CN117320712A - 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的共晶型 - Google Patents

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的共晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN117320712A
CN117320712A CN202280035134.XA CN202280035134A CN117320712A CN 117320712 A CN117320712 A CN 117320712A CN 202280035134 A CN202280035134 A CN 202280035134A CN 117320712 A CN117320712 A CN 117320712A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lymphoma
crystal form
btk
pharmaceutical composition
peaks
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280035134.XA
Other languages
English (en)
Inventor
D·A·科茨
L·R·希尔登
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rosso Oncology Co
Original Assignee
Rosso Oncology Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rosso Oncology Co filed Critical Rosso Oncology Co
Publication of CN117320712A publication Critical patent/CN117320712A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/14—Adipic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

本文提供了可用于治疗和预防可以用BTK抑制剂治疗的疾病的包含BTK‑I的共晶型、表征以及制备这些共晶型的方法，所述疾病包括BTK相关疾病和病症。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的共晶型
本公开涉及布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的新型共晶型，涉及包含所述共晶型的药物组合物，涉及使用所述共晶型治疗可通过抑制BTK治疗的病症的方法，所述病症诸如B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤(MM)、关节炎(特别是类风湿性关节炎(RA))和多发性硬化(MS)，并且涉及可用于合成所述共晶型的方法。
BTK是可用于治疗多种B细胞白血病和淋巴瘤的分子靶标，所述B细胞白血病和淋巴瘤包括例如惰性和侵袭性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤、CLL、SLL、WM、MCL、FL、DLBCL、B细胞幼淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和MZL。还报道了B细胞在作为同种异体干细胞移植的危及生命的并发症的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发展中起重要作用，促进了用于预防和治疗cGVHD的B细胞靶向疗法的研究。
BTK抑制剂是本领域已知的，例如在WO 2013/010136、US 9090621、WO 2015/127310、WO 2015/095099和US2014/221333中。
此外，除了癌症之外，已经报道了某些BTK抑制剂正在针对RA和/或MS的临床试验中进行研究，例如WO 2021/202825和WO 2020/016850。化合物(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(下文称为“BTK-I”)及其药学上可接受的盐公开在WO2017/103611中。
此外，BTK-I的喷雾干燥分散体(SDD)制剂公开在WO2020/028258中。
需要为药物制剂的制备和制造提供固态稳定性和化学稳定性的BTK-I的新型形式。药物组合物可以包含一种或多种聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，诸如HPMCAS-L、HPMCAS-M或HPMCAS-H。药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开的某些实施方案的目的在于提供稳定的且具有低吸湿性的共晶型。本公开的某些实施方案的目的在于利用需要比当前制剂少的操作过程步骤的共晶型。共晶型可以导致操作过程步骤更少，其包括简化供应链和使单元操作数更少的益处。共晶型经历较少的从不同场地的物质转移，诸如转移一次以将共晶掺入制剂如片剂、胶囊和混悬液中。通常认为SDD制剂从在第一场地制造活性药物成分(API)开始，转移到第二场地以将API掺入SDD中，然后转移到第三场地以将具有API的SDD掺入制剂如片剂、胶囊和混悬液中。本公开的某些实施方案的目的还在于利用需要比当前制剂少的溶剂，导致更少的环境影响的共晶型。
因此，本文描述了BTK-I的共晶型及其药物组合物。本公开的某些实施方案满足了上述目的中的一些或全部。
在一个方面，本文公开的是BTK-I和选自己二酸和樟脑酸的共晶形成物(coformer)的共晶型。在这个方面的实施方案中，本文公开的是包含BTK-I和己二酸的共晶型。
在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是共晶型，其中(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺与己二酸的比率为约2:1(本文称为“BTK-I和半己二酸共晶型”)。
