MXPA01002357A - 5-heterociclilpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas para el tratamiento de disfuncion erectil masculina - Google Patents

Abstract

La invención estádirigida a 5-heterociclilpirazolopirimidinonas sustituidas novedosas y derivados de las mismas, su síntesis y su uso en el tratamiento de disfunción sexual en mamíferos, especialmente disfunción eréctil masculina;también se describen composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y métodos para usarlas en el tratamiento de disfunción sexual.

Description

5-HETEROCiCLILPIRAZOLO r4.3-D1PIRlMIDIN-7-ONAS PARA EL TRATAMIENTO DE DISFUNCION ERECTIL MASCULINA REFERENCIA RECÍPROCA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos serie No. 60/099,268, presentada en septiembre 4, 1998, cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ciertos compuestos novedosos, su síntesis y su uso en el tratamiento de disfunción eréctil masculina. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son 5-heterociclil pirazolopirimidinonas útiles para el tratamiento de disfunción eréctil masculina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La disfunción eréctil (ED) se define como la incapacidad para lograr o mantener una erección suficientemente rígida para el coito sexual satisfactorio. Actualmente, se estima que aproximadamente 7 a 8% de la población masculina sufre de cierto grado de ED, el equivalente de por lo menos 20 millones de hombres tan sólo en los Estados Unidos. Puesto que la probabilidad de ED aumenta con la edad, se pronostica que la incidencia de esta condición aumentará en el futuro conforme aumente la edad promedio de la población. La disfunción eréctil masculina puede ser la consecuencia de factores psicogénicos y/u orgánicos. Aunque la ED es multifactorial, es más probable que ciertos subgrupos dentro de la población masculina presenten los síntomas del trastorno. En particular, pacientes con diabetes, hipertensión, enfermedad cardiaca y esclerosis múltiple, tienen una frecuencia de ED particularmente alta. Además, los pacientes que toman ciertas clases de fármacos tales como antihipertensivos, antidepresivos, sedantes y ansiolíticos, están más propensos a sufrir ED. Los tratamientos de la ED incluyen una variedad de agentes farmacológicos, dispositivos de vacío y prótesis peneales. Entre los agentes farmacológicos, se usan actualmente en la práctica papaverina, fentolamina y alprostadil. Estos agentes son sólo efectivos después de inyección intracavemosa o intrauretral directa, y están asociados con efectos secundarios tales como priapismo, fibrosis, dolor peneal y hematoma en el sitio de inyección. Los dispositivos de vacío son un tratamiento alternativo no invasivo para la ED. Estos dispositivos producen una erección creando una presión negativa alrededor del eje del pene, dando como resultado un flujo sanguíneo incrementado en el cuerpo cavernoso mediante dilatación arterial pasiva. Aunque esta forma de terapia es con frecuencia exitosa en ED de origen orgánico, las demandas incluyen la falta de espontaneidad y el tiempo implícito para usar un dispositivo mecánico, y dificultad y molestia con la eyaculación. Se ha usado con cierto éxito una variedad de prótesis peneales semi-rígidas o inflables, particularmente en hombres diabéticos. Estos dispositivos son considerados generalmente cuando otras opciones de tratamiento han fallado, y están asociados con un riesgo incrementado de infección e isquemia. Recientemente, el inhibidor de fosfodíesterasa V (PDEV), sildenafil (Viagra®), fue aprobado por la FDA como una medicación oralmente efectiva para el tratamiento de ED. Sildenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-¡lsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-6,7-d¡h¡dro-1 H-pirazolo[4,3-d]p¡rim¡din-7-ona, y varios análogos relacionados y su uso como agentes antianginosos, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,250,534 y 5,346,901. El uso de sildenafil y análogos relacionados para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, se describe en la solicitud internacional de PCT, publicación No. WO 94/28902, publicada en diciembre 22, 1994. En estudios clínicos, el fármaco mejoró la función sexual en aproximadamente 70% de los hombres que sufrían de ED de etiología psicogénica u orgánica. Sin embargo, el fármaco mostró eficacia menos dramática en pacientes que habían sufrido prostatectomía radical, con erecciones mejoradas en 43% de los pacientes que tomaban síldenafil, contra 15% del placebo. Además, el uso de sildenafil está asociado con varios efectos secundarios no deseables, incluyendo dolor de cabeza, ruborización y visión alterada de los colores, que resultan de efectos no selectivos sobre una variedad de tejidos. A pesar de estos inconvenientes, el fármaco es considerado por los pacientes como preferible a otros tratamientos que implican la introducción de medicación directamente en el pene mediante inyección, el uso de un dispositivo externo o un procedimiento quirúrgico. Dinh et al. (J. Org. Chem. 1975, 40, 2825) describen la preparación de 5-hidroximetil-2-furanil y 5-benciloxi-2-furanil pirazolo [4,3-d]p¡r¡m¡din-7-onas como subproductos e intermediarios en la preparación de análogos de formicina B. Bacon et al., en la patente de E.U.A. No. 5,294,612, describen una serie de inhibidores de 6-heterociclil pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-ona fosfodiesterasa, y su uso en el tratamiento de enfermedad cardiovascular. La erección peneal sexualmente estimulada resulta de una interacción compleja de procesos fisiológicos que involucran al sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico y el músculo liso. Específicamente, la liberación de óxido nítrico de los nervios no colinérgicos y no adrenérgicos y el endotelio, activa a la guanilil ciclasa, e incrementa los niveles de GMPc intracelular dentro del cuerpo cavernoso. El incremento en el GMPc intracelular reduce los niveles de calcio intracelular, dando como resultado relajación del músculo liso trabecular lo cual, a su vez, da como resultado expansión del volumen corporal y compresión de las vénulas subtunícales, lo cual conduce a la erección peneal. Se espera que agentes que incrementen la concentración de GMPc en el tejido peneal, ya sea mediante liberación incrementada o degradación reducida de GMPc, sean tratamientos efectivos de la ED. Los niveles intracelulares de GMPc son regulados por las enzimas que intervienen en su formación y degradación, a saber, las guanilato ciclasas y las nucleótido fosfodiesterasas cíclicas (PDEs). Hasta la fecha, se han descrito por lo menos 9 familias de PDEs de mamífero, cinco de las cuales son capaces de hidrolizar al GMPc activo, hasta el GMP inactivo, bajo condiciones fisiológicas (PDEs I, II, V, VI y IX). PDEV es la isoforma predominante en el cuerpo cavernoso humano. Por lo tanto, se esperaría que los inhibidores de PDEV aumenten la concentración de GMPc en el cuerpo cavernoso, e intensifiquen la duración y frecuencia de la erección peneal. La PDEV se ha encontrado también en plaquetas y músculo liso vascular humanos, sugiriendo una función para esta enzima en la regulación de las concentraciones intracelulares de GMPc en el tejido cardiovascular. En efecto, se ha mostrado que los inhibidores de PDEV producen vaso-relajación dependiente del endotelio, potenciando los incrementos en el GMPc intracelular inducidos por óxido nítrico. Además, los inhibidores de PDEV disminuyen selectivamente la presión arterial pulmonar en modelos en animales de insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión pulmonar. Por consiguiente, además de su utilidad en la ED, los inhibidores de PDEV probablemente serían de beneficio terapéutico en condiciones tales como insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar y angina de pecho. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es identificar compuestos que inhiban fosfodiesterasas, específicamente PDEV.

