 자가면역 탈모증, 제I형 또는 소아 발병 당뇨병, 및 갑상선염; (4) 암 또는 종양, 예컨대 소화관암/위장관암, 결장암, 간암, 피부암, 예컨대 비만 세포 종양 및 편평 세포 암종, 유방암 및 유암, 난소암, 전립선암, 림프종 및 백혈병 (비제한적으로 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 외투 세포 림프종, NHL B 세포 림프종 (예를 들어, 전구체 B-ALL, 변연부 B 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 종격 거대 B-세포 림프종), 호지킨 림프종, NK 및 T 세포 림프종; TEL-Syk 및 ITK-Syk 융합 유래된 종양 포함), 골수종, 예컨대 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 신장암, 폐암, 근육 암, 골암, 방광암, 뇌암, 흑색종, 예컨대 경구 및 전이성 흑색종, 카포시 육종, 증식성 당뇨병성 망막병증, 및 혈관신생-연관 장애, 예컨대 고형 종양, 및 췌장암; (5) 당뇨병, 예컨대 제I형 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 합병증; (6) 안 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 눈의 자가면역 질환, 각결막염, 춘계 결막염, 포도막염, 예컨대 베체트병과 연관된 포도막염 및 렌즈-유발 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막염, 각막 상피 이영양증, 각막백반, 안구 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 건성 각결막염 (안구 건조), 플릭테뉼, 홍채모양체염, 사르코이드증, 내분비 안병증, 교감신경성 안염, 알레르기성 결막염 및 안구 신생혈관화; (7) 장 염증, 알레르기 또는 상태, 예컨대 크론병 및/또는 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염 및 비만세포증; (8) 신경변성 질환, 예컨대 운동 뉴런 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상, 타격, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증에 의해 유발되는 신경변성 질환; 졸중에서의 허혈성/재관류 손상, 심근 허혈, 신장 허혈, 심장 발작, 심장 비대증, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증, 기관 저산소증; (9) 혈소판 응집 및 혈소판 활성화와 연관되거나 또는 그에 의해 유발되는 질환, 예컨대 동맥경화증, 혈전증, 내막 증식증 및 혈관 손상 후 재협착; (10) 심혈관 질환과 연관된 상태, 예컨대 재협착, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 불안정형 협심증, 불응성 협심증, 혈전용해 요법후 또는 관상동맥 혈관성형술 후 발생하는 폐쇄성 관상동맥 혈전, 혈전성 매개 뇌혈관 증후군, 색전성 졸중, 혈전성 졸중, 일과성 허혈 발작, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전, 응고병증, 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 폐쇄성 혈전혈관염, 헤파린-유발 혈소판감소증과 연관된 혈전성 질환, 체외 순환과 연관된 혈전성 합병증, 심장 또는 다른 혈관내 카테터삽입, 대동맥내 풍선 펌프, 관상동맥 스텐트 또는 심장 판막과 같은 기기와 연관된 혈전성 합병증, 보철 장치의 조정이 필요한 상태 등; (11) 피부 질환, 상태 또는 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 습진, 건선, 경피증, 소양증 및 다른 소양성 상태; (12) 알레르기 반응, 예컨대 아나필락시스, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 두드러기, 혈관부종, 알레르기성 천식, 또는 곤충 교상, 식품, 약물 또는 화분에 대한 알레르기 반응; (13) 이식 거부, 예컨대 췌장섬 이식 거부, 골수 이식 거부, 이식편-대-숙주 질환, 골수, 연골, 각막, 심장, 추간판, 섬, 신장, 사지, 간, 폐, 근육, 근모세포, 신경, 췌장, 피부, 소장 또는 기도와 같은 기관 및 세포 이식 거부, 및 이종 이식; (14) 저등급 반흔형성, 예컨대 경피증, 증가된 섬유증, 켈로이드, 수술후 반흔, 폐 섬유증, 혈관 연축, 편두통, 재관류 손상 및 심근경색후.
따라서 본 발명은 요법에서, 특히 부적절한 Btk 활성에 의해 매개되는 질환 및 상태의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체를 제공한다.
본원에 지칭된 부적절한 Btk 활성은 특정의 포유동물 대상체에서 예상되는 정상 Btk 활성에서 벗어난 임의의 Btk 활성이다. 부적절한 Btk 활성은, 예를 들어 활성의 비정상적 증가, 또는 Btk 활성의 시기 및 또는 제어에서의 이상의 형태로 나타날 수 있다. 이러한 부적절한 활성은 이후에 예를 들어, 부적절한 또는 탈제어된 활성화를 야기하는 단백질 키나제의 과다발현 또는 돌연변이로부터 유발될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 비조절되거나 부적절한 Btk 활성에 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 Btk를 조절, 조정, 또는 억제하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능적 유도체를, Btk 활성에 의해 매개되는 장애를 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 Btk 활성에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 생리학상 기능적 유도체의 용도를 제공한다.
추가 실시양태에서, 상기 Btk 활성에 의해 매개되는 장애는 천식이다. 추가 실시양태에서, 상기 장애는 류마티스 관절염이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 장애는 암이다. 추가 실시양태에서, 상기 장애는 안구 결막염이다.
본 발명의 또 다른 측면은, Fc 수용체 신호전달 캐스케이드 또는 탈과립화의 화학적 매개자의 방출 또는 합성에 의해 특성화되고/거나 그에 의해 유발되고/거나 그와 연관된 질환의 치료 또는 예방에 대한 치료 접근법으로서, FceRI 및/또는 FcgRI-매개 탈과립화를 비롯한 상기 Fc 수용체 신호전달 캐스케이드에 의해 유발되거나 그와 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, Btk는 이뮤노티로신-기재 활성화 모티프 (ITAM) 신호전달, B 세포 수용체 신호전달, T 세포 수용체 신호전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있으며, 호중구에서 인테그린 베타 (1), 베타 (2) 및 베타 (3) 신호전달의 필수적 성분이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 Fc 수용체, ITAM, B 세포 수용체 및 인테그린 신호전달 캐스케이드, 뿐만 아니라 이러한 신호전달 캐스케이드를 통하여 유도되는 세포 반응을 조절하는데 사용될 수 있다. 조절되거나 억제될 수 있는 세포 반응의 비제한적 예는 호흡 폭발, 세포 접착, 세포 탈과립화, 세포 확산, 세포 이동, 식세포작용, 칼슘 이온 플럭스, 혈소판 응집 및 세포 성숙을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 Btk-매개 질환 또는 Btk-매개 상태의 치료를 위해 사용되는 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 존재한다.
본 발명의 추가 측면은 T 세포가 우세한 역할을 하는 만성 B 세포 장애의 치료를 위해 사용되는 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 존재한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 Btk-매개 질환 또는 상태의 치료를 위해 사용되는 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 존재한다. 여기에는 만성 활성 B 세포 수용체 신호전달로부터 유래하는 B 세포 림프종의 치료가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 질환 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 매개 장애를 치료하거나 예방하기 위한 요법에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 Btk 매개 장애 또는 Btk 매개 상태는 B 세포, 비만 세포, 골수 세포 또는 파골세포가 중추적 역할을 하는 임의의 질환 상태 또는 다른 유해 상태를 의미한다. 이러한 질환은 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 알레르기, 감염성 질환, 골 재흡수 장애 및 증식성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물로 치료 또는 예방할 수 있는 면역, 자가면역 및 염증성 질환은 류마티스성 질환 (예를 들어 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 감염성 관절염, 진행성 만성 관절염, 변형성 관절염, 골관절염, 외상성 관절염, 통풍성 관절염, 라이터 증후군, 다발연골염, 급성 활막염 및 척추염), 사구체신염 (신증후군 동반 또는 비동반), 굿패스쳐 증후군, (및 연관된 사구체신염 및 폐 출혈), 아테롬성동맥경화증, 자가면역 혈액 장애 (예를 들어 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 및 호중구감소증), 자가면역 위염, 및 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염 및 크론병), 과민성 장 증후군, 숙주 대 이식편 질환, 동종이식편 거부, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 쇼그렌병, 경피증, 당뇨병 (제I형 및 제II형), 활동성 간염 (급성 및 만성), 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 아토피성 피부염, 피부근염, 접촉성 피부염, 습진, 피부 일광화상, 혈관염 (예를 들어 베체트병), ANCA-연관 혈관염 및 다른 혈관염, 만성 신 기능부전, 스티븐스-존슨 증후군, 염증성 통증, 특발성 스프루, 악액질, 사르코이드증, 길랑-바레 증후군, 포도막염, 결막염, 각결막염, 중이염, 치주 질환, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 중증 근무력증, 폐 간질성 섬유증, 천식, 기관지염, 비염, 부비동염, 진폐증, 폐 기능부전 증후군, 폐기종, 폐 섬유증, 규폐증, 만성 염증성 폐 질환 (예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환) 및 기타 기도상의 염증성 또는 폐쇄성 질환을 포함한다.
치료 또는 예방할 수 있는 알레르기는 특히 식품, 식품 첨가제, 곤충 독성 물질, 분진 응애, 화분, 동물 물질 및 접촉 알레르겐에 대한 알레르기, 제I형 과민성 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염을 포함한다.
치료 또는 예방할 수 있는 감염성 질환은 특히 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람-음성 박테리아에 의한 패혈증, 시겔라증, 수막염, 뇌 말라리아, 폐렴, 결핵, 바이러스성 심근염, 바이러스성 간염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염), HIV 감염, 시토메갈로바이러스에 의해 야기되는 망막염, 인플루엔자, 헤르페스, 중증 화상과 연관된 감염의 치료, 감염에 의해 야기되는 근육통, 감염에 속발성인 악액질, 및 수의학적 바이러스 감염, 예컨대 렌티바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나-마에디 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스를 포함한다.
치료 또는 예방할 수 있는 골 재흡수 장애는 특히 골다공증, 골관절염, 외상성 관절염, 통풍성 관절염, 및 다발성 골수종과 관련된 골 장애를 포함한다.
치료 또는 예방할 수 있는 증식성 질환은 특히 비-호지킨 림프종 (특히 하위유형 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)), 성숙한 B 세포의 B 세포 만성 림프구성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 특히 ALL을 포함한다.
특히 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 만성 활성 B 세포 수용체 신호전달로부터 유래하는 B 세포 림프종의 치료에 사용될 수 있다.
1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 활성제와 조합하여 투여하는 치료 방법 및/또는 제약 조성물이 본원에 포함된다. 다른 활성제는 항염증제, 면역억제제 또는 화학요법제이다. 항염증제는 NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 히드록시클로로퀸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및/또는 에토리콕시브와 같은 COX-2 특이적 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.
추가 실시양태에서, 항염증제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
본 발명은 또한 항염증제가 대사 억제제, 예컨대 메토트렉세이트와 같은 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제 또는 레플루노미드와 같은 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제인 실시양태를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 1종 이상의 항염증제가 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트, 또는 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 인플릭시맙인 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 1종 이상의 활성제가 면역억제제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린 및 미코페놀레이트 모페틸로부터 선택되는 면역억제 화합물인 조합물에 관한 것이다.
BTK를 발현하는 B-세포 및 B-세포 전구체는 B-세포 림프종, 림프종 (호지킨 및 비-호지킨 림프종 포함), 모발상 세포 림프종, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수 백혈병 및 만성 및 급성 림프구성 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는, B-세포 악성종양의 병리상태와 관련되었다.
BTK는 B-계열 림프성 세포에서의 Fas/APO-1 (CD-95) 사멸 유도 신호전달 복합체 (DISC)의 억제제인 것으로 나타나 있다. 백혈병/림프종 세포의 운명은 DISC에 의해 활성화된 카스파제의 반대되는 아폽토시스 촉진 효과와 BTK 및/또는 그의 기질을 포함하는 상류 항아폽토시스 조절 메카니즘 사이의 균형에 존재할 수 있다 (문헌 [Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656]).
BTK 억제제는 화학감작제로서 유용하며, 따라서 다른 화학요법제, 특히 아폽토시스를 유발하는 약물과 조합시 유용하다는 것이 또한 밝혀져 있다. 화학감작 Btk 억제제와 조합하여 사용할 수 있는 다른 화학요법제의 예는 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 지향제 (예를 들어 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학적 작용제 (예를 들어 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소, 및 시토카인)를 포함한다.
Btk 활성은 또한 염색체 9 및 22의 일부분의 전위로부터 유래하는 bcr-abl 융합 유전자를 발현하는 일부 백혈병과 연관되어 있다. 이러한 이상은 일반적으로 만성 골수 백혈병에서 관찰된다. Btk는 bcr-abl 세포에서 아폽토시스를 회피하는 하류 생존 신호를 개시하는 bcr-abl 키나제에 의해 구성적으로 인산화된다 (문헌 [N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852]).
요법에 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체를 미가공 화학물질로서 투여할 수 있는 것이 가능한 한편, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것도 가능하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체는 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 점에서 허용되는 것이어야 한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 제약 조성물은 단위 용량당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 상태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 5 μg 내지 1g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 따라서, 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 조성물은 활성 성분의 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량 (1일 1회 초과의 투여를 위한 것), 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 모두 투여를 위한 단위 투여 형태로 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 국소, 흡입, 비강, 안구, 설하, 피하, 국부 또는 비경구 (정맥내 및 근육내 포함) 경로 등에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 류마티스 관절염을 치료하기 위한, 경구 경로에 의한 투여에 적합화된 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 알레르기성 비염을 치료하기 위한, 비강 경로에 의한 투여에 적합화된 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 치료하기 위한, 흡입 경로에 의한 투여에 적합화된 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 안 질환, 예를 들어 결막염을 치료하기 위한, 안구 경로에 의한 투여에 적합화된 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 암을 치료하기 위한, 비경구 (정맥내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화된 제약 조성물을 제공한다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기에, 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플 중에, 예를 들어 예정된 양의 주사액으로 존재할 수 있고, 또한 사용 전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다.
예를 들어, 표준 참조 문헌 [Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturing]에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제와 혼합하여, 활성제는 고체 투여 단위, 예컨대 환제, 정제로 압축되거나, 또는 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 제약상 허용되는 액체에 의해, 활성제는 유체 조성물로서, 예를 들어 주사 제제로서 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로, 또는 스프레이, 예를 들어 비강 스프레이로서 적용될 수 있다.
고체 투여 단위를 제조하기 위해, 통상의 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 중합 결합제 등을 사용하는 것이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 제약상 허용되는 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제가 고체 조성물로서 투여될 수 있는 적합한 담체는 적합한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 제약상 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 및 멸균 주사액을 사용할 수 있다.
경구 투여에 적합화된 본 발명의 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 경구 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합하여 제조한다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전시켜 제조한다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 이전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐이 섭취되는 경우에 의약의 이용성을 개선하기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물의 제조, 과립화 또는 슬러깅, 윤활제 및 붕해제의 첨가, 및 정제로의 압축에 의해 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염, 및/또는 흡수 작용제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 통과시켜 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과물로 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그가 생성된다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 윤활된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 배합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향미 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 포매시켜 연장 또는 지속 방출되도록 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체는 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체는 또한, 화합물 분자가 커플링된 개별 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한, 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 폴리에틸렌옥시드폴리리신 (팔미토일 잔기로 치환됨)을 포함할 수 있다. 또한, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
흡입 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸 또는 건조 분말로서 제제화될 수 있다.
흡입 투여에 적합한 및/또는 적합화된 조성물의 경우, 화학식 I의 화합물 또는 염은 입자-크기-감소된 형태인 것이 바람직하고, 크기-감소된 형태가 마이크로화에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 것이 보다 바람직하다. 크기-감소된 (예를 들어, 마이크로화) 화합물 또는 염 또는 용매화물의 바람직한 입자 크기는 약 0.5 내지 약 10 마이크로미터의 D50 값 (예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정됨)에 의해 규정된다.
예를 들어 흡입 투여를 위한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제제는 분무 장치 또는 흡입기와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필의 형태를 취할 수 있는 밀봉된 용기 내에 멸균 형태로 단일 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 대안적으로, 밀봉된 용기는, 일단 용기의 내용물이 소진된 후에 폐기되도록 하는 일체형 분배 장치, 예컨대 계량 밸브 (계량 용량 흡입기)가 장착된 단일 용량 비강 흡입기 또는 에어로졸 분배기일 수 있다.
투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우에, 이는 바람직하게는 압력, 예컨대 압축 공기, 이산화탄소 하에 적합한 추진제 또는 유기 추진제, 예컨대 히드로플루오로카본 (HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 추진제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다. 가압된 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이는 현탁액 제제의 분산 특성 및 균질성을 개선시키기 위해 추가의 부형제, 예를 들어 공용매 및/또는 계면활성제의 혼입이 필요할 수 있다. 용액 제제는 또한 공-용매, 예컨대 에탄올의 첨가가 필요할 수 있다. 예를 들어 제제의 안정성 및/또는 맛 및/또는 미립자 질량 특성 (양 및/또는 프로파일)을 개선시키기 위해 다른 부형제 개질제가 또한 혼입될 수 있다.
흡입 투여에 적합한 및/또는 적합화된 제약 조성물의 경우, 제약 조성물은 건조 분말 흡입성 조성물인 것이 바람직하다. 이러한 조성물은 분말 베이스, 예컨대 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 (바람직하게는 입자-크기-감소된 형태, 예를 들어 마이크로화 형태), 및 임의로 성능 개질제, 예컨대 L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입성 조성물은 락토스 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 건조 분말 블렌드를 포함한다. 락토스는 바람직하게는 락토스 수화물, 예를 들어 락토스 1수화물이고/거나 바람직하게는 흡입-등급 및/또는 미세-등급 락토스이다. 바람직하게는, 락토스의 입자 크기는, 락토스 입자의 90% 이상 (중량 기준 또는 부피 기준)이 직경 1000 마이크로미터 (μm) 미만 (예를 들어, 10 내지 1000 마이크로미터, 예를 들어 30 내지 1000 마이크로미터), 및/또는 락토스 입자의 50% 이상이 직경 500 마이크로미터 미만 (예를 들어, 10 내지 500 마이크로미터)인 것으로 규정된다. 보다 바람직하게는, 락토스의 입자 크기는, 락토스 입자의 90% 이상이 직경 300 마이크로미터 미만 (예를 들어, 10 내지 300 마이크로미터, 예를 들어 50 내지 300 마이크로미터), 및/또는 락토스 입자의 50% 이상이 직경 100 마이크로미터 미만인 것으로 규정된다. 임의로, 락토스의 입자 크기는, 락토스 입자의 90% 이상이 직경 100 내지 200 마이크로미터 미만, 및/또는 락토스 입자의 50% 이상이 직경 40 내지 70 마이크로미터 미만인 것으로 규정된다. 입자의 약 3% 내지 약 30% (예를 들어, 약 10%) (중량 기준 또는 부피 기준)가 직경 50 마이크로미터 미만 또는 20 마이크로미터 미만인 것이 바람직하다. 예를 들어, 비제한적으로, 적합한 흡입-등급 락토스는 E9334 락토스 (10% 미세물) (보르쿨로 도모 인그리디언츠(Borculo Domo Ingredients), 네덜란드 8017 J D 츠볼레 한체플라인 25)이다.
임의로, 특히 건조 분말 흡입성 조성물의 경우, 흡입 투여를 위한 제약 조성물은 적합한 흡입 장치 안에 스트립 또는 리본으로서 세로로 탑재된 다수의 밀봉된 용량 용기 (예를 들어, 건조 분말 조성물을 함유함)에 혼입될 수 있다. 용기는 필요 시 찢을 수 있거나 벗겨서 개봉할 수 있으며, 예를 들어 건조 분말 조성물의 용량은 디스쿠스(DISKUS)® 장치 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline))와 같은 장치를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다. 다른 건조 분말 흡입기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 다수의 이러한 장치는 에어로라이저(Aerolizer)® (노파르티스(Novartis)), 에어맥스(Airmax)TM (아이백스(IVAX)), 클릭할러(ClickHaler)® (이노바타 바이오메드(Innovata Biomed)), 디스크할러(Diskhaler)® (글락소스미스클라인), 아큐할러(Accuhaler) (글락소스미스클라인), 이지할러(Easyhaler)® (오리온 파마(Orion Pharma)), 이클립스(Eclipse)TM (아벤티스(Aventis)), 플로우캡스(FlowCaps)® (호비온(Hovione)), 핸디할러(Handihaler)® (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), 풀비날(Pulvinal)® (키에시(Chiesi)), 로타할러(Rotahaler)® (글락소스미스클라인), 스카이할러(SkyeHaler)TM 또는 서티할러(Certihaler)TM (스카이파마(SkyePharma)), 트위스트할러(Twisthaler) (쉐링-플라우(Schering-Plough)), 터부할러(Turbuhaler)® (아스트라제네카(AstraZeneca)), 울트라할러(Ultrahaler)® (아벤티스) 등을 비롯한 대표적인 장치로 상업적으로 입수가능하다.
안구 투여를 위한 투여 형태는 안과적 사용에 적합한 부형제와 함께 용액 또는 현탁액으로서 제제화될 수 있다.
비강 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸, 용액, 점비제, 겔 또는 건조 분말로서 제제화될 수 있다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 조성물은 다양한 유형의 계량되고 용량 가압된 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기를 사용하여 생성될 수 있는 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
비강내 투여에 적합한 및/또는 적합화된 제약 조성물의 경우, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 유체 분배기로부터의 전달을 위한 유체 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 유체 분배기는 예를 들어, 유체 분배기의 펌프 메카니즘에 사용자-적용 힘을 적용할 때 유체 제제의 계량된 용량이 분배되게 하는 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 가질 수 있다. 이러한 유체 분배기에는 일반적으로, 순차적 펌프 작용 시에 용량이 분배될 수 있는, 유체 제제의 다중 계량된 용량의 저장소가 제공된다. 분배 노즐 또는 오리피스는 유체 제제의 비강으로의 분사 분배를 위해, 사용자의 비공으로의 삽입에 맞게 형성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 분배기는 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO-A-2005/044354에 기재 및 예시되어 있다. 분배기는, 유체 제제를 함유하기 위한 용기 상에 탑재된 압축 펌프를 갖는 유체 배출 장치를 수용하는 하우징을 갖는다. 하우징은, 하우징에 대해 안으로 움직일 수 있어 하우징에서 용기를 위로 움직이게 하여, 펌프를 압축되도록 하고, 하우징의 비강 노즐을 통하여 펌프 스템 밖으로 제제의 계량된 용량을 펌핑하는, 하나 이상의 손가락으로 작동가능한 측면 레버를 갖는다. 특히 바람직한 유체 분배기는 WO-A-2005/044354의 도 30 내지 40에 예시된 일반적 유형의 것이다.
본 발명은 추가로 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 조성물과 상기 조성물에 적합한 포장 재료와의 조합을 포함하고, 상기 포장 재료는 상기 기재된 바와 같은 사용을 위한 조성물의 사용 지침서를 포함한다.
다음은 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 제약 투여 형태의 예이다:
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본 발명의 화합물이 흡입, 정맥내, 경구 또는 비강내 경로에 의해 일반적으로 투여되는 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우, 생성된 제약 조성물은 동일한 경로에 의해 투여될 수 있음이 인지될 것이다.
상기 특히 언급된 성분 뿐만 아니라, 조성물은 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태 및 그의 중증도, 화학식 I을 갖는 특정 화합물, 제제의 특성 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 수행 의사 또는 수의사가 판단할 것이다. 그러나, 부적절한 Btk 활성과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 일반적으로 수용자 (포유동물) 체중 1 kg당 1일 5 μg 내지 100 mg 범위, 보다 통상적으로는 체중 1 kg당 1일 5 μg 내지 10 mg 범위일 것이다. 이 양은 1일 단일 용량, 또는 보다 통상적으로는 총 1일 용량이 동일하도록 하는 1일 수회 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 하위-용량으로 주어질 수 있다. 그의 염 또는 용매화물의 유효량은 화학식 I의 화합물 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 흡수에 더욱 의존적인 다른 투여 방법보다 더 낮은 투여량을 필요로 한다. 그러나, 인간을 위한 투여량은 바람직하게는 체중 1 kg당 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 0.0001 내지 25 mg을 함유한다. 목적하는 용량은 1회 용량 또는 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 다중 하위용량으로서, 또는 여성 수용자의 경우에 월경 주기 전반에 걸쳐 적절한 1일 간격으로 투여되는 용량으로서 존재할 수 있다. 투여량 뿐만 아니라 투여 요법도 여성 및 남성 수용자 간에 상이할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제 및 임의로 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 치료 활성제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물, 및 그의 생리학상 기능적 유도체는 부적절한 Btk 활성과 연관된 Btk 매개 질환 및 상태의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 생리학상 기능적 유도체의 투여, 및 1종 이상의 다른 제약 활성제의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 다른 제약 활성제(들)는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물(들) 및 다른 제약 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시점은 목적하는 조합 치료 효과가 달성되도록 선택될 것이다.
염증성 질환, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, COPD, 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 하기 1종 이상의 기타 활성제와 조합할 수 있다: (1) TNF-α 억제제, 예컨대 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®), 에타네르셉트 (엔브렐(Enbrel)®), 아달리무맙 (휴미라(Humira)®), 세르톨리주맙 페골 (심지아(Cimzia)®) 및 골리무맙 (심포니(Simponi)®); (2) 비-선택적 COX-I/COX-2 억제제 (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); (3) COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브); (4) 류마티스 관절염의 치료를 위한 기타 작용제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 아자티오프린, 시클로스포린, 타크롤리무스, 페니실라민, 부실라민, 아크타리트, 미조리빈, 로벤자리트, 시클레소니드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 또는 비경구 또는 경구 금, 시클로포스파미드, 림포스타트-B, BAFF/APRIL 억제제 및 CTLA-4-Ig 또는 그의 모방체; (5) 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; (6) LTD4 수용체 길항제, 예컨대 자피르루카스트, 몬테루카스트 및 프란루카스트; (7) PDE4 억제제, 예컨대 로플루밀라스트, 실로밀라스트, AWD-12-281 (엘비온(Elbion)) 및 PD-168787 (화이자(Pfizer)); (8) 항히스타민성 H1 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 레보세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 올로파티딘, 메타피릴렌 및 클로르페니라민; (9) α1- 및 α2-아드레날린수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드; (10) 항콜린제, 예컨대 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 아클린디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트, (R,R)-글리코피롤레이트, 피렌제핀 및 텔렌제핀; (11) β-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 포르모테롤 (특히 푸마레이트 염), 살메테롤 (특히 크시나포에이트 염), 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 페노테롤, 및 피르부테롤, 또는 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린, 나트륨 크로모글리케이트; (12) 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-l) 모방체; (13) 글루코코르티코스테로이드, 특히 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입용 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 및 모메타손 푸로에이트; (14) 키나제 억제제, 예컨대 야누스 키나제 (JAK 1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK 3 및/또는 TYK2), p38 MAPK 및 IKK2의 억제제; (15) B-세포 표적화 생물제제, 예컨대 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®); (16) 선택적 공동자극 조절제, 예컨대 아바타셉트 (오렌시아(Orencia)); (17) 인터류킨 억제제, 예컨대 IL-1 억제제 아나킨라 (키네레트(Kineret)) 및 IL-6 억제제 토실리주맙 (악템라(Actemra)).
