MX2014012574A - Imidazolil-pirimidinas sustituidas con amino-indolilo y su uso como medicamentos. - Google Patents

Imidazolil-pirimidinas sustituidas con amino-indolilo y su uso como medicamentos.

Info

Publication number
MX2014012574A
MX2014012574A MX2014012574A MX2014012574A MX2014012574A MX 2014012574 A MX2014012574 A MX 2014012574A MX 2014012574 A MX2014012574 A MX 2014012574A MX 2014012574 A MX2014012574 A MX 2014012574A MX 2014012574 A MX2014012574 A MX 2014012574A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
methyl
ethyl
heteroatoms
heterocycle
Prior art date
Application number
MX2014012574A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Hoffmann
Horst Dollinger
Andreas Schnapp
Georg Dahmann
Dennis Fiegen
Jasna Klicic
Christian Gnamm
David James Lamb
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2014012574A publication Critical patent/MX2014012574A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

La invención se refiere a nuevas imidazolil-pirimidinas sustituidas con amino-indol de la fórmula 1 (ver Fórmula) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como en la reivindicación 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables y al uso de estos compuestos para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada de asma, EPOC, artritis reumatoidea, linfomas específicos y enfermedades específicas del sistema nervioso.

Description

IMIDAZOLIL-PIRIMIDINAS SUSTITUIDAS CON AMINO-INDOLILO Y SU USO COMO MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevas imidazolil-pirimidinas sustituidas con amino-indolilo de la fórmula 1 en donde R1, R2' R3, R4 y R5 se definen como en la reivindicación 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables y el uso de estos compuestos para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada de asma, EPOC, artritis reumatoidea, linfomas específicos y enfermedades especificas del sistema nervioso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1.1 Inhibidores de Syk La presente invención describe nuevas quinolinas sustituidas que inhiben la proteína quinasa Syk (spleen t^rosine kinase) , la preparación y la formulación de ellas y su uso para preparar un medicamento.
Syk es una tirosina quinasa intracelular que tiene una importante función mediadora en la transducción de señales de diferentes receptores en células B, mastocitos, monocitos, macrófagos, neutrófilos, células T, células dendriticas y células epiteliales. Los receptores en los que Syk realiza una importante función en la transducción de señales incluyen, por ejemplo, los receptores de IgE (FcsRI) e IgG (FcyRl) en mastocitos y células B, el receptor de células B (BCR por sus siglas en ingles) y el receptor de células T (TCR por sus siglas en ingles) en células B y T, el receptor ICAMl (ICAMIR por sus siglas en ingles) en células epiteliales del tracto respiratorio, el receptor DAP12 en células killer naturales, células dendriticas y osteoclastos, el receptor de dectina 1 en una subpoblación de células T helper (células Th-17), asi como los receptores de integrina para ß?-, S>2- y B3-integrinas en neutrófilos, monocitos y macrófagos (Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Wang et al.; J. Inmuno1. (2006) 177, 6859-6870; Leib und Gut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638; Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612). Los procesos moleculares se describen de mejor modo para la transducción de señales del FcsRI . En los mastocitos , la unión de IgE con FcsRI causa la ligación cruzada de receptores IgE y el reclutamiento y la activación de Lyn (una tirosina quinasa de la familia Src) . Lyn activa fosforila los asi llamados motivos ITAM, que están presentes en muchos de los receptores enumerados con anterioridad y asi genera sitios de unión para el dominio SH2 de Syk. Como resultado de la unión con el motivo ITAM, Syk se activa y luego fosforila diversos sustratos que son necesarios para liberar mediadores alérgicos e inflamatorios tales como, por ejemplo, histamina y ß-hexosamidasa (ß?? por sus siglas en ingles), asi como para la síntesis de mediadores de lípidos, tales como, por ejemplo, prostaglandinas y leucotrienos .
En vista de su función central en diferentes vías de transducción de señales, se trató Syk como un blanco terapéutico para diferentes enfermedades tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, asma, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoidea, aterosclerosis , osteopenia, osteoporosis , EPOC y diversas leucemias y linfomas ( ong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Sigh y Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391; Bajpai et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659; Masuda y Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467; Riccaboni et al., Drug Discovery Today (2010) Vol 15 (13-14); 517-530; Efremov y Luarenti, Expert Opin Investig Drugs . (2011) 20 (5) : 623-36) ; Hilgendorf et al. Arterioscler , Thromb, Vasc Res (2011) 31 : 1991-1999) .
La rinitis alérgica y el asma son enfermedades asociadas con reacciones alérgicas y procesos inflamatorios y que incluyen diferentes tipos celulares tales como, por ejemplo, mastocitos, eosinófilos, células T y células dendriticas. Después de ocurrida la exposición a alérgenos, se activan receptores de inmunoglobulina de alta afinidad de IgE (FcsRI) y IgG (FcyRl) e inducen la liberación de mediadores proinflamatorios y broncoconstrictores . Un inhibidor de la actividad de Syk quinasa deberla ser capaz, asi, de inhibir estas etapas.
La artritis reumatoidea (RA por sus siglas en ingles) es una enfermedad autoinmune en la que los huesos y las estructuras de los ligamentos que rodean las articulaciones se destruyen progresivamente. En la patofisiologia de RA, las células B desempeñan un papel significativo, tal como se demostró, por ejemplo, por el uso terapéutico de rituximab, un anticuerpo que agota las células B. Además de la función de Syk en la transducción de señales de BCR (que, después de ser estimulado, también induce la liberación de mediadores proinflamatorios ) , Syk también desempeña un papel importante en la maduración y la proliferación de las células B (Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718). Asi, un inhibidor de la actividad de la Syk quinasa puede ofrecer una opción terapéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como RA y enfermedades con una mayor proliferación de células B, tales como, por ejemplo, linfomas de células B.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC por sus siglas en ingles) se caracteriza por un deterioro sucesivo en la función pulmonar y la inflamación crónica de las vias aéreas, que se inicia y produce por sustancias nocivas de todo tipo y contribuye con el mantenimiento del curso de la enfermedad. A nivel celular, en EPOC, hay en particular una multiplicación de linfocitos T, neutrófilos, granulocitos y macrófagos. En particular, hay un incremento de la cantidad de linfocitos CD8-positivos , que está conectada directamente con la alteración de la función pulmonar. Otra característica de EPOC son deterioros agudos de la función pulmonar (exacerbaciones) , caracterizados por infecciones virales (por ejemplo, Rhinovirus) o bacterianas (por ejemplo, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis ) .
En vista de la función proinflamatoria de Syk en macrófagos, células T y neutrófilos como se describió con anterioridad (ver: Wong et al.; Expert Opin. Investig.
Drugs (2004) 13(7), 743-762; y sus referencias citadas allí) , un inhibidor de la actividad de Syk quinasa podría ser un nuevo enfoque terapéutico en el tratamiento de procesos inflamatorios que subyacen a EPOC. También se mostró que Syk en las células epiteliales del tracto respiratorio está implicada en la captación mediada por ICAM1R y la posterior replicación de Rhinovirus y que un si-ARN contra Syk bloquea estas etapas (Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880). De esta manera, un inhibidor de la actividad de Syk quinasa también se podría usar terapéuticamente en exacerbaciones causadas por Rhinovirus.
Diversos estudios sugieren que Syk está implicada en la transformación maligna de linfocitos (resumido en Sigh y Masuda, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391). Una proteína de fusión TEL-Syk con una actividad constitutiva de Syk transformó las células B de un paciente con síndrome mielodisplásico, una proteína de fusión ITK-Syk constitutivamente activa se aisló de pacientes con linfomas de células T periféricas (PTCL por sus siglas en ingles) . Más aún, se halló Syk constitutivamente activo en células de linfoma de células B de pacientes, en especial en leucemia linfoblástica aguda de linaje B (B-ALL por sus siglas en ingles), linfoma folicular (FL por sus siglas en ingles), linfoma de células B grandes difuso (DLBCL por sus siglas en ingles) , linfomas de células del manto y linfomas no Hodgkin de células B (NHLs) , asi como en leucemia mieloide aguda (AML) . Sobre la base de estos datos, parece que Syk es un proto-oncogén en células hematopoyéticas y representa un blanco potencial para el tratamiento de ciertas leucemias y linfomas.
La púrpura trombocitopénica idiopática (ITP por sus siglas en ingles) es una enfermedad autoinmune en la que los autoanticuerpos de IgG contra antigenos presentes en las plaquetas se une y destruyen las plaquetas. Los pacientes con ITP tienen una clearance acelerada de plaquetas circulantes recubiertas de IgG por medio de los macrófagos en el bazo y el hígado. En vista de la función de Syk mediada por FcyR proinflamatoria en macrófagos, se considera que un inhibidor de Syk tiene un beneficio terapéutico en citopenias mediadas por FcyR como ITP. De hecho, el inhibidor de Syk R788 (R406) mejoraba los recuentos plaquetarios en un estudio de rótulo abierto monocéntrico en pacientes con ITP (Podolanczuk et al; Blood (2009) 113, 3154-3169) .
La aterosclerosis es una condición inflamatoria crónica en la que la pared de las arterias de tamaño medio y grande se espesa como resultado de la acumulación de células inflamatorias (principalmente macrófagos), células de la musculatura lisa, matriz extracelular y colesterol depositado por lipoproteinas modificadas de baja densidad. Las placas crecen durante décadas hasta que se produce la estenosis del lumen para dar como resultado isquemia o se rompen, exponiendo el material tromboqénico para resultar en la formación de trombos y potencialmente tromboembolia . El inhibidor de Syk R788 (R406) redujo el tamaño de las placas ateroscleróticas en un modelo murino de aterosclerosis (Hilgendorf et al. Arterioscler, Thromb, Vasc Res (2011) 31:1991-1999).
El penfigoide bulloso (Ujiie et al. Journal of Dermatology 2010; 37: 194-204) es una enfermedad de la piel crónica, autoinmune, subepidérmica, con ampollas que raramente implica las membranas mucosas. El penfigoide bulloso se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) específicos de los antigenos de penfigoide bulloso hemidesmosomal BP230 (BPAgl) y BP180 (BPAg2). El pénfigo vulgar (Venugopal et al. Dermatol . Clin. 2011; 29:373-80) es una enfermedad de la piel crónica con ampollas con lesiones en la piel que raramente son pruríticas, pero que a menudo duelen. El pénfigo vulgar es una enfermedad autoinmune causada por autoanticuerpos de IgG dirigidos contra desmogleína 1 y desmogleína 3, dando como resultado la pérdida de cohesión entre los queratinocitos en la epidermis. Se caracteriza por ampollas flácidas extensas y erosiones mucocutáneas . En ambas enfermedades, los autoanticuerpos de IgG se unen con el receptor gamma Fe (FcRg) y activan FcRg y la señalización corriente abajo por la Syk quinasa. Así, un inhibidor de la actividad de la Syk quinasa que bloquea la señalización corriente debajo de FcRg podría usarse terapéuticamente para tratar pacientes con penfigoide bulloso y pénfigo vulgar .
El lupus eritematoso sistémico (SLE por sus siglas en ingles) es una enfermedad autoinmune crónica que puede afectar básicamente cualquier órgano del organismo. Se caracteriza por una inflamación multisistémica microvascular y la presencia de autoanticuerpos. Los ratones con deficiencia de FcyR están protegidos de varios aspectos de SLE en modelos preclínicos relacionados con la enfermedad, lo que sugiere que un inhibidor de Syk puede tener un beneficio terapéutico en SLE en vistas de la función de Syk mediada por FcyR proinflamatoria en diversas células . 1.2 Arte previo El documento WO 98/18782 revela 2-piridinil-pirimidinas como inhibidores de Syk que, contrariamente a los compuestos de la presente invención, no se pueden sustituir en la posición 4 por amino-indolilo y que no llevan un residuo de imidazolilo en la posición 2.
El documento WO 2004/058749 revela pirimidinas 2 , 4-disustituidas como inhibidores de Syk que están sustituidas en posición 4 con un heteroarilo biciclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno para el tratamiento de, por ejemplo, asma. Contrariamente, los compuestos de la presente invención comprenden en la posición 4 un residuo de imidazolilo.
Los documentos WO 02/096905, WO 2004/087698 y WO 2004/087699 revelan pirimidinas como inhibidores de ciertas proteina quinasas tales como Syk que en la posición 4 están sustituidas con un residuo de tiazol y que se pueden usar para el tratamiento de asma.
Los documentos WO 2011/075515, WO 2011/075560 y WO 2011/075517 revelan pirimidinas que están sustituidas en la posición 2 por amino-fenilo que se pueden usar como inhibidores de Syk para el tratamiento de EPOC y asma, mientras que las pirimidinas de la presente invención están sustituidas en la posición 2 por aminoindolilo .
La solicitud no publicada PCT/EP2012050672 revela 2-piridinil-pirimidinas sustituidas como inhibidores de Syk y su uso como medicamentos para el tratamiento de, por ejemplo, asma.
Sin embargo, ahora se halló de modo sorprendente que las (2-imidazolil )-( 4-amino-indolil ) -pirimidinas de la fórmula 1 son particularmente apropiadas para el tratamiento de afecciones respiratorias, enfermedades alérgicas, osteoporosis , enfermedades gastrointestinales, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y enfermedades del sistema nervioso periférico o central, en particular para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, artritis reumatoidea, dermatitis alérgica y EPOC.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere un compuesto de la fórmula 1 en donde R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, -(alquilen Ci_5 ) -0- ( alquilo C1-3) , cicloalquilo de tres, cuatro, cinco o seis miembros, en donde este cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, halógeno, -O-alquilo Ci_6, cicloalquilo de tres, cuatro, cinco o seis miembros, -S- (alquilen Ci-3)-A, -S-A; -A, siendo A un grupo seleccionado del grupo que consiste en -CO-N (alquilo Ci-3)2, -CO-NH (alquilo C1-3) , -CO-NH2, heteroarilo de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de S, 0 y N; heterociclo de cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de S, 0 y N, en donde A también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de -alquilo C1-3, halógeno, -oxo, -OH y haloalquilo C1-3, R4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -halógeno, SH, -OH, -NH2, -CO-Y, -CO-N (CH3) -Y, -CO-N (CH3) (alquilen Ci-5)-Y, -CO-N (etil) (alquilen Ci_5)-Y, -CO-N (etil) -Y, -CS-Y, -CS-N (CH3) -Y, -CS-N ( CH3 )-( alquilen Ci_ 3)-Y, -alquilo Ci-6, -haloalquilo C1-3, -CO-NH-Y, -CO-NH-alquilen C1-6- , -CO-N (CH3) - (alquilen C2-3) -0- (alquilo C1-3) , -NH2, -alquilen Ci-6-L, -S02-fenilo, -S02- (alquilo C1-3) , -CO-N (alquilo Ci-4)2 y -CO-N (alquilen C2-4_0-alquilo Ci_3)2, o en donde R4 es un grupo heteroaromát ico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, en donde dicho grupo heteroaromático en cualquier átomo disponible para sustitución también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de entre -alquilo C1-3 , halógeno y haloalquilo C1-3 , siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -alquilen Ci_6-N (CH3) 2, -0-alquilo C1-3 , -haloalquilo Ci-3; -OH, -N (etilo) 2 y -alquinilo Ci_5, o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y 0, -arilo C6-io y cicloalquilo C3-6, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8 a 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y 0, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado bicíclico de 8 a 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, que está puenteado por una unidad de alquileno Ci-3 adicional, donde cada Y puede estar opcxonalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en halógeno, -oxo, OH, -CN, -alquilo Ci_5, -alcanol Ci-5, -0-alquilo C1-3, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un cicloalquilo C3_6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; -C0- (alquilo Ci_3) , -CHO, -CO-L, -alquilen C1-3-CO-L, -alquilen Ci-4-O-alquilo C1-3, -N(CH3)2 y -N(etilo)2, en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -N (metilo) 2/ -N (etilo) 2 , heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, un cicloalquilo C3-6 y -CN, en donde cada grupo T también puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, halógeno, OH, oxo y -0-alquilo C1-3, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, en donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, halógeno, OH y -oxo, R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo Ci_3 y -(alquilen C1-4) -0- (alquilo Ci-3) , y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados .
DESCRIPCIÓN DETALALDA DE LA INVENCIÓN En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R4 está seleccionado del grupo que consiste en -CO-Y, -CO-N (CH3) -Y, -CO-N(CH3) (alquilen C1-5) -Y, -C0-N (etil) (alquilen Ci_5)-Y, -CO-NH-Y y -CO-NH-alquilen Ci_6-Y, R4 es un grupo heteroaromático de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, en donde dicho grupo heteroaromático en cualquier átomo disponible para sustitución también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de entre -alquilo Ci_3, halógeno y haloalquilo C1-3, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -alquilen Ci_6-N (CH3) 2, -0-alquilo C1-3, -haloalquilo C1-3, -OH y -alquinilo C1-5, o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y 0, -arilo C6-io y un cicloalquilo C3-6, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y O, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, que está puenteado por una unidad de alquileno Ci_3 adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -oxo, OH, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, alcanol Ci_5, -0-CH3, -O-etilo, -0- (n-propilo) , -0-isopropilo, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un cicloalquilo C3-6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CHO, -CO-L, -alquilen C1-3-CO-L, -alquilen Ci_4-0-alquilo C1-3, -N(CH3)2 y N(etilo)2, en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -0-metilo, -O-etilo, -0- (n-propilo) , -0-( isopropilo) , -N (metilo) 2 -N (etilo) 2, heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, un cicloalquilo C3-6 y -CN, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, halógeno, OH y -oxo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno o metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
Otra forma de realización preferida de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R2 está seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilo, -metilen-O-metilo, -etilen-O-metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R2 está seleccionado del grupo que consiste en metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, -etilen-O-metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización de particular preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R1 es hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R es metilo, isopropilo o ciclopropilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización de particular preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R2 es metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
Adicionalmente, la invención con preferencia, se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -F, -Cl, -Br, -O-metilo, -O-etilo, -0- (n-propilo) , -0- ( isopropilo) , ciclopropilo, -S-metilen-A, -A, siendo A un grupo seleccionado del grupo que consiste en -CO-N (CH3) 2 , -C0-NH(CH3), heteroarilo de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de S, 0 y N; en donde A también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de metilo, etilo, propilo o isopropilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
La invención, con mayor preferencia, se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R3 está seleccionado de -Cl o metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, -metilen-O-metilo y -etilen-O-metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización de mayor preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, isobutilo y -etilen-O-metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización de particular preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1^ antes mencionados, en donde R5 es hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1^ antes mencionados, en donde R4 está seleccionado del grupo gue consiste en -CO-Y, -CO-N (CH3) -Y, -CO-N (CH3) (alquilen Ci-5)-Y, -CO-N (etil) (alquilen Ci_5) -Y, -CO-NH-Y y -CO-NH-alquilen d_ 6-Y, R4 es un grupo heteroaromático de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, en donde dicho grupo heteroaromático en cualquier átomo disponible para sustitución también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, F, Cl, Br y -CF3, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -alquilen Ci_6-N (CH3) 2, -0-metilo, -0-etilo, -0-n-propilo, -0-isopropilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, -haloalquilo Ci_3, -OH y —CH--^= CH3 I o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 6 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y 0, -arilo C6-10 y un cicloalquilo C3-6, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y 0, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, que está puenteado por una unidad de alquileno Ci_3 adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -oxo, OH, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, alcanol Ci_5, -0-CH3, -O-etilo, -O- (n-propilo) , -O-isopropilo, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; un cicloalquilo C3_6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CHO, -CO-L, -alquilen C1-3-CO-L, -alquilen Ci_4-0-alquilo C1-3, -N(CH3)2 y N(etilo)2, en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -0-metilo, -0-etilo, -0- (n-propilo) , -0- (isopropilo) , -N (metilo) 2, -N (etilo) 2, cicloalquilo C3-6, CN, heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, -Cl, -Br, -F, -OH y -oxo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En una forma de realización de particular preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R4 está seleccionado del grupo que consiste en -CO-N (CH3) -Y, -CO-N (CH3) (alquilen Ci_5)-Y, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH(CH3), -N (CH3) 2, , -O-metilo, -CF3, metilo, etilo, OH, o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y 0, -arilo C6-10/ ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y 0, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, que está puenteado por una unidad de -CH2- adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -oxo, OH, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, alcanol C1-5, -0-CH3, -0-etilo, -O- (n-propilo) , -0-isopropilo, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un cicloalquilo C3-6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CHO, -CO-L, -alquilen Ci-3-CO-L, -alquilen Cx-4-0-alquilo Ci-3, -N(CH3)2 y N (etilo) 2, en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -O-metilo, -O-etilo, -0- (n-propilo) , -0- ( isopropilo ) , -N (metilo) 2/ -N (etilo) 2, cicloalquilo C3_6, -CN, heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, O y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, -Cl, -Br, -F, -OH y -oxo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización de particular preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R4 está seleccionado del grupo que consiste en -CO-NH-Y o -CO-NH-alquilen Ci_6-Y, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH(CH3), -N (CH3) 2, , -O-metilo, -CF3, metilo, etilo, -OH, o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y 0, -arilo ?e-??/· ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y 0, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, que está puenteado por una unidad de -CH2- adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -oxo, OH, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, alcanol Ci_5, -0-CH3, -O-etilo, -O- (n-propilo) , -0-isopropilo, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; un cicloalquilo C3-6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CHO, -CO-L, -alquilen C1-3-CO-L, -alquilen Ci-4-O-alquilo C^, -N(CH3)2 y (etilo) 2, en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -O-metilo, -O-etilo, -0- (n-propilo) , -0- (isopropilo) , -N (metilo) 2, -N (etilo) 2, cicloalquilo C3_6, -CN, heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, O y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, -Cl, -Br, -F, -OH y -oxo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización de particular preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R4 está seleccionado del grupo que consiste en -CO-Y, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH(CH3), -N (CH3) 2, -O-metilo, -CF3, metilo, etilo, -OH, o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y 0, -arilo Ce-10/ ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y 0, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, que está puenteado por una unidad de -CH2- adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -oxo, OH, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, alcanol Ci_5, -0-CH3, -0-etilo, -0- (n-propilo) , -0-isopropilo, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un cicloalquilo C3-6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CHO, -CO-L, -alquilen C1-3-CO-L, -alquilen Ci_4-0-alquilo C1-3, -N(CH3)2 y N (etilo) 2 , en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -0-metilo, -0-etilo, -O- (n-propilo) , -0-( isopropilo ) , -N (metilo) 2, -N (etilo) 2, cicloalquilo C3_6, CN, heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, O y S, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, -Cl, -Br, -F, -OH y -oxo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización de particular preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R4 es un grupo heteroaromático de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, en donde dicho grupo heteroaromático en cualquier átomo disponible para sustitución también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de entre metilo, etilo, F, Cl, Br y -CF3f y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización de particular preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, en donde R4 es un grupo oxadiazol que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de metilo, etilo, F, Cl y -CF3 y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
En otra forma de realización de particular preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados, seleccionado del grupo que consiste en ?? ?? ?? ?? ?? ?? 42 43 ?? ?? ?? ?? ?? ?? En otra forma de realización preferida, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar por inhibición de la enzima Syk.