Otro objetivo de la invención es identificar compuestos que sean útiles .para _el tratamiento de disfunción sexual, particularmente disfunción eréctil en animales de sexo masculino. Otro objetivo más de la invención es identificar métodos para el tratamiento de la disfunción sexual, especialmente disfunción eréctil, usando los compuestos de la presente invención. Se describe ahora una serie de 5-heterociclil-pirazolil[4,3-d]pirimidin-7-onas con la capacidad de inhibir a la fosfodiesterasa upo .5 en una prueba de enzimas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un compuesto ioririLda (O: (O en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-Cß; R3 se selecciona de , que consiste de átomos de carbono y de uno a tres hereroátomos seleccionados de N, O u S; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de C-?-C6, alquilo de C?-C6 fluorado, ciano, hidroxialquilo de C?-C6, alcoxi de C^Ce, alcoxi de C?-C6 fluorado, alcanoilo de C?-C6, halógeno, hidroxi, alquilo de d-C6-NR8R9, NR8R9, CONR8R9 o SO2NR8R9; R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C-?-C-6, R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-?-C6 o alquilo de d-C6-NR13R14, o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-N(R10)-píperazin¡lo no sustituido o sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de C-?-C6, alcoxi de C C6, NR11R12 o CONR11R12; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C6, hidroxialquilo de C C6, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo o C(O)NH2; de preferencia, R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6, hidroxialquilo de C?-C6, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo o C(O)NH2; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C6, hidroxialquilo de C?-C6 o (alcoxi de Ci-Cßí-alquilo R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-Cß, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo no sustituido o sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de d-C& alcoxi de C?-Cßl NR11R12 o CONR11R12; siempre que cuando R3 sea y R y R sean ambos hidrógeno, entonces R se selecciona de hidrógeno, alquilo de d-Cß, alquilo de C1 -Ce fluorado, ciano, hidroxialquilo de C2-C6, alcoxi de Ci-Cß, alcoxi de C1 -Ce fluorado, alcanoilo de C1 -Ce, halógeno, hidroxi, alquilo de C?-C6-NR8R9, NR8R9, CONR8R9 o SO2NR8R9; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad de la invención es el compuesto de fórmula (I), en donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C4; R3 se selecciona de os seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo o imidazolilo; R4 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, ciano, hidroxialquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alcoxi de C?-C fluorado, alcanoilo de C1-C4, halógeno, hidroxi, alquilo de CrC4-NR8R9, NR8R9, CONR8R9 o SO2NR8R9; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C4 o alcoxi de C-i-C ; R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo de CrC4, R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C4 o alquilo de C C4-NR13R14, o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-N(R10)-piperazinilo no sustituido o sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de C1-C4, alcoxi de C C4, NR11R12 o CONR11R12; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C4, hidroxiaiquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, aralquilo de CrC4, aralquenilo de C1-C4 o C(O)NH2; siempre que cuando R3 sea y R5 sea hidrógeno, entonces R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, ciano, hidroxialquilo de C2-C4, alcoxi de C C4, alcoxi de C-?-C fluorado, alcanoilo de C1-C4, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4-NR8R9, NR8R9, CONR8R9 o SO2NR8R9; y todas las demás variables como se definieron anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Una modalidad de la invención es el compuesto de fórmula (I) seleccionado de o en donde Y se selecciona de O, S o N-R15, en donde R15 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-C4; y todas las demás variables como se definieron anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ilustrativa de la invención, es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención, es una composición farmacéutica que se obtiene mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención, es un procedimiento para obtener una composición farmacéutica, el cual comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplificando la invención, son métodos para tratar la disfunción sexual, especialmente disfunción eréctil masculina y/o impotencia en un sujeto que necesita de los mismos, y los cuales comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente. Un ejemplo de la invención es un método para aumentar la concentración de GMPc en ei tejido peneal mediante la inhibición de fosfodiesterasas, específicamente PDEV, en un sujeto masculino que necesita del mismo, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente. Ilustrando además la invención, es un método para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar y angina de pecho, en un sujeto que necesita del mismo, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente. Ejemplificando además la invención, es un método para producir vaso-relajación dependiente del endotelio, potenciando los incrementos en el GMPc intracelular inducido por óxido nítrico en un sujeto que necesita dei mismo, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente. Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de ios compuestos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento para: a) tratar la disfunción sexual, especialmente disfunción eréctil masculina, b) tratar la impotencia, c) aumentar la concentración de GMPc en el tejido peneal mediante la inhibición de fosfodiesterasas, específicamente PDEV, y/o d) tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar y angina de pecho, en un sujeto que necesita del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee 5-heterociclil pirazolopirimidinonas sustituidas útiles para el tratamiento de disfunción sexual, especialmente ED. Aunque los compuestos de la presente invención son útiles principalmente para el tratamiento de disfunción sexual o disfunción eréctil masculina, se pueden usar también en el tratamiento de disfunción sexual femenina relacionada a trastornos del clítoris, así como también de trabajo de parto prematuro y dismenorrea. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son de la fórmula I: (I) en donde todas las variables son como se definieron anteriormente. Los compuestos de fórmula I pueden existir en equilibrio tautómero con la forma enol correspondiente como compuestos de fórmula (Vil): (Vil) Aunque se piensa que los compuestos existen predominantemente en la forma ceto como compuestos de fórmula I, y serán representados como tales a lo largo de esta especificación, se debe entender que la invención contempla formas tatutómeras, así como también mezclas de las mismas, y que dichas formas tautómeras y mezclas de las mismas se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de conformidad con esta invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales acidas de adición las cuales se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención poseen una porción acida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metal alcalino terreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De esta manera, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: Acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, tríetoyoduro y va le rato. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que sean fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" debe abarcar el tratamiento de los diferentes trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente, o con un compuesto el cual puede no ser descrito específicamente, pero el cual se convierte al compuesto especificado in vivo después de administración al paciente. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Aunque los compuestos de conformidad con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Se entenderá que dichos isómeros y mezclas de los mismos son abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, están destinados a ser incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos están también destinados para ser abarcados dentro del alcance de esta invención. El término "sujeto" como se usa en la presente, se refiere a un animal, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un humano, quien ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente, significa aquella cantidad de agente farmacéutico o compuesto activo que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano que está siendo estudiado por un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, y la cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado. El término "alquilo" debe significar alcanos de cadena recta o ramificada de uno a seis átomos de carbono, o cualquier número dentro de esa escala. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butiIo, 2-pentílo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo y 2-metilpentilo. En forma similar, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen alquenos y alquinos de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de esta escala. El término "arilo" indica grupos aromáticos tales como fenilo y naftilo. El término "aralquilo" significa un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, feniletilo). En forma similar, el término "aralquenilo" significa un grupo alquenilo de Ci-Cß sustituido con un grupo arilo. El término "halógeno" debe incluir yodo, bromo, cloro y flúor.

