CN102822172A - 取代的二氮杂萘及其作为syk 激酶抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的式(1)的取代的二氮杂萘及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中R1选自-O-R3或-NR3R4，R3是被R5和R6取代的C1-6-烷基，R5选自氢、支链或直链C1-6-烷基、C2-6-烯基、-C1-6-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基，R6为环X，其中n为0或1，且式(I)为单键或双键，其中A、B、D及E彼此独立地选自CH2、CH、C、N、NH、O或S且其中环X通过A位、B位、D位或E位连接至分子，其中该环X可任选进一步被1、2或3个独立选自-氧代、羟基、-C1-3-烷基、-C1-3-卤代烷基、-O-C1-3-烷基、-C1-3-烷醇及卤素的基团所取代，其中R4、R2、R7、R8、R9、R10、R11及Q可具有如权利要求1中给出的含义，以及含有这些化合物的药物组合物。
环X
Description
本发明涉及新的式1的取代的二氮杂萘，
其中
R1选自-O-R3或-NR3R4，
其中R3为被R5和R6取代的C1-6-烷基，
其中R5选自氢、支链或直链C1-6-烷基、C2-6-烯基、-C1-6-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基，
其中R6为环X，
其中n为0或1，
其中
为单键或双键，且
其中A、B、D及E各彼此独立地选自CH2、CH、C、N、NH、O或S，且
其中环X通过A位、B位、D位或E位连接至分子，
其中该环X可任选进一步被1、2或3个独立选自-氧代、羟基、-C1-3-烷基、-C1-3-卤代烷基、-O-C1-3-烷基、-C1-3-烷醇及卤素的基团所取代，
R4选自氢及C1-6-烷基，
R2选自氢；5-10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自下述的基团所取代：氢、-氧代、卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、-C1-6-亚烷基-COOH、-COOH、-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-NR9R10、-C1-6-亚烷基-CO-Q、-CO-Q、-C1-6-亚烷基-CO-NR9Q、-CO-NR9Q、-C1-6-亚烷基-NR11-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-NR11-CO-Q、-C1-6-亚烷基-NR11-SO2R9、-C1-6-亚烷基-O-CO-R9、-C1-6-亚烷基-O-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-O-R9、-C1-6-亚烷基-SO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-SO2R9、-C1-6-亚烷基-SOR9、-C1-6-亚炔基(alkinylene)-O-R9、-C1-6-亚炔基-Q、-C1-6-亚炔基-NR9R10、C5-10-芳基、-Q、-C3-8-环烷基、-O-R7、-O-C1-6-亚烷基-R7、-O-C1-6-亚烷基-O-R7、-C1-3-卤代烷基、氰基、-NR11R7、-NR11(C1-6-亚烷基-R7)、-S(O)-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基、-SO2-NR9R10及-SO2-NR11Q，
其中R7、R8、R9、R10、R11及Q可具有权利要求1中给出的含义，
以及上述化合物的N-氧化物，尤其是上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。
1.背景技术
1.1SYK抑制剂
本发明公开了新的取代的二氮杂萘，其抑制蛋白激酶Syk(脾脏酪氨酸激酶)，及其制备、制剂以及用于制备药物的用途。
Syk为一种细胞内酪氨酸激酶，其在B细胞、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性白血球、T细胞、树突状细胞及上皮细胞中不同受体的信号传导中具有重要的介体功能。其中Syk在信号传导中执行重要功能的受体包括如肥大细胞及B细胞上的IgE
及IgG(FcγR1)的受体；B细胞及T细胞上的B细胞受体(BCR)及T细胞受体(TCR)；呼吸道的上皮细胞上的ICAM1受体(ICAM1R)；自然杀伤细胞、树突状细胞及蚀骨细胞上的DAP12受体；T辅助细胞(Th-17细胞)亚群上的dectin 1受体；以及嗜中性白血球、单核细胞及巨噬细胞上的β1-、β2-及β3-整合素的整合素受体(Wong等;ExpertOpin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；Ulanova等;Expert Opion.Ther.Target(2005)9(5);901-921；Wang等;J.Immunol.(2006)177,6859-6870；LeibundGut-Landmann等;Nature Immunology(2007)8,630-638；Slack等;European J.Immunol.(2007)37,1600-1612)。最佳描述为
信号传导期间的分子处理。在肥大细胞中，IgE与
的结合引起IgE受体的交联以及Lyn(来自Src家族的酪氨酸激酶)的募集及活化。活化的Lyn磷酸化物(所谓的ITAM主结构)，其存在于众多上述受体中且由此产生用于Syk的SH2域的结合位点。由于结合于ITAM主结构，Syk被活化，然后释放过敏性及炎性介体(如组胺及β-己糖酰胺酶(βHA))以及合成脂质介体(如前列腺素及白三烯)所需的各种底物磷酸化。
鉴于其在不同信号传导路径中的重要功能，Syk被视为不同疾病的治疗靶点，如过敏性鼻炎、哮喘、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、骨质减少、骨质疏松症、COPD及各种白血病及淋巴瘤(Wong等;Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；Ulanova等;Expert Opion.Ther.Target(2005)9(5);901-921；Sigh and Masuda.Annual Reports in Medicinal Chemistry(2007)Vol42;379-391；Bajpai等;Expert Opin.Investig.Drugs(2008)Vol 15(5);641-659；Masuda and Schmitz;PPT(2008)Vol 21;461-467)。
过敏性鼻炎及哮喘与过敏反应及炎性过程相关，并涉及不同细胞类型(如肥大细胞、嗜伊红血球、T细胞及树突状细胞)的疾病。曝露至过敏原后，IgE
及IgG(FcγR1)的高亲和力免疫球蛋白受体被活化且诱导促炎性介体及支气管收缩剂的释放。因此Syk激酶活性抑制剂应能够抑制这些步骤。
类风湿性关节炎(RA)是对关节周围的骨骼及韧带结构进行性破坏的自身免疫疾病。在RA的病理生理学中，B细胞起重要作用，如已由利妥昔单抗(一种B细胞消耗抗体)的治疗性用途证明。除了Syk在BCR(其在受刺激后还诱导促炎性介体的释放)信号传导中的功能以外，Syk还在B细胞的成熟及增殖中起重要作用(Cheng等Nature(1995)378,303-306；Cornall等PNAS(2000)97(4),1713-1718)。因此，Syk激酶活性抑制剂可提供用于治疗自身免疫疾病(如RA)及具有B细胞增殖增加的疾病(如B细胞淋巴瘤)的治疗选择。
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征在于肺功能持续退化及气管慢性炎症，其由所有种类的有毒物质引起及产生并促进保持疾病过程。在细胞层面上，COPD中尤其存在T淋巴球、嗜中性白血球、粒细胞及巨噬细胞的倍增。尤其地，CD8阳性淋巴细胞的数目增加，这与肺功能损伤直接相关。COPD的另一特征为肺功能急性退化(恶化)，特征为病毒性(如鼻病毒)或细菌性(如肺炎链球菌、流感嗜血菌及粘膜炎莫拉菌)感染。
鉴于Syk在如上所述的巨噬细胞、T细胞及嗜中性白血球中的促炎性功能(参见Wong等;Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；及其中引用的参考文献)，Syk激酶活性抑制剂可为治疗引起COPD的炎性过程的新治疗方法。还已显示呼吸道的上皮细胞中的Syk涉及鼻病毒的ICAM1R介导的吸收及后续复制，而且抗Syk的si-RNA阻断这些步骤(Wang等;J.Immunol.(2006)177,6859-6870;Lau等;J.Immunol.(2008)180,870-880)。因此，Syk激酶活性抑制剂还可治疗性用于由鼻病毒引起的恶化。
多种研究表明Syk涉及淋巴细胞的恶性转型(概述于Sigh and Masuda.Annual Reports in Medicinal Chemistry(2007)Vol42;379-391中)。具有组成性Syk活性的TEL-Syk融合蛋白转型骨髓发育不良综合征患者的B细胞，自T细胞淋巴瘤患者中分离出组成性活性ITK-Syk融合蛋白。此外，在患者的B细胞淋巴瘤细胞中发现组成性活性Syk。基于这些数据，似乎Syk是造血细胞中的原癌基因且代表治疗某些白血病及淋巴瘤的潜在靶点。
1.2现有技术
BE 835770公开了具有抗微生物活性的5-氨基-1,6-二氮杂萘。美国专利US 3,928,367、US 4,017,500、US 4,115,395及US 4,260,759公开了具有抗真菌及抗细菌活性的5-氨基-1,6-二氮杂萘。WO 9918077公开了作为血清素拮抗剂的5-哌嗪基-1,6-二氮杂萘。美国专利US 7,321,041公开了作为SYK抑制剂的取代[1,6]-二氮杂萘，但其与本发明化合物具有完全不同的取代形式。
现已令人惊讶地发现，式1的二氮杂萘尤其适于治疗呼吸疾病、过敏性疾病、骨质疏松症、胃肠疾病、自身免疫疾病、炎性疾病以及外周或中枢神经系统疾病，尤其用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、过敏性皮炎及COPD。
2.发明内容
因此本发明涉及式1化合物，
其中
R1选自-O-R3或-NR3R4，
其中R3为被R5及R6取代的C1-6-烷基，
其中R5选自氢、支链或直链C1-6-烷基、C2-6-烯基、-C1-6-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基，
其中R6为环X，
其中n为0或1，
其中为单键或双键，且
其中A、B、D及E各彼此独立地选自CH2、CH、C、N、NH、O或S，且
其中环X通过A位、B位、D位或E位连接至分子，
其中该环X可任选进一步被1、2或3个独立选自-氧代、羟基、-C1-3-烷基、-C1-3-卤代烷基、-O-C1-3-烷基、-C1-3-烷醇及卤素的基团所取代，
R4选自氢和C1-6-烷基，
R2选自氢；5-10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氢、-氧代、卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、-C1-6-亚烷基-COOH、-COOH、-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-NR9R10、-C1-6-亚烷基-CO-Q、-CO-Q、-C1-6-亚烷基-CO-NR9Q、-CO-NR9Q、-C1-6-亚烷基-NR11-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-NR11-CO-Q、-C1-6-亚烷基-NR11-SO2R9、-C1-6-亚烷基-O-CO-R9、-C1-6-亚烷基-O-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-OR9、-C1-6-亚烷基-SO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-SO2R9、-C1-6-亚烷基-SOR9、-C1-6-亚炔基-O-R9、-C1-6-亚炔基-Q、-C1-6-亚炔基-NR9R10、C5-10-芳基、-Q、-C3-8-环烷基、-O-R7、-O-C1-6-亚烷基-R7、-O-C1-6-亚烷基-O-R7、-C1-3-卤代烷基、氰基、-NR11R7、-NR11(C1-6-亚烷基-R7)、-S(O)-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基、-SO2-NR9R10及-SO2-NR11Q；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基、-NR11-CO-R7及-O-CO-R7，
其中R7选自氢；支链或直链C1-6-烷基；C1-6-卤代烷基；-C1-6-亚烷基-COOH；-C1-6-亚烷基-CO-NR9R10；-C1-6-亚烷基-CO-Q；-C2-6-亚烷基-NR11-CO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-NR11-CO-Q；-C2-6-亚烷基-NR11-SO2R9；-C2-6-亚烷基-NR9R10；-C2-6-亚烷基-Q；-C2-6-亚烷基-O-CO-R9；-C2-6-亚烷基-O-CO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-SO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-SO2-R9；-C2-6-亚烷基-SO-R9；-SO2-R9；-SO-R9；-SO2-NR9R10；-SO2-NR11Q；-SO2Q；-C1-6-亚烷基-O-R9；-CO-NR9R10；-CO-NR9Q；-CO-R9；-CO-Q；-C1-6-亚烷基-Q；-C5-10-芳基；-Q；3至8元饱和或部分不饱和环烷基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；-C1-6-亚烷基-杂芳基，其中此杂芳基为5至10元且包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子；
其中当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8独立地选自氢、-氧代、羟基、-C1-6-烷基、-C1-6-卤代烷基、-NR9R10、-Q、-NR9Q、3至6元饱和或部分不饱和环烷基；
其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、-羟基、-C1-6-烷基、卤素、-C1-6-卤代烷基、-O-C1-6-烷基、-C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基的基团取代，
其中R9、R10及R11中的每个独立选自氢、-C1-6-烷基、-C3-8-环烷基、-C1-6-烷基-C3-8-环烷基及苯基，
且其中各Q独立选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
其中Q通过碳原子或氮原子连接至分子的其余部分，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物药学上可接受的盐。
本发明的优选目标涉及具有个别变量的上述定义的上式1化合物，
其中R4为氢或甲基，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
还优选为具有个别变量的上述定义的式1化合物，其中R5选自氢、-甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、-亚乙基-O-甲基、-亚丙基-O-甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CF3及-CH2-CF3，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
本发明的优选目标涉及具有个别变量的上述定义的上式1化合物，
其中R3为被R5及R6取代的亚甲基或亚乙基，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
本发明的另一优选目标涉及具有个别变量的上述定义的上式1化合物，
其中R3为被R5及R6取代的亚甲基，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
还优选为具有个别变量的上述定义的式1化合物，其中
R6为选自以下的环X：
其中这些环X中的每个可任选进一步被1、2或3个独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、F及-氧代的基团所取代，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
在另一优选方面中，本发明涉及具有个别变量的上述定义的式1化合物，其中R2选自氢、苯基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、
唑基、异
唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、1H-吡啶-2-酮-基、2-H-吡啶-3-酮-基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、
唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吡喃酮基(pyronyl)、吡啶酮基(pyridonyl)、噻喃基、吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、苯并
唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、二唑基、三嗪基、香豆酮基、苯并噻吩基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]
嗪基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基、环丙基、环丁基、环戊基及环己基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选如上所定义被取代，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
在另一优选方面中，本发明涉及具有个别变量的上述定义的式1化合物，其中Q选自包含1、2或3个各自彼此个别地选自N、O及S的杂原子的5至6元杂环，
其任选可被氢、氧代或C1-3-烷基取代，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
还优选为具有个别变量的上述定义的式1化合物，其中
Q选自：
其中Q通过碳原子或氮原子连接至分子的其余部分，
其任选可进一步被选自氢、氧代或C1-3-烷基的基团取代，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
在另一优选方面中，本发明涉及具有个别变量的上述定义的式1化合物，其中
R2选自氢；5-10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自氢、-氧代、F、Cl、Br、C1-6-烷基、-Q、-O-R7、-O-C1-6-亚烷基-R7、-O-C1-6-亚烷基-O-R7、-C1-3-卤代烷基、氰基的基团取代，
其中R7选自氢、支链或直链C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、-C1-6-亚烷基-NR9R10、-Q、3至8元饱和或部分不饱和环烷基；
其中当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8个别地选自氢、-氧代、羟基、-C1-6-烷基、-C1-6-卤代烷基、-Q、3至6元饱和或部分不饱和环烷基中；
其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、-羟基、-C1-6-烷基、卤素、-C1-6-卤代烷基、-O-C1-6-烷基、-C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基的基团取代，
其中R9及R10中的每个独立选自氢、-C1-6-烷基、-C3-8-环烷基、-C1-6-烷基-C3-8-环烷基及苯基，
且其中各Q独立选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
其中Q通过碳原子或氮原子连接至分子的其余部分，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
在另一方面中，本发明涉及具有个别变量的上述定义的式1化合物，其中
R2选自氢；5-10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：C1-6-烷基、C2-6-烯基、-C1-3-卤代烷基、氰基、-C1-6-亚烷基-COOH、-COOH、-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-NR9R10、-C1-6-亚烷基-CO-Q、-CO-Q、-C1-6-亚烷基-CO-NR9Q、-CO-NR9Q、-C1-6-亚烷基-NR11-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-NR11-CO-Q、-C1-6-亚烷基-NR11-SO2R9、-C1-6-亚烷基-O-CO-R9、-C1-6-亚烷基-O-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-O-R9、-C1-6-亚烷基-SO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-SO2R9、-C1-6-亚烷基-SOR9、-C1-6-亚炔基-O-R9、-C1-6-亚炔基-Q、-C1-6-亚炔基-NR9R10、C5-10-芳基、-Q、-C3-8-环烷基，
其中R9、R10及R11中的每个独立选自氢、-C1-6-烷基、-C3-8-环烷基、-C1-6-烷基-C3-8-环烷基及苯基，
且其中各Q独立选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
其中Q通过碳原子或氮原子连接至分子的其余部分，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
在另一方面中，本发明涉及具有个别变量的上述定义的式1化合物，其中
R2选自氢；5-10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自-NR11R7、-NR11(C1-6-亚烷基-R7)、-S(O)-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基、-SO2-NR9R10及-SO2-NR11Q的基团取代，
其中R7选自氢；支链或直链C1-6-烷基；C1-6-卤代烷基；-C1-6-亚烷基-COOH；-C1-6-亚烷基-CO-NR9R10；-C1-6-亚烷基-CO-Q；-C2-6-亚烷基-NR11-CO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-NR11-CO-Q；-C2-6-亚烷基-NR11-SO2R9；-C2-6-亚烷基-NR9R10；-C2-6-亚烷基-Q；-C2-6-亚烷基-O-CO-R9；-C2-6-亚烷基-O-CO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-SO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-SO2-R9；-C2-6-亚烷基-SO-R9；-SO2-R9；-SO-R9；-SO2-NR9R10；-SO2-NR11Q；-SO2-Q；-C1-5亚烷基-O-C1-3-烷基R9；-CO-NR9R10；-CO-NR9Q；-CO-R9；-CO-Q；-C1-6-亚烷基-Q；-C5-10-芳基；-Q；包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环；3至10元饱和或部分不饱和环烷基；-C1-6-亚烷基-NH2；-C1-6-亚烷基-NH(C1-3-烷基)及-C1-6-亚烷基-N(C1-3-烷基)2，
其中当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8独立选自氢、-氧代、羟基、-C1-6-烷基、-C1-6-卤代烷基、-NR9R10、-Q、-NR9Q、3至6元饱和或部分不饱和环烷基；
其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、-羟基、-C1-6-烷基、卤素、-C1-6-卤代烷基、-O-C1-6-烷基、-C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基的基团取代，
其中R9、R10及R11中的每个彼此个别地选自氢、-C1-6-烷基、-C3-8-环烷基、-C1-6-烷基-C3-8-环烷基及苯基，
且其中各Q个别地选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
其中Q通过碳原子或氮原子连接至分子的其余部分，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
在另一优选方面中，本发明涉及具有个别变量的上述定义的式1化合物，其中
当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8个别地选自氢、-氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、-Q中，
其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基的基团取代，
其中R9、R10及R11中的每个独立选自氢和-C1-6-烷基，
且其中各Q独立选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至7元饱和杂环，
其中Q通过碳原子或氮原子连接至分子的其余部分，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
本发明的另一优选目标涉及具有个别变量的上述定义的上式1化合物，
其中R1选自：
且其中R2选自：
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物。
此外本发明涉及具有个别变量的上述定义的上式1化合物在制备通过抑制SYK酶治疗的疾病的药物中的用途。
在另一优选方面中，本发明涉及具有个别变量的上述定义的上式1化合物在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：过敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、被囊细胞淋巴瘤、皮炎及接触性皮炎、过敏性皮炎、过敏性鼻炎结膜炎、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、Berger病(Berger's disease)、Evans综合征(Evans's syndrome)、溃疡性结肠炎、基于过敏性抗体的肾小球肾炎、粒细胞减少症(granulocytopenia)、肺出血肾炎综合征(Goodpasture's syndrome)、肝炎、过敏性紫癜