在所述方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和半己二酸共晶型，其特征在于具有包括以下峰的使用CuKα辐射的x射线粉末衍射(XRPD)图谱：在18.7°处的峰以及在8.1°、10.4°、11.7°、12.1°、14.2°、15.1°、17.0°、17.3°、18.1°、19.2°、19.9°、20.4°、20.9°、21.6°、22.1°、23.7°、24.3°、24.8°、25.5°、26.1°、27.2°、27.4°、28.3°或29.8°处的一个或多个峰，其中衍射角的公差为±0.2度。在所述方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和半己二酸共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的XRPD图谱具有在衍射角2θ为18.7°处的衍射峰组合选自10.4°、14.2°、15.1°、17.0°和21.6°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。在所述方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和半己二酸共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的XRPD图谱具有在衍射角2θ为18.7°处的衍射峰组合选自14.2°、17.0°和21.6°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。在所述方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和半己二酸共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的XRPD图谱具有在衍射角2θ为18.7°处的衍射峰组合选自17.0°和21.6°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。在所述方面的另一个实施方案中，本文公开的是共晶型，其中衍射峰在衍射角2θ为18.7°处。在所述方面的另一个实施方案中，本文公开的是共晶型，其中所述一个或多个峰在选自17.0°和21.6°的衍射角2θ处。
在所述方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和半己二酸共晶型，其特征在于BTK-I和半己二酸共晶型的13C固态NMR谱包括在以下位置的参照金刚烷的高场共振(δ＝29.5ppm)的峰：174.6、167.6、166.1、157.5、155.5、152.7、150.9、150.3、141,1、140.4、130.1、129.3、127.7、126.6、123.6、120.7、120.2、118.5、116.5、114.1、112.8、91.2、63.6、58.6、56.8、52.2、44.0、34.5、33.2、25.1、24.7、13.8、13.2ppm，其中公差为±0.2ppm。在所述方面的另一个实施方案中，本文公开的是共晶型，其特征在于13C固态NMR谱，所述13C固态NMR谱包括在174.6、91.2、44.0、13.8和13.2ppm处的参照金刚烷的高场共振的峰，其中公差为±0.2ppm。在所述方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和半己二酸共晶型，其可以由以下结构表示，诸如：
在这个方面的实施方案中，本文公开的是BTK-I和樟脑酸共晶型。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是包含(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和樟脑酸的共晶型(本文称为“BTK-I和樟脑酸共晶型”)。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和樟脑酸共晶型，其中(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺与樟脑酸的比率为约1:1(本文称为“BTK-I和单樟脑酸共晶型”)。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和单樟脑酸共晶型，其特征在于具有包括以下峰的使用CuKα辐射的XRPD图谱：在17.7°处的峰和在7.2°、8.3°、10.2°、11.7°、11.9°、12.6°、13.4°、13.8°、14.5°、15.6°、15.8°、16.7°、19.0°、20.4°、21.1°、23.6°、25.5°、26.1°或27.2°处的一个或多个峰，其中公差为±0.2ppm。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和单樟脑酸共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的XRPD图谱具有在衍射角2θ为17.7°处的衍射峰组合选自7.2°、8.3°、12.6°、14.5°和16.7°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和单樟脑酸共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的XRPD图谱具有在衍射角2θ为17.7°处的衍射峰组合选自7.2°、14.5°和16.7°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和单樟脑酸共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的XRPD图谱具有在衍射角2θ为17.7°处的衍射峰组合选自7.2°和14.5°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是共晶型，其中衍射峰在衍射角2θ为17.7°处。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是共晶型，其中所述一个或多个峰在选自7.2°和14.5°的衍射角2θ处。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和单樟脑酸共晶型，其可以由以下结构表示，诸如：
在另一个方面，本文公开的是一种包含所述共晶型并且还包含一种或多种聚合物的药物组合物。在这个方面的一个实施方案中，本文公开的聚合物是PVP-VA、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或HPMCAS，诸如HPMCAS-L、HPMCAS-M或HPMCAS-H。
在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的包含共晶型的药物组合物可以包含约90重量份的共晶型和约10重量份的聚合物、约80重量份的共晶型和约20重量份的聚合物、约70重量份的共晶型和约30重量份的聚合物、或约50重量份的共晶型和约50重量份的聚合物。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的药物组合物包含约80重量份的共晶型和约20重量份的聚合物。