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 베타2-아드레날린수용체 효능제 및 항염증 코르티코스테로이드와 함께 포함하는 "3중 조합" 요법을 제공한다. 바람직하게는 이 조합은 천식, COPD 또는 알레르기성 비염의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 베타2-아드레날린수용체 효능제 및/또는 항염증 코르티코스테로이드는 상기 기재된 바와 같고/거나 WO 03/030939 A1에 기재된 바와 같을 수 있다. 이러한 "3중" 조합의 대표적 예는 애드베어(Advair)® (살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트), 심비코르트(Symbicort)® (부데소니드 및 포르모테롤 푸마레이트) 또는 둘레라(Dulera)® (모메타손 푸로에이트 및 포르모테롤)의 성분과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
암의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 항암제와 조합될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 발견할 수 있다. 당업자는 작용제의 조합이 약물 및 관련된 암의 특정한 특성에 기초하여 유용할 것인지를 인지할 수 있을 것이다. 이러한 항암제는 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: (1) 에스트로겐 수용체 조절제, 예컨대 디에틸스티베스트랄, 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 플루옥시메스테로 및 SH646; (2) 다른 호르몬제, 예컨대 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아미노글루테티미드, 테트라졸 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄), 황체화 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 유사체, 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 메게스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤; (3) 안드로겐 수용체 조절제, 예컨대 피나스테리드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트; (4) 레티노이드 수용체 조절제, 예컨대 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐) 레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐 레틴아미드; (5) 항증식제, 예컨대 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 메토트렉세이트, 류코바린, 히드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 메르캅토퓨린 (6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나제, 겜시타빈, 알라노신, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존; (6) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형 I (GGPTase-I) 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 유형-II (GGPTase-II, Rab GGPTase로도 명명됨); (7) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 로수바스타틴; (8) 혈관신생 억제제, 예컨대 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 표피-유래, 섬유모세포-유래 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 에리트로포이에틴 (에포이에틴-α), 과립구-CSF (필그라스틴), 과립구, 대식세포-CSF (사르그라모스팀), 펜토산 폴리술페이트, 시클로옥시게나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 카르복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카르보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제, 헤파린, 카르복시펩티다제 U 억제제, 및 VEGF에 대한 항체, 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스마이드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 황산화 만노펜타오스 포스페이트 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌린 (SU5416); (9) PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 티아졸리딘디온 (예컨대, DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산 (USSN 09/782,856에 개시됨) 및 (2R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시)페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카르복실산 (USSN 60/235,708 및 60/244,697에 개시됨); (9) 고유 다중약물 내성의 억제제, 예컨대 p-당단백질 (P-gp)의 억제제, 예컨대 LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 및 PSC833 (발스포다르); (10) 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 예컨대 EGFR의 억제제 (예를 들어, 게피티닙 및 에를로티닙), ERB-2의 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙), IGF1R의 억제제, 예컨대 MK-0646 (달로투주맙), CD20의 억제제 (리툭시맙), 시토카인 수용체의 억제제, MET의 억제제, PI3K 패밀리 키나제의 억제제 (예를 들어, LY294002), 세린/트레오닌 키나제 (WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279, WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 및 WO 02/083138에 기재된 바와 같은 Akt의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않음), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어, BAY-43-9006), MEK의 억제제 (예를 들어, CI-1040 및 PD-098059) 및 mTOR의 억제제 (예를 들어, 와이어쓰(Wyeth) CCI-779 및 아리아드(Ariad) AP23573); (11) 비스포스포네이트, 예컨대 에티드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트; (12) γ-세크레타제 억제제; (13) 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제, 예컨대 c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 및 c-Met의 억제제; (14) 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제, 예컨대 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제, 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제 (7-히드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202 (시클라셀(Cyclacel)) 및 BMS-387032에 의해 구체적으로 예시됨); (15) BTK 억제제, 예컨대 PCI32765, AVL-292 및 AVL-101; (16) PARP 억제제, 예컨대 이니파립, 올라파립, AGO14699, ABT888 및 MK4827; (16) ERK 억제제; (17) mTOR 억제제, 예컨대 시롤리무스, 리다포롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스; (18) 세포독성제/세포증식억제제.
"세포독성제/세포증식억제제"는 세포 사멸을 유발하거나, 세포의 기능을 직접 방해하여 우선적으로 세포 증식을 억제하거나, 세포 유사분열을 억제 또는 방해하는 화합물, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 저산소증 활성화가능한 화합물, 미세관 억제제/미세관-안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 유사분열 진행에 관여하는 키나제의 억제제, 항대사물; 생물학적 반응 조절제; 호르몬/항-호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테아솜 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제를 지칭한다.
세포독성제의 예는 세르테네프, 카켁틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드, 티오테파, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 다카르바진, 프로카르바진, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱스이포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금 (II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 삼산화비소, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 안트라센디온, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 플리카토마이신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
저산소증 활성화가능한 화합물의 한 예는 티라파자민이다.
프로테아솜 억제제의 예는 락타시스틴 및 보르테조밉을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
미세관 억제제/미세관-안정화제의 예는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘, 비노렐빈, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴, 포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드 (VP-16) 및 테니포시드 (VM-26)), 파클리탁셀, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 안히드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,284,781 및 6,288,237 참조) 및 BMS188797을 포함한다.
토포이소머라제 억제제의 일부 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복스아미드, 아술라크린, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2-(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티오크산텐-4-일메틸]-포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온, 및 디메스나이다.
유사분열 키네신의 억제제의 예는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCAK의 억제제, Kif14의 억제제, Mphosph1의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제"의 예는 보리노스타트, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, PXD101, MG98, 발프로산 및 스크립타이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"유사분열 진행에 관여하는 키나제의 억제제"는 오로라 키나제의 억제제, Polo-유사 키나제 (PLK)의 억제제 (특히, PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. "오로라 키나제 억제제"의 한 예는 VX-680이다.
"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물, 예컨대 에노시타빈, 카르모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2,4-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵타피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 메토트렉세이트, 류코바린, 히드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 메르캅토퓨린 (6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나제, 겜시타빈, 알라노신, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 조합될 수 있는, 암 요법에 사용되는 적합한 작용제의 비제한적 예는 아바렐릭스; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알리트레티노인; 알로퓨리놀; 알트레타민; 아미포스틴; 아나스트로졸; 삼산화비소; 아스파라기나제; 아자시티딘; 벤다무스틴; 베바시주맙; 벡사로텐; 블레오마이신; 보르테조밉; 부술판; 칼루스테론; 카페시타빈; 카르보플라틴; 카르무스틴; 세툭시맙; 클로람부실; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신, 악티노마이신 D; 달테파린; 다르베포에틴 알파; 다사티닙; 다우노루비신; 데가렐릭스; 데니류킨 디프티톡스; 덱스라족산; 도세탁셀; 독소루비신; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 에쿨리주맙; 엘리엇(Elliott) B 용액; 엘트롬보파그; 에피루비신; 에포에틴 알파; 에를로티닙; 에스트라무스틴; 에토포시드 포스페이트; 에토포시드; 에베롤리무스; 엑세메스탄; 필그라스팀; 플록수리딘; 플루다라빈; 플루오로우라실; 풀베스트란트; 게피티닙; 겜시타빈; 겜투주맙 오조가미신; 고세렐린 아세테이트; 히스트렐린 아세테이트; 히드록시우레아; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 인터페론 알파 2a; 인터페론 알파-2b; 이리노테칸; 익사베필론; 라파티닙; 레날리도미드; 레트로졸; 류코보린; 류프롤리드 아세테이트; 레바미솔; 로무스틴; 메클로레타민, 질소 머스타드; 메게스트롤 아세테이트; 멜팔란, L-PAM; 메르캅토퓨린; 메스나; 메토트렉세이트; 메톡살렌; 미토마이신 C; 미토탄; 미톡산트론; 난드롤론 펜프로피오네이트; 넬라라빈; 닐로티닙; 노페투모맙; 오파투무맙; 오프렐베킨; 옥살리플라틴; 파클리탁셀; 팔리페르민; 파미드로네이트; 파니투무맙; 파조파닙; 페가데마제; 페가스파르가제; 페그필그라스팀; 페메트렉세드 이나트륨; 펜토스타틴; 피포브로만; 플레릭사포르; 플리카마이신, 미트라마이신; 포르피머 나트륨; 프랄라트렉세이트; 프로카르바진; 퀴나크린; 라스부리카제; 랄록시펜 히드로클로라이드; 리툭시맙; 로미뎁신; 로미프롤스팀; 사르그라모스팀; 사르그라모스팀; 사트라플라틴; 소라페닙; 스트렙토조신; 수니티닙 말레에이트; 타목시펜; 테모졸로미드; 템시롤리무스; 테니포시드; 테스토락톤; 티오구아닌; 티오테파; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레티노인; 우라실 머스타드; 발루비신; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 보리노스타트; 및 졸레드로네이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적절한 경우에 다른 치료 성분(들)이 염의 형태로, 예를 들어 알칼리 금속 또는 아민 염으로서, 또는 산 부가염 또는 전구약물로서, 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 사용되어, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대 용해도를 최적화할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한 적절한 경우에 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
상기 지칭된 조합물은 편리하게는 제약 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본 발명의 추가 측면을 나타낸다. 이러한 조합물은 호흡기 질환에서 특히 흥미로우며, 편리하게는 흡입 또는 비강내 전달에 적합화된다.
이러한 조합물의 개별 화합물은 별도의 또는 조합된 제약 조성물로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 개별 화합물은 조합된 제약 조성물로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
일반적 합성
본 발명의 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진, 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진, 4-아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 4-아미노-피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 유도체는 유기 화학 분야에서 익히 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 4th Edition, John Wiley and Sons]을 참조한다. 합성 순서 동안, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999]에 기재되어 있는 것에 의해 달성된다. 상기 보호기는 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 임의로 제거된다.
반응 생성물은, 원하는 경우 통상의 기술, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 임의로 단리 및 정제시킨다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상의 수단을 이용하여 임의로 특성화된다.
R1-Rx가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 I의 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진 화합물은 하기 반응식 I 나타낸 일반적 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00027
3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (II)의 환원은, 적합한 촉매계 및 용매, 예를 들어 라니-니켈의 존재하에 수소화하여 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 (III)을 제공함으로써 달성될 수 있다. 이어서 이것을 A5가 CH와 같고 X가 OH와 같은 적절하게 아민 보호된 아미노산과 또한 반응시킬 수 있다. 염기, 예컨대 DIPEA, N-메틸모르폴린, 4-DMAP 또는 트리에틸아민의 존재하에 및 커플링 시약, 예컨대 PyBOP, TBTU, EDCI 또는 HATU의 존재 하에, 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 DCM 중에서 HO(O)CC(R3,R4)Rx의 반응을 수행하여 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)아미드 (IV)를 형성할 수 있다. 대안적으로, A5가 질소와 같은 경우에는, NH(R3,R4)Rx를 트리클로로메틸 클로로포르메이트 또는 포스겐으로 활성화시켜, X가 이탈기와 같은 COX를 도입할 수 있다. 염기, 예컨대 DiPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에 DCM, EtOAc 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 (III)과의 후속 반응으로 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다. 가열 조건하에 옥시염화인과 같은 축합 시약을 이용하여 클로로피라진 (IV)의 고리화를 수행함으로써 8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 유도체 V를 제공할 수 있다. 적절한 온도에서 DCM 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 브로민 또는 N-브로모숙신이미드를 이용하여 후속적 브로민화를 달성함으로써 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 8-아미노이미다조[1,5-a]피라진 유도체 (VII)는 압력 용기 (>4 atm) 내에서 승온에서 이소프로판올 중 암모니아 (기체)를 사용하여 화합물 VI로부터 제조될 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 디옥산 및 물의 조합과 같은 적합한 용매계 중에서 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산칼륨과 같은 유기 염기의 존재하에 적합한 팔라듐 촉매계, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착체 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 적절한 보론산 또는 피나콜 에스테르 (VIII)를 사용하여 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 최종적으로, 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여, 화학식 IX를 갖는 화합물의 보호기를 절단하여 비보호된 아민 또는 카르복실산을 수득한 후 관능화함으로써 화학식 I의 화합물을 제공한다.
COXA5(R3,R4)Rx와 같은 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조되어 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기를 도입할 수 있다.
피나콜 에스테르를 형성하거나 보론산 또는 피나콜 에스테르를 1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-아민과 커플링시키는 팔라듐 촉매 및 조건은 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002]을 참조한다.
R1-Rx가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 XVII의 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 화합물은 하기 반응식 II에 나타낸 일반적 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 II>
Figure pct00028
출발 물질 3-아미노-6-(아미노메틸)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온 (X)은 에틸 브로모피루베이트, 디벤질아민, 및 아미노구아니딘 카르보네이트의 축합 반응 후, Pd-C 촉매 상 수소화를 통한 탈벤질화에 의해 제조될 수 있다 [Mitchel, W.L.et al, J. Heterocycl. Chem. 21, (1984), pp 697]. 아민은 활성화제를 사용하여 적절하게 아민 보호된 아미노산과 반응시킬 수 있다. 염기, 예컨대 DIPEA, 탄산수소나트륨, N-메틸모르폴린, 4-DMAP 또는 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 물, THF, DMF 또는 MeCN 또는 이들 용매의 조합물 중에서 Rx(R3,R4)A5C(O)OH의 반응을 수행하여 N-((3-아미노-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸)아미드 (XI)를 형성할 수 있다. 가열 조건하에 옥시염화인과 같은 축합 시약을 사용하여 아미노-트리아지논 (XI)의 고리화를 수행함으로써 2-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 유도체 XII를 제공할 수 있다. 적절한 온도에서 DCM 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 아이오딘 또는 N-아이오도숙신이미드를 사용하여 후속적 아이오딘화를 달성함으로써 화학식 XIII의 화합물을 수득할 수 있다. 실온에서 DMF/THF와 같은 용매 중에서 t-부틸 니트라이트를 사용하여 2-아미노이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 유도체 XIII 중 2-아미노 기의 제거를 수행함으로써 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 유도체 XIV를 형성할 수 있다. 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 유도체 XV는 옥시염화인, 피리딘 중 1,2,4-트리아졸을 사용하고 후속적으로 실온에서 이소프로판올 중 암모니아 (기체)로 암모니아분해하여 화합물 XIV로부터 제조될 수 있다. 화학식 XVI의 화합물은 적합한 팔라듐 촉매계, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착체 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 디옥산 및 물의 조합과 같은 적합한 용매계 중에서 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 적절한 보론산 또는 피나콜 에스테르 (VIII)를 사용하여 화학식 XV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 최종적으로, 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 화학식 XVI를 갖는 화합물의 보호기를 절단하여 비보호된 아민을 수득한 후 관능화함으로써 화학식 XVII의 화합물을 수득한다. 이러한 보호 전략의 예는 벤질옥시카르보닐 보호기를 사용하여 사용된 아미노산으로부터 아민을 보호하고 33%의 HBr/HOAc 또는 진한 HCl로의 탈보호 후 생성된 아민을 수득하는 것이다.
화합물 Rx(R3,R4)A5C(O)OH는 상업적으로 이용 가능하거나 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조되어 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기를 도입하거나 디옥산과 같은 용매 중 카르보디이미드의 존재하에 숙신산 에스테르와 같은 활성화 기를 도입할 수 있다.
피나콜 에스테르를 형성하거나 보론산 또는 피나콜 에스테르를 5-아이오도이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4-아민과 커플링시키기 위한 팔라듐 촉매 및 조건은 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002]을 참조한다.
R1-Rx가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 XVIII의 4-아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물은 하기 반응식 III에 나타낸 일반적 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 III>
Figure pct00029
상업적으로 이용 가능한 출발 물질 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (XIX)은 적절한 온도에서 DCM 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 적절한 브로민화 시약, 예컨대 브로민 또는 N-브로모숙신이미드에 의해 상응하는 브로마이드 화합물 XX으로 전환시킬 수 있다. TPP 및 DIAD와 같은 커플링 시약의 존재하에 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 DCM 중에서 HOA5(R3,R4)Rx의 반응을 수행함으로써 화학식 XXI의 4-아미노-3-브로모피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일 유도체를 형성할 수 있다. 화학식 XXII의 화합물은 적합한 팔라듐 촉매계, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착체 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 디옥산 및 물의 조합과 같은 적합한 용매계 중에서 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 적절한 보론산 또는 피나콜 에스테르 (VIII)를 사용하여 3-브로모-4-아미노-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일 유도체 XXI로부터 제조될 수 있다. 최종적으로, 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 화학식 XXII를 갖는 화합물의 보호기를 절단하여 비보호된 아민을 수득한 후 관능화함으로써 화학식 XVIII의 화합물을 수득한다. 이러한 보호 전략의 예는 tert-부틸옥시카르보닐 보호기를 이용하여 사용된 아민으로부터 아민을 보호하고, 예를 들어 시클릭 또는 비-시클릭 에테르 중 HCl과 같은 산성 용액에서 탈보호 후 생성된 아민을 수득하는 것이다.
화합물 HOA5(R3,R4)Rx는 상업적으로 이용 가능하거나 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조되어 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기를 도입할 수 있다. 피나콜 에스테르를 형성하거나 보론산 또는 피나콜 에스테르를 4-아미노-3-브로모피라졸로[3,4-d]피리미딘과 커플링시키기 위한 팔라듐 촉매 및 조건은 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002]을 참조한다.
R1-Rx가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 XXIII의 4-아미노-피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 화합물은 하기 반응식 IV에 나타낸 일반적 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 IV>
Figure pct00030
출발 물질 7-브로모피롤로[1,2-f[1,2,4]트리아진-4-아민 (XXIV)은 상업적으로 이용 가능한 1-아미노-1H-피롤-2-카르보니트릴 및 포름아미딘 아세테이트의 축합 반응 후, 브로모단을 사용한 브로민화를 통해 제조될 수 있다 [Dixon, J.L. et al, WO2007064931, pp 163-164]. 적합한 팔라듐 촉매계, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착체 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산칼륨과 같은 무기 염기를 사용하여 용매, 예컨대 디옥산 중에서 B(OH)2A5(R3,R4)Rx 또는 그의 상응하는 피나콜 에스테르의 반응을 수행할 수 있다. 적절한 온도 및 압력에서 EtOH와 같은 용매 중에서 적합한 Pd 촉매를 사용한 후속적 수소화로 화학식 XXV의 4-아미노-피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 유도체를 수득한다. 적절한 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 DMF 중에서 브로모단 또는 N-브로모숙신이미드를 사용하여 후속적 브로민화를 달성함으로써 화학식 XXVI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XXVII의 화합물은 적합한 팔라듐 촉매계, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착체 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 디옥산 및 물의 조합과 같은 적합한 용매계 중에서 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 적절한 보론산 또는 피나콜 에스테르 (VIII)를 사용하여 화학식 XXVI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 최종적으로, 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 화학식 XXVII을 갖는 화합물의 보호기를 절단하여 비보호된 아민을 수득한 후 관능화함으로써 화학식 XXIII의 화합물을 수득한다. 이러한 보호 전략의 예는 tert-부틸옥시카르보닐 보호기를 이용하여 사용된 보론산 또는 에스테르로부터 관능기 아민을 보호하는 것이다. 예를 들어 시클릭 또는 비-시클릭 에테르 중 HCl과 같은 산성 용액에서 탈보호하여 생성된 아민을 수득하였다.
화학식 I의 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진 화합물의 합성에 대한 대안적 접근법은 하기 반응식 V에 도시되며, 여기서는 클로로 중간체 VI을 염기, 예컨대 K2CO3의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 2,4-디메톡시벤질아민과 반응시켜 DMB-보호된 아민 XXIV를 제공한다. 이어서 반응식 I에 기재되어 있는 바와 같이, 팔라듐 가교-커플링 조건을 사용하여 중간체를 적절한 보론산 또는 피나콜 에스테르와 커플링시킬 수 있다. 바람직한 경우, DMB 기를 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 트리에틸실란을 함유하는 TFA로의 처리에 의해 제거하여 화합물 I을 제공할 수 있다.
<반응식 V>
Figure pct00031
화합물 (I)은 또한, 이전 반응식에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 팔라듐 커플링 조건을 사용하여 DMB-보호된 중간체 XXIV와 적절하게 치환된 보론산 또는 에스테르를 커플링시킴으로써 적절하게 관능화된 중간체를 제공하고, 이어서 여기에 아미드 결합 형성 반응을 거쳐 중간체 XXV를 수득함으로써 작제될 수 있다. 이러한 하나의 접근법을 하기 반응식 VIa에 나타내었고, 여기서는 1급 아미드 기를 갖는 보로네이트 에스테르, 예컨대 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로놀란-2-일)벤즈아미드를 XXIV와 Pd-매개 가교 커플링시킴으로써 중간체 XXVI을 수득한 후, 용매, 예컨대 tert-부탄올 중에서 촉매, 예컨대 클로로 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II), 또는 클로로[2-(디시클로헥실 포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)을 사용하여 할로겐화 헤테로사이클 XXVII과 반응시킨 후, 반응식 V에 기재되어 있는 바와 같은 DMB 기의 제거로 화합물 I을 제공한다.
<반응식 VIa>
Figure pct00032
화합물 I을 제조하는 또 다른 접근법을 하기 반응식 VIb에 나타내었고, 이는 상기 반응식에 기재되어 있는 바와 같은 적절한 Pd 촉매계를 사용하여 XXIV를 카르복실산 모이어티를 갖는 적절한 보론산 또는 에스테르, 예컨대 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산과 반응시켜 XXVIII을 수득하는 것을 포함한다. 적절한 비-양성자성 용매, 예컨대 DCE 중에서 시약, 예컨대 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민을 사용하여 카르복실산을 산 클로라이드로 전환시킨 후, 촉매, 예컨대 DMAP의 존재하에 적절한 아미노헤테로사이클 XXIX와 반응시켜 아미드 XXV를 제공하고, 이를 상기에 기재되어 있는 바와 같이 탈보호화시켜 생성물 I을 제공할 수 있다.
<반응식 VIb>
Figure pct00033
R1-Rx가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 XXXIII의 피롤로피리미딘 화합물은 하기 반응식 VII에 나타낸 일반적 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 피롤로피리미딘은 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 하나의 접근법은 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 미츠노부 커플링 시약, 예컨대 트리페닐포스핀 및 DEAD를 사용하여 상업적으로 이용 가능한 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로피리미딘을 적절한 알콜 XXX과 반응시킴으로써 중간체 XXXI을 수득하는 것을 포함하며, 이는 밀봉된 튜브 내 승온에서 적절한 용매, 예컨대 이소프로판올 중에서 암모니아를 사용하여 아민 XXXII로 전환시킬 수 있다. 중간체 XXXII를 이어서 반응식 I 내지 VI에서 이미다조피라진 화합물에 대해 기재되어 있는 것과 유사한 절차를 사용하여 개질시켜 화합물 XXXIII을 수득할 수 있다.
<반응식 VII>
Figure pct00034
R1-Rx가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 XXXVII의 피라졸로피리딘 화합물은 하기 반응식 VIII에 나타낸 일반적 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘은 용매, 예컨대 MeCN 중에서 브로민화제, 예컨대 NBS를 사용하여 브로마이드 XXXIV로 전환할 수 있다. 이어서 중간체 XXXIV를 용매, 예컨대 THF 또는 DCM 중에서 미츠노부 커플링 시약, 예컨대 트리페닐포스핀 및 DEAD를 사용하여 XXXV로 전환시킬 수 있으며, 이를 다시 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 MeCN 중에서 2,4-디메톡시벤질아민과 반응시킨 후, 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 트리에틸실란을 함유하는 TFA를 사용하여 DMB 기를 제거함으로써 아미노헤테로사이클 XXXVI으로 전환시킬 수 있다. 중간체 XXXVI을 이어서 반응식 I 내지 VI에서 이미다조피라진 화합물에 대해 개략화된 유사한 절차를 사용하여 적절한 보론산 또는 피나콜 에스테르 VIII과 커플링시켜 화합물 XXXVII을 수득할 수 있다.
<반응식 VIII>
Figure pct00035
B(OH)2A5(R3,R4)Rx와 같은 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조되어 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기를 도입할 수 있다. 피나콜 에스테르를 형성하거나 보론산 또는 피나콜 에스테르를 4-아미노-피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진과 커플링시키기 위한 팔라듐 촉매 및 조건은 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002]을 참조한다.
본 발명은 또한, 예를 들어 배위 또는 기하 이성질현상으로 인해 생성된 본 발명에 따른 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 그 범위 내에 포함한다. 이러한 입체이성질체 형태는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스 및 트랜스 이성질체 등이다. 예를 들어 아제판-2-카르복실산이 아미노산으로 사용되는 경우에는, 2개의 거울상이성질체의 혼합물이 존재한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 개별적 입체이성질체의 경우에, 본 발명은 상기 언급한 입체이성질체를, 실질적으로 다른 입체이성질체 없이, 즉 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 1 % 미만의 다른 입체이성질체와 함께 포함한다. 임의 비율의 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 실질적으로 동일한 양의 2개의 거울상이성질체를 포함하는 라세미 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
키랄 화합물에 대하여, 순수한 입체이성질체를 수득하는 비대칭 합성 방법, 예를 들어 키랄 유도에 의한 합성, 키랄 중간체로부터 출발하는 합성, 거울상이성질체선택적 효소적 전환, 키랄 매체 상에서 크로마토그래피를 사용하는 입체이성질체의 분리가 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌 [Chirality In Industry (edited by A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley)]에 기재되어 있다. 마찬가지로, 기하 이성질체의 합성 방법이 또한 당업계에 널리 공지되어 있다.
유리 염기 형태일 수 있는 본 발명의 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물은 제약상 허용되는 염 형태의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 또한 화학식 I의 유리 염기를 유기 산 또는 무기 산, 예를 들어 염화수소, 브로민화수소, 아이오딘화수소, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물은 또한 무정형 형태로서 존재한다. 다중 결정질 형태가 또한 가능하다. 모든 물리적 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법이 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun. 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 바람직한 양으로 바람직한 용매 (유기용매 또는 물, 또는 이들의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 분석 기술, 예를 들어 IR 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서의 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
하기 실시예는 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하지 않는 본 발명의 예시적 실시양태이다. 시약은 상업적으로 이용 가능하거나, 문헌에서의 절차에 따라 제조된다.
질량 분광측정법: 전자 스프레이 스펙트럼을 교대 양이온 및 음이온 모드에서 유동 주입을 이용하는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-165 단일 사중극자 질량 분광계 상에서 기록하였다. 질량 범위는 120 내지 2000 Da이었고 0.2 Da의 단계 비율로 스캐닝하였고 모세관 전압은 5000 V로 설정하였다. 네뷸라이징을 위해 N2-기체를 사용하였다.
LC-MS 분광계 (워터스(Waters)) 검출기: PDA (200 내지 320 nm), 질량 검출기: ZQ 및 용리액: A: 0.05%의 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴, B: 0.05%의 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴/물= 1/9 (v/v).
LCMS 방법 (A)
칼럼 1: 크로모리스 퍼포먼스(Chromolith Performance), RP-18e, 4.6x100 mm,
구배 방법: 유량: 4 ml/분
시간 (분) A (%) B (%)
0.00 100 0
3.60 0 100
4.00 0 100
4.05 100 0
6.00 100 0
LCMS 방법 (B)
칼럼 2: 엑스브리지(XBridge) C18, 3.5μm, 4.6x20 mm
구배 방법: 유량: 4 ml/분
시간 (분) A (%) B (%)
0.0 100 0
1.60 0 100
3.10 0 100
3.20 100 0
5.00 100 0
UPLC: 워터 액퀴티(Water acquity) UPLC 시스템; 칼럼: BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 100 mm,
검출기: PDA (200 내지 320 nm), 질량 검출기: SQD
용리액: A: 0.035% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴, B: 0.035% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세트로니트릴 / 물 = 1/9 (v/v)
Figure pct00036
방법 D
칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7μm
검출: UV 210 nm
조건: 산성
용리액 A: MQ-물 900ml + 아세토니트릴 100ml + 0.05% HCOOH
용리액 B: 아세토니트릴 900 ml + MQ-물 100 ml + 0.05% HCOOH
구배 방법:
유량: 0.60 ml/분
시간 A (%) B (%)
0.0 98 02
5.00 0 100
5.70 0 100
5.71 98 02
7.00 98 02
방법 E
칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7μm
검출: UV 210 nm
조건: 염기성
용리액 A: MQ-물 900ml + 아세토니트릴 100ml + 10 mM 암모니아
용리액 B: 아세토니트릴 900ml + MQ-물 100 ml + 10 mM 암모니아
구배 방법:
유량: 0.60 ml/분
시간 A (%) B (%)
0.0 98 02
5.00 0 100
5.70 0 100
5.71 98 02
7.00 98 02
방법 F: LC-MS
최종 화합물을 YMC-팩 ODS-AQ 칼럼의 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC-MSD VL에 의해 분석하였다 ((120 Å, 5 μm 입자 크기, 2.0 mm x 50 mm). 이동상은 둘 다 0.05% (v/v) TFA를 함유하는 MeCN 및 H2O였다. 유량은 2 ml/분이었다. 용출액을 파장 검출기로 220에서 모니터링하였다.
방법 G: LC-MS
조건: (1) 칼럼: C-18 역상, 5 μm, 4.6 x 50 mm, (2) MS: PE 사이엑스(Sciex) API-150EX, 및 (3) HPLC: 시마즈(Shimadzu) LC-10 ADvp, 1 ml/분, 물 중 10% 아세토니트릴 → 물 중 95% 아세토니트릴의 선형 구배 (둘 다 0.05% TFA를 함유함).
정제용 HPLC를 실온 및 210 nm에서의 UV 검출에서, 5 ml/분의 유량, 주입 부피 500 μl로 칼럼 (50 x 10 mm ID, 5 μm, 엑스테라(Xterra) 정제용 MS C18) 상에서 수행하였다.
Figure pct00037
Figure pct00038
방법 M:
샘플 정보: 이지-액세스(Easy-Access) 방법: '1-Short_TFA_Pos'
방법 정보: B222 칼럼 애질런트 SBC (3.0x50 mm, 1.8μ); 유량 1.0 mL/분;
용매 A: H20-0.1%TFA;
용매 B: MeCN-0.1%TFA;
구배 표: 0 분: 10%B, 0.3 분: 10%B, 1.5 분: 95%B, 2.70 분: 95%B, 2.76 분: 10%B
정지 시간 3.60 분, 이후시간 0.70분.