超敏性血管炎、免疫溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征(Kawasakisyndrome)、过敏性结膜炎、红斑狼疮、嗜中性球减少症、非家族性侧索硬化、节段性回肠炎(Crohn's disease)、多发性硬化、重症肌无力、骨质疏松症、溶骨疾病、骨质减少、牛皮癣、
综合征硬皮病、荨麻疹／血管性水肿、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)及腹腔疾病。
在尤其优选的方面中，本发明涉及具有个别变量的上述定义的上式1化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎及过敏性鼻炎结膜炎中疾病的药物中的用途。
本发明尤其涉及具有个别变量的上述定义的上式1化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎及类风湿性关节炎疾病的药物中的用途。
此外，本发明优选涉及药物制剂，其含有一种或多种具有个别变量的上述定义的式1化合物。
此外本发明涉及药物制剂，其含有一种或多种具有个别变量的上述定义的式1化合物，以及选自抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂及LTD4拮抗剂、CCR3抑制剂、iNOS抑制剂及HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀(statin))的活性物质。
在另一优选方面中，本发明涉及上式1化合物制备中的以下中间产物，其选自式5
式6
式7a
式7b
式7c
其中X为Cl或三氟甲磺酸酯基(triflate)，且
其中R1、R2、R5如上述所定义。
在另一优选方面中，本发明涉及式1的N-氧化物，其为式1'化合物，
其中R1及R2如上文所定义。
3.所用术语及定义
除非另外说明，否则所有取代基彼此独立。如多个C1-6-烷基可能为一个基团处的取代基，则在三个取代基的情况下，C1-6-烷基可彼此独立地表示甲基、正丙基及叔丁基。
在本申请范围内，在可能取代基的定义中，这些取代基还可以结构式形式呈现。取代基的结构式中的星号(*)应理解为与分子其余部分的连接点。此外，连接点后取代基的原子应理解为1号位置中的原子。因此如，基团N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)表示如下：
若取代基的结构式中不存在星号(*)，则可移除取代基处的各氢原子且因此释放的化合价可充当与分子其余部分的结合位点。因此如，VI
可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。
替代*，在本申请范围内，X1还应理解为基团R1与式1结构的连接点且X2为基团R2与式1结构的连接点。
术语“C1-6-烷基”(包括作为其它基团一部分的C1-6-烷基)是指具有1至6个碳原子的支链及非支链烷基，且术语“C1-3-烷基”是指具有1至3个碳原子的支链及非支链烷基。因此“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的支链及非支链烷基。优选为具有1至4个碳原子的烷基。这些烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等还可任选用于上述基团。除非另外说明，否则定义丙基、丁基、戊基及己基包括所述基团的所有可能的异构形式。因此，如丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
术语“C1-6-亚烷基”(包括作为其它基团一部分的C1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链及非支链亚烷基，且术语“C1-4亚烷基”是指具有1至4个碳原子的支链及非支链亚烷基。优选为具有1至4个碳原子的亚烷基。这些亚烷基的实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另外说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基包括所述基团的具有相同数目碳的所有可能异构形式。因此，如丙基还包括1-甲基亚乙基且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基。
若碳链被与亚烷基链的一个或两个碳原子共同形成具有3、5或6个碳原子的碳环的基团取代，则此环尤其包括以下环的实例：
术语“C2-6-烯基”(包括作为其它基团一部分的C2-6-烯基)是指具有2至6个碳原子的支链及非支链烯基且术语“C2-4-烯基”是指具有2至4个碳原子的支链及非支链烯基，条件为其具有至少一个双键。优选为具有2至4个碳原子的烯基。实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另外说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所述基团的所有可能异构形式。因此，如丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包括1-烯基、2-丁烯基及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
术语“C2-6-亚烯基”(包括作为其它基团一部分的C2-6-亚烯基)是指具有2至6个碳原子的支链及非支链亚烯基，且术语“C2-4-亚烯基”是指具有2至4个碳原子的支链及非支链亚烯基。优选为具有2至4个碳原子的亚烯基。这些亚烯基的实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另外说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基包括所述基团的具有相同数目碳的所有可能异构形式。因此，如亚丙烯基还包括1-甲基亚乙烯基且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基。
术语“C2-6-炔基”(包括作为其它基团一部分的C2-6-炔基)是指具有2至6个碳原子的支链及非支链炔基，且术语“C2-4-炔基”是指具有2至4个碳原子的支链及非支链炔基，条件为其具有至少一个叁键。优选为具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另外说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所述基团的所有可能异构形式。因此，如丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
术语“C2-6-亚炔基”(包括作为其它基团一部分的C2-6-亚炔基)是指具有2至6个碳原子的支链及非支链亚炔基，且术语“C2-4-亚炔基”是指具有2至4个碳原子的支链及非支链亚炔基。优选为具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙块基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另外说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基包括所述基团的具有相同数目碳的所有可能异构形式。因此，如亚丙炔基还包括1-甲基亚乙炔基且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基。
术语“芳基”(包括作为其它基团一部分的芳基)是指具有6个或10个碳原子的芳环系统。实例包括：苯基或萘基，优选芳基为苯基。除非另外说明，否则芳族基团可由一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
术语“芳基-C1-6-亚烷基”(包括作为其它基团一部分的芳基-C1-6-亚烷基)是指由具有6个或10个碳原子的芳环系统取代的具有1至6个碳原子的支链及非支链亚烷基。实例包括：苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基或1-萘基乙基或2-萘基乙基。除非另外说明，否则芳族基团可由一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
术语“杂芳基-C1-6-亚烷基”(包括作为其它基团一部分的杂芳基-C1-6-亚烷基)是指(尽管其已包括于“芳基-C1-6-亚烷基”内)由杂芳基取代的具有1至6个碳原子的支链及非支链亚烷基。
此类杂芳基包括5或6元杂环芳族基团或5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮的杂原子，且含有足以形成芳族系统的数目的多个共轭双键。以下为5或6元杂环芳族基团或双环杂芳基环的实例：
除非另外说明，否则这些杂芳基可由一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
以下为杂芳基-C1-6-亚烷基的实例：
术语“C1-6-卤代烷基”(包括作为其它基团一部分的C1-6-卤代烷基)是指由一个或多个卤素原子取代的具有1至6个碳原子的支链及非支链烷基。术语“C1-4卤代烷基”是指由一个或多个卤素原子取代的具有1至4个碳原子的支链及非支链烷基。优选为具有1至4个碳原子的卤代烷基。实例包括：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
术语“C3-7-环烷基”(包括作为其它基团一部分的C3-7-环烷基)是指具有3至7个碳原子的环状烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另外说明，否则环状烷基可由一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
术语“C3-10-环烷基”还是指具有3至7个碳原子的单环烷基以及具有7至10个碳原子的双环烷基，或由至少一个C1-3-碳桥而桥连的单环烷基。
除非另外说明，否则术语“杂环”是指可含有1、2或3个选自氧、硫及氮杂原子的5、6或7元饱和、部分饱和或不饱和杂环，而该环可通过碳原子或氮原子(若存在氮原子)连接至分子。尽管属于术语“杂环”范围内，但术语“饱和杂环”是指5、6或7元饱和环。实例包括：
尽管属于术语“杂环”或“杂环基团”范围内，但术语“部分饱和杂环基团”是指含有一个或两个双键且不具有足以形成芳族系统数目双键的5、6或7员部分饱和环。实例包括：
尽管属于术语“杂环”范围内，但术语“杂环芳环”、“不饱和杂环基团”或“杂芳基”是指5或6元杂环芳族基团或5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮的杂原子，且含有足以形成芳族系统的数目的多个共轭双键。5或6元杂环芳族基团的实例包括：
尽管由术语“环烷基”涵盖，但术语“双环环烷基”一般表示8、9或10元双环碳环。实例包括：
尽管属于术语“杂环”范围内，但术语“双环杂环”一般表示8、9或10元双环，其可含有一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个、甚至再优选1-2个、尤其1个选自氧、硫及氮的杂原子。环可通过环的碳原子或环的氮原子(若存在氮原子)连接至分子。实例包括：
尽管属于术语“芳基”范围内，但术语“双环芳基”表示含有足以形成芳族系统的共轭双键的5-10元双环芳基环。双环芳基的一实例为萘基。
尽管属于“杂芳基”范围内，但术语“双环杂芳基”表示5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮的杂原子且含有足以形成芳族系统的共轭双键。
尽管属于术语“双环环烷基”或“双环芳基”范围内，但术语“稠合环烷基”或“稠合芳基”表示其中隔离环的桥表示直接单键的双环。以下为稠合双环环烷基的实例：
尽管属于术语“双环杂环”或“双环杂芳基”范围内，但术语“稠合双环杂环”或“稠合双环杂芳基”表示含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮的杂原子且隔离环的桥表示直接单键的双环5-10元杂环。此外，“稠合双环杂芳基”含有足以形成芳族系统的共轭双键。实例包括吡咯嗪(pyrrolizine)、吲哚、吲哚嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶、
术语“螺基”(螺)是指可任选含有1、2或3个选自氧、硫及氮杂原子的5-10元螺环，而该环可通过碳原子或在可能情况下通过氮原子连接至分子。除非另外说明，否则螺环可具有氧代、甲基或乙基。此实例包括：
本发明范围内的“卤素”表示氟、氯、溴或碘。除非相反地说明，否则氟、氯及溴视为优选卤素。
通式1化合物可具有酸性基团(主要为羧基)和/或碱性基团(如氨基官能团)。因此通式1化合物可呈内盐形式存在，如与药学上可用的无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有机酸(如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐，或与药学上可用的碱(如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐、氢氧化锌或氢氧化铵或有机胺(尤其如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺))形成的盐。
如前所述，式1化合物可转化为其盐，尤其转化为其生理学及药理学上可接受的盐以用于医药用途。一方面，这些盐可呈式1化合物与无机酸或有机酸形成的生理学及药理学上可接受的酸加成盐形式存在。另一方面，当R为氢时，式1化合物可通过与无机碱反应，转化为生理学及药理学上可接受的盐，其中以碱金属或碱土金属阳离子作为反离子。如可使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸来制备酸加成盐。还可能使用上述酸的混合物。为了制备式1化合物(其中R表示氢)的碱金属及碱土金属盐，优选使用碱金属及碱土金属的氢氧化物及氢化物，其中优选碱金属(尤其钠及钾)的氢氧化物及氢化物，尤其优选氢氧化钠及氢氧化钾。
通式1化合物可任选转化为其盐，尤其转化为与无机酸或有机酸形成的药理学上可接受的酸加成盐，以用于医药用途。适于此目的酸的实施例包括琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。还可能使用上述酸的混合物。
本发明涉及任选呈以下形式的所述化合物：个别光学异构体；个别对映异构体的混合物或外消旋体；互变异构体；以及游离碱或与药理学上可接受的酸形成的相应酸加成盐，如与氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)或有机酸(如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐。
本发明化合物可任选呈外消旋体形式，但还可呈纯对映异构体形式获得，即(R)或(S)形式。
本发明涉及任选呈以下形式的所述化合物：个别光学异构体；非对映异构体；非对映异构体的混合物；个别对映异构体的混合物；或外消旋体；互变异构体；以及游离碱或与药理学上可接受的酸形成的相应酸加成盐，如与氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)或有机酸(如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐。
本发明涉及呈药理学上可接受的盐形式的各自式1化合物。这些式1化合物的药理学上可接受的盐还可以其各自水合物形式(如单水合物、二水合物等)以及其各自溶剂合物形式存在。
就本发明而言，式1化合物的水合物是指含有结晶水的式1化合物的结晶盐。
就本发明而言，式1化合物的溶剂合物是指于晶格中含有溶剂分子(如乙醇、甲醇等)的式1化合物的结晶盐。
本领域技术人员常规获得水合物及溶剂合物的标准方法(如由相应溶剂或水重结晶)。
4.制备方法
可由已知方法(例如WO 03/057695)制备请求保护的化合物1。根据方案1-4制备本发明的实施例。
方案1
其中X为离去基团，如Cl或三氟甲磺酸酯基，
Y为-H、-MgBr、-B(OH)2，且
R1及R2如上文所定义。
方案2
R2及R3如上文所定义。
方案3a
其中X为Cl或三氟甲磺酸酯基，
R5、R2及R1如上文所定义。
方案3b
其中X为Cl或三氟甲磺酸酯基，
R5、R2及R1如上文所定义。
方案3c
其中X为Cl或三氟甲磺酸酯基，
R5、R2及R1如上文所定义。
方案3d
其中X为Cl或三氟甲磺酸酯基，
R5、R2及R1如上文所定义。
方案4
接着可任选通过如还原胺化作用、烷基化作用、亲核取代或酰胺连接改变基团R1或R2(方案1-4)。
4.1中间产物
4.1.1由方案1合成化合物4(腈衍生物)
4-三氟甲氧基-3-氟-苯甲腈(4.1)的合成(用于实施例1及4)
在140℃，在100mL二甲基乙酰胺中将49g1-溴-3-氟-4-三氟甲氧基苯与20g氰化亚铜(I)一起搅拌过夜。再添加10g氰化亚铜并在150℃持续加热4小时。再添加12g氰化亚铜并在150℃持续搅拌过夜。冷却后，通过硅藻土/纤维素过滤混合物且用乙酸乙酯洗涤。向冰水中添加滤液且再次通过硅藻土/纤维素过滤。用乙酸乙酯萃取滤液3次，硫酸镁干燥且浓缩，得到棕色油状物，将其在7毫巴及60℃蒸馏，得到两种产物馏份，产量为23.5g及12g(含量80%)。
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.29分钟。
使用类似操作及合适的芳基溴化物制备以下化合物：
3,5-二氟-4-氯苯甲腈(4.2)，实施例2、8
3-甲氧基-4-氯苯甲腈(4.3)，实施例17
3-氯-4,5-二甲氧基-苯甲腈(4.4)的合成(用于实施例6、7、9)
在95℃，搅拌10g 3-氯-4,5-二甲氧基苯甲醛、7.3g甲酸钠在50mL甲酸中的溶液。逐份添加盐酸羟胺且将混合物在95℃搅拌4小时，并在120℃搅拌3小时。蒸馏出几乎全部甲酸且使残余物悬浮于水中。将其添加至700mL几乎饱和的氯化钠溶液中，分离沉淀物，用水洗涤并干燥。
产量：9g(91%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.23分钟。
由适当苯甲醛类似地制备以下化合物：
7-甲氧基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-甲腈(4.5)，实施例21
3,4,5-三乙氧基苯甲腈(4.6)，实施例56
4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯甲腈(4.7)的合成(用于实施例15)
在0℃，使2g 4-羟基-3-三氟甲基-苯甲腈、5.6g三苯基膦及1.2g四氢-4H-吡喃-4-醇悬浮于15mL四氢呋喃中，接着经15分钟添加4.92g偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)于5mL四氢呋喃中的溶液。使反应物升温至环境温度。再添加含2.8g三苯基膦、0.55g(5.3mmol)四氢-4H-吡喃-4-醇及2.46g偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)的四氢呋喃，搅拌反应物过夜。接着用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取两次。分离有机相且接着用2N氢氧化钠、水及饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。利用硅胶色谱(SiO2:庚烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到目标化合物。
产量：2.77g(96%理论产率)
分析：1H NMR(500MHz,氯仿-d)ppm 1.88(2H,m),2.02-2.11(2H,m),3.63-3.73(2H,m),3.95(2H,m),4.78(1H,m),7.07(1H,d),7.78(1H,m),7.89(1H,m)。
3,5-二甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲腈(4.8)的合成(用于实施例18、19、20)
步骤1
在85℃，搅拌含18.5g丁香醛(Syringealdehyde)、14.5g甲酸钠在100mL甲酸中的溶液。逐份添加7.5g盐酸羟胺并在85℃搅拌混合物1小时。将混合物倾于1000mL几乎饱和的氯化钠溶液中，分离沉淀物，用水及石油醚洗涤且干燥。
产量：16.06g(90%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法D)：Rt：1.20分钟。
步骤2
使6.06g 3,5-二甲氧基-4-羟基-苯甲腈溶解于20mL二甲基乙酰胺中，添加5.2g碳酸钾及6.7g盐酸N-(2-氯乙基)吗啉并在100℃搅拌混合物6小时。蒸馏出溶剂且将残余物与甲苯一起共蒸发两次。使残余物悬浮于二氯甲烷中，过滤并浓缩滤液。
产量：6.95g(67%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法D)：Rt：1.13分钟。
3,5-二甲氧基-4-(4-四氢吡喃基)-苯甲腈(4.9)的合成(用于实施例44)
在0℃，使15g 3,5-二甲氧基-4-羟基-苯甲腈(关于合成，参见：实施例18的苯甲腈)、28g三苯基膦及四氢-4H-吡喃-4-醇悬浮于150mL四氢呋喃中，接着添加25g偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)。在环境温度搅拌反应物过夜。此后蒸馏出溶剂且使残余物溶解于乙酸乙酯中。用2N氢氧化钠(×2)、4N盐酸(×3)、饱和氯化钠溶液萃取有机相，干燥并浓缩。利用硅胶色谱(SiO2:环己烷/乙酸乙酯5:1)纯化残余物且合并并浓缩合适的级分。使残余物溶解于甲酸中并在50℃搅拌2小时，浓缩且溶解于乙酸乙酯中。用2N盐酸及饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥并浓缩。
产量：21.3g(94%理论产率)
分析：HPLC-MS (方法D)：Rt：1.42分钟。4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲腈(4.10)的合成(用于实施例47)
步骤1
在85℃搅拌14.2g异香草醛(isovanillin)、15g甲酸钠在75mL甲酸中的溶液。逐份添加9g盐酸羟胺并在85℃搅拌混合物4小时。将混合物倾于几乎饱和的氯化钠溶液中，分离沉淀物，用水及石油醚洗涤且干燥。
产量：14.2g(93%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法D)：Rt：1.18分钟
步骤2
使5g 3-吗啉-4-基-丙-1-醇溶解于二氯甲烷中，冷却至0℃，添加3.25mL甲磺酰氯并在环境温度搅拌混合物2小时。接着添加7g碳酸钾及3-羟基-4-甲氧基苯甲腈并在45℃搅拌反应物3小时。浓缩混合物且添加70mL二甲基乙酰胺并在120℃搅拌3小时。此后，用二氯甲烷稀释混合物且用水萃取，硫酸镁干燥有机相且浓缩。
产量：8.6g(85%含量，77%理论产率)
3-甲氧基-4-(4-(甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-环己氧基)-苯甲腈(4.11)的合成(用于实施例52)
4-(4-羟基-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮：
可根据以下文献合成4-(4-羟基-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮：Himmelsbach,Frank;Jung,Birgit;Lotz,Ralf；Ostermeier,Markus WO2008095847
步骤1
使5g 4-(4-羟基-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮溶解于50mL乙腈中且浓缩约50%。用25mL四氢呋喃稀释悬浮液，冷却至0℃且逐滴添加6.16mL三乙胺及1.87mL甲磺酰氯。在环境温度搅拌混合物2小时。过滤沉淀物并在回流下搅拌滤液4小时。冷却后，过滤移除沉淀物，乙酸乙酯洗涤，干燥且浓缩。
产量：4.15g I.1(71%理论产率)
步骤2
使2g 4-羟基-3-甲氧基-苯甲腈、4.15g中间体I.1及2.8g碳酸钾悬浮于20mL二甲基乙酰胺中并在120℃搅拌3小时。冷却后，用二氯甲烷稀释混合物，用水洗涤，硫酸镁干燥有机相且浓缩。
产量：4.54g(95%含量，94%理论产率)
3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯甲腈(4.12)的合成(用于实施例53、54、55、61、62、10、116)
使3.73g 4-羟基-3-甲氧基苯甲腈溶解于二甲基甲酰胺中且添加3.8g碳酸钾，接着搅拌混合物15分钟。添加5g对甲氧基溴苄且持续搅拌1小时。用二氯甲烷及水稀释混合物。分离各相且再次用二氯甲烷萃取水相。硫酸镁干燥，合并有机相且浓缩。
产量：6.66g(90%含量，89%理论产率)
4-(3-二甲基氨基-丙氧基)3-甲氧基-苯甲腈(4.13)的合成(用于实施例57)
使15g 4-氟-3-甲氧基苯甲腈及12mL 3-二甲基氨基-1-丙醇溶解于150mL四氢呋喃中。添加21.7g六甲基二硅基胺基钾并在65℃搅拌混合物6小时。浓缩混合物至50mL，残余物用乙酸乙酯稀释，用水及饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥有机相。
产量：15.5g(90%含量，60%理论产率)
3-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯甲腈(4.14)的合成(用于实施例59、60、63-65)
在0℃使8g 3-甲氧基-4-羟基-苯甲腈、28.1g三苯基膦及5.48g四氢-4H-吡喃-4-醇悬浮于1L四氢呋喃中，接着经30分钟添加24.7g偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)。使反应物升温至环境温度且搅拌2天。此后，用水及乙酸乙酯稀释反应物。分离有机相且接着用1N氢氧化钠、水及饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。用硅胶色谱(SiO2:庚烷/乙酸乙酯8:2至7:3)纯化残余物，得到目标化合物。
产量：10.2g(81%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法C)：Rt：1.72分钟，(M+H)+:234。
3-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-苯甲腈及3-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯甲腈(4.15及4.16)的合成(用于实施例105、106)
在0℃，使4.0g 4-羟基-3-甲氧基-苯甲腈、14.1g三苯基膦及3.09g四氢-4H-吡喃-4-醇悬浮于250mL四氢呋喃中，接着经1小时添加12.4g偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)于250mL四氢呋喃中的溶液。使反应物升温至环境温度过夜。此后，再添加含7.04g三苯基膦、1.55g四氢-4H-吡喃-4-醇及6.18g偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)的四氢呋喃且搅拌反应物过夜。此后，用水稀释反应物且用乙酸乙酯萃取。分离有机相且接着用1N氢氧化钠(×2)、水及饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液。使粗产物再溶解于叔丁基甲基醚中，用3N盐酸洗涤3次。叔丁基甲基醚洗涤合并的酸性水溶液且接着用5N氢氧化钠使其变为碱性(约pH 9-10)，用乙酸乙酯萃取3次。分离合并的有机部分且接着用饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。利用硅胶色谱(SiO2:甲醇/二氯甲烷：5%至10%)纯化残余物，接着再通过硅胶色谱(SiO2:于甲醇/二氯甲烷中的7N氨：1%至10%)纯化，得到呈混合物形式的目标化合物，将其用于下一步骤。