在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的药物组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是药物组合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是药物组合物，其中所述组合物含有少于约20重量％的BTK-I和不同共晶形成物的其他共晶型。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是药物组合物，其中所述组合物含有少于约10重量％的BTK-I和不同共晶形成物的其他共晶型。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是药物组合物，其中所述组合物含有少于约5重量％的BTK-I和不同共晶形成物的其他共晶型。
在另一个方面，本文公开的是一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括施用有效量的本发明的共晶或其药物组合物。在这个方面的一个实施方案中，本文公开的是一种治疗有需要的患者的BTK相关癌症的方法，其包括施用BTK-I和半己二酸共晶型和BTK-I。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是一种治疗有需要的患者的BTK相关癌症的方法，其包括施用BTK-I和单樟脑酸共晶型。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症选自B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、MZL、DLBCL、CLL、SLL、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、MCL、FL、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、WM、B细胞幼淋巴细胞白血病和MM。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是MCL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是CLL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是SLL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是FL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是MZL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的MZL是脾的、结节的或结节外的。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是DLBCL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是：B细胞非霍奇金淋巴瘤、MCL、CLL或SLL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症选自：MCL、CLL、SLL、WM、FL和MZL。
在另一个方面，本文公开的是一种抑制有需要的患者的布鲁顿酪氨酸激酶的方法，其包括向所述患者施用有效量的本发明的共晶或其药物组合物。
在另一个方面，本文公开的是一种治疗有需要的患者的MS的方法，其包括施用有效量的本发明的共晶或其药物组合物。
在另一个方面，本文公开的是一种治疗有需要的患者的关节炎、更特别是RA的方法，其包括施用有效量的本发明的共晶或其药物组合物。
在另一个方面，本文公开的是用于疗法中的本发明的共晶或其药物组合物。在这个方面的一个实施方案中，本文公开的是用于治疗癌症的本发明的共晶或其药物组合物。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是用于治疗BTK相关癌症的BTK-I和半己二酸共晶型。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是用于治疗BTK相关癌症的BTK-I和单樟脑酸共晶型。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症选自B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、MZL、DLBCL、CLL、SLL、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、MCL、FL、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、WM、B细胞幼淋巴细胞白血病和MM。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是MCL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是CLL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是SLL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是FL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是MZL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的MZL是脾的、结节的或结节外的。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是DLBCL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是B细胞非霍奇金淋巴瘤、MCL、CLL或SLL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症选自：MCL、CLL、SLL、WM、FL和MZL。
在另一个实施方案中，本文公开的是用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶的本发明的共晶或其药物组合物。
在另一个方面，本文公开的是用于治疗MS的共晶或其药物组合物。
在另一个方面，本文公开的是用于治疗关节炎、特别是RA的共晶或其药物组合物。