El símbolo y el término "anillo heteroaromático de cinco miembros", como se usan en la presente, representan un sistema de anillo aromático monocíclico estable de cinco miembros que consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O u S.

El anillo heteroaromático puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Además, cuando el anillo heteroaromático es sustituido, por ejemplo, por sustituyentes R4, R5 o R6, los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono o heteroátomo dentro del anillo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de anillos heteroaromáticos de cinco miembros incluyen, pero no están limitados a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo.

El símbolo representa un sistema de anillo heteroaromático benzofusionado de nueve miembros, el cual consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, Cu 5. El anillo heteroaromático benzofusionado puede estar unido a cualquier átomo de carbono o heteroátomo que dé como resultado la creación _de _una estructura estable. Además, cuando el anillo heteroaromático benzofusionado es sustituido, por ejemplo, por sustituyentes R4, R5, R6 o R7, los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono o heteroátomo dentro del anillo que dé como resultado la creación de una estructura establa ?jejrjpios de anillos heteroátomos benzofusionados de nueve miembros incluyen, pero no están limitados a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benc?soxazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo y benzotriazolilo.

El término "heteroarilo", como se usa en la presente, representa un sistema de anillo aromático monocíclico de cinco a seis miembros estable, o un sistema de anillo heteroaromático benzofusionado de nueve ó diez miembros el cual consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O u S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, piridilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencisoxazolilo, benzoxazoiilo, indazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazoliio, quinolinilo o isoquinolinilo. Grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, piri idiniJo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Bajo la nomenclatura estándar usada a lo .largo .xie .esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto xiej-inión. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente de "fenilalquilamido de Ci-Cd-alquilo de C-i-Cß", se refiere a un grupo de la fórmula: -|— alquilo de Como se usa en la presente, el término "composición" se usa para abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable (por ejemplo, R10 en la reivindicación 3) en una posición particular en una molécula, sea independiente de sus definiciones en cualquier punto en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por el experto en la técnica, para proveer compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser sintetizados fácilmente mediante técnicas conocidas en la materia, así como dichos métodos descritos en la presente. La utilidad de los compuestos para tratar la ED se puede determinar de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 4 en la presente. Además, métodos para determinar las actividades inhibidoras de la PDE de GMPc y la PDE de AMPc de los compuestos, los cuales son indicativos de su utilidad para tratar la ED, se describen en los documentos WO 93/06104, WO 93/07149, WO 93/12095, WO 94/00453, WO 94/05661 y WO 96/16657. La presente invención provee por lo tanto un método para tratar la disfunción eréctil en un sujeto que necesita del mismo, el cual comprende administrar cualquiera de los compuestos como se definen en la presente, en una cantidad efectiva para tratar la ED. El compuesto puede ser administrado a un paciente mediante cualquier vía de administración convencional incluyendo, pero no limitada a, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad del compuesto que es efectiva para tratar la ED está entre 0.1 mg por kg y 20 mg por kg de peso corporal del sujeto. La presente invención provee también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De preferencia, estas composiciones están en forma de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aspersiones líquidas o en aerosol dosificadas, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. En forma alternativa, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración una vez por semana o una vez por mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como ia sal de decanoato, puede ser adaptada para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para la preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de tableteado convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo es dispersado uniformemente por toda la composición, de modo que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es subdivida entonces en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, conteniendo de 5 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden ser revestidas o de otra manera combinadas para proveer una forma de dosificación que brinde la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, el último estando en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permita que el componente interior pase intacto en el duodeno, o sea retrasado en su liberación. Varios materiales se pueden usar para dichas capas o recubrimientos entéricos, dichos materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol etílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden ser incorporadas para administración oral o mediante inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como también elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de dispersión o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas naturales o sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrana, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de conformidad con la presente invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden ser resueltos, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden ser resueltos también mediante formación de esteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. En forma alternativa, los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de CLAR quiral.

Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistrv. ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la materia. El método para tratar la ED descrita en la presente invención se puede llevar a cabo también usando una composición farmacéutica que comprenda cualquiera de los compuestos como se definen en la presente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 5 mg y 1000 mg, de preferencia aproximadamente 10 a 500 mg, dei compuesto, y puede ser constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes que incluyen, pero no están limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, de liberación retardada y de liberación sostenida), granulos y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Formas útiles para administración parenteral incluyen suspensiones, emulsiones y soluciones estériles. En forma ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una dosis diaria individual, o la dosificación diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches para la piel transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para ser administrada en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será en efecto continua, más que intermitente, durante el régimen de dosificación. Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede ser combinado con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes adecuados. Aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los agentes de desintegración incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano, y similares. Las formas líquidas pueden incluir agentes de suspensión o de dispersión adecuadamente saborizados tales como gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa, y similares. Para administración parenteral, se desean soluciones y suspensiones estériles. Preparaciones isotónicas que contengan generalmente conservadores adecuados se utilizan cuando se desee usar la administración intravenosa. El compuesto de la presente invención se puede administrar también en forma de sistemas de suministro por liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención pueden ser suministrados también mediante el uso de anticuerpos monoclonales tales como vehículos individuales a los cuales las moléculas del compuesto son acopladas. Los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados también con polímeros solubles tales como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros incluyen polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o polietil-eneoxidopolilisina sustituido con residuos de palmítoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser acopiados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles de bloque entrelazados o anfipáticos. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo a los regímenes de dosificación establecidos en la técnica, dondequiera que se requiera el tratamiento de ED. La dosificación diaria de los productos se puede hacer variar sobre una amplia escala de 5 a 1 ,000 mg por humano adulto por día. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de tabletas que contienen 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el paciente que será tratado. Una cantidad efectiva del fármaco es suministrada comúnmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. De preferencia, la escala es de aproximadamente 0.2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y especialmente de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden ser administrados sobre un régimen de 1 a 4 veces por día. Las dosificaciones óptimas que serán administradas pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la intensidad de la preparación y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados con el paciente particular que está siendo tratado, incluyendo edad, peso y dieta del paciente y hora de administración, harán que sea necesario ajustar las dosificaciones. Las abreviaturas usadas en la especificación, particularmente en los esquemas y ejemplos, son las siguientes: DMAP = dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo EtaN = trietilamina EtOH = etanol MeOH = metanol r.t. = temperatura ambiente TEA = trietilamina Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante reacción de un compuesto de la fórmula general (II): en donde R1 y R2 son c es un anillo heteroaromático de cinco miembros adecuadamente sustituido o un anillo heteroaromático benzofusionado de nueve miembros adecuadamente sustituido como se definió anteriormente para R3, con una amina adecuadamente sustituida como se definió anteriormente para R8 y R9 La reacción se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente, de preferencia en presencia de un solvente, por ejemplo, un .alcanol que contenga de uno a tres átomos de carbono, usando un exceso de la amina para depurar el subproducto ácido, HCl. Los compuestos de la fórmula general (II) se puedea. preparar a partir de compuestos de la fórmula general (lll): mediante reacción con ácido clorosulfónico a temperaturas que .varían de 20°C a 50°C, dependiendo de la reactividad de la porción heterocíclica, Los compuestos de fórmula general (lll) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula general (IV): 0 mediante la aplicación de métodos de ciclización conocidos para la formación del anillo de pirimidinona. De esta manera, por ejemplo, la cicüzación..se puede efectuar mediante el tratamiento de (IV) con una base tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio en un medio de etanol-agj a.a temperatura de reflujo durante 2 a 65 horas. En forma alternativa, los compuestos de la fórmula general (lll) se .pueden obtener también .mediante tratamiento de (IV) con ácido polifosfórico a 140°C o una temperatura próxima a este valor, durante 6 a 18 horas. Los compuestos de la fórmula general (IV) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula general (V): V mediante reacción con un compuesto de fórmula general (VI): VI en donde \(¿)/ es como se definió anteriormente. La reaccionase lleva a cabo generalmente usando un exceso de (VI) en presencia de un exceso de una amina terciaria alifática tal como trietilamina que funciona como. del subproducto ácido (HCl), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, en un solvente inerte tal como diclorometano a 0°C hasta temperatura ambiente durante 2 a 24 horas. Las aminas usadas en la reacción con (II) para formar los compuestos de la invención, los aminopirazoles de fórmula (V), y los cloruros de acilo de fórmula (VI), cuando no están disponibles comercialmente, pueden ser obtenidas fácilmente por el experto en la técnica mediante procedimientos de síntesis convencionales, de conformidad con la literatura anterior, a partir de materiales de partida fácilmente accesibles, usando reactivos y condiciones de reacción estándar. Como una ilustración más de ia síntesis de los compuestos de la invención, la preparación de 5-[3-etoxi-5-(4-metilpiperazinilsulfonil)tiofen-2-il)-1 -metil-3-r?-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo-[4,3-d]pirimid?n-7-ona y 5-[3-hidroxi-5-(4-metilpiperazinilsulfon?i)tiofen-2-il)-i-metil-3-p-propil-6,7-dihidro-1 H-p¡razolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona, se detalla en el esquema I. De esta manera, el material de partida, el pirazol 1 , se hizo reaccionar con el cloruro de tiofenocarbonilo 2 para dar el intermediario 3. La ciclización de 3 se efectuó con hidróxido de sodio en etanol para dar 4. La clorosulfoniiación, seguida de reacción con N-metilpiperazina, dio los compuestos 5 y 6.