产量：4.89g(74%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt：1.10分钟，(M+H)+=247
3,4-二甲氧基-5-甲基-苯甲腈(4.17)的合成(用于实施例107、108)
步骤1
使11g 3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛、6.5g甲酸钠溶解于50mL甲酸中并在95℃搅拌。逐份添加3.6g盐酸羟胺，将混合物在95℃搅拌4小时，在50℃搅拌2天并在120℃搅拌3小时。将混合物倾于700mL几乎饱和的氯化钠溶液/冰混合物上，分离沉淀物，用水洗涤且干燥，得到3-溴-4,5-二甲氧基苯甲腈。
产量：11g(100%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.26分钟
步骤2
在环境温度搅拌50mg[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)及5mL四氢呋喃10分钟，接着添加500mg 3-溴-4,5-二甲氧基苯甲腈、0.1mL三甲基硼氧杂环己烷及0.85g碳酸铯于1mL水中的溶液。在100℃搅拌悬浮液4小时且接着用水及乙酸乙酯稀释。分离各相且再用乙酸乙酯萃取水相两次。合并有机相，硫酸镁干燥且浓缩。利用硅胶色谱(SiO2:环己烷/乙酸乙酯9:1至7:3)纯化残余物，得到4.17。
产量：300mg(82%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.19分钟
4-甲氧基-3-(异丙基)-苯甲腈(4.18)的合成(用于实施例109)
使8g碳酸钾及2.7g 3-羟基-4-甲氧基苯甲腈(关于合成，参见实施例47)溶解于25mL二甲基甲酰胺中。添加2.15mL 2-溴丙烷并在85℃搅拌混合物3小时。浓缩混合物，在乙酸乙酯中稀释且用水(×2)及饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥且浓缩。
产量：3.7g(90%含量，96%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法D)：Rt：1.49分钟3-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-苯甲腈的合成(用于实施例102)
将1.0g 4-羟基-3-甲氧基苯甲腈、1.1g碳酸钾及2.0g 4-(碘甲基)-四氢吡喃置于20mL丙酮中并加热至回流过夜。此后，添加1.1g碳酸钾，再在回流下加热反应物2小时，接着再加入0.93g碳酸钾并再持续回流3小时。接着冷却混合物至环境温度并减压浓缩。将剩余物分配于乙醚与水之间且移除水相，再用乙醚萃取。将合并的有机部分干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱(SiO2:乙酸乙酯／庚烷：10%至30%)纯化，得到目标化合物。
产量：307mg(19%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt：1.85分钟。
3-氟-4-异丙氧基-苯甲腈的合成(用于实施例103)
将5.0g 3-氟-4-羟基-苯甲腈、7.3mL异丙基碘及6.05g碳酸钾置于54mL丙酮中并加热至回流，其中保持反应24小时。此后，冷却混合物至环境温度并减压浓缩。将剩余物质分配于乙酸乙酯与水之间且移除水相，再用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机物，过滤，并在减压下自滤液中除去溶剂，得到目标化合物，其未经进一步纯化即使用。
产量：4.75g(73%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt：2.01分钟，(M+H)+=180。
3-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲腈的合成(用于实施例104)
在0℃，将2.04g 4-羟基-3-甲氧基-苯甲腈、1.57g 1-甲基-哌啶-4-醇及7.17g三苯基膦置于125mL四氢呋喃中，接着经15分钟添加6.30g偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)于125mL四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌反应物5分钟且接着升温至环境温度，保持过夜。此后，再添加0.31g 1-甲基-哌啶-4-醇、1.79g三苯基膦及1.58g偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)，再在环境温度搅拌反应物3小时。接着用乙酸乙酯及水稀释混合物，分离有机相，用1N氢氧化钠(×2)、水、饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。剩余物质溶解于叔丁基二甲醚中，用3N盐酸洗涤。接着用5N氢氧化钠使水相变为碱性，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机部分用水、饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶色谱(SiO2:二氯甲烷/甲醇5%，接着二氯甲烷/甲醇中的7N氨5%)纯化，得到目标化合物。
产量：2.48g(73%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt：1.11分钟。(M+H)+=247
4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲腈的合成(用于实施例111-113)
将25g 4-羟基-3-甲氧基-苯甲腈、27.8g碳酸钾及33.5mL异丙基碘置于250mL丙酮中且加热至回流，将其保持22小时。此后，冷却混合物至环境温度并减压浓缩。将粗产物分配于乙酸乙酯与水之间，分离水相，再用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机部分，过滤并在减压下自滤液中除去溶剂，得到目标化合物，其未经进一步纯化即使用。
产量：30.5g(95%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt：1.90分钟。(M+H)+=192。
6-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(4.19)(用于实施例120)
可根据以下文献合成6-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯：Subramanian,L.R.Introduction of the cyano group by substitution of oxygenfunctions.Science of Synthesis(2004),19197-213。
以下苯甲腈可购得：
6-三氟甲基-烟碱腈(4.36)，实施例3
4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲腈(4.37)，实施例5
4-三氟甲基苯甲腈(4.20)，实施例11
5-甲基-3-异
唑甲腈(4.21)，实施例12
3,5-二氟-4-甲氧基苯甲腈(4.38)，实施例13、14
4-甲氧基-3-氯苯甲腈(4.22)，实施例16
6-甲氧基-烟碱腈(4.23)，实施例22、46
3,4,5-三甲氧基苯甲腈(4.24)，实施例24-43
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]
嗪-6-甲腈(4.25)，实施例23
6-吗啉代-烟碱腈(4.26)，实施例45
4-甲氧基-3-氟-苯甲腈(4.27)，实施例48
4-氟-3-甲氧基苯甲腈(4.39)，实施例49
苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-甲腈(4.28)，实施例58
3,4-二甲氧基苯甲腈(4.29)，实施例66-78，80-86，88-101
2,3-二甲氧基苯甲腈(4.40)，实施例79
3,5-二甲氧基苯甲腈(4.47)，实施例87
3-甲氧基-4-丙氧基-苯甲腈(4.30)，实施例110
2-氟-苯甲腈(4.31)，实施例115
吡啶-2-甲腈(4.32)，实施例117
4-甲氧基苯甲腈(4.45)，实施例118
4-异丙氧基苯甲腈(4.46)，实施例119
对苯二甲腈(4.33)，实施例121、122
环丙基腈(4.34)，实施例123
苯甲腈(4.35)，实施例124、125、126
4.1.2式2的R1衍生物的合成
(R)-4-(羟基甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(2.1)的合成(用于实施例11、23、78、120)
使5g(1'R,3R)-1-(1'-苯基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲酸溶解于50mL四氢呋喃中，接着冷却溶液至0℃。经30分钟逐滴添加16.5mL硼烷二甲硫醚(2M，于四氢呋喃中)且使反应溶液缓慢升温至25℃，再在25℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，在二氯甲烷中稀释，碳酸氢钠溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水相两次，硫酸镁干燥合并的有机相并浓缩。
产量：5.5g(含量80%，94%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法D)：Rt=1.20分钟，(M+H)+=220
(R)-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(2.2)的合成(用于实施例5、6、10、12、13、15-18、32、44、47-55、57、58、60-62、79、102、103-107、109-111、114、116、118、119、124)
将2g(R)-4-(羟基甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(2.1)置于5mL三氟乙酸中并在微波中在150℃搅拌60分钟。再添加10mL三氟乙酸，再在微波中加热混合物至150℃保持60分钟。浓缩混合物，用水稀释且升温至60℃保持30分钟。用二氯甲烷萃取水相且冷冻干燥水相。
产量：1.6g(含量65%，99%理论产率)
(R)-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.3)的合成(用于实施例1-4、7-9、14、19、21、22、35、37、45、46、56、63、85、87、108、112、115、117、121、123、126、127)及(R)-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.4)的合成(用于实施例84、125)
步骤1
在0℃使20g(1'R,3R)-1-(1'-苯基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲酸及盐酸N,O-二甲基羟胺溶解于100mL二甲基甲酰胺中。添加13.9g羟基苯并三唑、19.8g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)及20mL N-甲基吗啉，且将混合物在0℃搅拌2小时并在环境温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用10%柠檬酸溶液、5%碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤。干燥且浓缩有机相。
产量：23.8g I.2(95%理论产率)
分析(方法E)：Rt：1.12分钟，(M+H)+:277。
步骤2
在氮气氛围下进行反应。
在-10℃，将11.95g(R)-N-甲氧基-5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺(I.2)置于100mL四氢呋喃中。在15分钟内添加30mL甲基溴化镁的乙醚溶液(白色悬浮液，+10℃的温度)并在-10℃搅拌混合物2小时，接着升温至环境温度。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤。
产量：9.45g I.3(95%理论产率)
步骤3
在氩气氛围下进行反应。
在-50℃，将8.5g(26.8mmol)(R)-4-乙酰基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(I.3)置于40mL二氯甲烷中，逐滴添加含40.5mL(40.5mmol)9-BBN氢化锂的四氢呋喃。添加期间，温度升高至-30℃。接着在-45℃搅拌混合物1小时。此后，添加磷酸盐缓冲液且使混合物升温至环境温度，用二氯甲烷稀释并用水萃取。硫酸镁干燥有机相，浓缩且通过制备型RP-HPLC(X-bridge C18)纯化。
产量：2.60g I.4(30%理论产率)
分析(方法E)：Rt：1.08分钟，(M+H)+:234
产量：2.60g I.5(30%理论产率)
分析(方法E)：Rt：1.12分钟，(M+H)+:234。
步骤4
在150℃的微波中，将2.1g(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(I.4)置于15mL三氟乙酸中保持90分钟。浓缩溶液，用水稀释并在50℃搅拌30分钟。二氯甲烷萃取水相且冷冻干燥水相。
产量(2.3)：1.17g(含量90%，91%理论产率)
由(I.5)类似地合成(R)-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.4)(用于实施例84及125)
由(I.4)及(I.5)(如(R)-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮的合成)类似地制备(R)-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.5)(用于实施例83)。
类似于(R)-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.3)的合成制备(R)-4-((R)-1-羟基丙基)吡咯烷-2-酮(2.6)(用于实施例20、41、65、94、113)。
类似于(R)-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.4)的合成制备(R)-4-((S)-1-羟基丙基)吡咯烷-2-酮(2.7)(用于实施例93)。
类似于(R)-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.5)的合成制备(R)-4-(1-羟基丙基)吡咯烷-2-酮(2.8)(用于实施例92)。
类似于(R)-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.5)的合成制备(R)-4-(1-羟基烯丙基)吡咯烷-2-酮(2.9)(用于实施例97)。
类似于(R)-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.5)的合成制备(R)-4-(1-羟丁基)吡咯烷-2-酮(2.10)(用于实施例98)。
类似于(R)-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.5)的合成制备(R)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮(2.11)(用于实施例99)。
类似于(R)-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.5)的合成制备(R)-4-(1-羟基-3-甲基丁基)吡咯烷-2-酮(2.12)(用于实施例100)。
类似于(R)-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.5)的合成制备(R)-4-(1-羟基-戊基)吡咯烷-2-酮(2.13)(用于实施例101)。
5-氨基甲基-3H-[1,3,4]二唑-2-酮(2.33)的合成(用于实施例24、67)步骤1
在100℃的密封管中，加热2.0g叔丁氧基羰基氨基乙酸甲酯及6.35g水合肼(80%)共3小时，接着冷却反应混合物至环境温度，搅拌过夜。此后，二氯甲烷萃取混合物三次，硫酸钠干燥合并的有机部分，过滤并减压浓缩滤液，得到目标化合物，其未经进一步纯化即使用。
产量：0.965g(48%理论产率)
分析：1H NMR(250MHz,氯仿-d)ppm 1.45(9H,s),3.81(4H,d,J=6.09Hz),5.13-5.53(1H,m),7.60-8.00(1H,m)。
步骤2
环境温度下将0.50g肼基羰基甲基氨基甲酸叔丁酯(I.6)置于26mL四氢呋喃及2.6mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入643mg羰基二咪唑及0.74mL三乙胺。加热反应物至回流，保持6小时。此后，再添加643mg羰基二咪唑及0.74mL三乙胺且保持反应物回流过夜。接着冷却混合物至环境温度并减压浓缩。使粗产物再溶解于二氯甲烷中且用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液。通过硅胶色谱(SiO2:庚烷/乙酸乙酯：1:1至0:1及接着3:1至0:1)纯化两次，得到目标化合物。
产量：112mg(20%理论产率)
分析：1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)ppm 1.38(9H,s),4.02(2H,d),7.46(1H,t),11.23-13.05(1H,m)。
步骤3
在0℃，将122mg(5-氧代-4,5-二氢[1,3,4]
二唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(I.7)置于20mL二氯甲烷中，接着逐滴加入0.39mL三氟乙酸。在0℃搅拌反应物5分钟且接着升温至环境温度，保持30分钟。此后减压除去溶剂且未经进一步纯化即使用。
产量：60mg(100%理论产率)。
5-氨基甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮(2.34)的合成(用于实施例25、68)
步骤1
混合4.0g盐酸氨基脲、9.67mL 2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷及40mL甲醇并在环境温度搅拌3天。此后，再添加3.5mL 2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷以完成反应。接着减压浓缩混合物且将粗产物分配于乙酸乙酯与1N盐酸之间。分离有机相，用1N盐酸洗涤两次。用乙酸乙酯萃取合并的水性萃取物5次，接着合并所有有机部分，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液。用乙酸乙酯湿磨剩余固体，得到目标化合物，其未经进一步纯化即使用。
产量：2.97g(62%理论产率)
分析：1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)ppm 4.49(2H,s),11.55(1H,宽s),11.70(1H,宽s)。
步骤2
环境温度下将200mg 5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮置于25mL 7N氨的甲醇溶液中。搅拌反应物过夜，接着减压浓缩。产物未经进一步纯化即使用。
产量：171mg(100%理论产率)。
(4R)-4-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.14)的合成(用于实施例26、69)
步骤1
使2.2g 2.1溶解于50mL二氯甲烷中。添加5.5g戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)并在环境温度下搅拌混合物3小时。添加0.22mL水且持续搅拌30分钟。接着添加15g聚合物结合的硫代硫酸盐(1.5mmol/g，用二氯甲烷洗涤)及二氯甲烷，搅拌混合物75分钟。用250mL二氯甲烷/甲醇9:1经Alox B(活性3)过滤混合物。浓缩滤液，未经进一步纯化即用于下一步骤。
产量：2.05g(94%理论产率)步骤2
将0.9g I.9置于18mL甲苯中。添加0.79mL三甲基(三氟甲基)硅烷，冷却溶液至-60℃。添加0.414mL四丁基氟化铵(1M，于四氢呋喃中)且使反应混合物升温至环境温度过夜，接着浓缩。通过RP-HPLC分离混合物，将合适的级分合并，冷冻干燥，得到中间体I.10。
产量：390mg(28%理论产率)。
步骤3
将0.37g I.10置于5mL三氟乙酸中并在150℃的微波中搅拌90分钟。浓缩混合物且未经进一步纯化即使用。
产量：460mg(含量50%，98%理论产率)。
与上述方法类似地合成(R)-4-((R)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.15)及(R)-4-((S)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.16)。通过RP-HPLC分离由苯乙基保护的吡咯烷形式的非对映异构体(用于实施例70、71)。
(R)-5-(羟基甲基)
唑烷-2-酮(2.17)(用于实施例27、72)
可根据以下文献合成(R)-5-(羟基甲基)
唑烷-2-酮：Sciotti,Richard J.;Pliushchev，Marina;Wiedeman,Paul E.;Balli,Darlene;Flamm,Robert;Nilius,Angela M.;Marsh,Kennan;Stolarik,DeAnne;Jolly,Robert;Ulrich,Roger;Djuric,Stevan W.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2002),12(16),2121-2123。
(R)-5-(氨基甲基)
唑烷-2-酮(2.19)(用于实施例29、75)
步骤1
将50mg(R)-5-(羟基甲基)
唑烷-2-酮(2.17)置于1mL吡啶中，并在-10℃经10分钟添加63mg甲磺酰氯在0.5mL二氯甲烷中的溶液。在-10℃，搅拌混合物4小时。接着添加0.15mL硝酸银(1m，于水中)并在真空中浓缩混合物。使残余物悬浮于二氯甲烷与甲醇(95:5)中，用12mL二氯甲烷/甲醇95:5经二氧化硅过滤。
产量：98mg(含量80%，94%理论产率)
步骤2
使93mg甲磺酸(R)-(2-氧代唑烷-5-基)甲基酯(I.11)与90mg叠氮化钠一起溶解于1.5mL二甲基甲酰胺中，并在70℃搅拌混合物2天。添加15mL水，用二氯甲烷(×5)及乙酸乙酯(×2)萃取混合物。硫酸镁干燥合并的有机相并浓缩。
产量：64mg(含量85%，100%理论产率)
步骤3
使60mg(R)-5-(叠氮基甲基)唑烷-2-酮(I.12)溶解于1mL乙酸乙酯及4mL乙醇中，添加钯/炭并在40psi氢气氛围下，在环境温度搅拌混合物27小时。过滤反应混合物且浓缩。
产量：42mg(含量80%，81%理论产率)
(R)-4-(1-氨基乙基)吡咯烷-2-酮(2.20)(用于实施例33、80)步骤1
使0.5g(R)-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.1)、1.3g四氯邻苯二甲酰亚胺及1.2g三苯基膦溶解于15mL四氢呋喃中。添加1.05g DBAD在二氯甲烷中的溶液，并在环境温度搅拌混合物2小时。除去溶剂且通过硅胶色谱(SiO2：梯度：环己烷→环己烷/乙酸乙酯3:7)分离粗产物。合并合适的级分并浓缩。
产量：1.08g(97%理论产率)
分析(方法E)：Rt：1.63分钟，(M+H)+:485/487/489/491
步骤2
使0.5g I.13溶解于10mL三氟乙酸中，并在150℃的微波中搅拌40分钟。用甲苯稀释混合物并在真空中浓缩。使残余物悬浮于50mL二氯甲烷中且用水萃取。分离沉淀物且干燥。
产量：210mg(54%理论产率)
分析(方法E)：Rt：1.36分钟，(M+H)+:383
步骤3
使200mg I.14悬浮于1mL二甲基甲酰胺、1mL四氢呋喃及4mL甲胺溶液(40%，于水中)中并在40℃搅拌过夜。浓缩混合物至一半，添加20mL水及二
烷，并在环境温度下搅拌混合物30分钟。滤出固体且浓缩滤液。使粗物质溶解于甲醇及二氯甲烷中，并通过色谱(氨基相：二氯甲烷/甲醇80:20)纯化，合并及浓缩合适的级分。
产量：100mg(含量60%，100%理论产率)
类似于(R)-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.3)制备(R)-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.21)(用于实施例39)。
(R)-4-((R)-1-羟基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-2-酮(2.22)(用于实施例34、82)步骤1
在氮气氛围下进行反应。
在-66℃，将5g(R)-N-甲氧基-5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺(I.2)(18.1mmol)置于100mL四氢呋喃中。缓慢添加含40mL(40mmol)乙烯基溴化镁的四氢呋喃，并在-65℃搅拌混合物16.5小时。在-50℃添加33.75mL甲醇、2.6mL浓硫酸，接着经6小时使混合物升温至-30℃，接着在环境温度下搅拌过夜。此后，浓缩混合物且粗产物未经进一步纯化即使用。
产量：5.77g(含量85%，98%理论产率)
分析(方法E)：Rt：1.10分钟及1.12分钟，(M+H)+:276
步骤2
使4.0g I.15溶解于乙醇中，添加1g硼氢化钠并在环境温度下搅拌混合物2小时。添加200mL二氯甲烷，用100mL水(×2)及50mL饱和氯化钠溶液萃取有机相。产量(I.16)及(I.17)：2g(55%理论产率)非对映异构体混合物。通过RP-HPLC(X-bridge C-18)分离混合物。
产量：170mg(4.7%理论产率)中间体I.17
步骤3
使110mg(4R)-4-(1-羟基-3-甲氧基丙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(I.17)溶解于5mL三氟乙酸中，在150℃的微波中搅拌45分钟。添加水并在60℃浓缩混合物。与甲苯及二氯甲烷一起共蒸发，得到目标化合物。
产量：69mg(100%理论产率)
由I.16与苯乙基保护的吡咯烷-2-酮类似地合成((R)-1-羟基-3-甲氧基丙基)吡咯烷-2-酮(2.23)(用于实施例81)。
(3R,4R)-4-羟基甲基-3-甲基-吡咯烷-2-酮(用于实施例36、86、122)(2.24)及(3R,4R)-4-羟基甲基-3,3-二甲基-吡咯烷-2-酮(用于实施例42、95)(2.25)的合成