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de entre rinitis alérgica, asma, EPOC, síndrome de distrés respiratorio en adultos, bronquitis, linfoma de células B, dermatitis y dermatitis de contacto, dermatitis alérgica, rinoconjuntivitis alérgica, artritis reumatoidea, síndrome antifosfolipídico, enfermedad de Berger, síndrome de Evans, colitis ulcerativa, glomerulonefritis a base de anticuerpos alérgica, granulocitopenia, síndrome de Goodpasture, hepatitis, púrpura de Henoch-Schónlein, hipersensibilidad vasculitis, anemia inmunohemolítica , anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de Kawasaki, conjuntivitis alérgica, lupus eritematoso, linfoma celular encapsulado, neutropenia, arteriosclerosis , esclerosis lateral no familiar, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, miastenia gravis, osteoporosis, enfermedades osteolíticas , osteopenia, psoriasis, síndrome de Sjógren, esclerodermia, linfoma de células T, urticaria / angioedema, granulomatosis de egener y enfermedad celiaca .
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de entre asma, EPOC, rinitis alérgica, síndrome de distrés respiratorio en adultos, bronquitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoidea y rinoconj untivitis alérgica.
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de entre asma, EPOC, rinitis alérgica, dermatitis alérgica y artritis reumatoidea .
Otra forma de realización preferida de la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen uno o varios de los compuestos de la fórmula 1 antes mencionados.
Otra forma de realización preferida de la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen uno o varios compuestos de la fórmula 1 en combinación con una sustancia activa seleccionada de entre sustancias ant icolinérgicas , betamiméticos , corticosteroides , inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR, antagonistas de LTD4, inhibidores de CCR3, inhibidores de iNOS, antagonistas de CRTH2 e inhibidores de HMG-CoA reductasa .
Otra forma de realización preferida de la invención se refiere a compuestos intermediarios de acuerdo con la fórmula 7 en donde R3, R4 y R5 se definen como se mencionó con anterioridad, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
Otra forma de realización preferida de la invención se refiere a compuestos intermediarios de acuerdo con la fórmula 8 en definen como se mencionó con anterioridad, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
Otra forma de realización preferida de la invención se refiere a compuestos intermediarios de acuerdo con la fórmula 10 en definen como se mencionó con anterioridad, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados. 3. TÉRMINOS Y DEFINICIONES USADOS A menos que se establezca otra cosa, todos los sustituyentes son independientes entre si. Si, por ejemplo, una cantidad de grupos alquilo Ci_6 son posibles sustituyentes en un grupo, en el caso de tres sustituyentes, por ejemplo, alquilo Ci-6 podría representar, de modo independiente entre sí, un metilo, un n-propilo y un ter-butilo.
Dentro del alcance de esta solicitud, en la definición de posibles sustituyentes, también se pueden presentar en la forma de una fórmula estructural. Un asterisco (*) en la fórmula estructural de los sustituyentes se ha de entender como el punto de ligación con el resto de la molécula. Más aún, el átomo del sustituyente de acuerdo con el punto de ligación se entiende como el átomo en la posición número 1. Así, por ejemplo, los grupos N-piperidinilo (I) , 4-piperidinilo (II), 2-tolilo (III), 3-tolilo (IV) y 4-tolilo (V) se representan de la siguiente manera: Si no hay asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente, cada átomo de hidrógeno puede ser removido en el sustituyente y la valencia así liberada puede servir como un sitio de unión con el resto de una molécula. Así, por ejemplo, VI puede representar 2-tolilo, 3-tolilo, 4-tolilo y bencilo.
De modo alternativo respecto del * dentro del alcance de esta solicitud, ?? se ha de entender también como el punto de ligación del grupo R1 en la estructura de la fórmula 1 y X2 como el punto de ligación del grupo R2 con la estructura de la fórmula 1.
Por "alquilo Ci_6" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por "alquilo C1-3" se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 3 átomos de carbono. "Alquilo C1-4" conforme a ello denota grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono son preferidos. Los ejemplos de ellos incluyen: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo o hexilo. Las abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc., también se puede usar opcionalmente para los grupos antes mencionados. A menos que se establezca otra cosa, las definiciones propilo, butilo, pentilo y hexilo incluyen todas las posibles formas isoméricas de los grupos en cuestión. Asi, por ejemplo, propilo incluye n-propilo e iso-propilo, butilo incluye iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo , etc.
Por "alquileno Ci_6" (aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por "alquileno C1- 4 " se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono son preferidos. Los ejemplos de ellos incluyen: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1 , 2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2 -dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1 , 3-dimetilpropileno o hexileno. A menos que se establezca otra cosa, las definiciones propileno, butileno, pentileno y hexileno incluyen todas las posibles formas isoméricas de los grupos en cuestión con la misma cantidad de carbonos. Asi, por ejemplo, propilo incluye también 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 1 , 1-dimetiletileno, 1 , 2-dimetiletileno .
Si la cadena de carbonos está sustituida con un grupo que, junto con uno o dos átomos de carbono de la cadena de alquileno, forma un anillo carbociclico con 3, 5 ó 6 átomos de carbono, esto incluye, ínter alia, los siguientes ejemplos de los anillos: Por "alquenilo C2-e" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) son grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquenilo C2- " se entienden grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, siempre que tengan al menos un enlace doble. Los grupos alquenilo grupos con 2 a 4 átomos de carbono son preferidos. Los ejemplos incluyen: etenilo o vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. A menos que se establezca otra cosa, las definiciones propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo incluyen todas las posibles formas isoméricas de los grupos en cuestión. Asi, por ejemplo, propenilo incluye 1-propenilo y 2-propenilo, butenilo incluye 1-, 2- y 3-butenilo, 1-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, etc.
Por "alquenileno C2-e" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquenileno C2-4" se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono son preferidos. Los ejemplos de ellos incluyen: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1- metilpropenileno, 1 , 1-dimetiletenileno, 1, 2-dimetiletenileno, pentenileno, 1 , 1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1, 2-dimetilpropenileno, 1, 3-dimetilpropenileno o hexenileno. A menos que se establezca otra cosa, las definiciones propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno incluyen todas las posibles formas isoméricas de los grupos en cuestión con la misma cantidad de carbonos. Asi, por ejemplo, propenilo también incluye 1-metiletenileno y butenileno incluye 1-metilpropenileno, 1, 1-dimetiletenileno, 1, 2-dimetiletenileno .
Por "alquinilo C2-6" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquinilo C2-4" se entienden grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono, siempre que tengan al menos un enlace triple. Los grupos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono se prefieren. Los ejemplos incluyen: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. A menos que se establezca otra cosa, las definiciones propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo incluyen todas las posibles formas isoméricas de los grupos en cuestión. Así, por ejemplo, propinilo incluye 1-propinilo y 2-propinilo, butinilo incluye 1, 2- y 3-butinilo, 1-metil-l-propinilo, l-metil-2-propinilo, etc.
Por "alquinileno C2-(," (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquinileno C2- " se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquinileno con 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1 , 2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2, 2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1 , 3-dimetilpropinileno o hexinileno. A menos que se establezca otra cosa, las definiciones propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno incluyen todas las posibles formas isoméricas de los grupos en cuestión con la misma cantidad de carbonos. Asi, por ejemplo, propinilo también incluye 1-metiletinileno y butinileno incluye 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1, 2-dimetiletinileno.
Por "arilo" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden sistemas de anillos aromáticos con 6 ó 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: fenilo o naftilo, siendo el grupo arilo preferido fenilo. A menos que se establezca otra cosa, los grupos aromáticos se pueden sustituir con uno o varios grupos seleccionados de entre metilo, etilo, iso-propilo, ter-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo.
Por "aril-alquileno Ci_6" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, que están sustituidos con un sistema de anillos aromáticos con 6 ó 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: bencilo, 1- o 2-feniletilo o 1- o 2-naftiletilo . A menos que se establezca otra cosa, los grupos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de entre metilo, etilo, iso-propilo, ter-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo.
Por "heteroaril-alquileno Ci- ' (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden -incluso a pesar de que ya están incluidos bajo "aril-alquileno Ci-e"- grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, que están sustituidos con un heteroarilo.
Un heteroarilo de este tipo incluye grupos aromáticos heterociclicos de cinco o seis miembros o anillos heteroarilo biciclicos de 5-10 miembros que pueden contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno y contienen tantos enlaces dobles conjugados que se forma un sistema aromático. Los siguientes son ejemplos de grupos aromáticos heterociclicos de cinco o seis miembros o anillos heteroarilo biciclicos: A menos que se establezca otra cosa, estos heteroarilos pueden estar sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de entre metilo, etilo, iso-propilo, ter-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo.
Los siguientes son ejemplos de heteroaril-alquilenos Ci-6: Por "haloalquilo Ci_6" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, que están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno. Por "alquilo Ci-4" se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, que están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno. Los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono se prefieren. Los ejemplos incluyen: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Por "cicloalquilo C3_7" (incluyendo aquellos que son parte de otros grupos) se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . A menos que se establezca otra cosa, los grupos alquilo cíclicos pueden estar sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de entre metilo, etilo, iso-propilo, ter-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo y yodo.
Por "cicloalquilo C3-10" también se entienden grupos alquilo monocíclicos con 3 a 7 átomos de carbono y también grupos alquilo bicíclicos con 7 a 10 átomos de carbono o grupos alquilo monocíclicos que están puenteados por al menos un puente de carbono C1- 3 .
Por "anillos heterocíclicos" o "heterociclo" se entienden, a menos que se establezca otra cosa, anillos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados o insaturados de cinco, seis o siete miembros que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos , seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, mientras que el anillo se puede ligar con la molécula a través de un átomo de carbono o a través de un átomo de nitrógeno, de haber alguno. A pesar de estar incluido por "anillos heterocíclicos" o "heterociclos", la expresión "ani heterociclico saturado" se refiere a anillos saturados cinco, seis o siete miembros. Los ejemplos incluyen: A pesar de estar incluido por "anillos heterocíclicos" o "grupo heterociclico", la expresión "grupo heterociclico parcialmente saturado" se refiere a anillos parcialmente saturados de cinco, seis o siete miembros que contienen uno o dos enlaces dobles, sin producir tantos enlaces dobles que se forme un sistema aromático. Los ejemplos incluyen: A pesar de estar incluido por "anillos heterocíclicos" o "heterociclos", la expresión "anillos aromáticos heterociclicos", "grupo heterociclico insaturado" o "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos heterociclicos de cinco o seis miembros o anillos heteroarilo biciclicos de 5-10 miembros que pueden contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, seleccionados de entre oxigeno, azufre y nitrógeno y contienen tantos enlaces dobles conjugados que se forma un sistema aromático. Los ejemplos de grupos aromáticos heterociclicos de cinco o seis miembros incluyen: A menos que se mencione otra cosa, un anillo heterociclico (o heterociclo) se puede proveer de un grupo ceto. Los ejemplos incluyen: A pesar de estar cubierto por "cicloalquilo", la expresión "cicloalquilos biciclicos" denota en general anillos de carbono biciclicos de ocho, nueve o diez miembros. Los ejemplos incluyen A pesar de ya estar incluidos por "heterociclo" , la expresión "heterociclos biciclicos" denota en general anillos biciclicos de ocho, nueve o diez miembros que puede contener uno o varios heteroátomos , con preferencia, 1-4, con mayor preferencia, 1-3, con mayor preferencia aún, 1-2, en particular un heteroátomo, seleccionado de entre oxigeno, azufre y nitrógeno. El anillo se puede ligar con la molécula a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo, en caso de haber uno. Los ejemplos incluyen: A pesar de estar incluido por "arilo", la expresión "arilo biciclico" denota un anillo arilo biciclico de 5-10 miembros que contiene suficientes enlaces dobles conjugados para formar un sistema aromático. Un ejemplo de un arilo biciclico es naftilo.
A pesar de estar ya incluido bajo "heteroarilo" , la expresión "heteroarilo biciclico" denota un anillo heteroarilo biciclico de 5-10 miembros que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, seleccionados de entre oxigeno, azufre y nitrógeno y contiene suficientes enlaces dobles conjugados para formar un sistema aromático.
A pesar de estar incluido por "cicloalquilos biciclicos" o "arilo biciclico", la expresión "cicloalquilo fusionado" o "arilo fusionado" denota anillos biciclicos en donde el puente que separa los anillos denota un enlace simple directo. Los siguientes son ejemplos de un cicloalquilo biciclico fusionado: co co co oo 00 A pesar de estar incluido por "heterociclos biciclicos" o "heteroarilos biciclicos", la expresión "heterociclos biciclicos fusionados" de "heteroarilos biciclicos fusionados" denota heteroanillos biciclicos de 5-10 miembros que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, seleccionados de entre oxigeno, azufre y nitrógeno y en donde el puente que separa los anillos denota un enlace simple directo. Los "heteroarilos biciclicos fusionados" contienen además suficientes enlaces dobles conjugados para formar un sistema aromático. Los ejemplos incluyen pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzoisotiazol , piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina, Por "grupo espiro" (espiro) se entienden anillos espirociclicos de 5-10 miembros que pueden contener opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos , seleccionados de entre oxigeno, azufre y nitrógeno, mientras que el anillo se puede ligar con la molécula a través de un átomo de carbono o si está disponible, a través de un átomo de nitrógeno. A menos que se mencione otra cosa, un anillo espirociclico se puede proveer de un grupo oxo, metilo o etilo. Los ejemplos de esto incluyen: "Halógeno" dentro del alcance de la presente invención denota flúor, cloro, bromo o yodo. A menos que se establezca lo contrario, flúor, cloro y bromo se consideran halógenos preferidos.
Los compuestos de la fórmula general 1 pueden tener grupos ácidos, principalmente grupos carboxilo, y/o grupos básicos tales como, por ejemplo, funciones amino. Los compuestos de la fórmula general 1, en consecuencia, pueden estar presentes como sales internas, como sales con ácidos inorgánicos farmacéuticamente útiles tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico o ácidos orgánicos (tales como, por ejemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido acético) o como sales con bases farmacéuticamente útiles tales como hidróxidos o carbonatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, hidróxidos de zinc o de amonio o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, ínter alia.
Como se mencionó previamente, los compuestos de la fórmula 1 se pueden convertir en sus sales, en particular para uso farmacéutico en sus sales fisiológicas y farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden estar presentes, por un lado, como sales por adición de ácidos fisiológica y farmacológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula 1 con ácidos inorgánicos u orgánicos. Por otro lado, el compuesto de la fórmula 1 se puede convertir por reacción con bases inorgánicas en sales fisiológica y farmacológicamente aceptables con cationes de metal alcalino o alcalinotérreo como contraión. Las sales por adición de ácidos se pueden preparar, por ejemplo, usando ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. También es posible usar mezclas de los ácidos antes mencionados. Para preparar las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos del compuesto de la fórmula 1, es preferible usar los hidróxidos e hidruros de metales alcalinos y alcalinotérreos, de los cuales se prefieren los hidróxidos e hidruros de los metales alcalinos, en particular sodio y potasio, mientras que el hidróxido de sodio y de potasio son preferidos en particular.
Los compuestos de la fórmula general 1 se pueden convertir opcionalmente en sus sales, en particular para uso farmacéutico en las sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables con un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos de ácidos apropiados para este fin incluyen ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico o ácido cítrico. También es posible usar mezclas de los ácidos antes mencionados.
La invención se refiere a los compuestos en cuestión, opcionalmente en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de los tautómeros, asi como en la forma de las bases libres o las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables -tales como por ejemplo, sales por adición de ácidos con ácidos halohidricos- por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico- o ácidos orgánicos -tales como por ejemplo, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido diglicólico o ácido metansulfónico .
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar opcionalmente presentes como racematos, pero también se pueden obtener como enantiómeros puros, es decir, en la forma (R) o (S) .
La invención se refiere a los compuestos en cuestión, opcionalmente en la forma de los isómeros ópticos individuales, diastereómeros , mezclas de diastereómeros, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en la forma de los tautómeros, así como en la forma de las bases libres o las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables -tales como por ejemplo, sales por adición de ácidos con ácidos halohidricos- por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico - o ácidos orgánicos - tales como, por ejemplo, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido diglicólico o ácido metansulfónico .
La invención se refiere a los respectivos compuestos de la fórmula 1 en la forma de sus sales farmacológicamente aceptables. Estas sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula 1^ también pueden estar presentes en la forma de sus respectivos hidratos (por ejemplo, monohidratos , dihidratos, etc.), asi como en la forma de sus respectivos solvatos .
Por un hidrato del compuesto de acuerdo con la fórmula 1 se entiende, a los fines de la invención, una sal cristalina del compuesto de acuerdo con la fórmula 1, que contiene agua de cristalización.
Por solvato del compuesto de acuerdo con la fórmula 1 se entiende, a los fines de la invención, una sal cristalina del compuesto de acuerdo con la fórmula 1, que contiene moléculas de solvente (por ejemplo, etanol, metanol, etc.) en la estructura cristalina.