방법 N:
샘플 정보: 이지-액세스 방법: '1_Fast'
방법 정보: A330 칼럼 애질런트 조르박스(Zorbax) SB-C18 (2.1x30 mm, 3.5μ); 유량 2.0 mL/분;
용매 A: H20-0.1%TFA;
용매 B: MeCN-0.1%TFA;
구배 표: 0.01 분: 10%B, 1.01 분: 95%B, 1.37 분: 95%B, 1.38 분: 10%B,
정지 시간 1.7분, 이후시간=오프
방법 O:
이동상: MeCN 중 0.1% TFA 및 물 중 0.1% TFA
칼럼: 엑스테라 2.1x20 mm 3.5 μm IS 또는 선파이어(SunFire)
유량 = 1.5 ml/분
주입 부피 = 5 μL
칼럼 가열기 = 50℃
실행 시간 = 4 분
유량 = 1.5 ml/분
주입 부피 = 5 μL
구배:
시간 %A %B
0.00 95 5
3.00 5 95
3.25 2 98
3.26 95 5
방법 P:
이동상: A: MeCN 중 0.1% TFA 및 B: 물 중 0.1% TFA
칼럼: 엑스테라 2.1x20 mm 3.5 μm IS 또는 선파이어
유량 = 1.5 ml/분
주입 부피= 5 μL
칼럼 가열기 = 50℃
실행 시간= 2 분
유량 = 1.5 ml/분
주입 부피= 5 μL
구배:
시간 %A %B
0.00 95 5
.75 5 95
1.25 2 98
1.26 95 5
방법 Q:
액퀴티 UPLC BEH-C18, 1.7 μm, 2.1 X 50 mm
1 mL/분 유량
1.4분 동안 5% - 100% MeCN
0.1% NH3
정제용 HPLC를 실온 및 210 nm에서의 UV 검출에서 5 ml/분의 유량, 주입 부피 500 μl로 칼럼 (50 x 10 mm ID, 5 μm, 엑스테라 정제용 MS C18) 상에서 수행하였다.
본 명세서 전반에 걸쳐서 화학 용어와 관련하여 하기 약어가 사용된다:
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로 포스페이트
Cbz 벤질옥시카르보닐
DMF N,N-디메틸포름아미드
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
THF 테트라히드로푸란
EtOH 에탄올
EDCI.HCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드.히드로클로라이드
4-DMAP 4-디메틸아미노 피리딘
PyBOP O-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
HBr 브로민화수소
HCl 염화수소
HOAc 아세트산
POCl3 옥시염화인
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
MeOH 메탄올
DCM 디클로로메탄
n-BuLi n-부틸리튬
CO2 이산화탄소
NaHCO3 중탄산나트륨
K3PO4 인산칼륨
P(Cy)3 트리시클로헥실포스핀
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Na2SO4 황산나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
Cs2CO3 탄산세슘
Et2O 디에틸에테르
Na2S2O3 티오황산나트륨
Na2S2O4 차아황산나트륨
NaCNBH3 나트륨 시아노보로히드라이드
NH4Cl 염화암모늄
MgSO4 황산마그네슘
LiOH 수산화리튬
IPA 이소프로필아민
TFA 트리플루오로 아세트산
Cbz-Cl 벤질클로로포르메이트
PE 석유 에테르
EA 에틸 아세테이트
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라지드
10% Pd/C 탄소 상 10% 팔라듐
TEA 트리에틸 아민
CDI 1,1'-카르보닐 디이미다졸
DMI 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논
NBS N-브로모숙신이미드
i-PrOH 2-프로판올
K2CO3 탄산칼륨
Pd(dppf)Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로메탄과 착체
Et3N 트리에틸아민
2-BuOH 2-부탄올
LCMS 액체 크로마토그래피 / 질량 분광측정법
MeCN 아세토니트릴
NH3 암모니아
CD3I 트리듀테로메틸 아이오다이드
CD3OD 테트라듀테로메탄올
CH3I 아이오도메탄
CBr4 사브로민화탄소
트리스-HCl 트리스(히드록시메틸)아미노메탄.히드로클로라이드
MgCl2 염화마그네슘
NaN3 아지드화나트륨
DTT 디티오트레이톨
DMSO 디메틸 술폭시드
IMAP 고정화 금속 이온 친화도-기반 형광 편광
ATP 아데노신 트리포스페이트
MnCl2 망가니즈(II)클로라이드
DMA 디메틸아세트아미드
IPA 이소프로필 알콜
TPP 트리페닐포스핀
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DMB 2,4-디메톡시벤질
DCE 디클로로에탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
ACN 아세토니트릴
RT (rt) 실온
Aq 수성
EtOH 에탄올
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
크산트포스 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
TFA 트리플루오로아세트산
중간체 1
Figure pct00039
(트랜스)-4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥산올
(a) (3-클로로피라진-2-일)메탄아민.히드로클로라이드
아세트산 (1.5 L) 중 3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (160 g, 1.147 mol)의 용액에 라니 니켈 (물 중 50% 슬러리, 70 g, 409 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 bar 수소 하에 밤새 교반하였다. 라니 니켈을 데칼라이트 상에서 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 나머지 갈색 고체를 50℃에서 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 디에틸 에테르 중 2M HCl 용액 (1.14 L)을 30 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켰다. 수득된 생성물 갈색 고체를 60℃에서 메탄올 중에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고 부분적으로 농축시키고, 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (1000 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민.히드로클로라이드를 갈색 고체 153.5 g (74.4 %, 함량 77 %)으로서 수득하였다.
(b) (트랜스)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)-4-히드록시시클로헥산-카르복스아미드
디클로로메탄 (250 mL) 중 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민.히드로클로라이드 (20 g, 108 mmol) 및 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (15.54 g, 108 mmol), EDCI.HCl (22.72 g, 119 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (7.33 g, 53.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (23.96 mL, 172 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0.1 M HCl (수성), 5% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 9/1 v/v%)를 이용하여 정제하여 (트랜스)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미드 31.1 g (98%)를 수득하였다.
(c) (트랜스)-4-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)시클로헥실 아세테이트
(트랜스)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미드 (31.1 g, 106 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.296 g, 10.61 mmol)을 피리딘 (300 ml) 중에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (10.46 ml, 111 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 3M HCl (수성) ~700 ml로 (pH=4까지) 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 35 g 조 (트랜스)-4-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)시클로헥실 아세테이트 (95%)를 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
(d) (트랜스)-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트
(트랜스)-4-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)시클로헥실 아세테이트 (35 g, 101 mmol)를 아세토니트릴 (350 ml) 중에 용해시키고, 옥시염화인 (28.3 ml, 303 mmol) 및 DMF (한 방울)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 과량의 MeOH 중 7M 암모니아 (50 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 형성된 백색 고체를 여과하여 조 (트랜스)-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트 31.4g (88%)을 수득하였다. 생성물은 13 wt% (50 mol%) 염화암모늄을 함유하고 후속 단계에서 직접 사용하였다.
(e) (트랜스)-4-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트
N-브로모숙신이미드 (15.09 g, 85 mmol)를 DMF (90 mL) 중 (트랜스)-4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트 (85 mmol, 30 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (수성)로 켄칭한 다음, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (트랜스)-4-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트 26.9 g (81%)을 수득하였다.
(f) (트랜스)-4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트
2-프로판올 (300 ml)을 미리 무게를 잰 플라스크 (마개 및 교반 막대 포함)에서 -70℃로 냉각시키고, 암모니아 기체를 30 분 동안에 걸쳐 버블링하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨 후 압력 용기로 옮기고, (트랜스)-4-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트 (68.3 mmol, 26.8 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하여 압력을 8 bar로 증가시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔기를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 후속물을 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (트랜스)-4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트 23.4 g (97%)을 수득하였다.
(g) (트랜스)-4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트
(트랜스)-4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트 (22.9 g, 64.8 mmol)를 에탄올 (96%) (200 ml) 중에 현탁시키고, 2M NaOH (수성) (35.7 ml, 71.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 2 시간 후, 추가의 2M NaOH (수성) (16.21 ml, 32.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하여 (트랜스)-4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥산올을 회백색 고체 11.08 g (53.8%)으로서 수득하였다. 여과물을 농축시켰다. 농축물을 MeOH (3x)로부터 재결정화하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (9.05 g, 44.0%)의 또 다른 배치를 수득하였다.
중간체 2
Figure pct00040
1-브로모-3-((시스)-4-메톡시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이 중간체를 시스-4-히드록시시클로헥산카르복실산으로부터 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (796 mg, 102%)을 수득하였다.
중간체 3
Figure pct00041
1-브로모-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이 중간체를 테트라히드로-2h-피란-4-카르복실산으로부터 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (3.9 g, 54.2%)을 수득하였다.
중간체 4a
Figure pct00042
1-브로모-3-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이 중간체를 테트라히드로-3-푸로산으로부터 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1.4 g, 66.8%)을 수득하였다.
중간체 4b 및 4c
Figure pct00043
1-브로모-3-(테트라히드로푸란-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이들 중간체를 테트라히드로-3-푸로산으로부터 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 이어서 키랄 분리 (IA 칼럼; 용리액 EtOH, DCM, 헵탄 (3/2/5 v/v%), 등용매, 50 분)하여 표제 화합물 (4a, 48 mg (49%) 및 4b, 41 mg, 42%)을 수득하였다.
중간체 5
Figure pct00044
3-((1R,5S,6S)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이 중간체를 (1R,5S,6R)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산으로부터 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (3.1 g, 97%)을 수득하였다.
중간체 6a
Figure pct00045
1-브로모-3-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이 중간체를 2,2-디메틸테트라히드로-2h-피란-4-카르복실산으로부터 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (10.25 g, 53.3%)을 수득하였다.
중간체 6b 및 6c
Figure pct00046
1-브로모-3-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이들 중간체를 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산으로부터 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 이어서 키랄 분리 (키랄팩 (Chiralpack) AD, MeOH, 등용매)하여 표제 화합물 (6b, 34.1 g, 33.5%; 6c, 35.5 g, 34.9%)을 수득하였다.
중간체 7
Figure pct00047
1-브로모-3-시클로펜틸이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이 중간체를 시클로펜탄카르복실산으로부터 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (275 mg, 58.8%)을 수득하였다.
중간체 A
Figure pct00048
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드
디클로로메탄 (206 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (40.3 mmol, 10.01 g)의 차가운 (0℃) 용액에 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드의 용액 (101 mmol, 8.66 mL, 12.8 g)을 적가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드 10.9 g (101%)을 수득하였다.
(b) N-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
아세토니트릴 (24.8 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드 (1.688 mmol, 450 mg)의 용액에 2-아미노-4-플루오로피리딘 (4.22 mmol, 473 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 부피로 농축시키고, 3% 수성 시트르산 용액 (18 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 3% 수성 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 N-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 회백색 고체 542 mg (94%)으로서 수득하였다.
중간체 B
Figure pct00049
N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
THF (50 mL) 중 4-메틸피리딘-2-아민 (7.86 mmol, 850 mg)의 교반 용액에 THF 중 1M LiHMDS의 용액 (8.0 mmol, 8 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물이 암녹색으로 변한 후, 디클로로메탄 (55 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드 (9.6 mmol, 2.56 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 3% 수성 시트르산 용액 (18 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 3% 수성 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔기를 THF (15 mL) 중에 용해시키고, 6M 수성 NaOH (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔기를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH=98/2에서 DCM/MeOH=95/5까지)에 의해 정제하여 N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 1.1 g (40.7%)을 수득하였다.
중간체 C
Figure pct00050
N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-프로필피리딘-2-아민으로부터 출발하여 중간체 B에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (371.5 mg, 54.1%)을 수득하였다.
중간체 D
Figure pct00051
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 출발하여 중간체 B에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (657.2 mg, 89%)을 수득하였다.
중간체 E
Figure pct00052
N-(4-에틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-에틸피리딘-2-아민으로부터 출발하여 중간체 A에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (334.5 mg, 50.6%)을 수득하였다.
중간체 F
Figure pct00053
N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) 4-브로모-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드
4-브로모벤조일 클로라이드 (1.5 g, 6.83 mmol) 및 4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.054 g, 6.83 mmol)을 피리딘 (15 ml) 중에 용해시키고, 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 톨루엔으로 2회 공증발시켜 4-브로모-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드를 황색 고체 1.8 g (78%)으로서 수득하였다.
(b) N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
디옥산 (40 ml) 중 4-브로모-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 (1.8 g, 5.34 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.762 g, 6.94 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.048 g, 10.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 후속적으로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 (0.218 g, 0.267 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가한 후 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 3/7에서 7/3 v/v%까지)를 이용하여 정제하여 N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 600 mg (29.3%)을 수득하였다.
중간체 G
Figure pct00054
2-플루오로-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-브로모-2-플루오로벤조산으로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (2.54 g, 76%)을 수득하였다.
중간체 H
Figure pct00055
2-메톡시-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-브로모-2-메톡시벤조산으로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (2.6 g, 90%)을 수득하였다.
중간체 I
Figure pct00056
N-(4-시아노피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 2-아미노이소니코티노니트릴로부터 출발하여 중간체 A에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1.3 g, 99%)을 수득하였다.
중간체 J
Figure pct00057
N-(피리미딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 2-아미노피리미딘으로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (855 mg, 42.6%)을 수득하였다.
중간체 K
Figure pct00058
N-(4-메틸피리미딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 2-아미노-4-메틸피리미딘으로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (420 mg, 60.6%)을 수득하였다.
중간체 L
Figure pct00059
N-(피리미딘-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-아미노피리미딘으로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1 g, 59.4%)을 수득하였다.
중간체 M
Figure pct00060
N-(피리다진-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 3-아미노피리다진으로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1.25 g, 71.3%)을 수득하였다.
중간체 N
Figure pct00061
N-(이속사졸-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 3-아미노이속사졸로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1.64 g, 95%)을 수득하였다.
중간체 O
Figure pct00062
N-(5-에틸티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 5-에틸티아졸-2-아민으로부터 출발하여 중간체 A에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (191 mg, 34.2%)을 수득하였다.
중간체 P
Figure pct00063
2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 및 4-프로필-피리딘-2-일아민으로부터 출발하여 중간체 A에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (830 mg, 63.3%)을 수득하였다.
중간체 Q
Figure pct00064
2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-메톡시벤조산 및 4-프로필-피리딘-2-일아민으로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (240 mg, 15.1%)을 수득하였다.
중간체 R
Figure pct00065
3-메틸-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-브로모-3-메틸벤조산 및 2-아미노피리딘으로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (2.5 g, 71.3%)을 수득하였다.
중간체 S
Figure pct00066
N-(4-이소프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-브로모벤조일 클로라이드 산 및 4-이소프로필피리딘-2-아민으로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (2.4 g, 68.6%)을 수득하였다.
중간체 T
Figure pct00067
N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) 4-시클로프로필피리딘-2-아민
톨루엔 1.60 L 중에 용해시킨 4-브로모피리딘-2-아민 (80.0 g, 465 mmol) 시클로프로필보론산 (52.0 g, 600 mmol), K3PO4 (296 g, 1.40 mol), P(Cy)3 (13.0 g, 46.5 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O 400 mL를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc 10:1에서 3:1까지)를 이용하여 정제하여 4-시클로프로필피리딘-2-아민 (28.0 g, 56.2%)을 수득하였다.
(b) N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
DCM 500 mL 중에 용해시킨 4-시클로프로필피리딘-2-아민 (28.0 g, 0.209 mol), DIPEA (92.6 mL, 0.52 mol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (67.1 g, 0.209 mol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (51.8 g, 0.209 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2x250 mL Na2CO3 용액 및 2x250 mL 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc 5:1)를 이용하여 정제하여 N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (46.5 g, 61.2%)를 수득하였다.
중간체 U
Figure pct00068
3-메틸-N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-브로모-3-메틸벤조일 클로라이드 및 4-프로필피리딘-2-아민 히드로클로라이드로부터 출발하여 중간체 F에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (800 mg, 43.8%)을 수득하였다.
중간체 V
Figure pct00069
N-(6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
디클로로메탄 (100mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (1460 mg, 5.88 mmol), 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-아민 (990 mg, 5.88 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (2267 mg, 7.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.233 ml, 7.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 용액 20 mL, 물 20 mL, 염수 20 mL로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헵탄 10:90에서 30:70까지)를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (1.50 g, 55.5%)을 수득하였다.
중간체 W
Figure pct00070
N-(6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 및 6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-아민으로부터 출발하여 중간체 V에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (750 mg, 32.3%)을 수득하였다.
중간체 X
Figure pct00071
N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 및 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민으로부터 출발하여 중간체 V에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (810 mg, 27.2%)을 수득하였다.
중간체 Y
Figure pct00072
tert-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 및 2 tert-부틸 2-아미노-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트로부터 출발하여 중간체 V에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1.30 g, 71.2%)을 수득하였다.
중간체 Z
Figure pct00073
N-(4-페닐피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-페닐피리딘-2-아민으로부터 출발하여 중간체 B에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (0.969 g, 82.0%)을 수득하였다.
중간체 AA
Figure pct00074
N-(4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민으로부터 출발하여 중간체 B에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (725 mg, 40.1%)을 수득하였다.
중간체 AB
Figure pct00075
N-(4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) 3-(2-클로로피리딘-4-일)옥세탄-3-올
THF (10 ml) 중 2-클로로-4-아이오도피리딘 (19.04 mmol, 4.56 g)을 이소프로필마그네슘 클로라이드 (21.90 mmol, 10.95 ml) (THF 중 2M 용액)에 N2-분위기 하에 -40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 THF 5 ml 중 옥세탄-3-온 (19.04 mmol, 1.372 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 온도를 0℃가 되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (빙조로 냉각시킴)에 적가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔기를 EtOH (p.a.)로부터 결정화하여 3-(2-클로로피리딘-4-일)옥세탄-3-올 (2.31 g, 65.3%)을 수득하였다.
(b) 2-클로로-4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘
H3-(2-클로로피리딘-4-일)옥세탄-3-올 (5.39 mmol, 1 g)을 DCM (20 ml) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) (7.54 mmol, 1.216 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, 온도를 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (수성) 중에서 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 여과하고, PS-필터 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc 9:1에서 1:1까지)를 사용하여 조 샘플을 정제하여 2-클로로-4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘 (970 mg, 96%)을 수득하였다.
(c) N-(4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드
2-클로로-4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘 (5.17 mmol, 970 mg), Cs2CO3 (5.95 mmol, 1937 mg), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (5.69 mmol, 1405 mg) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.414 mmol, 93 mg)를 디옥산 (20 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 N2-분위기 하에 40℃에서 교반하였다. 이어서, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스) (0.776 mmol, 449 mg)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 데칼레이트 상에서 여과하였다. 잔기를 EtOAc 및 EtOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 9:1)를 이용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, Et2O (3x)로 연화처리하여 N-(4-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.01 g, 49.0%)를 수득하였다.
중간체 AC
Figure pct00076
N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-나프트아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-나프토산 및 2-아미노피리딘으로부터 출발하여 중간체 V에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (400 mg, 31.9%)을 수득하였다.
중간체 AD
Figure pct00077
2-클로로-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 및 2-아미노피리딘으로부터 출발하여 중간체 V에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1.7 g, 67.0%)을 수득하였다.
중간체 AE
Figure pct00078
N-(4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) 2-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘
디클로로메탄 중 2-브로모이소니코틴알데히드 (2g, 10.752 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 DAST (6.613g, 32.257 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 2 시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘 (2 g)을 수득하였다.
Figure pct00079
(b) N-(4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
디옥산 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (1.5g, 6.07 mmol) 및 2-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘 (1.5g, 7.3 mmol)의 탈기된 혼합물에 N2 분위기 하에 Pd2(dba)3 (촉매량), X-phos (촉매량) 및 Cs2CO3 (3.96g, 12.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔기를 석유 에테르 중 0에서 70%까지의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
Figure pct00080
중간체 AF
Figure pct00081
N-(4-에톡시피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
디옥산 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (9.4g, 38 mmol) 및 2-클로로-4-에톡시피리딘 (5g, 31.7 mmol)의 탈기된 혼합물에 N2 분위기 하에 브레트포스-prePd (촉매량) 및 Cs2CO3 (12.3 g, 37.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔기를 실리카 겔 (PE:EA = 100% ~ 30%)에 의해 정제하여 N-(4-에톡시피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (8.8 g, 수율 75%)를 수득하였다.
Figure pct00082
중간체 AG
Figure pct00083
N-(4-메톡시피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
표제 화합물을 4-메톡시-2-아미노피리딘으로부터 출발하여 중간체 A의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00084
중간체 AH
Figure pct00085
N-(4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) 2-브로모-N-메톡시-N-메틸이소니코틴아미드
건조 DMF 200 mL 중 2-브로모이소니코틴산 (40.4 g, 0.2 mol)의 용액에 CDI (32.4 g, 0.2 mol)를 조금씩 첨가하였다. N2 분위기 하에 30분 동안 교반한 후, N,O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (19.5 g, 0.2 mol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하고, 석유 에테르 중 0~40% 에틸 아세테이트에 의해 용리되는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-N-메톡시-N-메틸이소니코틴아미드 (28 g)를 수득하였다.
Figure pct00086
(b) 1-(2-브로모피리딘-4-일)에타논
건조 THF 200 mL 중 2-브로모-N-메톡시-N-메틸이소니코틴아미드 (27 g, 0.11 mol)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 3 M MeMgBr (44 mL, 0.132 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트 (60-90 분획)에 의해 용리되는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 1-(2-브로모피리딘-4-일)에타논 (20 g, 수율: 90.9%)을 수득하였다.
Figure pct00087
(c) 2-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘
DCM 200 mL 중 1-(2-브로모피리딘-4-일)에타논 (20 g, 0.1 mol)의 혼합물에 0℃에서 DAST (40.3 g, 0.25 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 수성 NaHCO3에 조심스럽게 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하고, 석유 에테르 중 0~20% 에틸 아세테이트에 의해 용리되는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘 (18.5 g, 수율: 84.1%)을 수득하였다.
Figure pct00088
(d) N-(4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤즈아미드
표제 화합물을 2-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘으로부터 출발하여 중간체 AF의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00089
중간체 AI
Figure pct00090
N-(4-시클로프로폭시피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) 2-클로로-4-시클로프로폭시피리딘
DMA (10 ml) 중 2-클로로피리딘-4-올 (1 g, 7.75 mmol)의 용액에 브로모시클로프로판 (2.8 g, 23.2 mmol), NaI (1.16 g, 7.75 mmol) 및 Cs2CO3 (5 g, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 170℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 180℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔기를 석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트에 의해 용리되는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-4-시클로프로폭시피리딘 300 mg을 수득하였다.
Figure pct00091
(b) N-(4-시클로프로폭시피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
N-(4-시클로프로폭시피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 중간체 AF의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00092
중간체 AJ:
Figure pct00093
3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)벤즈아미드
(a) 4-브로모-3-플루오로벤조일 클로라이드
0℃에서 DCM (100 ml) 중 4-브로모-3-플루오로벤조산 (10.0 g, 45.7 mmol) 교반 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (4.80 ml, 54.8 mmol) 및 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 톨루엔으로 공증발시켜 황색 고체로서의 4-브로모-3-플루오로벤조일 클로라이드 (10.5 g)를 수득하였고, 이를 후속 단계에 사용하였다.
(b) 4-브로모-3-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
4-브로모-3-플루오로벤조일 클로라이드 (3.60 g, 14.40 mmol)를 THF (36 ml) 중 DIPEA (3.02 ml, 17.28 mmol), DMAP (0.176 g, 1.440 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2.45 g, 15.11 mmol)의 교반 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.1 N HCl로 2회, 0.1 M KOH로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (4.59 g)로서 수득하였다.
(c) 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
20분 동안 교반시킨 디옥산 1 mL 중 Pd(OAc)2 (15.46 mg, 0.069 mmol) 및 X-Phos (65.6 mg, 0.138 mmol)의 예비혼합된 및 탈기된 용액에 디옥산 (10 ml) 중 비스(피니콜라토)디보론 (699 mg, 2.75 mmol), 아세트산칼륨 (405 mg, 4.13 mmol) 및 4-브로모-3-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)벤즈아미드 (500 mg, 1.377 mmol)의 교반시키고 탈기된 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 MPLC (헥산 중 10에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (424 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00094
중간체 AK
Figure pct00095
N-(4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) tert-부틸 (4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 40 mL 중 2-클로로-4-(디플루오로메틸)피리딘 (6.3 g, 38.5 mmol), 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.4 g, 46.2 mmol), Cs2CO3 (25 g, 77 mmol), X-phos (1.83 g, 3.85 mmol) 및 Pd(OAc)2 (430 mg, 1.925 mmol)의 탈기된 혼합물을 N2 하에 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔기를 석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트 (60-90 분획)에 의해 용리되는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(디플루오로메틸)-피리딘-2-일)카르바메이트 (7.57 g)를 수득하였다.
Figure pct00096
(b) 4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민
DCM 40 mL 중 tert-부틸 (4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바메이트 (6.8 g, 27.8 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 20 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 수성 NaHCO3을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4 g)을 수득하였다.
Figure pct00097
(c) N-(4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
4-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민을 중간체 AJ에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure pct00098
중간체 AL
Figure pct00099
3-플루오로-N-(4-메톡시피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
4-메톡시-2-아미노피리딘을 중간체 AJ에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure pct00100
중간체 AM
Figure pct00101
N-(4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) 2-브로모-N-메톡시-N-메틸이소니코틴아미드
건조 DMF 200 mL 중 2-브로모이소니코틴산 (40.4 g, 0.2 mol)의 용액에 CDI (32.4 g, 0.2 mol)를 조금씩 첨가하였다. N2 분위기 하에 30 분 동안 교반한 후, N,O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (19.5 g, 0.2 mol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2-브로모-N-메톡시-N-메틸이소니코틴아미드 (28 g, 수율 57%)를 수득하였다.
Figure pct00102
(b) 1-(2-브로모피리딘-4-일)에타논
건조 THF 200 mL 중 2-브로모-N-메톡시-N-메틸이소니코틴아미드 (27 g, 0.11 mol)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 3 M MeMgBr (44 mL, 0.132 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-브로모피리딘-4-일)에타논 (20 g, 수율: 90.9%)을 수득하였다.
Figure pct00103
(c) 2-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘
DCM 200 mL 중 1-(2-브로모피리딘-4-일)에타논 (20 g, 0.1 mol)의 혼합물에 0℃에서 DAST (40.3 g, 0.25 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 수성 NaHCO3에 조심스럽게 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘 (18.5 g, 수율: 84.1%)을 수득하였다.
Figure pct00104
(d) tert-부틸 (4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)카르바메이트
4-(1,1-디플루오로에틸)-2-아미노피리딘을 중간체 AJ에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure pct00105
중간체 AN
Figure pct00106
N-(4-시클로프로폭시피리딘-2-일)-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
표제 화합물을 4-시클로프로폭시-2-아미노피리딘로부터 출발하여 중간체 AJ의 제조법과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00107
중간체 AO
Figure pct00108
3-플루오로-N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2-아미노-4-메틸-아미노피리딘으로부터 출발하여 중간체 AJ의 동일한 절차를 따라 제조하였다.
Figure pct00109
중간체 AP
Figure pct00110
N-(4-에틸피리딘-2-일)-3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2-아미노-4-에틸피리딘으로부터 출발하여 중간체 AJ와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00111
중간체 AQ
Figure pct00112
3-플루오로-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
표제 화합물을 2-아미노피리딘으로부터 출발하여 중간체 AJ와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00113
중간체 AR
Figure pct00114
3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)벤즈아미드
(a) 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산
THF (5 ml) 및 톨루엔 (5 ml) 중 4-보로노-3-메톡시벤조산 (500 mg, 2.55 mmol) 및 피나콜 (330 mg, 2.79 mmol)의 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물을 사용하여 분배하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 표제 화합물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
(b) 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드
DCM (20 ml) 중 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (700 mg, 2.52 mmol)의 용액에 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (629 mg, 5.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 조 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드를 후속 단계에 직접 사용하였다.
(c) 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일) 벤즈아미드
THF (50 ml) 중 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드 (700 mg, 2.36 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (574 mg, 3.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 v/v%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (546 mg, 세 단계)을 수득하였다.
Figure pct00115
중간체 AS
Figure pct00116
2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)벤즈아미드
표제 화합물을 4-브로모-2-플루오로벤조산으로부터 출발하여 중간체 F와 유사한 절차를 이용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00117
중간체 AT
Figure pct00118
2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)벤즈아미드
(a) 4-브로모-2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
톨루엔 (20 ml) 중 메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 (1.15 g, 7.1 mmol)의 용액에 Me3Al (5 ml, 톨루엔 중 2 M, 10 mmol)을 질소 보호 하에 실온에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1.76 g, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 8 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1 v/v%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.88 g)을 수득하였다.
(b) 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일) 벤즈아미드
이 화합물을 4-브로모-2-클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (6.8 g)로부터 출발하여 중간체 AJ 단계 b에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (3.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00119
중간체 AU
Figure pct00120
6-(피리딘-2-일카르바모일)피리딘-3-일보론산
이 화합물을 5-브로모피콜린산으로부터 출발하여 중간체 AJ의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00121
중간체 AV
Figure pct00122
N-(피리딘-2-일)-6-(트리부틸스탄닐)니코틴아미드
(a) 6-브로모-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드
이 화합물을 6-브로모니코틴산 2 g으로부터 출발하여 중간체 AJ 단계 (a)의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하여 6-브로모-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드 (1.9 g, 70 %)를 수득하였다.