步骤1
在环境温度下，将2.9g(R)-4-羟基甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮(2.1)置于50mL二氯甲烷中，接着添加0.99g咪唑及1.99g叔丁基二甲基氯硅烷。搅拌反应物16小时，接着添加0.20g叔丁基二甲基氯硅烷。3小时后，将反应混合物倾于水/冰混合物上且震荡。用乙酸乙酯萃取混合物两次，且将有机部分分离，硫酸钠干燥，过滤，减压下自滤液中除去溶剂。粗物质未经进一步纯化即使用。
产量：4.61g(99%理论产率)分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=2.89分钟，(M+H)+=334。
步骤2
在-78℃的氮气氛围下，将1.0g(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-((R)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮(I.18)置于四氢呋喃中，接着逐滴添加8.99mL六甲基二硅基胺基锂于四氢呋喃中的溶液。在-78℃，搅拌反应物15分钟，接着加入含碘甲烷的2mL四氢呋喃，接着再在-78℃搅拌反应物15分钟。此后，使混合物升温至环境温度并搅拌16小时。向混合物中添加氯化铵溶液并在减压下除去四氢呋喃。用二氯甲烷萃取剩余混合物3次，合并的有机部分用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在减压下自滤液中除去溶剂。通过硅胶色谱纯化，得到两种目标化合物：
(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3,3-二甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮：
产量：48mg I.19(4%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=2.64分钟，(M+H)+=384。
(3R,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮：
产量：471mg I.20(45%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=2.57分钟，(M+H)+=348。
[基于1HNMR谱图，估计存在约8%的3S非对映异构体]。
步骤3
环境温度下将470mg(3R,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮(I.20)(含有约8%的3S异构体)置于1mL三氟乙酸中。在160℃的微波辐射下加热混合物30分钟。此后，减压浓缩混合物且使粗物质再溶解于20mL 7M氨的甲醇溶液中，并在环境温度搅拌1小时。接着减压除去溶剂。通过硅胶色谱(7M氨的甲醇/二氯甲烷(1-10%)溶液)纯化，得到目标化合物，其未经进一步纯化即使用。
产量：79mg(45%理论产率)
分析：1H NMR(500MHz,d4-甲醇)ppm 1.18(3H,d),2.16-2.29(2H,m),3.13(1H,dd),3.42(1H,dd),3.56-3.61(1H,m),3.63-3.69(1H,m)[基于1HNMR谱图，估计存在约7%的3S非对映异构体]。
使用与(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3,3-二甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮(I.19)类似的操作制备(R)-4-羟基甲基-3,3-二甲基-吡咯烷-2-酮(2.25)(用于实施例42、95)。
(4R,5R)-4-(氨基甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(2.26)的合成(用于实施例38、90)
步骤1
使3g(R)-4-乙酰基-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(I.3)溶解于15mL吡啶中并添加2.2g盐酸羟胺，在90℃搅拌混合物2.5小时并在环境温度保持过夜。接着缓慢添加88mL 2N盐酸(轻微放热)并用100mL二氯甲烷萃取混合物两次。硫酸镁干燥有机相且浓缩。
产量：2.94g(91%理论产率)
分析(方法D)：Rt：1.30分钟，(M+H)+:247
步骤2
使780mg(R)-4-{1-[(Z)-羟基亚氨基]-乙基}-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮(I.21)溶解于25mL甲醇中，添加阮内镍(Raney nickel)并在环境温度中，15psi氢气压力下氢化混合物14小时。接着过滤混合物并浓缩，得到660mg非对映异构混合物，通过RP-HPLC纯化。
产量：49mg I.22
分析(方法D)：Rt：1.09分钟，(M+H)+:233
产量：67mg I.23
分析(方法D)：Rt：1.12分钟，(M+H)+:233
产量：120mg(混合级分I.22及I.23)
步骤3
使20mg(R)-4-((S)-1-氨基乙基)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(I.22)溶解于三氟乙酸中，并在150℃的微波中搅拌90分钟。浓缩混合物且未经进一步纯化即使用。
产量：40mg(含量25%，91%)
类似于(4R,5R)-4-(氨基甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(2.26)合成(4R,5R)-4-(氨基甲基)-5-乙基吡咯烷-2-酮(2.27)的合成(用于实施例43、96)。
(R)-4-羟基甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-咪唑烷-2-酮(2.28)的合成(用于实施例74及77)
步骤1
可根据以下文献操作合成(R)-2-氧代-1-((R)-1-苯基-乙基)-3-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑烷-4-甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯：Kim,MS;Kim,Y-U;Hahm,HS;Jang,JW;Lee,WK;Ha,HJ Chem.Commun.(2005),3062-3064。
步骤2
在0℃的氮气下，将2.26g(R)-2-氧代-1-((R)-1-苯基-乙基)-3-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑烷-4-甲酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己酯(I.24)置于20mL四氢呋喃中，接着添加1.12mL氢化铝锂(2.3M，于四氢呋喃中)。搅拌反应物1小时45分钟，接着添加10mL饱和硫酸钠溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯100:0至70:30)纯化，得到目标化合物。
产量：637mg(40%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=1.88分钟，(M+H)+=375。
步骤3
环境温度下将537mg(R)-4-羟基甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-3-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑烷-2-酮(I.25)置于9.45mL甲醇中，接着添加348mg镁屑。震荡反应物24小时，接着过滤。减压下自滤液中除去溶剂，接着将粗物质分配于乙酸乙酯与水之间。分离有机层，硫酸钠干燥，过滤，减压下自滤液中除去溶剂，得到目标化合物。
产量：174mg(55%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=1.41分钟，(M+H)+=220。
(4-(2-羟基乙基))吡咯烷-2-酮(2.29))的合成(用于实施例88)
步骤1
将100mg 2-(5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(I.26)置于四氢呋喃中并添加30mg硼氢化锂，环境温度下搅拌混合物过夜。用饱和氯化钠溶液稀释悬浮液，乙酸乙酯萃取3次。冷冻干燥水相。
产量：250mg(含量30%，99%理论产率)
根据以下文献合成2-(5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(I.26)：Kwak,Hyo-Shin;Koo,Ki Dong;Lim,Dongchul;Min,Kyeongsik;Park,Heuisul;Choi,Deog-Young;Choi,Jae-Ung;Park,Hyunjung;Park,Mijeong WO2009038412。
5-(羟基甲基)哌啶-2-酮(2.30)(用于实施例89)
根据以下文献合成5-(羟基甲基)哌啶-2-酮：Lerchner,Andreas;Carreira,Erick M.Chemistry A European Journal(2006),12(32),8208-8219。
以下R1衍生物可购得：
5-氨基甲基-1H-吡啶-2-酮(2.31)(用于实施例40、64、91)
蝇蕈醇(5-氨基甲基-异
唑-3-酮)(2.32)(用于实施例30、59)
4.2式5化合物的合成：方案1的反应1
7-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-醇(5.1)的合成(用于实施例1)
在氩气氛围下进行反应。
使300mg 2-甲基-烟酸悬浮于10mL四氢呋喃中，用乙醇/干冰浴冷却至-70℃。经10分钟逐滴添加3.3mL二异丙基胺基锂(2.0M，于四氢呋喃/正庚烷/乙苯中)，在0℃搅拌混合物1.5小时。此后，再次冷却至-70℃，快速添加0.9g 3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲腈(4.1)。接着在-70℃搅拌反应混合物2小时，接着升温至环境温度过夜。蒸馏出溶剂，用乙酸乙酯、10mL磷酸盐缓冲液及5mL 2N盐酸水溶液(pH 6-7)稀释。收集所形成沉淀物并干燥。分离所得液相并用乙酸乙酯萃取水相两次。硫酸镁干燥有机相，浓缩，残余物悬浮于乙醚及乙酸乙酯中。收集沉淀物，干燥并与第一沉淀物合并。
产量：300mg(42%理论产率)
分析(方法E)：Rt：1.30分钟，(M+H)+:325
7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-醇(5.2)的合成(用于实施例24-43)
在氩气氛围下进行反应。
使7g 2-甲基-烟酸悬浮于150mL四氢呋喃中，用乙醇/干冰浴冷却至-70℃。经10分钟逐滴添加80mL二异丙基胺基锂(2.0M，于四氢呋喃/正庚烷/乙苯中)并在0℃搅拌混合物2小时。接着冷却至-73℃，添加10g 3,4,5-三甲氧基-苯甲腈(4.24)于50mL四氢呋喃中的溶液。接着，使反应混合物升温至环境温度过夜。添加30mL水，蒸馏出溶剂，随后添加200mL乙酸乙酯且收集所形成沉淀物。
产量：7.3g(46%理论产率)
分析(方法D)：Rt：1.15分钟，(M+H)+:313
7-[3-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘-5-醇及7-[3-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘-5-醇的合成(用于实施例105、106)
将3.54g 2-甲基-烟酸置于50mL四氢呋喃中，并在氮气下冷却至-78℃。逐滴添加39.7mL(呈2mol／L四氢呋喃/正庚烷/乙苯溶液形式)二异丙基胺基锂，并在-78℃搅拌混合物1小时，接着升温至环境温度，再保持1小时。此后，冷却混合物至-78℃并逐滴加入4.89g 3-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-苯甲腈(4.15)及3-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯甲腈(4.16)于50mL四氢呋喃中的混合物。在-78℃搅拌反应混合物1小时，接着升温至环境温度过夜。此后，添加15mL水并减压除去溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇：氨水：240:1:1至240:7:2)纯化，得到目标化合物，其以混合物形式用于下一步骤中。
产量：4.25g(59%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt：1.17分钟，(M+H)+=366
7-(4-氰基苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-醇(5.5)的合成(用于实施例121、122)
使1g 2-甲基-烟酸悬浮于30mL四氢呋喃中，并在氮下冷却至-78℃，接着逐滴添加14.6mL二异丙基胺基锂(2.0M，于四氢呋喃/正庚烷/乙苯中)，并在-78℃搅拌混合物2小时，接着升温至环境温度，再保持2小时。此后，冷却混合物至-78℃，逐滴添加入1.87g对苯二甲腈(4.33)于30mL四氢呋喃的溶液中。搅拌反应混合物2小时，接着升温至环境温度过夜。此后，添加20mL水，减压除去溶剂，随后加入20mL乙酸乙酯，通过过滤收集所形成沉淀物。所收集的固体物质(目标化合物)未经进一步纯化即使用。
与所述方法类似地制备以下化合物(参见表1)。
表1：其它[1,6]-二氮杂萘-5-醇衍生物
7-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-醇(5.48)的合成(用于实施例4)
在密封烧瓶中使1.5g 7-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-醇(5.1)及5g甲醇钠溶解于甲醇中并加热至160℃过夜。接着再添加5g甲醇钠，加热混合物至170℃保持3小时，在160℃过夜。蒸馏出溶剂且用水及二氯甲烷萃取残余物。收集所形成沉淀物，合并有机相及两份其它二氯甲烷萃取物，蒸馏出溶剂。将残余物与沉淀物合并且干燥。
产量：1400mg(含量90%，81%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt=1.25分钟，(M+H)+=337
以与7-(3,5-二氟-4-氯甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-醇(5.6)(用于实施例8)类似的方式制备7-(3,5-二甲氧基-4-氯甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-醇(5.49)。
4.3式6化合物的合成：方案1的反应2
4.3.1[1,6]二氮杂萘-5-基-三氟甲磺酸酯衍生物的合成
三氟甲磺酸7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基酯(6.6)的合成(用于实施例24、25、29、30、33、38、39、40、43)
将0.5g 5.2置于10mL二氯甲烷中，接着添加0.7mL吡啶。在0℃经1分钟逐滴添加0.66mL三氟甲磺酸酐于5mL二氯甲烷中的溶液。添加后，在环境温度下搅拌反应混合物过夜。使反应混合物与冰水混合且用二氯甲烷萃取。浓缩有机相得到6.1。
产量：0.8g(含量89%，100%理论产率)
分析(方法E)：Rt：1.53分钟，(M+H)+:445
与上述方法类似地制备以下化合物(参见表2)。
表2：其它三氟甲磺酸酯
4.3.25-氯-[1,6]二氮杂萘衍生物的合成
5-氯-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氮杂萘(6.1)的合成(用于实施例1)
在120℃，在4mL三氯氧磷中将200mg 7-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-[1,6]-二氮杂萘-5-醇(5.1)及10μL N,N-二乙基苯胺搅拌过夜。蒸发反应混合物使其体积缩减，接着与甲苯一起共蒸发3次，通过硅胶色谱(乙酸乙酯→二氯甲烷/甲醇4:1)纯化残余物。
产量：226mg(含量90%)(=96%理论产率)
分析(方法E)：Rt：1.64分钟，(M+H)+:343/345(Cl)
5-氯-7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]-二氮杂萘(6.11)的合成(用于实施例26、27、28、31、32、34、35、36、41、42)
在100℃，在4mL三氯氧磷中将565mg 7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]-二氮杂萘(5.2)及15μL N,N-二乙基苯胺搅拌过夜，并在环境温度下保持2天。蒸发反应混合物使其体积缩减，添加少量乙酸乙酯。刮擦(scratching)后形成沉淀物。添加甲基叔丁基醚，分离沉淀物并在真空中在50℃干燥过夜。
产量：700mg(含量85%，99%理论产率)
分析(方法E)：Rt：1.38分钟，(M+H)+:331/333(Cl)
5-氯-7-[3-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘(6.12)及5-氯-7-[3-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘(6.13)的合成(用于实施例105、106)
将1.00g 7-[3-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘-5-醇(5.3)及7-[3-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘-5-醇(5.4)于25mL磷酰氯中的混合物加热至105℃，保持过夜。此后，冷却反应物至环境温度并减压浓缩。将粗产物分配于二氯甲烷与2M碳酸钠之间，将有机相分离，用水、氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到呈混合物形式的目标化合物，其未经进一步纯化即使用。
产量：0.80g(77%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt：1.52分钟，(M+H)+=384
与上述方法类似地制备以下化合物(参见表3)。
表3：其它5-氯-[1,6]二氮杂萘衍生物
5-氯-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1,6-二氮杂萘(6.53)及5-(5-氯-1,6-二氮杂萘-7-基)吡啶-2(1H)-酮(6.54)的合成(用于实施例22、46)
在70℃，用0.78mL(4N)氯化氢的二
烷溶液处理含400mg三氟甲磺酸7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1,6]-二氮杂萘-5-基酯(6.4)的5mL乙腈溶液。20分钟后，再添加0.25mL(4N)氯化氢的二
烷溶液，搅拌混合物10分钟。蒸发溶剂并在50℃真空中干燥残余物过夜。未经进一步纯化即用于下一步骤的粗产物含有72%的6.53及14%的6.54。
产量：380mg
分析6.53
HPLC-MS(方法E)：Rt：1.40分钟，(M+H)+:272/274(Cl)
分析6.54
HPLC-MS(方法E)：Rt：1.09分钟，(M+H)+:258/260(Cl)
5-氯-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1,6-二氮杂萘(6.55)的合成(用于实施例45)
在70℃，用1.6mL(4N)盐酸的二烷溶液处理含400mg三氟甲磺酸7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-[1,6]-二氮杂萘-5-基酯(6.5)的5mL N-甲基-2-吡咯烷酮30分钟，添加2mL二氯甲烷、20mL乙酸乙酯及10mL甲基叔丁基醚，且分离沉淀物并在50℃的真空中干燥。
产量：650mg(含量85%，92%理论产率)
HPLC-MS(方法E)：Rt：1.05分钟，(M+H)+:327/329(Cl)
与上述方法类似地制备以下化合物(参见表4)。
表4：其它5-氯-[1,6]二氮杂萘衍生物
5-氯-[1,6]二氮杂萘可购得：用于实施例127
4.4专利式1实施例的合成
4.4.1方案1的反应3及方案2的反应4
(R)-4-((R)-1-(7-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(实施例1)
6.10 2.3 实施例1
将40.0mg(R)-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.3)置于1mL二甲基乙酰胺中，添加13mg氢化钠(60%)并在环境温度下搅拌混合物15分钟。接着添加100mg 6.10，并在40℃搅拌混合物3小时。通过色谱(RP-HPLC-MS)纯化反应混合物。冷冻干燥相应组分。
产量：26mg(23%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.49分钟，(M+H)+:436
实施例5：(R)-4-[7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基]-吡咯烷-2-酮
6．17 2．2 实施例5
在环境温度下的氮气中，将61mg(R)-4-羟基甲基-吡咯烷-2-酮(2.2)置于1.5mL二甲基乙酰胺中，接着添加24.8mg氢化钠(于油中的60%分散液)。搅拌反应物10分钟，接着加入150mg 5-氯-7-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-[1,6]二氮杂萘(6.17)。加热反应物至70℃，保持过夜。此后，再加入氢化钠，再持续加热7小时。冷却反应混合物至环境温度，接着将其分配于乙酸乙酯与水之间。将有机相分离，硫酸钠干燥，过滤，减压下自滤液中除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇：100:0至90:10)纯化，接着通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物。
产量：26.4mg(0.063mmol=14%理论产率)
分析：1H NMR(250MHz,氯仿-d)ppm 2.35-2.50(1H,m),2.59-2.74(1H,m),3.09-3.30(1H,m),3.41-3.51(1H,m),3.64-3.79(1H,m),3.99(3H,s),4.60-4.77(2H,m),6.11(1H,宽s),7.13(1H,d,J=8.68Hz),7.44(1H,dd,J=8.30,4.34Hz),7.90(1H,d,J=0.76Hz),8.27(1H,dd,J=8.68,2.13Hz),8.40(1H,d,J=2.13Hz),8.48(1H,ddd,J=8.34,1.71,0.76Hz),9.01(1H,dd,J=4.26,1.52Hz)。
实施例10：(R)-4-((7-(1,1-二氧代-六氢-1λa*6*-噻喃-4-基氧基-3-甲氧基-苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
实施例53 实施例10
使78mg(R)-4-[7-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基]-吡咯烷-2-酮(实施例53)、38mg(0.25mmol)1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇及112mg三苯基膦悬浮于5mL四氢呋喃中。添加98mg DBAD及1mL二氯甲烷，并在环境温度下搅拌混合物过夜。添加50mg三苯基膦及40mgDBAD，搅拌24小时。浓缩混合物，接着溶解于甲醇中并用水稀释，通过色谱(RP-HPLC-MS)纯化。
产量：16mg(15%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.11分钟，(M+H)+:498
实施例15：(R)-4-{7-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基}-吡咯烷-2-酮
6．23 2.2 实施例15
在环境温度下的氮气中，将50.7mg(R)-4-羟基甲基-吡咯烷-2-酮(2.2)置于1.5mL二甲基甲酰胺中，接着添加20.5mg氢化钠(于油中的60%分散液)。搅拌反应物10分钟，接着加入150mg 5-氯-7-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-[1,6]二氮杂萘(6.23)，加热反应物至70℃且搅拌过夜。此后冷却混合物至环境温度，将其分配于乙酸乙酯、水及一些饱和氯化钠溶液之间。分离有机层，硫酸钠干燥，过滤，并减压自滤液中除去溶剂。通过二氧化硅色谱纯化，得到目标化合物。
产量：47.9mg(27%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt：2.00分钟，(M+H)+:488
实施例19：(R)-4-((R)-1-(7-(3,5-二甲氧基-4-(2-吗啉基代乙氧基)苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
将46.0mg(80%)(R)-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.3)置于0.5mL二甲基乙酰胺中，添加21mg氢化钠(60%)，并在环境温度下搅拌混合物15分钟。接着添加100mg 6.26，并在70℃搅拌混合物2小时。通过色谱(RP-HPLC-MS)纯化反应混合物。冷冻干燥相应组分。
产量：35mg(24%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法D)：Rt：1.18分钟，(M+H)+:523
实施例22+46：(R)-4-((R)-1-(7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,6-二氮杂萘-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮及5-(5-((R)-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙氧基)-1,6-二氮杂萘-7-基)吡啶-2(1H)-酮
6．53 6．54 实施例46 实施例22
将115.0mg(85%)(R)-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(2.3)置于2mL二甲基乙酰胺中，添加70mg氢化钠(60%)并在环境温度下搅拌混合物1小时。接着添加230mg 6.53与6.54的混合物，并在70℃搅拌25分钟。再依次添加80mg氢化钠(60%)及第三部分氢化钠(30mg)。25分钟后，添加水及三氟乙酸且通过色谱(RP-HPLC-MS)纯化反应混合物。冷冻干燥相应组分。
产量：52mg实施例22(21%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：0.90分钟，(M+H)+:351
产量：15mg实施例46(6%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.15分钟，(M+H)+:365