El experto en el arte estará familiarizado con l°s métodos estándar de obtención de hidratos y solvatos (por ejemplo, recristalización a partir del correspondiente solvente o agua) .
MÉTODOS DE PREPARACIÓN Los ejemplos 1^ de acuerdo con la invención se prepararon de acuerdo con el Esquema la -lg.
Esquema la t {Ejemplo) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en presente como se mencionó con anterioridad.
Esquema Ib en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en presente como se mencionó con anterioridad.
Esquema le 10 1 ¡(Ejemplo) I en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en la presente como se mencionó con anterioridad.
Esquema Id 1 (Ejemplo) 10 en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en la presente como se mencionó con anterioridad y en donde R8 está seleccionado de -(alquilen Ci-3)-A y -A y en donde A se define en la presente como se mencionó con anterioridad. Esquema le en donde R1, R2, R3 y R5 se definen en la presente como se mencionó con anterioridad y en donde R4 es heterociclo de cinco o seis miembros que puede estar opcionalmente sustituido con R9 y en donde R9 está seleccionado de -alquilo Ci-6 y H, con preferencia, de metilo y H.
Esquema lf en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en presente como se mencionó con anterioridad y en donde está seleccionado de -alquilo Ci_6 y H.
Esquema lg (Ejemplo 4) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en la presente como se mencionó con anterioridad. 4.1 Productos intermediarios 4.1.1 Los compuestos con la fórmula 3 de acuerdo con el Esquema la: Síntesis de 1- (l-Isopropil-lH-imidazol-4-il) -etanona (3.1) para el Ejemplo 17, 23, 29 Etapa 1 Una mezcla de 5.0 mi de isocianoacetato de etilo y 12.5 mi de ter-butoxi-bis (dimetilamino) metano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna con ciclohexano /acetato de etilo (80:20 -> 65:35) para dar el intermediario 1.1.
Rendimiento: 7.1 g de 1.1 (92% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 169 Etapa 2 Una mezcla de 7.0 g de 1.1 y 11.0 mi de isopropilamina se agitó a 70 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se elaboró por adición de agua, seguido por extracción con éter dietílico y tetrahidrofurano . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía flash (diclorometano/metanol = 100/0 - 95/5) para dar el intermediario 1.2.
Rendimiento: 6.4 g de 1.2 (84% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 183 Etapa 3 A una mezcla de 6.4 g de 1.2 en 100 mi de tolueno se añadieron 3.0 g de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) a 50 °C seguido por 30 mi de acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 h y se evaporó para dar el compuesto 1.3, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Rendimiento: 7.9 g de 1.3 (crudo, 99% del teórico) Análisis: HPLC-MS (método B) : Rt = 0.92 min Etapa 4 Una mezcla de 7.6 g de 1.3 y 4.5 g de hidróxido de potasio en 10 mi de agua y 80 mi de etanol se agitó a reflujo durante 3.5 h. El solvente se evaporó. El residuo se extrajo con diclorometano y agua. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento: 3.6 g 3.1 (70% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 153; HPLC-MS (método A): Rt = 0.28 min 4.1.2 Síntesis de compuestos con la fórmula 3 de acuerdo con el Esquema la: Síntesis de 1- (1 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) -etanona (3,2) para el Ejemplo 1 1.5; no aislado I etapa 3 Etapa 1 A una suspensión agitada de 5.4 g de 4-metil-5-imidazolcarboxilato de etilo en 30 mi de tetrahidrofurano se añadieron 1.4 g de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Una vez que cesó la formación de gas, se añadieron 2.24 mi de yoduro de metilo gota a gota a 0 °C, luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna eluido con diclorometano : metanol (100:0 -> 87:13) para dar el intermediario puro 1.4.
Rendimiento: 1.0 g de 1.4 (17% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 169; HPLC-MS (método G) : Rt = 0.76 min Etapa 2 1.0 g de 1.4 y 15 mi de tolueno se calentaron hasta 50 °C. 0.72 g de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) se añadieron en porciones, seguidos por 8 mi de acetato de etilo, luego la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. El solvente se eliminó por destilación para dar el compuesto 1.5, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Análisis: [M+H] + = 211; HPLC-MS (método D) : Rt = 0.66 min Etapa 3 El 1.5 crudo se extrajo en 50 mi de metanol y 5 mi de agua y se trató con 0.79 g de hidróxido de potasio a reflujo con 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con diclorometano y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacio para dar el intermediario 3.2.
Rendimiento: 0.8 g de 3.2 (97% del teórico en 2 etapas) Análisis: [M+H]+ = 139; HPLC-MS (método G) : Rt = 0.54 min 4.1.3 Los compuestos con la fórmula 3 de acuerdo con el Esquema la: Síntesis de 1- (l- etil-lH-imidazol-4-il) -etanona (3,3) para el Ejemplo 2-16, 18, 19, 22, 26-28, 32-101, 103-175 3.3 43.4 mi de bromuro de metilmagnesio 1.4 M en tolueno se añadieron gota a gota a una mezcla de 5.0 g de 1-metil-lH-imidazol-carbonitrilo en 70 mi de éter dietilico a 0 °C. Después de 30 min, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se neutralizó con solución acuosa 1 M de HC1 y se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía flash (diclorometano/metanol = 98/2) para dar el intermediario 3.3.
Rendimiento: 4.8 g de 3.3 (75% de contenido; 62% del teórico); Análisis: [M+H]+ = 125 4.1.4 Síntesis de compuestos con la fórmula 4j_ Reacción 2 a partir del Esquema la Síntesis de 3-dimetilamino-l- (l-isopropil-lH-imidazol-4-il) -propenona (4.1) para el Ejemplo 17, 23, 29 3.6 g de 3.1 y 40 mi de dimetoximetil-dimetil-amina se calentaron a reflujo durante 2 días. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se trituró con éter dietílico. El precipitado se filtró para dar 2.8 g del intermediario 4.1. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía flash (diclorometano/metanol = 95/5) para dar 0.1 g del intermediario 4.1.
Rendimiento: 2.9 g de 4.1 (59% del teórico); Análisis: [M+H]+ = 208 Las siguientes enaminonas se prepararon usando un procedimiento análogo a 3.1 y 4.1 con las correspondientes aminas : 3-dimetilamino-l- (l-isobutil-lH-imidazol-4-il) -propenona (4.2) para el Ejemplo 21, 25, 31 Rendimiento: 1.14 g de 4.2 (86% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 222; HPLC-MS (método B) : Rt = 1.03 min 1- (l-ciclopropil-lH-imidazol-4-il) -3-dimetilamino-propenona (4.3) para el Ejemplo 20, 24, 30 Rendimiento: 3.47 g de 4.3 (81% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 206; HPLC-MS (método B) : Rt = 0.87 min 3-dimetilamino-l- [1- ( 2-metoxi-etil ) -lH-imidazol-4-il ) -propenona (4.4) para el Ejemplo 102 Rendimiento: 1.59 g de 4.4 (79% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 224; HPLC-Ms (método B) : Rt = 0.78 min La siguiente enaminona se preparó usando un procedimiento análogo a 4.1 con ceton 3.2: 3-dimetilamino-l- (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) -propenona (4.5) para el Ejemplo 1 Rendimiento: 0.23 g de 4.5 (53% del teórico) Análisis [M+H]+ = 194; HPLC-MS (método G) : Rt = 0.70 min La siguiente enaminona se preparó usando un procedimiento análogo a 4.1 con cetona 3.3: 3-dimetilamino-l- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) - propenona (4.6) para el Ejemplo 2-16, 18, 19, 22, 26-28, 32-101, 103-175 Rendimiento: 4.08 g de 4.6 (49% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 180; HPLC-MS (método J) : Rt = 1.50 min 4.1.5 Síntesis de compuestos con la fórmula 5__ Síntesis de éster metílico de ácido 7-metil-5-nitro-lH-indol-2-carboxílico (5.1) para el Ejemplo 1, 4, 5, 8, 13, 23-25, 32-40, 97, 100, 103-145, 154-175 1.6 5.1 Etapa 1 A una suspensión agitada de 7.6 g (2-metil-4-nitro-fenil ) -hidrazina en 7 mi de dioxano se añadió una solución de 5.1 mi de éster etílico de ácido 2-oxo-propiónico en 7 mi de dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente orgánico se eliminó por destilación para dar el compuesto 1.6, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Rendimiento: 12.1 g de 1.6 (99% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 266; HPLC-MS (método G) : Rt = 1.18 min Etapa 2 Una mezcla de 1.0 g de 1.6 en 8.0 g de ácido polifosfórico se agitó a 95 °C durante 20 min. La mezcla se neutralizó con agua helada. El precipitado se filtró, se lavó con agua y etanol y se secó para dar el intermediario 5.1.
Rendimiento: 340 mg de 5.1 (36% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 249; HPLC-MS (método H) : Rt = 1.95 min El siguiente intermediario se preparó usando un procedimiento análogo a 5.1 con la correspondiente hidrazina : Ester etílico de ácido 7-cloro-5-nitro-lH-indol-2-carboxílico (5.2) para el Ejemplo 3, 6, 7, 11, 12, 14, 17, 20, 21, 26-31, 41-94, 99, 102, 146-148, 151-153 Rendimiento: 36.0 g de 5.2 (16% del teórico) XH RM : DIVISO 400 MHz 5=12.900 (s, 1H) , 8.664-8.659 (d, J = 2Hz, 1H) , 8.119-8.113 (d, J = 2.4Hz, 1H) , 7.488-7.483 (d, J = 2.0Hz, 1H) , 4.370-4.310 (m, 2H) , 1.345-1.309 (t, J = 7.2Hz, 3H) Los siguientes compuestos están disponibles en comercios : Ester etílico de ácido 5-Nitro-lH-indol-2-carboxí lico (5.3) para los Ejemplos 96, 149, 150 Ester etílico de ácido 7-Metoxi-5-nitro-lH-indol-2-carboxílico (5.4) para los Ejemplos 9, 101 4.1.6 Síntesis de compuestos con la fórmula 5 : Síntesis de dimetilamida de ácido 7-cloro-5-nitro-lH-indol- 2-carboxilico (5.5) para el Ejemplo 6, 17, 20, 21, 26-28, 102 Etapa 1 Una mezcla de 18.0 g del intermediario 5.2, 45 mi de solución acuosa 1 M de NaOH y 22 mi de solución acuosa 4 M de NaOH en 280 mi de etanol se agitó a 65 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante la noche. El etanol se removió por destilación. El residuo se acidificó con solución acuosa 1 M de HC1, el precipitado se filtró y se secó .
Rendimiento: 15.5 g de 1.7 (85% de contenido; 96% del teórico) Análisis: [M+H]" = 239; HPLC-MS (método A): Rt = 0.75 min Etapa 2 15.5 g (85% de contenido) de 1.7 se agitaron con 24.0 g de tetrafluoroborato de [ (benzotriazol-l-iloxi ) - dimetilamino-metilen] -dimetil-amonio (TBTU) y 17 ml de N,N-diisopropiletilamina en 150 ml de N, -dimetilformamida a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadieron 50 ml de solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución acuosa 1 M de NaOH y agua y se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El residuo resultante se filtró a través de óxido de aluminio (Alox) , se lavó con metanol y se concentró al vacio. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó.
Rendimiento: 14.0 g de 5.5 (90% de contenido; 85% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 268; HPLC-MS (método B) : Rt = 1.27 min El siguiente intermediario se preparó usando un procedimiento análogo a 5.5 con el correspondiente éster: Dimetiamida de ácido 7-Metil-5-nitro-lH-indol-2-carboxilico (5.6) para el Ejemplo 1, 5, 23-25 Rendimiento: 3.80 g de 5.6 (81% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 248; [M-H] -= 246 El siguiente intermediario se preparó usando un procedimiento análogo a 5.5 con el correspondiente ácido (asequible en comercios) : Dimetiamida de ácido 5-Nitro-lH-indol-2- carboxilico (5.7) para el Ejemplo 2 Rendimiento: 13.73 g de 5.7 (81% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 234; HPLC-MS (método B) : Rt = 1.15 min El siguiente intermediario se preparó usando un procedimiento análogo a 5.5 con la correspondiente amina: (7-cloro-5-nitro-lH-indol-2-il) - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona (5.8) para el Ejemplo 29-31 Rendimiento: 0.67 g de 5.8 (31% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 323; HPLC-MS (método C) : Rt = 0.93 min 4.1.7 Síntesis de compuestos con la fórmula 5j_ Síntesis de dimetilamida de ácido 7-cloro-l-metil-5-nitro-lH-indol-2-carboxilico (5.9) para el Ejemplo 27 5.5 5.9 503 mg de ter-butóxido de potasio se añadieron a una mezcla de 1.0 g del intermediario 5.5 en 14.5 mi de N, N-dimetilformamida . Después de 25 min, se añadieron 325 µ? de yoduro de metilo, luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 845 mg de 5.9 (80% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 282; HPLC-MS (método B) : Rt = 1.29 min Los siguientes intermediarios se prepararon usando un procedimiento análogo a 5.9 con los correspondientes halogenuros de alquilo: dimetilamida de ácido 7-cloro-l-isobutil-5-nitro-lH-indol-2-carboxilico (5.10) para el Ejemplo 26 Rendimiento: 0.57 g de 5.10 (47% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 324; HPLC-MS (método B) : Rt = 1.50 min dimetilamida del ácido 7-cloro-l- (2-metoxi-etil) -5-nitro-lH-indol-2-carboxílico (5.11) para el Ejemplo 28 Rendimiento: 0.17 g de 5.11 (14% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 326; HPLC-MS (método B) : Rt = 1.36 min 4.1.8 Síntesis de compues-tos con la fórmula 6 : Reacción 3 a partir del Esquema la Síntesis de dimetilamida del ácido 5-amino-7-cloro-lH-indol-2-carboxílico (6.1) para el Ejemplo 6, 17, 20, 21, 102 5.5 6.1 Una mezcla de 4.96 g de 5.5 y 1.0 g de platino sobre carbón en 10 mi de metanol y 90 mi de tetrahidrofurano se hidrogenó a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó al vacío.
Rendimiento: 4.0 g de 6.1 (91% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 238; HPLC-MS (método L) : Rt = 1.87 min Los siguientes intermediarios se prepararon usando un procedimiento análogo a 6.1 con los correspondientes intermediarios 5: ( 5-amino-7-cloro-lH-indol-2-il ) -4 (-metil-piperazin-l-il) -metanona (6.2) para el Ejemplo 29-31 Rendimiento: 0.65 g de 6.2 Análisis: [M+H]+ = 293; HPLC-MS (método B) : Rt = 0.98 min Ester etílico del ácido 5-amino-7-cloro-lH-indol- 2-carboxílico (6.3) para el Ejemplo 3, 7, 11, 12, 14, 41-94, 99, 146-148, 151-153 Rendimiento: 1.50 g de 6.3 (84% del teórico) dimetilamida del ácido 5-amino-7-cloro-l-metil-lH-indol-2-carboxílico (6.4) para el Ejemplo 27 Rendimiento: 0.76 g de 6.4 (100% del teórico) Análisis: [M+H] + = 252; HPLC-MS (método C) : Rt=0.68 dimetilamida del ácido 5-amino-7-cloro-l-isobutil-lH-indol-2-carboxílico (6.5) para el Ejemplo 26 Rendimiento: 0.52 g de 6.5 (100% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 294; HPLC-MS (método B) : Rt=1.28 min dimetilamida del ácido 5-amino-7-cloro-l- ( 2-metoxi-etil) -lH-indol-2-carboxílico (6.6) para el Ejemplo 28 Rendimiento: 0.16 g de 6.6 (99% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 296; HPLC-MS (método B) : Rt=1.36 min Los siguientes intermediarios se prepararon usando un procedimiento análogo a 6.1 con los correspondientes intermediarios 5 (usando Pd/C en vez de Pt/C) : dimetilamida del ácido 5-amino-7-metil-lH-indol-2-carboxílico (6.7) para el Ejemplo 1, 5, 23-25 Rendimiento: 3.20 g de 6.7 (96% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 218 Ester etílico del ácido 5-amino-7-metil-lH-indol-2-carboxílico (6.8) para el Ejemplo 4, 8, 13, 32-40, 97, 100, 103-145, 154-175 Rendimiento: 3.94 g de 6.8 (90% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 219; HPLC-MS (método B) : Rt=1.10 min Ester etílico de ácido 5-amino-lH-indol-2-carboxílico (6.9) para el Ejemplo 96, 149, 150 Rendimiento: 8.46 g de 6.9 (97% del teórico) Análisis: [M+H1+ = 205 dimetilamida del ácido 5-amino-lH-indol-2-carboxílico (6.10) para el Ejemplo 2 Rendimiento: 3.70 g de 6.10 (90% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 204 Ester etílico del ácido 5-amino-7-metoxi-lH-indol-2-carboxilico (6.11) para el Ejemplo 9, 101 Rendimiento: 1.8 g de 6.11 Análisis: [M+H]+ = 235 4.1.9 Síntesis de compuestos con la fórmula 6 Síntesis de dimetilamida del ácido 5-amino-7-bromo-lH-indol-2-carboxílico (6.12) para el Ejemplo 10, 15, 16, 18, 19, 22 Etapa 1 Una mezcla de 45.0 g de ( 2-bromo-4-nitro-fenil ) -hidrazina y 22.0 mi de éster etílico de ácido 2-oxo-propiónico en 220 mi de dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente orgánico se eliminó por destilación. El residuo resultante se trituró con éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para dar 54.0 g de compuesto 1.8. El filtrado se concentró al vacío para dar 10.0 g de compuesto 1.8.
Rendimiento: 64.0 g de 1.8 (99% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 330; HPLC-MS (método A): Rt = 0.97 min Etapa 2 Una mezcla de 3.0 g de 1.8 y 0.3 g de níquel Raney en 90 mi de acetato de etilo se hidrogenó a 60 °C durante 7 h. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó al vacío para dar el compuesto 1.9.
Rendimiento: 3.0 g de 1.9 (87% de contenido; 97% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 300; HPLC-MS (método S) : Rt = 0.60 min Etapa 3 Una mezcla de 6.7 g de 1.9 y 2,2 mi de anhídrido acético en 100 mi de N, N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó por destilación, el residuo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.
Rendimiento: 6.65 g de 1.10 (87% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 342; HPLC-MS (método B) : Rt = 1.32 min Etapa 4 Una mezcla de 11.3 g de compuesto 1.10 en 110 g de ácido polifosfórico se agitó a 90 °C durante 6 h. La mezcla se neutralizó con agua. El precipitado se filtró y se secó.
Rendimiento: 7.44 g de 1.11 (69% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 325; HPLC-MS (método B) : Rt = 1.24 min Etapa 5 Una mezcla de 4.0 g de compuesto 1.11 y 15.4 mi de solución acuosa 4 M de NaOH en 50 mi de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El etanol se removió por destilación. El residuo se acidificó con solución acuosa 1 M de HC1, el precipitado se filtró y se secó.
Rendimiento: 3.1 g de 1.12 (85% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 297; HPLC-MS (método C) : Rt = 0.91 min Etapa 6 1.95 g de 1.12 se agitaron con 2.11 g de tetrafluoroborato de [ (benzotriazol-l-iloxi ) -dimetilamino-metilen] -dimetil-amonio (TBTU) y 1.12 mi de N,N-diisopropiletilamina en 75 mi de N, -dimetilformamida a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadieron 50 mi de solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se purificó por cromatografía flash ( ciclohexano : acetato de etilo = 50:50 - 0:100 -> acetato de etilo : metanol 100:0 -> 95:5) .
Rendimiento: 1,3 g de 1.13 (61% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 324; HPLC-MS (método B) : Rt = 1.03 min Etapa 7 Una mezcla de 3.34 g de 1.13 y 6 mi de ácido clorhídrico (32%) en 32 mi de etanol se calentó a reflujo durante 5 h. El solvente se eliminó por destilación. El residuo se extrajo en agua, se neutralizó con solución saturada de NaHCC>3 y se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío .
Rendimiento: 1.65 g de 6.12 (57% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 282; HPLC-MS (método B) : Rt = 0.96 min 4.1.10 Síntesis de compuestos con la fórmula 7j_ Reacción 4 a partir del Esquema la Síntesis de dime ilamida tosilato de ácido 7-cloro-5-guanidino-lH-indol-2-carboxílico (7.1) para el Ejemplo 6, 17, 20, 21, 102 A una mezcla agitada de 1.9 g de 6.1 en 50 mi de dioxano se añadieron 1.5 g de ácido p-toluensulfónico y 0.5 g de cianamida. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado se filtró, se lavó con dioxano y se secó para dar el intermediario 7.1.
Rendimiento: 3.2 g de 7.1 (89% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 280; HPLC-MS (método E) : Rt = 1.11 min Los siguientes intermediarios se prepararon usando un procedimiento análogo a 7,1 con las correspondientes anilinas 6: Tosilato de N- [7-cloro-2- ( 4-metil-piperazin-l-carbonil) -lH-indol-5il] -guanidina (7.2) para el Ejemplo 29-31 Rendimiento: 0.73 g de 7.2 (65% del teórico) Análisis: [M+H] + = 335; HPLC-MS (método B) : Rt=1.10 min Tosilato de éster etílico de ácido 7-cloro-5-guanidino-lH-indol-2-carboxílico (7.3) para el Ejemplo 3, 7, 11, 12, 14, 41-94, 99, 146-148, 151-153 Rendimiento: 3.0 g de 7.3 (82% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 281/283 (Cl); HPLC-MS (método D) : Rt= 0.92 min dimetilamida tosilato de ácido 7-cloro-5-guanidino-l-metil-lH-indol-2-carboxílico (7.4) para el Ejemplo 27 Rendimiento: 0.72 g de 7.4 (52% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 294; HPLC-MS (método B) Rt=1.22 min dimetilamida tosilato de ácido 7-cloro-5- guanidino-l-isobutil-lH-indol-2-carboxilico (7.5) para el Ejemplo 26 Rendimiento: 0.62 g de 7.5 (68% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 336; HPLC-MS (método B) Rt=1.28 min dimetilamida tosilato de ácido 7-cloro-5-guanidino-1- (2-metoxi-etil) -lH-indol-2-carboxílico (7.6) para el Ejemplo 28 Rendimiento: 0.39 g de 7.6 Análisis: [M+H]+ = 338; HPLC-MS (método B) Rt= 1.29 min dimetilamida tosilato de ácido 5-guanidino-7-metil-lH-indol-2-carboxílico (7.7) para el Ejemplo 1, 5, 23-25 Rendimiento: 0.56 g de 7.7 (95% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 26 Tosilato de éster etílico de ácido 5-guanidino-7-metil-lH-indol-2-carboxílico (7.8) para el Ejemplo 4, 8, 13, 32-40, 97, 100, 103-145, 154-175 Rendimiento: 7.70 g de 7.8 (95% del teórico) Tosilato de éster etílico de ácido 5-guanidino-lH-indol-2-carboxílico (7.9) para el Ejemplo 96, 149, 150 Rendimiento: 7.10 g de 7.9 (99% del teórico) Análisis: [M+ dimetilamida tosilato de ácido 5-guanidino-lH-indol-2-carboxílico (7.10) para el Ejemplo 2 Rendimiento: 3.80 g de 7.10 (71% del teórico) Tosilato de éster etílico de ácido 5-guanidino-7-metoxi-lH-indol-2-carboxílico (7.11) para el Ejemplo 9, 101 Rendimiento: 3.42 g de 7.11 (85% de contenido, 109% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 277 dimetilamida tosilato de ácido 7-Bromo-5-guanidino-lH-indol-2-carboxílico (7.12) para el Ejemplo 10, 15, 16, 18, 19, 22 Rendimiento: 2.22 g de 7.12 (76% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 324; HPLC-MS (método B) Rt=1.04 min 4.1.11 Síntesis de compuestos con la fórmula 8 de acuerdo con el Esquema Ib (o con la fórmula 1 de acuerdo con el Esquema la) : Reacción 5 a partir del Esquema la Síntesis de éster metílico de ácido 7-cloro-5- [4- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -lH-indol-2-carboxílico (Ejemplo 99) y ácido 7-cloro-5- [4- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -lH-indol-2-carboxílico (8.1 / Ejemplo 98) para el Ejemplo 3, 7, 11, 12, 14, 41-94, 146-148, 151-153 Ejemplo 99 4.6 7.3 I etepa2 &1 / Ejemplo 98 E-tapa 1 Una mezcla de 0.48 g de 4.6, 1.20 g de 7.3 y 5.0 mi de metilato de sodio 0.5 M en metanol se agitó a 140 °C durante 30 min bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y metanol, se filtró a través de Alox. El filtrado se concentró al vacio y se purificó por cromatografía flash (diclorometano/metanol 100:0 -> 90:10) . Una parte pequeña se trituró con éter dietílico. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el ejemplo 99.
Rendimiento: 20 mg de Ejemplo 99 (2% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 383; HPLC-MS (método D) : Rt = 1.05 min Etapa 2 El resto del residuo se extrajo en 20 mi de metanol y 20 mi de tetrahidrofurano y se trató con 5 mL de solución acuosa 1 M de NaOH a 60 °C durante 2 horas. El solvente orgánico se eliminó por destilación y el residuo se acidificó con solución acuosa 1 M de HC1. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el intermediario 8.1 / Ejemplo 98.
Rendimiento: 180 mg de 8.1 / Ejemplo 98 (18% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 369; HPLC-MS (método D) : Rt = 0.95 min Los siguientes ácidos se prepararon usando un procedimiento análogo a 8.1 con las correspondientes guanidinas 7: Ácido 7-Metoxi-5- [4- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -lH-indol-2-carboxílico (8.2) para el Ejemplo 9, 101 Ácido 7-Metil-5- [4- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -lH-indol-2-carboxílico (8.3 / Ejemplo 97) para el Ejemplo 4, 8, 13, 32-40, 100, 103-145, 154-175 Ácido 5- [4- (l-Metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -lH-indol-2-carboxílico (8,4 / Ejemplo 96) para el Ejemplo 149, 150 4.1.12 Síntesis de compuestos con la fórmula 10 de acuerdo con el Esquema le (o con la fórmula 1 de acuerdo con el Esquema la) : Reacción 5 a partir del Esquema la Síntesis de dimetilamida de ácido 7-Bromo-5- [4- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -lH-indol-2-carboxilico (10.1 / Ejemplo 15) para el Ejemplo 10, 16, 18, 19, 22 *° 7.12 Ejempto 15 Una mezcla de 1.6 g de 4.6, 2.2 g de 7.12 y 2.5 g de ter-butóxido de potasio en 30 mi de N, N-dimetilformamida se agitó a 150 °C durante 1,5 h bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash (diclorometano/metanol 100:0 -> 90:10) para dar el intermediario 10.1 / Ejemplo 15.
Rendimiento: 670 mg de 10.1 /Ejemplo 15 (34% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 440; HPLC-MS (método C) : Rt = 0. 7 min 4.1.13 Síntesis de aminas con la fórmula 9 de acuerdo con el Esquema Ib : Síntesis de cis-4- (2-dimetilamino-etil) -ciclohexilamina (9.1) para el Ejemplo 87 ¦· " 1.15 ai Etapa 1 3.0 g de ácido cis- ( 4-Benciloxicarbonilamino-ciclohexil ) -acético se agitaron con 4.0 g de tetrafluoroborato de [ (benzotriazol-l-iloxi ) -dimetilamino-metilen] -dimetil-amonio (TBTU) y 1.45 mi de trietilamina en 40 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadieron 15.5 mi de solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de potasio, solución acuosa 1 M de HC1 y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio.
Rendimiento: 3.2 g de 1.14 (98% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 318 Etapa 2 Una mezcla de 3.2 g de 1.14 y 0.4 g de paladio sobre carbón en 70 mi de metanol se hidrogenó a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó al vacio.
Rendimiento: 2.0 g de 1.15 (crudo, 99% del teórico) Análisis: [M+H] + = 185 Etapa 3 15 mi de tetrahidrofurano se calentaron hasta 60 °C. 1.24 g de hidruro de litio y aluminio se añadieron y se agitaron a 60 °C durante 10 min, luego se añadieron 2.0 g de 1.15 (crudo) en 15 mi de tetrahidrofurano gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con agua y solución acuosa 1 M de NaOH, se filtró a través de Celite y se lavó con tetrahidrofurano . El filtrado se concentró al vacio.
Rendimiento: 1.6 g de 9.1 (87% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 171 4.1.14 Síntesis de aminas con la fórmula 9 de acuerdo con el Esquema Ib : Síntesis de clorhidrato de l-Metil-4-oxa-l , 9-diaza-espiro [5 , 5] undecan-2-ona (9.2) para el Ejemplo 34, 49, 150 E-tapa 1 A una solución de 6.7 g de éster ter-butilico del ácido 2-Oxo-4-oxa-l, 9-diaza-espiro [5, 5] undecan-9-carboxilico en 70 mi de alcohol ter-amílico se añadieron 4.17 g de ter-butóxido de potasio, luego 2.3 mi de yodometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se añadieron 1.5 mi de yodometano y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. El solvente se evaporó. El residuo se trituró con acetato de etilo caliente, el precipitado se filtró, se trituró con diclorometano y se filtró. Los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se recristalizó con acetato de etilo. El precipitado se filtró y se purificó por cromatografía flash (diclorometano/metanol = 100:0 -96:4) para dar compuesto puro 1.16.
Rendimiento: 5.7 g de 1.16 (81% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 285 Etapa 2 A una solución de 5.7 g de 1.16 en 15 mi de dioxano se añadieron 22.5 ral de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, luego se diluyó con éter diisopropílico . El precipitado se filtró, se lavó con éter diisopropílico y se secó.
Rendimiento: 4.4 g de 9.2 (99% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 185 4.1.15 Síntesis de aminas con la fórmula 9 de acuerdo con el Esquema Ib: Síntesis de 4- (3-Metoxi-azetidin-l-il) -piperidina (9.3) para el Ejemplo 70 1.17 9.3 Etapa 1 Una mezcla de 5.0 g de 1- (Benciloxicarbonil) -4-piperidinona y 2.9 g de clorhidrato de 3-Metoxi-azetidina en 20 mi de tetrahidrofurano se acidificó con ácido acético glacial (pH 5 - 6) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se enfrió con hielo, se añadieron 7.8 g de triacetoxiborhidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio .
Rendimiento: 6.5 g de 1.17 (99% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 305; HPLC-MS (método P) Rt = 0.90 min Etapa 2 Una mezcla de 6.5 g 1.17 y 0.8 g paladio sobre carbón en 20 mi de metanol se hidrogenó a temperatura ambiente durante 15 h. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó al vacio.
Rendimiento: 3.55 g de 9.3 (98% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 171; HPLC-MS (método Q) Rt = 0.90 min 4.1.16 Síntesis de aminas con la fórmula 9 de acuerdo con el Esquema Ib : Síntesis de clorhidrato de l-Isopropil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-pirazolo [4 , 3-c]piridina (9.4) para el Ejemplo 113 Etapa 1 Una mezcla de 1.0 g éster ter-butilico del ácido 3-dimetilaminometilen-4-oxo-piperidin-l-carboxílico y 0.8 g de oxalato de isopropilhidrazina en 10 mi de etanol se agitó a 140 °C durante 5 min bajo irradiación de microondas. El solvente se eliminó por destilación. El residuo se extrajo en acetato de etilo y se extrajo con agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío.
Rendimiento: 940 mg de 1.18 (90% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 266; HPLC- S (método R) Rt = 1.29 min Etapa 2 A una solución de 2.2 g de 1.18 en 100 mi de diclorometano se añadieron 16 mi de solución 2 M de HC1 en éter dietílico a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se eliminó por destilación para dar intermediario crudo 9.4.
Rendimiento: 2.1 g de 9.4 (crudo, 100% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 166 La síntesis del siguiente compuesto se describe en la literatura: 3-Metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-ilamina (9.5) para el Ejemplo 58: Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, vol. 8, página 779 y O 2008/80891 (R) -3- ( 3-fluoropirrolidin-l-il ) propan-1-amina (9.6) para el Ejemplo 89:WO 2009053737 A2 Todas las otras aminas usadas (9) están disponibles en comercios. 4.2 Síntesis de los ejemplos de la fórmula 1 4.2.1 Reacción 5 a partir del Esquema la Ejemplo 1: dimetilamida del ácido 5- [4- (1 , 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -7-metil-lH-indol-2-carboxílico Una mezcla de 42.5 mg de 4.5, 80.0 mg de 7.7 y 10.8 mg de metilato de sodio en 2 mi de metanol se agitó a 140 °C durante 60 min bajo irradiación de microondas. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de producto combinadas se evaporaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua 1/1 y se liofilizó para obtener el Ejemplo 1.
Rendimiento: 12 mg de Ejemplo 1 (14% del teórico); Análisis [M+H]+ = 390; HPLC-MS (método D) Rt = 0.96 min 4.2.2 Reacción 6 a partir del Esquema Ib Ejemplo 7: metilamida del ácido 7-cloro-5- [4- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -lH-indol-2-carboxilico 74 mg de 8.1 se agitaron con 64 mg de tetrafluoroborato de [ (benzotriazol-l-iloxi ) -dimetilamino-metilen] -dimetil-amonio (TBTU) y 69 µ? de N,N-diisopropiletilamina en 2 mi de N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadieron 0.5 mi de solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de producto combinadas se evaporaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua 1/1 y liofilizó para obtener el ejemplo 7.
Rendimiento: 30 mg de Ejemplo 7 (39% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 382; HPLC-MS (método E) : Rt = 1.43 min 4.2.3 Reacción 7 a partir del Esquema le Ejemplo 19: dimetilamida del ácido 5- [4- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -7- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-indol-2-carboxílico 16.1 / Ejempto 15 Ejemplo 19 Una mezcla de 50.0 mg de 10.1, 23.6 mg de 1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol, 8.3 mg de 1, 1' bis (difenilfosfino) ferrocendicloropaladio (II) y 23,5 mg de carbonato de potasio en 400 µ? de dioxano y 200 µ? de agua se agitó a 100 °C durante 15 min bajo irradiación de microondas bajo atmósfera de argón. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de producto combinadas se concentraron y se liofilizaron para obtener el ejemplo 19.
Rendimiento: 43 mg de Ejemplo 19 (86% del teórico); Análisis [M+H]+ = 442; HPLC-MS (método F) Rt = 0.52 min 4.2.4 Reacción 8 a partir del Esquema Id Ejemplo 22: dimetilamida del ácido 7-(Furan-2-ilmetilsulfanil) -5- [4- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -lH-indol-2-carboxílico Una mezcla de 50.0 mg de 10.1, 12.7 µ? de furan- 2-il-metanotiol , 10.4 mg de tris (dibencilidenacetona ) dipaladio (0), 6.6 mg de Xantphos y 40 µ? de N,N-diisopropiletilamina en 0.5 mi de dioxano se agitó a 110 °C durante 1,5 h bajo atmósfera de argón. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de producto combinadas se concentraron y se liofilizaron para obtener el ejemplo 22.
Rendimiento: 38 mg de Ejemplo 22 (71% del teórico); Análisis [M+H]+ = 474; HPLC-MS (método F) Rt = 0.60 min 4.2.5 Reacción 9 a partir del Esquema le Ejemplo 171: [4- (l-Metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-il] - [7-metil-2- (3-metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-il) -lH-indol-5-il] -amina Etapa 1 70 mg de 8.3 se agitaron con 64 mg de tetrafluoroborato de [ (benzotriazol-l-iloxi ) -dimetilamino-metilen] -dimetil-amonio (TBTU) y 69 µ? de N, N-diisopropiletilamina en 1 mi de N, -dimetilformamida a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadieron 15 mg de N-hidroxiacetamidina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h para dar el compuesto 1.18, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación .
Etapa 2 La mezcla de reacción (contiene 1.18) se agitó a 115 °C durante 2 h. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de producto combinadas se evaporaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua 1/1 y se liofilizó para obtener el ejemplo 171.
Rendimiento: 25 mg de Ejemplo 171 (32% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 387; HPLC-MS (método D) : Rt = 1.07 min 4.2.6 Reacción 10 a partir del Esquema lf Ejemplos 174 y 175: N' -hidroximetil-hidrazida de ácido 7-Metil-5- [4- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-ilamino] -lH-indol-2-carboxilico y [4- (l-Metil-lH-imidazol-4-il) -pirimidin-2-il] - [7-metil-2- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -lH-indol- 5-il] -amina Ejemplo 175 Etapa 1 279 mg de 8.3 se agitaron con 257 mg de tetrafluoroborato de [ (benzotriazol-l-iloxi ) -dimetilamino-metilen] -dimetil-amonio (TBTU) y 275 µ? de N,N-diisopropiletilamina en 4 mi de N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadieron 48 mg de hidrazida de ácido fórmico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de producto combinadas se evaporaron y el producto precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar ejemplo 174.
Rendimiento: 150 mg de Ejemplo 174 (48% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 391; HPLC-MS (método G) : Rt = 0.72 min Etapa 2 Una mezcla de 40 mg de ejemplo 174 y 500 µ? de oxicloruro de fósforo se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró al vacio y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de producto combinadas se evaporaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua 1/1 y se liofilizó para obtener el ejemplo 175.
Rendimiento: 15 mg de Ejemplo 175 (39% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 373; HPLC-MS (método D) : Rt = 0.94 min 4.2.7 Reacción 11 a partir del Esquema lg Ejemplo 4: amida del ácido 7-Metil-5- [4- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -piriitiidin-2-ilamino] -lH-indol-2-carboxilico no asedo I etapa 2 Ejemplo 4 Etapa 1 261 mg de 8.3 se agitaron con 241 mg de tetrafluoroborato de [ (benzotriazol-l-iloxi ) -dimetilamino-metilen] -dimetil-amonio (TBTU) y 258 µ? de N,N-diisopropiletilamina en 20 mi de N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Después de 10 min, se añadieron 125 mg de 2 , 4-dimetoxi-bencilamina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado se filtró para dar el compuesto 1.19, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Análisis: [M+H]+ = 498; HPLC- S (método D) : Rt = 1.16 min Etapa 2 El compuesto crudo 1.19 se extrajo en 10 mL de diclorometano y se trató con 10 mL de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se trituró con agua. El precipitado se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones de producto combinadas se evaporaron para obtener el ejemplo 4.
Rendimiento: 160 mg de Ejemplo 4 (61% del teórico) Análisis: [M+H]+ = 348; HPLC-MS (método D) : Rt = 0.82 min 4.3 Métodos cromatográficos (métodos de HPLC-MS) Los compuestos de ejemplo preparados de acuerdo con los esquemas de síntesis anteriores se caracterizaron por los siguientes métodos de cromatografía que, si se llevaron a cabo, se especifican de modo individual en la Tabla 1.
Método A: Waters Acquity con DA- und MS-Detektor Eluyente A: agua (+ 0.13% de TFA) Eluyente B: Metanol (+ 0.05% de TFA) Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 99 1 1.3 0.05 99 1 1.3 1.05 0 100 1.3 1.20 0 100 1.3 La fase estacionaria usada era Waters XBridge BEH C18, 2.1 x 30 mm, 1.7 µp?, temperatura de la columna: 60 °C.
Método B: Waters Alliance con detector de DA y MS Eluyente A: agua (+ 0.1% de NH4OH) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 4 0.20 95 5 4 1.50 0 100 4 1.75 0 100 4 La fase estacionaria usada era Waters XBridge C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 µp?, temperatura de la columna: 60 °C.
Mé odo C : Waters Alliance con detector de DA y MS Eluyente A: agua (+ 0.1% de TFA) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 4 1.60 0 100 4 1.85 0 100 4 1.90 95 5 4 fase estacionaria usada era Waters XBridg C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 µp?, temperatura de la columna: 60 °C.
Método D : Agilent 1200 con detector de DA y MS Eluyente A: agua (+ 0.1% de TFA) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 1.8 0.25 95 5 1.8 1.70 0 100 1.8 1.75 0 100 2.5 1.90 0 100 2.5 La fase estacionaria usada era aters Sunfire C18, 3 x 30 mm, 2.5 µ?t?, temperatura de la columna: 60 °C.