(b) N-(피리딘-2-일)-6-(트리부틸스탄닐)니코틴아미드
디옥산 (5 ml) 중 6-브로모-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드 (200 mg, 0.72 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 Sn2(n-Bu)6 (1.3 g, 2.2 mmol)에 이어서 Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00123
실시예 1
Figure pct00124
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
(트랜스)-4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실 아세테이트 (0.129 mmol, 40 mg) 및 4-(피리딘-2-일-아미노카르보닐)벤젠보론산 (0.14 mmol, 45.8 mg)을 2N 수성 탄산칼륨 용액 (0.386 mmol, 193 μL) 디옥산 (6 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 질소를 혼합물을 통해 버블링시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.013 mmol, 10.39 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 증발시킨 후, 잔기를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 27 mg (48.8% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 2
Figure pct00126
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 D로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (4.2 mg, 6.6%)을 수득하였다.
Figure pct00127
실시예 3
Figure pct00128
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 C로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (10.6 mg, 17.5%)을 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 4
Figure pct00130
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 O로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (4.6 mg, 7.7%)을 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 5
Figure pct00132
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 B로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (7 mg, 14%)을 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 6
Figure pct00134
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 S로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (7 mg, 13%)을 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 7
Figure pct00136
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 T로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (12 mg, 22.8%)을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 8
Figure pct00138
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 F로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (8 mg, 12.7%)을 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 9
Figure pct00140
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 H로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (24 mg, 40.7%)을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 10
Figure pct00142
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 U로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (30 mg, 48.1%)을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 11
Figure pct00144
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 Q로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (20 mg, 31.1%)을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 12
Figure pct00146
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 G로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (7 mg, 12.2%)을 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 13
Figure pct00148
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 P로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (7 mg, 11.1%)을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 14
Figure pct00150
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 V로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (20 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 15
Figure pct00152
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 W로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (20 mg, 31.7%)을 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 16
Figure pct00154
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 R로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (30 mg, 52.7%)을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 17
Figure pct00156
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 Y로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (59 mg, 62.4%)을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 18
Figure pct00158
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 X로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (20 mg, 30.9%)을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 19
Figure pct00160
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 E로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (17.8 mg, 30.3%)을 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 20
Figure pct00162
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-페닐피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 Z로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (1.9 mg, 3%)을 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 21
Figure pct00164
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 AA로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (1.9 mg, 3%)을 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 22
Figure pct00166
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)-1-나프트아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 AC로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (10 mg, 16.3%)을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 23
Figure pct00168
4-(8-아미노-3-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-클로로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 1 및 중간체 AD로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (5 mg, 8.4%)을 수득하였다.
Figure pct00169
하기 실시예를 실시예 1 내지 23에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
중간체 8
Figure pct00175
(R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) (R)-벤질 3-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (75 mL) 중 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민.히드로클로라이드 (1.85 g, 10.28 mmol), (R)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질에스테르 (2.71 g, 10.28 mmol) 및 HATU (4.1 g, 10.79 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (5.73 mL, 41.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨 후 밤새 교반하였다. 혼합물을 0.1 M HCl-용액, 5% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 (R)-벤질 3-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 5.03 g (126%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
(b) (R)-벤질 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-벤질 3-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (이론상 5.03 g, 10.28 mmol)를 아세토니트릴 (40 ml) 중에 용해시키고, 옥시염화인 (4.82 ml, 51.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 분쇄된 얼음 250 mL 중 25% 수성 암모니아 (81 mL)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 추가로 15 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0에서 50/50 v/v%)를 이용하여 정제하여 (R)-벤질 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2.77 g (57.7%)을 수득하였다.
(c) (R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
N-브로모숙신이미드 (1.329 g, 7.47 mmol)를 DMF (40 mL) 중 (R)-벤질 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.47 mmol, 2.77 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL 포화 Na2S2O3 (수성) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 켄칭하였다. 염수 (50 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3.18 g (95%)을 수득하였다.
(d) (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.76 g, 6.14 mmol)를 5개의 마이크로웨이브 바이알 (25 mL) 상에 5개의 배치로 분리하고 (대략 520-560 mg/배치) 2M 암모니아/i-PrOH 16 mL를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 모든 배치를 합하고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (150 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2.56 g (97%)을 수득하였다.
중간체 9
Figure pct00176
(R)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
(a) (R)-벤질 3-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
이 화합물을 중간체 8d 및 N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드로부터 실시예 1에 기재되어 있는 바와 유사한 방식으로 제조하여, (R)-벤질 3-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (470 mg, 73.9%)를 수득하였다.
(b) (R)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
(R)-벤질 3-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (470 mg, 0.858 mmol)에 33% 브로민화수소산/아세트산 용액 (5.93 mL, 34.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 정치하였다. 혼합물을 염수/물 (80 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 상을 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 중화한 다음, 디클로로메탄/메탄올 (9/1 v/v%)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 360 mg (101%, 조 물질)을 수득하였다.
중간체 9B
Figure pct00177
(R)-(3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)(3-메틸옥세탄-3-일)메타논
(a) (R)-1-브로모-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
DCM (300 mL) 중 (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 8, 26 g, 60.4 mmol)의 용액에 TMSI (25.4 g, 127 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (12 N)에 부어 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 KOH를 사용하여 pH 12로 조정하고, DCM으로 추출하고 (3x), 5% MeOH를 포함하는 DCM으로 추출하였다 (3x). 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 (13.91 g)을 수득하였다. 수성 층을 i-BuOH로 추가로 추출하고 농축시켜 생성물 (R)-1-브로모-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민의 또 다른 수확물 (2.36 g)을 수득하였다.
(b) (R)-(3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)(3-메틸 옥세탄-3-일)메타논
DCM 중 10% IPA 150 ml 중 (R)-1-브로모-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 (13.9g, 47.0 mmol)의 용액에 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (5.45 g, 47.0 mmol) 및 트리에틸아민 (9.51 g, 94.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (32.9 g, 50%, 51.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고 DCM으로 희석하고, 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (7% MeOH-DCM) 상에서 MPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.41 g)을 수득하였다.
Figure pct00178
중간체 9C
Figure pct00179
(R)-벤질 3-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일) 피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.96g, 중간체 8c로부터의 것, 4.61 mmol)를 탄산세슘 (4.50 g, 13.82 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (0.770 g, 4.61 mmol)과 함께 DMA (20 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 75℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (60% EtOAc-헥산, UV = 254 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 2.3 g로서 수득하였다.
Figure pct00180
중간체 9D
Figure pct00181
4-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-((R)-1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로벤즈아미드
(a) (3R)-벤질-3-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)-이미다조[1,5-a] 피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (200 ml) 및 물 (20 ml) 중 (R)-벤질-3-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (17.3 g, 29.8 mmol) 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (14.7 g, 59.6 mmol)의 용액에 Na2CO3 (9.4 g, 89.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기하고, Pd(PPh3)2Cl2 (1.3 g, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트 (60-90 분획)에 의해 용리되는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R)-벤질-3-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 g, 64%)를 수득하였다.
Figure pct00182
(b) (3R)-벤질-3-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-(4-카르바모일-2-플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMSO (20 ml) 중 (3R)-벤질-3-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)이미다조 [1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.8 g, 14.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (4 g, 28.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, H2O2 (4 mL, 물 중 40%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. H2O (3 ml)를 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (DCM/메탄올 = 40/1 v/v%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.2 g, 68%)을 수득하였다.
Figure pct00183
(c) 4-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-((R)-피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로 벤즈아미드
(3R)-벤질-3-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-(4-카르바모일-2-플루오로페닐)이미다조[1,5-a] 피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.1 g, 9.6 mmol)를 33% HBr/아세트산 (25 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 t-부틸메틸 에테르 (50 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 t-부틸메틸 에테르로 세척하였다. 케이크를 물로 처리하고 1 M Na2CO3 용액으로 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (4.8 g)로서 수득하였다.
Figure pct00184
(d) 4-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-((R)-1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일) 이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로벤즈아미드
DMF (20 ml) 중 4-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-((R)-피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a] 피라진-1-일)-3-플루오로벤즈아미드 (4.5 g, 9.5 mmol)의 용액에 DIPEA (2.6 g, 20 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (1.2 g, 9.5 mmol)을 첨가한 후, HATU (3.8 g, 10 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/메탄올 = 40/1 v/v%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (4.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00185
중간체 9E
Figure pct00186
(R)-4-(3-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-3-일)-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)벤조산
1,4-디옥산 (12 ml) 중 중간체 9C (200 mg, 0.367 mmol), 4-보로노벤조산 (91 mg, 0.551 mmol, 1.5 당량), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐(II) (53.8 mg, 0.073 mmol, 0.2 당량)의 혼합물에 탄산칼륨 수용액 (1.0 N, 1.102 ml, 1.102 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응을 마이크로웨이브 반응 조건 하에 20분 동안 120℃에서 수행하였다.
반응 혼합물을 합하고, 여기에 물 (50 mL) 및 EtOAc (100mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, LiOH 수용액 (1.0 N, 20 mL)과 함께 10분 동안 격렬히 교반한 다음, EtOAc (20 mL x 3)으로 세척하였다. 생성된 수성 층을 10% 시트르산을 사용하여 pH 약 4 내지 5로 조정하고, CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켜 중간체 9C를 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 46
Figure pct00188
(R)-4-(8-아미노-3-(1-프로피오닐피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
디클로로메탄 (6.3 mL) 중 (R)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 9b, 50 mg, 0.121 mmol), DIPEA (60 μL, 0.121 mmol) 및 프로피온산 (8.96 mg, 0.121 mmol)의 용액에 HATU (41.4 mg, 0.109 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 건조상태로 감소시켜 (R)-4-(8-아미노-3-(1-프로피오닐피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 34 mg (59.9% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 47
Figure pct00190
(R)-에틸 3-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (1 mL) 중 (R)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 9b, 35 mg, 85 μmol), 트리에틸아민 (35 μL, 0.254 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (9.19 mg, 8.13 μL, 85 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 건조상태로 감소시켜 (R)-에틸 3-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 14.1 mg (34.3% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 48
Figure pct00192
(R)-3-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드
THF (1 mL) 중 (R)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 9b, 35 mg, 85 μmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트 (6.02 mg, 4.86 μL, 85 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 건조상태로 감소시켜 (R)-3-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-에틸피페리딘-1-카르복스아미드 21.5 mg을 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 49
Figure pct00194
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
디클로로메탄 (1 mL) 중 (R)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 9b, 30 mg, 73 μmol), 트리에틸아민 (20 μL, 0.145 mmol)의 용액에 메탄술포닐클로라이드 (7.48 mg, 5.05 μL, 65 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 실온으로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 건조상태로 감소시켜 (R)-4-(8-아미노-3-(1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 10.5 mg (29.4% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00195
하기 실시예를 실시예 46 내지 49에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
중간체 10
Figure pct00212
(R)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (R)-1-Cbz-피롤리딘-3-카르복실산으로부터 중간체 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같이, N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드와의 후속 반응 및 33% HBr/HOAc로의 탈보호를 수행하여 표제 화합물 (1.49 g, 99%)을 수득하였다.
실시예 124
Figure pct00213
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부타노일)피롤리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 10 및 4-디메틸아미노부티르산.히드로클로라이드로부터 실시예 46에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (17.6 mg, 37.4%)을 수득하였다.
Figure pct00214
하기 실시예를 실시예 124에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00215
중간체 11
Figure pct00216
4-(8-아미노-3-(피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-카르복실산으로부터 중간체 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 벤질 4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드와의 후속 반응 및 33% HBr/HOAc로의 탈보호로 표제 화합물 (314 mg, 95%)을 수득하였다.
실시예 129
Figure pct00217
4-(8-아미노-3-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 11 및 이소부티르산으로부터 실시예 46에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (20 mg, 53.4%)을 수득하였다.
Figure pct00218
중간체 12
Figure pct00219
4-(8-아미노-3-(1-아미노프로판-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 Cbz-DL-3-아미노부티르산으로부터 중간체 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)프로필카르바메이트를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 D)와의 후속 반응 및 33% HBr/HOAc로의 탈보호로 표제 화합물 (130 mg, 84%)를 수득하였다.
실시예 130
Figure pct00220
4-(8-아미노-3-(1-프로피온아미도프로판-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 12 및 프로피온산으로부터 실시예 46에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (21.3 mg, 63.2%)을 수득하였다.
Figure pct00221
하기 실시예를 실시예 130에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00222
실시예 133
Figure pct00223
(R)-4-(8-아미노-3-(1-벤질피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
중간체 9 (30 mg, 0.073 mmol)를 에탄-1,2-디올 (3 mL) 중에 용해시키고, 여기에 벤즈알데히드 (24 mg, 0.219 mmol), 및 NaCNBH3 (15 mg, 0.219 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (R)-4-(8-아미노-3-(1-벤질피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (10 mg, 28% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00224
하기 실시예를 실시예 133에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
중간체 13
Figure pct00228
4-(8-아미노-3-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 7-(벤질옥시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (문헌 [Otani, Y. et. Al. in Tetrahedron 62 (2006) 11635]에 기재된 바와 같이 제조함)으로부터 중간체 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드와의 후속 반응 및 33% HBr/HOAc로의 탈보호로 표제 화합물 (220 mg, 51.7%)을 수득하였다.
하기 실시예를 중간체 13을 사용하여 실시예 46에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00229
중간체 14
Figure pct00230
6-(벤질옥시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산
(a) 벤질 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (건조) (16 mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (4.22 g, 18.09 mmol)의 용액에 트리메틸포스포노아세테이트 (1.5 당량) 및 DIPEA (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 17 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. Et2O를 첨가하고, 백색 침전물을 형성하고, 여과하였다. 잔기를 Et2O로 세척하였다. 여과물 Et2O를 증발시켜 조 생성물을 오렌지색 오일 5.5 g으로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 1/5에서 1/3까지)를 이용하여 정제하여 벤질 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 4.5 g (86%)을 수득하였다.
(b) 6-벤질 1-메틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카르복실레이트
디메틸 술폭시드 (건조) (45 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (6161 mg, 28.0 mmol)의 교반 용액에 칼륨 t-부톡시드 (3141 mg, 28.0 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, DMSO (건조) (12 mL) 중 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (4500 mg, 15.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, NH4Cl (50 mL)의 차가운 용액에 천천히 첨가하고, Et2O로 추출하였다. 합한 에테르 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Mg2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 = 1/4에서 1/2 v/v%까지)를 이용하여 정제하여 6-벤질 1-메틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카르복실레이트 3.7 g (55%)을 수득하였다.
(c) 6-(벤질옥시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산
THF (8.57 mL) 중 6-벤질 1-메틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카르복실레이트 (2.6 g, 8.57 mmol)에 LiOH 용액 (2 N, 8.57 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에테르로 세척하였다. 수층을 6 N HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다 (2x). 합한 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Mg2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-(벤질옥시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 2.5 g (99%)을 수득하였다.
중간체 15
Figure pct00231
4-(8-아미노-3-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이들 중간체를 6-(벤질옥시카르보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (중간체 14)으로부터 중간체 8과 유사한 방식으로 제조한 후, 키랄 분리 (IA 칼럼; 용리액: 헵탄/DCM/IPA (75/15/10 v/v%), 등용매, 25 분)로 벤질 1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 순수 입체이성질체 1 및 2를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드와의 후속 반응 및 33% HBr/HOAc로의 탈보호로 표제 화합물 입체이성질체 1 (682 mg, 83%) 및 입체이성질체 2 (550 mg, 98%)를 각각 수득하였다.
하기 실시예를 중간체 15를 사용하여 실시예 46에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00232
중간체 16
Figure pct00233
4-(8-아미노-3-((시스)-3-아미노시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 상업적으로 입수가능한 시스-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)시클로헥산카르복실산으로부터 중간체 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 벤질 (시스)-3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실-카르바메이트를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 D)와의 후속 반응 및 33% HBr/HOAc로의 탈보호로 표제 화합물 (577 mg, 85.9%)을 수득하였다.
하기 실시예를 실시예 46 내지 49에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00234
Figure pct00235
중간체 17
Figure pct00236
4-(8-아미노-3-((트랜스)-3-아미노시클로헥실)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 상업적으로 입수가능한 트랜스-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)시클로헥산카르복실산으로부터 중간체 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 벤질 (트랜스)-3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)시클로헥실카르바메이트를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 D)와의 후속 반응 및 33% HBr/HOAc로의 탈보호로 표제 화합물 (530 mg, 70.9%)을 수득하였다.
하기 실시예를 실시예 46 내지 49에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
중간체 18
Figure pct00240
4-(8-아미노-3-(티오모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)벤즈아미드
이들 중간체를 티오모르폴린-2,4-디카르복실산 4-tert-부틸에스테르로부터 중간체 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조한 후, 키랄 분리 (IA 칼럼; 용리액 헵탄/DCM/IPA (75/15/10 v/v%), 등용매, 25 분)로 벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티오모르폴린-4-카르복실레이트의 입체이성질체 1 및 2를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 D)와의 후속 반응 및 60℃에서 TFA로의 탈보호로 표제 화합물 입체이성질체 1 (36.5 mg, 46.3%) 및 입체이성질체 2 (37.4 mg, 47.4%)를 수득하였다.
중간체 18B
Figure pct00241
(a) tert-부틸 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드
DCM (50 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티오모르폴린-4-카르복실레이트 (2.5g, 7.05 mmol)에 3-클로로벤조퍼옥시산 (2.67 g, 15.50 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물의 형성을 LCMS에 의해 측정하였다. 완결시, 포화 NaHCO3 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, DCM (3 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 조 tert-부틸 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (3.05g)를 수득하였다.
Figure pct00242
(b) tert-부틸 2-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드
tert-부틸 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (2.7g, 6.98 mmol)를 DMF (30 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DMF 2 mL 중에 용해시킨 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.491 g, 8.38 mmol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결시, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (80 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (3.4g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00243
(c) tert-부틸 2-(1-브로모-8-(2,4-디메톡시벤질아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드
tert-부틸 2-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (3.0g, 6.44 mmol)를 1,4-디옥산 (60 mL) 중에 용해시켰다. (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (3.39 mL, 22.54 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.91g, 22.54 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 50-70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.82g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00244
중간체 18C
Figure pct00245
(R)-디-tert-부틸 2-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페라진-1,4-디카르복실레이트
(a) (R)-디-tert-부틸 2-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)피페라진-1,4-디카르복실레이트
(R)-1,4-비스(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (2.3g, 6.97 mmol) 및 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민.HCl 염 (1 g, 6.97 mmol)을 DMF 100 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 Et3N (4.5g, 34.8 mmol)을 첨가한 다음, HATU (3.18g, 8.36 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 조 물질을 질소의 스트림 하에 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 조 물질을 실온에서 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2x150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (200 mL), 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 20-50% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.4g, 76%)을 수득하였다.
Figure pct00246
(b) (R)-디-tert-부틸 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페라진-1,4-디카르복실레이트
EtOAc (60 mL) 중에 용해시킨 ((R)-디-tert-부틸 2-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (2.5g, 5.48 mmol)를 POCl3 (1.75 mL, 19.19 mmol) 및 DMF 1 mL에 0℃에서 천천히 첨가하고 하룻밤 동안 실온에 두었다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 분쇄된 얼음 및 빙조에서 냉각시킨 수성 NH4OH (60 mL)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3X50 ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-디-tert-부틸 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (2.1g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00247
(c) (R)-디-tert-부틸 2-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페라진-1,4-디카르복실레이트
0℃에서 DMF 50 mL 중 (R)-디-tert-부틸 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.5g, 3.43 mmol)에 NBS (0.62 g, 3.43 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M Na2S2O3 (수성) 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3X25 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜 생성물 (2R,5R)-tert-부틸 2-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.16 g, 66%)를 수득하였다. 이를 후속 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00248
(d) (R)-디-tert-부틸 2-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페라진-1,4-디카르복실레이트
(R)-디-tert-부틸 2-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.2 g, 2.32 mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (1.36 g, 8.13 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.1 g, 8.13 mmol)을 1,4-디옥산 20 mL 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔기를 DCM 중 3-6% MeOH를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 (R)-디-tert-부틸 2-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.26g, 84%)를 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 172
Figure pct00250
4-(8-아미노-3-(4-프로피오닐티오모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 18b 및 프로피온산으로부터 실시예 46과 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물 (2.9 mg, 7%)을 수득하였다.
Figure pct00251
중간체 19
Figure pct00252
4-(8-아미노-3-(모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)벤즈아미드
이들 중간체를 모르폴린-2-카르복실산으로부터 중간체 8과 유사한 방식으로 제조하였다. 키랄 분리 (IA 칼럼; 용리액 헵탄/DCM/IPA (85/15/10 v/v%), 등용매, 25 분)로 벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트의 입체이성질체 1 및 2를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 D)와의 후속 반응 및 60℃에서 TFA로의 탈보호로 표제 입체이성질체 1 (107 mg, 67.7%) 및 입체이성질체 2 (317.5 mg, 95%)를 수득하였다.
중간체 19B
Figure pct00253
(a) (R)-tert-부틸 2-(2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)아세틸)모르폴린-4-카르복실레이트
(3-클로로피라진-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (7.79 g, 43.2 mmol) 및 (R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (10 g, 43.2 mmol)을 DMF (200 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (16.77 g, 130 mmol) 및 HATU (24.66 g, 64.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 완결시, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (150 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl (3 x 200 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (30% EtOAc: 헥산)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)아세틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (13.1 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00254
(b) (R)-tert-부틸 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 2-(2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)아세틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (5.0 g, 14.0 mmol)를 아세토니트릴 및 DMF의 1:1 혼합물 (50 mL) 중에 용해시켰다. 포스포릴 트리클로라이드 (4.48 ml, 49.0 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에 35℃에서 45 분 동안 교반하였다. 완결시, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 30% 수산화암모늄 용액 (100 mL)에 천천히 첨가하고 빙조에서 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 X 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 여과물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 (헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.28g)을 수득하였다.
Figure pct00255
(c) (R)-tert-부틸-2-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.3 g, 3.84 mmol)를 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DMF 2 mL 중에 용해시킨 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (0.820 g, 4.60 mmol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (1.42g)을 조 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00256
(d) (R)-tert-부틸 2-(1-브로모-8-(2,4-디메톡시벤질아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 2-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.2g, 2.87 mmol)를 1,4-디옥산 (30 mL) 중에 용해시켰다. (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (1.5 mL, 10.06 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.71 mL, 10.1 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 (헥산 중 50-70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.49g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00257
중간체 19C
Figure pct00258
(2R,5S)-tert-부틸 2-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트
(a) ((2R,5S)-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸모르폴린-2-일)메탄올
(S)-2-((4-메톡시벤질)아미노)프로판-1-올 (5g, 25.6 mmol)을 톨루엔 100 mL 중에 용해시키고, (S)-(+)-에피클로로히드린 (2.72g, 25.6 mmol)을 첨가한 후, 과염소산리튬 (2.84g, 30.87 mmol)을 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 나트륨 메톡시드의 용액 (CH3OH 중 25 wt%, 25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (100 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (5.4g)을 수득하였다.
Figure pct00259
(b) (2R,5S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트
EtOH 2.5 mL 중 ((2R,5S)-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸모르폴린-2-일)메탄올 (150 mg, 0.6 mmol)의 용액에 Boc2O (193 mg, 0.9 mmol), 1-메틸-1,4-시클로헥사디엔/BHT (224 mg, 2.4 mmol) 및 10% Pd/C 20 mg을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 N2 하에 환류 하에 가열하고 밤새 실온에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 페트롤렌 / 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
Figure pct00260
(c) (2R,5S)-tert-부틸 2-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트
빙조에서 DCM 30 mL 중 (2R,5S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (1.9 g, 8.23 mmol)의 용액에 TEMPO (0.257 g, 1.65 mmol) 및 PhI(OAc)2 (5.3 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (2R,5S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸모르폴린-2-카르복실산을 DCM 20 mL에 녹이고, HATU (3.75 g, 8.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20 ~ 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 TEA (3.32 g, 32.87 mmol) 및 C-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸아민 히드로클로라이드 (2 g, 8.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 반응물을 DCM 및 H2O로 희석하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 / EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.42 g)을 수득하였다.
Figure pct00261
(d) (2R,5S)-tert-부틸 2-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트
2-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.42 mmol)를 중간체 9B, 단계 b-d와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (410 mg)로 전환시켰다.
Figure pct00262
중간체 19D
Figure pct00263
(a) (S)-메틸 2-(벤질아미노)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로파노에이트
DCM 100 mL 중 (S)-메틸 2-(벤질아미노)-3-히드록시프로파노에이트 (5g, 23.9 mmol)에 NEt3 (2.9g, 28.7 mmol) 및 DMAP (0.15g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, TBS-Cl (6.9g, 25.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물 (100 mL) 및 DCM (100 mL)을 첨가하고, 유기 층을 수집하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (10.2 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00264
(b) (R)-2-(벤질아미노)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-1-올
THF 100 mL 중 (S)-메틸 2-(벤질아미노)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로파노에이트 (5g, 11.17 mmol)에 MeOH (0.5 ml)를 첨가한 다음, THF (6.7 mL) 중 2.0 M LiBH4를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (100 mL)의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-2-(벤질아미노)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-1-올 (4.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00265
(c) ((2R,5R)-4-벤질-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)모르폴린-2-일)메탄올
(R)-2-(벤질아미노)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-1-올 (6g, 14.3 mmol)을 톨루엔 100 mL 중에 용해시키고, (S)-(+)-에피클로로히드린 (1.58g, 17.2 mmol)을 첨가한 후, 과염소산리튬 (1.82g, 17.2 mmol)을 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 메톡시드의 용액 25 mL (CH3OH 중 25 wt%)를 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (100 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (2.6g)을 수득하였다.
Figure pct00266
(d) (2R,5R)-tert-부틸 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
((2R,5R)-4-벤질-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)모르폴린-2-일)메탄올 (4g, 8.41 mmol)을 20℃에서 EtOH 100 mL 중에 용해시키고, Boc2O (2.2 g, 10.09 mmol)를 첨가한 후, Et3N (0.86g, 8.41 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 ~10 분 동안 탈기하였다. Pd(OH)2 (1.2g, 1.68 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 45-50 psi의 H2에서 파르 장치로 20 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징시키고, 셀라이트 패드 상에 여과한 후, EtOH (200 mL)로 헹구었다. 여과물을 농축시켰다. EtOAc (200 ml)를 첨가하고, 용액을 물 (2 x 150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. DCM 중 5-20% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 정제로 표제 화합물 (2.6g)을 수득하였다.
Figure pct00267
(e) (2R,5R)-tert-부틸 2-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조-[1,5-a]피라진-3-일)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
(2R,5R)-tert-부틸 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(히드록시메틸)-모르폴린-4-카르복실레이트를 중간체 19B, 단계 b-d와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (0.516g)로 전환시켰다.
Figure pct00268
하기 실시예를 46 내지 49에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00269
Figure pct00270
중간체 20
Figure pct00271
4-(8-아미노-3-((시스)-5-히드록시피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 5-아세톡시-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산으로부터 중간체 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 벤질 3-아세톡시-5-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 D)와의 후속 반응 및 60℃에서 TFA로의 탈보호로 표제 화합물 (105 mg, 57.2%)을 수득하였다.
하기 실시예를 실시예 46 내지 49에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00272
중간체 21
Figure pct00273
(R)-1-(벤질옥시카르보닐)아제판-3-카르복실산
(a) 에틸 3-(알릴아미노)프로파노에이트
메탄올 (500 mL) 중 화합물 알릴아민 (50 g, 0.88 mol)의 용액에 에틸 아크릴레이트 (88 g, 0.88 mol)를 적가하였다. 용액을 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 에틸 3-(알릴아미노)프로파노에이트 (87 g)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
(b) 에틸 3-(알릴(벤질옥시카르보닐)아미노)프로파노에이트
건조 DCM (1.0 L) 중 에틸 3-(알릴아미노)프로파노에이트 (87 g, 0.55 mol) 및 TEA (110 g, 1.1 mol)의 용액에 Cbz-Cl (95 g, 0.56 mol)을 5℃에서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 PE: EA = 10:1 v/v%)에 의해 정제하여 에틸 3-(알릴(벤질옥시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (105 g, 65% 수율)를 수득하였다.
(c) 3-(알릴(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판산
MeOH (1.0 L) 중 에틸 3-(알릴(벤질옥시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (105 g, 0.36 mol)의 용액에 물 (500 mL) 중 LiOH.H2O (46 g, 1.1 mol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH를 제거하였다. 수성 층을 t-부틸 메틸 에테르로 추출하고, 희석 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(알릴(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판산 (92 g, 97% 수율)을 오일로서 수득하였다.