实施例24：5-{[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氨基]-甲基}-3H-[1,3,4]
二唑-2-酮
6．1 2．33 实施例24
在环境温度下，将104mg三氟甲磺酸7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基酯(6.1)、30mg(0.261mmol)5-氨基甲基-3H-[1,3,4]
二唑-2-酮(2.33)及0.132mL(0.782mL)N,N-二异丙胺置于二甲基乙酰胺中。接着加热反应物至70℃，保持过夜，接着冷却至环境温度。此后，添加0.132mL (0.782mL)N,N-二异丙胺，加热反应物至90℃，保持6小时。接着冷却反应物至环境温度，分配于水与乙酸乙酯之间。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水相两次。硫酸钠干燥合并的有机部分，过滤，并在减压下自滤液中除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇：100:0至90:10)纯化，接着通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：100:0至95:5)进行第二次纯化，得到目标化合物。
产量：5.4mg(5%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt：4.10分钟，(M+H)+:410
实施例29：(S)-5-((7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基氨基)甲基)
唑烷-2-酮
6．1 2．19 实施例29
使100mg 6.1及70mg(S)-5-(氨基甲基)
唑烷-2-酮(2.19)(50%)溶解于二甲基乙酰胺中。添加0.175mL(1.01mmol)二异丙基乙胺，在70℃加热混合物30分钟并在环境温度下过夜。用20mL二氯甲烷及20mL水稀释混合物。分离各相且再用10mL二氯甲烷萃取水相。浓缩合并的有机相，通过色谱(SiO2:二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇90:10)纯化产物。使产物自乙酸乙酯及甲基叔丁基醚中重结晶。
产量：25mg(30%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.00分钟，(M+H)+:411
实施例33：(S)-4-((7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
6．1 2．2 实施例33
使100mg 6.1及30mg(S)-4-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(2.2)溶解于二甲基乙酰胺中。添加0.175mL二异丙基乙胺，并在70℃加热混合物过夜。用水及甲醇稀释混合物，通过色谱(RP-HPLC)纯化，且冷冻干燥相应组分。
产量：45mg(55%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.03分钟，(M+H)+:409
实施例38：(4R,5R)-5-甲基-4-((7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
使100mg 6.1及33mg(4R,5R)-4-(氨基甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(2.26)溶解于二甲基乙酰胺中。添加0.175mL二异丙基乙胺，并在80℃加热混合物85分钟。用三氟乙酸酸化混合物，通过色谱(RP-HPLC)纯化，冷冻干燥相应组分。
产量：27mg(28%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.12分钟，(M+H)+:423
实施例40：5-{[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氨基]-甲基}-1H-吡啶-2-酮
在环境温度下，将100mg三氟甲磺酸7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基酯(6.1)置于3mL二甲基乙酰胺中，随后添加111mg 5-氨基-1H-吡啶-2-酮(2.31)。加热反应物至70℃过夜，接着冷却至环境温度。添加1.3mLN,N-二异丙胺，加热反应物至100℃过夜。此后，加热反应物至120℃，搅拌过夜。接着冷却混合物至环境温度，添加水。用乙酸乙酯萃取混合物3次，合并的有机部分用水洗涤，分离并减压除去溶剂。通过制备型HPLC纯化，接着通过硅胶色谱(含有1-10%于甲醇中的7M氨的乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物。
产量：4.6mg(5%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt：2.89分钟，(M+H)+:419
实施例53：(R)-4-((7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
步骤1
使621mg(R)-4-(羟基甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(2.1)、1000mg 5.10及1.4g三苯基膦悬浮于70mL四氢呋喃中。添加1.2g DBAD于10mL二氯甲烷中的溶液，并在环境温度下搅拌混合物过夜。向混合物中添加50mL乙酸乙酯及50mL水，分离各相。再用50mL乙酸乙酯萃取水相。用20mL 1N氢氧化钠及20mL饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相且浓缩，得到2.5g中间体A，其未经进一步纯化即使用。
步骤2
在环境温度下，使中间体A溶解于8.3mL三氟乙酸中持续5分钟。浓缩混合物且溶解于25mL乙酸乙酯中。14小时后，收集沉淀物，得到1022mg中间体B。
步骤3
使中间体B溶解于4mL三氟乙酸中并在微波中加热至150℃保持35分钟。浓缩混合物且悬浮于甲醇及二氯甲烷中，用NH3水溶液中和且通过色谱(SiO2:二氯甲烷→二氯甲烷:甲醇90:10)纯化，得到实施例53。
产量：217mg(0.59mmol=23%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法D)：Rt：1.16分钟，(M+H)+:366
实施例60：(R)-4-{7-[3-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基}-吡咯烷-2-酮
在环境温度的氮气中，将91mg(R)-4-羟基甲基-吡咯烷-2-酮(2.2)置于1mL二甲基乙酰胺中。搅拌反应物10分钟，随后加入210mg 5-氯-7-[3-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘(6.36)于1.5mL二甲基乙酰胺中的溶液。在环境温度下搅拌反应物过夜，接着加热至70℃，保持2小时。此后，冷却混合物至环境温度，将其分配于水与乙酸乙酯之间。分离水层且再用乙酸乙酯萃取两次。硫酸钠干燥合并的有机部分，过滤并减压浓缩滤液。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇：100:0至92:8)纯化，得到目标化合物。
产量：163mg (1.42mmol=64%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt：3.52分钟，(M+H)+:450。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)ppm 1.89(2H,dd,J=8.60,4.19Hz),2.00-2.15(2H,m),2.31-2.48(1H,m),2.56-2.74(1H,m),3.07-3.28(1H,m),3.41-3.50(1H,m),3.56(2H,ddd,J=11.73,8.83,3.05Hz),3.64-3.77(1H,m),3.90-4.12(5H,m),4.53(1H,s),4.69(2H,t,J=6.17Hz),6.38(1H,s),7.05(1H,d,J=8.53Hz),7.41(1H,dd,J=8.30,4.34Hz),7.66-7.78(2H,m),7.90(1H,s),8.46(1H,dd,J=8.22,1.07Hz),8.92-9.11(1H,m)。
实施例64：5-({7-[3-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘-5-基氨基}-甲基)-1H-吡啶-2-酮
在环境温度下，将200mg三氟甲磺酸7-[3-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘-5-基酯(6.6)置于3mL二甲基乙酰胺中，随后添加51mg 5-氨基-1H-吡啶-2-酮(2.31)及109mg N,N-二异丙胺。在密封管中加热反应物至70℃过夜，接着冷却至环境温度。此后，再添加5-氨基-1H-吡啶-2-酮，加热反应物至100℃保持6小时，冷却至环境温度过夜。接着在100℃加热反应物24小时，接着再添加N,N-二异丙胺并继续加热24小时。接着冷却反应混合物至环境温度，并分配于水与乙酸乙酯之间。分离有机相并用乙酸乙酯萃取水相3次，干燥合并的有机部分，过滤并在减压下自滤液中浓缩溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇：95:5)纯化，接着通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物。
产量：9mg(5%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt：2.91分钟，(M+H)+:459
实施例67：5-{[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氨基]-甲基}-3H-[1,3,4]
二唑-2-酮
在环境温度下，将97mg三氟甲磺酸7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基酯(6.2)、30mg 5-氨基甲基-3H-[1,3,4]二唑-2-酮(2.33)及0.132mLN,N-二异丙胺置于二甲基乙酰胺中。加热反应物至70℃过夜。此后冷却反应物至环境温度，再添加0.132mL N,N-二异丙胺。加热反应物至90℃保持6小时。此后，冷却混合物至环境温度并分配于水与乙酸乙酯之间。分离有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，硫酸钠干燥合并的有机部分，过滤并在减压下自滤液中浓缩溶剂。接着通过硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇：100:0至95:5)纯化，得到目标化合物。
产量：4mg(4%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt：2.91分钟，(M+H)+:380
实施例77：(R)-5-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基]-1-甲基-咪唑烷-2-酮的合成
步骤1
在环境温度下的氮气中，将174mg(R)-4-羟基甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-咪唑烷-2-酮(2.28)置于2mL二甲基乙酰胺中，随后添加37.8mg氢化钠(于油中的60%分散液)。搅拌反应物10分钟，接着添加296mg 5-氯-7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘(6.37)于2mL二甲基乙酰胺中的溶液。加热混合物至90℃，保持2小时。此后，再添加氢化钠，在90℃搅拌反应物16小时，接着在环境温度下搅拌3天。此后加热反应物至90℃保持24小时，接着冷却至环境温度。添加5mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次。将有机部分合并，硫酸钠干燥，过滤并在减压下自滤液中除去溶剂。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷：5-7%，接着变为甲醇/乙酸乙酯：10%)纯化，得到目标化合物。
产量：222mg(58%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=2.18分钟，(M+H)+=485。
步骤2
将111mg(R)-4-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基]-1-((R)-1-苯基-乙基)-咪唑烷-2-酮(I.27)置于N,N-二甲基甲酰胺中且冷却至-10℃，接着添加9.16mg氢化钠(于油中的60%分散液)及0.114mL碘甲烷。使反应物升温至环境温度，保持5小时。此后减压除去溶剂，将产物分配于乙酸乙酯与水之间。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机部分用水(×2)、饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并在减压下自滤液中除去溶剂。粗化合物未经进一步纯化即使用。
产量：78.7mg (69%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=2.52分钟，(M+H)+=499。
步骤3
在环境温度下，将78mg(R)-4-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基]-3-甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-咪唑烷-2-酮(I.28)置于1mL三氟乙酸中。微波辐射下加热反应混合物至160℃，保持10分钟。此后，冷却混合物至环境温度并减压浓缩。通过硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷：1-4%)纯化，得到目标化合物。
产量：32.7mg(53%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt=3.61分钟，(M+H)+=396。
使用与实施例77所描述方法类似的操作由(R)-4-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基]-1-((R)-1-苯基-乙基)-咪唑烷-2-酮获得实施例74(R)-4-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基]-咪唑烷-2-酮。
实施例78：(R)-4-((7-(3,4-二甲氧基苯基)-1,6-二氮杂萘-5-基氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
6．37 2.1 实施例78
将100mg(R)-4-(羟基甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(2.1)置于2mL二甲基乙酰胺中，添加20mg氢化钠(60%)并在环境温度下搅拌混合物15分钟。接着添加100mg 6.37，并在50℃搅拌混合物3小时，在80℃搅拌4小时并在50℃搅拌过夜。通过色谱(RP-HPLC-MS)纯化反应混合物。冷冻干燥相应组分，得到作为中间体的受保护实施例78。接着用2mL三氟乙酸处理该中间体，并在160℃微波中加热30分钟。用水及乙腈稀释反应混合物且通过色谱(RP-HPLC-MS)纯化。冷冻干燥相应组分。
产量：15mg(9%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法D)：Rt：1.21分钟，(M+H)+:523
实施例91：5-{[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氨基]-甲基}-1H-吡啶-2-酮
6．2 2.31 实施例91
在环境温度下将100mg三氟甲磺酸7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基酯(6.2)置于2mL二甲基乙酰胺中，接着添加120mg 5-氨基-1H-吡啶-2-酮(2.31)。加热反应物至70℃过夜，接着冷却至环境温度。此后，再添加14.9mg 5-氨基-1H-吡啶-2-酮(2.31)，加热反应物至70℃保持24小时，接着加热至100℃再保持24小时。减压除去溶剂，通过硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化粗物质两次，接着通过制备型色谱纯化。最终使用SCX柱使其游离碱化，得到目标化合物。
产量：9mg(10%理论产率)
分析：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)d ppm 3.89(6H,s),4.70(2H,s),6.53(1H,d,J=9.46Hz),7.04(1H,d,J=8.39Hz),7.43(1H,dd,J=8.39,4.43Hz),7.47(1H,s),7.52(1H,d,J=1.83Hz),7.68-7.75(2H,m),7.78(1H,dd,J=9.31,2.44Hz),8.55(1H,d,J=8.24Hz),8.83(1H,d,J=4.27Hz)。
实施例103：(R)-4-[7-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基-甲基]-吡咯烷-2-酮
6．41 2．2 实施例103
在环境温度下的氮气中，将224mg(R)-4-羟基甲基-吡咯烷-2-酮(2.2)置于1.5mL二甲基乙酰胺中。搅拌反应物10分钟，接着加入5-氯-7-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘(6.41)于3mL二甲基乙酰胺中的溶液。加热反应物至100℃保持3小时，接着冷却至环境温度。添加水并用乙酸乙酯萃取混合物3次。硫酸钠干燥合并的有机部分，过滤并减压浓缩滤液。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇：100:0至90:10)纯化，得到目标化合物。
产量：120mg(43%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt：4.24分钟，(M+H)+:396
实施例105及106：(R)-4-{7-[3-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基}-吡咯烷-2-酮及(R)-4-{7-[3-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基}-吡咯烷-2-酮的合成
在环境温度下的氮气中，向54mg(R)-4-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(2.2)于二甲基乙酰胺中的溶液中添加21.9mg氢化钠(于油中的60%分散液)。搅拌反应物10分钟，接着添加150mg 5-氯-7-[3-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘(6.12)及5-氯-7-[3-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-[1,6]二氮杂萘(6.13)于1.5mL二甲基乙酰胺中的溶液。密封反应物并加热至70℃(通过HPLC-MS进行监测)。起始物质消失后，冷却反应物至环境温度，用水稀释。乙酸乙酯萃取混合物3次，硫酸钠干燥合并的有机部分，过滤并减压浓缩滤液。通过硅胶色谱(二氯甲烷:7N氨的甲醇溶液)纯化，接着通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物。
产量：31mg实施例105(17%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法F)：Rt：4.26分钟，(M+H)+=463
产量：27mg实施例106(15%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法F)：Rt：4.40分钟，(M+H)+=463
4.4.2方案3的反应5和成环形成R1
实施例28：(R/S)-5-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基]-异唑烷-3-酮
步骤1
在环境温度下的氮气中，向含0.212mL烯丙醇的4.68mL二甲基乙酰胺中添加75mg氢化钠(于油中的60%分散液)。搅拌反应物10分钟，接着添加含515mg 5-氯-7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘(6.11)的2mL二甲基乙酰胺，接着加热反应物至90℃，保持过夜。此后，再加入37mg氢化钠(于油中的60%分散液)，再在90℃搅拌反应物1小时。冷却混合物至环境温度，用水稀释，接着用乙酸乙酯萃取3次。干燥合并的有机部分(硫酸钠)，过滤并减压浓缩滤液，得到目标化合物，其未经进一步纯化即使用。
产量0.469g(86%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=2.41分钟，(M+H)+=353。
使用类似操作由5-氯-7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘及(R／S)-丁-3-烯-2-醇制备5-(1-甲基-烯丙氧基)-7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘(用于实施例31)。
使用类似操作由5.31及烯丙醇制备5-烯丙氧基-7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘(用于实施例73)。
二溴甲醛肟的合成
可根据以下文献操作合成二溴甲醛肟：Vyas,DM;Chiang,Y．;Doyle,TWTet rahedron Le tt.(1984),25(5),487-490。
步骤2
在环境温度下将0.469g 5-烯丙氧基-7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘(I.29)置于5.40mL乙酸乙酯中，接着添加0.487g碳酸氢钠及0.405g二溴甲醛肟(I.30)。环境温度下搅拌反应物20小时，接着加热至70℃，保持3小时。此后，冷却反应物至环境温度并倾入水中。乙酸乙酯萃取混合物两次，硫酸钠干燥合并的有机部分，减压下自滤液中除去溶剂，得到呈对映异构体混合物形式的目标化合物，其未经进一步纯化即使用。
产量：0.634g(100%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=2.23分钟，(M+H)+=474,476。
与所述方法类似地制备以下化合物(参见表5)。
表5：其它5-(3-溴-4,5-二氢-异
唑-5-基甲氧基)-[1,6]二氮杂萘
步骤3
I．31 实施例28
在环境温度下，将0.634g 5-(3-溴-4,5-二氢-异
唑-5-基甲氧基)-7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘(I.31)置于9.34mL四氢呋喃中，接着添加37.5mL 1M氢氧化钠及37.2mg硫酸氢四丁基铵。加热反应物至80℃，保持26小时。此后，冷却反应混合物至环境温度，用乙醚洗涤两次。使用4M盐酸酸化水相至pH值约为4，乙酸乙酯萃取4次。硫酸钠干燥合并的有机部分，减压下自滤液中除去溶剂。通过硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷：2-4%)纯化，接着用二氯甲烷湿磨，通过硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷：1.5%)进行第二次纯化，得到呈对映异构体混合物形式的目标化合物。
产量：98mg(18%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt=3.51分钟，(M+H)+=412
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.90(1H,dd,J=16.63,6.87Hz),3.05(1H,dd,J=16.63,8.39Hz),3.94(3H,s),3.99(6H,s),4.89-4.93(2H,m),5.15-5.22(1H,m),7.39(2H,s),7.45(1H,dd,J=8.24,4.58Hz),7.96(1H,s),8.54(1H,d,J=8.24Hz),9.01(1H,dd,J=4.42,1.68Hz)。
实施例66：5-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基甲基]-3H-[1,3,4]
二唑-2-酮的合成
步骤1
在环境温度下，将1g 7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-醇(5.31)置于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着添加2.45g碳酸钾。环境温度下搅拌反应物10分钟，接着加入0.74mL溴乙腈。氮气氛围下加热反应物至60℃保持4小时。此后，冷却反应物至环境温度并添加水。乙酸乙酯萃取混合物两次，合并的有机部分用水(×2)、饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱(叔丁基甲基醚/乙酸乙酯：100:0至0:100)纯化，得到目标化合物。
产量：510mg(45%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=1.87分钟，(M+H)+=322。
步骤2
环境温度下，将200mg[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基]-乙腈(I.32)置于1mL乙醚中，接着添加35.8mL乙醇。冷却反应混合物至0℃，且加入10mL 2M氯化氢的乙醚溶液。在0℃搅拌反应物1小时，接着用氯化氢气体在混合物中鼓泡20分钟。再在0℃2小时后，使反应物升温至环境温度，保持16小时。过滤所得悬浮液且将固体滤饼分配于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间。分离有机层，乙酸乙酯萃取水相。硫酸钠干燥合并的有机部分，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯：50:50至0:100且接着乙酸乙酯/甲醇：100:0至90:10)纯化，得到目标化合物。
产量：80mg(35%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt=4.23分钟，(M+H)+=369。
步骤3：
在环境温度下，将66mg[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基]-乙酸乙酯(I.33)置于含7.68μl水合肼(80%)的5mL乙醇中。环境温度下搅拌反应物3天，接着再添加水合肼，加热混合物至回流。接着冷却反应物至环境温度，并在减压下通过使混合物与甲苯共沸除去溶剂。得到目标化合物，其未经进一步纯化即使用。