Método E: Waters ZQ2000 MS; bomba Alliance 2695 HPLC, detector PDA2996 210-500 nm, Waters 2700 AS Eluyente A: agua (+ 0.1% de TFA) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 80 20 2 1.70 0 100 2 2.50 0 100 2 2.60 80 20 2 La fase estacionaria usada era Waters Sunfire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 µp?, temperatura de la columna: 60 °C.
Método F: Waters Acquity con detector de DA y MS Eluyente A: agua (+ 0.1% de TFA) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 1.4 0.05 95 5 1.4 1.00 0 100 1.4 1.10 0 100 1.4 La fase estacionaria usada era Waters XBridg C18, 2.1 x 20 mm, 2.5 µt , temperatura de la columna: 60 °C Método G: Agilent 1200 con detector de DA y MS Eluyente A: agua (+ 0.1% de NH4OH) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 2.2 0.30 95 5 2.2 1.50 0 100 2.2 1.55 0 100 2.9 1.70 0 100 2.9 La fase estacionaria usada era Waters XBridg C18, 3 x 30 mm, 2.5 µp?, temperatura de la columna: 60 °C.
Método H: Waters 1525 con detector de DA y MS Eluyente A: agua ( + 0.1% de TFA) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 4 0.05 95 5 3 2.05 0 100 3 2.10 0 100 4.5 2.40 0 100 4.5 La fase estacionaria usada era Waters Sunfire C18, 4.6 x 30 mm, 2.5 µt, temperatura de la columna: 60 °C.
Método I : Waters ZQ2000 MS; bomba Alliance 2790 HPLC, detector PDA2996 210-500 nm, Waters 2700 AS Eluyente A: agua (+ 0.1% de TFA) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 80 20 2 1.70 0 100 2 2.50 0 100 2 2.60 80 20 2 La fase estacionaria usada era Waters Sunfire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 µ?t?, temperatura de la columna: 60 °C.
Método J: Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100, bomba binaria, detector DAD 210 - 500 nm, Waters 2700AS Eluyente A: agua (+ 0.1% de NH4OH) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 1.5 2.00 0 100 1.5 La fase estacionaria usada era Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 um, temperatura de la columna: 40 °C.
Método K: Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100, bomba binaria, detector DAD 210 - 500 nm, Gilson 215AS Eluyente A: agua (+ 0.1% de TFA) Eluyente B: Acetonitrilo (+ 0.08% de TFA) Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 1.5 2.00 0 100 1.5 2.50 0 100 1.5 2.60 95 5 1.5 La fase estacionaria usada era Waters Sunfire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 µp?, temperatura de la columna: 60 °C.
Método L : Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100, bomba binaria, detector DAD 210 - 500 nm, Waters 2700AS Eluyente A: agua (+ 0.032% de NH4OH) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 1.5 2.00 0 100 1.5 La fase estacionaria usada era aters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 pm, temperatura de la columna: 40 °C.
Método M: Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100, bomba binaria, detector DAD 210 - 500 nm, Gilson 215AS Eluyente A: agua (+ 0.1% de NH4OH) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 80 20 2 1.70 0 100 2 2.50 0 100 2 2.60 80 20 2 La fase estacionaria usada era Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 µp?, temperatura de la columna: 60 °C.
Método N: Waters SQD MS; bomba Acquity UPLC, detector DAD 210 - 500 nm Eluyente A: agua (+ 0.1% de NH40H) Eluyente B: Acetonitrilo Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 1.5 0.70 0 100 1.5 0.80 0 100 1.5 0.81 95 5 1.5 1.90 95 5 0.2 2.00 0 100 0.2 3.00 0 100 0.2 La fase estacionaria usada era Waters XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 µp?, temperatura de la columna: 60 °C.
Método O: Waters ZQ2000 S; Agilent HP100, bomba binaria, detector DAD 210 - 500 nm, Gilson 215AS Eluyente A: agua (+ 0.1% de TFA) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 80 20 2 1.70 0 100 2 2.50 0 100 2 2.60 80 20 2 La fase estacionaria usada era Waters Sunfire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 µ?t?, temperatura de la columna: 60 °C.
Método P : Agilent 1100 MS; Agilent HP1100, bomba binaria, 254 nm + 230 nm Eluyente A: agua (+ 0.1% ácido fórmico) Eluyente B: Acetonitrilo (+ 0.1% ácido fórmico) Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 1.6 0.10 95 5 1.6 1.75 5 95 1.6 1.90 5 95 1.6 1.95 95 5 1.6 2.00 95 5 1.6 La fase estacionaria usada era Agilent Stable Bond C18, 3.0 x 30 rara, 1.8 µ??, temperatura de la columna: 25 °C.
Método Q: Agilent 1200 MS; Agilent HP1200, bomba binaria, 254 nm + 230 nm Eluyente A: agua (+ 0.1% de NH4OH) Eluyente B: Acetonitrilo (+ 0.1% de NH4OH) Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 1.4 1.80 10 90 1.4 2.00 10 90 1.4 2.20 95 5 1.4 La fase estacionaria usada era aters XBridge C18, 3.0 x 30 mm, 2.5 µ??, temperatura de la columna: 25 °C.
Método R: Waters ZQ MS; Waters 2690/2695, detector DAD 210 - 500 nm, Waters 2700AS Eluyente A: agua (+ 0.1% de TFA) Eluyente B: Acetonitrilo ( + 0.1% de TFA) Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 95 5 2.5 0.20 95 5 2.5 1.50 2 98 2.5 1.70 2 98 2.5 1.90 95 5 2.5 2.20 95 5 2.5 La fase estacionaria usada era Merck Chromolith TM Flash RP-18e, 4.6 x 25 mm, temperatura de la columna: 25 °C.
Método S: Waters Acquity con detector de DA y MS Eluyente A: agua (+ 0.1% de TFA) Eluyente B: Metanol Tiempo [min] % de A % de B Tasa de flujo [mL/min] 0.00 99 1 1.5 0.05 99 1 1.5 1.05 0 100 1.5 1.20 0 100 1.5 La fase estacionaria usada era Waters XBridge BEH C18, 2.1 x 30 mm, 1.7 pm, temperatura de la columna: 60 °C. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se prepararon análogamente a los métodos de síntesis descritos con anterioridad. Estos compuestos son apropiados como inhibidores de Syk y tienen valores de IC50 medidos en el ensayo in vitro de menos o igual a 1 µ?. Los valores de IC50 se muestran en la siguiente Tabla 1 y se determinaron experimentalmente de la siguiente manera: Ensayo de Syk quinasa in vitro Syk humana recombinante (aminoácidos 342-635) se expresó como una proteína de fusión con GST tag N-terminal, se purificó por afinidad y se congeló a una concentración de aproximadamente 50 - 100 µ? en tampón de ensayo (25 mM de HEPES Ph 7.5; 25 mM de MgCl2; 5 mM de MnCl2; 50 mM de KC1; 0.2% de BSA o 0.2 % de HSA o 1 % de HSA (varía de ejemplo a ejemplo según el ensayo usado, para detalles, ver la Tabla 1); 0.01% de CHAPS; 100 µ? de Na3V04; 0.5 mM de DTT) y 10% de glicerol a -80 °C hasta usar.
La actividad catalítica de la proteína de fusión de GST-Syk quinasa se determinó usando la prueba Kinase Glo® Luminescence Kinase (Promega; V6712) . En este ensayo homogéneo, la cantidad de ATP que quedaba después de la reacción de quinasa, se cuantifica por una reacción de luciferina-luciferasa usando luminiscencia. La señal de luminiscencia obtenida se correlaciona con la cantidad de ATP aún presente y, así, se correlaciona inversamente con la actividad de la proteína quinasa.
Método Los compuestos de ensayo se disolvieron en 100 % de DIVISO a una concentración de 10 mM y se diluyó en DMSO hasta una concentración de 1 mM. Todas las demás diluciones de las sustancias se llevaron a cabo con 7.5 % de DMSO en tampón de ensayo hasta alcanzar una concentración que estaba .5 veces por sobre la concentración de ensayo final (concentración final de los compuestos: 30 µ? a 1 nM) . Se transfirieron alícuotas de 2 µ? de estas diluciones a una placa de 384 cavidades Optiplate (Perkin Elmer, # 6007290) . Se diluyó GST-Syk hasta 6.0 nM en el tampón de ensayo y se usaron 10 µ? de esta dilución en la prueba de quinasa (concentración final de Syk = 4 nM en un volumen total de 15 µ?) . Después de 15 minutos de incubación a temperatura ambiente 3 µ? de una mezcla de 750 nM de ATP y 100 µg/ml de poli (ácido L-glutámico L-Tirosina 4:1), Fluka # 81357) en el tampón de ensayo se añadieron a cada cavidad y la incubación se continuó durante otros 60 minutos a temperatura ambiente.
Los controles positivos son mezclas de reacción que no contienen sustancia de ensayo; controles negativos (blancos) son mezclas de reacción que no contienen quinasa.
Después de 60 minutos, se añadieron 10 µ? de solución Kinase-Glo® (Promega, Cat. # V6712) (calentada hasta temperatura ambiente) a cada cavidad y la incubación se continuó durante otros 15 minutos. Las placas se leyeron en un contador de centelleo y luminiscencia de microplacas (Canberra Packard GmbH) .
Evaluación y cálculo de datos: El texto de salida del "contador" es un archivo de texto que contiene la cantidad de cavidades y los recuentos medidos en dos columnas. Para la evaluación y el cálculo de los datos, la medición del control negativo se fijó como el 100 % de inhibición y la medición del control positivo se fijó como el 0% de inhibición. Sobre la base de estos valores, se calculó el % de valor inherente para la medición de cada concentración de sustancia usando un "MS-Excel - VB macro" . Normalmente, el % de valores de inhibición calculados está entre el 100% y el 0% de valores de inhibición, pero también se pueden producir fuera de estos limites en los casos individuales. Los valores de IC50 se calcularon a partir del % de valores de inhibición usando software "GraphPadPrism" (Versión 5) (GraphPad Software Inc . ) .
Los siguientes ejemplos de la fórmula 1 que tienen las siguientes propiedades se prepararon de acuerdo con los métodos de síntesis descritos con anterioridad: Tabla 1: compuestos de ejemplo, sus valores de IC50 determinados experimentalmente y detalles acerca de los métodos para su preparación o <_p M O O n O N> r o Cn Oí o o en en N> O Cn IV) O ro en o en O o N> n O O en o en en o en en o en en o en IV) O <_p O en o en en o O M O Como se halló, los compuestos de la fórmula 1 se caracterizan por su rango de aplicaciones en el campo terapéutico. Se puede hacer particular mención de aquellas aplicaciones para las que se usan preferentemente los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención sobre la base de su actividad farmacéutica como inhibidores de Syk. Los ejemplos incluyen problemas respiratorios, enfermedades alérgicas, osteoporosis , enfermedades o trastornos gastrointestinales, enfermedades inmunes o autoinmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel y los y enfermedades del sistema nervioso periférico o central.
Se puede hacer particular mención de la prevención y el tratamiento del tracto respiratorio y enfermedades pulmonares que están acompañadas por mayor producción de moco, inflamación y/o enfermedades obstructivas de las vías aéreas. Los ejemplos de ellas incluyen asma, asma pediátrica, ARDS (síndrome de distrés respiratorio en adultos) , bronquitis aguda, alérgica o crónica, anemia hemolítica autoinmune, bronquitis obstructiva crónica (EPOC) (incluyendo el tratamiento de exacerbaciones inducidas por rhinovirus) , tos, rinitis alérgica o sinusitis, rinocon untivitis alérgica, rinitis crónica o sinusitis, alveolitis, pulmón del granjero, vías aéreas hiperreactivas , bronquitis infecciosa o neumonitis, bronquiectasia, fibrosis pulmonar, edema bronquial, edema pulmonar, neumonía o neumonía intersticial disparada por diversas causas tales como aspiración, inhalación de gases tóxicos o bronquitis, neumonía o neumonía intersticial disparada por insuficiencia cardíaca, radiación, quimioterapia, fibrosis quística o mucoviscidosis, deficiencia de alfal-antitripsina .
Los compuestos de acuerdo con la invención también son apropiados, con preferencia, para el tratamiento de enfermedades alérgicas tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, rinoconjuntivitis alérgica, conjuntivitis alérgica y dermatitis de contacto, urticaria / angioedema y dermatitis alérgica.
También se puede hacer mención, con preferencia, del tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal. Los ejemplos de ellas son enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
Los compuestos de acuerdo con la invención también son apropiados, con preferencia, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones, de los vasos sanguíneos y del riñon o enfermedades inflamatorias de la piel y los ojos. Los ejemplos de ellas son artritis reumatoidea , glomerulonefritis a base de anticuerpos, psoriasis, síndrome de Ka asaki, enfermedad celíaca (esprue) , arteriosclerosis y granulomatosis de Wegener.
Los compuestos de acuerdo con la invención también son apropiados, con preferencia, para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de ellas son hepatitis (de base autoinmune) , lupus eritematoso, síndrome antifosfolipidico, enfermedad de Berger, síndrome de Evans, anemia inmunohemolítica, ITP (púrpura trombocitopénica idiopática; adulta, neonatal y pediátrica), miastenia gravis, síndrome de Sjógren, esclerodermia, pénfigo bulloso y pénfigo vulgar.
Los compuestos de acuerdo con la invención también son apropiados, con preferencia, para el tratamiento de linfomas de células B, tales como leucemia linfocítica crónica y linfomas no Hodgkin o linfomas de células T.
También se puede hacer mención, con preferencia, de la prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso periférico o central. Los ejemplos de ellas son esclerosis múltiple aguda y crónica o esclerosis lateral no familiar.
También se puede hacer mención, con preferencia, de la prevención y el tratamiento de enfermedades osteoporóticas tales como por ejemplo, osteopenia asociada a la enfermedad, osteoporosis y enfermedades osteolíticas .
La presente invención se refiere con preferencia particular al uso de compuestos de la fórmula 1 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de entre asma, EPOC, rinitis alérgica, síndrome de distrés respiratorio en adultos, bronquitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, ITP, artritis reumatoidea y rinoconjuntivitis alérgica.
Con máxima preferencia, los compuestos de la fórmula 1 se pueden usar para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre asma, rinitis alérgica, artritis reumatoidea, dermatitis alérgica y EPOC. 7. COMBINACIONES Los compuestos de la fórmula 1 se pueden usar por si mismo o en conjunto con otras sustancias activas de la fórmula 1 de acuerdo con la invención. Los compuestos de la fórmula 1 también se pueden usar opcionalmente junto con otras sustancias farmacológicamente activas. Con preferencia, las sustancias activas usadas aquí se pueden seleccionar, por ejemplo, de entre los betamiméticos , sustancias anticolinérgicas , corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, inhibidores de MRP4, agonistas de dopamina, Hl-antihistaminas , antagonistas de PAF, inhibidores de iNos, inhibidores de H G-CoA reductasa (estatinas) , inhibidores de la PI3-quinasa, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR2, antagonistas de CCR1, inhibidores de IKK2, agonistas de A2a, inhibidores de alfa-4-integrina, antagonistas de CRTH2, histamina 1, antagonistas combinados de H1/H3, inhibidores de p38 quinasa, metilxantinas, inhibidores de ENaC, antagonistas de CXCR1, antagonistas de CXCR2, inhibidores de ICE, antagonistas de LTB4, antagonistas de 5-LO, antagonistas de FLAP. antagonistas de LTB4; cromoglicina, miméticos disociados de glucocorticoides, anticuerpos de anti-TNF, anticuerpos de anti-GM-CSF, anticuerpos de anti-CD46, anticuerpos de anti-IL-1, anticuerpos de anti-IL-2, anticuerpos de anti-IL-4, anticuerpos de anti-IL-5, anticuerpos de anti-IL-13, anticuerpos de anti-IL-18, anticuerpos de anti-CD30 L, anticuerpos de anti-Ox40L, anticuerpos de anti-IL- /IL-13 o combinaciones dobles o triples de ellos tales como, por ejemplo, combinaciones de uno, dos o tres compuestos seleccionados de entre • inhibidores de Syk de la fórmula 1, betamiméticos , corticosteroides , inhibidores de EGFR y antagonistas de PDE4, • inhibidores de Syk de la fórmula 1, sustancias anticolinérgicas , betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de EGFR y antagonistas de PDE4, • inhibidores de Syk de la fórmula 1, inhibidores de PDE4, corticosteroides e inhibidores de EGFR, • inhibidores de Syk de la fórmula 1, inhibidores de EGFR e inhibidores de PDE4, • inhibidores de Syk de la fórmula 1 e inhibidores de EGFR, • inhibidores de Syk de la fórmula 1, betamiméticos y sustancias anticolinérgicas • inhibidores de Syk de la fórmula 1, sustancias anticolinérgicas, betamiméticos, corticosteroides e inhibidores de PDE4, • inhibidores de Syk de la fórmula 1, sustancias anticolinérgicas, betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de iNOS, inhibidores de HMG-CoA reductasa.
Las combinaciones de tres sustancias activas tomadas cada una de cada una de las categorías antes mencionadas de compuestos también son un objeto de la invención .