(d) (R)-벤질 알릴(3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)카르바메이트
DCM (800 mL) 중 3-(알릴(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판산 (20 g, 76 mmol) 및 DIPEA (25 g, 194 mmol)의 용액에 HATU (31 g, 82 mmol)를 첨가하였다. 이어서, (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (14.8 g, 84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔기를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 PE: EA = 5:1)에 의해 정제하여 (R)-벤질 알릴(3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)카르바메이트 (22 g, 69% 수율)를 수득하였다.
(e) 벤질 알릴((R)-2-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)펜트-4-에닐)카르바메이트
THF (500 mL) 중 (R)-벤질 알릴(3-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)카르바메이트 (50 g, 0.12 mol)의 용액에 NaHMDS의 THF 용액 (120 mL, 0.12 mol)을 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -40℃로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, -78℃로 다시 냉각시키고, THF (200 mL) 중 알릴 브로마이드 (14.5 g, 0.12 mol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔기를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 PE:EA = 5:1)에 의해 정제하여 벤질 알릴((R)-2-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)펜트-4-에닐)카르바메이트 (26 g, 47% 수율)를 수득하였다.
(f) (R,Z)-벤질 3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트
벤질 알릴((R)-2-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)펜트-4-에닐)카르바메이트 (18.5 g, 40 mmol)의 탈기된 DCM (200 mL) 용액에 그럽스 2nd 촉매 (1.7 g, 2 mmol)의 탈기된 DCM 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 석유 에테르: EtOAc= 5:1)에 의해 정제하여 (R,Z)-벤질 3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (10.5 g, 60% 수율)를 수득하였다.
(g) (R,Z)-1-(벤질옥시카르보닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-3-카르복실산
MeOH (200 mL) 중 (R,Z)-벤질 3-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (21 g, 48 mmol)의 용액에 물 (60 mL) 중 LiOH.H2O (6 g, 143 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔기를 물 중에 용해시키고, 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl에 의해 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 (R,Z)-1-(벤질옥시카르보닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-3-카르복실산 (12 g, 90% 수율)을 수득하였다.
(h) (R)-아제판-3-카르복실산
MeOH (120 mmol) 중 (R,Z)-1-(벤질옥시카르보닐)-2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-3-카르복실산 (12 g, 44 mol)의 용액에 10% Pd/C (1.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 벌룬 하에 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음 여과시켰다. 여과물을 농축시켜 (R)-아제판-3-카르복실산 (5.3 g, 85 % 수율)을 수득하였다.
(i) (R)-1-(벤질옥시카르보닐)아제판-3-카르복실산
수성 NaHCO3 (50 mL) 중 (R)-아제판-3-카르복실산 (5.1 g, 36 mmol)의 용액에 Cbz-Cl (6.1 g, 36 mmol)의 THF 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 HCl로 중화시켰다. THF 및 대부분의 물을 감압 하에 제거하였다. 잔기 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (R)-1-(벤질옥시카르보닐)아제판-3-카르복실산 (5.8 g, 59% 수율)을 수득하였다.
중간체 22
Figure pct00274
(R)-4-(8-아미노-3-(아제판-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (R)-1-(벤질옥시카르보닐)아제판-3-카르복실산 (중간체 21)으로부터 중간체 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)아제판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 T)와의 후속 반응 및 33% HBr/HOAc로의 탈보호로 표제 화합물 (600 mg, 97%)을 수득하였다.
중간체 23a 및 23b
Figure pct00275
(시스)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산 및 (트랜스)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산
(a) 메틸 6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트.히드로클로라이드
메탄올 (1500 mL) 및 진한 HCl (65 g) 중 상업적으로 입수가능한 메틸 6-메틸니코티네이트 (100 g, 0.66 mol)의 용액에 10% Pd/C (20 g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 55 psi의 수소 하에 75℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트.히드로클로라이드 (132 g, 수율 100%)를 수득하였다.
(b) (시스)-1-벤질 3-메틸 6-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 및 (트랜스)-1-벤질 3-메틸 6-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트
THF/H2O (1:1, 1700 mL) 중 메틸 6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트.히드로클로라이드 (132 g, 0.682 mol)의 용액에 NaHCO3 (143 g, 1.71 mol)을 첨가하였다. pH 8-9를 유지하면서, Cbz-Cl (174 g, 1.023 mol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=50:1 v/v%)로 2회 분리하여 (시스)-1-벤질 3-메틸 6-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (49 g, 24.7% 수율) 및 (트랜스)-1-벤질 3-메틸 6-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (25 g, 12.6%)를 각각 수득하였다.
(c) (시스)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산
THF/ H2O (1:1, 500 mL) 중 (시스)-1-벤질 3-메틸 6-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (49 g, 0.17 mol)의 용액에 LiOH.2 H2O (15 g, 0.34 mol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 시트르산 1수화물로 pH 5-6으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (시스)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산 (39 g, 수율 85%)을 수득하였다.
(d) (트랜스)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-카르복실산
표제 화합물을 상응하는 시스-이성질체에 대해 기재된 바와 같이 (트랜스)-1-벤질 3-메틸 6-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 정량적 수율로 제조하였다.
중간체 23C
Figure pct00276
(R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산
(a) (R)-에틸 3-메틸피페리딘-3-카르복실레이트
물 (50 mL) 중 (R)-에틸 3-메틸피페리딘-3-카르복실레이트, 헤미((2S,3S)-2,3-비스(2-옥소-2-(p-톨릴)에틸)숙시네이트) (4.76 g) 및 탄산나트륨 (2.92 g, 27.6 mmol)의 혼합물을 모두 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 3회 추출한 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 (R)-에틸 3-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (3.12 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
(b) (R)-1-벤질 3-에틸 3-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트
0℃에서 DCM (60 ml) 중 (R)-에틸 3-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (3.12 g, 18.22 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (5.08 ml, 36.4 mmol)을 첨가한 다음, 벤질 클로로포르메이트 (3.90 ml, 27.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 반응 혼합물을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 헥산 중 0에서 10%까지의 EtOAc를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 (R)-1-벤질 3-에틸 3-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (3.94 g)를 수득하였다.
(c) (R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산
LiOH.H2O (10.31 mg, 0.246 mmol)를 THF (1 ml), 물 (0.5 ml) 및 MeOH (0.5 ml) 중 (R)-1-벤질 3-에틸 3-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (186 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 0.5 ml로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산 (163 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 23D
Figure pct00277
시스-1-((벤질옥시)카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산
THF (15 ml) 중 시스-1-벤질 3-메틸 5-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (886 mg, 3.04 mmol)의 교반 용액에 칼륨 트리메틸실란올레이트 (585 mg, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NH4Cl 및 1N HCl 5 ml 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 농축시켜 시스-1-((벤질옥시)카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산 (865 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 23E
Figure pct00278
트랜스-1-((벤질옥시)카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산
THF (10 ml), 물 (5 ml) 및 MeOH (5 ml) 중 트랜스-1-벤질 3-메틸 5-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.343 g, 4.4 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물 (0.277 g, 6.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 감소시키고, 1N HCl 8 ml로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 물로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 농축시켜 트랜스-1-((벤질옥시)카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산 (129 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 23F
Figure pct00279
1-((벤질옥시)카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-3-카르복실산
(a) 1-벤질 3-에틸 5-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트
DCM (200 ml) 중 1-벤질 3-에틸 5-히드록시피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (6.748 g, 21.96 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 페리오디네이트 (10.24 g, 24.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 0.5 N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Mg2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 에테르를 조 물질에 첨가하고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔기를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 35%까지의 EtOAc를 사용하여 정제하여 1-벤질 3-에틸 5-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (5.83 g)를 수득하였다.
(b) 1-벤질 3-에틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트
1-벤질 3-에틸 5-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (5.83 g, 19.1 mmol)를 DCM (100 ml) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시키고, DCM (15 ml) 중 DAST (6.31 ml, 47.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 0℃에서 1.5 시간 및 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 감소시켰다. 헥산 중 0에서 15%까지의 EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 1-벤질 3-에틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (5.48 g)를 수득하였다.
(c) 1-((벤질옥시)카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-3-카르복실산
THF (80 ml) 중 1-벤질 3-에틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (5.48 g, 16.74 mmol)의 교반 용액에 칼륨 트리메틸실란올레이트 (3.22 g, 25.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 약간의 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공하에 감소시키고, Et2O로 희석하고, 물로 세척하였다. 수층을 1N HCl 26 ml로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 물 및 염수로 세척하고, Mg2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 1-((벤질옥시)카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-3-카르복실산 (4.82 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 23G, 이성질체 1 및 2
Figure pct00280
시스-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-메틸피페리딘-3-카르복실산
(a) 시스-1-벤질 3-메틸 2-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 및 트랜스-1-벤질 3-메틸 2-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트
DCM (50 ml) 중 메틸 2-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (5.41 g, 34.4 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 여기에 트리에틸아민 (9.59 ml, 68.8 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (7.37 ml, 51.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 약간의 시간 동안 가온한 다음, 차게 식힌 2N HCl (75 ml)에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 빙냉시킨 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 헥산 중 0 내지 10% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 제1-용리 생성물로서 시스-1-벤질 3-메틸 2-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (5.6g)를 수득한 후, 제2-용리 생성물로서 트랜스-1-벤질 3-메틸 2-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (445 mg)를 수득하였다.
Figure pct00281
Figure pct00282
(b) 시스-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-메틸피페리딘-3-카르복실산
THF (30 ml), MeOH (15ml) 및 물 (15 ml) 중 시스-1-벤질 3-메틸 2-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (5.6 g, 19.22 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물 (1.210 g, 28.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 1N HCl 10 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 시스-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-메틸피페리딘-3-카르복실산 (5.12 g)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용되었다.
(c) 트랜스-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-메틸피페리딘-3-카르복실산
THF (4 ml), MeOH (2 ml) 및 물 (2 ml) 중 트랜스-1-벤질 3-메틸 2-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (445 mg)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 1N HCl 10 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 시스-1-((벤질옥시)카르보닐)-4-메틸피페리딘-3-카르복실산 (403 mg, 95%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 23H
Figure pct00283
시스-1-((벤질옥시)카르보닐)-4-메틸피페리딘-3-카르복실산
THF (10 ml), MeOH (5 ml) 및 물 (5 ml) 중에 용해된 시스-1-벤질 3-메틸 4-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.76 g, 6.04 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물 (0.380 g, 9.06 mmol)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 약간의 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 1N HCl 10 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 시스-1-((벤질옥시)카르보닐)-4-메틸피페리딘-3-카르복실산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 23I, 시스 + 트랜스 이성질체
Figure pct00284
1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산
(a) 메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트
MeOH (500 ml) 중 메틸 6-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (47.8 g, 0.233 mol)의 용액에 PtO2 (1.59 g, 6.99 mmol)를 첨가한 후, 파르 진탕기에서 진한 HCl (21.3 ml, 0.256 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 탈기하고, 반응 혼합물을 55 psi 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트의 HCl 염 (53 g, 91.9%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
(b) 1-벤질 3-메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
THF (50 ml) 및 H2O (25 ml) 중 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (5 g, 20.2 mmol) 및 K2CO3 (11.1g, 80.7 mmol)의 혼합물에 실온에서 벤질 클로로포르메이트 (4.12 g, 24.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 물로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 v/v%)에 의해 정제하여 1-벤질 3-메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (5 g)를 수득하였다.
Figure pct00285
(c) 1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산
MeOH (25 ml) 및 물 (25 ml) 중 1-벤질 3-메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (5 g, 14.5 mmol)의 혼합물에 실온에서 LiOH·H2O (1.22 g, 30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 v/v%)에 의해 정제하여 1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 (3.16 g, 66.0%)을 수득하였다.
Figure pct00286
중간체 23I, 이성질체 1 및 2
Figure pct00287
(a) 메틸 6-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트
무수 메탄올 (300 ml) 중 10% Pd-C (30 g)를 함유하는 메틸 6-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (30 g, 0.15 mol)의 용액에 질소의 분위기 하에 건조 포름산암모늄 (99 g, 1.5 mol)을 첨가하였다. 혼합물의 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔기를 석유 에테르 중 0~80% 에틸 아세테이트 (60-90 분획)에 의해 용리시키는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (30 g, 96.8%)를 수득하였다.
Figure pct00288
(b) 메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트
TFA (150 ml) 중 6-(트리플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (20 g, 92 mmol)의 용액에 실온에서 Et3SiH (13.2 g, 102 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 농축시키고, 조 메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
(c) 1-벤질 3-메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
THF (40 ml) 및 물 (10 ml) 중 메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 (20 g, 92 mmol)의 용액에 빙수조 하에 0℃에서 K2CO3 (25 g, 184 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (19 g, 184 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔기를 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 v/v%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질 3-메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (19 g, 61.3%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00289
(d) 1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산
CH3OH (30 ml) 및 물 (6 ml) 중 1-벤질 3-메틸 6-(트리플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (3.5 g, 0.01 mol)의 혼합물에 LiOH·H2O (0.84 g, 0.02 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4개의 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (3.1 g)을 수득하였다.
Figure pct00290
2개의 시스 거울상이성질체를 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-H 250x4.6mm I.D., 5 μm 이동상: 5%에서 40%까지의 CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 유량: 2.35mL/분 파장: 220nm)로 분리하였다. E1: (3R,6R)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 (Rt=4.02 분). E2: (3S,6S)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 (Rt=3.19 분)
중간체 23J
Figure pct00291
(3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 및 (3R,6R)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
(a) 메틸 6-(히드록시메틸)니코티네이트
메탄올 (500 ml) 중 메틸 6-(아세톡시메틸)니코티네이트 (50 g, 0.24 mol)의 용액에 진한 HCl (40 ml)을 첨가한 다음, 70℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔기를 DCM 및 5 % NaHCO3 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (30 g)을 수득하였다.
Figure pct00292
(b) 메틸 6-포르밀니코티네이트
DCM (500 ml) 중 메틸 6-(히드록시메틸)니코티네이트 (30 g, 0.18 mol)의 용액에 이산화망가니즈 (150 g, 1.72 mol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 메틸 6-포르밀니코티네이트 (20 g)를 수득하였다.
Figure pct00293
(c) 메틸 6-(디플루오로메틸)니코티네이트
DCM (500 ml) 중 메틸 6-포르밀니코티네이트 (20 g, 0.121 mol)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (33 ml, 0.25 mol)를 -60℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에 도달하도록 한 다음, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃에서 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 물 (500 ml)로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트 (60-90 분획)에 의해 용리시키는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-(디플루오로메틸)니코티네이트 (13 g)를 수득하였다.
Figure pct00294
(d) (라세미)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
메탄올 (200 ml) 및 HCl (7 ml, 12M) 중 메틸 6-(디플루오로메틸)니코티네이트 (13 g, 0.0695 mol)의 용액에 PtO2 (1.3 g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 55 psi 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (14.7 g, 100%)를 조 생성물로서 수득하였다. 생성물을 포화 NaHCO3 (400 ml) 중에 용해시키고, 카르보벤족시 클로라이드 (20 g, 0.12 mol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00295
(e) (3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 및 (3R,6R)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
이들 중간체를 키랄 분리 (기기: Thar 200; 칼럼: AD 250mm*50mm,5um; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH, 160ml/분에서 A:B =85:15; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220nm)에 의해 제조하여 표제 화합물 E1: ((3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (Rt = 4.34 분), 5.5 g, 22% 및 E2: ((3R,6R)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (Rt = 4.12 분), 6.3 g, 25%를 수득하였다.
(f) (3S,6S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(디플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산
THF/ H2O /MeOH (1:1:1, 75 ml) 중 (3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (5.5 g, 0.0167 mol)의 용액에 LiOH.H2O (1.8 g, 0.0501 mol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔기를 물 (50 ml) 중에 용해시키고, 수성 층을 시트르산 1수화물을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3S,6S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(디플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 (4.5 g, 86.5%)을 수득하였다.
Figure pct00296
(g) (3R,6R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(디플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산
단계 (f)와 동일한 방식으로, (3R,6R)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 (3R,6R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(디플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산으로 가수분해하였다.
중간체 23K
Figure pct00297
(a) (트랜스)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 아세트산 (100 mL) 중 메틸 6-(디플루오로메틸)니코티네이트 (10g, 0.053 mol)의 용액에 NaBH3CN (15 g, 0.23 mol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 14.7 g을 수득하였으며, 이를 포화 NaHCO3 (400 ml) 중에 용해시켰다. 카르보벤족시 클로라이드 (15 ml, 0.073 mol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트 (60-90 분획)에 의해 용리시키는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 혼합물로서 표제 화합물 (11.0 g)을 수득하였다.
Figure pct00298
이들 중간체를 키랄 분리 (기기: Thar 200; 칼럼: AD 250mm*50mm,5um; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH, 160ml/분에서 A:B =85:15; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220nm)에 의해 제조하여 하기 표제 화합물을 수득하였다.
E1: (3S,6R)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트, 3.8 g, 34.5%.
Figure pct00299
E2:(3R,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트, 2.2 g, 20.0%.
Figure pct00300
(c) (3S,6R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(디플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산
THF/H2O/MeOH (1:1:1, 50 ml) 중 (3S,6R)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (3.27 g, 0.01 mol)의 용액에 LiOH.H2O (1.2 g, 0.03 mol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔기를 물 (50 ml) 중에 용해시키고, 수성 층을 시트르산 1수화물을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 (3S,6R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(디플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 (3.26 g, 100%)을 수득하였다.
Figure pct00301
중간체 23L
Figure pct00302
(a) (3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(메톡시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
DCM 6 mL 중 (3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(히드록시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (0.62 g, 2.0 mmol)의 용액에 40% 수성 테트라플루오로붕산 (1.1 g, 5.0 mmol)을 첨가한 다음, 트리메틸실릴디아조메탄의 용액 (2.0 M 헥산, 2.5 mL, 5.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3에 부은 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트에 의해 용리시키는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00303
(b) (3S,6S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(메톡시메틸)피페리딘-3-카르복실산
MeOH/H2O (4 mL/2 mL) 중 화합물 (3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(메톡시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (0.4 g, 1.24 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 1수화물 (105 mg, 2.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 5 ~ 6으로 조정하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.37 g, 수율: 96.8%)을 수득하였다.
Figure pct00304
중간체 23M
Figure pct00305
(3R,6R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(메톡시메틸)피페리딘-3-카르복실산
표제 화합물을 (3R,6R)-1-벤질 3-메틸 6-(히드록시메틸)-피페리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 출발하여 중간체 23L의 합성과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 24a 및 24b
Figure pct00306
4-(8-아미노-3-((시스)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 및 4-(8-아미노-3-((트랜스)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이들 중간체를 중간체 23a 또는 중간체 23b로부터 중간체 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, (시스)-벤질 5-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 (트랜스)-벤질 5-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 9에 대해 기재된 바와 같은 N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드와의 후속 반응 및 33% HBr/HOAc로의 탈보호로 표제 화합물 4-(8-아미노-3-((시스)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시클로프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 24a, 800 mg, 80%) 및 4-(8-아미노-3-((트랜스)-6-메틸피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 24b, 800 mg, 80%)를 수득하였다.
중간체 24C, 거울상이성질체 1 및 2
Figure pct00307
(2S,5R)-벤질-5-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 (2R,5S)-벤질-5-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) 벤질-5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (30 mL) 중 1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 (3.16 g, 9.55 mmol) 및 Et3N (2.89 g, 28.6 mmol)의 혼합물에 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 (1.71 g, 9.55 mmol)을 첨가한 후, HATU (3.81 g, 10.0 mmol)를 빙조 하에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1 v/v%)에 의해 정제하여 벤질 5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.35 g, 수율 100%)를 수득하였다.
Figure pct00308
(b) 벤질 5-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
CH3CN (15 mL) 중 벤질 5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)-2-(트리플루오로메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 4.39 mmol)의 혼합물에 POCl3 (1.01 g, 4.39 mmol)을 적가한 후, 5 방울의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 55~60℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 v/v%)에 의해 정제하여 벤질 5-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 57.3%)를 수득하였다.
Figure pct00309
(c) 벤질-5-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (15 ml) 중 벤질 5-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 5.71 mmol)의 용액에 빙조 하에 DMF (5 ml) 중 NBS (1.01 g, 5.71 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 v/v%)에 의해 정제하여 벤질 5-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.96 g, 100%)를 수득하였다.
Figure pct00310
(d) 벤질-5-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로 메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (20 ml) 중 벤질 5-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (2.96 g, 5.71 mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (1.15 g, 6.85 mmol) 및 K2CO3 (1.58 g, 11.4 mmol)의 혼합물을 110℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 v/v%)에 의해 정제하여 벤질 5-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.78 g, 74.9%)를 수득하였다.
Figure pct00311
SFC (칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ-3 50*4.6mm I.D., 3um 이동상: 5%에서 40%까지의 CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 유량: 4mL/분 파장: 220nm)에 의한 분리로 거울상이성질체 1: (2S,5R)-벤질-5-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (R.T.: 1.74 분) 및 거울상이성질체 2: (2R,5S)-벤질-5-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (R.T.: 2.01 분)를 수득하였다.
중간체 24D, 거울상이성질체 1 및 2
Figure pct00312
(2R,5R)-벤질-5-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (3R,6R)-1-(벤질옥시카르보닐)-6-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산으로부터 출발하여 중간체 24C, 단계 a - d와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00313
이 중간체를 SFC (칼럼: 키랄셀 OJ-3 50*4.6mm I.D., 3um 이동상: 5%에서 40%까지의 CO2 중 메탄올 (0.05% DEA) 유량: 4mL/분 파장: 220nm)에 의해 분리하여, 거울상이성질체 1: (2S,5R)-벤질-5-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (R.T.: 1.74 분) 및 거울상이성질체 2: (2R,5S)-벤질-5-(8-(2,4-디메톡시벤질아미노)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (R.T.: 2.01 분)를 수득하였다.
중간체 24E
Figure pct00314
(2R,5R)-벤질 5-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(3S,6S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(디플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 (4.5 g, 0.014 mmol)을 중간체 24C, 단계 a-d에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (2.0 g)으로 전환시켰다.
Figure pct00315
중간체 24F
Figure pct00316
(2S,5S)-벤질 5-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (3R,6R)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 출발하여, 중간체 24C, 단계 a - d에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 24G
Figure pct00317
(2S,5R)-벤질 5-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(3S,6R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(디플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산 (3.26 g, 0.01 mol)을 중간체 24C, 단계 a-c와 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (3.7 g)로 전환시켰다.
Figure pct00318
중간체 24H
Figure pct00319
(2R,5S)-벤질 5-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (2.7 g)을 (3R,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(디플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 중간체 24C, 단계 a - d에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00320
중간체 24I, 거울상이성질체 1
Figure pct00321
(2S,5S)-벤질 2-(아세톡시메틸)-5-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-이미다조[1,5-a] 피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) 트랜스-1-벤질 3-메틸 6-(아세톡시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
AcOH (1000ml) 중 메틸 6-(아세톡시메틸)니코티네이트 (75g, 358.5mmol)의 용액에 실온에서 NaBH3CN (45.2g, 717mmol)을 조금씩 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔기를 H2O (770 ml) 중에 용해시키고, pH를 수성 NaHCO3을 사용하여 8로 조정하였다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, Cbz-Cl (122g, 716mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔기를 석유 에테르 중 5~30% 에틸 아세테이트에 의해 용리시키는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 정제용 HPLC로 트랜스-1-벤질 3-메틸 6-(아세톡시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (42g, 33.6%)를 수득하였다. LCMS:Acq 방법: D:＼METHOD＼UFLC＼10-80AB_2min.lcm,
Figure pct00322
(b) 트랜스-1-벤질 3-메틸 6-(히드록시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
MeOH (88ml) 중 트랜스-1-벤질 3-메틸 6-(아세톡시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (8.8g, 25.2mmol)의 용액에 HCl (2.2ml, 12M)을 첨가하였다. 용액을 밤새 환류 하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-1-벤질 3-메틸 6-(히드록시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 4.3 g을 수득하였다.
Figure pct00323
(c) (3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(히드록시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 & (3R,6R)-1-벤질 3-메틸 6-(히드록시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
라세미 트랜스-1-벤질 3-메틸 6-(히드록시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (4.3 g)를 키랄 HPLC로 재분해시켜 2개의 거울상이성질체를 수득하였다. (기기: Thar 200; 칼럼: AD 250mm*50mm,5um; 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH, 160ml/분에서 A:B =85:15; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220nm) (3R,6R)-1-벤질 3-메틸 6-(히드록시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 1.3 g 및 (3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(히드록시메틸)-피페리딘-1,3-디카르복실레이트 1.1 g을 수득하였다.
(d) (3S,6S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(히드록시메틸)피페리딘-3-카르복실산
MeOH/H2O (6 mL/3 mL) 중 (3S,6S)-1-벤질 3-메틸 6-(히드록시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.0 g, 3.25 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 1수화물 (273 mg, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 1N HCl (pH 5 ~ 6)을 첨가한 다음, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (3S,6S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(히드록시메틸)피페리딘-3-카르복실산 (780 mg, 수율: 81.8%)을 수득하였다.
Figure pct00324
(e) (2S,5R)-벤질5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF 20 mL 중 (3S,6S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(히드록시메틸)피페리딘-3-카르복실산 (0.78 g, 2.66 mmol)의 용액에 HATU (1.21 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. N2 하에 30분 동안 교반 후, (3-클로로-피라진-2-일) 메탄아민 히드로클로라이드 (0.48 g, 2.66 mol) 및 Et3N (0.8 g, 7.98 nmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 N HCl 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,5R)-벤질 5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)-2-(히드록시메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.7 g, 수율: 63.0%)를 수득하였다.
Figure pct00325
(f) (2S,5R)-벤질 2-(아세톡시메틸)-5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)-카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM 4 mL 중 (2S,5R)-벤질 5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)-2-(히드록시메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (141 mg, 1.8 mmol) 및 피리딘 (190 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl에 부은 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,5R)-벤질 2-(아세톡시메틸)-5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 수율: 43.6%)를 수득하였다.
Figure pct00326
(g) (2R,5R)-벤질 2-(아세톡시메틸)-5-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조 [1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(2S,5R)-벤질 2-(아세톡시메틸)-5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)-카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol)를 중간체 24C, 단계 b-d의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물 (90 mg)로 전환시켰다.
Figure pct00327
중간체 24I 거울상이성질체 2
Figure pct00328
(2R,5R)-벤질 2-(아세톡시메틸)-5-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-이미다조[1,5-a] 피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (90 mg)을 중간체 24I_a와 유사한 절차 이용하여 제조하였다.
Figure pct00329
중간체 24J_E1
Figure pct00330
트랜스-벤질 5-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) (2R,5R)-벤질 5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)-2-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF 4 mL 중 화합물 (3R,6R)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(메톡시메틸)피페리딘-3-카르복실산 (중간체 23M, 0.37 g, 1.2 mmol)의 용액에 HATU (0.55 g, 1.44 mmol)를 첨가하였다. N2 하에 30분 동안 교반 후, (3-클로로-피라진-2-일)-메탄아민 히드로클로라이드 (0.22 g, 1.2 mol) 및 Et3N (0.36 g, 3.6 nmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 1 N HCl 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00331
(b) (2R,5R)-벤질 5-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(메톡시메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
빙수조에서 무수 아세토니트릴 4 mL 중 화합물 (2S,5S)-벤질 5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)-2-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (390 mg, 0.9 mmol)의 용액에 POCl3 (0.69 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, DMF (0.2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3에 천천히 부은 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (350 mg)을 수득하였다.
Figure pct00332
(c) (2R,5R)-벤질 5-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (395 mg)을 (2R,5R)-벤질 5-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.84 mmol)로부터 출발하여, 중간체 24C, 단계 a-d에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00333
중간체 24J_E2
Figure pct00334
(2S,5S)-벤질 5-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-2-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (3S,6S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-6-(메톡시메틸)피페리딘-3-카르복실산 (중간체 23L)로부터 중간체 24J_E1과 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00335
중간체 24K
Figure pct00336
(a) N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)포름아미드
HC(OMe)3 (350 mL) 중 화합물 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (45 g, 0.25 mol)의 용액을 110℃에서 N2 하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 다음, DCM 중에 녹였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)포름아미드 (38 g, 수율 88.4%)를 수득하였다.
Figure pct00337
(b) 8-클로로이미다조[1,5-a]피라진
0℃ 에서 POCl3 (170 g, 1.11 mol)을 ACN (400 mL) 중 화합물 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)포름아미드 (38 g, 0.22 mol)의 용액에 첨가하고, NBS (12 g, 67.1 mmol)을 5 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 NaHCO3으로 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 화합물 8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 (18 g, 수율 52.9%)을 수득하였다.
Figure pct00338
(c) tert-부틸 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 화합물 8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 (5 g, 32.56 mmol)의 혼합물을 -78℃에서 n-BuLi (18 mL, 39.07 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 중 3-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12.97 g, 65.12 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 1시간의 기간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.0 g, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00339
(d) tert-부틸 3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸-포름아미드 (50 mL) 중 화합물 tert-부틸 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 14.17 mmol)의 용액에 1-브로모-피롤리딘-2,5-디온 (2.77 g, 15.587 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 화합물 tert-부틸 3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (4.6 g, 수율 75%)를 수득하였다.