产量：63mg(99%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt=2.99分钟，(M+H)+=355。
步骤4：
在环境温度下，将54mg[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基]-乙酰肼(I.34)置于四氢呋喃(10mL)及N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，接着添加37mg羰基二咪唑及43μl三乙胺。加热反应混合物至70℃，保持16小时。此后再添加羰基二咪唑及三乙胺，反应物在70℃再保持5小时。此后再添加羰基二咪唑及三乙胺，反应物在70℃再保持19小时。接着减压除去溶剂，将剩余粗产物分配于二氯甲烷与水之间。分离二氯甲烷层，再用二氯甲烷萃取水相两次。合并的有机部分用水、饱和氯化钠溶液洗涤，接着由硫酸钠干燥，过滤，并在减压下自滤液中除去溶剂。通过硅胶色谱(甲醇/乙酸乙酯：0%-5%且接着甲醇/乙酸乙酯：0%-2%)纯化两次，接着用二氯甲烷湿磨，得到目标化合物。
产量：58mg(35%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法B)：Rt=1.78分钟，(M+H)+=381。
1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)d ppm 3.83(3H,s),3.91(3H,s),5.62(2H,s),7.07(1H,d,J=8.54Hz),7.60(1H,dd,J=8.32,4.35Hz),7.81-7.89(2H,m),8.09(1H,s),8.55(1H,d,J=7.78Hz),9.08(1H,dd,J=4.27,1.53Hz),12.52(1H,宽s)。
实施例76：(R/S)-5-{[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氨基]-甲基}-异
唑烷-3-酮的合成
步骤1
在密封管中加热含300mg三氟甲磺酸7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基酯(6.2)及0.163mL烯丙胺的4mL二甲基乙酰胺至90℃过夜。此后，冷却反应混合物至环境温度，减压浓缩。粗物质未经进一步纯化即使用。
产量：233mg(100%理论产率)
分析(方法B)：Rt：1.91分钟
步骤2和3
在环境温度下，将0.233g烯丙基-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基]-胺(I.35)置于2.9mL乙酸乙酯中，接着添加0.265g碳酸氢钠及0.220g二溴甲醛肟。在环境温度下，搅拌反应物21小时。此后，将反应物倾入水中，乙酸乙酯萃取两次。硫酸钠干燥合并的有机部分，减压下自滤液中除去溶剂，得到呈对映异构体混合物形式的I.36，其未经进一步纯化即使用。在环境温度下将粗物质置于6mL四氢呋喃中，接着添加23.9mL 1M氢氧化钠及23.8mg硫酸氢四丁基铵。加热反应物至80℃，保持22小时。此后，冷却反应混合物至环境温度，用乙醚洗涤两次。使用4M盐酸酸化水相至pH值约为6，二氯甲烷萃取4次。硫酸钠干燥合并的有机部分，过滤并在减压下自滤液中除去溶剂。通过硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷：2-5%)纯化，得到呈对映异构体混合物形式的目标化合物。
产量：26.6mg(8%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法A)：Rt=2.80分钟，(M+H)+=381。
4.4.3方案4的反应6
实施例9：7-(3,4-二甲氧基苯基)-5-((R)-3-甲氧基-1-((R)-5-氧代吡咯烷-3-基)丙氧基)-1,6-二氮杂萘1-氧化物
实施例7 实施例9
使12mg实施例7溶解于二氯甲烷中。接着添加0.6mg甲基三氧化铼，冷却溶液至10℃，添加3μLH2O2(35%水溶液)并在环境温度下搅拌混合物2小时。接着用乙腈及水稀释反应混合物，通过色谱(RP-HPLC-MS)纯化。冷冻干燥相应组分。
产量：9mg(72%理论产率)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.29分钟，(M+H)+:444/446
由实施例6以类似方式制备实施例37。
4.4.4实施例35的替代合成
(1'R,3R／S)-1-(1'-(4-甲氧基苯基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲酸(非对映异构体混合物)的合成
加热100g(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙胺及95g衣康酸于0.5L 1-甲基-2-吡咯烷酮中的悬浮液至80℃，保持1小时。再在120℃搅拌溶液4小时。冷却反应混合物至25℃，倾入1.5L去矿质水中。过滤沉淀物，用去矿质水洗涤并在50℃干燥。
产量：195g(定量产率)呈非对映异构体混合物形式的固体
分析(方法G)：Rt：2.6分钟及2.7分钟，(M+H)+:264
类似地制备呈非对映异构体混合物形式的(1'S,3R／S)-1-(1'-(4-甲氧基苯基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲酸。
分析(方法G)：Rt：2.6分钟及2.7分钟，(M+H)+:264
呈非对映异构体混合物形式的(R／S)-N-甲氧基-5-氧代-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酰胺的合成
在20℃，向285g(1'R,3R/S)-1-(1'-(4-甲氧基苯基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲酸(非对映异构体混合物)于1.4L 2-甲基四氢呋喃中的溶液中添加260g1,1'-羰基二咪唑(CDI)。在20℃搅拌悬浮液80分钟。添加235mL乙基二异丙基胺(DIPEA)及130g盐酸N,O-二甲基羟胺。在20℃搅拌悬浮液3小时。冷却下添加850mL 4N盐酸。分离有机相，用500mL 1N盐酸洗涤两次。用500mL乙酸乙酯再萃取水相两次。硫酸钠干燥合并的有机相。过滤后，减压蒸发溶剂。
产量：271g(82%理论产率)呈油状的(R/S)-N-甲氧基-5-氧代-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)。
分析(方法H)：Rt：11.1分钟(41面积%)及13.8分钟(59面积%),(M+H)+:307
呈非对映异构体混合物形式的(R/S)-4-乙酰基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮的合成
向经冷却的271g(R／S)-N-甲氧基-5-氧代-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)于1.4L 2-甲基四氢呋喃中的溶液中，缓慢添加530mL 3M甲基溴化镁的乙醚溶液，使得温度保持低于0℃。添加完成后，保持温度为0℃历时75分钟，接着升温至20℃。在20℃搅拌悬浮液16小时。冷却下添加650mL 4M盐酸。分离有机相，用500mL饱和碳酸钠溶液及500mL饱和盐水洗涤。硫酸钠干燥有机相。过滤后，减压蒸发溶剂。
产量：188g(81%理论产率)呈油状的(R／S)-4-乙酰基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮(非对映异构体混合物)。
分析(方法H)：Rt：7.4分钟及9.6分钟，(M+H)+:262
在碱诱导的差向异构作用条件下的(R)-4-乙酰基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮的结晶
在25℃，使103g非对映异构体混合物(R/S)-4-乙酰基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮溶解于155mL 1-丁醇中。添加18mL苄基三甲基氢氧化铵(40%甲醇溶液)。在25℃搅拌溶液30分钟。冷却溶液至0℃，开始沉淀。在0℃搅拌悬浮液15分钟。缓慢添加100mL正庚烷，并在0℃搅拌悬浮液30分钟。重复4次添加100mL份的正庚烷，接着在0℃搅拌悬浮液30分钟。分离沉淀物，用正庚烷洗涤并在50℃干燥。
产量：77.1g米色固体(75%理论产率)，其中非对映异构纯度为约95:5(方法H)。
为进行进一步纯化，在40℃使粗产物溶解于310mL 2-甲基-2-丁醇中(温度<50℃)。缓慢冷却溶液至0℃，开始沉淀。在0℃添加385mL正庚烷，搅拌悬浮液1小时。过滤沉淀物，用正庚烷洗涤并在50℃干燥。
产量：68.7g(67%理论产率)无色固体，其中非对映异构纯度>99:1。
分析(方法H)：Rt：6.8分钟，(M+H)+:262
(R)-4-[(S)-1-羟基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮的合成
在25℃，向50g(R)-4-乙酰基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮于乙腈中的溶液中，添加2.4g二氯-(五甲基环戊二烯基)-铑(III)-二聚物及2.8g(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺[(R,R)-TsDPEN]。冷却溶液至-15℃。在此温度，添加22mL甲酸与135mL三乙胺的混合物。在-15℃搅拌反应混合物22小时，接着升温至20℃。冷却下添加230mL 4摩尔盐酸。乙酸乙酯萃取水相3次。用稀盐水及浓盐水洗涤有机相，用活性碳处理。硫酸钠干燥有机相。减压蒸发溶剂，获得57.1g米色固体，其中非对映异构纯度为约97:3。
为进行进一步纯化，使粗产物自乙酸异丙酯中结晶。
产量：37.8g(75%理论产率)米色固体，其中非对映异构纯度>99:1。
分析(方法I)：Rt：12.9分钟，(M+H)+:264
还可在20℃时，在2-丙醇中进行转移氢化反应。
1-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(R)-4-[(R)-1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基]-乙基]-吡咯烷-2-酮的合成
使114.6g粉末状7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-醇悬浮于900mL四氢呋喃中。添加115.9g(R)-4-[(S)-1-羟基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮及136g三苯基膦于1000mL四氢呋喃中的溶液。冷却悬浮液至0℃，在40分钟内，在0℃至2℃添加105mL偶氮二甲酸二异丙酯[DIAD]于400mL四氢呋喃中的溶液。在此温度搅拌悬浮液3.5小时，接着升温至20℃。减压蒸发溶剂。使残余物悬浮于680mL叔丁基甲基醚中。添加三苯基氧化膦的晶种，并在20℃搅拌混合物16小时。过滤沉淀物且用叔丁基甲基醚洗涤，减压蒸发滤液。在40℃使粗产物溶解于220mL 2-丙醇与1100mL乙酸异丙酯的混合物中。在15分钟内添加48mL三甲基氯硅烷。在20℃搅拌悬浮液2小时。过滤沉淀物且用乙酸异丙酯洗涤并在60℃干燥。
产量：185.7g(84%理论产率)呈盐酸盐形式的黄色固体。
分析(方法K)：Rt：5.4分钟，(M+H)+:558
(R)-4-[(R)-1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基]-乙基]-吡咯烷-2-酮(实施例35)的合成
实施例35
使152g 1-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-(R)-4-[(R)-1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,6]二氮杂萘-5-基氧基]-乙基]-吡咯烷-2-酮悬浮于1.5L甲苯中。在20℃，剧烈混合下添加0.86L 1N氢氧化钠溶液。分离甲苯相，蒸发溶剂。向残余物中添加1.5L甲苯并反复蒸发，获得176g呈油状的游离碱。
惰性气体氛下，使油溶解于0.5L三氟乙酸中。55℃至60℃时，搅拌溶液40小时。在45℃至50℃添加2.8L叔丁基甲基醚。在20℃搅拌悬浮液1小时并在0℃搅拌3小时。过滤沉淀物，用2L叔丁基甲基醚洗涤并在40℃干燥。
产量：165g(定量)呈三氟乙酸盐形式的粗产物。
使326g三氟乙酸盐悬浮于2.6L 2-甲基四氢呋喃中。在剧烈混合下添加0.6L 2N氢氧化钠溶液。分离有机相，用0.4L 2-甲基四氢呋喃萃取水相两次。0.6L氢氧化钠溶液洗涤合并的的有机相若干次。干燥有机相并减压蒸发溶剂。
产量：240g(94%理论产率)呈泡沫状的游离碱。
在40℃至45℃，使240g碱溶解于1L乙醇中。澄清后，添加72.3mL氯三甲基硅烷，开始结晶。5分钟后，添加1L叔丁基甲基醚。20℃时，搅拌悬浮液2小时。过滤沉淀物，用叔丁基甲基醚洗涤并在50℃干燥。
产量：204g(73%理论产率)呈盐酸盐形式的黄色固体。
分析(方法L)：Rt：12.3分钟，(M+H)+:424
4.5色谱方法(HPLC-MS方法)
通过以下色谱方法表征根据前述合成方案制备的实施例化合物，这些方法(若进行)个别地详述于表6中。
方法A：
Waters ZQ，Agilent G1312A HPLC泵，Waters 2996PDA检测器，Waters2420辅助检测器
洗脱剂A：水(0.1%甲酸)
洗脱剂B：乙腈(0.1%甲酸)
所用固定相为Waters Atlantis dC182.1mm×100mm，3μm，进样量3μL(柱温：恒定为40℃)。
检测器在215nm波长范围内(标称)。
方法B：
Shimadzu LCMS2010EV，Shimadzu LC-20AB泵，SPD153090-M20APDA检测器，PL2100辅助检测器
洗脱剂A：水(0.1%甲酸)
洗脱剂B：乙腈(0.1%甲酸)
所用固定相为Waters Atlantis dC182.1mm×50mm，3μm，进样量3μL(柱温：恒定为40℃)。
检测器在215nm波长范围内(标称)。
方法C：
Waters ZQ，Agilent G1312A HPLC泵，Waters 2996PDA检测器，Waters2420辅助检测器
洗脱剂A：水(0.1%甲酸)
洗脱剂B：乙腈(0.1%甲酸)
所用固定相为Waters Atlantis dC182.1mm×30mm，3μm，进样量3μL(柱温：恒定为40℃)。
检测器在215nm波长范围内(标称)。
方法D
Waters ZMD，Alliance 2690/2695HPLC，Waters 996/2996二极管阵列检测器
所用流动相为：
A：含0.10%TFA的水
B：含0.10%TFA的乙腈
所用固定相为Merck ChromolithTM Flash RP-18e柱，3mm×100mm (柱温：恒定为25℃)。
在210-400nm波长范围内进行二极管阵列检测。
方法E
Waters ZMD，Alliance 2690/2695HPLC，Waters 996/2996二极管阵列检测器
所用流动相为：
A：含0.10%TFA的水
D：含0.10%TFA的甲醇
所用固定相为Waters XBridgeTM C183.5μm，4.6×20mm ISTM (柱温：恒定为40℃)。
在210-400nm波长范围内进行二极管阵列检测。
方法F：
Waters ZQ，Agilent G1312A HPLC泵，Waters 2996PDA检测器，Waters2420辅助检测器
洗脱剂A：2mM碳酸氢铵，缓冲至pH 10
洗脱剂B：乙腈
所用固定相为Phenomenex Gemini C182.0×100mm，3μm，进样量3μL(柱温：恒定为50℃)。
检测器在215nm波长范围内(标称)。
方法G：
洗脱剂A：水/0.2%KH2PO4pH=3
洗脱剂B：乙腈
所用固定相为Inertsil C8-3(GL Sciences)，5μm；尺寸：100×4.0mm(柱温：恒定为30℃)。
检测UV 220nm。
方法H：
洗脱剂A：己烷洗脱剂B：2-丙醇
所用固定相为Chiralpak AD-H(Daicel)，5μm；尺寸：150×4.6mm(柱温：恒定为10℃)。
检测DAD 225nm。
方法I：
洗脱剂A：己烷
洗脱剂B：2-丙醇
所用固定相为Chiralpak AD-H(Daicel)，5μm；尺寸：150×4.6mm(柱温：恒定为10℃)。
检测DAD 225nm。
方法K：
洗脱剂A：水/0.2%KH2PO4pH=3
洗脱剂B：乙腈
所用固定相为Zorbax Eclipse XDB-C18(Agilent)，1.8μm；尺寸：50×4.6mm(柱温：恒定为20℃)。
检测UV 200nm。
方法L：
洗脱剂A：水/0.2%KH2PO4pH=3
洗脱剂B：乙腈
所用固定相为Ascentis Express C18(Supelco)，2.7μm；尺寸：150×3.0mm(柱温：恒定为10℃)。
检测UV 200nm。
NMR方法
Bruker DRX 500MHz NMR的配置
高效数字NMR波谱仪，2通道微机架(microbay)控制台及运行Topspin版本1.3的Windows XP主机工作站。
配备有：
·Oxford仪器磁体11.74特斯拉(500MHz质子共振频率)
·B-VT 3000温度控制器
·用于快速获取2D脉冲序列的GRASP II梯度光谱附件
·用于梯度匀场的氘闭锁开关
·具有自动调谐及匹配的5mm宽带反向几何双共振探针(BBI ATMA)。允许用2H锁及屏蔽z-梯度线圈在15N及31P频率范围内通过原子核的脉冲发生/解耦合进行1H观测。
Bruker DPX 250MHz NMR的配置
高效单机架Bruker 250MHz数字两通道NMR波谱仪控制台及运行XwinNMR版本3.5的Windows XP主机工作站。
配备有：
·Oxford仪器磁体5.87特斯拉(250MHz质子共振频率)
·B-VT 3300可变温度控制单元
·用于通过2H锁进行1H、13C、19F及31P观测的四核(QNP)可切换探针
实施例
类似于上述合成方法制备以下实施例。这些化合物适用作SYK抑制剂并具有小于或等于1μmol的IC50值。个别实施例物质的IC50值显示于以下表6中且实验测定如下：
Syk激酶测试
重组人类Syk(氨基酸342-635)表达为具有N端GST标签的融合蛋白，经亲和力纯化并在-80℃在测试缓冲液(25mM HEPES pH 7.5；25mM MgCl2；5mM MnCl2；50mM KCl；0.2%BSA；0.01%CHAPS；100μm Na3VO4；0.5mM DTT)及10%甘油中以约50-100μm的浓度深度冷冻直至使用。
使用
荧光激酶测试(Promega；V6712)测定GST-Syk激酶融合蛋白的催化活性。在此同构型测试中，使用荧光通过荧光素-荧光素酶反应对激酶反应后剩余ATP的量进行定量。所得荧光信号与仍然存在的ATP量相关，因此与蛋白激酶的活性反相关。
方法
以10mM的浓度使测试化合物溶解于100%DMSO中，并在DMSO中稀释至1mM的浓度。在测试缓冲液中用7.5%DMSO进行物质的所有进一步稀释，直至达到比最终测试浓度(化合物的最终浓度：30μm至1nM)高7.5倍的浓度。将这些稀释物的2μL等分样品转移入384孔Optiplate(PerkinElmer，#6007290)中。在测试缓冲液中使GST-Syk稀释至6.0nM，10μL此稀释物用于激酶测试(Syk最终浓度=4nM，总体积15μL)。室温下培育15分钟后，向各孔中添加750nM ATP及100μg／ml聚(L-谷氨酸L-酪氨酸4:1)(Fluka#81357)于测试缓冲液中的3μL混合物，并在室温再继续培育60分钟。
阳性对照为不含测试物质的反应混合物；阴性对照(空白)为不含激酶的反应混合物。
60分钟后，向各孔中添加
溶液(Promega，目录号V6712)(加热至室温)且再继续培育15分钟。使用微板闪烁及荧光计数器(Canberra Packard GmbH)对板进行读取。
数据评估及计算：
“计数器”的输出文件为于两栏中含有孔编号及测量的计数的文本文件。对于数据评估及计算，阴性对照的测量结果设定为100%抑制，阳性对照的测量结果设定为0%抑制。基于这些值，使用“MS-Excel-VB macro”计算各物质浓度的测量结果的固有值百分比。通常，所计算的抑制值百分比介于100%与0%抑制值之间，但在个别情况下还可能在这些限度外。使用“GraphPadPrism”软件(版本5)(GraphPad Software Inc.)由抑制值百分比计算IC50值。
具有下列性质的以下式1实施例根据上述合成方法制备，
其中X1表示基团R1与式1结构的连接点，且其中X2表示基团R2与式1结构的连接点：
表6：实施例
其中“Chiral”表示手性
6.适应症
如所发现，式1化合物的特征在于其在治疗领域中的应用范围。应特定提及基于本发明式1化合物作为SYK抑制剂的医药活性，而优选使用本发明式1化合物的应用。实例包括呼吸疾病、过敏性疾病、骨质疏松症、胃肠疾病或疾患、免疫或自身免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病(如关节、皮肤及眼睛的炎性疾病)及外周或中枢神经系统疾病。
应尤其提及伴随有气管的粘液产生增加、炎症和/或阻塞性疾病的呼吸道及肺部疾病的预防及治疗。这些疾病的实例包括哮喘；儿童哮喘；ARDS(成人呼吸窘迫综合征)；急性、过敏性或慢性支气管炎；自身免疫溶血性贫血；慢性阻塞性支气管炎(COPD)(包括治疗鼻病毒诱发的恶化)；咳嗽；过敏性鼻炎或窦炎；过敏性鼻炎结膜炎；慢性鼻炎或窦炎；肺泡炎；农民肺(farmers'lung)；气管敏感；传染性支气管炎或肺炎；支气管扩张；肺纤维化；支气管水肿；肺水肿；由各种原因(如吸气、吸入毒性气体或支气管炎)引起的肺炎或间质性肺炎；由心功能不全、辐射、化学疗法、囊性纤维化或粘液粘稠病、1-抗胰蛋白酶缺乏引起的肺炎或间质性肺炎。
本发明化合物优选还适用于治疗过敏性疾病，如过敏性鼻炎、过敏性鼻炎结膜炎、过敏性结膜炎，及接触性皮炎、荨麻疹／血管性水肿及过敏性皮炎。
还应优选提及治疗胃肠道炎性疾病。这些疾病的实例为节段性回肠炎及溃疡性结肠炎。
本发明化合物优选还适用于治疗关节炎性疾病或皮肤及眼睛炎性疾病。这些疾病的实例为类风湿性关节炎、基于抗体的肾小球肾炎、牛皮癣、川崎综合征、腹腔疾病(口炎性腹泻)及韦格纳肉芽肿病。
本发明化合物优选还适用于治疗自身免疫疾病。这些疾病的实例为肝炎(基于自身免疫)、红斑狼疮、抗磷脂综合征、Berger病、Evans综合征、免疫溶血性贫血症、ITP(特发性血小板减少性紫癜；成人、新生儿及儿童)、重症肌无力、
综合征及硬皮病。
本发明化合物优选还适用于治疗B细胞淋巴瘤，如慢性淋巴细胞白血病及非霍奇金氏淋巴瘤(non Hodgkin's lymphomas)或T细胞淋巴瘤。
还可优选提及预防及治疗外周或中枢神经系统疾病。这些疾病的实例为急性及慢性多发性硬化或非家族性侧索硬化。
还可优选提及预防及治疗骨质疏松疾病，如疾病相关性骨质减少、骨质疏松症及溶骨疾病。
本发明尤其优选涉及式1化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、ITP、类风湿性关节炎及过敏性鼻炎结膜炎的疾病的药物组合物中的用途。
式1化合物优选可用于治疗选自哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、过敏性皮炎及COPD的疾病。
7.组合
式1化合物可单独使用或与本发明的其它式1活性物质一起使用。式1化合物还可任选与其它药理学活性物质一起使用。此处所用活性物质优选可选自如β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、MRP4抑制剂、多巴胺激动剂、H1抗组胺药、PAF拮抗剂、iNos抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀)、PI3激酶抑制剂、CCR3拮抗剂、CCR2拮抗剂、CCR1拮抗剂、IKK2抑制剂、A2a激动剂、α-4-整合素抑制剂、CRTH2拮抗剂、组胺1、组合H1／H3拮抗剂、p38激酶抑制剂、甲基黄嘌呤、ENaC抑制剂、CXCR1拮抗剂、CXCR2拮抗剂、ICE抑制剂、LTB4拮抗剂、5-LO拮抗剂、FLAP拮抗剂、LTB4拮抗剂；色甘酸盐(cromoglycine)、解离型糖皮质激素模拟剂、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体，或其双重或三重组合，如选自以下的1、2或3种化合物的组合：
·式1的SYK抑制剂、β模拟剂、皮质类固醇、EGFR抑制剂及PDE4拮抗剂，
·式1的SYK抑制剂、抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、EGFR抑制剂及PDE4拮抗剂，
·式1的SYK抑制剂、PDE4抑制剂、皮质类固醇及EGFR抑制剂，
·式1的SYK抑制剂、EGFR抑制剂及PDE4抑制剂，
·式1的SYK抑制剂及EGFR抑制剂，
·式1的SYK抑制剂、β模拟剂及抗胆碱能药，
·式1的SYK抑制剂、抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇及PDE4抑制剂，
·式1的SYK抑制剂、抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、iNOS抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂。
各选自上述类别化合物中的三种活性物质的组合还为本发明的目的。
所用适当β模拟剂优选为选自以下的化合物：阿莫特罗(arformoterol)；卡莫特罗(carmoterol)；福莫特罗；茚达特罗(indacaterol)；沙美特罗；阿布特罗(albuterole)；班布特罗；比托特罗；溴沙特罗；卡布特罗；克仑特罗；非诺特罗；海索那林；异丁特罗；异他林(isoetharin)；异丙基肾上腺素；左沙丁胺醇；马布特罗；美卢君(meluadrin)；奥西那林；米维特罗(milveterol)；奥希奈林(orciprenalin)；吡布特罗；丙卡特罗；瑞普特罗；利米特罗；利托君(ritodrin)；沙甲胺醇；索特瑞醇；沙芬特罗；特布他林(terbutalin)；噻拉米特；妥洛特罗(tolubuterol)；净特罗；6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮；8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮；8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]
嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]
嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3]
嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]嗪-1-基)-丙氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮；8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮；8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮；8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮；N-[2-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺；8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮；8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮；5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；[3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲；4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苄基氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚；3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺；3-(3-{7-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-庚氧基}-丙基)-苯磺酰胺；4-((1R)-2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚；4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-苄基氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-酚；维兰特罗(Vilanterol)；N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；2-(3-{2-[2-羟基-3-甲磺酰基氨基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-N-[4-(4-羟基-苯基)-2-乙烯基-戊-2,4-二烯基]-乙酰胺；(1R)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己基氨基]-1-羟基-乙基}-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮；(R,S)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚；4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-2-(羟基甲基)-4-(1-羟基-2-{[4,4,5I5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]氨基}乙基)酚；(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺；(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲；3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮；(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)酚；5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮；4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)酚；(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)酚；3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙氨基]-乙基}-丙酰胺；N-(2-二乙氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙氨基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙酰胺；7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-丙基硫基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。上述酸加成盐中，根据本发明，尤其优选盐酸、甲磺酸、苯甲酸及乙酸的盐。
所用抗胆碱能药优选为选自以下的化合物：噻托铵盐(tiotropium salt)，尤其溴化物盐；氧托铵盐(oxitropium salt)，尤其溴化物盐；氟托铵盐(flutropium salt)，尤其溴化物盐；异丙托铵盐(ipratropium salt)，尤其溴化物盐；阿地铵盐(Aclidinium salt)，尤其溴化物盐；格隆铵盐(glycopyrroniumsalt)，尤其溴化物盐；曲司铵盐(trospium salt)，尤其氯化物盐；托特罗定(tolterodin)；(3R)-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-羰氧基)-1-氮
双环[2.2.2]辛-盐；2,2-二苯基丙酸托品醇(tropenole)酯-甲溴化物；2,2-二苯基丙酸莨菪品酯-甲溴化物；2-氟-2,2-二苯基乙酸莨菪品酯-甲溴化物；2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯-甲溴化物；3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸托品醇-甲溴化物；3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸莨菪品酯-甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯-甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯-甲溴化物；3,3'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯-甲溴化物；3,3'-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯-甲溴化物；9-羟基-芴-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-氟-芴-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-羟基-芴-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；9-氟-芴-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；二苯基乙醇酸环丙基托品酯-甲溴化物；2,2-二苯基丙酸环丙基托品酯-甲溴化物；9-羟基-吨-9-甲酸环丙基托品酯-甲溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸环丙基托品酯-甲溴化物；9-甲基-呫吨-9-甲酸环丙基托品酯-甲溴化物；9-羟基-芴-9-甲酸环丙基托品酯-甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸甲酯环丙基托品酯-甲溴化物；9-羟基-吨-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-羟基-呫吨-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；9-甲基-呫吨-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-甲基-呫吨-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；9-乙基-呫吨-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-二氟甲基-呫吨-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-羟基甲基-呫吨-9-甲酸莨菪品酯-甲溴化物；
3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙氨基]-乙基}-丙酰胺；
N-(2-二乙氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙氨基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙酰胺；
7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-丙基硫基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮及达罗铵盐(Darotropium)；
任选呈其溶剂合物或水合物形式。
在上述盐中，阳离子噻托铵、氧托铵、氟托铵、异丙托铵、格隆铵、阿地铵及曲司铵为药理学活性成分。作为阴离子，上述盐可优选含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根优选作为反离子。所有盐中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐尤其优选。
噻托溴铵尤其重要。在噻托溴铵情况下，本发明的药物组合优选含有其结晶噻托溴铵单水合物形式(已知于WO 02/30928)。若噻托溴铵以无水形式用于本发明的药物组合，则优选使用无水结晶噻托溴铵，其已知于WO03/000265。
此处所用皮质类固醇优选为选自以下的化合物：倍氯米松；倍他米松；布地奈德；布替可特；环索奈德；地夫可特；地塞米松；艾泼诺(etiprednole)；氟尼缩松；氟替卡松；氯替泼诺(loteprednole)；莫米松；泼尼松龙；泼尼松；罗氟奈德；曲安西龙；替泼尼旦；孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；6-氟-11-羟基-16,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧基)]-21-[[4-[(硝基氧基)甲基]苯甲酰基]氧基]-,(6-α,11-β,16-α)-(9CI)；16,17-亚丁基二氧基-6,9-二氟-11-羟基-17-(甲硫基)雄甾-4-烯-3-酮；6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-甲硫酮酸(S)-氟甲酯；6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟甲酯；6-α,9-α-二氟-11-β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯，各任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其盐及衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
类固醇尤其优选选自布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德及6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟甲酯，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其盐及衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
对类固醇的任何提及包括对可能存在的其任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐及衍生物的实例可为：碱金属盐，如其钠盐或钾盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或呋喃甲酸盐。
可使用的PDE4抑制剂优选为选自以下的化合物：恩丙茶碱；茶碱；罗氟司特；艾利福(ariflo；西洛司特)；妥非司特；普马芬群；利米司特；阿普司特(apremilast)；阿罗茶碱；依替唑仑；奥利司特(oglemilast)；替托司特(tetomilast)；5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-喹啉(D-4418)；5-[N-(3,5-二氯-1-氧-4-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))；N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]乙醛酸酰胺(AWD-12-281(GW-842470))；9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)；4-[(2R)-2-3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)；N-[(3R)-3,4,6,7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯基吡啶并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮
-3-基]-4-吡啶甲酰胺(PD-168787)；4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2-(1H)-吡啶酮(T-440)；2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1-(2H)-酞嗪酮(T-2585)；(3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(V-11294A)；β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)；咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮；9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基(D-22888)；5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]-,(3S,5S)-2-哌啶酮(HT-0712)；4-[1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧-4-吡啶基)乙基]-α,α-双(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)；N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺；(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]二氮杂萘-6-基]-N,N-二乙丙基苯甲酰胺；(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮；顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]；2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮；顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；乙酸(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)亚吡咯烷-2-基]；乙酸(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)亚吡咯烷-2-基]；9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶；9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
上述PDE4抑制剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指如选自下列盐中的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
可使用的LTD4拮抗剂优选为选自以下的化合物：孟鲁司特；普仑司特；扎鲁司特；(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(MEN-91507)；4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸(MN-001)；1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸；1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸；[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，
任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式且任选呈其盐及衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
LTD4拮抗剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指如选自下列盐中的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。LTD4拮抗剂可能够形成的盐或衍生物是指(如)：碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或呋喃甲酸盐。
所用EGFR抑制剂优选为选自以下的化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6.7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5.5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-乙基}-6-甲基-吗啉-2-酮；4-{4-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己基}-1-甲基-哌嗪-2-酮；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；[4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；西妥昔单抗；曲妥珠单抗；帕尼单抗(panitumumab；=ABX-EGF)；Mab ICR-62；吉非替尼；培利替尼(pelitinib)；卡纽替尼(canertinib)及埃罗替尼，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。
EGFR抑制剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指如选自下列盐中的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
可使用的多巴胺激动剂的实施例优选包括选自以下的化合物：溴隐亭、卡麦角林、α-双氢麦角隐亭、利舒脲、培高利特、普拉克索(pramipexol)、洛克星多(roxindol)、罗匹尼罗(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麦角脲及维尔松(viozan)。本发明范围内对上述多巴胺激动剂的任何提及均包括对可能存在的其任何药理学上可接受的酸加成盐及任选水合物。可由上述多巴胺激动剂形成的生理学上可接受的酸加成盐是指如选自以下的药学上可接受的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸及马来酸的盐。
H1-抗组胺药的实例优选包括选自以下的化合物：依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品(bamipin)、右氯苯那敏、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、奥洛他定、地氯雷他定及美克洛嗪。本发明范围内对上述H1-抗组胺药的任何提及均包括对可能存在的其任何药理学上可接受的酸加成盐。
PAF拮抗剂的实例优选包括选自以下的化合物：来昔帕泛、4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并[3,2-f]-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮
6-(2-氯苯基)-8,9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H,7H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮
本发明范围内对上述PAF拮抗剂的任何提及均包括对可能存在的其任何药理学上可接受的酸加成盐。
所用MRP4抑制剂优选为选自以下的化合物：N-乙酰基-二硝苯基-半胱氨酸；cGMP；胆酸盐；双氯芬酸；3-葡糖苷酸；3-硫酸脱氢表雄固酮；地拉卓；二硝苯基-s-谷胱甘肽；17-β-葡糖苷酸雌二醇；3,17-硫酸氢雌二醇；3-葡糖苷酸雌二醇；3-硫酸雌二醇；3-硫酸雌酮；氟比洛芬；叶酸酯；四氢叶酸N5-甲酰酯；甘胆酸酯；葡糖石胆酸硫酸酯；布洛芬；吲哚美辛；吲哚洛芬；酮洛芬；石胆酸硫酸酯；甲氨蝶呤；((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)；α-萘基-β-D-葡糖苷酸；硝基苄基巯基嘌呤核糖苷；丙磺舒；西地那非；磺吡酮；牛磺鹅脱氧胆酸酯；牛胆酸酯；牛磺去氧胆酸酯；牛磺石胆酸酯；牛磺石胆酸硫酸酯；拓扑替康；曲喹辛及扎普司特；双嘧达莫，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐及水合物形式。
本发明优选涉及MRP4抑制剂的用途，其为用于制备供治疗呼吸疾病的含有本发明的式1的SYK抑制剂及MRP4抑制剂的药物组合物，MRP4抑制剂优选选自3-硫酸脱氢表雄固酮、3,17-硫酸氢雌二醇、氟吡洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、牛胆酸酯，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐及水合物形式。可使用本领域中已知的方法(如用手性相进行色谱等)自外消旋体分离对映异构体。
与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐是指如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
此外本发明涉及药物制品，其含有本发明的式1的SYK抑制剂、MRP4抑制剂及另一活性物质(如抗胆碱能药、PDE4抑制剂、类固醇、LTD4拮抗剂或β模拟剂)的三重组合，及其制备方法和其用于治疗呼吸疾病的用途。
可用作iNOS抑制剂的化合物为选自以下的化合物：S-(2-氨基乙基)异硫脲；氨基胍；2-氨基甲基吡啶；5,6-二氢-6-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(=AMT)；L-刀豆氨酸；2-亚氨基哌啶；S-异丙基异硫脲；S-甲基异硫脲；S-乙基异硫脲；S-甲基硫瓜氨酸；S-乙基硫瓜氨酸；L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)；L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲酯)；LNMMA(NG-单甲基-L-精氨酸)；L-NIO(Nω-亚氨基乙基-L-鸟氨酸)；L-NIL(Nω-亚氨基乙基-离氨酸)；(S)-6-乙酰亚胺酰基氨基-2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002,45,1686-1689)；N-[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]-乙脒(=1400W)；(S)-4-(2-乙酰亚胺酰基氨基-乙基硫基)-2-氨基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,597-600)；2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006,69,328-337)；2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯甲腈(WO 01/62704)；2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-烟碱腈(WO2004/041794)；2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苯甲腈(WO2004/041794)；2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苯甲腈(WO2004/041794)；(2S,4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO2004/041794)；2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-烟碱腈(WO2004/041794)；4-((S)-3-氨基-4-羟基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-烟碱腈(WO 02/090332)；取代的3-苯基-3,4-二氢-1-异喹啉胺，如(1S,5S,6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,270,663-667)；(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-亚噻唑啶-2-基胺(Bioorg.Med.Chem.2004,12,4101)；(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-亚硒唑啶-2-基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1361)；4-氨基四氢胡椒素(Curr.DrugMetabol.2002,3,119-121)；(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺(FR260330)(E ur.J.Pharmacol.2005,509,71-76)；3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303,52-57)；3-{[(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸盐(BBS-1)(Drugs Future 2004,29,45-52)；(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(2-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)(Drugs Future 2004,29,45-52)及其药学上的盐、前药或溶剂合物。
本发明范围内iNOS抑制剂的实例还可包括反义寡核苷酸，尤其结合编码iNOS的核酸的反义寡核苷酸。如WO 01/52902公开的反义寡核苷酸，尤其用于调节iNOS的表现的反义寡核苷酸，其结合编码iNOS的核酸。因此如尤其WO 01/52902中公开的iNOS反义寡核苷酸，由于其与iNOS抑制剂类似的效应，还可与本发明的PDE4抑制剂组合。