Los betamiméticos apropiados usados son, con preferencia, compuestos seleccionados de entre arformoterol , carmoterol, formoterol, indacaterol, salmeterol, albuterole, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol , milveterol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol , soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- ( 4-metoxi-fenil ) -1, 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 8- {2- [2- ( 2 , 4-difluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } - 6-hidroxi-4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona; 8- { 2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1,1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; 8-{ 2- [2- ( 4-Etoxi-fenil) -1,1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8- {2- [2- ( 4-fluoro-fenil) -1,1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; N- (5-{2- [3- (4, 4-Dietil-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-l-il ) -1 , 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil ) -metansulfonamida ; N- ( 5- { 2- [3- (4, 4-Dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-l-il) -1 , 1-dimeti1-propilamino] -1-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil ) -metansulfonamida; N- (5-{2- [3- (4, 4-Dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo [d] [l,3]oxazin-l-il)-l, 1-dimeti1-propilamino] -1-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil ) -metansulfonamida ; N- ( 5- { 2- [ 1 , l-dimetil-3- ( 2-oxo-4 , -dipropil- H-benzo [d] [1,3] oxazin-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -2-hidroxi-fenil ) -metansulfonamida ; 8-{2- [1, l-dimetil-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-l-il) -propilamino] -1-hidroxi-etil }-6-hidroxi- H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 8- { 2- [ 1 , 1-dimetil-3- ( 6-metil-2- oxo-2, 3-dihidro-benzoimidazol-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8- { 2- [1 , 1 dimetil-3- ( 2-oxo-5-trifluormetil-2 , 3-dihidro-benzoimidazol 1-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8- { 2- [ 1 , l-dimetil-3- ( 3-metil-2-oxo 2, 3-dihidro-benzoimidazol-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; N- [2-hidroxi-5 ( (1R) -l-hidroxi-2-{2- [4- (2-hidroxi-2-fenil-etilamino) -fenil] -etilamino}-etil) -fenil] -formamida; 8-hidroxi-5 ( (1R) -l-hidroxi-2-{2- [4- ( 6-metoxi-bifenil-3-ilamino) -fenil] -etilamino} -etil) -lH-quinolin-2-ona 8-hidroxi-5 [ (IR) -l-hidroxi-2- ( 6-fenetilamino-hexilamino) -etil] -1H-quinolin-2-ona; 5- [ (1R) -2- (2-{4- [4- (2-amino-2-metil propoxi) -fenilamino] -fenil }-etilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona; [3- (4-{ 6- [ (2R) -2-hidroxi-2- ( 4 hidroxi-3-hidroximetil-fenil) -etilamino] -hexilo i } -butil ) -5-metil-fenil] -urea; 4- ( (IR) -2-{6- [2- (2, 6-Dicloro benciloxi) -etoxi] -hexilamino } -1-hidroxi-etil ) -2-hidroximetil-fenol; 3- (4-{6- [ (2R) -2-hidroxi-2- ( 4-hidroxi-3 hidroximetil-fenil ) -etilamino] -hexiloxi } -butil) -bencensulfonamida ; 3-(3-{7-[(2R) -2-hidroxi-2- ( 4-hidroxi-3 hidroximetil-fenil) -etilamino] -heptiloxi }-propil) -bencensulfonamida ; 4-((lR)-2-{6-[4- ( 3-Ciclopentansulfonil fenil ) -butoxi ] -hexilamino } -1-hidroxi-etil ) -2-hidroximetil-fenol, 4-(2-{6-[2-(2, 6-dieloro-benciloxi ) -etoxi ] hexilamino} -1-hidroxi-etil) -2 -hidroximetil-fenol ; Vilanterol; W-l-Adamantanil-2- { 3- [ (2R) -2- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [ 4-hidroxi-3- ( hidroximetil ) fenil ] etil } amino) propil] fenil } acetamida; 2- ( 3- { 2- [2-hidroxi-3-metansulfonilamino-fenil ) -etilamino] -propil }-fenil)-N-[4- ( -hidroxi-fenil ) -2-vinil-penta-2, 4-dienil] -acetamida; (IR) -5-{2- [6- (2 , 2-difluoro-2-fenil-etoxi ) -hexilamino] -1-hidroxi-etil } -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona; (R,S)-4-(2-{ [ 6- ( 2 , 2-difluoro-4-fenilbutoxi) hexil ] amino } -1-hidroxi-etil ) -2- (hidroximetil) fenol; (R,S)-4-(2-{ [6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino } -1-hidroxi-etil) -2- (hidroximetil) fenol; (R,S) -4- (2-{ [4 , 4-difluoro-6- (4-fenilbutoxi ) hexil ] amino } -1-hidroxi-etil ) -2- (hidroximetil) fenol; (R, S ) -4- ( 2- { [ 6- ( 4 , 4-difluoro-4-fenilbutoxi ) hexil ] amino } -1-hidroxi-etil ) -2- ( hidroximetil) fenol; (R, S) -5- (2-{ [6- (2 , 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino } -1-hidroxi-etil ) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona; (R, S) - [2- ( { 6- [2 , 2-difluoro-2- ( 3-metilfenil) etoxi] hexil } amino) -1-hidroxietil] -2- (hidroximetil) fenol; 4-(lR)-2-{ [6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi ) hexil ] amino } -1-hidroxietil) -2- ( hidroximetil ) fenol ; (R, S ) -2- (hidroximetil ) -4 - ( l-hidroxi-2-{ [4,4,5,5-tetr fluoro-6- ( 3-fenilpropoxi ) -hexil] aminojetil) fenol; ( R, S) - [ 5- ( 2- { [ 6- ( 2 , 2-difluoro-2- feniletoxi) hexil] amino } -1-hidroxi-etil ) -2-hidroxifenil] formamida; (R, S) -4- [2- ( { 6- [2- ( 3-Bromofenil ) -2 , 2-difluoroetoxi ] hexil } amino) -1-hidroxietil] -2- (hidroximetil) fenol; (R, S) -N- [3- ( 1, 1-difluoro-2- { [6- ( { 2-hidroxi-2- [ -hidroxi-3- (hidroximetil ) fenil] -etil } amino) hexil ] oxi } etil ) fenil ] -urea; 3- [3- ( 1 , 1-difluoro-2-{ [6- ( {2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil] etil} -amino) hexil] oxi}etil) fenil] imidazolidin-2, 4-diona; (R, S) -4- [2- ( { 6- [2, 2-difluoro-2- ( 3-metoxifenil ) etoxi] hexil } amino) -1-hidroxietil] -2- (hidroximetil) fenol; 5- ( ( IR) -2- { [ 6- (2 , 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil] amino} -1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona; 4- ( (IR) -2-{ [ 4 , 4-difluoro-6- ( 4-fenilbutoxi) hexil] amino } -1-hidroxi-etil ) -2- (hidroximetil) fenol; (R,S)-4-(2-{ [6- (3, 3-difluoro-3-fenilpropoxi ) hexil] amino } -1-hidroxi-etil ) -2- (hidroximetil) fenol; (R,S)-(2-{ [6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi ) -4 , 4-difluorohexil ] amino } -1-hidroxietil ) -2-(hidroximetil) fenol; (R,S)-4-(2-{ [ 6- (2 , 2-difluoro-3-fenilpropoxi ) hexil] amino } -1-hidroxietil ) -2-(hidroximetil) fenol ; 3- [2- ( 3-cloro-fenil ) -etoxi] -N- (2-dietilamino-etil ) -N- { 2- [2- ( -hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzotiazol-7-il ) -etilamino] -etil } -propionamida; N- (2- Dietilamino-etil ) -N-{2- [2- (4 -hidroxi-2-oxo-2, 3-dihidro-benzotiazol-7-il ) -etilamino] -etil} -3- (2-naftalen-l-il-etoxi) -propionamida; 7- [2- ( 2- { 3- [2- ( 2-cloro-fenil ) - etilamino] -propilsulfañil } -etilamino) -1-hidroxi-etil] -4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona, opcionalmente en la forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y opcionalmente en la forma de las sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables, sus solvatos o sus hidratos.
De acuerdo con la invención, las sales por adición de ácidos de los betamiméticos están seleccionadas, con preferencia, de entre clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia, clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato . De las sales por adición de ácidos antes mencionadas, se prefieren en particular las sales de ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, ácido benzoico y ácido acético de acuerdo con la invención.
Las sustancias anticolinérgicas usadas son, con preferencia, compuestos seleccionados de entre sales de tiotropio, en particular la sal de bromuro, sales de oxitropio, en particular la sal de bromuro, sales de flutropio, en particular la sal de bromuro, sales de ipratropio, en particular la sal de bromuro, sales de aclidinio, en particular la sal de bromuro, sales de glicopirronio , en particular la sal de bromuro, sales de trospio, en particular la sal de cloruro, tolterodina, sales de (3R) -1-fenetil-3- ( 9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azoniabiciclo [2, 2, 2] octano; metobromuro de éster de tropenol de ácido 2, 2-difenilpropiónico; metobromuro de éster de escopina de ácido 2 , 2-difenilpropiónico; metobromuro de éster de escopina de ácido 2-fluoro-2 , 2-difenilacético; metobromuro de éster de tropenol de ácido 2-fluoro-2, 2-difenilacético; metobromuro de éster de tropenol de ácido 3 , 31 , 4 , 4 ' -tetrafluorobencilico; metobromuro de éster de escopina de ácido 3, 3', 4,4'-tetrafluorobencilico; metobromuro de éster de tropenol de ácido 4, ' -difluorobencilico; metobromuro de éster de escopina de ácido , 41 -difluorobencilico; metobromuro de éster de tropenol de ácido 3 , 3 ' -difluorobencilico; metobromuro de éster de escopina de ácido 3,3'-difluorobencilico; metobromuro de éster de tropenol de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxilico; metobromuro de éster de tropenol de ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxilico; metobromuro de éster de escopina de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxí lico; metobromuro de éster de escopina de ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxilico; metobromuro de éster de tropenol de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxilico; metobromuro de éster de escopina de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico; metobromuro de éster de ciclopropiltropina de ácido bencílico; metobromuro de éster de ciclopropiltropina de ácido 2 , 2-difenilpropiónico; metobromuro de éster de ciclopropiltropina de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico; metobromuro de éster de ciclopropiltropina de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico; metobromuro de éster de ciclopropiltropina de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico; metobromuro de éster de ciclopropiltropina de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico; metobromuro de éster de ciclopropiltropina de éster metílico de ácido 4 , 4 ' -difluorobencílico; metobromuro de éster de tropenol de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico; metobromuro de éster de escopina de ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico; metobromuro de éster de tropenol de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico; metobromuro de éster de escopina de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico; metobromuro de éster de tropenol de ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico; metobromuro de éster de tropenol de ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico; metobromuro de éster de escopina de ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico; 3- [2- (3-cloro-fenil) -etoxi] -N- ( 2-dietilamino-etil ) -N-{2- [2-( 4 -hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzotiazol-7-il) -etilamino] -etil } -propionamida; N- (2-Dietilamino-etil) -N-{2-[2- ( 4-hidroxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzotiazol-7-il ) -etilamino] -etil}-3- (2-naftalen-1-il-etoxi) -propionamida ; 7- [2- (2- {3- [2- (2-cloro-fenil) -etilamino] -propilsulfanil } -etilamino) -1-hidroxi-etil] -4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona y darotropio; opcionalmente en la forma de sus solvatos o hidratos .
En las sales antes mencionadas, los cationes tiotropio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glicopirronio, aclidinio y trospio son los ingredientes farmacológicamente activos. Como aniones, las sales antes mencionadas pueden contener con preferencia cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, mientras cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato se prefieren como contraiones. De todas las sales, los cloruros, los bromuros, los yoduros y el metansulfonato se prefieren en particular .
De particular importancia es bromuro de tiotropio. En el caso de bromuro de tiotropio, las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención lo contienen, con preferencia, en la forma de bromuro de tiotropio cristalino monohidrato, que se conoce del documento O 02/30928. Si el bromuro de tiotropio se usa en forma anhidra en las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, es preferible usar bromuro de tiotropio cristalino anhidro, que se conoce del documento WO 03/000265.
Los corticosteroides usados aquí son, con preferencia, compuestos seleccionados de entre beclometasona, betametasona, budesonida, butixocort, ciclesonida, deflazacort, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol, mometasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triamcinolona, tipredano; Pregna-1, 4-dien-3, 20-diona, ß-fluoro-ll-hidroxi-16, 17- [ (1-metiletiliden) is (oxi) ] -21- [ [4-[ (nitrooxi)metil]benzoil] oxi] -, ( 6-alfa, 11-beta, 16-alfa) - (9CI) ; 16, 17-butilidendioxi-6, 9-difluoro-ll-hidroxi-17- (metiltio) androst-4-en-3-ona; ( S ) -fluorometiléster de ácido 6, 9-difluoro-17- [ (2-furanilcarbonil ) oxi] -ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-l , -dien-17-carbotiona; 6, 9-difluoro-17- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17-carbotionato de (S) -fluorometilo; éster cianometílico de ácido 6-alfa, 9-alfa-difluoro-11-beta-hidroxi-16alfa-metil-3-oxo-17alfa- (2, 2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil ) oxi-androsta-1 , 4-dien-17beta-carboxílico, cada uno opcionalmente en la forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y opcionalmente en la forma de sus sales y derivados, solvatos y/o hidratos.
Con preferencia particular, el esferoide está seleccionado de entre budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y 6, 9-difluoro-17- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -11- hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17-carbotionato de (S) -fluorometilo, opcionalmente en la forma de sus racematos, enantiómeros o diastereomeros y opcionalmente en la forma de sus sales y derivados, solvatos y/o hidratos.
Cualquier referencia a los esferoides incluye una referencia a cualquier sal o derivado, hidrato o solvato de ellos que pueda existir. Los ejemplos de sales y derivados posibles de los esferoides puede ser: sales de metales alcalinos, tales como por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sulfobenzoatos , fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos de ellas.
Los inhibidores de PDE4 que se pueden usar son, con preferencia, compuestos seleccionados de entre enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast) , tofimilast, pumafentrina, lirimilast, apremilast, arofilina, atizoram, oglemilast, tetomilast; 5-[(N-(2,5-dicloro-3-piridinil ) -carboxamida] -8-metoxi-Quinolina (D-4418) ; 5- [N- (3, 5-dicloro-l-oxido-4-piridinil ) -carboxamida] -8-metoxi-2- (trifluorometil ) -Quinolina (D-4396 (Sch- 351591)); amida de ácido N- ( 3 , 5-dicloropirid- -il ) - [ 1- ( 4 -fluorobencil ) -5-hidroxi-indol-3-il ] glioxilico (AWD-12-281 (GW-842470) ) ; 9- [ (2-fluorofenil) metil] -N-metil-2- (trifluorometil) -9H-Purin-6-amina (NCS-613); 4- [ (2R) -2- [3-( ciclopentiloxi ) -4-metoxifenil] -2-feniletil ] -Piridina (CDP- 840) ; N- [ (3R) -3,4,6, 7-tetrahidro-9-metil-4-oxo-l-fenilpirrolo [3,2,1-jk] [1,4] enzodiazepin-3-il ] -4-Piridinecarboxamida ( PD-168787 ) ; 4- [ 6, 7-dietoxi-2 , 3-bis (hidroximetil ) -1-naftalenil ] -1- ( 2-metoxietil ) -2 (1H) -Piridinona (T-440) ; 2- [ 4- [ 6, 7-dietoxi-2 , 3-bis (hidroximetil) -1-naftalenil ] -2-piridinil] -4- (3-piridinil) -1 (2H) -ftalazinona (T-2585) ; ( 3- (3-ciclopeniloxi-4-metoxibencil ) -6-etilamino-8-isopropil-3H-purina (V-11294A) ; beta- [3- ( ciclopentiloxi ) -4-metoxifenil] -1, 3-dihidro-1, 3-dioxo-2H-Isoindol-2-propanamida (CDC-801) ; Imidazo [l,5-a]pirido[3,2-e] pirazin-6 ( 5H) -ona, 9-etil-2-metoxi-7-metil-5-propil- (D-22888); 5- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -3- [ ( 3-metilfenil ) metil ] -, (3S, 5S) -2- Piperidinona (HT-0712); 4-[l-[3,4-bis (difluorometoxi) fenil] -2- ( 3-metil-l-oxido-4-piridinil) etil] -alfa, alfa-bis ( trifluorometil ) -Bencenmetanol (L-826141) ; N- (3, 5-Dicloro-l-oxo-piridin- -il ) -4-difluormetoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida; ( - ) p- [ (4aR*, lOj S*) -9-Etoxi-l, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo [s] [l,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida ; (R)-(+)-l-( -Brombencil ) -4- [ ( 3-ciclopentiloxi ) -4-metoxifenil ] -2-pirrolidona; 3-( Ciclopentiloxi-4 -metoxifenil ) -1- (4- ' - [?-2-ciano-S-metil-isotioureido] bencil ) -2-pirrolidona ; ácido cis [4-Ciano-4- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxílico] ; 2- carbometoxi-4-ciano-4- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil ) ciclohexan-l-ona; cis [4-Ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxifenil) ciclohexan-l-ol] ; (R)-(+)-Etil[4- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) irrolidin- 2-iliden] acetato; (S) - (-) -Etil [4- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) pirrolidin-2-iliden] acetato; 9-Ciclopentil-5 , 6-dihidro-7-etil-3- (2-tienil) -9H-pirazolo [3, 4-c] -1,2,4-triazolo[4, 3-a]piridina; 9-Ciclopentil-5 , 6-dihidro-7-etil- 3- (ter-butil) -9H-pirazolo [ 3 , 4-c] -1,2, -triazolo [4,3-a] piridina, opcionalmente en la forma de los racematos, enantiómeros o diastereómeros y opcionalmente en la forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables, solvatos y/o hidratos.
Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables que pueden estar en posición de formar los inhibidores de PDE4, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas de entre clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato , hidrobenzoato , hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia, clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato .
Los antagonistas de LTD4 que se pueden usar son, con preferencia, compuestos seleccionados de entre montelukast , pranlukast, zafirlukast ; (E) -8- [2- [ 4- [ 4- ( 4-Fluorofenil) butoxi] fenil ] etenil ] -2- ( lH-tetrazol-5-il ) -4H-1-benzopiran-4-ona (MEN-91507); ácido 4- [ 6-Acetil-3- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio) propoxi] -2-propilfenoxi ] -butírico (MN-001); ácido 1- ( ( (R) - (3- (2- (6, 7-difluoro-2-quinolinil) etenil) fenil) -3- (2- ( 2-hidroxi-2-propil) fenil) tio) metilciclopropan-acético; ácido 1-(((1(R)-3 (3- (2- (2, 3-Dichlortieno [3, 2-b] piridin-5-iI) -(E)-etenil ) fenil ) -3- (2- ( 1-hidroxi-l-metiletil) fenil) propil) tio)metil) ciclopropanacético; ácido [2- [ [2- (4-ter-Butil-2-tiazolil) -5-benzofuranil ] oximetil] fenil] acético, opcionalmente en la forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros , opcionalmente en la forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables y opcionalmente en la forma de sus sales y derivados, solvatos y/o hidratos.
Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables que los antagonistas de LTD4 son capaces de formar, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas de entre clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato , hidrobenzoato, hidrocitrato , hidrofumarato , hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia, clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato . Por sales o derivados que los antagonistas de LTD4 son capaces de formar, se entienden, por ejemplo: sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos , sulfobenzoatos , fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
Los inhibidores de EGFR usados son, con preferencia, compuestos seleccionados de entre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, -dietilamino) -l-oxo-2-buten-1-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- { [4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [ 4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il ) - l-oxo-2-buten- 1-il ] amino } -7-[ (S) - ( tetrahidrofurano-3-il ) oxi] -quinazolina, 4- [ (3-cloro- 4-fluoro-fenil ) amino] -6- { [4- ( (R) -2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-1-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[ ( 3-cloro-4-fluoro fenil) amino] -6- [2- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] 7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6 ( { - [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 fluorofenil ) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (R) - (1-fenil etil ) amino] -6- { [4-(N,N-bis- (2-metoxi-etil ) -amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) (1-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- [N- (2-metoxi-etil ) -N-etil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) - ( 1-fenil-etil ) amino] -6- ( { - [N- (2 metoxi-etil ) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R)-(l-fenil-etil) amino] 6- ( { 4- [N- (tetrahidropiran-4-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R) (1-fenil-etil) amino] -6- ( { - [N- (2-metoxi-etil ) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (R)-(l-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- [N (tetrahidropiran-4-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, -dimetilamino) - l-oxo-2-buten-1-il ] amino } -7- ( (R) -tetrahidrofurano-3-ilo i) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino} -7- ( (S) -tetrahidrofurano-3-iloxi ) quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4 -fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N- (2 metoxi-etil ) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-1-i1 } amino) -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 fluorofenil ) amino] -6- { [4- (N-ciclopropil-N-metil-amino) -1-???-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4 [ ( 3-cloro-4 -fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -1-???-2-buten-l-il] amino}-7- [ (R) - (tetrahidrofurano-2-il)metoxi] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6 { [4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il ] amino} -7- [ (S) - (tetrahidrofurano-2-il)metoxi] -quinazolina, 4-[ (3-etinil fenil) amino] -6, 7-bis- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3 cloro-4-fluorofenil ) amino] -7- [3- (morfolin-4-il) -propiloxi] 6- [ ( inilcarbonil ) amino] -quinazolina, 4- [ (R) - ( 1-fenil etil) amino] -6- ( 4-hidroxi-fenil ) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, 3-ciano-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6 { [ 4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-1-il] amino }-7-etoxi-quinolina, 4-{ [3-cloro-4- ( 3-fluoro-benciloxi ) -fenil] amino} 6- ( 5- { [ (2-metansulfonil-etil ) amino] metil } -furan-2-il) quinazolina, 4- [ (R) - ( 1-fenil-etil ) amino] -6-{[4-((R)-6 metil-2-oxo-morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4 -fluorofenil ) amino] -6- { [4 (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino} -7-[ ( tetrahidrofurano-2-i 1 ) metoxi ] -quinazolina , 4-[(3-cloro-4 fluorofenil ) amino] -6-({4-[N,N-bis- (2-metoxi-etil ) -amino] -1 ???-2-buten-l-il } amino) -7- [ (tetrahidrofurano-2-il ) meto i ] -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil ) amino] -6-{ [4- (5, 5-dimetil 2-oxo-morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-1-il ] amino } -quinazolina 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il ) -etoxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 fluoro-fenil ) amino] -6- [2- (2, 2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) etoxi]-7-[(R)- (tetrahidrofurano-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [2- (2, 2-dimetil- 6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -6- [ (S) - (tetrahidrofurano-2-il) metoxi] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] 6- { 2- [4- (2-oxo-morfolin-4 -i1) -piperidin-l-il ] -etoxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- [1 ( tert . -butiloxicarbonil) -piperidin-4-iloxi ] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 -fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4 amino-ciclohexan-1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3 cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- (trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 fluoro-fenil ) amino] -6- (tetrahidropiran-3-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( 1-metil piperidin- -iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (morfolin-4 -i1 ) carbonil ] -piperidin-4 -iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (metoximeti 1 ) carbonil ] -piperidin -iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4 - [ (3-cloro-4-fluoro fenil) amino] -6- (piperidin-3-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- (2-acetilamino-etil ) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina , 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( (S) -tetrahidrofurano-3-iloxi ) -7-hidroxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-metoxi-etoxi ) -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- { trans-4- [ (dimetilamino) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6-{trans-4- [ (morfolin-4-il ) carbonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- { trans-4- [ (morfolin-4-il ) sulfonilamino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( tetrahidropiran-4-iloxi) -7- (2-acetilamino-etoxi ) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- (tetrahidropiran-4 -iloxi ) -7- (2-metansulfonilamino-etoxi ) -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (piperidin-l-il ) carboni1] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- ( l-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- (cis-4-{N- [ ( tetrahidropiran-4 -il ) carboni1 ] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-{N- [ (morfolin-4- il ) carbóni1 ] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina; 4-{2- [4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinazolin-6-iloxi] -etil } -6-metil-morfolin-2-ona, 4-{4- [4- (3-cloro-2-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinazolin-6-ilo i] -ciclohexil } -1-metil-piperazin-2-ona, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- (cis-4-{N- [ (morfolin-4-il) sulfonil] -N-metil-amino}-ciclohexan-l-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-etoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi ) -7- (2-metoxi-etoxi ) -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [1- ( 2-metoxi-acetil ) -piperidin-4-iloxi] -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4-[ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (cis-4-acetilamino-ciclohexan-l-iloxi) -7-meto i-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6-[l-(tert.-butiloxicarbonil ) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-etinil-fenil ) amino] -6- ( tetrahidropiran-4-iloxi ] -7-metoxi-quinazolina, 4-[ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6-(cis-4-{N-[ (piperidin-l-il) carbonil ] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- (cis-4-{N- [ ( 4 -metí1-piperazin-1-il) carbonil] -N-metil-amino} -ciclohexan-1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4 - [ ( 3-cloro-4 -fluoro-fenil ) amino] -6-{cis-4- [ (morfolin-4-il) carbónilamíno] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- { 1- [2- (2-oxopirrolidin-l-il) etil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- { 1- [ (morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7- (2-metoxi-etoxi) -quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (1-acetil-piperidin-4-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -7 (2-metoxi-etoxi ) -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- ( l-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- (cis-4-metilamino-ciclohexan-l-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6-{cis-4-[N- (2-meto i-acetil) -N-metil-amino] -ciclohexan-1-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- (piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-etinil-fenil) amino] -6- [1- ( 2-metoxi-acetil ) -piperidin-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina , 4 - [ ( 3-etinil-fenil ) amino] -6- { 1- [ (morfolin- -il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{l-[(cis-2, 6-dimetil-mo folin-4 -i1 ) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { 1- [ (2- metil-morfolin-4-il) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (S, S) (2-oxa-5-aza-biciclo [2,2, 1] hept-5-il) carbonil] -piperidin-4 iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4-[ (3-cloro-4-fluoro fenil) amino] -6-{ 1- [ (N-metil-N-2-metoxietil-amino) carbonil] piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina , 4- [ (3-cloro-4 fluoro-fenil) amino] -6- (l-etil-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 4-[ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- { 1- [ (2 metoxietil ) carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-{ 1- [ (3 metoxipropil-amino) -carbonil] -piperidin-4-iloxi } -7-metoxi-quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6-[cis-4-(N metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi ] -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [cis-4- (N acetil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina , 4 - [ ( 3-cloro-4 -fluoro-fenil ) amino ] - 6- (trans-4 metilamino-ciclohexan-1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3 cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- [trans-4- (N-metansulfonil-N-metil-amino) -ciclohexan-1-iloxi] -7-metoxi-quinazolina, 4 [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- ( trans-4-dimetilamino-ciclohexan-l-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4 fluoro-fenil ) amino] -6- (trans-4-{N- [ (morfolin-4-il) carbonil] -N-metil-amino } -ciclohexan-1-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- [2- (2, 2 dimetil-6-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -7- [ (S) - (tetrahidrofurano-2-il ) metoxi ] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -6- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi ) -7-metoxi-quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- (l-ciano-piperidin-4-iloxi) -7-metoxi-quinazolina, 3-ciano-4- [ (3-cloro-4-fluorfenil) amino] -6-{ [4- (?,?-dimetilamino) -1-???-2-buten-l-il ] amino } -7-etoxi-quinolina, [4-[ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -6- { [4- (homomorfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ (S) - (tetrahidrofurano-3-il ) oxi] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- (2-{ 4- [ (S) - (2-oxo-tetrahidrofurano-5-il) carbonil] -piperazin-1-il } -etoxi) -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [2- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -6- [ ( inilcarbonil ) amino] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -butiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il ) -butiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -7-(2-{4-[(S)- ( 2-oxo-tetrahidrofurano-5-il ) -carbonil] -piperazin-l-il } -etoxi) -6- [ (vinilcarbonil ) amino] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) amino] -7- [2- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il ) -etoxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il ) -butiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, 4- [ ( 3-cloro-4-fluoro- fenil) amino] -7- [4- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -butiloxi] -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, cetuximab, trastuzumab, panitumumab (=ABX-EGF) , Mab ICR-62, gefitinib, pelitinib, canertinib y erlotinib, opcionalmente en la forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, opcionalmente en la forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables, sus solvatos y/o hidratos .
Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables que los inhibidores de EGFR son capaces de formar, se entienden, por ejemplo, sales seleccionads de entre clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia, clorhidrato, bromhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato .
Los ejemplos de agonistas de dopamina que se pueden usar, con preferencia, incluyen compuestos seleccionados de entre bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina , lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano. Cualquier referencia a los agonistas de dopamina antes mencionados dentro del alcance de la presente invención incluye una referencia a cualquier sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptables y opcionalmente sus hidratos que pueden existir. Por sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables que se pueden formar por medio de los agonistas de dopamina antes mencionados, se entienden, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables que se seleccionan de las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fumárico, succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico .
Los ejemplos de Hl-antihistaminas incluyen, con preferencia, compuestos seleccionados de entre epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, olopatadina, desloratidina y meclozina. Cualquier referencia a las Hl-antihistaminas antes mencionadas dentro del alcance de la presente invención incluye una referencia a cualquier sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptables que puede existir.
Los ejemplos de antagonistas PAF incluyen, con preferencia, compuestos seleccionados de entre lexipafant, 4- (2-clorofenil) -9-metil-2- [3 (4-morfolinil) -3-propanon-l-il] -6H-tieno- [3, 2-f ] - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-a ] [ 1 , 4 ] diazepinas, 6- (2-clorofenil) -8, 9-dihidro-l-metil-8- [ (4-morfolinil) carbonil] -4H, 7H-ciclo-penta- [4,5] tieno- [3,2-f] [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] [ 1 , ] diazepinas . Cualquier referencia a los antagonistas de PAF antes mencionados incluye dentro del alcance de la presente invención una referencia a cualquier sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptables que puede existir.
Los inhibidores de MRP4 usados son, con preferencia, compuestos seleccionados de entre -acetil-dinitrofenil-cisteina, cGMP, colato, diclofenac, dehidroepiandrosterona 3-glucurónido, dehidroepiandrosterona 3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-s-glutatión, estradiol 17-beta-glucurónido, estradiol 3,17-disulfato, estradiol 3-glucurónido, estradiol 3-sulfato, estrona 3-sulfato, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetrahidrofolato, glicocolato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato de ácido litocólico, metotrexato, (ácido ( (E) - 3 - [ [ [3- [2- ( 7-cloro-2-quinolinil ) etenil] fenil] -[ [ 3-dimetilamino ) -3-oxopropil ] tio]metil]tio] -propanoico) , alfa-naftil-beta-D-glucurónido, ribósido de nitrobencilmercaptopurina, probenecida, sildenafil, sulfinpirazona, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, topotecano, trequinslna y zaprinast, dipiridamol , opcionalmente en la forma de sus racematos, enantiómeros , diastereómeros y sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables e hidratos.
La invención se refiere, con mayor preferencia, al uso de inhibidores de RP4 para preparar una composición farmacéutica para tratar trastornos respiratorios, que contienen los inhibidores de Syk de la fórmula 1 e inhibidores de MRP4 de acuerdo con la invención, estando seleccionados los inhibidores de RP4, con preferencia, de entre dehidroepiandrosterona 3-sulfato, estradiol 3,17-disulfato, flurbiprofeno, indometacina, indoprofeno, taurocolato, opcionalmente en la forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables e hidratos. La separación de enantiómeros de los racematos se puede llevar a cabo usando métodos conocidos del arte (por ejemplo, cromatografía en fases quirales, etc.).
Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas de entre clorhidratos, bromhidratos , yodhidratos, hidrosulfatos , hidrofosfatos , hidrometansulfonatos , hidronitratos , hidromaleatos , hidroacetatos, hidrobenzoatos , hidrocitratos , hidrofuraaratos , hidrotartratos , hidrooxalatos , hidrosuccinatos , hidrobenzoatos e hidro-p-toluensulfonatos, con preferencia, clorhidratos, bromhidratos , hidrosulfatos, hidrofosfatos , hidrofumaratos e hidrometansulfonatos .
La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que contienen una triple combinación de inhibidores de Syk de la fórmula 1, inhibidores de MRP4 y otra sustancia activa de acuerdo con la invención tales como, por ejemplo, un anticolinérgico, un inhibidor de PDE4, un esferoide, un antagonista de LTD4 o un betamimético y su preparación y su uso para tratar trastornos respiratorios.
Los compuestos que se pueden usar como inhibidores de iNOS son compuestos seleccionados de entre: S- (2-aminoetil ) isotiourea, aminoguanidina, 2-aminometilpiridina, 5, 6-dihidro-6-metil-4H-l , 3-tiazin-2-amina (=AMT) , L-canavanina , 2-iminopiperidina , S-isopropilisotiourea, S-metilisotiourea, S-etilisotiourea, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina , L-NA (Nu-nitro-L-arginina) , L-NAME (éster metílico de Nu-nitro-L-arginina ) , L-NMMA (NG-monometil-L-arginina) , L-NIO (N"-iminoetil-L-ornitina) , L-NIL (Nu-iminoetil-lisina) , (ltf-tetrazol-5-il ) -amida de ácido (S) -6-acetimidoilamino-2-amino-hexanoico (SC-51) (J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), N-[[3-( aminometil ) fenil ] metil ] -Etanimidamida (=1400 ) , ácido (S)- 4- (2-acetimidoilamino-etilsulfanil ) -2-amino-butírico (GW274150) {Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2- [2- ( 4-metoxi-piridin-2-il ) -etil ] -3íí-imidazo [ 4 , 5-b] piridina (BYK191023) (Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-amino-l-fenil-propoxi ) -4-cloro-5-fluorobenzonitrilo (WO 01/62704) , 2- ( (IR, 3S ) -3-amino-4-hidroxi-l-tiazol-5-il-butilsulfanil) -6-trifluorometil-nicotinonitrilo (WO 2004/041794) , 2- ( ( IR, 3S ) -3-amino-4-hidroxi-l-tiazol-5-il-butilsulfanil) -4-cloro-benzonitrilo (WO 2004/041794), 2-( (IR, 3S) -3-amino-4-hidroxi-l-tiazol-5-il-butilsulfanil) -5-cloro-benzonitrilo (WO 2004/041794), (2S, 4R) -2-amino-4- (2-cloro-5-trifluorometil-fenilsulfanil ) -4-tiazol-5-il-butan-l-ol (WO 2004/041794), 2- ( (IR, 3S) -3-amino-4-hidroxi-l-tiazol-5-il-butilsulfanil ) -5-cloro-nicotinonitrilo (WO 2004/041794), 4- ( (S) -3-amino-4-hidroxi-l-fenil-butilsulfanil) -6-metoxi-nicotinonitrilo (WO 02/090332), 3-fenil-3, 4-dihidro-l-isoquinolinamina sustituida tales como, por ejemplo, (1S, 5S, 6R) -7-cloro-5-metil-2-aza-biciclo [4, 1, 0] hept-2-en-3-ilamina (ONO-1714) {Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), ( R, 5R) -5-etil- 4-metil-tiazolidin-2-ilidenamina (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R, 5R) -5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 25, 1361), 4-aminotetrahidrobiopterina (Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E) -3- ( -cloro-fenil) -N- (l-{2-oxo-2- [4- (6- trifluororaetil-pirimidin-4-iloxi ) -piperidin-l-il] -etilcarbamoil}-2-piridin-2-il-etil) -acrilamida (FR260330) (Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3- ( 2 , 4 -difluoro-fenil) -6- [2- ( 4-imidazol-l-ilmetil-fenoxi ) -etoxi] -2-fenil-piridina (PPA250) (J. Pharmaco Exp. Ther. 2002, 303, 52-57 ) , 3- { [ (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil ) -carbamoil] -metil } -4- (2-imidazol-l-il-pirimidin-4-il) -pipera???-1-carboxilato (BBS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-etil) -amida de ácido (R)-l-(2-imidazol-l-il-6-metil-pirimidin-4-il ) -pirrolidin-2-carboxilico (BBS-2) (Drugs Future 2004, 29, 45-52) y sus sales, profármacos o solvatos farmacéuticos.
Los ejemplos de inhibidores de iNOS dentro del alcance de la presente invención también pueden incluir oligonucleótidos antisentido, en particular aquellos oligonucleótidos antisentido que unen ácidos nucleicos que codifican iNOS. Por ejemplo, el documento WO 01/52902 describe oligonucleótidos antisentido, en particular oligonucleótidos antisentido que unen ácidos nucleicos que codifican iNOS, para modular la expresión de iNOS. Los oligonucleótidos antisentido de iNOS tal como se describen en particular en el documento WO 01/52902 también se pueden combinar, por ende, con los inhibidores de PDE4 de la presente invención teniendo en cuenta su efecto similar sobre los inhibidores de iNOS.
Los inhibidores de HMG-CoA reductasa apropiados (también llamados estatinas) que se pueden usar, con preferencia, en combinaciones dobles o triples con los compuestos de la fórmula 1 se seleccionan de entre atorvastatina , cerivastatina, flurvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, opcionalmente en forma de sus sales por adición de ácidos, profármacos, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptable . 8. FORMULACIONES Las formas apropiadas para administración son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones, jarabes, emulsiones o polvos inhalables o aerosoles. El contenido de los compuestos farmacéutica efectivos en cada caso deberán estar en el rango del 0.1 al 90% en peso, con preferencia, del 0.5 al 50% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para lograr el rango de dosis especificado luego en la presente.
Las preparaciones se pueden administrar por vía oral en la forma de un comprimido, como un polvo, como un polvo en una cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina dura), como una solución o suspensión. Cuando se administra por inhalación, la combinación de sustancias activas se puede administrar como un polvo, como una solución acuosa o acuosa-etanólica o usando una formulación de gas propelente .
Con preferencia, por ende, las formulaciones farmacéuticas se caracterizan por el contenido de uno o varios compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con las formas de realización preferidas anteriores.
Se prefiere en particular que los compuestos de la fórmula 1 se administren por vía oral y también se prefiere en particular que se administren una o dos veces por día. Los comprimidos apropiados se pueden obtener, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para demorar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Los comprimidos recubiertos se pueden preparar conforme a ello por recubrimiento producidos análogamente a los comprimidos con sustancias normalmente usadas para recubrimiento de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para obtener liberación demorada o evitar incompatibilidades, el núcleo también puede consistir en una cantidad de capas. De modo similar, el recubrimiento del comprimido puede consistir en una cantidad de capas para lograr una liberación demorada, posiblemente usando los excipientes mencionados con anterioridad para los comprimidos .
Los jarabes que contienen las sustancias activas o sus combinaciones de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un endulzante tales como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un mej orador del sabor, por ejemplo, un saborizante como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos .
Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con portadores inertes tales como lactosa o sorbitol y envasándolas en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, mezclando con portadores proporcionados para este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados .
Los excipientes que se pueden usar incluyen, por ejemplo, agua, solventes orgánicos tales farmacéuticamente aceptables como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, nueces molidas o aceite de sésamo) , alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerol), portadores tales como, por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, tiza) , polvos minerales sintéticos (por ejemplo, ácido silícico altamente disperso y silicatos) , azúcares (por ejemplo, caña de azúcar, lactosa y glucosa) , emulsionantes (por ejemplo, lignina, licores de sulfito gastados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio) .
Para administración oral, los comprimidos pueden contener, de hecho, además de los portadores antes mencionados, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico junto con varios aditivos tales como almidón, con preferencia, almidón de papa, gelatina, y similares. Más aún, se pueden usar lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco al mismo tiempo para el proceso de formación de comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas pueden combinarse con diversos mejoradores del sabor o colorantes, además de los excipientes mencionados con anterioridad.
También se prefiere que los compuestos de la fórmula 1 se administren por inhalación, con preferencia particular, que se administren una o dos veces por dia. Para este fin, los compuestos de la fórmula 1 deben estar disponibles en formas apropiadas para inhalación. Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles de dosis medida con contenido de propelente o soluciones inhalables libres de propelente, que están opcionalmente presentes en mezcla con excipientes convencionales fisiológicamente aceptables.
Dentro del alcance de la presente invención, la expresión soluciones inhalables libres de propelentes también incluye concentrados o soluciones inhalables estériles listas para usar. Las preparaciones que se pueden usar de acuerdo con la invención se describen con mayor detalle en la siguiente parte de la memoria descriptiva. Polvos inhalables Si las sustancias activas de la fórmula 1 están presentes en mezcla con fisiológicamente aceptables, los siguientes excipientes fisiológicamente aceptables se pueden usar para preparar los polvos inhalables de acuerdo con la invención: monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo, dextrano) , polialcoholes (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes entre si. Con preferencia, se usan mono- o disacáridos, si bien se prefiere el uso de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. A los fines de la invención, la lactosa es el excipiente preferido en particular, si bien la lactosa monohidrato es la más preferida. Los métodos de preparación de los polvos inhalables de acuerdo con la invención por molienda y micronización y por mezcla final de los componentes entre si se conocen del arte previo. Aerosoles inhalables que contienen propelente Los aerosoles inhalables que contienen propelente que se pueden usar de acuerdo con la invención pueden contener los compuestos de la fórmula 1^ dispuestos en el gas propelente o en forma dispersa. Los gases propelentes que se pueden usar para preparar aerosoles de inhalación de acuerdo con la invención se conocen del arte previo. Los gases propelentes apropiados se seleccionan de entre hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano y halohidrocarburos tales como, con preferencia, derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes mencionados con anterioridad se pueden usar por si mismos o en mezclas de ellas. Los gases propelentes de particular preferencia son derivados de alcano fluorados seleccionados de TG134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) , TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de ellas. Los aerosoles de inhalación conducidos por propelente usados dentro del alcance del uso de acuerdo con la invención también pueden contener otros ingredientes tales como cosolventes, estabilizantes, tensioactivos , antioxidantes, lubricantes y ajustadores del pH. Todos estos ingredientes son conocidos en el arte.
Soluciones Inhalables libres de propelente Los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención se usan, con preferencia, para preparar soluciones inhalables libres de propelente y suspensiones inhalables. Los solventes usados para este fin incluyen soluciones acuosas o alcohólicas, con preferencia, soluciones etanólicas. El solvente puede ser agua propiamente dicha o una mezcla de agua y etanol. Las soluciones o suspensiones se ajustan a un pH de 2 a 7, con preferencia, de 2 a 5, usando ácidos apropiados. El pH se puede ajusfar usando ácidos seleccionado de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados en particular incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos apropiados en particular incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico, etc. Los ácidos inorgánicos preferidos son ácidos clorhídricos y ácidos sulfúricos. También es posible usar los ácidos que ya formaron una sal por adición de ácidos con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos, se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Si se desea, también se pueden usar mezclas de los ácidos anteriores, en particular en el caso de ácidos que tienen otras propiedades además de sus calidades acidificantes, por ejemplo, como saborizantes, antioxidantes o agentes complej izantes, tales como ácido cítrico o ácido ascórbico, por ejemplo. De acuerdo con la invención, se prefiere en particular usar ácido clorhídrico para ajustar el pH.