Figure pct00340
(e) (S)-tert-부틸 3-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (50 mL) 중 tert-부틸 3-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (4.6 g, 10.65 mmol) 2,4-디메톡시-벤질아민 및 K2CO3 (5.34 g, 31.95 mmol)의 혼합물을 90℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.8 g)을 수득하였다. MS (EI): M/Z (M+1): 562.1. 거울상이성질체를 SFC 키랄 분리 (AD 칼럼)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 이어서, 이것을 SFC 분리 (기기: Thar 200; 칼럼 AD 250mm*50mm,20um; 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH (0.05% NH3 H2O), 200ml/분에서 A:B = 65:35; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220nm)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
중간체 24L
Figure pct00341
4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온
(a) 메틸 2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트
아세토니트릴 (200 ml) 중 2-옥소피페리딘-4-카르복실산 (10.0 g, 69.9 mmol) 및 탄산칼륨 (29.0 g, 209.6 mmol)의 용액에 질소 보호 하에 아이오도메탄 (29.7 g, 209.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 12 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (7.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00342
(b) 메틸 1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트
DMF (20 ml) 중 2-옥소피페리딘-4-카르복실산 (1.0 g, 6.36 mmol)에 NaH (508 mg, 12.7 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (1.8 g, 12.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 생성된 용액을 디클로로메탄 (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 감압 하에 농축시켜 메틸 1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (1.0 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00343
(c) 1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복실산
메틸 1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (1.0 g, 5.84 mmol), 수산화나트륨 (467 mg, 11.7 mmol), 메탄올 (15 ml) 및 물 (10 ml)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 2M HCl로 산성화시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔기를 THF로 녹이고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과시키고 여과물을 농축시켜 1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복실산 (450 mg)을 수득하였다.
Figure pct00344
(d) 1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-카르복실산 (3-클로로-피라진-2-일메틸)아미드
무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 1-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복실산 (450 mg, 2.86 mmol)의 용액에 0℃에서 이소부틸-클로로포르메이트 (469 mg, 3.44 mmol) 및 트리에틸아민 (579 mg, 5.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고 1 시간에 걸쳐 실온이 되게 하였다. 이어서, c-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸아민 (567 mg, 3.15 mmol) 및 트리에틸아민 (435 mg, 4.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간에 걸쳐 교반한 다음, 농축시켰다. 석유 에테르 중 0~70% 에틸 아세테이트에 의해 용리시키는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00345
(e) 4-(8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-피페리딘-2-온
빙수조에서 무수 아세토니트릴 (10 ml) 중 1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-카르복실산 (3-클로로-피라진-2-일메틸)-아미드 (1.0 g, 3.54 mmol) 및 DMF (0.1 ml)의 용액에 옥시염화인 (2.71 g, 17.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 혼합물에 붓고, 중탄산나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-피페리딘-2-온 (200 mg, 수율 21%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00346
(f) 4-(1-브로모-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-피페리딘-2-온
아세토니트릴 (5 ml) 중 4-(8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-피페리딘-2-온 (135 mg, 0.51 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (108 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(1-브로모-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-피페리딘-2-온 (130 mg)을 수득하였다.
Figure pct00347
(g) 4-(8-아미노-1-브로모-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-피페리딘-2-온
2-프로판올 (3 ml) 및 수산화암모늄 (3 ml) 중 4-(1-브로모-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-피페리딘-2-온 (100 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온이 되게 하고, 혼합물을 농축시키고, 석유 에테르 중 10~40% 에틸 아세테이트에 의해 용리시키는 실리카 겔을 갖는 칼럼 크로마토그래피로에 의해 정제하여 황색 고체로서 4-(8-아미노-1-브로모-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-피페리딘-2-온 (70 mg)을 수득하였다.
Figure pct00348
중간체 24M
Figure pct00349
4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-에틸피페리딘-2-온
4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-에틸피페리딘-2-온 100 mg을 중간체 24L과 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00350
하기 실시예를 중간체 24a 및 24b 및 실시예 46 내지 49에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
중간체 25
Figure pct00357
3-(아제티딘-1-일)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
(a) N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (105 mmol, 12.68 mL)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 아제티딘 (88 mmol, 5 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (193 mmol, 33.6 mL)의 용액을 25 분 동안 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 50 mbar (50℃ 조 온도)에서 농축시켰다. 잔기를 디클로로메탄 (200 mL) 중 2-아미노메틸-3-클로로피라진 히드로클로라이드 (66.7 mmol, 12 g) 및 트리에틸아민 (200 mmol, 27.9 mL)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 구배 디클로로메탄 / 메탄올 100:0에서 95:5까지)를 이용한 정제로 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복스아미드 9.5 g을 수득하였다.
(b) 3-(아제티딘-1-일)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진
아세토니트릴 (130 mL) 중 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복스아미드 (41.9 mmol, 9.5 g)의 교반 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (7.12 mmol, 0.55 mL), 피리딘 (419 mmol, 33.8 mL) 및 최종적으로 옥시염화인 (210 mmol, 19.5 mL)을 첨가하였다. 7 분 후, 반응 혼합물을 메탄올 (150 mL) 및 아세토니트릴 (200 mL) 중 무수 7N 암모니아의 냉각된 (0℃) 혼합물에 첨가하여 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 디클로로메탄, 물 (150 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (150 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 6회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.5 g을 수득하였다.
(c) 3-(아제티딘-1-일)-1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진
N-브로모숙신이미드 (712 mg, 4 mmol)를 DMF (5 mL) 중 3-(아제티딘-1-일)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 (4 mmol, 835 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2 g 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄+TEA)를 이용하여 정제하여 3-(아제티딘-1-일)-1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 (350 mg, 30.4%)을 수득하였다.
(d) 3-(아제티딘-1-일)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
2-프로판올 (15 ml)을 미리 무게를 잰 플라스크 (마개 및 교반 막대 포함)에서 -70℃로 냉각시키고 암모니아 기체를 30 분 동안 관통시켰다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨 후 압력 용기에 옮기고, 3-(아제티딘-1-일)-1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 (1.217 mmol, 350 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하여 압력을 8 bar로 증가시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔기를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 후속물을 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(아제티딘-1-일)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 278 mg (85%) 을 수득하였다.
실시예 208
Figure pct00358
4-(8-아미노-3-(아제티딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 25 및 중간체 C로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (8 mg, 12.54%)을 수득하였다.
Figure pct00359
중간체 26
Figure pct00360
1-브로모-3-모르폴리노이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이 중간체를 모르폴린으로부터 중간체 25에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (679 mg, 105%)을 수득하였다.
중간체 27
Figure pct00361
1-브로모-N3,N3-디에틸이미다조[1,5-a]피라진-3,8-디아민
이 중간체를 디에틸아민으로부터 중간체 25에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (640 mg, 114%)을 수득하였다.
중간체 28
Figure pct00362
1-브로모-3-(3-메톡시아제티딘-1-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이 중간체를 3-메톡시아제티딘으로부터 중간체 25에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (90 mg, 168%)을 수득하였다.
중간체 29
Figure pct00363
(R)-벤질 1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-일카르바메이트
이 중간체를 (R)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트로부터 중간체 25에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (403 mg, 85%)을 수득하였다.
중간체 30
Figure pct00364
(S)-벤질 1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-일카르바메이트
이 중간체를 (S)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트로부터 중간체 25에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (462 mg, 83%)을 수득하였다.
하기 실시예를 실시예 1 내지 49에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
중간체 31
Figure pct00368
메틸 1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트
(a) 메틸 1-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)피페리딘-3-카르복실레이트
DCM (400 mL) 중 2-아미노메틸-3-클로로피라진 (40 g, 0.22 mol)의 용액에 CDI (35.1 g, 0.22 mol) 및 DIPEA (85.1 g, 0.22 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (31.8 g, 0.22 mol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가로 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=100:1에서 1:1 v/v%)에 의해 정제하여 메틸 1-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)피페리딘-3-카르복실레이트 (25 g, 수율 36.3%)를 수득하였다.
(b) 메틸 1-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴 (250 mL) 중 메틸 1-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)피페리딘-3-카르복실레이트 (25 g, 0.08 mol)의 용액에 N2 보호 하에 DMI (50 mL) 및 POCl3 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수 및 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (PE:EtOAc=100:1에서 2:1 v/v%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (15 g, 수율 36.3%)를 수득하였다.
(c) 메틸 1-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴 (200 mL) 중 메틸 1-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (20 g, 7 mmol)의 용액에 NBS (13 g, 7.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (PE:EtOAc=100:1에서 1:1 v/v%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (14 g, 수율 53.8%)를 수득하였다.
(d) 메틸 1-(1-브로모-8-(4-메톡시벤질아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트
i-PrOH (140 mL) 중 메틸 1-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (14 g, 37.5 mmol)의 용액에 파라메톡시벤질 아민 (6.2 g, 45 mmol) 및 TEA (11.4 g, 112.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 1-(1-브로모-8-(4-메톡시벤질아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (11 g, 수율 62.0%)를 추가 정제 없이 수득하였다.
(e) 메틸 1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트
TFA (100 mL) 중 메틸 1-(1-브로모-8-(4-메톡시벤질아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (11 g, 23.3 mmol)의 용액을 100℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (11 g, 수율 100%)를 수득하였다.
중간체 32
Figure pct00369
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실산
(a) 메틸 1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트
디옥산 (30 mL) 중 메틸 1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (2.66 g, 7.5 mmol)의 용액에 N2 보호 하에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 D) (3.26 g, 8.3 mmol), K2CO3 (18.75 mL, 37.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (585 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 농축시킨 다음, 물 30 mL에 부었다. 수성 층을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (PE:EtOAc=10:1에서 0:1 v/v%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트 2.2 g (2.2 g, 수율 54.3%)을 수득하였다.
(b) 1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실산
THF (22 mL) 및 물 (22 mL) 중 메틸 1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (2.2 g, 4 mmol)의 용액에 LiOH (0.34 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 세척하고, 수성 층을 빙 시트르산 용액으로 pH = 5~6으로 산성화시킨 후, 생성물을 용액으로부터 침전시켰다. 여과하고 세척한 후, 고체를 수집하여 1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실산 (1.3 g, 수율 61.9%)을 수득하였다.
실시예 224
Figure pct00370
1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-이소프로필피페리딘-3-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.095 mmol)의 용액에 이소프로필아민 (6.74 mg, 0.114 mmol), HATU (72.2 mg, 0.19 mmol), 및 TEA (28.79 mg, 0.285 mmol)를 첨가하고, 이를 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 1-(8-아미노-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-이소프로필피페리딘-3-카르복스아미드 10.8 mg (20% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00371
하기 실시예를 실시예 224에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
중간체 33
Figure pct00377
3-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복실산
(a) 메틸 4-모르폴리노시클로헥스-3-엔카르복실산
톨루엔 (500 mL) 중 메틸 4-옥소시클로헥산카르복실산 (172.0 g, 1.01 mol), 모르폴린 (97.0 g, 1.11 mol) 및 p-톨루엔술폰산 (200 mg)의 용액을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 메틸 4-모르폴리노시클로헥스-3-엔카르복실산 235 g을 수득하였다. 화합물을 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
(b) 메틸 3-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소시클로헥산카르복실산
조 화합물 메틸 4-모르폴리노시클로헥스-3-엔카르복실산 (134.0 g, 0.56 mol)을 무수 DCM (1.0 L) 중에 Et3N (89.0 g, 0.88 mol)의 존재 하에 용해시켰다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (73.0 g, 0.70 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 5% HCl 용액을 사용하여 pH = 3으로 산성화시켰다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3x70 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 6/1)를 이용하여 정제하여 메틸 3-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소시클로헥산카르복실산 36.0 g (2 단계에 대해 27% 수율)을 수득하였다.
(c) 메틸 3-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복실레이트
EtOH (95%, 300 mL) 중 화합물 3-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소시클로헥산카르복실산 (36.0 g, 0.15 mol)의 용액에 0℃에서 히드라진 수화물 (23.0 g, 0.39 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켜 메틸 3-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복실레이트 (35.0 g)를 수득하였다. 화합물을 후속 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
(d) 3-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복실산
MeOH (300 mL) 중 메틸 3-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복실레이트 (35.0 g) 용액에 0℃에서 H2O (200 mL) 중 LiOH.H2O (10.8 g, 0.26 mol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔기에 물 (200 mL)을 첨가하고, 수용액을 10% HCl을 사용하여 pH = 4~5로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복실산 (25.0 g, 2 단계에 대해 80% 수율)을 수득하였다.
중간체 34
Figure pct00378
1-브로모-3-(3-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이 중간체를 3-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복실산 (중간체 33)으로부터 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (235 mg, 66.3%)을 수득하였다.
중간체 35
Figure pct00379
1-브로모-3-(3-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
이 중간체를 3-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-5-카르복실산으로부터 중간체 34에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (140 mg, 44.8%)을 수득하였다.
중간체 35B
Figure pct00380
1-브로모-3-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
(a) 2-((디메틸아미노)메틸렌)시클로헥산-1,3-디온
DMF-DMA (120 ml) 중 시클로헥산-1,3-디온 (33.6 g, 300 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 농축시켰다. 적색 고체 (55 g 조 물질)를 후속 단계에 직접 사용하였다.
(b) 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4(5H)-온
t-BuOH (400 ml) 중 2-((디메틸아미노)메틸렌)시클로헥산-1,3-디온 (55 g 조 물질, 300 mmol)의 용액에 실온에서 메틸히드라진 용액 (35 g, 40% 수용액, 304 mmol) 및 AcOH (20 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 질소 보호 하에 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔기를 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 v/v%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4(5H)-온 (20 g, 두 단계: 44%)을 수득하였다.
Figure pct00381
(c) 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
무수 THF (250 ml) 중 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4(5H)-온 (10 g, 66.6 mmol)의 용액에 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (26 g, 66.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, KHMDS (140 ml, THF 중 0.5 M, 70 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 v/v%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (12 g, 64%)를 수득하였다.
Figure pct00382
(d) 메틸 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-카르복실레이트
DMF (150 ml) 및 MeOH (15 ml) 중 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (12 g, 42.5 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2 (1 g, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소로 탈기시키고, 70℃로 가열하고, 일산화탄소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔기를 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 v/v%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (7.5 g, 91%)를 수득하였다.
Figure pct00383
(e) 메틸 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-카르복실레이트
MeOH (250 ml) 중 메틸 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (7.5 g, 38.7 mmol) 및 염화니켈 6수화물 (9.2 g, 38.7 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaBH4 (14.6 g, 387 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 v/v%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (7 g, 94%)를 수득하였다.
Figure pct00384
(f) 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-카르복실산
메탄올 (100 ml), THF (50 ml) 및 H2O (50 ml) 중 메틸 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (7 g, 36 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (4.5 g, 108 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-카르복실산 (6 g, 94%)을 수득하였다.
Figure pct00385
(g) 1-브로모-8-클로로-3-(1-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,5-a]피라진
이 화합물을 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-카르복실산으로부터 출발하여 중간체 24C의 단계 d 내지 단계 f에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 1-브로모-8-클로로-3-(1-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,5-a] 피라진을 수득하였다.
Figure pct00386
(h) 1-브로모-3-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
NH3/i-PrOH (5 ml) 중 1-브로모-8-클로로-3-(1-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-인다졸-4-일)이미다조 [1,5-a]피라진 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에 첨가한 다음, 120℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔기를 정제용 TLC에 의해 정제하여 1-브로모-3-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일)이미다조[1,5-a] 피라진-8-아민 (150 mg, 87 %)을 수득하였다.
Figure pct00387
중간체 35C
Figure pct00388
4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올
(a) 4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올
무수 THF (10 ml) 중 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4(5H)-온 (770 mg, 5 mmol)의 용액에 질소 보호 하에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 M, 2 ml, 5 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 추가로 15 분 동안 교반한 다음, 무수 THF (5 ml) 중 8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 (710 mg, 4.75 mmol)의 또 다른 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 동안 두었다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (MeOH/DCM = 1/50에서 1/15 v/v%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올 (1 g, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00389
(b) 4-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올
DMF (8 ml) 중 4-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올 (1 g, 3.3 mmol)의 용액에 0℃에서 NBS (584 mg, 3.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 정제용 TLC에 의해 정제하여 4-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올 (860 mg, 68%)을 수득하였다.
Figure pct00390
(c) 4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올
NH3/i-PrOH (25 ml) 중 4-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올 (860 mg, 2.26 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 첨가한 다음, 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔기를 DCM 중에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-올 (720 mg, 88%)을 수득하였다.
Figure pct00391
하기 실시예를 중간체 34 및 35로부터 출발하여 실시예 1 내지 23에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00392
중간체 36
Figure pct00393
4-(4-아미노-7-(피페리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)-벤즈아미드
(a) tert-부틸 3-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
7-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (2.264 mmol, 482 mg) 및 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로피리딘-1(2H)카르복실레이트 (2.264 mmol, 700 mg)를 디옥산 (15 mL) 중에 용해시켰다. 물 중 탄산칼륨 (5.66 mmol, 2.83 ml)의 2 M-용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 N2로 5 분 동안 30℃에서 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.113 mmol, 131 mg)을 첨가하고, 생성된 용액을 추가로 5 분 동안 30℃에서 N2로 퍼징하였다. 반응물을 6 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 데칼라이트로 여과하였다. 여과물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/0에서 9/1 (v/v%))를 이용하여 정제하여 tert-부틸 3-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 250 mg (35%)을 수득하였다.
(b) tert-부틸 3-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.490 mmol, 470 mg)를 에탄올 (60 mL) 중에 용해시켰다. HOAc의 2방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 HPLC-필터로 여과하였다. 여과물을 50 bar 압력 및 35℃, H2-흐름 중에서 H-큐브 내 10 % Pd/C 카트리지 상에서 2회 용리시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 3-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 210 mg (44%)을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
(c) tert-부틸 3-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.662 mmol, 210 mg)의 현탁액을 -50℃로 냉각시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.331 mmol, 95 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 상-분리 필터로 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 3-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 262 mg (100%)을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
(d) tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
탄산칼륨의 2 M 용액 (2.62 mmol, 1.312 ml)을 디옥산 (6 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.656 mmol, 260 mg) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (0.722 mmol, 283 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 5 분 동안 30℃에서 N2로 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.0330 mmol, 26.5 mg)를 첨가하고, 생성된 용액을 추가로 5 분 동안 30℃에서 N2로 퍼징하였다. 반응물을 환류 하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 현탁액을 데칼라이트로 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/0에서 9/1 (v/v%))를 이용하여 정제하여 tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 141 mg (37%)을 수득하였다.
(e) 4-(4-아미노-7-(피페리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
염화수소 (4.81 mmol, 1204 μL) (디옥산 중 4M 용액) 중 tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.241 mmol, 140 mg)를 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 NaHCO3 (수성)을 첨가하였다. 수층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(4-아미노-7-(피페리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 69 mg (59%)을 수득하였다.
하기 실시예를 중간체 36으로부터 출발하여 실시예 46 내지 49에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00394
중간체 37
Figure pct00395
(R)-4-(4-아미노-7-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
(a) (R)-1-벤질 3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 피페리딘-1,3-디카르복실레이트
고체로서 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (36.1 mmol, 7.45 g)를 디옥산 (180 mL) 중 (R)-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (36.1 mmol, 9.50 g) 및 N-히드록시숙신이미드 (36.1 mmol, 4.15 g)의 급속 교반 혼탁 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔기를 고진공으로 처리하여 (R)-1-벤질 3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 15.0 g (100%)을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 반응에 사용하였다.
(b) (R)-벤질 3-((3-아미노-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸-카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
물 (45 mL) 중 탄산수소나트륨 (72.2 mmol, 6.06 g)을 0℃에서 물 (120 mL)중 3-아미노-6-(아미노메틸)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온 히드로클로라이드 (36.1 mmol, 6.41 g) (문헌 [Mitchel, W.L. et al, J. Heterocycl. Chem. 21, (1984), pp 697])의 격렬히 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 담갈색 현탁액을 실온이 되도록 하였다. 아세토니트릴 (40 mL), THF (40 mL)의 혼합물 중 (R)-1-벤질 3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (36.1 mmol, 13.01 g)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔기를 2x20 mL 물에 이어서 2x20 mL Et2O로 세척하여 (R)-벤질 3-((3-아미노-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸카르바모일) 피페리딘-1-카르복실레이트 11.2 g (81%)를 수득하였다.
(c) (R)-벤질 3-(2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
옥시염화인 (50.7 mmol, 4.73 mL, 7.77 g)을 아세토니트릴 (200 mL) 중 (R)-벤질 3-((3-아미노-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (24.15 mmol, 9.33 g)의 격렬히 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 암모니아 (362 mmol, 13.95 mL, 12.69 g)를 적가하고, pH ~7이 될 때까지 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 고체를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔기를 EtOH (2x10 mL)로 공증발시켜 물을 제거하였다. 잔기를 MeCN 200 mL로 2 시간 동안 환류시키고, 60℃로 냉각시키고 여과시켰다. 여과물을 농축시켜 적색/갈색 오일 4.95 g을 수득하였다. 잔기를 다시 MeOH 200 mL 중에서 1 시간 동안 환류시키고, 60℃로 냉각시키고 여과시켰다. 여과물을 합하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 100/0에서 90/10 (v/v%))을 사용하여 정제하여 (R)-벤질 3-(2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3.22 g (36%)을 수득하였다.
(d) (R)-벤질 3-(2-아미노-5-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
N-아이오도숙신이미드 (13.11 mmol, 2.95 g)를 DMF (50 mL) 중 (R)-벤질 3-(2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.74 mmol, 3.22 g)의 교반된 담황색/오렌지색 용액에 첨가하였다. 생성된 담갈색/오렌지색 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물/염수의 1/1/1 (v/v%) 혼합물 (500 mL)에 부었다. 수층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% Na2S2O4 용액 100 mL, 물 (2x500 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-벤질 3-(2-아미노-5-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 4.00 g (93%)을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
(e) (R)-벤질 3-(5-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Tert-부틸니트라이트 (40.5 mmol, 4.85 mL, 4.17 g)를 실온에서 THF (125 mL), DMF (25 mL) 중 (R)-벤질 3-(2-아미노-5-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.09 mmol, 4.00 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물/염수 (1/1/1) (v/v%) 500 mL에 부었고, 수층을 EtOAc 2x50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 2x500 mL, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 발포체 4.02 g을 수득하였다. 발포체를 EtOAc 50 mL 중에서 교반하고, 헵탄 110 mL를 깔때기를 통해 적가하였다. 황색빛 고체가 침전되었다. 혼합물을 농축시켜 EtOAc 및 헵탄을 제거하여, 회백색 분말을 형성시켰다. 고체를 EtOAc 50 mL 중에서 2시간 동안 교반하고 여과하여 (R)-벤질 3-(5-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2.00 g (52%)을 수득하였다. 여과물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/0에서 90/10 (v/v%))를 이용하여 정제하여 추가 양의 (R)-벤질 3-(5-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 1.03 g (27%)을 수득하였다.
(f) (R)-벤질 3-(4-아미노-5-아이오도이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
옥시염화인 (6.57 mmol, 0.613 mL, 1.00 g)을 피리딘 (10 mL) 중 1H-1,2,4-트리아졸 (19.7 mmol, 1.36 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 미분 백색 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 피리딘 (20 mL) 중 (R)-벤질 3-(5-아이오도-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.19 mmol, 1.05 g)를 적가하였다. 미분 백색 침전물을 여전히 함유하는 생성된 어두운 오렌지색 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물을 얼음 (400 g) 중 암모니아 (263 mmol, 40.5 mL)의 격렬히 교반된 혼합물에 천천히 적가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 수층을 EtOAc 3x50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 98/2에서 96/4 (v/v%) + TEA)을 이용하여 정제하여 (R)-벤질 3-(4-아미노-5-아이오도이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 810 mg (77%)을 수득하였다.
(g) (R)-벤질 3-(4-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(물 중 2 N 용액으로서의) 탄산칼륨 (10.87 mmol, 5.44 mL)을 디옥산 (11 mL) 중 (R)-벤질 3-(4-아미노-5-아이오도이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.17 mmol, 1.04 g) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (3.26 mmol, 1.279 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 N2로 5 분 동안 30℃에서 퍼징하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (1.04 mmol, 88 mg)를 첨가하고, 생성된 오렌지색 용액을 N2로 추가 5 분 동안 30℃에서 퍼징하였다. 반응물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 데칼라이트로 여과하였다. 상을 분리하고, 수층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 (R)-벤질 3-(4-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2.16 g (100%)을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
(h) (R)-4-(4-아미노-7-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
브로민화수소산 (87 mmol, 15.0 mL)을 (R)-벤질 3-(4-아미노-5-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.17 mmol, 1.34 g)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였고, 반응물은 천천히 갈색 용액으로 변화되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 적가하였다. 혼합물을 DCM 4x100 mL로 추출하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 수층을 4N NaOH 250 mL에 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 1시간 동안 교반하고, DCM/2-BuOH (3/1 (v/v%)) 4x100 으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공으로 처리하여 (R)-4-(4-아미노-7-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)벤즈아미드 846 mg (81%, 2 단계)을 수득하였다.
하기 실시예를 중간체 37로부터 출발하여 실시예 46 내지 49에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00396
Figure pct00397
중간체 38
Figure pct00398
(R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
(a) 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
N-브로모숙신이미드 (37.0 mmol, 6.59 g)를 DMF 50 mL 중 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (37.0 mmol, 5.00 g)의 교반 현탁액에 첨가하고, 60℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 갈색 고체를 디-에틸에테르 중에서 교반하고, 여과하여 3-브로모-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-아민 11.9 g (100%)을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
(b) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
건조 THF (150 mL) 중 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (37.0 mmol, 7.92 g), (S)-tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (62.9 mmol, 12.7 g) 및 트리페닐포스핀 (62.9 mmol, 16.5 g)의 현탁액을 -10℃로 냉각시켰다. DEAD (62.9 mmol, 28.8 mL, 톨루엔 중 40% 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 10% 수성 NaCl로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 97/3 (v/v%) + TEA)를 이용하여 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 16.5 g (100%)을 수득하였다.
(c) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
H2O 중 2N 용액으로서의 탄산칼륨 (36.2 mmol, 18.12 mL)을 디옥산 (36 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.25 mmol, 2.28 g) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (10.87 mmol, 4.26 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.362 mmol, 293 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 N2로 퍼징하였다. 반응물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하고, 용액을 여과하였다. 여과물을 10% NaCl-용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 95/5 (v/v%))를 이용하여 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3.66 g (87%)을 수득하였다.
(d) (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)벤즈아미드
HCl/디옥산 4N을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 mL로 희석하고, DCM (3x50 mL)으로 세척하였다. 수층을 NaOH 4N 용액 100 mL에 적가하고, DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 0.792 mg (26%)을 수득하였다.
중간체 38b 및 38c
(a) tert-부틸 5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 CH2Cl2 (20.00 ml) 중 6-메틸피페리딘-3-올 (시스-트랜스 혼합물, 1.0 g, 8.68 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 (3.03 ml, 21.71 mmol)을 첨가하고, 투명한 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. (Boc)2O (2.369 g, 10.85 mmol)를 첨가하고, 생성된 탁한 혼합물을 0℃에서 1/2 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 레디셉(RediSep) 120 g 카트리지에 의해 정제하고 1 l 헥산, 1 l 15 % EtOAc/헥산 및 1 l 30 % EtOAc/헥산으로 용리시켜 백색 고체로서 생성물 (0.44g, 23%)을 수득하였다.
(b) tert-부틸 5-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
질소 분위기 하에 실온에서 THF 75 ml 중 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (3.14 g, 14.66 mmol)의 교반 현탁액에 tert-부틸 5-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2.870 g, 13.33 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.50 g, 13.33 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 빙조에서 ℃로 냉각시키고, DIAD (2.64 ml, 13.33 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 현탁액은 투명해졌고, 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔기를 CH2Cl2로 연화처리하고, 현탁액을 여과하고 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 적은 부피로 농축시키고, 레디셉 120 g 카트리지에 의해 정제하였다. 칼럼을 1 l CH2Cl2, 2 l 1.5 % MeOH-2M NH3/ CH2Cl2 및 2 l 3 % MeOH-2M NH3/ CH2Cl2로 용리시켜 점착성 고체로서 생성물 (3.9 g, 72%)을 단리시켰다.
(c) tert-부틸 5-(4-아미노-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (60.00 ml) 및 물 (15.00 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 5-(4-아미노-3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (3.700 g, 9.00 mmol)의 용액에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (4.41 g, 11.24 mmol), K3PO4 (4.77 g, 22.49 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.735 g, 0.900 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 내용물을 N2로 3회 탈기시키고 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 적은 부피로 농축시키고, EtOAc 150 ml와 H2O 100 ml 사이에 분배하였다. 현탁액을 마이크로섬유 필터를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 내용물을 분리 깔때기로 이동시키고, 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 갈색 검을 수득하였다. 마이크로섬유 필터 상의 고체를 CH2Cl2 150 ml + H2O 75 ml와 함께 교반하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4상에 건조시키고, 증발 건조시키고, 이 조 물질을 EtOAc 후처리로부터의 조 물질과 합하였다. 합한 조 물질을 레디셉 120 g 카트리지에 의해 정제하였다. 칼럼을 CH2Cl2 500 ml, 2 l 1.5 % MeOH-2M NH3/ CH2Cl2, 2 l 3 % MeOH-2M NH3/ CH2Cl2로 용리시켜 갈색 고체 (4.2g, 78%)를 수득하였다.