可与式1化合物一起优选用于双重或三重组合的适合HMG-CoA还原酶抑制剂(还称为他汀)选自阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Flurvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、罗素他汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)，任选呈其药学上可用酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物形式。
8.制剂
合适的给药形式如为片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入粉末或气雾剂。医药有效化合物的含量在各种情况下应在总组合物的0.1重量%至90重量%、优选0.5重量%至50重量%范围内，即足以达成下文所指定的剂量范围的量。
制剂可以片剂、粉末剂、于胶囊(如硬明胶胶囊)中的粉末、溶液或悬浮液形式口服给予。当通过吸入给予时，活性物质组合可以粉末、水性或水性-乙醇溶液形式或使用推进剂气体制剂来给予。
因此，优选地，药物制剂特征在于上文优选实施例的一种或多种式1化合物的含量。
尤其优选为口服给予式1化合物，且还尤其优选为一天给予一或两次。合适片剂如可通过将活性物质与已知赋形剂混合来获得，这些已知赋形剂如为惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉或明胶；润滑剂，如硬脂酸镁或滑石；和/或延迟释放剂，如羧甲基纤维素、酞酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含若干层。
因此包衣片剂制法为采用通常用于片剂包衣的物质包覆类似片剂制法所制得的核心，这些通常用于片剂包衣的物质如为可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达成延迟释放或防止不相容，核心还可由多层组成。类似地，片剂包衣可由多层组成，以达成延迟释放，可能使用上文关于片剂所提及的赋形剂。
含有本发明的活性物质或其组合的糖浆可另外含有甜味剂，如糖精、环氨酸盐(cyclamate)、甘油或糖；及香味增强剂，如香料，如香草醛或橙提取物。其还可含有悬浮佐剂或增稠剂(如羧甲基纤维素钠)、湿润剂(如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊如可通过使活性物质与如乳糖或山梨糖醇与惰性载体混合，并将其封装于明胶胶囊中来制备。合适栓剂如可通过与出于此目的所提供的载体(如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制得。
可使用的赋形剂如包括：水；药学上可接受的有机溶剂，如石蜡(如石油馏分)、植物油(如花生油或芝麻油)、单官能或多官能醇(如乙醇或甘油)；载体，如天然矿物粉末(如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(如高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
为了口服给予，除上文所提及的载体外，片剂当然可含有如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙的添加剂以及如淀粉(优选为马铃薯淀粉)、明胶及其类似物的各种添加剂。此外，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的润滑剂可同时用于压片工艺。在水性悬浮液的情况下，活性物质可与除上文所提及的赋形剂以外的各种香味增强剂或着色剂组合。
还优选通过吸入给予式1化合物，尤其优选一天给予一或两次。出于此目的，式1化合物必须制成适于吸入的可用形式。可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的定剂量气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液，其任选以与常规生理学上可接受的赋形剂的混合物形式存在。
在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液还包括浓缩物或无菌即用型可吸入溶液。在本说明书的下一部分中更详细描述可根据本发明使用的制剂。
可吸入粉末
若式1活性物质与生理学上可接受的赋形剂混合存在，则可使用以下生理学上可接受的赋形剂制备本发明的可吸入粉末：单糖(如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖及多糖(如聚葡萄糖)、多元醇(如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单糖或二糖，而使用乳糖或葡萄糖优选，尤其(但非仅为)其水合物形式。就本发明而言，乳糖为尤其优选的赋形剂，而最优选乳糖单水合物。自现有技术已知通过研磨及微粉化且通过最终将组分混合在一起来制备本发明的可吸入粉末的方法。
含有推进剂的可吸入气雾剂
可根据本发明使用的含有推进剂的可吸入气雾剂可含有溶解于推进剂气体中或为分散形式的式1化合物。自现有技术已知可用于制备本发明的吸入气雾剂的推进剂气体。合适的推进剂气体选自：烃，如正丙烷、正丁烷或异丁烷；及卤代烃，例如优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。以上提及的推进剂气体可单独或以其混合物使用。尤其优选推进剂气体为选自TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物的氟化烷烃衍生物。在根据本发明的用途范围内所使用的推进剂驱动吸入气雾剂还可含有其它成分，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH值调节剂。所有这些成分在本领域中为已知的。
不含推进剂的可吸入溶液
本发明的式1化合物优选用于制备不含推进剂的可吸入溶液及可吸入悬浮液。用于此目的溶剂包括水溶液或醇溶液，优选为乙醇溶液。溶剂可仅为水或水与乙醇的混合物。可使用适当酸将溶液或悬浮液调节至pH值为2至7，优选为2至5。pH值可使用选自无机酸或有机酸的酸来调节。尤其合适的无机酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。尤其合适的有机酸的实施例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选无机酸为盐酸及硫酸。还可能使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选。必要时，还可使用上述酸的混合物，如尤其在酸除了具有其酸化性质之外还具有其它性质(例如作为香料、抗氧化剂或络合剂)的情况下，如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，尤其优选使用盐酸来调节pH值。
可向用于本发明目的不含推进剂的可吸入溶液中添加共溶剂和/或其它赋形剂。优选共溶剂为含有羟基或其它极性基团的共溶剂，如醇(尤其异丙醇)、二醇(尤其丙二醇)、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧亚乙基醇及聚氧亚乙基脂肪酸酯。在此上下文中，术语赋形剂及添加剂表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质但其可与一种或多种活性物质一起配方于药理学上合适的溶剂中以改良活性物质制剂的定性性质。优选地，这些物质不具有药理学效应，或者，在所需疗法方面，无显著药理学效应或至少无不需要的药理学效应。赋形剂及添加剂包括如表面活性剂(如大豆磷脂)、油酸、脱水山梨糖醇酯(如聚山梨醇酯)、聚乙烯吡咯烷酮、其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂(其确保或延长成品药物制剂的存放期)、调味剂、维生素和/或本领域中已知的其它添加剂。添加剂还包括药理学上可接受的盐，如作为等渗剂的氯化钠。优选赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸(条件为未将其用于调节pH值)、维生素A、维生素E、生育酚及类似维生素或人体内存在的原维生素。防腐剂可用于保护制剂免受病原体污染。合适的防腐剂为本领域中已知的防腐剂，尤其氯化十六烷基吡锭(cetyl pyridiniumchloride)、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸酯，如自现有技术已知的浓度的苯甲酸钠。
对于上述治疗形式，提供用于治疗呼吸疾病的药物的即用型包装，其含有包括如术语呼吸道疾病、COPD或哮喘的描述，以及式1的二氮杂萘及一种或多种选自上述物质的组合药物(combination partner)。
Claims (23)
1.式1化合物，
其中
R1选自-O-R3或-NR3R4，
其中R3为被R5及R6取代的C1-6-烷基，
其中R5选自氢、支链或直链C1-6-烷基、C2-6-烯基、-C1-6-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基，
其中R6为环X，
其中n为0或1，
其中
为单键或双键，且
其中A、B、D及E各彼此独立地选自CH2、CH、C、N、NH、O或S，且
其中环X通过A位、B位、D位或E位连接至分子，
其中该环X可任选进一步被1、2或3个独立选自-氧代、羟基、-C1-3-烷基、-C1-3-卤代烷基、-O-C1-3-烷基、-C1-3-烷醇及卤素的基团取代，
R4选自氢和C1-6-烷基，
R2选自氢；5-10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代：氢；-氧代；卤素；-C1-6-烷基；-C2-6-烯基；-C1-6-亚烷基-COOH；-COOH；-CO-NR9R10；-C1-6-亚烷基-CO-NR9R10；-C1-6-亚烷基-NR9R10；-C1-6-亚烷基-CO-Q；-CO-Q；-C1-6-亚烷基-CO-NR9Q；-CO-NR9Q；-C1-6-亚烷基-NR11-CO-NR9R10；-C1-6-亚烷基-NR11-CO-Q；-C1-6-亚烷基-NR11-SO2R9；-C1-6-亚烷基-O-CO-R9；-C1-6-亚烷基-O-CO-NR9R10；-C1-6-亚烷基-O-R9；-C1-6-亚烷基-SO-NR9R10；-C1-6-亚烷基-SO2R9；-C1-6-亚烷基-SOR9；-C1-6-亚炔基-OR9；-C1-6-亚炔基-Q；-C1-6-亚炔基-NR9R10；C5-10-芳基；-Q；-C3-8-环烷基；-O-R7；-O-C1-6-亚烷基-R7；-O-C1-6-亚烷基-O-R7；-C1-3-卤代烷基；氰基；-NR11R7；-NR11(C1-6-亚烷基-R7)；-S(O)-C1-6-烷基；-SO2-C1-6-烷基；-S-C1-6-烷基；-SO2-NR9R10及-SO2-NR11Q；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；-NR11-CO-R7及-O-CO-R7，
其中R7选自氢；支链或直链-C1-6-烷基；-C1-6-卤代烷基；-C1-6-亚烷基-COOH；-C1-6-亚烷基-CO-NR9R10；-C1-6-亚烷基-CO-Q；-C2-6-亚烷基-NR11-CO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-NR11-CO-Q；-C2-6-亚烷基-NR11-SO2R9；-C2-6-亚烷基-NR9R10；-C2-6-亚烷基-Q；-C2-6-亚烷基-O-CO-R9；-C2-6-亚烷基-O-CO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-SO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-SO2-R9；-C2-6-亚烷基-SO-R9；-SO2-R9；-SO-R9；-SO2-NR9R10；-SO2-NR11Q；-SO2-Q；-C1-6-亚烷基-O-R9；-CO-NR9R10；-CO-NR9Q；-CO-R9；-CO-Q；-C1-6-亚烷基-Q；-C5-10-芳基；-Q；3至8元饱和或部分不饱和环烷基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；-C1-6-亚烷基-杂芳基，其中此杂芳基为5至10元且包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子；
其中当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8独立选自氢、-氧代、羟基、-C1-6-烷基、-C1-6-卤代烷基、-NR9R10、-Q、-NR9Q、3至6元饱和或部分不饱和环烷基；
其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、羟基、-C1-6-烷基、卤素、-C1-6-卤代烷基、-O-C1-6-烷基、-C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基的基团取代，
其中各R9、R10及R11彼此独立选自氢、-C1-6-烷基、-C3-8-环烷基、-C1-6-烷基-C3-8-环烷基及苯基，
且其中各Q独立地选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
其中Q通过碳原子或氮原子连接至该分子的其余部分，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的式1化合物，其中
R4为氢或甲基，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的式1化合物，其中
R5选自氢、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-异丁基、-叔丁基、-乙烯基、-丙烯基、-亚乙基-O-甲基、-亚丙基-O-甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CF3及-CH2-CF3，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
4.如权利要求1-3中任一项的式1化合物，其中R3为被R5及R6取代的亚甲基或亚乙基，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的式1化合物，其中R3为被R5及R6取代的亚甲基，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
6.如权利要求1-5中任一项的式1化合物，其中
R6为选自以下的环X：
其中这些环X中的每一个可任选进一步被1、2或3个独立选自-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-CF3、-F及-氧代的基团取代，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-6中任一项所述的式1化合物，
其中R2选自氢、苯基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、
唑基、异
唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、1H-吡啶-2-酮-基、2-H-吡啶-3-酮-基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、
唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吡喃酮基、吡啶酮基、噻喃基、吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、苯并
唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、
二唑基、三嗪基、香豆酮基、苯并噻吩基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]
嗪基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基、环丙基、环丁基、环戊基及环己基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选如权利要求1中所定义被取代，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-7中任一项所述的式1化合物，其中Q选自包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至6元杂环，
其任选可被氢、-氧代或-C1-3-烷基取代，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-8中任一项的式1化合物，其中Q选自：
其中Q通过碳原子或氮原子连接至该分子的其余部分，
其任选可进一步被选自氢、氧代或C1-3-烷基的基团取代，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
10.如权利要求1-9中任一项所述的式1化合物，其中
R2选自氢；5-10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自氢、-氧代、-F、-Cl、-Br、-C1-6-烷基、-Q、-O-R7、-O-C1-6-亚烷基-R7、-O-C1-6-亚烷基-O-R7、-C1-3-卤代烷基、氰基的基团取代，
其中R7选自氢、支链或直链-C1-6-烷基、-C1-6-卤代烷基、-C1-6-亚烷基-NR9R10、-Q、3至8元饱和或部分不饱和环烷基；
其中当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8独立选自氢、-氧代、羟基、-C1-6-烷基、-C1-6-卤代烷基、-Q、3至6元饱和或部分不饱和环烷基；
其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、-羟基、-C1-6-烷基、卤素、-C1-6-卤代烷基、-O-C1-6-烷基、-C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基的基团取代，
其中R9及R10中的每个独立选自氢、-C1-6-烷基、-C3-8-环烷基、-C1-6-烷基-C3-8-环烷基及苯基，
且其中各Q独立选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
其中Q通过碳原子或氮原子连接至该分子的其余部分，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-9中任一项的式1化合物，其中
R2选自氢；5-10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自由以下的基团取代：-C1-6-烷基、-C2-6-烯基、-C1-3-卤代烷基、氰基、-C1-6-亚烷基-COOH、-COOH、-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-NR9R10、-C1-6-亚烷基-CO-Q、-CO-Q、-C1-6-亚烷基-CO-NR9Q、-CO-NR9Q、-C1-6-亚烷基-NR11-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-NR11-CO-Q、-C1-6-亚烷基-NR11-SO2R9、-C1-6-亚烷基-O-CO-R9、-C1-6-亚烷基-O-CO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-O-R9、-C1-6-亚烷基-SO-NR9R10、-C1-6-亚烷基-SO2R9、-C1-6-亚烷基-SOR9、-C1-6-亚炔基-O-R9、-C1-6-亚炔基-Q、-C1-6-亚炔基-NR9R10、C5-10-芳基、-Q、-C3-8-环烷基，
其中R9、R10及R11中的每个独立选自氢、-C1-6-烷基、-C3-8-环烷基、-C1-6-烷基-C3-8-环烷基及苯基，
且其中各Q独立选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
其中Q通过碳原子或氮原子连接至该分子的其余部分，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
12.如权利要求1-9中任一项所述的式1化合物，其中
R2选自氢；5-10元芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基；包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环；3-10元饱和或部分不饱和环烷基，
其中当R2不为氢时，该R2可任选被1、2、3或4个独立选自-NR11R7、-NR11(C1-6-亚烷基-R7)、-S(O)-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基、-SO2-NR9R10及-SO2-NR11Q的基团取代，
其中R7选自氢；支链或直链-C1-6-烷基；-C1-6-卤代烷基；-C1-6-亚烷基-COOH；-C1-6-亚烷基-CO-NR9R10；-C1-6-亚烷基-CO-Q；-C2-6-亚烷基-NR11-CO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-NR11-CO-Q；-C2-6-亚烷基-NR11-SO2R9；-C2-6-亚烷基-NR9R10；-C2-6-亚烷基-Q；-C2-6-亚烷基-O-CO-R9；-C2-6-亚烷基-O-CO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-SO-NR9R10；-C2-6-亚烷基-SO2-R9；-C2-6-亚烷基-SO-R9；-SO2-R9；-SO-R9；-SO2-NR9R10；-SO2-NR11Q；-SO2-Q；-C1-5亚烷基-O-C1-3-烷基R9；-CO-NR9R10；-CO-NR9Q；-CO-R9；-CO-Q；-C1-6-亚烷基-Q；-C5-10-芳基；-Q；包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环；3至10元饱和或部分不饱和环烷基；-C1-6-亚烷基-NH2；-C1-6-亚烷基-NH(C1-3-烷基)及-C1-6-亚烷基-N(C1-3-烷基)2，
其中当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8独立选自氢、-氧代、羟基、-C1-6-烷基、-C1-6-卤代烷基、-NR9R10、-Q、-NR9Q、3至6元饱和或部分不饱和环烷基；
其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、羟基、-C1-6-烷基、卤素、-C1-6-卤代烷基、-O-C1-6-烷基、-C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基的基团取代，
其中R9、R10及R11中的每个彼此独立选自氢、-C1-6-烷基、-C3-8-环烷基、-C1-6-烷基-C3-8-环烷基及苯基，
且其中各Q个别地选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至10元饱和或部分不饱和杂环或包含1、2或3个独立选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
其中Q通过碳原子或氮原子连接至该分子的其余部分，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
13.如权利要求1-12中任一项所述的式1化合物，其中
当R7不为氢时，R7可任选被1、2或3个基团R8取代，R8独立选自氢、-氧代、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-叔丁基、-异丁基、-Q，
其中当R8不为氢时，R8可任选被1、2或3个选自氢、-氧代、-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-叔丁基、-异丁基的基团取代，
其中R9、R10及R11中的每个独立选自氢和-C1-6-烷基，
且其中各Q个别地选自包含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5至7元饱和杂环，
其中Q通过碳原子或氮原子连接至该分子的其余部分，
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
14.如权利要求1-4或6-12中任一项所述的式1化合物，其中
R1选自：
R2选自：
上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的1-二氮杂萘基-氧化物，及上述化合物的药学上可接受的盐。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其用作药物。
16.权利要求1至14中任一项的化合物在制备通过抑制SYK酶来治疗的疾病的药物中的用途。
17.权利要求1至14中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：过敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、B细胞淋巴瘤、皮炎及接触性皮炎、过敏性皮炎、过敏性鼻炎结膜炎、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、Berger病、Evans综合征、溃疡性结肠炎、基于过敏性抗体的肾小球肾炎、粒细胞减少症、肺出血肾炎综合征、肝炎、过敏性紫癜、超敏性血管炎、免疫溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征、过敏性结膜炎、红斑狼疮、被囊细胞淋巴瘤、嗜中性球减少症、非家族性侧索硬化、节段性回肠炎、多发性硬化、重症肌无力、骨质疏松症、溶骨疾病、骨质减少、牛皮癣、
综合征、硬皮病、T细胞淋巴瘤、荨麻疹／血管性水肿、韦格纳肉芽肿病及腹腔疾病。
18.权利要求1至14中任一项的化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎及过敏性鼻炎结膜炎中疾病的药物中的用途。
19.权利要求1至14中任一项的化合物在制备用于治疗选自哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎及类风湿性关节炎中疾病的药物中的用途。
20.药物制剂，其特征在于其含有一种或多种如权利要求1至14中任一项的式1化合物。
21.药物制剂，其特征在于其含有一种或多种如权利要求1至14中任一项的式1化合物和选自抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂、LTD4拮抗剂、CCR3抑制剂、iNOS抑制剂及HMG-CoA还原酶抑制剂的活性物质。
22.化合物，其为选自式5的化合物，
选自式6的化合物，
选自式7a的化合物，
选自式7b的化合物，
选自式7c的化合物，
其中X为Cl或三氟甲磺酸酯基，且
其中R1、R2、R5如权利要求1至14中任一项所定义。
23.选自式1'的化合物，
其中R1及R2如权利要求1至14中任一项所定义。
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Application publication date: 20121212 |