ESQUEMA I Los siguientes ejemplos se dan para facilitar el entendimiento de la invención, y no se pretende ni debe considerarse que limitan de ninguna manera la invención descrita en las reivindicaciones que se dan más adelante. A menos que se indique otra cosa, las 1H RMNs se llevaron a cabo en un instrumento Bruker AC 300 a 300 MHz.

EJEMPLO 1 5-r3-etoxi-5-(4-metilpiperazinílsulfonil)tiofen-2-il)-1-metil-3-n-propil-ß,7- dihidro-1H-pírazolo-r4,3-d1pirimidin-7-ona (5) y 5-r3-hidroxi-5-(4- metilpiperazinilsulfoniDtiofen^-iD-l-metil-S-n-propil-T -dihidro-I H- pirazolo-r4,3-d1pirimidin-7-ona (6) a. 4-(3-etoxitiofen-2-carboxamido)-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida (3) Se añadió cloruro de 3-etoxitiofen-2-carbonilo 2, preparado a partir de la reacción de ácido 3-etoxitiofen-2-carboxílico (2.79 g, 16.2 mmoles) con cloruro de oxalilo, a una solución de 4-amino-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida 1 (2.08 g, 11.4 mmoles), DMAP (28 mg, 0.23 mmoles) y Et3N (1.64 g, 16.2 mmoles) en CH2CI2 anhidro (30 ml) a 0°C, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se lavó con HCl a 1 N y se secó con MgS04. La cromatografía (gel de sílice, hexano: acetato de etilo =3:1) dio un sólido de color blanco; p.f.: 103-104°C; 1H RMN (DMSO-d6) d 0.87 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.56 (sxt, J = 7 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.66 (s, br. 1 H), 7.75 (s, br. 1H), 7.81 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H); MS (m/z): 337 (MH+). b. 5-(3-etox¡tiofen-2-il)-1-metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1 H-p¡razolo-|"4,3-d1pirimidin-7-ona (4) Una mezcla de 3 (1.15 g, 3.42 mmoles), NaOH (284 mg, 7.1 mmoles) en etanol (11 ml) y agua (34 ml) se calentó a 80°C durante 65 horas. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se formó un precipitado de color blanco. La filtración y el secado bajo vacío dieron 0.625 g del producto. El producto filtrado se extrajo con CH2CI2, y la fase orgánica se lavó con HCl a 1 N y salmuera, y se secó con MgS04. La evaporación del solvente dio el producto adicional; p.f.: 151 - 152°C; 1H RMN (CDCI3) d 1.00 (t, J = Hz, 3 H), 1.54 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.82 (sxt, J = 7 Hz, 2 H), 2.86 (t, J =7 Hz, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 4.34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 6 Hz, 1 H); MS (m/z): 319 (MH+). c 5-["3-etoxi-5-(4-metilpiperazin¡lsulfonil)-tiofen-2-in-1-metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo-r4,3-dlpirim¡din-7-ona (5) y 5-f3-hidroxi-5-(4-metilpiperazinilsulfonil)-tiofen-2-ip-1-metil-3-n-propil-6,7-d¡hidro-1 H-pirazolo-[4,3-d1pirimidin-7-ona (6) Se añadió el compuesto 4 (165 mg, 0.517 mmoles) a ácido clorosulfónico (0.35 ml, 5.2 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 50°C durante 24 horas. Se añadió hielo, y la mezcla se extrajo con una mezcla de CH2CI2/MeOH (9:1) y se secó con Na2SO4. Después de la evaporación del solvente, se obtuvo un sólido de color blanco el cual, mediante análisis de RMN, contenía predominantemente 5-(5-clorosulfonil-3- etoxitiofen-2-il)-1-metil-3-n-prop¡i-6>7-dihidro-1 H-pirazolo-[4,3-d]pir¡midin-7-ona y pequeña cantidad de 5-(5-clorosulfonil-3-hidroxitiofen-2-il)-1-met¡l-3-n-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona. Este sólido de color blanco (90 mg, 0.456 mmoles) se añadió a una solución de metilpiperazina (137 mg, 1.37 mmoles) en metanol (15 ml en total), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en CH2CI2/MeOH (9:1 ) y se lavó con Na2CO3 saturado. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2/MeOH (9:1). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con MgSO4. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente contenía dos compuestos. La separación y la purificación se llevaron a cabo mediante cromatografía de columna (gel de sílice). El compuesto 5 se obtuvo como un sólido de color blanco mediante elución con acetato de etilo; p.f.: 219 - 220°C; 1H RMN (DMSO-de) d 0.94 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.42 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.74 (sxt, J = 7 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.76 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.35 (m, 4H), 4.14 (s, 3H), 4.44 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 10.79 (br s, 1 H); MS (m/z): 481 (MH+). La sal clorhidrato se preparó añadiendo una solución de HCl en dioxano (4.0 M, 0.2 ml) a una suspensión de la base libre (6.0 mg) en MEOH (1 ml), y agitando durante 1 hora. Después de la remoción de los solventes bajo vacío, se obtuvo un sólido de color blanco; p.f.: 225°C (desc.). El compuesto 6 se obtuvo como un sólido de color blanco mediante elución con metanol a 10% en acetato de etilo. La sal clorhidrato se preparó añadiendo una solución de HCl en dioxano (4.0 M, 0.2 ml) a una suspensión de la base libre (6.0 mg) en MeOH (1 ml) y agitando durante 1 hora. Después de la remoción de los solventes bajo vacío, se obtuvo un sólido de color blanco; p.f.: 257°C (desc.); 1H RMN (DMSO-d6) d 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.75 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.70 (m, 6H), 3.15 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); MS (m/z): 453 (MH+), 451 (MH').

EJEMPLO 2 5-(7-etoxibenzofuran-2-il)-1-metil-3-n-propil-6 -dihidro-1H-pirazolo-r4,3- dlpirimidin-7-ona (7) a. 4-(7-etoxibenzofuran-2-carboxamido)-1-metil-3-n-prop?ipirazol-5-carboxamida A partir de cloruro de 7-etoxibenzofuran-2-carbonilo (4.124 g, 20 mmoles), 1 (1.82 g, 10 mmoles), DMAP (32.5 mg, 0.27 mmoles) y Et3N (2.02 g, 20 mmoles) en CH2CI2 anhidro (65 ml) usando el mismo procedimiento en el caso de 3, se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco; p.f.: 219-221 °C; 1H RMN (DMSO-d6) d 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.56 (sxt, J = 7 Hz, 2 H), 2.42 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.28 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J =6 Hz, 1 H), 7.50 (s, br. 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.76 (s, br. 1H); MS (m/z): 371 (MH+). b. 5-(7-etoxibenzofuran-2-il)-1 -metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo-[4,3-d1p¡rimidin-7-ona (7) A partir de 4-(7-etoxibenzofuran-2-carboxamido)-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida (281.5 mg, 0.76 mmoles) y NaOH (63 mg, 1.573 mmoles) en MeOH/H2O (10 ml/6.5 ml) usando el mismo procedimiento en el caso de 4, se obtuvo el compuesto del título 7 como un sólido de color blanco; p.f.: 227-229°C; 1H RMN (DMSO-de) d 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.78 (sxt, J = 7 H z, 2 H), 2.84 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J =6 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H); MS (m/z): 353 (MH+).

EJEMPLO 3 Los precursores de cloruro de sulfonilo para los compuestos 8, 9, 11 y 32 se podrían preparar esencialmente como se describe en el ejemplo 1 c con las siguientes condiciones: 1 ) 5-(4-clorosulfonil-7-etoxibenzofuran-2-il)-1 -metil-3-n-propil-6,7-d¡hidro-1 H-pirazolo-[4,3-d]pir¡midin-7-ona se obtuvo mediante reacción de 5-(7-etoxibenzofuran-2-il)-1 -metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo-[4,3-d]pir¡midin-7-ona (7) con 12 equivalentes de ácido clorosulfónico de -7 a 0°C durante 3 h; 2) 5-[4,6-bis-(clorosulfonil)-7-etoxibenzofuran-2-il]-1-metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona se obtuvo mediante reacción de 5-(7-etoxibenzofuran-2-il)-1-metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo-[4,3-d]pir¡midin-7-ona (7) con 12 equivalentes de ácido clorosulfónico a 20°C durante 18 h; y 3) 5-(4-clorosulfonil-1 -metilpirrol-2-il)-1 -metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona se obtuvo mediante reacción de 5-(1-metip¡rrol-2-¡l)-1-metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1 H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona (7) con 100 equivalentes de ácido clorosulfónico a 20°C durante 4 días.