在另一个方面，本文公开的是本发明的共晶或其药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。在这个方面的一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和半己二酸共晶型在制造用于治疗BTK相关癌症的药物中的用途。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是BTK-I和单樟脑酸共晶型在制造用于治疗BTK相关癌症的药物中的用途。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症选自B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、MZL、DLBCL、CLL、SLL、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、MCL、FL、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、WM、B细胞幼淋巴细胞白血病和MM。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是MCL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是CLL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是SLL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是FL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是MZL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的MZL是脾的、结节的或结节外的。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是DLBCL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症是：B细胞非霍奇金淋巴瘤、MCL、CLL或SLL。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的BTK相关癌症选自：MCL、CLL、SLL、WM、FL和MZL。
在另一个方面，本文公开的是本发明的共晶或其药物组合物在制造用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶的药物中的用途。
在另一个方面，本文公开的是所述共晶或其药物组合物在制造用于治疗MS的药物中的用途。
在另一个方面，本文公开的是所述共晶或其药物组合物在制造用于治疗关节炎、特别是RA的药物中的用途。
在另一个方面，本文公开的是一种用于制备BTK-I和半己二酸共晶型的方法，其包括以下步骤：将己二酸悬浮并部分地溶解在BTK-I和半己二酸共晶型溶剂中，添加BTK-I并在加热下搅拌，以及分离BTK-I和半己二酸共晶型。在这个方面的一个实施方案中，本文公开的是其中分离步骤是通过在真空下过滤，随后在氮气流下干燥进行的方法。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是其中加热是在约55℃下进行的方法。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是其中搅拌步骤是在约500rpm下进行的方法。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是其中在加热下搅拌的步骤进行约一小时的方法。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是其中BTK-I和半己二酸共晶型溶剂选自乙酸乙酯、环戊基甲基醚、异丙醇和乙腈的方法。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是其中BTK-I和半己二酸共晶型溶剂是乙酸乙酯的方法。
在另一个方面，本文公开的是一种用于制备BTK-I和单樟脑酸共晶型的方法，其包括以下步骤：将BTK-I悬浮于用樟脑酸饱和的BTK-I和单樟脑酸共结晶溶剂中，在加热下搅拌，随后在不加热的情况下搅拌；以及分离BTK-I和单樟脑酸共晶型。在这个方面的一个实施方案中，本文公开的是其中分离步骤是通过在真空下过滤进行的方法。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是其中加热是在约50℃下进行的方法。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是其中搅拌步骤是在约800rpm下进行的方法。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是其中在加热下搅拌的步骤进行约两小时的方法。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是其中在不加热的情况下搅拌的步骤进行超过两小时的方法。在这个方面的另一个实施方案中，本文公开的是其中BTK-I与单樟脑酸共结晶溶剂是环戊基甲基醚的方法。
在另一个方面，本文公开的是可通过本发明的任何方法获得的BTK-I的共晶型。
附图说明
图1是BTK-I结晶游离形式(底部)、BTK-I和半己二酸共晶型(中间)以及BTK-I和樟脑酸共晶型(顶部)的x射线粉末衍射叠加图。
定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。如本文所用，除非另外说明，否则以下术语具有下面赋予它们的含义。
己二酸(Adipic acid)(也称为己二酸(hexanedioic acid))具有下式中展示的结构：
樟脑酸(也称为rel-(1R,3S)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酸或(1R,3S)-rel-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酸)具有下式中展示的结构：
化合物BTK-I(也称为5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺或(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)具有以下展示的结构：
BTK-I可以如美国专利号10,342,780中所述制备。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等意指包括减缓、停止或逆转病症的进展。这些术语还包括减轻、改善、减弱、消除或减少病症或病况的一种或多种症状，即使所述病症或病况实际上并未被消除，并且即使所述病症或病况的进展本身并未被减缓、停止或逆转。