(d) 시스-라세미-4-(4-아미노-1-(6-메틸피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
실온에서 CH2Cl2 (50.00 ml) 중 tert-부틸 5-(4-아미노-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (4.180 g, 7.01 mmol)의 교반 용액에 TFA (10 ml, 135 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고 톨루엔과 공비혼합하였다. 조 물질을 레디셉 80 g 카트리지에 의해 정제하고, 1 l 2.5 % MeOH-2M NH2/ CH2Cl2, 3 l 5 % MeOH-2M NH3/ CH2Cl2로 용리시켜 생성물을 갈색 고체 (3.0g, 87%)로서 수득하였다. 키랄 AD SFC 칼럼 상에서의 정제로 거울상이성질체를 수득하였다.
고속 이동 중간체 38b 1 [α]D25 = + 15.958
저속 이동 중간체 38c [α]D25 = - 15.973
하기 실시예를 중간체 38로부터 출발하여 실시예 46 내지 49에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
하기 실시예를 적절한 중간체를 사용하여 실시예 1 내지 281에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00405
Figure pct00406
중간체 39
Figure pct00407
8-아미노-1-브로모-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드
(a) N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)아세트아미드
디클로로메탄 (80 mL) 중 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민.히드로클로라이드 (5 g, 27.8 mmol) 및 트리에틸아민 (11.61 mL, 83 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 아세트산 무수물 (2.63 mL, 27.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트/에탄올 = 5/1 v/v%)를 이용하여 정제하여 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)아세트아미드 4.45 g (88%)을 수득하였다.
(b) 8-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진
N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)아세트아미드 (4.45 g, 24.51 mmol)를 아세토니트릴 (40 ml) 중에 용해시켰다. 옥시염화인 (9.14 ml, 1.226 mol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 과량의 MeOH 중 7M 암모니아 (50 ml)로 켄칭하였다. 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 분쇄된 얼음 1000 mL 중 25% 수성 암모니아 (47.2 mL)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 추가로 15 분 동안 교반한 후, 이를 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 8-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진 4 g (97%)을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
(c) 8-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실산
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 13.6 mmol, 5.44 mL)을 THF (75 mL) 중 8-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진 (2.28 g, 13.6 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 5 분 동안 교반하였다. 분쇄된 CO2를 첨가하였고, 암색 반응물은 담갈색 용액으로 변화하였다. 메탄올 (75 mL)을 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 농축시켰다. 잔기를 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 8-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실산 2.3 g (80.8%)을 수득하였다.
(d) 8-클로로-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드
0℃에서 옥살릴 클로라이드 (2.60 mmol, 0.223 mL)를 THF (20 mL) 중 8-클로로-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실산 (500 mg, 2.63 mmol) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (0.236 mmol, 26 μL)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 3-메톡시프로필아민 (232 mg, 0.266 mL) 및 트리에틸아민 (4.73 mmol, 0.659 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 9/1 v/v%)를 이용하여 정제하여 8-클로로-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드 600 mg (90%)을 수득하였다.
(e) 1-브로모-8-클로로-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드
N-브로모숙신이미드 (340 mg, 1.91 mmol)를 DMF (120 mL) 중 8-클로로-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드 (2.122 mmol, 600 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수/물/에틸 아세테이트 = 1/1/1 (150 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1-브로모-8-클로로-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드 576 mg (75%)을 수득하였다.
(f) 8-아미노-1-브로모-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드
1-브로모-8-클로로-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드 (576 mg, 1.568 mmol)를 2M NH3/i-PrOH (31.4 mmol, 15.68 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (5 bar)에서 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔기를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 PS-필터 상에서 여과하고, 농축시켜 조 생성물 500 mg을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 9/1 v/v%)를 이용하여 정제하여 8-아미노-1-브로모-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드 276 mg (51.4%)을 수득하였다.
실시예 291
Figure pct00408
8-아미노-N-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복스아미드
이 화합물을 중간체 39 및 중간체 D로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (10.9 mg, 20.2%)을 수득하였다.
Figure pct00409
하기 실시예를 중간체 39 및 실시예 1에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00410
Figure pct00411
중간체 40
Figure pct00412
5-클로로-1-아이오도-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
(a) 5,8-디클로로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 198 μL, 0.495 mmol)을 -78℃에서 THF (3 ml) 중 8-클로로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진 (0.450 mmol, 107 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 10 분 후, THF (1 ml) 중 헥사클로로에탄 (0.540 mmol, 128 mg)을 첨가하였다. 첨가 시, 색이 갈색빛 황색에서 암갈색으로 변화되었다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 20 분 후, 반응물을 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3/1에서 1/1의 헵탄 / 에틸 아세테이트 구배)를 이용하여 정제하여 5,8-디클로로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진 104 mg (85%)을 수득하였다.
(b) 5,8-디클로로-1-아이오도-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진
N-메틸-2-피롤리디논 (1 ml), 아세토니트릴 (1 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL) 중 5,8-디클로로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진 (0.382 mmol, 104 mg)의 용액에 N-아이오도숙신이미드 (0.418 mmol, 94 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 / 헵탄 3/1 (3회 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 = 1/3 v/v%)를 이용하여 정제하여 5,8-디클로로-1-아이오도-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진 101 mg (66.4%)을 수득하였다.
(c) 5-클로로-1-아이오도-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민
5,8-디클로로-1-아이오도-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진 (100 mg, 0.251 mmol)을 2M NH3/i-PrOH (10 mmol, 5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 (7 bar)에서 120℃에서 가열하였다. 생성물을 밤새 둔 후 결정화하였다. 결정을 여과하고, 세척하고 건조시켜 5-클로로-1-아이오도-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민 40 mg (42.1%)을 수득하였다.
실시예 298
Figure pct00413
4-(8-아미노-5-클로로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 40 및 중간체 C로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (13 mg, 47.7%)을 수득하였다.
Figure pct00414
중간체 41
Figure pct00415
(R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모-5-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) (R)-에틸 3-(1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트
온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 2 mL, 5 mmol)을 THF (새로이 건조시킴) (15 ml) 중 (R)-벤질 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5g, 4.04 mmol)의 교반 용액에 15분 동안 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 암갈색 용액을 10 분 동안 교반한 후, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 THF (새로이 건조시킴) (5 ml) 중 에틸 클로로포르메이트 (0.66 g, 6.07 mmol)를 10분 동안 시린지를 통해 첨가하였다. -78℃에서 2시간 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔기를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸 아세테이트 (4/1에서 2/1 v/v%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체 (482 mg, 27%)로서 수득하였다.
(b) (R)-에틸 3-(1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트
NBS (199 mg, 1.1 mmol)를 실온에서 (R)-에틸 3-(1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트 (450 mg, 1.0 mmol)의 DMF 용액 (10 mL)에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였고, LCMS는 (R)-에틸 3-(1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트로의 완전한 전환을 나타내었다. 포화 NaHCO3 (10 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 반응에 사용하였다.
(c) (R)-에틸 8-아미노-3-(1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트
(R)-에틸 3-(1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1-브로모-8-클로로이미다조-[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트 (700 mg, 1.3 mmol)를 2N NH3/IPA (15 mL, 30 mmol) 중에 현탁시키고, 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 2%에서 3% MeOH(NH3)/DCM으로 용리시키면서 실리카 겔에 의해 정제하여 황색 고체 (658 mg, 98%)를 단리시켰다.
중간체 41B
Figure pct00416
(R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) (R)-벤질 3-(8-클로로-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
N-부틸리튬 (4.04 ml, 40.4 mmol, 1.5 당량)을 -78℃에서 THF (100 ml) 중 (R)-벤질 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (10g, 27.0 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 10분 동안 적가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, 30 분에 걸쳐 THF (30 mL) 중 아이오도메탄 (3.36 ml, 53.9 mmol, 2.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 염화암모늄 (13.60 ml, 270 mmol, 10 당량)으로 적가 켄칭하고, 실온으로 교반하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 0-60% 헥산/EtOAc를 사용하여 콤비플래쉬 상 220 g 레디셉 Rf 필터 칼럼에 의해 정제하여 생성물 (R)-벤질 3-(8-클로로-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00417
(b) (R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
NBS (2.6 g, 14.61 mmol, 1.1 당량)를 DMF (50 mL, 0.266M) 중 (R)-벤질 3-(8-클로로-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.11 g, 13.28 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 35 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00418
(c) (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.0 g, 12.94 mmol, 1.0 당량)를 IPA 중 2M 암모니아 (240 mL, 480 mmol, 37 당량) 중에 현탁시키고 밀봉된 튜브에서 120℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔기를 20-100% 헥산/EtOAc를 사용하여 콤비플래쉬 상 120 g 레디셉 Rf 필터 칼럼에 의해 정제하여 생성물 (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모-5-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00419
중간체 41C
Figure pct00420
(R)-벤질 3-(1-브로모-5-클로로-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) (R)-벤질 3-(5,8-디클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
n-BuLi (39.4 ml, 63.1 mmol)를 10 분 동안 무수 THF (200 ml) 중 (R)-벤질 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (18 g, 48.5 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 무수 THF (200 ml) 중 퍼클로로에탄 (18.39 g, 78 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 10 분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 건조 (NaSO4)시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 (R)-벤질 3-(5,8-디클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (14.8g, 36.5 mmol, 75 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00421
(b) (R)-벤질 3-(1-브로모-5,8-디클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 8의 합성을 위한 브로민화에 대한 단계 (c)와 동일한 절차에서, (R)-벤질 3-(5,8-디클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 (R)-벤질 3-(1-브로모-5,8-디클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트로 전환시켰다.
Figure pct00422
(c) (R)-벤질 3-(1-브로모-5-클로로-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조-[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (8.81 g, 52.7 mmol)을 1,4-디옥산 (200 ml) 중 (R)-벤질 3-(1-브로모-5,8-디클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (17g, 35.1 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (6.81 g, 52.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LCMS는 M+H = 616에서 완결을 나타내었다. 반응물을 5% KH2PO4로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켜 (R)-벤질 3-(1-브로모-5-클로로-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (21.7g, 35.3 mmol, 101 % 수율)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00423
중간체 41D
Figure pct00424
(R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모-5-(메톡시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) (R)-벤질 3-(8-클로로-5-(메톡시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
n-BuLi (5.06 ml, 8.09 mmol)를 10분 동안 THF (20 ml) 중 (R)-벤질 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0g, 5.39 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하고, 10분 동안 교반하고, THF (5 ml) 중 아이오도메틸 메틸 에테르 (0.914 ml, 10.79 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 10 분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조시켰다. 잔기를 실리카 겔 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로-5-(메톡시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8g, 4.34 mmol, 80 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00425
(b) (R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로-5-(메톡시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 8의 합성을 위한 브로민화에 대한 단계 (c)와 동일한 절차에서, (R)-벤질 3-(8-클로로-5-(메톡시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 (R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로-5-(메톡시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트로 전환하였고, LCMS는 495에서 M+H를 나타내었다 (4 분 실행에서 2.42 분).
(c) (R)-벤질 3-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(메톡시-메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (2.130 ml, 14.18 mmol)을 아세토니트릴 (80 ml) 중 (R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로-5-(메톡시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0g, 4.05 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.476 ml, 14.18 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 55℃에서 2 시간 동안 가열하고, 5% KH2PO4로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 건조시켜 (R)-벤질 3-(1-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(메톡시메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.4g, 3.84 mmol, 95 % 수율)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제를 위해 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00426
중간체 41E
Figure pct00427
(R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모-5-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (2 ml) 중 (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (52.9 mg, 0.160 mmol), 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-벤즈아이오독솔 (46 mg, 0.107 mmol) 및 클로로트리스(트리메틸실릴)실란 (30.3 mg, 0.107 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (50/1)로 용리시키면서 정제하여 (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모-5-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 mg, 0.024 mmol, 22.53 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00428
중간체 41F
Figure pct00429
(a) (R)-벤질 3-(8-클로로-5-플루오로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (100 ml) 중 (R)-벤질 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5g, 13.48 mmol)에 헥산 (18.54 ml, 29.7 mmol) 중 1.6 M n-BuLi을 천천히 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. THF 6 mL 중에 용해시킨 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 (5.53 g, 17.53 mmol)를 온도를 -78℃로 유지하면서 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. LCMS에 의해 생성물의 형성을 확인하고, 포화 NH4Cl (수성) (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시키고 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 (R)-벤질 3-(8-클로로-5-플루오로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.8g, 72.5 %)를 수득하였다.
Figure pct00430
(b) (R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로-5-플루오로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 DMF 40 mL 중 (R)-벤질 3-(8-클로로-5-플루오로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.5g, 9.0 mmol)에 N-브로모숙신이미드 (1.92 g, 10.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3Xx100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시켜 조 (R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로-5-플루오로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.15 g, 99%)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00431
(c) (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모-5-플루오로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-벤질 3-(1-브로모-8-클로로-5-플루오로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.138 mmol)를 이소프로판올 (25 mL, 150 mmol) 중 2M NH3 중에 용해시키고, 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 헥산:EtOAc (30-60%)로 용리시키면서 실리카 겔로 정제하여 (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모-5-플루오로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.44g, 46%)를 수득하였다.
Figure pct00432
중간체 41G
Figure pct00433
(R)-벤질 3-(8-아미노-5-브로모-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) (R)-벤질 3-(5-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (100 ml) 중 (R)-벤질 3-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.39 mmol)를 헥산 (4.04 ml, 6.47 mmol) 중 1.6 M n-BuLi에 천천히 첨가하고 10분 동안 교반하였다. THF 5 mL 중에 용해시킨 CBr4 (1.789 g, 5.39 mmol)를 온도를 -78℃로 유지하면서 첨가하고, 추가로 10 분 동안 교반하였다. 생성물의 형성을 LCMS에 의해 확인하고, 포화 NH4Cl (수성) (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3X50 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시키고 헥산:EtOAc (30%에서 80%까지)로 용리시키면서 실리카 겔로 정제하여 (R)-벤질 3-(5-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3g)를 수득하였다.
Figure pct00434
(b) (R)-벤질 3-(5-브로모-8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 DMF (100 ml) 중 (R)-벤질 3-(5-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 7.12 mmol)에 NIS (1.761 g, 7.83 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M Na2S2O2 (수성) (100 mL), 수성 염수 (100 mL)로 켄칭하고, DCM (3x100 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조시키고, 헥산: EtOAc (30%에서 80%까지)를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 (R)-벤질 3-(5-브로모-8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.81 g)를 수득하였다.
Figure pct00435
(c) (R)-벤질 3-(5-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-벤질 3-(5-브로모-8-클로로-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 0.87 g mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (0.51 g, 3.04 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.52 g, 3.04 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 용해시키고 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 (R)-벤질 3-(5-브로모-8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1-아이오도이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.58 g)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00436
실시예 299
Figure pct00437
(R)-에틸 8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트
이 화합물을 중간체 41로부터 실시예 46에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (60 mg, 36%)을 수득하였다.
Figure pct00438
실시예 300
Figure pct00439
(R)-8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실산
(R)-에틸 8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-5-카르복실레이트 (48 mg, 0.07 mmol)를 THF/MeOH 중에 현탁시켰다. 여기에 LiOH 0.2 mL (1 N)를 첨가하였다. 반응물을 35℃에서 1시간 동안 서서히 가열한 후, 1N HCl (0.3 mL)로 켄칭하였다. 이를 진공 하에 농축시키고, 잔기를 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (3.4 mg, 6%)을 단리시켰다.
Figure pct00440
실시예 301
Figure pct00441
(R)-4-(8-아미노-5-클로로-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 실시예 46 및 중간체 40에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (12.7 mg, 29.6%)을 수득하였다.
Figure pct00442
실시예 302
Figure pct00443
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-5-비닐이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
(R)-4-(8-아미노-5-클로로-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (60 mg, 0.1 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르 (45 mg, 0.3 mmol), K2CO3 (27 mg, 0.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)를 마이크로웨이브 반응 바이알에서 디옥산/H2O (2 mL/0.5 mL) 중에 혼합하였다. 이를 크림핑하고, 1시간 동안 마이크로웨이브 (일반적 흡수, 140℃)로 처리하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 (NH3) = 98/2 (v/v%))를 이용하여 정제하여 (R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)-5-비닐이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 6.6 mg (11%)을 수득하였다.
Figure pct00444
하기 실시예를 치환기 R11의 도입에 대해 적절한 친전자체 (CH3I, CD3OD, CD3I, 알데히드, CBr4, n-플루오로벤젠술폰이미드, 보론산, 보론산 피나콜 에스테르 등)를 사용하여 실시예 291 내지 302에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
중간체 42
Figure pct00451
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) (R)-tert-부틸 3-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DEAD (5.43 ml, 34.3 mmol)를 THF (50 ml) 중 (S)-1-Boc-3-히드록시피페리딘 (6.90 g, 34.3 mmol), 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (4g, 17.13 mmol) 및 트리페닐포스핀 (8.99 g, 34.3 mmol)의 0℃로 냉각된 교반 혼합물에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔기를 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 헥산/EtOAc (4/1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.3g, 7.92 mmol, 46.2 % 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00452
(b) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2-프로판올 중 2N NH3 중 (R)-tert-부틸 3-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.67g, 4.01 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 4 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (4/1)로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6g, 4.03 mmol, 100 % 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00453
중간체 43
Figure pct00454
(R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(a) 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
아세토니트릴 중 4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (380 mg, 2.474 mmol) 및 NBS (484 mg, 2.72 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 (20 분, 120℃) 하에 반응시키고 농축하였다. 잔기를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM/2N NH3 (50/1에서 20/1까지)으로 용리시키면서 정제하여 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (725 mg, 2.495 mmol, 100 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00455
(b) (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (1.33g, 5.72 mmol), (S)-tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.382 g, 6.87 mmol) 및 Ph3P (1.801 g, 6.87 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 혼합물에 DIAD (1.361 ml, 6.87 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (10/1에서 5/1까지)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.1g, 3.03 mmol, 53.0 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00456
(c) (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
2,4-디메톡시벤질아민 (1.602 ml, 10.54 mmol)을 아세토니트릴 (25 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.46 g, 2.107 mmol) 및 DIPEA (1.840 ml, 10.54 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 48 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (금, 80g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (3/1에서 2/1까지)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 0.878 mmol, 41.7 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00457
중간체 43A
Figure pct00458
(R)-3-브로모-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
TFA (5 mL, 64.9 mmol) 및 트리에틸실란 (0.2 mL, 1.252 mmol) 중 (R)-tert-부틸 3-(3-브로모-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)-피페리딘-1-카르복실레이트를 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (금, 40g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM/2N NH3 (20/1)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-3-브로모-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 (164 mg, 0.554 mmol, 92 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00459
중간체 44
Figure pct00460
(R)-3-브로모-7-클로로-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
NCS (28.9 mg, 0.216 mmol)를 아세토니트릴 (10 ml) 중 (R)-3-브로모-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 (64 mg, 0.216 mmol)의 교반된 70℃ 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (금, 40 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 DCM/2N NH3 (50/1에서 20/1까지)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-3-브로모-7-클로로-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 (17.8 mg, 0.060 mmol, 27.8 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00461
실시예 324
Figure pct00462
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.895 g, 1.096 mmol)을 디옥산 (250 ml) 중 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (23.41 g, 45.7 mmol) 및 (R)-(3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)(3-메틸옥세탄-3-일)메타논 (14.4 g, 36.5 mmol) 및 디옥산 (250 m) 중 탄산칼륨 (73.0 ml, 146 mmol)의 실온 냉각된 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 질소 하에 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 양의 (R)-(3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-일)(3-메틸옥세탄-3-일) 메타논 (1.440 g, 3.65 mmol)을 첨가하여 80℃에서 추가 1시간 후에 반응을 완결시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 1-10% MeOH/EtOAc로 용리시키면서 2개의 330 g 이스코(Isco) 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 백색 고체 (R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-(4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)벤즈아미드 (17.46 g, 29.2 mmol, 80 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00463
실시예 325
Figure pct00464
(R)-4-(8-아미노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드
tert-부탄올 (1000 uL) 중 (R)-4-(8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)벤즈아미드의 용액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) (5 mg, 0.005 mmol), 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (0.05 mol) 2-클로로-5-메톡시피리딘 (25 mg, 0.174 mmol) 및 최종적으로 인산칼륨 (30 mg, 0.141 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 가열한 다음 주위 온도 21℃로 냉각시키고, 물 (500 uL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 1000 uL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리한 다음, 진백(Genevac)을 통해 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 수집된 잔기 (R)-4-(8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드를 이어서 트리플루오로아세트산 (300 uL, 3.89 mmol) 중에 용해시키고, 100℃로 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 DMSO (1000 uL)로 희석하고, 역상 세미 정제용 HPLC 워터스 엑스브리지 (CH3CN/H2O/NH4OH, C18, 5u, 19x100 mm 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00465
실시예 326
Figure pct00466
4-{8-아미노-3-[(3R)-1-아세틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
DMF (1000 μl) 중 (R)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (20 mg, 0.047 mmol)에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (100 μL, 0.162 mmol), 아세트산 및 트리에틸아민 (50 μL, 0.359 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 21℃에서 30 분 동안 진탕시킨 다음, 켄칭으로서 MeOH 500 μL로 희석한 다음 0.4 uM 소수성 플러그를 통해 여과하였다. 이어서, 반응물을 DMSO (1000 μL)로 희석하고, 역상 세미 정제용 HPLC 워터스 엑스브리지 (CH3CN/H2O/NH4OH, C18, 5u, 19x100 mm 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00467
실시예 327
Figure pct00468
4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드
DCE (1 ml) 중 (R)-4-(8-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)벤조산 (25 mg, 0.043 mmol)의 교반 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (8.56 mg, 0.064 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 4-시아노-2-아미노피리딘 (6 mg, 2당량) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (13.04 mg, 0.107 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, TFA 1 mL 및 트리에틸실란 0.1 mL로 처리하였다. 반응물을 80℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DMSO 1 mL 중에 재용해시키고, 여과하고, 역상 세미 정제용 HPLC 워터스 엑스브리지 (CH3CN/H2O/NH4OH, C18, 5u, 19x100 mm 시스템)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00469
하기 표의 실시예를 실시예 325 및 326에 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
실시예 373
Figure pct00483
(R)-4-(8-아미노-5-시아노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
NaCN (63.9 mg, 1.303 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (420 mg, 1.303 mmol)를 톨루엔 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 (R)-4-(8-아미노-5-클로로-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (실시예 301, 80mg, 0.130 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 (금 80 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (20/1)로 용리시키면서 정제하여 (R)-4-(8-아미노-5-시아노-3-(1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (18 mg, 0.030 mmol, 22.85 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00484
하기 표의 화합물을 중간체 23을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
하기 표의 화합물을 상기에 기재된 중간체 및 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
실시예 491 및 492
Figure pct00520
(R)-4-(8-아미노-3-(4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 및
(R)-4-(8-아미노-3-(4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
THF 2 mL 중에 (R)-4-(8-아미노-3-(모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (50 mg, 0.103 mmol)를 용해시킨 다음, 1-브로모-2-메톡시에탄 (43.1 mg, 0.310 mmol)을 첨가한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (40.1 mg, 0.310 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 역상 크로마토그래피 (CH3CN:TFA:H2O)에 의해 정제하여 (R)-4-(8-아미노-3-(4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (11 mg) (LC-MS (ESI), [M+H]+: 계산치 542.2, 실측치 542.2) 및 (R)-4-(8-아미노-3-(4-(2-히드록시에틸)모르폴린-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (10 mg) (LC-MS (ESI), [M+H]+: 계산치 528.2, 528.2)를 그의 TFA 염 형태로 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
실시예 577
Btk 효소 활성 검정 방법
(a) 검정 방법 A
Btk 효소 활성을 하기에 개괄한 바와 같이 IMAP (고정화 금속 이온 친화도-기반 형광 편광) 검정을 사용하여 측정하였다. Btk 효소 (His-Btk (밀리포어(Millipore) 카탈로그# 14-552)를 KR 완충제 (10 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2) 중에 0.4 U/mL로 희석하였다.
100% DMSO 중에서 시험 화합물 2 mM 내지 63.2 nM의 log10 연속 희석물을 제조하였다. 이어서, DMSO 중의 희석물을 KR-완충제에 50배로 희석하였다. 검정에서의 최종 화합물 농도 범위는 10 μM 내지 0.316 nM이었다. KR 완충제 중 5 μL/웰의 시험 화합물 (검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%임)을 5 μl/웰의 0.4 U/mL Btk 효소 (검정에서의 최종 농도는 0.1 U/mL임)와 혼합하였다. 시험 화합물 및 Btk 효소를 실온에서 60분간 예비 인큐베이션한 후, KR-완충제 중 5 μL/웰의 200 nM 플루오레신 표지된 기질 펩티드 (Blk/린티드(Lyntide) 기질, 예를 들어 #R7188/#R7233, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 첨가하였다. 검정에서의 최종 펩티드 기질 농도는 50 nM이었다. 키나제 검정을 KR-완충제 중 5 μL/웰의 20 μM ATP (Btk IMAP 검정에서의 최종 ATP 농도는 5 μM ATP, Km ATP임)를 첨가함으로써 개시하였다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 40 μL/웰 IMAP 프로그레시브 바인딩 솔루션(Progressive Binding Solution)을 첨가함으로써 (1:600 프로그레시브 바인딩 솔루션을 포함하는 75% 1x 완충제 A 및 25% 1x 완충제 B를 이용하는 공급업체 (몰레큘라 디바이시스) 프로토콜에 따름) 효소 반응을 중지시켰다. 암흑 속 실온에서 60분 인큐베이션 후, FP 신호를 판독하였다. 평행 및 직각 필터를 사용하여 535 nm에서의 형광을 측정함으로써, 비드에 대한 인산화 기질 펩티드의 결합으로 인한 회전에서의 차이를 결정하였다. 값은 ATP가 있는 대조군 및 없는 대조군의 판독 값에서의 차이의 백분율 (ΔmPi)로 계산하였다. EC50 값은 액티비티 베이스(Activity Base)를 이용한 실험 결과의 곡선 적합에 의해 결정하였다. 모든 실시예는 10 μM 이하의 EC50을 가졌다.
Figure pct00543
(b) 검정 방법 B
BTK 효소 활성을 IMAP-FP 검정 (고정화 금속 이온 친화도-기반 형광 편광(Immobilized Metal ion Affinity-based fluorescence Polarization); 몰레큘라 디바이시스)에서 결정하였다. 본 검정 포맷을 이용하여, 각 화합물의 효력 (IC50)을 하기 개괄한 절차를 이용하는 10 포인트 (1:3 연속 희석, 검정에서의 최종 화합물 농도 범위는 10 μM 내지 0.508 nM임) 적정 곡선으로부터 결정하였다. 흑색 코닝 384-웰 마이크로플레이트 (코닝 카탈로그 #3575)의 각 웰에, 화합물 200 nL (최종 검정 부피 20 μL 중에 100배 희석함)을 분배한 후, 0.16 ng/μL (2.1 nM)의 BTK 효소 (바큘로바이러스-형질감염된 Sf9 세포로부터의 재조합 단백질: 전장 BTK, 6HIS-태그 절단)를 함유하는 10 μL의 1x 키나제 완충제 (10 mM 트리스 pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈 20, 2 mM MnCl2 및 1 mM DTT)를 첨가하였다. 60분 화합물 & 효소 인큐베이션 후, 각 반응을 100 nM "Blk/린티드" IMAP 기질 펩티드 (5-카르복시플루오레세인-EFPIYDFLPAKKK-NH2; 몰레큘라 디바이시스 카탈로그 #R7188) 및 10 μM ATP를 함유하는 키나제 완충제 10 μL의 첨가에 의해 개시하였다. 20 μL의 각 웰의 최종 반응물은 1.05 nM hBTK, 50 nM Blk/린티드 IMAP 기질, 및 5 μM ATP로 구성되었다. 인산화 반응은 120분 동안 진행되도록 하였고, IMAP 프로그레시브 바인딩 완충제 중에 재현탁시킨 IMAP 검출 비드 40 μL의 첨가에 의해 즉시 켄칭하였다 (비드는 75% 및 25% 프로그레시브 바인딩 완충제 A 및 B 각각에 1:600으로 희석함; 몰레큘라 디바이시스). 결합 평형 60분 후에 형광 편광 프로토콜을 사용하여 팩커드(Packard) 마이크로플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독하였다. 특히, 535 nm에서의 형광을 편광 여기 필터에 대해 평행 및 수직 둘 다로 배향시킨 방출 필터를 사용하여 측정하였다. 이것으로 비드에 인산화 기질 펩티드의 결합으로 인한 형광 편광에서의 변화를 검출할 수 있었다. 값은 hBTK 효소가 있는 대조군 및 없는 대조군의 판독 값에서의 차이의 백분율 (ΔmP)로 계산하였다. IC50 값은 액티비티 베이스를 이용한 실험 결과의 곡선 적합에 의해 결정하였다.