Se pueden añadir cosolventes y/u otros excipientes a las soluciones inhalables libres de propelente usadas a los fines de acuerdo con la invención. Los cosolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes -en particular alcohol isopropílico, glicoles- en particular propilenglicol , polietilenglicol , polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno . Los términos excipientes y aditivos en este contexto denotan cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no es una sustancia activa, pero que se puede formular con la sustancia o las sustancias activas en el solvente farmacológicamente apropiado a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancia activa. Con preferencia, estas sustancias no tienen efecto farmacológico o, en conexión con la terapia deseada, ningún efecto apreciable o al menos ningún efecto farmacológico indeseable. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tales como polisorbatos , polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes comple izantes, antioxidantes y/o conservantes que garantizan o prolongan la vida útil de la formulación farmacéutica acabada, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el arte. Los aditivos también incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como cloruro de sodio como agentes isotónicos. Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico, por ejemplo, siempre que ya no se haya usado para ajusfar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y similares vitaminas o provitaminas que se producen en el cuerpo humano. Los conservantes se pueden usar para proteger la formulación de la contaminación con agentes patógenos. Los conservantes apropiados son aquellos que se conocen del arte, en particular cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tales como benzoato de sodio en la concentración conocida del arte previo.
Para las formas de tratamiento descritas con anterioridad, se proporcionan envases listos para usar de un medicamento para el tratamiento de afecciones respiratorias, que contienen una descripción adjunta que incluye, por ejemplo, las palabras enfermedad respiratoria, EPOC o asma, junto con una imidazolil-pirimidina de acuerdo con la fórmula 1 y uno o varios pares de combinación seleccionados de los descritos con anterioridad.

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto de la fórmula 1 en donde R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, -(alquilen Ci_5) -0- (alquilo Ci_3) , cicloalquilo de tres, cuatro, cinco o seis miembros, en donde este cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, halógeno, -O-alquilo Ci_6, cicloalquilo de tres, cuatro, cinco o seis miembros, -S- (alquilen Ci_3)-A, -S-A; -A, siendo A un grupo seleccionado del grupo que consiste en -CO-N (alquilo Ci-3)2, -CO-NH ( alquilo Ci_3) , -CO-NH2, heteroarilo de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de S, O y N; heterociclo de cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de S, O y N, en donde A también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de -alquilo C1-3, halógeno, -oxo, -OH y haloalquilo Ci_3, R4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, -halógeno, SH, -OH, -NH2, -CO-Y, -CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3) (alquilen Ci-5)-Y, -CO-N (etil ) (alquilen Ci-5)-Y, -CO-N (etil) -Y, -CS-Y, -CS-N (CH3) -Y, -CS-N(CH3)- (alquilen Ci_3) -Y, -alquilo Ci_6, -haloalquilo C1-3, -CO-NH-Y, -CO-NH-alquilen Ci-6-Y, -CO-N (CH3) - (alquilen C2_3) -O- (alquilo C1-3) , -NH2, -alquilen Ci-6-L, -S02-fenilo, -S02- (alquilo Ci_ 3), -CO-N (alquilo Ci-4)2 y -CO-N (alquilen C2-4-0-alquilo Ci-3)2/ o en donde R4 es un grupo heteroaromático de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, en donde dicho grupo heteroaromático en cualquier átomo disponible para sustitución también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de entre -alquilo C1-3, halógeno y haloalquilo C1-3, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -alquilen Ci_6-N ( CH3 ) 2 , -O-alquilo Ci_3, -haloalquilo C1-3, -OH, -N (etilo) 2 y -alquinilo C1-5, o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monocíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; un grupo heteroaromático monocíclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y O, -arilo C6-io y cicloalquilo C3-6, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado bicíclico de 8 a 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre sí, del grupo N, S y O, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado bicíclico de 8 a 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, que está puenteado por una unidad de alquileno Ci-3 adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en halógeno, -oxo, OH, CN, -alquilo C1-5l -alcanol Ci_5, -O-alquilo CX-3, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; un cicloalquilo C3-6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; -C0- (alquilo C1-3) , -CHO, -CO-L, -alquilen C1-3-CO-L, -alquilen Ci-4-0-alquilo C1-3, -N(CH3)2 y -N (etilo) 2, en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, -alquilo C1-3, -0-alquilo C1-3, -N (metilo) 2 -N (etilo) 2/ heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, O y S, un cicloalquilo C3-6 y -CN, en donde cada grupo T también puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, halógeno, OH, oxo y -O-alquilo C1-3, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, O y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, halógeno, OH y -oxo, R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo is, haloalquilo Ci_3 y -(alquilen C1- ) -O- ( lquilo C1-3) ' Y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
2.- Compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 está seleccionado del grupo que consiste en -CO-Y, -CO- (CH3) -Y, -CO-N(CH3) (alquilen Ci-5) -Y, -CO-N (etil) (alquilen Ci_5)-Y, -CO-NH-Y y -CO-NH-alquilen Ci-6-Y, R4 es un grupo heteroaromático de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, en donde dicho grupo heteroaromático en cualquier átomo disponible para sustitución también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de entre -alquilo C1-3, halógeno y haloalquilo C1-3, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -alquilen Ci_6-N (CH3) 2, -O-alquilo Cx-3, -haloalquilo Ci_3, -OH y -alquinilo C1-5, o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y 0, -arilo C6-10 y un cicloalquilo C3-6, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8 , 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y 0, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, que está puenteado por una unidad de alquileno C1-3 adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -oxo, OH, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, -alcanol C1-5, -0-CH3, -0-etilo, -0-(n- propilo) , -O-isopropilo, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un cicloalquilo C3-6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CHO, -CO-L, -alquilen C1-3-CO-L, -alquilen Ci-4-O-alquilo C1-3, -N(CH3)2 y N (etilo) 2, en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -0-metilo, -0-etilo, -0- (n-propilo) , -0- (isopropilo) , -N (metilo) 2, -N (etilo) 2/ heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, un cicloalquilo C3-6 y -CN, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, halógeno, OH y -oxo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados .
3. - Los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno o metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
4. - Los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 está seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t- butilo, ciclopropilo, -metilen-O-metilo, -etilen-O-metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos 5 antes mencionados.
5. - Los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 está seleccionado del grupo que consiste en metilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, -etilen-O-metilo, y Q las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
6. - Los compuestos de la fórmula 1_ de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
7. - Los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 es metilo, isopropilo o ciclopropilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados .
8. - Los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 es metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
9. - Los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -F, -Cl, -Br, -0-metilo, -0-etilo, -0- (n-propilo) , -0- ( isopropilo) , ciclopropilo, -S-metilen-A, -A, siendo A un grupo seleccionado del grupo que consiste en -CO-N(CH3)2, -C0-NH(CH3), heteroarilo de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de S, O y N; en donde A también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de metilo, etilo, propilo o isopropilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados .
10. - Los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 está seleccionado de -Cl o metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
11. - Los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R5 está seleccionado del qrupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, -metilen-O-metilo y etilen-O-met ilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
12. - Los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, isobutilo y -etilen-O-metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
13. - Los compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R5 es hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados .
14. - Compuesto de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque R4 está seleccionado del grupo que consiste en -CO-Y, -CO-N(CH3)-Y, -CO-N(CH3) (alquilen Ci_5)-Y, -CO-N (etil ) (alquilen Ci-s)-Y, -CO-NH-Y y -CO-NH-alquilen Ci_6-Y, 4 es un grupo heteroaromático de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, en donde dicho grupo heteroaromático en cualquier átomo disponible para sustitución también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, F, Cl, Br y -CF3, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NH(CH3), N(CH3)2, -alquilen Ci_6-N (CH3) 2, -0-metilo, -0-etilo, -0-n-propilo, -0-isopropilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, -haloalquilo Ci_ 3, -OH y CH-. CH3 o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y O, -arilo Ce-?? y un cicloalquilo C3_6, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y O, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, que está puenteado por una unidad de alquileno Ci_3 adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -oxo, OH, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, -alcanol Ci-5, -O-CH3, -O-etilo, -O- (n-propilo) , -0-isopropilo, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; un cicloalquilo C3-6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CHO, -CO-L, -alquilen Ci_3-C0-L, -alquilen Ci_4-0-alquilo C1-3, -N(CH3)2 y N (etilo) 2r en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -0-metilo, -0-etilo, -0- (n-propilo) , -0-(isopropilo) , -N (metilo) 2, -N (etilo) 2, cicloalquilo C3-6, -CN, heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, -Cl, -Br, -F, -OH y -oxo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
15.- Compuesto de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R4 está seleccionado del grupo que consiste en -CO-N (CH3) -Y, -CO-N(CH3) (alquilen Ci_5)-Y, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH(CH3), -N (CH3) 2 , , -O-metilo, -CF3, metilo, etilo, OH, o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y 0, -arilo C6-IOÍ ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y 0, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, que está puenteado por una unidad de -CH2 adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -oxo, OH, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, -alcanol Ci_5, -0-CH3, -0-etilo, -O- (n-propilo) , -0-isopropilo, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; un cicloalquilo C3_6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CHO, -CO-L, -alquilen Ci_3-C0-L, -alquilen Ci_ -0-alquilo C1-3, -N(CH3)2 y -N (etilo) 2/ en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -0-metilo, -0-etilo, -0- (n-propilo) , -0- ( isopropilo) , -N(metilo)2, -N (etilo) 2, cicloalquilo C3-6, -CN, heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, -Cl, -Br, -F, -OH y -oxo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
16.- Compuesto de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R4 está seleccionado del grupo que consiste en -CO-NH-Y o -C0-NH-alquilen Ci_ 6-Y, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH(CH3), -N (CH3) 2, , -O-metilo, -CF3, metilo, etilo, -OH, o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y O, -arilo C6-io, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y O, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, que está puenteado por una unidad de -CH2 adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -oxo, OH, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, -alcanol Ci_5, -0-CH3, -0-etilo, -0- (n-propilo) , -O-isopropilo, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O; un cicloalquilo C3-6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CHO, -CO-L, -alquilen C1-3-CO-L, -alquilen Ci_4-0-alquilo C1-3, -N(CH3)2 y -N (etilo) 2, en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -0-metilo, -0-etilo, -0- (n-propilo) , -0- (isopropilo) , -N (metilo) 2í -N (etilo) 2 cicloalquilo C3-6, -CN, heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, -Cl, -Br, -F, -OH y -oxo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
17.- Compuesto de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R4 está seleccionado del grupo que consiste en -CO-Y, siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en -NH(CH3), -N(CH3)2, -O-metilo, -CF3, metilo, etilo, -OH, o siendo Y un grupo seleccionado del grupo que consiste en un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado monociclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un grupo heteroaromático monociclico de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo de N, S y 0, -arilo C6-i0, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o siendo Y un heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático fusionado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo N, S y 0, o siendo Y un espiro-heterociclo completamente saturado biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, siempre que este espiro-heterociclo comprenda al menos un N-átomo y que este heterociclo esté directamente unido a la molécula a través de este átomo de N, o siendo Y un heterociclo completamente saturado de seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y O, que está puenteado por una unidad de -CH2 adicional, donde cada Y puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos Z cada uno seleccionado, de modo independiente entre si, del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -oxo, OH, -CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, -alcanol C1-5, -O-CH3, -0-etilo, -0- (n-propilo) , -0-isopropilo, un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de cuatro, cinco, seis o siete miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; un cicloalquilo C3_6 completamente saturado o parcialmente insaturado, un grupo heteroaromático de cinco a seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0; -CO-metilo, -CO-etilo, -CO-propilo, -CHO, -CO-L, -alquilen C1-3-CO-L, -alquilen Ci_4-0-alquilo C1-3, -N(CH3)2 y -N (etilo) 2, en donde cada grupo Z también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos T seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en -oxo, OH, halógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -0-metilo, -0-etilo, -0-(n-propilo) , -0- ( isopropilo ) , -N(metilo)2, -N(etilo)2, cicloalquilo C3-6, -CN, heterociclo completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, en donde L denota un heterociclo completamente saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, 0 y S, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados, de modo independiente, de entre metilo, -Cl, -Br, -F, -OH y -oxo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
18. - Compuesto de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R4 es un grupo heteroaromático de cinco o seis miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo N, S y 0, en donde dicho grupo heteroaromático en cualquier átomo disponible para sustitución también puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de entre metilo, etilo, F, Cl, Br y -CF3,y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
19. - Compuesto de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R4 es un grupo oxadiazol que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno, de modo independiente, de metilo, etilo, F, Cl y -CF3 y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados .
20.- Compuesto de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado del grupo que consiste en 228 ?? 230 ?? 232 ?? ?? ?? ?? ??? ?? ??? ?? y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
21. - Uso de compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 20, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar por inhibición de la enzima de Syk.
22. - Uso de compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 20 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de entre rinitis alérgica, asma, EPOC, síndrome de distrés respiratorio en adultos, bronquitis, linfoma de células B, dermatitis y dermatitis de contacto, dermatitis alérgica, rinoconj untivitis alérgica, artritis reumatoidea, síndrome antifosfolipídico, enfermedad de Berger, síndrome de Evans, colitis ulcerativa, glomerulonefritis a base de anticuerpos alérgica, granulocitopenia , síndrome de Goodpasture, hepatitis, púrpura de Henoch-Schónlein, hipersensibilidad vasculitis, anemia inmunohemolítica, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de Kawasaki, conjuntivitis alérgica, lupus eritematoso, linfoma celular encapsulado, neutropenia, esclerosis lateral no familiar, arteriesclerosis, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, miastenia gravis, osteoporosis, enfermedades osteolíticas, osteopenia, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerodermia, linfoma de células T, urticaria / angioedema, granulomatosis de Wegener y enfermedad celíaca.
23. - Uso de compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 20 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de entre asma, EPOC, rinitis alérgica, síndrome de distrés respiratorio en adultos, bronquitis, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoidea y rinoconjuntivitis alérgica.
24. -Uso de compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 20 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de entre asma, EPOC, rinitis alérgica, dermatitis alérgica y artritis reumatoidea.
25. - Formulaciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen uno o varios compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 20.
26. - Formulaciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen uno o varios compuestos de la fórmula 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 20 en combinación con una sustancia activa seleccionada de entre sustancias anticolinérgicas, betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR, antagonistas de LTD4, inhibidores de CCR3, inhibidores de iNOS, antagonistas de CRTH2 e inhibidores de HMG-CoA reductasa .
27.- Compuesto intermediario de conformidad con la fórmula 7 caracterizado porque R3, R4 y R5 se definen como en una de las reivindicaciones 1 a 5, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados .
28.- Compuesto intermediario de conformidad con la fórmula 8 como en una de las reivindicaciones 1 a 5, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados .
29.- Compuesto intermediario de conformidad con la fórmula 10 caracterizado porque R1, R2, R4 y R5 se definen como en una de las reivindicaciones 1 a 5, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados .
MX2014012574A 2012-04-20 2013-04-19 Imidazolil-pirimidinas sustituidas con amino-indolilo y su uso como medicamentos. MX2014012574A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12164861 2012-04-20
PCT/EP2013/058203 WO2013156608A1 (en) 2012-04-20 2013-04-19 Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2014012574A true MX2014012574A (es) 2014-11-21

Family

ID=48142787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014012574A MX2014012574A (es) 2012-04-20 2013-04-19 Imidazolil-pirimidinas sustituidas con amino-indolilo y su uso como medicamentos.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9096579B2 (es)
EP (1) EP2838895B1 (es)
JP (1) JP6182592B2 (es)
KR (1) KR20150003743A (es)
CN (1) CN104334553A (es)
AU (1) AU2013251073A1 (es)
CA (1) CA2870767A1 (es)
CL (1) CL2014002732A1 (es)
EA (1) EA201401150A1 (es)
IL (1) IL234628A0 (es)
MX (1) MX2014012574A (es)
PH (1) PH12014502341A1 (es)
WO (1) WO2013156608A1 (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2968316T3 (da) 2013-03-13 2019-10-07 Forma Therapeutics Inc 2-hydroxy-1-{4-[(4-phenylphenyl)carbonyl]piperazin-1-yl}ethan-1-on-derivater og relaterede forbindelser som fedtsyresyntase (fasn)-inhibitorer til behandlingen af cancer
CN104829597B (zh) * 2015-05-25 2018-07-17 厦门大学 1h-吲哚-2-碳酰肼衍生物及其制备方法和用途
US11014882B2 (en) 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017156177A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
LT3426243T (lt) * 2016-03-09 2021-08-10 Raze Therapeutics, Inc. 3-fosfogliceratdehidrogenazės inhibitoriai ir jų panaudojimas
WO2018058109A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
BR112019014270B1 (pt) 2017-01-10 2023-12-26 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de heterociclo, seus usos, formulação agroquímica, e método para controlar pragas animais
TW201837036A (zh) 2017-01-10 2018-10-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為除害劑之雜環衍生物（一）
JP7311228B2 (ja) 2017-06-30 2023-07-19 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用
JP7039802B2 (ja) 2017-06-30 2022-03-23 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
CN110573501B (zh) 2017-06-30 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN107739368B (zh) * 2017-10-13 2020-02-14 厦门大学 N-取代-5-（（4-取代嘧啶-2-基）氨基）吲哚类衍生物及其制备方法和用途
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式
AR117189A1 (es) * 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38436A (es) * 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
MX2021013085A (es) * 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
EP4013750A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
EP4175961A1 (de) 2020-07-02 2023-05-10 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001052902A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
HU226830B1 (en) 2000-10-12 2009-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Thiotropium bromide monohydrate, method for producing the same and a pharmaceutical composition containing the same
AR035700A1 (es) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
ATE339418T1 (de) 2001-06-01 2006-10-15 Vertex Pharma Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen
EA005813B1 (ru) 2001-06-22 2005-06-30 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Безводный кристаллический тиотропийбромид, способ его получения и его применение для получения лекарственного средства
SE0203304D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
WO2004058749A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
JP2006524688A (ja) * 2003-03-25 2006-11-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
WO2004087699A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
PE20081834A1 (es) 2006-12-31 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la sintesis de derivados de acido 3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxilico y uso de los mismos como medicamentos
KR20100089090A (ko) 2007-10-25 2010-08-11 아스트라제네카 아베 세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
EP2498607B1 (en) 2009-11-13 2016-02-17 Genosco Kinase inhibitors
MA33926B1 (fr) 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk
EP2512246B1 (en) 2009-12-17 2015-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CN102812022B (zh) 2010-01-12 2016-02-03 Ab科学有限公司 噻唑和噁唑激酶抑制剂
WO2012101013A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015514738A (ja) 2015-05-21
IL234628A0 (en) 2014-11-30
PH12014502341A1 (en) 2014-12-22
US9096579B2 (en) 2015-08-04
EP2838895B1 (en) 2016-07-13
US20130281430A1 (en) 2013-10-24
KR20150003743A (ko) 2015-01-09
AU2013251073A1 (en) 2014-10-02
JP6182592B2 (ja) 2017-08-16
CN104334553A (zh) 2015-02-04
EA201401150A1 (ru) 2015-04-30
CL2014002732A1 (es) 2015-01-23
EP2838895A1 (en) 2015-02-25
WO2013156608A1 (en) 2013-10-24
CA2870767A1 (en) 2013-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2838895B1 (en) Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
US10947243B2 (en) Heteroaryl SYK inhibitors
JP5959537B2 (ja) 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
JP5629331B2 (ja) 置換ナフチリジン及びｓｙｋキナーゼ阻害剤としてのその使用
JP5860960B2 (ja) 置換キノリン類及び医薬としてのそれらの使用
JP6868011B2 (ja) ピラゾリル置換ヘテロアリール及び医薬としてのその使用
BR102016020905A2 (pt) Heteroaris pirazolil-substituídos e seu uso como medicamentos
BR112016019473B1 (pt) Heteroarilas inibidoras de syk e formulações farmacêuticas que as compreende e compostos intermediários