术语“有效量”意指能够向有需要的患者提供治疗益处的化合物的量。在特定患者中的有效量可能受诸如以下的因素影响：是否将施用化合物或其盐；患者的体型、年龄、性别和一般健康状况；癌症、疾患或疾病的分期和/或严重程度；个体患者对现有疗法的响应性；患者在现有疗法之后是否有所述疾病、疾患或癌症的复发；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特性；选择的剂量方案；以及其他合并用药的使用。
术语“治疗益处”意指存活期的改进、症状的减轻、功能能力的恢复或患上慢性病况的机会的降低。此类治疗益处的测量包括总存活期、无进展存活期、进展时间、无疾病存活期、无事件存活期、治疗失败时间、下一次治疗时间、临床益处持续时间、响应持续时间、客观响应率、完全响应、病理完全响应、疾病控制率、临床益处率、健康相关的生活质量和里程碑存活期的增加。参见A.Delgado和A.K.Guddati,Clinical Endpoints inOncology-aPrimer,Am J Cancer Res,2021；11(4):1121-1131。
如本文所用，术语“患者”是指人。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表达被列举为从约X量至约Y量的范围。应理解，当列举范围时，所述范围不限于所列举的上限和下限，而是包括从约X量至约Y量的全部范围或其中的任何范围。
“室温”或“RT”是指典型实验室的环境温度，其典型地为约25℃。
如本文所用，术语“赋形剂”是指将组合物配制成所需形式需要的任何物质。例如，合适的赋形剂包括但不限于稀释剂或填充剂、粘合剂或成粒剂或粘附剂、崩解剂、润滑剂、抗粘附剂、助流剂、分散剂或润湿剂、溶解延缓剂或促进剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”是本领域普遍接受的用于将生物活性剂递送至人的介质。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、共溶剂、络合剂、分散介质、包衣、膜、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等，其不是生物学上或其他方面不期望的。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途在本领域中是熟知的。除非任何常规的介质或药剂与活性成分不相容，否则设想其在治疗制剂中使用。还可以将补充性活性成分掺入制剂中。另外，可以包括各种赋形剂，诸如本领域常用的赋形剂。这些和其他此类化合物描述于文献中，例如，在Merck Index,Merck&Company,Rahway,N.J.中。在药物组合物中包含各种组分的考虑描述于例如Gilman等人(编)(2010)；Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics,第12版,The McGraw-HillCompanies中。
除非上下文另外明确规定，否则如本文所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代物。
如本文所用，范围和量可以表示为“约”特定值或范围，特别地“约”意指在数值的5％或10％内。约也包括确切的量。因此，“约5克”意指“约5克”以及“5克”。还应理解，本文所表示的范围包括在这些范围内的整数及其小数。例如，在5克与20克之间的范围包括诸如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21和22克的整数值，以及在所述范围内的小数，包括但不限于4.5、4.75、5.25、6.5、8.75、11.95和21.95克。
如本文所用，“任选的(optional)”或“任选地(optionally)”意指随后描述的事件或情况发生或不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。例如，“任选地包含催化剂”的反应混合物意指反应混合物含有催化剂或者其不含催化剂。
如本文所用，“相对强度”意指任何峰相对于相关光谱中的最高峰的百分比。
应当了解，为明确起见，在单独实施方案的上下文中描述的本公开的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征还可以分开地或以任何合适的子组合提供。
本公开具体地包含了与本文所述的方面有关的实施方案的所有组合，就如同单独地明确列举出每一个组合一样，达到了此类组合包含可能的方面的程度。另外，本公开还具体地包含在本文所述的方面内包含的实施方案的所有子组合以及在本文所述的所有其他方面内包含的实施方案的所有子组合，就如同本文明确列举了所有实施方案的每一个子组合一样。
以下实施例进一步说明本公开。
在实施例1和实施例2中所述的仪器上获得XRPD图谱。对于每个实施例，将干燥粉末装在石英样品架上，并且使用载玻片获得光滑表面。在环境温度和相对湿度下收集晶型衍射图谱。在MDI-Jade中，在基于具有在8.853和26.774 2θ°处的峰的内部NIST 675标准品的全谱偏移之后确定晶体峰位置。
对于任何给定的晶型，在晶体学领域中熟知，衍射峰的相对强度可以由于由诸如晶体形貌和习性等因素导致的优选取向而变化。当存在优选取向的影响时，峰强度被改变，但所述形式的特征峰位置不变。参见例如美国药典#23，国家处方集#18，第1843-1844页，1995。此外，在晶体学领域中还熟知，对于任何给定的晶型，角峰位置可以稍微变化。例如，峰位置可能由于分析样品时的温度的变化、样品位移或存在或不存在内部标准品而偏移。在本发明例中，假定±0.2 2θ°的峰位置变化考虑了这些潜在变化，而不妨碍所指示晶型的明确鉴定。可以基于区分峰的任何独特组合来确认晶型。
固态NMR是在Bruker Avance III HD上获得的，所述Bruker Avance III HD具有Bruker Ultrashield 400WB Plus磁体，以100.6MHz的频率操作。所用的探针是Bruker MAS4BL CP BB DVT N-P/H。采集参数如下：31104次扫描、34ms采集时间、4.6s脉冲间隔延迟、10kHz MAS频率、1.5ms接触时间和SPINAL64解耦方案。数据是以29.5ppm±0.2ppm的金刚烷作为外部参考。
实施例1
(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(“BTK-I”)、半己二酸共晶型(“BTK-I和半己二酸共晶型”)