EJEMPLO 4 Como una modalidad específica de una composición oral, se formularon 100 mg del compuesto 5 del ejemplo 1 con suficiente lactosa finamente dividida, para proveer una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura tamaño O. Siguiendo los procedimientos descritos en la presente, se prepararon los siguientes compuestos del cuadro' 1.

CUADRO 1 Compuesto R3 Ion molecular Compuesto R? Ion molecular Compuesto Ró Ion molecular Compuesto RJ Ion molecular Compuesto RJ Ion molecular Compuesto R3 Ion molecular EJEMPLO 5 Como se mencionó anteriormente, es entendido por los expertos en la técnica que los compuestos que incrementan la liberación o inhiben la degradación de GMPc a partir del tejido del cuerpo cavernoso, promoverán la erección peneal. Por lo tanto, se describe un método para medir la capacidad de los compuestos para incrementar los niveles de GMPc estimulados por óxido nítrico (NO) en el tejido peneal.

Métodos biológicos Medición de los niveles de GMPc en anillos de tejido del cuerpo cavernoso Preparación de tejidos Conejos blancos machos de Nueva Zelanda (2.5 kg) son sacrificados con una sobredosis de pentobarbital, y su pene extirpado rápidamente. El tejido epidérmico y conectivo es removido, y el pene es cortado longitudinalmente en dos tiras iguales, y entonces lateralmente para dar aproximadamente 20 segmentos. La uretra es cuidadosamente disectada y desechada. Estos segmentos de los cuerpos cavernosos de todos los animales son agrupados e incubados en medio esencial mínimo de Dulbecco (MEM) a 37°C durante 1 hora, con cambios regulares de medio para permitir que los tejidos se recuperen de la manipulación preparativa.

Efecto del compuesto de prueba sobre la formación de GMPc Se preparan tejidos como se mencionó anteriormente; dos discos peneales para cada dosis de grupo son incubados en 200 µl de MEM con concentraciones variables del compuesto de prueba, y se añade nitroferrocianuro de sodio (SNP) (concentración final de 10 µmoles/l). El SNP se desdobla espontáneamente en solución acuosa para generar NO. Después de preincubación de los tejidos con los compuestos durante 10 min a 37°C, la formación de GMPc es estimulada con varías concentraciones de SNP. Los tubos son incubados entonces a 37°C durante otros 30 minutos, y la reacción se detiene añadiendo 200 µl de 1 mol/l de ácido perclórico. Los tejidos son tratados con ultrasonido (descargas de 3x20 segundos, MSE Soniprep), y el tejido residual es transformado a pellas mediante centrifugación. Después de centrifugación, alícuotas del sobrenadante son tomadas y neutralizadas con 0.5 moles/1 de K3P?4. Después de dilución apropiada un regulador de pH de prueba, las concentraciones de GMPc se miden mediante radioinmunoensayo (equipo de 125l de escala doble Amersham), siguiendo las instrucciones del fabricante. Los límites de detección inferiores son 1fmol para pruebas de GMPc.

Prueba de nucleótido fosfodiesterasa cíclica (PDE) Aislamiento de PDE Se aislaron PDEs de tejidos de conejo de conformidad con el protocolo descrito por Boolell et al. en International Journal of Impotence Research 1996, 8, 47-52 con modificaciones menores. Básicamente, los tejidos fueron homogeneizados en regulador de pH enfriado en hielo conteniendo HEPES a 20mM (pH 7.2), sacarosa a 0.25M, EDTA a 1 mM y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) a 1 mM. Los homogeneizados fueron centrifugados a 100,000g durante 60 minutos a 4°C. El sobrenadante fue filtrado a través de un filtro de 0.2µM y cargado sobre una columna de intercambio aniónico Mono Q Pharmacia (volumen de lecho de 1 ml), que fue equilibrada con HEPES A 20mM, EDTA a 1 mM y PMSF a 0.5mM. Después de arrastrar ias proteínas no unidas, las enzimas fueron eluidas con un gradiente lineal de NaCI a 100-500 mM en el mismo regulador de pH (35 a 60 ml en total, dependiendo del tejido). La columna se hizo correr a la velocidad de flujo de 1 ml por minuto, y se recogieron fracciones de 1 ml. Las fracciones que comprendían varias actividades de PDE fueron agrupadas por separado, y usadas en estudios posteriores.