Figure pct00544
(c) 검정 방법 C
BTK 효소 활성을 LANCE (란타나이드 킬레이트 익사이트(Lanthanide Chelate Excite)) TR-FRET (시간 분해 형광 공명 에너지 전달(Time-resolved fluorescence resonance energy transfer)) 검정으로 결정하였다. 본 검정에서는, 각 화합물의 효력 (IC50)을 하기 개괄한 절차를 이용하는 11 포인트 (1:3 연속 희석; 검정에서의 최종 화합물 농도 범위는 1 μM 내지 0.017 nM임) 적정 곡선으로부터 결정하였다. 흑색 비-결합 표면 코닝 384-웰 마이크로플레이트 (코닝 카탈로그 #3820)의 각 웰에, 화합물 5 nL (최종 검정 부피 10 μL 중에 2000배 희석함)을 분배한 후, 5.09 pg/μL (66.67 pM)의 BTK 효소 (바큘로바이러스-형질감염된 Sf9 세포로부터의 재조합 단백질: 전장 BTK, 6HIS-태그 절단)를 함유하는 7.5 μL의 1x 키나제 완충제 (50 mM 헤페스 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% 브리즈-35, 1 mM EGTA, 0.05% BSA & 1 mM DTT)를 첨가하였다. 60분 화합물 & 효소 인큐베이션 후, 각 반응을 8 μM 비오티닐화 "A5" 펩티드 (비오틴-EQEDEPEGDYFEWLE-NH2), 및 100 μM ATP를 함유하는 1x 키나제 완충제 2.5 μL의 첨가에 의해 개시하였다. 10 μL의 각 웰의 최종 반응물은 50 pM hBTK, 2 μM 비오틴-A5-펩티드 및 25 μM ATP로 구성되었다. 인산화 반응은 120분 동안 진행되도록 하였다. 반응은 검출 시약 (0.626 nM의 LANCE-Eu-W1024-항-포스포티로신 항체, 퍼킨엘머(PerkinElmer) 및 86.8 nM의 스트렙타비딘-접합된 딜라이트(Dylight) 650, 디오믹스/써모피셔 사이언티픽(Dyomics/ThermoFisher Scientific))을 함유하는 20 uL의 1x 켄칭 완충제 (15 mM EDTA, 25 mM 헤페스 7.3, 및 0.1% 트리톤 X-100) 첨가에 의해 즉시 켄칭하였다. 검출 시약과 60분 인큐베이션 후, 스탠다드 TR-FRET 프로토콜을 사용하여 퍼킨엘머 엔비전 플레이트 판독기 상에서 반응 플레이트를 판독하였다. 간략하게, 337 nm에서의 레이저 광원으로 공여 분자 (Eu-킬레이트:항-포스포-항체)를 여기시켜, 공여자:수용자 쌍이 아주 근접하게 되는 경우 딜라이트-650 수용자 분자에 전해질 수 있는 에너지를 생성시켰다. 665 nm (수용자) 및 615 nm (공여자) 둘 다에서의 형광 강도를 측정하고 각 웰에 대한 TR-FRET 비 (수용자 강도/공여자 강도)를 계산하였다. IC50 값은 TR-FRET 비 값 대 (Log10) 화합물 농도의 4 파라미터 로버스트 적합에 의해 결정하였다.
Figure pct00545
하기 표 D는 상기 표 C에 기재된 실시예 중 일부에 대한 특정한 IC50 값을 제공한다. 하기 기재된 IC50 값은 상기 기재된 검정 방법 C에 따라 결정되었다.
Figure pct00546

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00547

    상기 식에서,
    A1, A2, A3, 및 A4는 독립적으로 C, CH, CR11 또는 N이고 비시클릭 고리계 E-G는
    Figure pct00548

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은
    a) 중수소,
    b) H,
    c) 할로겐,
    d) Si(CH3)3,
    e) 시아노,
    f) C2H3,
    g) CO2H,
    h) CO2(1-6C)알킬,
    i) CO(1-6C)알킬,
    j) CONH(1-6C)알콕시,
    k) CONH(1-6C)알킬,
    l) CONH디(1-6C)알킬,
    m) CONH헤테로시클로알킬,
    n) CONH헤테로아릴(1-6C)알킬,
    o) (1-6C)알킬,
    p) (3-7C)시클로알킬,
    q) (6-10C)아릴,
    r) (1-5C)헤테로아릴,
    s) (2-6C)알케닐,
    t) (2-6C)알키닐,
    u) (6-10C)아릴(2-6C)알케닐,
    v) (3-7C)헤테로시클로알킬, 및
    w) (3-7C)헤테로시클로알케닐
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 할로겐, (1-6C)알킬, (1-5C)알콕시, 히드록실, 옥소, (6-10C)아릴, 또는 R16(CO)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    방향족 고리 K에서
    B1은 N 또는 C(R7)이고;
    B2는 N 또는 C(R8)이고;
    B3은 N 또는 C(R9)이고;
    B4는 N 또는 C(R10)이고;
    R7은 H, 할로겐, OH, CF3, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로(1-3C)알킬이고;
    R8은 H, 할로겐, OH, CF3, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로(1-3C)알킬이거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 고리 K와 함께 (6-10C)아릴 또는 (1-9C)헤테로아릴을 형성하고;
    R9는 H, 할로겐, OH, CF3, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로(1-3C)알킬이고;
    R10은 H, 할로겐, OH, CF3, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로(1-3C)알킬이고;
    헤테로방향족 고리 L에서
    W는 CH 또는 N이고;
    X는 CH, N, O, S 또는 결합이고;
    Y는 C(R6), N, O 또는 S이고;
    Z는 CH, N 또는 결합이고;
    R5는 H, 할로겐, 시아노, (1-4C)알킬, (1-5C)알콕시, (3-6C)시클로알킬; (3-6C)시클로알콕시이고; R5의 임의의 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R5는 (6-10C)아릴, (1-5C)헤테로아릴 또는 (2-6C)헤테로시클로알킬이고; 이들의 아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐, (1-6C)알킬, (1-3C)알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    R6은 H, 할로겐, (1-3C)알킬, 시아노, (1-6C)알킬, 또는 (1-6C)알콕시이고; R6은 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 (3-7C)시클로알케닐 또는 (2-6C)헤테로시클로알케닐 (각각 (1-3C)알킬 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)을 형성하고;
    A5는 C 또는 N이고;
    Rx는 H, (1-6C)알킬, (1-5C)헤테로알킬, 및
    Figure pct00549
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이고;
    A6은 C, N 또는 O이고;
    R1은
    a) R21C(O),
    b) R22NHC(O),
    c) R23C(O)NH,
    d) R24S(O),
    e) R25SO2,
    f) NH2,
    g) H,
    h) (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬,
    i) (1-6C)알콕시카르보닐(3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬,
    j) (6-10C)아릴(1-4C)알킬,
    k) (1-6C)알킬,
    l) (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬 (여기서, (1-5C)헤테로아릴은 1 또는 2개의 (1-4C)알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환됨),
    m) (1-5C)헤테로시클로알킬(1-4C)알킬 (여기서, (1-5C)헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 (1-4C)알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환됨),
    n) 시아노(1-6C)알킬,
    o) 할로(1-6C)알킬,
    p) 히드록시(1-6C)알킬,
    q) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, 또는
    r) (1-6C)알콕실이고;
    R2는 H, (1-3C)알킬 또는 (3-7C)시클로알킬이고;
    R3은 H, (1-6C)알킬 또는 (3-7C)시클로알킬이거나; 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 또는 C 원자와 함께 (3-7C)헤테로시클로알킬 또는 (3-7C)시클로알킬을 형성할 수 있고, 둘 다는 1 또는 2개의 R13으로 임의로 치환되며;
    R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 A5 = C 및 A6 = C와 함께 시클로헥실 고리를 형성할 수 있고, A5 = C에 인접한 탄소로부터 제거된 탄소 1개 상에서 R13으로 치환된 경우, R13 및 R15는 연결되어 (1-3C)알킬, 히드록시(1-3C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 또는 (1-3C)알콕시(1-3C)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 Ra로 임의로 치환된 융합된 (2-5C)헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
    R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 A5 = C 및 A6 = C와 함께 시클로헥실 고리를 형성할 수 있고, A5 = C에 인접한 탄소 및 A5 = C로부터 제거된 탄소 1개 상에서 2개의 R13 기로 치환된 경우, 2개의 R13 기는 함께 연결되어 (1-3C)알킬, 히드록시(1-3C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 또는 (1-3C)알콕시(1-3C)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 Ra로 임의로 치환된 융합된 (2-5C)헤테로아릴 고리를 형성하고;
    A5, R3, R4 및 Rx는 조합되어 다음의 고리를 형성할 수 있고
    Figure pct00550
    ;
    R3 및 R4는 연결되어 이들이 부착되어 있는 A5 = C 및 RX = H와 함께 (3-6C)시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 피페리딘 고리의 4-위치에서 스피로-연결된 피페리딘 고리로 치환되고 피페리딘 고리의 질소 원자는 C(O)R21로 치환되고;
    R4는 H, 히드록실, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시이고;
    R13은 (1-3C)알콕시, (2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 할로(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시(1-6C)알킬, 수소, 히드록실, (1-3C)알킬카르보닐옥시, 1개 이상의 할로겐, 할로(1-3C)알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R15는 H, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 (1-4C)알킬이고;
    R16은
    a) (1-6C)알킬,
    b) (3-7C)시클로알킬,
    c) (6-10C)아릴,
    d) (1-9C)헤테로아릴,
    e) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬,
    f) (6-10C)아릴(1-6C)알킬,
    g) (1-5C)헤테로아릴(1-6C)알킬,
    h) 디[(1-6C)알킬]아미노,
    i) (3-7C)헤테로시클로알킬이고;
    R21은
    a) H,
    b) 트리플루오로메틸카르보닐,
    c) 히드록시(1-6C)알킬,
    d) 디[히드록시](1-6C)알킬,
    e) 디[(1-6C)알킬]아미노(1-6C)알킬,
    f) CF3,
    g) CCl3,
    h) 아미노(3-7C)시클로알킬,
    i) (6-10C)아릴옥시,
    j) (6-10C)아릴카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬,
    k) (6-10C)아릴카르보닐,
    l) (6-10C)아릴(1-6C)알콕시,
    m) (3-7C)시클로알킬카르보닐(1-5C)헤테로시클로알킬,
    n) (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬,
    o) (3-7C)시클로알킬,
    p) (3-10C)시클로알킬아미노,
    q) (3-10C)시클로알킬,
    r) (3-10C)시클로알킬카르보닐,
    s) (4-10C)비시클로알킬,
    t) (1-6C)헤테로시클로알킬,
    u) (1-6C)알킬술포닐(2-5C)헤테로시클로알킬,
    v) (1-6C)알킬카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬,
    w) (1-6C)알킬카르보닐,
    x) (1-6C)알킬아미노카르보닐,
    y) (6-10C)아릴아미노카르보닐,
    z) (1-6C)알킬아미노,
    aa) (1-6C)알콕시카르보닐,
    bb) (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬아미노(3-7C)시클로알킬,
    cc) (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬,
    dd) (1-6C)알콕시카르보닐(3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬,
    ee) (1-6C)알콕시,
    ff) (6-10C)아릴(1-6C)알콕시,
    gg) (1-5C)헤테로아릴카르보닐,
    hh) (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬,
    ii) (1-5C)헤테로아릴(3-7C)시클로알킬,
    jj) (1-5C)헤테로시클로알킬,
    kk) (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬,
    ll) 디[(1-4C)알킬]아미노카르보닐,
    mm) (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬,
    nn) (1-4C)알킬아미노카르보닐,
    oo) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬,
    pp) (1-8C)알콕시(1-16C)알킬,
    qq) 시아노(1-6C)알킬,
    rr) 아미노(1-6C)알킬,
    ss) (6-10C)아릴아미노,
    tt) (3-7C)시클로알콕시,
    uu) (1-6C)알킬,
    vv) (1-5C)헤테로아릴,
    ww) (1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬, 및
    xx) 아미노(1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21은 1, 2 또는 3개의 R211 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    m은 1 내지 10이고;
    R22는
    a) (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬,
    b) (3-7C)시클로알킬,
    c) (4-10C)비시클로알킬,
    d) (3-7C)시클로알콕시(1-4C)알킬,
    e) (3-6C)시클로알콕시,
    f) (1-5C)헤테로시클로알킬,
    g) (1-5C)헤테로시클로알킬(1-6C)알킬,
    h) (6-10C)아릴,
    i) (1-6C)알킬,
    j) (1-6C)알콕시,
    k) (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬,
    l) (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, 및
    m) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22는 1, 2 또는 3개의 R221 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R23은
    a) (6-10C)아릴(1-6C)알콕시,
    b) (3-7C)시클로알킬,
    c) (3-7C)시클로알콕시,
    d) (1-6C)알킬아미노,
    e) (1-6C)알킬, 및
    f) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23은 1, 2 또는 3개의 R231 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R24는
    a) (3-7C)시클로알킬,
    b) (1-6C)알킬,
    c) (6-10C)아릴, 및
    d) (2-5C)헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R24는 1, 2 또는 3개의 R241 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R25는
    a) (3-7C)시클로알킬,
    b) (1-6C)알킬,
    c) (6-10C)아릴, 및
    d) (2-5C)헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R25는 1, 2 또는 3개의 R251 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R211, R221, R231, R241, 및 R251은
    a) 할로겐,
    b) CF3,
    c) OCF3,
    d) 옥소,
    e) 히드록실,
    f) 시아노,
    g) 아미노,
    h) (1-6C)알킬,
    i) (1-4C)알콕실,
    j) (3-7C)시클로알킬,
    k) (3-7C)시클로알콕시,
    l) 디[(1-6C)알킬]아미노,
    m) (1-4C)알콕시(1-6C)알킬,
    n) (1-5C)헤테로아릴, 및
    o) (2-5C)헤테로시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    단:
    1) X, Y, Z의 0 내지 2개의 원자는 동시에 헤테로원자일 수 있고;
    2) X, Y로부터 선택된 1개의 원자가 O 또는 S인 경우에, Z는 결합, 및 O 또는 S일 수 없는 X, Y로부터 선택된 다른 원자이고;
    3) Z가 C 또는 N인 경우에, Y는 C(R6) 또는 N이고 X는 C, N 또는 결합이고;
    4) A3이 N인 경우에, A5는 C이고;
    5) 고리 K에서, B1, B2, B3 및 B4의 0 내지 2개의 원자는 N이고;
    6) A5가 N인 경우에, R4는 부재하고;
    7) A6이 N인 경우에, R15는 부재하고;
    8) A6이 O인 경우에, R1 및 R15는 부재하고;
    9) X가 결합인 경우에, Y는 O 또는 S이고 Z는 CH이고;
    10) W가 CH인 경우에, X는 결합이고 Y는 S이고 Z는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 K가,
    B1이 C(R7)이고, B2가 C(R8)이고, B3이 C(R9)이고, B4가 C(R10)이거나; 또는
    B1이 N이고, B2가 N이고, B3이 C(R9)이고, B4가 C(R10)이거나; 또는
    B1이 N이고, B2가 C(R8)이고, B3이 N이고, B4가 C(R10)이거나; 또는
    B1이 N이고, B2가 C(R8)이고, B3이 C(R9)이고, B4가 N이거나; 또는
    B1이 C(R7)이고, B2가 C(R8)이고, B3이 N이고, B4가 N이거나; 또는
    B1이 C(R7)이고, B2가 N이고, B3이 C(R9)이고, B4가 N인 것
    으로 정의되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 고리 K가, B1이 C(R7)이고, B2가 C(R8)이고, B3이 C(R9)이고, B4가 C(R10)인 것으로 정의되고, R7, R8, R9 및 R10 각각이 H 또는 할로겐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 고리 L이 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 트리아지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 및 이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 고리 L이 피리딜, 피리미딜, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가 수소, 플루오린, 염소, CN, 시클로프로필, (1-3C)알킬 및 (1-2C) 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 (1-3C)알킬 기는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 메톡시 및 트리플루오로메틸으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 R21C(O), R22NHC(O), R23C(O)NH, R25SO2, (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬, (6-10C)아릴(1-4C)알킬, (1-6C)알킬, (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬, 할로(1-6C)알킬, 히드록실(1-6C)알킬, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 R21C(O), R22NHC(O), R23C(O)NH, (6-10C)아릴(1-4C)알킬, (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬, 할로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, 및 (1-6C)알콕실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1이 R21C(O), R22NHC(O), 및 R23C(O)NH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00551
    이
    Figure pct00552

    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 T는 O, S 또는 CH2이고; A6은 C 또는 N이고; z는 0, 1 또는 2인, 화학식 I을 갖는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    Figure pct00553
    이
    Figure pct00554

    Figure pct00555

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    Figure pct00556
    이
    Figure pct00557

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    Figure pct00558
    이
    Figure pct00559

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R21이 디[히드록시](1-6C)알킬, 디[(1-6C)알킬]아미노(1-6C)알킬, 아미노(3-7C)시클로알킬, (6-10C)아릴옥시, (6-10C)아릴카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (3-7C)시클로알킬카르보닐(1-5C)헤테로시클로알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-6C)시클로알콕시, (3-10C)시클로알킬아미노, (3-10C)시클로알킬, (1-6C)알킬술포닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬아미노, (1-6C)알콕시, (1-5C)헤테로아릴카르보닐, (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬, (1-5C)헤테로시클로알킬, (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬디[(1-4C)알킬]아미노카르보닐, (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, (1-4C)알킬아미노카르보닐, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노(1-6C)알킬, (6-10C)아릴아미노, (3-7C)시클로알콕시, (2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)시클로알킬, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, (1-5C)헤테로아릴, 및 (1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬; 아미노(1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R21이 R211로 임의로 치환될 수 있고;
    R22가 (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알콕시(1-4C)알킬, (3-6C)시클로알콕시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬, (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, 및 (1-4C)알콕시(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R22가 R221로 임의로 치환될 수 있고;
    R23이 (6-10C)아릴(1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알콕시, (1-6C)알킬아미노, (1-6C)알킬, 및 (1-4C)알콕시(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R23이 R231로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R21이 (3-7C)시클로알킬카르보닐(1-5C)헤테로시클로알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-6C)시클로알콕시, (3-10C)시클로알킬아미노, (3-10C)시클로알킬, (1-6C)알킬술포닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬아미노, (1-6C)알콕시, (1-5C)헤테로아릴카르보닐, (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬, (1-5C)헤테로시클로알킬, (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬, 디[(1-4C)알킬]아미노카르보닐, (1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬, (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, (1-4C)알킬아미노카르보닐, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아미노(1-6C)알킬, (6-10C)아릴아미노, (3-7C)시클로알콕시, (2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)시클로알킬, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, 및 (1-5C)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R21이 R211로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R21이 (3-7C)시클로알킬, (3-6C)시클로알콕시, (1-6C)알킬술포닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬, (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알콕시, (1-6C)알킬, 및 (1-5C)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R21이 R211로 임의로 치환될 수 있고;
    R22가 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알콕시(1-4C)알킬, (3-6C)시클로알콕시, (1-6C)알킬, 및 (1-4C)알콕시(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R22가 R221로 임의로 치환될 수 있고;
    R23이 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알콕시, 및 (1-4C)알콕시(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R23이 R231로 임의로 치환될 수 있고;
    R24가 (3-7C)시클로알킬 및 (1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R24가 R241로 임의로 치환될 수 있고;
    R25가 (3-7C)시클로알킬 및 (1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 R25가 R251로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R11이 H, 2H, F, Cl, Br, Me, C2H3, 에틸, 시클로프로필 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R11이 H인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 비시클릭 고리계 E-G가
    Figure pct00560

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 비시클릭 고리계 E-G가
    Figure pct00561
    인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서,
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(3-메톡시프로파노일)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
    4-[8-아미노-5-(메톡시메틸)-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-5-메틸-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(시클로프로필옥시)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(시클로프로필옥시)피리딘-2-일]-3-플루오로벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    4-{8-아미노-5-클로로-3-[(2R)-4-(메톡시아세틸)모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-{8-아미노-3-[(2R)-4-옥세탄-3-일모르폴린-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드; 및
    4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-{8-아미노-3-[(3R,6S)-1-(시클로프로필카르보닐)-6-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-[8-아미노-5-(메톡시메틸)-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R,6S)-6-메틸-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드;
    4-(8-아미노-3-{(3R)-1-[(3-메틸옥세탄-3-일)카르보닐]피페리딘-3-일}이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-클로로피리딘-2-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드; 및
    4-{8-아미노-3-[(3R)-1-(3-메톡시프로파노일)피페리딘-3-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-3-플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00562

    상기 식에서,
    A1, A2, A3, 및 A4는 C, CH, 또는 N이고 비시클릭 고리계 E-G는
    Figure pct00563

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 중수소, H, 할로겐, Si(CH3)3, 시아노, C2H3, COOH, COOMe, 또는 (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (6-10C)아릴, (1-5C)헤테로아릴, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-7C)헤테로시클로알킬 및 (3-7C)헤테로시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R11은 할로겐, (1-6C)알킬, (1-5C)알콕시, 히드록실, 옥소 또는 R16(CO)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    방향족 고리 K에서
    B1은 N 또는 C(R7)이고;
    B2는 N 또는 C(R8)이고;
    B3은 N 또는 C(R9)이고;
    B4는 N 또는 C(R10)이고;
    R7은 H, 할로겐, CF3, (1-3C)알킬 또는 (1-3C)알콕시이고;
    R8은 H, 할로겐, CF3, (1-3C)알킬 또는 (1-3C)알콕시이거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 고리 K와 함께 (6-10C)아릴 또는 (1-9C)헤테로아릴을 형성하고;
    R9는 H, 할로겐, (1-3C)알킬 또는 (1-3C)알콕시이고;
    R10은 H, 할로겐, (1-3C)알킬 또는 (1-3C)알콕시이고;
    헤테로방향족 고리 L에서
    X는 CH, N, O 또는 S이고;
    Y는 C(R6), N, O 또는 S이고;
    Z는 CH, N 또는 결합이고;
    R5는 H, 할로겐, 시아노, (1-4C)알킬, (1-5C)알콕시, (3-6C)시클로알킬이고; R5의 임의의 알킬 기는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R5는 (6-10C)아릴, (1-5C)헤테로아릴 또는 (2-6C)헤테로시클로알킬이고; 이들의 아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐, (1-6C)알킬, (1-3C)알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    R6은 H 또는 (1-3C)알킬이거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 (3-7C)시클로알케닐 또는 (2-6C)헤테로시클로알케닐 (각각 (1-3C)알킬 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)을 형성하고;
    A5는 C 또는 N이고;
    Rx는 H, (1-6C)알킬, (1-5C)헤테로알킬, 및
    Figure pct00564
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이고;
    A6은 C, N 또는 O이고;
    R1은 R21C(O), R22NHC(O), R23C(O)NH, R24S(O), R25SO2, NH2, H, (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬, (6-10C)아릴(1-4C)알킬, (1-6C)알킬, (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬이고;
    R2는 H, (1-3C)알킬 또는 (3-7C)시클로알킬이고;
    R3은 H, (1-6C)알킬 또는 (3-7C)시클로알킬이거나; 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 또는 C 원자와 함께 R13으로 임의로 치환된 (3-7C)헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R4는 H, (1-3C)알킬이고;
    R13은 (1-3C)알콕시, (2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬, 수소, 히드록실, (1-3C)알킬카르보닐옥시, 1개 이상의 플루오린, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R15는 H, (1-4C)알킬이고;
    R16은 (1-6C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (6-10C)아릴, (1-9C)헤테로아릴, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (6-10C)아릴(1-6C)알킬, (1-5C)헤테로아릴(1-6C)알킬, 디[(1-6C)알킬]아미노, (3-7C)헤테로시클로알킬이고;
    R21은 H, 트리플루오로메틸카르보닐, 히드록시(1-6C)알킬, 디[히드록시](1-6C)알킬, 디[(1-6C)알킬]아미노(1-6C)알킬, CF3, CCl3, 아미노(3-7C)시클로알킬, (6-10C)아릴옥시, (6-10C)아릴카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (6-10C)아릴카르보닐, (6-10C)아릴(1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬카르보닐(1-5C)헤테로시클로알킬, (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-6C)시클로알콕시, (3-10C)시클로알킬아미노, (3-10C)시클로알킬, (1-6C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬술포닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬카르보닐(2-5C)헤테로시클로알킬, (1-6C)알킬카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐, (1-6C)알킬아미노, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬아미노(3-7C)시클로알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-5C)헤테로아릴카르보닐, (1-5C)헤테로아릴(1-4C)알킬, (1-5C)헤테로시클로알킬, (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬, 디[(1-4C)알킬]아미노카르보닐, (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, (1-4C)알킬아미노카르보닐, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, (6-10C)아릴아미노, (3-7C)시클로알콕시, (1-6C)시클로알킬, (1-6C)알킬, (1-5C)헤테로아릴, (1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬, 및 아미노(1-4C)알콕시[(2-4C)알콕시]m(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R21은 R211로 임의로 치환될 수 있고;
    R22는 (3-7C)시클로알킬(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알콕시(1-4C)알킬, (3-6C)시클로알콕시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-4C)티오알킬(1-6C)알킬, (1-4C)알킬술포닐(1-6C)알킬, 및 (1-4C)알콕시(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R22는 R221로 임의로 치환될 수 있고;
    R23은 (6-10C)아릴(1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알콕시, (1-6C)알킬아미노, (1-6C)알킬, 및 (1-4C)알콕시(1-6C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R23은 R231로 임의로 치환될 수 있고;
    R24는 (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬, (6-10C)아릴, 및 (2-5C)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R24는 R241로 임의로 치환될 수 있고;
    R25는 (3-7C)시클로알킬, (1-6C)알킬, (6-10C)아릴, 및 (2-5C)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R25는 R251로 임의로 치환될 수 있고;
    R211, R221, R231, R241, 및 R251은 1개 이상의 할로겐, CF3, OCF3, 옥소, 히드록실, 시아노, (1-6C)알킬, (1-4C)알킬, (3-7C)시클로알콕시, (디[(1-6C)알킬]아미노, (1-4C)알콕시(1-6C)알킬, (1-5C)헤테로아릴, 및 (2-5C)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    단:
    - X, Y, Z의 0 내지 2개의 원자는 동시에 헤테로원자일 수 있고;
    - X, Y로부터 선택된 1개의 원자가 O 또는 S인 경우에, Z는 결합, 및 O 또는 S일 수 없는 X, Y로부터 선택된 다른 원자이고;
    - Z가 C 또는 N인 경우에, Y는 C(R6) 또는 N이고 X는 C 또는 N이고;
    - A3이 N인 경우에, A5는 C이고;
    - 고리 K에서, B1, B2, B3 및 B4의 0 내지 2개의 원자는 N이고;
    - A5가 N인 경우에, R4는 부재하고;
    - A6이 N인 경우에, R15는 부재하고;
    - A6이 O인 경우에, R1 및 R15는 부재한다.
  26. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00565
  27. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00566
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00567
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Id>
    Figure pct00568
  30. 제1항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, 브루톤 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase) (Btk) 매개 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 매개 장애의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 용도.
  33. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 1종 이상의 추가 치료 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  35. 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 매개 장애를 앓고 있는 대상체에게 Btk 매개 장애를 치료하기 위한 유효량의 제1항의 화합물을 투여하여 상기 대상체를 치료하는 것을 포함하는, Btk 매개 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, Btk 매개 장애가 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 감염성 관절염, 진행성 만성 관절염, 변형성 관절염, 골관절염, 외상성 관절염, 통풍성 관절염, 라이터 증후군, 다발연골염, 급성 활막염 및 척추염, 사구체신염 (신증후군 동반 또는 비동반), 자가면역 혈액 장애, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 및 호중구감소증, 자가면역 위염, 및 자가면역 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 숙주 대 이식편 질환, 동종이식편 거부, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 경피증, 당뇨병 (제I형 및 제II형), 활동성 간염 (급성 및 만성), 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 피부 일광화상, 혈관염 (예를 들어 베체트병), 만성 신 기능부전, 스티븐스-존슨 증후군, 염증성 통증, 특발성 스프루, 악액질, 사르코이드증, 길랑-바레 증후군, 포도막염, 결막염, 각결막염, 중이염, 치주 질환, 폐 간질성 섬유증, 천식, 기관지염, 비염, 부비동염, 진폐증, 폐 기능부전 증후군, 폐기종, 폐 섬유증, 규폐증, 만성 염증성 폐 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, Btk 매개 장애가 류마티스 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염인 방법.
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