将己二酸(2.42g，16.56mmol)悬浮并部分溶解于乙酸乙酯(60mL)中，并且将混合物加热至55℃。添加(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(15.08g，31.45mmol)，并且将混合物在500rpm下在55℃下搅拌。固体从未完全溶解，但在接下来的几分钟内，浆料从浅黄褐色变成亮白色。将反应搅拌1小时，并且去除热源。在尼龙过滤器上真空分离白色固体，并且将其在氮气流下干燥15分钟。将固体在真空烘箱中在65℃下干燥48小时，得到标题化合物(16.3g，94.3％)。BTK-I和半己二酸共晶型的13C固态NMR(101MHz)包括在δ174.6、167.6、166.8、166.1、157.5、155.5、152.7、150.9、150.3、141,1、140.4、132.1、130.1、129.3、127.7、126.6、123.6、120.7、120.2、118.5、116.5、114.1、112.8、91.2、63.6、58.6、56.8、52.2、44.0、34.5、33.2、25.1、24.7、13.8、13.2处的峰。
BTK-I和半己二酸共晶型的XRPD
BTK-I和半己二酸共晶型固体的XRPD图谱在Bruker D4Endeavor X射线粉末衍射仪上获得，所述Bruker D4 Endeavor X射线粉末衍射仪配备有源和Vantec检测器，在35kV和50mA下操作。BTK-I和半己二酸共晶型样品在4与40 2θ°之间扫描，步长为0.008 2θ°，并且扫描速率为0.5秒/步，并且使用1.0mm发散缝、6.6mm固定防散射缝和11.3mm检测器缝。
BTK-I和半己二酸共晶型的XRPD
制备的BTK-I和半己二酸共晶型的样品的特征在于使用CuKα辐射的XRPD图谱具有如下表1中所述的衍射峰(2θ值)，并且特别是具有在18.7处的峰组合选自14.2、17.0和21.6的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。
表1.实施例1的XRPD峰
替代性实施例1
BTK-I和半己二酸共晶型
可替代地，可以使用除乙酸乙酯以外的溶剂(例如异丙醇)作为溶剂制备BTK-I和半己二酸共晶型，所述制备可以如下进行：将(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.75g，3.65mmol)和己二酸(0.266g，1.82mmol)悬浮于异丙醇(20mL)中。将浆料加热到80℃。所有固体都溶解。将溶液冷却到65℃，并且然后用1wt％的共晶体接种。使用线性冷却斜坡将混合物在8小时内冷却至55℃。搅拌保持在200rpm下。将固体在过滤器上使用真空过滤进行分离，得到标题化合物(1.37g，68.3％)。
实施例2
(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、(1R,3S)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酸(“樟脑酸”)(“BTK-I和单樟脑酸共晶型”)
将(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(466mg，0.97mmol)悬浮于用樟脑酸饱和的环戊基甲基醚(20mL)中，并且在50℃下以800rpm搅拌。反应变成白色固体的浆液(最初略微黄褐色)。将混合物作为浆料在50℃下搅拌两小时。去除热源，并且将混合物在室温下搅拌过夜。通过真空过滤分离白色固体，得到标题化合物(564mg，87.4％收率)。
BTK-I和单樟脑酸共晶型的XRPD
BTK-I和单樟脑酸共晶型固体的XRPD图谱在Bruker D8Endeavor X射线粉末衍射仪上获得，所述Bruker D4 Endeavor X射线粉末衍射仪配备有源和Linxeye检测器，在40kV和40mA下操作。BTK-I和单樟脑酸共晶型样品在4与42 2θ°之间扫描，步长为0.009 2θ°，并且扫描速率为0.5秒/步，并且使用0.3°初级狭缝开口和3.9°位置敏感检测器(PSD)开口。
BTK-I、(1R,3S)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酸的XRPD
制备的BTK-I、(1R,3S)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酸的样品的特征在于使用CuKα辐射的XRPD图谱具有如表2中所述的衍射峰(2θ值)，并且特别是具有在17.7处的峰组合选自7.2、14.5和16.7的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。
表2.实施例2的XRPD峰
/>

Claims (34)

1.一种(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和选自己二酸和樟脑酸的共晶形成物的共晶型。
2.根据权利要求1所述的共晶型，其包含(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和己二酸。
3.根据权利要求2所述的共晶型，其中(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺与己二酸的比率为约2:1。
4.根据权利要求3所述的共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱具有在衍射角2θ为18.7°处的衍射峰组合选自10.4°、14.2°、15.1°、17.0°和21.6°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱具有在衍射角2θ为18.7°处的衍射峰组合选自14.2°、17.0°和21.6°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱具有在衍射角2θ为18.7°处的衍射峰组合选自17.0°和21.6°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶型，其特征在于13C固态NMR谱，所述13C固态NMR谱包括在174.6、167.6、166.1、157.5、155.5、152.7、150.9、150.3、141.1、140.4、130.1、129.3、127.7、126.6、123.6、120.7、120.2、118.5、116.5、114.1、112.8、91.2、63.6、58.6、56.8、52.2、44.0、34.5、33.2、25.1、24.7、13.8和13.2ppm处的参照金刚烷的高场共振的峰，其中公差为±0.2ppm。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶型，其特征在于13C固态NMR谱，所述13C固态NMR谱包括在174.6、91.2、44.0、13.8和13.2ppm处的参照金刚烷的高场共振的峰，其中公差为±0.2ppm。
9.根据权利要求1所述的共晶型，其包含(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和樟脑酸。
10.根据权利要求9所述的共晶型，其中(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺与樟脑酸的比率为约1:1。