Medición de la inhibición de PDE V La prueba de PDE fue llevada a cabo esencialmente como es descrito por Thompson y Appleman en Biochemistry 1971 , 10, 311-316 con modificaciones menores. Por poco tiempo, la enzima fue puesta a prueba en MgCI2 a 5mM, Tris-HCl a 15mM (pH 7.4), 0.5 mg/ml de albúmina de suero de bovino, GMPc o AMPc a 1 µm, 0.1 µCi de [3H]-GMPc o [3H]-AMPc, y de 2 a 10 µl de elución de columna. El volumen total de la prueba fue de 100 µl. la mezcla de reacción se incubó a 30°C durante 30 minutos. La reacción se detuvo mediante ebullición durante 1 minuto, y se enfrío entonces sobre hielo. Los mononucleótidos-[3H]5' resultantes fueron convertidos además a nucleótidos-[3H] sin cargar mediante la adición de 25 µl de 1 mg/ml de veneno de serpiente (Ophiophagus hannah), e incubación a 30°C durante 10 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de 1 ml de suspensión de resina AG1-X2 Bio-Rad (1 :3). Todos los nucleótidos cargados fueron unidos por la resina, y únicamente los nucleótidos-[3H] permanecieron en el sobrenadante después de centrifugación. Una alícuota de 300 µl fue tomada y contada mediante escintilación de líquidos. La actividad de PDE fue expresada como pmoles de hidrolizado de nucleótido cíclico/minuto/mililitro de preparación de enzimas. Se llevaron a cabo estudios del inhibidor en regulador de pH de prueba con una concentración final de DMSO a 10%. Bajo estas condiciones, la hidrólisis del substrato no excedió el 15%. La formación de producto aumentó con el tiempo, y la concentración de enzima en forma lineal. Las actividades inhibidoras de PDEV para compuestos representativos de la presente invención se describen en el cuadro 2. Los datos se presentan como IC50 (µM) o como un porcentaje de inhibición a una concentración determinada del compuesto de prueba.

CUADRO 2 15 20 Aunque la especificación anterior describe los principios de la presente invención, con ejemplos provistos con el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I):

(D en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; R3 se selecciona de / es un anillo heteroaromático de cinco miembros, que consiste de átomos de carbono y de uno a tres hereroátomos seleccionados de N, O u S; R4 R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de C-i-Cß, alquilo de C1-C6 fluorado, ciano, hidroxialquilo de Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cß, alcoxi de Ci-Cß fluorado, alcanoilo de C?-Cß, halógeno, hidroxi, alquilo de C?-C6-NR8R9, NR8R9, CONR8R9 o SO2NR8R9; R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo de Ci-Cß, R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C6 o alquilo de C?-C6-NR13R14, o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-N(R10)-piperazinilo no sustituido o sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de C?-C6> alcoxi de C?-C6, NR11R12 o CONR11R12; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, cicloalquilo de Cs-Cß, hidroxialquilo de C-i-Ce, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo o C(O)NH2; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, hidroxialquilo de Ci-Cß o (alcoxi de C?-Cß)-alquilo de Ci-Cß; y R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-Cß, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo no sustituido o sustituido; siempre que cuando R3 sea y R5 y R6 sean ambos hidrógeno, entonces R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, alquilo de d-Cß fluorado, ciano, hidroxialquilo de C2-Ce, alcoxi de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Cd fluorado, alcanoilo de Ci-Ce, halógeno, hidroxi, alquilo de C?-C6-NR8R9, NR8R9, CONR8R9 o SO2NR8R9; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C4; R3 se selecciona de os seleccionado de pirrolilo, furanilo, tienilo o imidazolilo; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, ciano, hidroxialquilo de C1-C4, alcoxi de C?-C4l alcoxi de C1-C4 fluorado, alcanoilo de C?-C4l halógeno, hidroxi, alquilo de C?-C4-NR8R9, NR8R9, CONR8R9 o SO2NR8R9; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C4; R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C1-C4, R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C4 o alquilo de C-?-C4-NR13R14 o R8 y R9 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-N(R10)-piperazinilo no sustituido o sustituido, en donde el sustituyente se selecciona de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR11R12 o CONR11R12; R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C4, hidroxialquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, aralquilo de C1-C4, aralquenilo de C1-C o C(O)NH2; siempre que cuando R3sea y R sea hidrógeno, entonces R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, ciano, hidroxialquilo de C2-C4, alcoxi de C1-C4, alcoxi de C1-C4 fluorado, alcanoilo de C1-C4, halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4-NR8R9, NR8R9, CONR8R9 o SO2NR8R9; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se selecciona de en donde Y se selecciona de O, S o N-R15, en donde R15 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-C4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1- Ce, hidroxialquilo de d-Cß, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo o C(0)NH2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

6.- Una composición farmacéutica que se obtiene mezclando un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7.- Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8.- El uso del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para tratar la disfunción sexual en un sujeto.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde la disfunción sexual es disfunción eréctil masculina.

10.- El uso de la composición como se reclama en la reivindicación 5, en la fabricación de un medicamento para tratar la disfunción sexual en un sujeto.

11.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde la disfunción sexual es disfunción eréctil masculina.

12.- El uso del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para tratar la impotencia en un sujeto de sexo masculino.

13.- El uso de la composición como se reclama en la reivindicación 5, en la fabricación de un medicamento para tratar la impotencia en un sujeto de sexo masculino.

14.- El uso del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para aumentar la concentración de GMPc en el tejido peneal de un sujeto de sexo masculino.

15.- El uso de la composición como se reclama en la reivindicación 5, en la fabricación de un medicamento para aumentar la concentración de GMPc en el tejido peneal de un sujeto de sexo masculino.

16.- El uso del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar y angina de pecho en un sujeto.

17.- El uso de la composición como se reclama en la reivindicación 5, en la fabricación de un medicamento para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar y angina de pecho en un sujeto.