11.根据权利要求10所述的共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱具有在衍射角2θ为17.7°处的衍射峰组合选自7.2°、8.3°、12.6°、14.5°和16.7°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。
12.根据权利要求1或9至10中任一项所述的共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱具有在衍射角2θ为17.7°处的衍射峰组合选自7.2°、14.5°和16.7°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。
13.根据权利要求1或9至10中任一项所述的共晶型，其特征在于使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱具有在衍射角2θ为17.7°处的衍射峰组合选自7.2°和14.5°的峰中的一个或多个，其中衍射角的公差为±0.2度。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的共晶型并且还包含一种或多种聚合物以及药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述一种或多种聚合物选自：PVP-VA、HPMC和HPMCAS。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述HPMCAS是HPMCAS-L、HPMCAS-M或HPMCAS-H。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述HPMCAS是HPMCAS-M。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约90重量份的聚合物和约10重量份的共晶型、约80重量份的聚合物和约20重量份的共晶型、约70重量份的聚合物和约30重量份的共晶型、或约50重量份的共晶型和约50重量份的聚合物。
19.根据权利要求14至17中任一项所述的药物组合物，其中所述共晶型占约20重量份并且其中所述一种或多种聚合物占约80重量份。
20.根据权利要求14至17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物含有少于约20重量％的BTK-I和不同共晶形成物的其他共晶型。
21.根据权利要求14至17中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物含有少于约10重量％的BTK-I和不同共晶形成物的其他共晶型。
22.一种治疗有需要的患者的BTK相关癌症的方法，其包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的共晶型或根据权利要求14至21中任一项所述的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述BTK相关癌症选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述BTK相关癌症选自：套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。
25.一种治疗有需要的患者的多发性硬化的方法，其包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的共晶型或根据权利要求14至21中任一项所述的药物组合物。
26.一种治疗有需要的患者的关节炎的方法，其包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的共晶型或根据权利要求14至21中任一项所述的药物组合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述关节炎是类风湿性关节炎。
28.根据权利要求1至13中任一项所述的共晶型或根据权利要求14至21中任一项所述的药物组合物，其用于疗法中。
29.根据权利要求1至13中任一项所述的共晶型或根据权利要求14至21中任一项所述的药物组合物，其用于治疗BTK相关癌症。
30.根据权利要求29所述的用于所述用途的共晶型或药物组合物，其中所述BTK相关癌症选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤。
31.根据权利要求30所述的用于所述用途的共晶型或药物组合物，其中所述BTK相关癌症选自：套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。
32.根据权利要求1至13中任一项所述的共晶型或根据权利要求14至21中任一项所述的药物组合物，其用于治疗多发性硬化。
33.根据权利要求1至13中任一项所述的共晶型或根据权利要求14至21中任一项所述的药物组合物，其用于治疗关节炎。
34.根据权利要求33所述的用于所述用途的共晶型或药物组合物，其中所述关节炎是类风湿性关节炎。
CN202280035134.XA 2021-05-14 2022-05-11 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的共晶型 Pending CN117320712A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163188747P 2021-05-14 2021-05-14
US63/188747 2021-05-14
PCT/US2022/028663 WO2022240920A1 (en) 2021-05-14 2022-05-11 Cocrystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117320712A true CN117320712A (zh) 2023-12-29

Family

ID=82019727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280035134.XA Pending CN117320712A (zh) 2021-05-14 2022-05-11 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的共晶型

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP4337196A1 (zh)
JP (1) JP2024517963A (zh)
KR (1) KR20230171449A (zh)
CN (1) CN117320712A (zh)
AU (1) AU2022274771A1 (zh)
BR (1) BR112023021235A2 (zh)
CA (1) CA3217452A1 (zh)
IL (1) IL308011A (zh)
WO (1) WO2022240920A1 (zh)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9138436B2 (en) 2011-07-13 2015-09-22 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9637486B2 (en) 2013-12-20 2017-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
SG11201606858RA (en) 2014-02-21 2016-09-29 Principia Biopharma Inc Salts and solid form of a btk inhibitor
SI3390395T1 (sl) 2015-12-16 2020-11-30 Loxo Oncology, Inc. Spojine uporabne kot inhibitorji kinaz
SG11202100518TA (en) 2018-07-20 2021-02-25 Merck Patent Gmbh A substituted amino-pyrimidine compound for use in a method for treatment and prevention of multiple sclerosis
EP3829543A1 (en) 2018-07-31 2021-06-09 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
JP2023520469A (ja) 2020-04-03 2023-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤を使用する再発性多発性硬化症の治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112023021235A2 (pt) 2023-12-12
JP2024517963A (ja) 2024-04-23
EP4337196A1 (en) 2024-03-20
WO2022240920A1 (en) 2022-11-17
KR20230171449A (ko) 2023-12-20
AU2022274771A1 (en) 2023-11-16
IL308011A (en) 2023-12-01
CA3217452A1 (en) 2022-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI752580B (zh) Kras突變蛋白抑制劑
EP3112364B1 (en) 2,4-disubstituted phenylene-1,5-diamine derivatives and applications thereof, and pharmaceutical compositions and pharmaceutically acceptable compositions prepared therefrom
CN105001165B (zh) 取代的二氨基嘧啶其组合物，和用其治疗的方法
CN114423750B (zh) 2,4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
TW201609705A (zh) 做為週期素依賴型激酶（ｃｄｋ）抑制劑之２－ｈ－吲唑衍生物及其醫療用途
WO2018018986A1 (zh) 二苯氨基嘧啶及三嗪化合物、其药用组合物及用途
MX2008001020A (es) Un monohidrato de pirrolo[1-2-b]pirazol piridin quinolin substituido como inhibidor de factor de crecimiento de transformacion-beta (tgf-beta).
CN111253394A (zh) 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式
EP3271361B1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds useful as inhibitors of tnf
KR20180058719A (ko) Jak를 억제하기 위한 화합물 및 방법
EP3705478B1 (en) Triazine compound and pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3173412A1 (en) 2,4-disubstituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof
TW202229300A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
WO2021238817A1 (zh) 大环jak抑制剂及其应用
CN113631557A (zh) Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
CA3170773A1 (en) Heterocyclic compounds for inhibiting tyk2 activities
CN112457308A (zh) 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
EP3430004A1 (en) Solid state forms of nilotinib salts
WO2018133875A1 (zh) Jak酶抑制剂及其制备方法和用途
CN113637013A (zh) 联芳环链接芳杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用
CN117320712A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的共晶型
CN112457305A (zh) 含三环结构的芳香杂环化合物，及其制备方法和应用
WO2020057669A1 (zh) 一类具有激酶抑制活性的芳香杂环类化合物
CN117043163A (zh) 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途
WO2022222911A1 (zh) 嘧啶酮化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination