SK145993A3 - Antiretroviral hydrazine derivatives - Google Patents

Antiretroviral hydrazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK145993A3
SK145993A3 SK1459-93A SK145993A SK145993A3 SK 145993 A3 SK145993 A3 SK 145993A3 SK 145993 A SK145993 A SK 145993A SK 145993 A3 SK145993 A3 SK 145993A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
amino
acid
oxy
valyl
Prior art date
Application number
SK1459-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Fassler
Guido Bold
Marc Lang
Shripad Bhagwat
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of SK145993A3 publication Critical patent/SK145993A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových antiretrovirálne účinných zlúčenín, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, nových medzi produktov pre prípravu týchto zlúčenín, najmä takých zlúčenín s antiretrovirálnou účinnosťou, farmaceutických prípravkov s týmito zlúčeninami, týchto zlúčenín pre použitie pri terapeutickom spôsobe ošetrenia ľudského alebo zvieracieho tela a použitia týchto zlúčenín pre terapeutické ošetrenie ľudského alebo zvieracieho tela alebo pre výrobu farmaceutických prípravkov.
Doterajší stav techniky
Existuje celý rad ochorení, ktoré sú vyvolané retrovírusm i .
AIDS je podľa doteraz získaných poznatkov ochorením ktoré je vyvolané retrovírusom HIV ( Human Immunodefociency Vírus). Už dnes existujú milióny infikovaných. Choroba sa stále rozširuje a vždy vedie prakticky ku smrti pacienta.
Až dosiaľ sa ako príčina tohto ochorenia identifikovali retrovírusy HIV-1 a HIV-2 (HIV tu znamená Human Immunodefi c i ency Vírus). Pre liečenie tohto ochorenia je žiadúce hľadanie takých prípravkov, ktoré budú škodlivo zasahovať do množenia samotného vírusu, bez toho, aby pritom dochádzalo k poškodzovaniu vírusom zasiahnutých buniek a tkanív pacientov.
Retrovirálna proteáza je proteolytickým enzýmom, ktorý sa vzhľadom na aspartátový zvyšok nachádzajúci sa v aktívnom centre ráta medzi aspartát-proteázy. ľento enzým spolupôsobí pri rozmnožovacom cykle celého množstva retrov í r u sov na dozrievanie nových infekčných viriónov vnútri infikovaných buniek.
Retrovírusy HIV — 1 a HIV-2 majú napríklad vždy vo svojom genóme oblasť, ktorá kóduje gag-proteázu. Táto gag-proteáza je zodpovedná za správne proteolytické štiepenie proteínových prekurzorov, ktoré pochádzajú z genómových štepov kódujúcich Group Specific Antigens (gag). Tým sa uvoľňujú štruktúrne proteíny vírusového jadra (anglicky core). Sama gag-proteáza je súčasťou proteínového prekurzora, ktorý je kódovaný po 1-genómovým štepom HIV-1 a HIV-2, ktorý obsahuje tiež štepy pre reverznú transkriptázu (Reverse Transcriptase) a integrázu ( integrase) a pravdepodobne sa štiepi autoproteo 1 yt i cky.
Gag-proteáza štiepi hlavný jadrový proteín (major core proteín) p24 retrovírusov HIV-1 a HIV-2, výhodne v polohe N-koncového prolí nového zvyšku, napríklad na dvojvalenčný radikál Phe-Pro, Leu-Pro alebo Tyr-Pro.
Vzhľadom na ústrednú úlohu gag-proteázy pri úprave (Processing) uvedeného jadrového proteínu sa predpokladá, že účinnou inhibíciou tohto enzýmu in vivo sa dá dosiahnuť zamedzenie tvorby zrelých viriónov, a že pre tento účel možno terapeuticky použiť zodpovedajúce inhibítory.
Všeobecne sa v rámci boja proti retrovi r á 1nym ochoreniam, akým je napríklad AIDS, výskumné tímy už určitú dobu snažia pripraviť zlúčeniny, ktoré by boli ako inhibítory in vivo účinné proti uvedeným retrovi r á 1nym gag-proteázam, najmä proti gag-proteáze retrovírusu HIV-1 (HIV-1-proteáza), ale tiež proti proteáze retrovírusu HIV-2 alebo proteázam ďalších AIDS-vírusov.
V súčasnej dobe je hlavnou úlohou poskytnúť také zlúčeniny, ktoré by mali pokiaľ možno najlepšie farmakokinetické v 1astnost i.
Predpokladom pre terapeutickú účinnosť in vivo je dobrá dosiahnuté ľnosť týchto inhibítorov pre organizmus, napríklad dobrá resorbovateľnosť alebo/a vysoká hladina týchto inhibítorov v krvnej plazme a to tiež pri enterálnom, najmä perorálnom podaní, aby sa v infikovaných bunkách dosiahla vysoká koncentrácia inhibičné účinnej látky.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
Rs v ktorom
R i a R 9 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, acylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, su l fo-skupinu alebo nesubstituovanou alebo substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo heterocyklyclovou skupinou substituovanú sulfonylovú skupinu, s výhradou spočívajúcou v tom, že najviac jeden z Ri a R s znamená atóm vodíka, a
R2 a Rs vždy nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skúpin u ,
Rs a Ra nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú cyk 1oa 1 ky1ovú skupinu alebo arylovú skupinu,
Rs znamená acy1oxy-skupinu,
Re znamená atóm vodíka a
R? znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú cyk1oa 1 ky1ovú skupinu alebo arylovú skupinu, ako i soli uvedených zlúčenín, pokiaľ tieto zlúčeniny obsahujú soľotvorné skupiny, pričom z rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca I je vylúčená zlúčenina, v ktorej R1 a R a vždy znamená acetylovú skupinu, R £, R 3, R 4 , Re a Rs vždy znamenajú atóm vodíka, Rs znamená acetyloxy-skupínu a R? znamená 2,2-/N-etoxykarbonylmetyl-N-metyl/hydrazín-1-ylkarbonylmetylovú skupinu.
Výraz nižšie, ktorý sa použil pri popise vynálezu pri definícii skupín alebo zvyškov, napríklad pri definícii nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxylovej skupiny alebo nižšej a 1 kanoylovej skupiny, znamená, že takto definované skupiny alebo zvyšky v prípade, ak sa výslovne neuvádza inak, obsahujú najviac 7 a výhodne najviac 4 atómy uhlíka. V prípade nižšej a 1 kenylovej skupiny alebo nižšej alkinylovej skupiny obsahujú tieto skupiny 2 až 7, výhodne 3 až 7, najmä 3 alebo 4 atómy uhlí k a.
Pokiaľ sa výslovne neuvádza inak, skupín R,, R2, Rs, R», Ry, Rs alebo/a R 9 niekoľko substituentov, najmä jeden až príklad jeden substituent.
vyskytuje sa v rámci nezávisle jeden alebo tri substituenty, naAk sa jeden všeobecný symbol definuje spolu s iným všeobecným symbolom a ich významy sa uvádzajú špecifikáciou nezávisle jeden na druhom znamenajú, potom to znamená, že oba uvedené všeobecné symboly nemusia mat v jedinej zlúčenine rov5 naké konkrétne významy, pričom tieto konkrétne významy však môžu byť rovnaké.
Atómy uhlíka, ktoré sú v zlúčeninách všeobecného vzorca I substituované R3 a R4, prípadne Rs a Rs a pokiaľ sú asymetrickými atómami uhlíka, môžu mať, rovnako ako ďalšie prípadne prítomné asymetrické atómy uhlíka, konfiguráciu (R), (S) alebo (R,S). V dôsledku toho sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu vyskytovať ako izomérne zmesi alebo ako čisté izoméry, najmä diastereomérne zmesi, enantiomérne páry alebo čisté enantioméry. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých majú atómy uhlíka, ktoré sú substituované R3 a Rs, vždy konfiguráciou (S), a v ktorých majú ďalšie prípadne prítomné asymetrické uhlíky nezávisle jeden na druhom konfiguráciu (R), (S) alebo (R,S) .
Všeobecné výrazy a označenia použité v popisnej časti prihlášky vynálezu majú, pokiaľ sa výslovne neuvádza inak, nasledovné významy:
Acylová skupina R1 alebo Ry, obsahuje napríklad až 25, výhodne 19, atómov uhlíka a táto acylová skupina je predovšetkým acylovou skupinou karboxylovej kyseliny, polovičného esteru kyseliny uhličitej, nesubstituovanej alebo N-substituovanéj karbámovej kyseliny alebo nesubstituovanej alebo substituovanej am i nokyseliny.
Výhodnými acylovými skupinami R, alebo Ry karboxylovej kyseliny sú nesubstituovaná alebo substituovaná alkanoylová, alkenoylová alebo alkinoylová skupina obsahujúca až 19 atómov uhlíka, napríklad n-dekanoy1 ová skupina alebo výhodne nižšia alkanoylová skupina, ako formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina alebo pivaloylová skupina, alebo okrem toho alebo predovšetkým 3,3-dimetylbutyrylová skupina, alebo substituovaná nižšia alkylová skupina, v ktorej môžu byť prítomné výhodne až štyri, predovšetkým (ok6 rem halogénu, ktorý môže byt ako substituent prítomný až trikrát) až dva substituenty, predovšetkým jeden substituent (okrem halogénu, ktorý môže byt ako substituent prítomný až trikrát), pričom uvedené substituenty sú predovšetkým zvolené z množiny zahrňujúcej cyk 1oa1ky1ovú skupinu, ktorá s výhodou obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, najmä v cyk 1oa1ky1(n i ž š í a 1kanoy 1)ovej skupine, v ktorej má nižšia alkylová skupina vyššie uvedený význam, napríklad v cyk 1 oa 1 ky1 kar bony 1ovej skupine, ktorá má napríklad celkom 4 až 8 atómov uhlíka, ako v cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylkarbonylovej skupine alebo 2-cyklohexyl- alebo 2-cyklopentylacetylovej skupine, cyk1oa 1 keny 1 ovú skupinu, ktorá výhodne obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka , najmä v cyk1oa1keny1(n ižší a 1 kanoy1)ovej skupine, ako v cykloalkenylkarbonylovej skupine, napríklad so 4 až 8 atómami uhlíka, ako v 1-cyklohexenylkarbonylovej skupine,1,4-c y k 1 ohexadienykarbonylovej skupine alebo 1-cyklohexenylacetylovej skupine alebo 1,4-cyk 1ohexadieny1acety1ovej skupine, bicykloalkylovú skupinu, ktorá výhodne obsahuje 5 až 10 atómov uhlíka, najmä v b icyk 1oa1ky1(n ižší a 1 kanoy1)ovej skupine, napríklad v bicykloalkylkarbonylovej skupine, napríklad s 8 až 11 atómami uhlíka, ako v dekahydronafty 1-2-karbony 1ovej skupine, b icyk1ohexy1 - , b icyk 1 ohepty1-, b icyk 1 ookty 1 - , bicyklonoylalebo b icyk 1odecy1acety1ovej skupine alebo -3-propi ony 1ovej skupine, b icyk 1oa1keny1ovú skupinu, výhodne s 8 až 12 atómami uhlíka, najmä v b icyk1oa1keny1 kar bony 1ovej skupine, ako v 5-norbornén2-y1 kar bony 1 ovej skupine alebo bicyklo/2.2.2/oktén-2-y1karbony 1 ove j skupine, tricykloalkylovú skupinu, ktorá obsahuje napríklad 8 až 10 atómov uhlíka, najmä v tricykloalkyl(nižší alkanoyl)ovej skupine, napríklad v tricykloalkylkarbonylovej skupine, napríklad s 8 až 11 atómami uhlíka, ako v 1- alebo 2-adamanty1 kar bony 1ovej skupine, arylovú skupinu, ktorá má výhodne 6 až 14 kruhových atómov uhlíka, ako fenylovú skupinu, indenylovú skupinu, indanylovú rem halogénu, ktorý môže byť ako substituent prítomný až trikrát) až dva substituenty, predovšetkým jeden substituent (okrem halogénu, ktorý môže byt ako substituent prítomný až trikrát), pričom uvedené substituenty sú predovšetkým zvolené z množiny zahrňujúcej cyk1oa1ky 1 ovú skupinu, ktorá s výhodou obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, najmä v oyk 1oa1ky1(n i ž š í a 1 kanoy 1 )ovej skupine, v ktorej má nižšia alkylová skupina vyššie uvedený význam, napríklad v cyk 1 oa 1 ky 1 kar bony 1ovej skupine, ktorá má napríklad celkom 4 až 8 atómov uhlíka, ako v cyk 1 opropy 1-, cyklobutyl-, cyk 1 op'enty 1 - alebo cyk1ohexy1karbonylovej skupine alebo 2-cyk 1ohexy 1 - alebo 2-cyk1openty1acetylovej skupine, cyk 1 oa 1 keny1ovú skupinu, ktorá výhodne obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka , najmä v cykloalkenyl(nižší alkanoyl)ovej skupine, ako v cyk 1oa 1 keny1 kar bony 1ovej skupine, napríklad so 4 až 8 atómami ju h 1 í k a, ako v 1-cyklohexenylkarbonylovej skupine,1 , 4 -c y k 1 ohexadíenykarbonylovej skupine alebo 1-cyklohexenylacetylovej skupine alebo 1,4-cyk 1ohexadieny1acety1ovej skupine, b icyk 1 oa 1 ky1ovú skupinu, ktorá výhodne obsahuje 5 až 10 atómov uhlíka, najmä v bicykloalkyl(nižší alkanoyl)ovej skupine, napríklad v b icyk 1oa1ky1karbony1ovej skupine, napríklad s 8 až 11 atómami uhlíka, ako v dekahydronafty 1-2-karbony 1 o vej skupine, b icyk 1 ohexy1 -, b icyk1ohepty1 -, b icyk1ookty1 -, bicyklonoylalebo bicyklodecylacetylovej skupine alebo -3-propíonylovej skupine, bicykloalkenylovú skupinu, výhodne s 8 až 12 atómami uhlíka, najmä v b icyk1oa1keny1 kar bony 1ovej skupine, ako v 5-norbornén2-y1 kar bony 1ovej skupine alebo b icyk 1 o/2.2.2/oktén-2-y 1 kar bony 1 ove j skupine, tricykloalkylovú skupinu, ktorá obsahuje napríklad 8 až 10 atómov uhlíka, najmä v tricyk1oa1ky1(n ižší a 1kanoy1)ovej skupine, napríklad v tricykloalkylkarbonylovej skupine, napríklad s 8 až 11 atómami uhlíka, ako v 1- alebo 2-adamanty1karbony love j skupine, arylovú skupinu, ktorá má výhodne 6 až 14 kruhových atómov uhlíka, ako fenylovú skupinu, indenylovú skupinu, indanylovú skupinu, naftylovú skupinu, antrylovú skupinu, fenantrylovú skupinu, acenaftylovú skupinu alebo fluorenylovú skupinu, a ktorá môže byť nesubstituovaná alebo raz až trikrát substituovaná substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú, etylovú alebo propylovú skupinu, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, napríklad trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, 2- alebo 2-naftylovú skupinu, hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, napríklad metoxy-skupinu, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinu, N—(nižší alky1)karbamoy1(n i žší alkoxy)-skupinu alebo N,N-di-(nižší alky1)karbamoy1(n ižší a 1koxy)-skupinu, amino-skupinu, monoalebo di(nižší a 1ky1)am ino-skupinu , (nižší a 1kanoy1)-am inoskupi nu , napríklad pivaloylamino-skupinu, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako terc.butoxykarbonylovú skupinu, fenyl-, naftyl- alebo f 1uoreny1(n ižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako terc.butoxykarbonylovú skupinu, fenyl-, naftyl- alebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako benz y 1oxykar bony 1ovú skupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, su1 fo-skupinu, (nižší a 1ky1)su1 fony 1ovú skupinu, napríklad metylsulfonylovú skupinu, fosfono-skupinu,hydroxy(nižš í alkoxy)fosforylovú skupinu alebo d i (n i žš í alkoxy) fosforylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, mono- alebo di(nižší alky 1 ) kar bamoy 1 ovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, mono- alebo di(nižší a 1ky1)am i nos u 1 fony 1ovú skupinu, n itro-skupinu alebo/a kyano-skupi n u, najmä v aryl(nižší a 1 kynoy1 )ovej skupine,v ktorej sa fenylová skupina môže vyskytovať raz alebo tiež až trikrát, napríklad v difenyl-, d i benzy1 a 1 kanoy 1)ovej skupine, ako v difenyl-, nylacetylovej skupine, a v ktorej je nižšia alkanoylová skupina nesubstituovaná alebo ďalej substituovaná napríklad karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, napríklad metoxy-, etoxy-, n-propoxy, izopropoxy-, n-butoxy, izobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxy-, η-pentoxy-, izopentoxy-, neopentoxy-, terc.pentoxy-, η-hexoxy-, izohexoxy- alebo n-heptoxykarbony 1ovou skupinou, aryl(nižší a 1 koxy)karbony 1oalebo trifenyl(nižší diberizyl alebo trife8 vou skupinou, v ktorej arylový zvyšok má 6 až 12 atómov uhlíka, napríklad benzyloxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, karbamoylovou skupinou substituovanou na atóme dusíka jedným alebo dvomi substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, ako metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.butylovú skupinu alebo terc.butylovú skupinu, napríklad v N-metylkarbamoylovej skupine, N-n-butylkarbamoylovej skupine alebo N,N-dimetylkarbamoy1 ovej skupine, karboxy(nižší alkylovú) skupinu alebo (nižší alkoxy)karbony1(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, napríklad karboxymetylkarbonylovú skupinu (g 1yciny1karbony1ovú skupinu) alebo terc.butoxykarbonyl mety 1 kar bony 1 ovú skupinu, alkyl)ovú skupinu, napríklad di(nižší a 1kyi)am i no(n ižší 2-dimetylaminoetylovú skupinu, hydroxy(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, napríklad hydroxymety1ovú skupinu alebo hydroxyetylovú skupinu, a d i(n i ž š í alkoxy)(nižšiu alkyl)ovú skupinu, napríklad 2-(2,2-dimetoxyetyl)ovú skupinu, alebo/a kyano-skupinu, a je nerozvetvená alebo rozvetvená, pričom je predovšetkým zvolená z fenyl(nižší a 1kanoy 1)ovej skupiny, ako benzoylovej skupiny, feny1acety1ovej skupiny alebo 3-fenylpropionylovej skupiny, ktoré môžu byt na fenylovom kruhu nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, napríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, fenylovou skupinu, atómom halogénu, napríklad atómom fluóru alebo atómom chlóru, hydroxy-sk upinou, nižšou a 1 koxy-skupinou , napríklad metoxy-skupi no u alebo/a n itro-skupinou, ako je to pri 4-chlór-, 4-metoxy- alebo 4-nitrobenzoy1ovej skupine, nafty 1 kar bony 1 ovej skupine, ako alfa- alebo beta-nafty 1 karbony lovej skupine alebo 1,8-nafta1éndi karbony 1 ovej skupine, ktorá sa viaže cez obe karbonylové skupiny na aminoskupinu, indenylkarbonylovej skupine, ako 1-, 2- alebo 3-indeny1 kar bony 1ovej skupine, indany1 kar bony 1 ovej skupine, ako 1- alebo 2-indanylkarbonylovej skupine, fenantreny1 kar bony 1 ovej skupine, ako 9-fenantreny1 kar bony 1ovej skupine, a 1 fa-nafty 1acety 1 ovej skupine, beta-nafty 1acety1ovej sku9 p i n e , (nižší alkyl )fenylacetylovej skupine, ako 4-metylfenylacetylovej skupine, (nižší alkoxylfenylacetylovej skupine, ako 4-metoxyfenylacetylovej skupine, 3-(p-hydroxyfenyl)propiony1 ove j skupine, difenylacetylovej skupine,di~(4-metoxyfenyl)acetylovej skupine, tri fény 1acety 1 ovej skupine, 2,2-dibenzy1acetylovej skupine, 3-a1 fa- alebo 3-beta-naftylpropionylovej skupine, fenyl(nížší a 1kanoy1)ovej skupine, v ktorej je nižší alkanoylový zvyšok substituovaný karbamoy1ovou skupinou, napríklad 2-karbamoy1-3-feny1propi ony 1ovej skupine, ako 2(R,S)karbamoyl-3-fenylpropionylovej skupine, 3-alfa-naftyl-2-karbamoy 1 propi ony 1ovej skupine, 3-fenyl- alebo 3-a1 fa-nafty 1-2terc.buty1 karbamoy1propi ony 1ovej skupine, 3-fenyl- alebo 3-alfa-naftyl-2-(2-dimetylaminoetyl)karbamoylpropionylovej skupine, 3-a1 fa-nafty 1-2-(kar boxy- alebo terc.butoxykarbony 1)mety1 karbamoy 1 propi ony 1ovej skupine, 3-fenyl- alebo 3-alfa-naftyl2-(3-hydroxy-2-propy1)karbamoy1ovej skupine, 3-fenyl- alebo 3alfa-naftyl-2-(2,2-dimetoxyetyl )karbamoylpropionylovej skupine a 3-fenyl alebo 3-a1 fa-nafty 1-2(5-amiηο-5-karboxypenty1)karbamoy 1 pr op i ony 1 ove j skupine, predovšetkým z fenyl(nižší a 1 kanoy 1 ) ovej skupiny, ako feny 1 acety 1 ovej skupiny, alebo fenyl(nižší alkanoyl)ovej skupiny, v ktorej je nižší alkanoylový zvyšok substituovaný karbamoy1ovou skupinou, akou je napríklad 2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionylová skupina, heterocyk 1 y 1ovú skupinu, ktorou je výhodne jednoduchý alebo dvojitý kruhový systém s 3 až 10 kruhovými atómami, ktorá sa viaže cez atóm uhlíka alebo najmä atóm dusíka, a ktorá obsahuje 3 ďalšie heteroatómy zvolené z množiny zahrňujúcej kyslík, dusík, síru a síru, ktorá sa viaže jedným alebo dvomi atómami kyslíka, pričom uvedený kruhový systém sa môže dodatočne anelovat s jedným alebo dvomi fenylovými alebo naftylovými zvyškami, pričom naftylová skupina sa tiež môže nakondenzovat z oboch strán, alebo s jedným alebo dvomi cyk 1oa1 k y 1ovými zvyškami, pričom cyk1oa1ky1 ový zvyšok výhodne obsahuje 5 až 7 kruhových atómov, a je nenasýtený alebo tiež čiastočne alebo úplne nasýtený, napríklad tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, i m idazo1 y 1ovú skupinu, pyrazolylovú sku10 iplnú, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tetrazo 1 y 1ovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyraziny1ovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyr idaziny1 ovú skupinu, indolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinoylovú skupinu, 3 , 1-benzfurány 1ovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyr r o 1 y 1 ovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyr idy1 ovú skupinu, cyklohexa/b/pyrazinylovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyri m i d iny1ovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, pyr r o 1 iny 1 ovú skupinu, i m idazo1 idy1ovú skupinu, piperidylovú skupinu, p i peraziny1ovú skupinu, mor fo 1 iny1ovú skupinu, t iomorfo 1 iny1 ovú skupinu, S,S-dioxotiomorfo 1 iny1ovú skupinu, indolinylovú skupinu, i zo indo 1 iny 1 ovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydro indo1 y 1ovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroch ino1 y 1 o v ú skupinu alebo 1,2,3,4-tetraizochinolylovú skupinu, pričom heterocyklylová skupina, napríklad niektorého z posledne uvedených zvyškov je nesubstituovaná alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, fenylovou skupinou, 1- alebo 2-naftylovou skupinou, f e n y 1(n i ž š í a 1 k y 1)o v o u skupinou, napríklad benzylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, napríklad hydroxymetylovou skupinou alebo 2-hydroxyetylovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)ovou skupinou, napríklad metoxymetylovou skupinou alebo 2-metoxyety1ovou skupinou, (nižší a 1kanoy1)oxy(n i ž š í alkyl)skupinou, napríklad acetyloxymetylovou skupinou, feny 1 alebo naftylínižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl,i ovou skupinou, napríklad benzoyloxy-, fenylacetyloxy- alebo 1- alebo 2-naftyloxymetylovou skupinou, -2-etylovou skupinou alebo -2-(2,2dimetyetyl)ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonyloxy(nižší alkyl)ovou skupinou, napríklad terc.buty1oxykarbony1oxy(n ižŠí alkyl)ovou skupinou, f e n y 1 ( n i ž š í alkoxy)karbonyloxy(nižší alkyl)ovou skupinou, napríklad 2-benzyloxykarbonyloxyetylovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, napríklad aminomety1ovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, napríklad metoxy-skupinou alebo etoxy-skupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)amino-skupinou,napríklad metyl-, etylalebo terc.butylamino-skupinou,di(nižší alkyl)amino-skupinou, napríklad dimetyl- alebo d iety1 am ino-skupinou , karboxylovou skupinou, nižšou a 1 koxy)karboxy1ovou skúp inou,naprí k 1 ad metoxy izopropoxy-, sek.butoxy- alebo terc.butoxykarbony 1ovou skupinou, fenyl- alebo naftyl(nižší alkoxy)karboxylovou skupinou, napríklad benzyloxykarbonylovou skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu alebo atómom jódu, najmä atómom chlóru alebo atómom brómu, nižšou alkanoylovou skupinou, napríklad acetylovou skupinou alebo pivaloylovou skupinou, karbamoy 1 ovou skupinou, mono- alebo di(nižší alkyl)karbamoy1ovou skupinou, napríklad N-metylkarbamoylovou skupinou, N-n-buty1 karbamoy1ovou skupinou alebo N,Ndimety1karbamoy1ovou skupinou, hydroxy- alebo kar boxy(n ižší a 1ky1)karbamoy1ovou skupinou, napríklad hydroxy- alebo karboxymety1 karbamoylovou skupinou alebo hydroxy- alebo karboxyety1 karbamoy1ovou skupinou, najmä v heterocyk 1 y 1(n i ž š í alkanoyl)ovej skupine, v ktorej je nižší alkanoylový zvyšok nesubstituovaný alebo nezávisle substituovaný jedným zo substituentov definovaných vyššie v súvislosti s aryl(nižší alkanoyl)ovou skupinou R alebo R9, pričom heterocyklyl (nižší alkanoyl)ová skupina je najmä zvolená z pyrro1 y 1karbony1ovej skupiny, napríklad 2- alebo 3- pyrrolylkarbonylovej skupiny, t ieny1 kar bony 1ovej skupiny, ako 2-tieny1 kar bony 1ovej skupiny, fúry 1karbonylove j skupiny, ako 2-fury1 kar bony 1ovej skupiny, indony1 kar bony 1ovej skupiny, ako, 2-, 3- alebo 5-indo1 y 1 karbonylovej skupiny, 4,5,6,7-tetrahydroindo1 y 1-2-karbony 1ovej skupiny, chinolylfnižší alkanoyl)ovej skupiny, napríklad ch i no1 y 1 kar bony 1ovej skupiny, ako 2-, 3- alebo 4-ch i no 1 y 1 karbonylovej skupiny, i žoch i no 1 y 1karbony 1 ovej skupiny, ako 1-, 3alebo 4-i žoch i no 1 y 1 kar bony 1ovej skupiny, p i per idy1 kar bony 1 ovej skupiny, ako p i per i d inokarbony 1 ovej skupiny alebo 2-, 3- alebo 4-piperidylkarbonylovej skupiny, piperazinylkarbonylovej skupiny ako p i perazí n-1-y 1 kar bony 1 ovej skupiny, morfolinyl(nižší alkanoyl)ovej skupiny, napr. morfolino(nižší alkanoyl)ovej skupiny, ako mor fo 1 inokarbony1 o vej skupiny, tiomorfo1 i ny1(ni žš í alkanoyl)ovej skupiny,napríklad tiomorfolino(nižší a 1kanoy1)ovej skupiny, ako t iomorfo 1 inokarbony1ovej skupiny, S,S-dioxotiomorfo 1 iny1karbony1ovej skupiny, ako S,S-dio12 xotiomorfο 1 inokarbonylovej skupiny, 1,2,3,4-tetrahydrochino1 y 1karbony1ovej skupiny,ako 1 , 2 , 3,4-tetrahydroch i no 1 y 1-2-, -3alebo -4-karbony 1ovej skupiny, 1 , 2,3,4-tetrahydroi žoch i no 1 y 1 karbonylovej skupiny, ako 1 , 2 , 3,4-tetrahydroi žoch i no 1 y 1 -1 -, -3- alebo -4-karbony 1 ovej skupiny, tetrazo1 y 1(n i ž š í alkanoyl)ovej skupiny, ako 3-(tetrazo1 -1 -y 1)propi ony 1ovej skupiny, a pyr idy1(n ižší a 1kanoy1)ovej skupiny, napríklad pyridylkarbonylovej skupiny, ako 2-, 3- alebo 4-pyr idy1 kar bony 1 ovej skupiny, alebo pyridy1acety1ovej skupiny, ako 2-, 3- alebo
4-pyridy 1 acety1ovej skupiny, a predovšetkým zvolená z morfolinokarbony 1 ovej skupiny, t iomorfo 1 inokarbony1ovej skupiny, ch i no 1 íη-2-y1 kar bony 1 ovej skupiny, 3-(tetrazo1 - 1-y 1)propionylovej skupiny, 2-pyridy1karbony1ovej skupiny alebo 2- alebo 3-pyr idy1acety1ovej skupiny, hydroxy-skupinu, najmä v hydroxy(nižší alkanoyl)ovej skupine, ako 3-hydroxypropionylovej skupine alebo 2-hydroxy-3-metylpentanoylovej skupine, hydroxy(nižší alkoxy)-skupinu, najmä v hydroxy(nižší a 1 koxy)(nižší a 1kanoy 1)ovej skupine, ako hydroxy-n-propy1 karbonylovej skupine, nižšiu alkoxy-skupinu, najmä v (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)ovej skupine, napríklad (nižší a 1koxy)acety1ovej skupine alebo (nižší alkoxy)propionylovej skupine, ako metoxyacetylovej skupine, etoxyacety1ovej skupine alebo 3-metoxypropi ony 1 ον e j skupine, (nižší a 1koxy)(n i ž š í a 1 koxy)-s kupinu, najmä v (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)ovej skupine, ako
2-metoxymetoxy-3-mety 1 pentanoy1ovej skupine alebo okrem toho a najmä 2-(metoxy)etoxyacety1ovej skupine, (nižší a 1kanoy1)oxy-skupinu, najmä v (nižší a 1kanoy1)oxy(nižší a 1kanoy1)ovej skupine, v ktorej (nižší alkanoyl)oxy zvyšok znamená napríklad acezoxy-skupinu, propi ony 1oxy-skupi nu, butyroxy-skupinu , izobutyroxy-skupinu alebo pivaloyloxyskupinu, ako v acetoxyacety1 ovej skupine alebo 3-acetoxypropionylovej skupine, am ino-skupinu, ktorá sa nenachádza v polohe alfa alebo beta vzhľadom na karboxylovú skupinu acylového zvyšku, ktorý substituuje, napríklad v amino(nižší a 1kanoy1)ovej skupine, v ktorej sa am ino-skupi na nenachádza v polohe alfa alebo beta, ako 5-aminopentanoy1ovej skupine, (nižší a 1kanoy1)am ino-skupinu, ktorá sa nenachádza v polohe alfa alebo beta vzhľadom na karboxylovú skupinu acylového zvyšku, ktorý substituuje, najmä v (nižší alkanoyl)amino(nižší a 1kanoy1)ovej skupine, v ktorej sa am ino-skupi na nenachádza v polohe alfa alebo beta (nižšieho a 1 kanoy 1)ového zvyšku, ako 5-piva 1 oy1 am inopentanoy1 ovej skupine, (nižší alkoxy)karbonylamino-skupinu, ktorá sa nenachádza v polohe alfa alebo beta vzhľadom na karboxylovú skupinu acylového zvyšku, ktorý substituuje, najmä v (nižší a 1koxy ) kar bony 1 am i no(n i ž š i a 1kanoy1)ovej skupine, v ktorej sa amino-skupina nenachádza v polohe alfa alebo beta (nižšieho alkanoyl)ového zvyšku, ako 5-(terc.b utoxykarbonylaminoipentanoylovej skupine, fenyl(nižší a 1koxy ) karbony1 am ino-skupinu, ktorá sa nenachádza v polohe alfa alebo beta vzhľadom na karboxylovú skupinu acylového zvyšku, ktorý substituuje, najmä vo fenyl (nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkanoyl)ovej skupine, v ktorej sa amino-skupina nenachádza v polohe alfa alebo beta (nižšieho alkanoyl)ového zvyšku, ako 5-benzyloxykarbonylam inopentanoy!ovej skupine alebo 6-benz y 1oxykar bony 1 am inohexanoy1 o vej skupine, amino-skupinu substituovanú na atóme dusíka heterocykl y 1 (n i ž š í alkanoyl)ovou skupinou, v ktorej heterocyklylový zvyšok je nezávisle definovaný ako vyššie uvedený heterocyklylový substituent nižšej alkanoylovej skupiny Ri alebo R9, najmä substituovanou N-morfoli no- alebo N-tiomorfolinokarbonylovou skupinou, najmä v heterocyklyl(nižší alkanoyl)amino(nižší alkanoyl)ovej skupine, napríklad N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbony l am i no(n i ž š í alkanoyl)ovej skupine, ako N-morfolinoalebo N-1 iomorfolinokarbonylam inoacetylovej skupine, výhodne až tri atómy halogénu, najmä v ha l ogén(n ižší alkanoyl)ovej skupine, ktorá obsahuje až tri halogénové atómy, na14 príklad alfa-halogénacetylovej skupine, ako alfa-fluór-, a 1 fachlór-, alfa-bróm-,. alfa-jód-, a 1 fa,a 1 fa,a 1 fa-tri f 1uór- alebo a 1 fa,a 1 fa,a 1 fa-tri ch 1óracety1ovej skupine alebo ha 1ogénpropióny 1 ove j skupine, ako beta-chlór- alebo beta-brómpropionylovej skupine, karboxylovú skupinu, najmä v karboxy(nižší alkanoyl)ovej skupine, napríklad karboxyacety1ovej skupine alebo beta-karboxypropi ony 1 ovej skupine, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu,najmä v (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)ovej skupine, napríklad (nižší alkoxy)karbonylacetylovej skupine alebo (nižší alkoxy)karbonylpropionylovej skupine, ako metoxykarbony 1 acety1ovej skupine,
3-metoxykarbonylpropionylovej skupine, etoxykarbonylacetylovej skupine, 3-etoxykar bony 1propi ony 1ovej skupine alebo 3-terc-butoxykarbonylpropionylovej skupine, sulfonylovú skupinu, najmä v sulfonyl(nižší alkanoyl)ovej skupine, ako 3-sulfonylpropionylovej skupine, karbamoylovú skupinu, najmä v karbamoyl(nižáí alkanoyl)ovej skupine, ako karbamoylacetylovej skupine alebo 3-karbainoylpropionylovej skupine, (nižší alkyl)karbamoylovú skupinu, najmä (nižší alkyl)karbamoy1(nižší a 1kanoy 1) ovej skúp i ne,naprí k 1 ad (nižší alkyl)karbamoylacetylovej skupine alebo metylkarbamoyl(nižší a 1 k anoy 1) ovej skupine, ako metylkarbamoylacetylovej skupine, d i(n i ž š í alkyl)karbamoylovú skupinu,najmä v d i(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)ovej skupine, napríklad d i(n i ž š í alky1)karbamoylacetylovej skupine alebo dimetylkarbamoyl(nižšej alkanoyl)ovej skupine, ako dimetylkarbamoylacetylovej skupine, karbamoylovú skupinu substituovanú na atóme dusíka substituentom zvoleným z monožiny, ktorá zahŕňa etylov ú skupinu, trimetylénovú skupinu, tetrametylénovú skupinu a pentametylénovú skupinu, v ktorej sa môže atóm uhlíka nahradiť atómom dusíka, atómom kyslíka, atómom síry alebo atómom síry, ktorý je raz alebo dvakrát substituovaný atómom kyslíka, najmä v zodpovedajúcim spôsobom N-substituovanej karbamoy1(n i ž š í a 1kanoy1 )ovej
5
j.
skupine, pričom takto vytvorený zvyšok môže byť tiež úplne alebo čiastočne nenasýtený, napríklad piperidino-, pyrazín-1y1 — , piperazín-1-yl-, pyrimidín-1-yl-, pyridazín-1-yl-, morfolino-, t iomorfo 1 i no- alebo S , S-dioxotiomorfo 1 inokarbony 1 ( n ižší alkanoy1)ovej skupine, ako morfolinokarbonyl(nižší alkanoyl)ovej skupine, ako mor fo 1 inokarbony1acety1 ovej skupine, 3-(mor fo 1 inokarbony 1 ) propi ony 1 ovej skupine alebo 3-(morfo 1 inokarbonyl)-2-izobutylpropíonylovej skupine,
N-heterocyk1 y 1(n ižší a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu alebo N-(nižší alkyl)-N-heterocyklyl(nižší alkyl)karbamoylovú skupinu, najmä v N-heterocyklyl(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)ovej skupine alebo N-(n i ž š í alkyl)-N-heterocyklyl(nižší a 1 k y 1)k a rbamoy1(n i ž š í a 1 kanoy1)ovej skupine, v ktorej heterocyklylový zvyšok je zvolený výhodne z množiny zahrňujúcej py rrolylovú skupinu, furylovú skupinu, t ienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrímidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a i žoch i no 1 y 1ovú skupinu, ktoré môžu byť tiež úplne alebo čiastočne nasýtené, a mor fo 1 iny 1 ovú skupinu a t iomorfo 1 iny 1 ovú skupinu, ako v N-mety1-2-(Ν-2-pyridy1 mety 1)karbamoy1acety1ovej skupine, 2-/N-morfolíno(nižší a 1ky1)karbamoy1/(n ižši a 1 kanoy1)ovej skupine, ako 2(R,S)-N-(2-morfo 1 inoety1)karbamoy1-3-mety1butyr y 1 ovej skupine alebo 2-/N-(pyr idy1(n i ž š í a 1ky1)karbamoy1/(n i ž š í alkanyl)ovej skupine, ako /2(R,S)-(N-(2-pyridylmetyl)karbamoyl)-3mety1/butyry1ovej skupine, oxo-skupinu, najmä v oxo(nižší alkanoyl)ovej skupine, ako acetoacetylovej skupine alebo propionyloacetylovej skupine, a kyano-skupinu, najmä v kyano(nižší alkanoyDovej skupine, ako kyanoacety 1 ovej skupine, 2- alebo 3-kyanopropi ony 1ovej skupine alebo 2-, 3- alebo 4-kyanobutyry 1ovej skupine, nižšia alkenoylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, výhodne s 3 alebo 4 atómami uhlíka, ako akryloylová skupina, vinylace16 tylová skupina, krotonoylová skupina alebo 3- alebo 4-pentenoylová skupina, alebo nižšia alkinoylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, výhodne 3 alebo 4 atómami uhlíka, napríklad propioloylová skupina alebo 2- alebo 3-butinoy1ová skupina.
Výhodnými acylovými skupinami R, alebo FU polovičného esteru kyseliny uhličitej sú (nižší alkoxy)karbonylová skupina, napríklad metoxy-, etoxy-, izopropoxy-, izobutoxy- alebo terc.(nižší a 1 koxy)kar bony 1 ová skupina alebo okrem toho alebo najmä n-propy1oxykar bony 1ová skupina, ako terc.butoxykarbonylová skupina alebo izobutoxykarbonylová skupina,
2-halogén(nižší alkoxy)karbonylová skupina, 2-ch 1 ór-, 2-bróm-, 2-j ó d — alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, aryl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, napríklad arylmetoxykarbonylová skupina, v ktorej arylová skupina obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a znamená napríklad fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, 1- alebo 2-naftylovú skupinu, fluorenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou alebo terc.buty1ovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxyskupinou, napríklad metoxy-skupinou, etoxy-skupinou alebo terc.butoxy-skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom chlóru alebo atómom brómu, alebo/a n itro-skupinou, napríklad fény 1(nižší a 1 koxy ) kar bony 1ová skupina, ako benzy1oxykarbonylová skupina alebo 4-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, heterocyk1yl(nižší aikoxy)karbonylová skupina, v ktorej je heterocyk1 y 1ový zvyšok výhodne zvolený z množiny zahrňujúcej pyrrolylovú skupinu, furylovu skupinu, tienylovú skupinu, imi— dazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a i žoch i no 1 y 1ovú skupinu, ktoré môžu byť úplne alebo čiastočne nasýtené, a mor fo 1 iny1ovú skupinu a t iomorfo 1 iny1ovú skupinu, a je nesubstituovaný alebo substituovaný najmä nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou, ako furylmetoxykarbonylová skupina, tetrahydrofury1(n ižší a 1koxy)kar bony 1 ová skupina, ako 2-tetrahydrofurylmetoxykarbony1ová skupina,2-morfo 1 inoetoxykarbony 1 ová skupina, alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylmetoxykarbonylová skupina, (nižší alkeny1)oxykarbonylová skupina, v ktorej sa napríklad (nižší alkeny1)ový zvyšok viaže na viažuci atóm kyslíka cez nasýtený atóm uhlíka,ako allyloxykarbonylová skupina, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylová skupina, ako 2-metoxyetoxykarbonylová skupina, alebo /(nižší a 1koxy)(n ižší a 1koxy)/(n ižší a 1 koxy)kar bony 1ová skupina, ako 2-(2-metoxyetoxy)etoxykarbonylová skupina.
Výhodnými acylovými skupinami R i alebo R9 nesubstituovanej alebo substituovanej karbámovej kyseliny sú karbamoylová skupina alebo nesubstituované alebo substituovaná N-alkylalebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje až 12 atómov uhlíka, výhodne nesubstituované alebo substituovaná (nižší alkyl)- alebo d i(n i žš í alkyl)karbamoylová skupina, ako metyl-, etyl-, propyl-, terc.buty 1 - , d imetyl-, dietyl- alebo d i-n-propy1 karbamoy1 ová skupina, pričom substituenty sú zvolené z množiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, napríklad v benzy 1 karbamoylove j skupine, N-feny 1 (n i ž š í a 1 ky 1)-N-(n i ž š í a 1 k y 1)karbamoy1 ovej skupine, ako N-benzyl-Nmetylkarbamoylovej skupine, alebo dibenzylkarbamoylovej skupine, heterocyk1 y 1ovú skupinu, ktorá sa nezávisle definuje ako vyššie uvedený heterocyk1 y 1ový substituent nižšej alkanoylovej skupiny R, a Ra, výhodne pyridylovú skupinu, ako 2 - , 3- alebo
4-pyridylovú skupinu, predovšetkým v N-heterocyk1 y 1(n i ž š í a 1ky 1)-N-nižšej a 1 ky 1)karbamoy1 ovej skupine, napríklad
N — pyr i dy 1 (n i ž š í a 1 k y 1)-N-(n i ž š í a 1 k y 1)karbamoy1 ovej skupine, ako N-(2-, 3- alebo 4-pyr idy1 mety 1)-N-mety 1 karbamoy1 ovej skupine, alebo N-heterocyk 1 y 1(niž š í a 1ky1)karbamoy1 ovej skupine, napríklad 2- alebo 3 — py r i dy 1(n i ž š í a 1 k y 1)am inokarbony 1 ovej skupine,ako 2- alebo 3-pyridylmetylaminokarbonylovej skupine, hydroxy-skupinu, napríklad v hydroxymetylovej skupine, 2-hydroxyetylovej skupine, 3-hydroxypropylove j skupine, 2-hydroxypropylovej skupine, 2-hydroxypropy1ovej skupine, a nižšiu alkoxy-skupinu, výhodne v (nižší alkoxy)(nižší a 1 ky 1) ovej skupine, napríklad metoxymety1ovej skupine alebo 2-metoxyetylovej skupine, alebo okrem toho alebo najmä N—(nižší alkyl)— N-morfo 1 i no(n i ž š í a 1 ky 1)-am inokarbony 1ová skupina, ako N-mety 1-N-(2-morfo 1 inoety 1)am inokarbony 1ová skupina, alebo N-morfol ino(nižší a 1ky1 ) am inokarbony 1 ová skupina, ako N-(2-morfo1 inoetyl)aminokarbonylová skupina.
Výhodné acylové skupiny R i alebo Rs nesubstituovanej alebo substituovanej aminokyseliny tvoria am inokyse1 i nové zvyšky alfa- alebo beta-aminokyse1 iny, ktoré sa viažu cez karbonylovú skupinu ich karboxylovej skupiny, najmä prírodnej alfa-aminokyseliny s konfiguráciou L, aké sa normálne vyskytujú v p r o t e ínoch, alebo epimére takej aminokyseliny, t. j. s neprírodnou konfiguráciou D, alebo ich D,L-izomérne j zmesi, homológu takej kyseliny, v ktorom je am inokyse1 i nový bočný reťazec predĺžený alebo skrátený o jednu alebo dve metylénové skupiny, v ktorom sa am ino-skupi na nachádza v polohe beta alebo/a v ktorom je metylová skupina nahradená atómom vodíka, substituovanej aromatickej aminokyseliny, v ktorej aromatický zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka, napríklad substituovaného fenylalanínu alebo feny 1 g 1 yc í n u , v ktorom fenylovým substituentom môže byť nižšia alkylová skupina, napríklad metylová skupina, hydroxyskupina, nižšia a 1 koxy-skupi na,naprí k 1 ad metoxy-skupi na,(n ižšia a 1 kanoy 1)oxy-skupi na, napríklad acetoxy-skupi na, aminoskupina, (nižší a 1 ky 1) am ino-skupi na, napríklad metylaminoskupina, di(nižší a1kyl)amino skupina, napríklad dimetylamino-skupina, (nižší a 1 kanoy1)am ino-skupi na, napríklad acetylamino-skupi na alebo p iva 1 oy1 am ino-skupi na, (nižší alkoxy)karbony 1 am ino-skupi na , napríklad terc . butoxykarbony 1amonoskupina, ary 1metoxykar bony 1 am ino-skupi na, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka, napríklad benzy1oxykarbony 1 am ino-skupi na alebo 9-f 1 uoreny1 metoxykarbony1amino-skupina, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, karboxylová skupina alebo/a n itro-skupi na, a tento substituent je prítomný raz alebo viackrát, benzanelovaného fenylalanínu alebo fenylglycínu, ako alfa-naftylalanínu, alebo hydrogénovaného fenylalanínu alebo fenylglycínu, ako cyklohexylalanínu alebo cyklohexylglycínu.
Tieto aminokyseliny môžu byť na voľnej amino- alebo hydroxy-funkci i, výhodne na voľnej am ino-funkci i, substituované jedným zo zvyškov, ktoré sa vyššie uviedli v súvislosti s acylovou skupinou Ri alebo Ra vo funkcii acylovej skupiny karboxylovej kyseliny, polovičného esteru kyseliny uhličitej alebo nesubstituovanej alebo N-substituovanej kyseliny karbámovej, alebo jedným zo zvyškov, ktoré sa uvádzajú ďalej v súvislosti s nesubstituovanou alebo substituovanou aikyiovou skupinou R,, R;
R e alebo R a.
Obzvlášť výhodný je cez karbonylovú skupinu viazaný zvyšok aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej glycín, ktorý zahŕňa glycín (H-Gly-OH), alanín (H-Ala-OH), valín (H-Val-OH), norvalín (kyselina a 1 fa-ami nova1 ér ová), leucín (H-Leu-OH), izoleucín (H-Ile-OH), norleucín (kyselina a 1 fa-aminohexánová,NNle-OH), serín (H-Ser-OH), homoserín (alfa-amino-gama-hydroxymaslová kyselina), treonín (H-ľhr-OH), metionín (H-Met-OH), cysteín (H-Cys-OH), prolín (H-Pro-OH), trans-3- a trans-4-hydroxyprolín, fenylalanín (H-Phe-OH), tyrozín (H-Tyr-OH), 4-aminofenylalanín, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín, beta-fenylserín (beta-hydroxyfenylalanín), feny 1glycín, a 1 f anaftylalanín (H-Nal-OH), cyk 1 ohexy1 a 1aní n (H-Cha-OH), cyklohexylglycín, tryptofán (H-Trp-OH), indo1 íη-2-karboxy 1ová kyselina, kyselina 1 ,2 , 3,4-tetrahydroi žoch i no 1 íη-3-karboxy 1ová, kyselina asparágová (H-Asp-OH), asparagín (H-Asp-OH), kyselina am inoma1 onová, monoamid kyseliny am inoma1 onovej, kyselina glutámová (H-Glu-OH), glutamín (H-Gln-OH), histidín (H-His-OH), arginín (H-Arg-OH), lyzín (H-Lys-OH), de 1 ta-hydroxy 1 y z í n , or20 n i t í η (a 1 fa,de1ta-di am i nová 1 érová kyselina), kyselina 3-aminopropánová, kyselina a 1 fa,gama-di am inomas 1 ová a kyselina a 1 fa,beta-di am inopropiónová, pričom obzvlášť výhodný je zvyšok alifatickej aminokyseliny zvolený z množiny zahrňujúcej valín, anilín, leucín a izoleucín alebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrňujúcej glycín, kyselinu glutámovú a asparagín, pričom (okrem glycínu) každá z uvedených aminokyselín sa môže vyskytovať vo forme D,L alebo (D,L), výhodne (okrem Val, ktorý sa môže tiež vyskytovať vo forme D alebo (D,L) vo forme L, pričom a 1 fa-amino-skupi na je nesubstituovaná alebo raz alebo dvakrát N-alkylovaná, napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou alebo n-propylovou skupinou, alebo amino-(nižší alkyl)ovou skupinou, ako 3-aminopropylovou skupinou, alebo N-acylovaná jedným z acylových zvyškov, ktoré sa uviedli vyššie v súvislosti s a c y 1 o v o u skupinou karboxylovej kyseliny, polovičného esteru kyseliny uhličitej alebo n e s u b stituovanej alebo N-substituovanej kyseliny karbámovej, výhodne nižšou alkanoylovou skupinou, ako acetylovou skupinou, aryl(nižší a 1kanoy 1)ovou skupinou, v ktorej je arylový zvyšok zvolený z množiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, indenylovú skupinu, indanylovú skupinu, naftylovú skupinu, antrylovú skupinu, fenantrylovú skupinu, acenaftylovú skupinu a fluorenylovú skupinu, a je nesubstituovaný alebo najmä raz až trikrát substituovaný najmä nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo propylovou skupinou, halogén (nižší alkyl)ovou skupinou vou skupinou, fenylovou skupinou, nou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, napríklad m e t o xy-skupinou, karbamoy1(n ižší a 1 koxy)-skúp inou alebo N,N-di(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxyl-skupinou, amino-skupinou, mono- alebo di—(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší a 1 kanoyl)amino-skupinou, napríklad pivaloylamino-skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ako terc.butoxykarbony 1 ovou skupinou, fenyl-, naftylalebo f 1uoreny1((n ižší a 1koxy)karbonylovou skupinou, ako napríklad trifluórmetylo1- alebo 2-naftylovú skúpivou skupinou, karbamoy1ovou a 1 ky 1) karbamoy1ovou skupinou terc.butoxykarbony 1ovou skupinou, fenyl-, naftyl- alebo f 1 uereny 1 (n ižší a 1koxy ) kar bony 1ovou skupinou, ako benzyloxykarbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, sulfoskupinou, ((nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, napríklad mety 1 su 1 f ony 1 ovou skupinou, fosfono-skupinou, hydroxy((n ižší a 1koxy)fosfor y 1ovou skupinou alebo di(nižší a 1koxy)fosfor y 1 oskupinou, mono- alebo d i(n i ž š í sulfamoylovou skupinou, monoalebo di(nižší alkyl)aminosulfonylovou skupinou, n itro-skúp inou alebo/a kyano-skupinou, a nižšia alkanoylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo najmä substituovaná karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonvlovou skupinou, napríklad metoxy-, etoxy-, n-propoxy--, izopropoxy-, η-butoxy-, izobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxy-, n-pentoxy-, izopentoxy-, neopentoxy-, terc.pentoxy-, η-hexoxy-, izohexoxyalebo n-heptoxykarbonylovou skupinou, ary 1 (n i žš í alkoxy)karbonylovou skupinou, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, napríklad benzyloxykarbonylovou skupinou, k ar bamoylovou skupinou, karbamoylovú skupinu, substituovanú jedným alebo dvomi substituentami z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, ako metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.butylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, terc.penty1ovú skupinu, n-hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu alebo n-heptylovú skupinu, napríklad v N-mety1karbamoylovej skupine, N-n-buty1 karbamoy1ovej skupine alebo N,N-dimety 1 karbamoy1 ovej skupine, karboxy(n ižší alkylovú) skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, napríklad v karboxymetylkarbamoylovej skupine glycinylkarbonylovej skupine) alebo terc.butoxykar bony 1 met y 1 karbamoy1 o vej skupine, diínižší a 1ky1)am i no(n ižší alkyl)ovú skupinu, napríklad 2-dimetylaminoetylovú skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovú skupinu, napríklad hydroxymetylovú skupinu alebo hydroxyetylovú skupinu a d i ( n i ž š í a1koxy)(nižŠí alkyl)ovú skupinu, napríklad 2-(2,2-dimetoxyety1ovú skupinu, alebo/a kyano-skupinou, a je nerozvetvená alebo rozvetvená, pričom obzvlášť výhodné sú fenyl(nižši a 1kanoy 1 )ová skupina, ako feny 1 acety1ová skupina, alebo fenyl(nižší alkanoyl)ová skupina, v ktorej je nižší alkanoylový zvyšok substituovaný karbamoy 1 ovou skupinou, ako
2- karbamoy 1-3-feny1-propi ony 1ová skupina, heterocyk 1 y 1(n i ž š í a 1kanoy 1)ovou skupinou, v ktorej je heterocyk 1 y 1ový zvyšok nezávisle definovaný ako heterocyk 1 y 1ový substituent nižšej alkanoylovej skupiny R·, a znamená najmä morf o 1 i no-skup i nu, t iomorfo 1 ino-skupinu , pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo tetrazo1 y 1 ovú skupinu, predovšetkým pyridy1 kar bony 1ovou skupinou, ako 2-, 3- alebo 4-pyr idy1 kar bony 1ovou skupinou, morfo 1 inokarbony 1ovou skupinou, t iomorfo 1 inokarbony 1ovou skupinou, S,S-dioxotiomorfo 1 inokarbony 1 ovou skupinou, indol —2 —yl — karbonylovou skupinou, ch i no 1 íη-2-y1 kar bony 1ovou skupinou, pyridy1acety 1 ovou skupinou, ako 2- alebo 3-pyr idy1acety1ovou skupinou, i m idazo1 y 1acety1 ovou skupinou, ako i m idazo1 - í-y 1acetylovou skupinou, mor fo 1 iny1acety1ovou skupinou, ako morfolinoacetylovou skupinou, pyridylpropionylovou skupinou, ako 3(2- alebo 3-pyr idy 1 ) propi ony 1ovou skupinou, pyrro1 i d iny1propionylovou skupinou, ako 3-(4-pyr ro 1 i d iny1)propi ony 1 ovou skupinou, mor fo 1 inopropi ony 1 ovou skupinou, ako 3-morfo 1 inopropionylovou skupinou, alebo tetrazolylpropionylovou skupinou, ako
3- (tetrazo1 - 1-y 1)propi ony 1 ovou skupinou, ha 1 ogén(n i ž š í alkanoyl)ovou skupinou, ktorá obsahuje až 3 atómy halogénu, napríklad a 1 fa-ha1ogénacety1ovou skupinou, ako alfa-fluór-, alfa-chlór-, alfa-bróm-, alfa-jód-, alfa, alfa,alfa-trifluóralebo a 1 fa,a 1 fa,a 1 fa-tri ch 1óracety1ovou skupinou, alebo halogénpropi ony 1 ovou skupinou, ako beta-chlór- alebo beta-brómpropionylovou skupinou, (nižší a 1koxy)(n i žš í alkoxy)-(nižší a1kanoyl)ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ako terc.butoxykarbonylovou skupinou, ary 1(n i žš í alkoxy)-karbonylovou skupinou, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a zvolí sa napríklad z množiny, ktorá zahrňuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu a fluorenylovú skupinu, napríklad fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako benzy1oxykarbony 1 ov ú skupinu, alebo 9-f 1 uoreny1metoxykarbony 1ovú skupinu, heterocyk 1 y 1 (n i ž š í a 1koxy)kar bony 1ovú skupinu, heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, v ktorej je heterocyklylový zvyšok predovšetkým zvolený z množiny zahrňujúcej pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, im idazo1 y 1ovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinoly1 o v ú skupinu a izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byt tiež úplne alebo čiastočne nasýtené a nesubstituované alebo substituované najmä nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou, napríklad 2-furylmetoxykarbonylovou skúpi no li, tetrahydrofuryl(nižší a 1koxy)kar bony 1 ovou skupinou, ako 2-tetrahydrofurylmetoxykarbonylovou skupinou, alebo 2-morfolinoetoxykarbonylovou skupinou, (nižší alkenyl)oxykarbonylovou skupinou (výhodne s nasýteným atómom uhlíka na viažúcom atóme kyslíka), ako a 11 y 1oxykarbony 1 ovou skupinou, (nižší a 1 koxy ) (n i ž š í alkoxy)karbonylovou skupinou, ako 2-metoxyetoxykarbonylovou skupinou, /(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)/(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou,ako 2-(2-metoxyetoxy)etoxykarbonylovou skupinou, karboxy(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ako 3-karboxypropionylovou skupinou,(nižší alkoxy)karbonyl(nižší a 1 k a n oyllovou skupinou, amino(nižší a 1kanoy1)ovou skupinou substituovanou na amino-atóme dusíka heterocyklyl(nižší a 1 k a n o y 1) ovou skupinou, v ktorej je heterocyklylový zvyšok výhodne nezávisle definovaný ako vyššie uvedený heterocyklylový substituent nižšej alkanoylovej skupiny Ri alebo R9. najmä N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylovou skupinou, napríklad N morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylamino(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ako N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbony l aminoacetylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, fenyl(nižší alkyl)am inokarbonylovou skupinou, ako benzylam inokarbony l ovou skupinou, N-heterocyklyl(nižší a l k y l ) - N - ( n i ž š í alkyl)karbamoylovou skupinou alebo N-heterocyk l y l (n ižší alkyl)karbamoylovou skupinou, v ktorej je heterocyklylová skupina nezávisle definovaná ako vyššie uvedený heterocyklylový substituent nižšej alkanoylovej skupiny R i alebo R o a znamená najmä pyridylov ú skupinu, ako
3- alebo 4-pyr idy 1 ovú skupinu, predovšetkým 2- alebo nou, ako 2a1ebo N-2-,
3-pyridy1(n ižší a 1ky1)am inokarbony 1ovou skupialebo 3-pyridy1 mety 1 am inokarbony 1ovou skupinou, N-3- alebo N-4-pyridyl(nižší alkyl)-N-(nižší a1kyl)aminokarbonylovou skupinou, ako N-2-, N-3- alebo
N-4-pyridylmetyl-N-metylaminokarbonylovou skupinou, heterocyklyl(nižší a 1ky1)karbamoy1(n ižší a 1 kanoy 1 ) ovou skupinou, v ktorej heterocyklylový zvyšok je nezávisle definovaný ako heterocyk 1 y 1ový substituent nižšej alkylovej skupiny R., R=, Rs alebo Ro, napríklad 2-/N-morfolino(nižší alkyl)karbamoyl/(nižší a l kanoyl)ovou skupinou, ako 2(R,S)-(N-(2-morfo l inoetyl)karbamoyl-3-metylbutyrylovou skupinou, alebo 2-(N-(pyrid y l ( n i ž š í alkyl)karbamoyl)(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ako 2-(R,S)-(N-(2-pyridylmetyl )karbamoyl )-3-metyl.)butyrylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, (nižší alkán)sulfonylovou skupinou, ako metán- alebo etánsulfonylovou skupinou, arylsulfonylovou skupinou (aryl-SO^-), v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka, je napríklad zvolený z množiny zahrňujúcej fenylovú a n a t y 1 o v ú skupinu a je nesubstituovaný alebo najmä substituovaný nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou, alebo nižšou a 1 k o x y- s k u p i n o u, ako metoxy-skupinou, ako p-toluénsulfonylovou skupinou, alebo heterocyklylsulfonylovou skupinou (heterocyklyl-SOs-), v ktorej je heterocyklylový zvyšok výhodne zvolený z množiny, zahrňujúcej pyrrolylovú skupinu, f u r y 1 o v ú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, t i a z o 1 y 1 ovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byt tiež úplne alebo čiastočne nasýtené, a mor fo 1 iny 1 ovú skupinu a t iomorfo 1 iny 1 ovú skupinu, a je nesubstituovaný alebo môže byt substituovaný, najmä nižšou alkylovou skupinou, ako mety 1ovou skupinou, ako morfolinosulfonylovou skupinou, tiomorfolinosulfonylovou skupinou, piperidinosulfonylovou skupinou alebo piperazinosulfonylovou skupinou (pričom heterocyklylsulfonylovú skupina ako substituent vo výhodných formách uskutočnenia chýba) alebo lín, N-morfo 1 inokarbony 1 am inoacety1va1 í n, N-metánsu1 fony 1va1 í n N-morfo 1 i nosu 1 fony 1va1 í n, N-acety11eucí n, N-(4-tiomorfo 1 inokar bony 1) leucín, N-(4-(S,S-dioxotiomorfolino)karbonyl)leucín, N(benzyloxykarbonyl)leucín, N-acetylizoleucín, N-propionylizoleucín, N-(benzy1oxykarbony1)i zo 1eucín, N-(terc.butoxykarbony 1)nor 1eucín, N-benzy1oxykarbony1 g 1utámová kyselina, asparag í n, glutamín, N-benzyloxykarbonylasparagín, chinolín-2-ylkarbonylasparagín a N-(morfolínokarbonyl)asparagín a tieto skupiny sú výhodné, ako i zodpovedajúce zvyšky N-(3 , 3.d i mety 1 butyryl)-valinu, N-(n-propyloxykarbony1)valínu, N-(2-(2-metoxyetoxy)etoxykarbonyl)valínu, N-(2-(2-metoxyetoxy)etoxykarbonyl)valínu, N-(2-metoxyetoxyacetyl)valínu, N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)valinu, N-(N-(2-metoxyetyl)amino)valinu, N-(benzylaminokarbonyl)va 1 inu , N-(2-morfolinoetylaminokarbonyl)va1inu alebo N-(N-metyl-N-(2-morfolinoetyl)aminokarbonyl)valínu, pričom uvedené aminokyselinové zvyšky sa výhodne nachádzajú vo forme L alebo (D,L) a v prípade valinu tiež vo forme D.
Nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová skupina R-,, R2, Re alebo R3 obsahuje alkylový zvyšok s 1 až 20 atómami uhlíka, výhodne s najviac 10 atómami uhlíka, je rozvetvená alebo nerozvetvená a znamená napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.butylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, terc.pentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, n-heptylovú skupinu, n-oktylovú skupinu, n-nonylovú skupinu alebo n-decylovú skupinu. Výhodná je nižšia alkylová skupina, napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, terc.penty1ová skupina, n-hexylová skupina, izohexylová skupina alebo n-heptylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná.
Ako substituenty v substituovanej alkylovej skupine Ri, R->, Rs alebo Ro , výhodne v substituovanej nižšej alkylovej skupine, prichádzajú do úvahy skupiny, ktoré boli uvedené pre nižšie alkanoylovú skupinu R, a Ro.
Obzvlášť výhodná je nesubstituované nižšia alkylová skupina, ako metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, n-bytylová skupina, izobutylová skupina alebo terc.butylová skupina.
Alkylovou skupinou substituovaná sulfonylová skupina Ri alebo R o (alkyl-SOa-) výhodne obsahuje nesubstituovaný alebo substituovaný alkylový zvyšok uvedený v súvislosti s alkylovou skupinou Ri, Rc, Rs a R9 a najmä znamená (nižší a 1kán)su1 Γόη y 1 o v ú skupinu, ako metánsulfonylovú skupinu, etánsulfonylovú skupinu, n-propánsulfonylovú skupinu alebo terc.butylsulfonylovú skupinu, alebo aryl(nižší a 1 k y 1)o v o u skupinou substituovanú sufonylovú skupinu (aryl(nižší a 1ky1)-SOľ-), ktorá obsahuje napríklad nesubstituovaný alebo substituovaný arylový zvyšok, ktorý je definovaný ako arylový zvyšok v arylovej skupine substituovanej nižšej alkylovej skupine R,, R ~ , Ra a Ro, a ktorá je predovšetkým zvolená z množiny zahrňujúcej fenylmetán-4-chlórfenylmetán-, 4-metoxyfenylmetán- alebo 4-nítrofenylmetán-, naftylmetán-, napríklad alfa- alebo beta-naftylmetán, 2-fenyletán, 2-alfa-naftyletán, 2-beta-naftyletán-, 2 - (4 mety 1 fény 1-etán-, 2-(4-metoxyfeny1)etán-, 3-feny1 propán-,3-(phydroxyfenyl)-propán,2,2-difenyletán a 2,2-di-(4-metoxyfenyl)etánsulfonylovú skupinu.
Arylovou skupinou substituovaná sulfonylová skupina R alebo R a (aryl-SO-2-) obsahuje výhodne nesubstituovaný alebo substituovaný arylový zvyšok uvedený v súvislosti s definíciou arylovej skupiny vo funkcii substituentu nižšej alkanoylovej skupiny Ralebo Ro a najmä znamená benzén- alebo 1- alebo 2-naftalénsulfonylovú skupinu, ktorá je substituovaná alebo raz alebo dvakrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, ako b e n z é n s u 1 f o n y 1 o v ú nu alebo 1- alebo skupinu, 2- alebo 4-to1uénsu1 fony 1ovú 2-naftalénsulfonylovú skupinu.
skúp i Heterocyk 1 y 1ovou skupinou substituovaná sulfonylová skupina Ri alebo FU (heterocyk 1 y 1-S02-) výhodne obsahuje heterocyklylový zvyšok, ktorý je zvolený z množiny zahrňujúcej pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a i žoch i no 1 y 1ovú skupinu, ktoré točne nasýtené, a morfolinylovú skupinu, a ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, najmä nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou, pričom uvedenou skupinou je predovšetkým morfolinosulfonylová skupina, tiomorfolinosulfonylová skupina, piperidinosulfonylová skupina alebo piperazinosulfonylová skupina. V obzvlášť výhodných formách uskutočnenia vynálezu môže heterocyklylsulfonylová skupina ako substituent chýbať.
môžu byť úplne alebo čiasskupinu a tiomo r f o 1inylovú
Acyloxy-skupina R2 obsahuje napríklad až 25 atómov uhlíka a predovšetkým znamená alebo nesubstituovanéj pričom uvedená acyloxy-skupina acy1oxyskupinu kyseliny karboxylovej alebo substituovanej aminokyseliny, sa viaže cez jej karbonylovú skupinu na viažuci atóm kyslíka, ďalej am inokarbony1oxy-skupi nu, N-substituovanú zvyšok polovičného aminokarbonyloxy-skupinu alebo acylový esteru kyseliny uhličitej, pripojený na viažúci atóm kyslíka cez jeho karbonylovú skupinu.
Výhodnou acy 1 oxy-skupinou Rs kyseliny karboxylovej je napríklad nesubstituovaná a 1kanoy1oxy-skupi na obsahujúca 1 až 20 atómov uhlíka, napríklad n-dekanoyloxy-skupinu alebo palmitoy1oxy-skupinu, a 1 kenoy1oxy-skupinu obsahujúcu 3 až 20 atómov uhlíka alebo alkinoyloxy-skupinu obsahujúcu 3 až 20 atómov uhlíka alebo substituovanú alkanoyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka, a 1kenoy1oxy-skupinu obsahujúcu 3 až 20 ató29 jeden zvyšok, z alkoxy-skupinu, mov uhlíka alebo alkinoyloxy-skupinu obsahujúcu 3 až 20 atómov uhlíka, najmä (nižší alkanoyl)-oxy-skupinu, oktanoyloxyskupinu, nonanoy 1 oxy-skupinu, dekanoy1oxy-skupinu , undekanoyloxy-skupinu, dodekanoy 1 oxy-skupinu alebo okrem toho alebo najmä pa1 m itoy1oxy-skupinu, a 1kenoy1oxy-skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo alkinoyloxy-skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo substituovanú (nižší a 1kanoy1)oxy-skupinu, v ktorej substituenty tvorí napríklad jeden alebo niekoľko zvyškov, výhodne až tri zvyšky, najmä množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu, nižšiu fenoxy-skupinu, naftoxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, fenyl(nižší a 1kanoy 1)oxy-skupinu, ako benzoy1oxy-sku p i n u alebo fény 1acety1oxy-skupinu , atómom halogénu, ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm chlóru alebo atóm fluóru, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu,(n i ž š í alky 1 ) karbamoy lovú skupinu, hydroxy(n ižší a 1 ky1)karbamoy1ovú skupinu, d i(n i ž š í alkyl)karbamoylovú skupinu, bis(hydroxy(nižší a 1ky1))karbamoy1ovú skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu, cyk 1oa1ky1 ov ú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, ako cyklopropylovú skupinu·, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 atómov uhlíka, ako dekahydronaft-2-y1ovú skupinu, tricyk 1oa1ky 1 ovú skupinu obsahujúcu 9 až 14 atómov uhlíka, ako 1- alebo 2-adamantylovú skupinu, cykloalkenyovú skupinu obsahujúcu 4 až 8 atómov uhlíka, ako 1-cyk 1ohexeny1ovú skupinu alebo 1,4-cyk 1 ohexadieny 1 ovú skupinu, heterocyk 1 y 1 ovú skupinu, ktorá výhodne znamená nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený jednoduchý kruh, ktorý obsahuje 3 až 7, výhodne 5 až 7 kruhových atómov a až štyri heteroatómy zvolené z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, výhodne 1 alebo 2 z uvedených heteroatómov, pričom uvedený kruh existuje ako taký alebo môže byt až dvojnásobne, výhodne jednoducho, benzane1ovaný , cyklopenta-, cyklohexa- alebo cyk1oheptaane1 ovaný, a je nesubstituovaný alebo substituovaný, najmä nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, hydroxy-skup i nou , nižšou a 1 koxy-skup i nou , -fenyl (nižší alkoxy)-skupinou, ako benzyloxy-skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, ako hydroxymety1ovou skupinou, atómom halogénu, kyano-skupinou alebo/a tri f 1uórmety1ovou skupinou, pričom uvedená heterocyk1 y 1ová skupina napríklad znamená pyrrolylovú skupinu, 2,5-dihydropyrro1 y 1ovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tetrahydrofurylovú skupinu, cyk 1openta/b/pyr ro 1 y 1 ov ú skupinu, pyr ro 1 i d iny1ovú skupinu, i m idazo1 y 1ovú skupinu, i m idazo 1 i d iny1 ovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, triazolylovú skupinu, ako 1,2,3-, 1,2,4- alebo 1,3,4-triazo1 y 1ovú skupinu, tetrazo1 y 1 o v ú skupinu, ako 1- alebo 2-tetrazolylovú skupinu, tetrahydrooxazo 1 y 1ovú skupinu, tetrahydroizoxazo1 y 1ovú skupinu, tetrahydrotiazolylovú skupinu, tetrahydroizotiazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, i zo indo 1 y 1ovú skupinu, chinolylovú skupinu, i žoch i no 1 y 1ovú skupinu, benz i m idazo1 y 1 o v ú skupinu, benzi m idazo1 y 1 ov ú skupinu, benzofurány 1ovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, p i peraz í n-1-y lovú skupinu, mor f o 1 i no-skup i nu t iomorfo 1 inoskupinu, S,S-dioxotiomorfo 1 ino-skupinu, 1,2-dihydro- alebo 1,2.3.4- tetrahydroch i no 1 y 1ovú skupinu alebo 1,2-dihydro- alebo
1.2.3.4- tetrahydroizochinolylovú skupinu, pričom uvedené zvyšky sú nesubstituované alebo substituované vyššie uvedeným spôsobom, najmä nižšou alkylovou skupinou, napríklad v 4-(nižší a 1ky1)p i perazí n-1-y 1ovej skupine, ako 4-metyl- alebo 4-etylpiperazín-1-ylovej skupine, nižšou alkanoylovou skupinou, napríklad v 4-(nižší a 1 kanoy 1) p i perazí n-1-y 1 ovej skupine, ako 4-acetylpiperazín-1-ylovej skupine, alebo hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, napríklad v 5-hydroxymetylfurán-2-y 1 kar bony 1ovej skupine, pričom aryl výhodne znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, napríklad fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, ako 1- alebo 2-naftylovú skupinu, alebo fluorenylovú skupinu, ako fluoren-9-ylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo napríklad raz alebo viackrát, výhodne raz substituovaný nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, ako tri f 1uórmety1ovou skupinou alebo chlór- alebo brómmetylovou skupinou, halogénom, napríklad fluórom, chlórom, hydroxy-skupinou , nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou , (nižší a 1kanoy1)oxy-skupinou, karboxylovou skupinou,(n i ž š í alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoy1ovou skupinou, mono- alebo di(nižší a 1ky1)karbamoy1ovou skupinou, mono- alebo d ihydroxy(n i ž š í alkyl)karbamoylovou skupinou, ako heterocyklyl(nižši alkyl)ovou skupinou, v ktorej heterocyk1 y 1ová skupina je definovaná ako vyššie uvedená heterocyklylová skupina tvoriaca substituent (nižší a 1kanoy1)oxy-sk u p iny Rs, najmä heterocyk1 y 1 mety 1ovou skupinou, v ktorej sa heterocyklylový zvyšok viaže cez kruhový atóm dusíka, napríklad p i per i d inomety1ovou skúp inou,p iperazín1-ylmetylovou skupinou, 4—(nižší alkyl)-piperazín-1-ylmetylovou skupinou, ako 4-mety 1 - alebo 4-etylpiperazín-1-ylmetylovou skupinou, 4—(nižší alkanoyl)piperazín-1-ylmetylovou skupinou, ako 4-ace t ylpiperaz í n-1 — y 1metylovou skupinou, morfolinometylovou skupinou alebo t iomorfo 1 inomety1ovou skupinou, kyano-skupinou alebo/a nitro-skupinou, najmä fenylovou skupinou, ktorá je v polohe para substituovaná niektorým z vyššie uvedených substituentov, výhodne (nižší alkanoyl)oxy-skupinu ako formyloxy-skupinu, acetyloxy-skupinu, propionyloxy-skupinu a lebo heptanoyloxy-skupinu, ako n-heptanoyloxy-skupinu, hydroxy(nižší alkanoylo)oxy skupinu, napríklad beta-hydroxypropíony loxy-skupinu, (nižší a 1 koxy)(n ižší alkanoyl)oxy skupinu, napríklad (nižší alkoxy)acetyloxy-skupinu alebo (nižší a 1 k o xy)propionyloxy-skupinu, ako metoxyacetyloxy-skupinu alebo beta-metoxypropionyloxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší a 1 kanoyl)oxy)-skupinu, napríklad (nižší alkanoyl)oxyacetyloxyskupinu alebo (nižší a 1kanoy1)oxypropi ony 1oxy-skupinu, ako acetoxyacetyloxy-skupinu alebo beta-acetoxypropionyloxy-skupinu, ha 1 ogén(n i ž š í a 1 kanoy1)oxy-skupinu, ako acetoxyacety1oxyskup i n u alebo beta acetoxy-propionyloxy-skupinu, halogén(nižšiu a 1kanoy1)oxy-skupi n u, napríklad a 1 fa-ha1ogénacety1oxy-skupinu,ako alfa-chlór, alfa-bróm-, alfa-jód, alfa,alfa,alfa-tri32 á· fluór- alebo alfa,alfa,alfa-trichlór-acetyloxy-skupinu, alebo ha 1ogénpropi ony 1oxy-skupinu, ako beta-chlór- alebo beta-brómpropi ony 1oxy-skupinu , kar boxy(n i ž š í alkanoy1)oxy-skupinu, napríklad karboxy-acety 1 oxy-skupinu alebo 3-karboxypropi ony 1oxyskupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, napríklad (nižší alkoxy)karbonylacetyloxy-skupinu alebo (nižšiu alkoxy)karbonylproionyloxy-skupinu, ako metoxykarbonylacety1oxy-skupinu , betametoxykar bony 1propi ony1oxy-skupinu, etoxykarbonylacetyloxy-skupinu, beta-etoxykarbonylpropionyloxy-skupinu, terc.butoxykar bony 1acety1oxy-skupinu alebo beta-terc.butoxykarbony 1propi ony 1 oxy-skupinu, karbamoy1(n ižší alkanoyl)oxy-skupinu, napríklad karbamoy1acety1oxy-skupinu alebo betakarbamoy1propi ony 1 oxy-skupinu, (nižší a 1 ky 1) karbamoy1(n ižší alkanoyl)oxy-skupinu, d i(n i žš í alkyl )karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, hydroxykarboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, hydroxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, d ihydroxykarboxy(n ižší a 1kanoy1)oxy-skupinu, d ihydroxy(n ižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, heterocyk1yl(nižšiu alkanoyl)oxy-skupinu, napríklad.pyrrolylkarbonyloxy-skupinu, ako 2- alebo 3-pyr ro 1 y 1 karbony 1oxy-skupinu, fury1 kar bony 1oxy-skupinu, napríklad 2-fury 1 karbony1oxy-skupinu, 5-hydroxymetylfurán-2-yl-karbonyloxy-skupinu, tienylkarbonyloxy-skupinu, napríklad 2-tienylkarbonyloxy-skupinu, imidazolylkarbonyloxyskupinu, ako 4-i m idazo1 y 1 karbony1oxy-s k u p i n u,i m idazo1 y 1 p ropίση y 1 ox y - s k u p i n u , ako 3-(4-i m idazo 1 y 1 propi ony 1 oxy-skupinu , pyridy1 kar bony 1oxy-skupinu , napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridy1 kar bony 1 oxy-s k up i nu , indo 1 y 1karbonyloxy-skupinu, napríklad 2-, 3alebo 5-indo1 y 1 kar bony 1 oxy-skupinu, 1-metyl-, 5-metyl, 5-metoxy-, 5-benzy1oxy-, 5-ch 1 ór- alebo 4,5-di mety 1 indo1 y 1-2-karbony1oxy-skupinu , ch i no 1 y 1 kar bony 1 oxy-skupinu, ako ch i no 1 íη-2-karbony1oxy-skupinu , pyrro 1 i d iny1karbony1oxy-skupinu, ako pyrrolidinyl-3-karbonyloxy-skupinu, piperídinylkarbonyloxy-skupinu, napríklad 2-, 3- alebo 4-piperidinylkarbonyloxy-skupinu, morfolinokarbonyloxy-skupinu, tiomorfolinokarbonyloxy-skupinu, tiomorfolinokarbonyloxy-skupinu, morfolinoacetyloxy-skupinu, tiomorfolinoacetyloxy-skupinu alebo 4-(n i ž š í alkyl)-1-pipera33 zinoacetyloxy-skupinu, ako 4-metylpiperazinoacetyloxy-skupinu, (nižší al kenoy1)oxy-skupinu, napríklad akry1oy1oxy-skupinu, v iny1acety 1 oxy-skupinu, krotonoy1oxy-skupinu alebo 3- alebo 4pentenoxy loxy-skupinu , (nižší a 1 k inoy1)oxy-skupinu, napríklad propi ony 1oxy-skupinu alebo 2- alebo 3-butinoyloxy-skupinu, cyk 1oa1ky1karbony1oxy-skupinu, v ktorej cyk 1 oa 1 ky1ový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka, alebo cykloalkylacetoxy-skupinu, v ktorej cyk 1oa1ky 1 ový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka, napríklad cyk1opropy 1 - , cyklo-, butyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylkarbonyloxy-skupinu, cyklopropylacetyloxy-skupinu, cyklopentylacetyloxy-skupinu alebo cyklohexylacetyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, napríklad benzoyloxyskupinu, fenylacetoxy-skupinu alebo 3-fenylpropionyloxy-skupinu, v ktorej fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, halogén(nižší a 1 k y 1)o v o u skupinou, ako chlór- alebo brómmety 1 ovou skupinou, halogénom, napríklad fluórom alebo chlórom, hydroxy-skupinou, nižšou a 1koxy-skupinou, napríklad metoxy-skupinou, piperidinometylovou skupinou, p i p e razí n-1-y 1 mety 1 ovou skupinou, 4—(nižší a 1 ky 1)p iperazí n-1-y 1 metylovou skupinou, ako 4-metyl- alebo 4-etyl p iperaz í n — 1 — y 1 metylovou skupinou, 4-(n i žš í alkanoyl)piperazíη-1-ylmetylovou skupinou, ako 4-acetylpiperazín-1-yl-metylovou skupinou, morfolino(nižší alkyl)ovou skupinou, ako mor fo 1 inomety1ovou skupinou, t iomorfo 1 inomety1ovou skupinou, kyano-skúp inou alebo/a n itro-skupinou, napríklad 4-ch 1 órmety1 -, 4-brómmety1 -, 4-fluór-, 4-chlór-, 4-metoxy-, 4-morfo 1 inomety1 -, 4-tiomorfo 1 inometyl-4-kyano alebo 4-nitrobenzoyloxy-skupinou alebo (nižší a 1ky1)fény 1acety1oxy-skupinou , ako 4-mety1 fény 1acetyloxy-skupinou.
Výhodnou acyloxy-skupinou Rs acylového zvyšku polovičného esteru kyseliny uhličitej, ktorý sa viaže cez jeho karbonylovú skupinu na viažuci atóm kyslíka je napríklad nesubstituované alebo substituovaná a 1ky1oxykarbony 1oxy-skupi na, najmä nesub34 stituovaná alebo substituovaná (nižší alkoxy)karbonyloxy-skupina, napríklad metoxy-, etoxy- alebo terc.(nižší alkoxy)karbonyloxy skupina, ako terc.butoxykarbonyloxy-skupina, 2-halogén(nižší a 1koxy)kar bony 1oxy-skupi na, napríklad 2-chlór-, 2b róm-, 2 — j ó d — alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy-skupina, ary 1 (n i žš í alkoxy)karbonyloxy-skupina, napríklad arylmetoxykarbonyloxy-skupi na, v ktorej arylový zvyšok výhodne obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka,je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát, výhodne raz, substituovaný nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, ako trifluórmetylovou skupinou alebo chlór- alebo b r ó m metylovou skupinou, halogénom, napríklad fluórom alebo chlórom, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skúpi n ou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, karbonyloxy-skupinou, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinou, fenyl(nižší alkanoylloxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- alebo d i ( n i ž š í alkyl)karbamoylovou skupinou, mono- alebo d i hydroxy(n i ž š í a 1 k y 1) karbamoy1 ovo u skupinou, heterocyk 1 y 1 (nižší a 1 ky1)ovou skupinou, v ktorej je heterocyklylový zvyšok definovaný ako vyššie uvedený heterocyklylový substituent pre (nižší alkanoy 1)oxy-skupinu Rs, najmä heterocyk1 yImety1ovou skupinou, v ktorej sa heterocyklylový zvyšok viaže cez kruhový atóm dusíka, napríklad p i per i d ínomety1ovou skupinou, p i perazí n-1-y 1 mety 1ovou skupinou, 4-(nižší a 1kanoy1)-p i peraz í n-1 — y 1 metylovou skupinou, ako 4-acetylpiperazín-1-ylmetylovou skupinou, morfo 1 inomety1ovou skupinou alebo t iomorfo 1 inometylovou skupinou, kyano-skupinou alebo/a nitro-skupinou a predovšetkým znamená fenylovú skupinu, 1- alebo 2-naftylovú skupinu, fluorenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu raz alebo viackrát substituovanú nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou alebo terc.buty1ovou skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, napríklad metoxy-skupinou, etoxy-skupinou alebo terc . butoxy-skup i nou , hydroxy-skupinou, hal.ogénom, napríklad fluórom, chlórom alebo brómom alebo/a nitro skupinou, napríklad fény 1(n i ž š í alkoxy)karbonyloxy-skupina, ako benzyloxykarbonyloxy-skupina, 4-metoxybenzyloxykarbonyloxy-skupina,
4-nitrobenzy1oxykarbony1oxy-skupi na, d i feny 1 (n ižší alkoxy)karbony 1oxy-skupi na, ako d i feny1metoxykar bony 1oxy-skupi na, di(4-metoxyfenyl)metoxykarbonyloxy-skupina, trityloxykarbonyloxy-skupina alebo f 1 uoreny 1 (n ižší a 1koxy)kar bony 1oxy-skupi na, ako 9-fluorenylmetoxykarbonyloxy-skupina, alebo ďalej heterocyk1 y 1(n ižší a 1koxy)kar bony 1oxy-skupi na, v ktorej sa heterocyklylový zvyšok definuje ako vyššie uvedený heterocyklylový substituent (nižší alkanoyl)oxy-skupiny Rs, napríklad furán-2-ylmetoxykarbonyloxy-skupina alebo pyridín — 2—, -3- alebo -4-ylmetoxykarbonylová skupina. Definície spadajúce vždy pod definíciu acylových skupín Rs polovičného esteru kyseliny uhličitej sa môžu výhodne vo všetkých predchádzajúcich a následne uvedených definíciách zlúčenín všeobecného vzorca I vypustiť.
Výhodná N-substituovaná aminokarbonyloxy-skupina vo význame acy 1 oxy-skupíny Rs nesie na atóme dusíka 1 až 2 substituenty, ktoré sa nezávisle jeden na druhom zvolia z nesubstituovaných alebo substituovaných nižších alkylových skupín, pričom substituenty sa zvolia zo substituentov, ktoré? sa uviedli vyššie pre (nižší alkanoyl)oxy-skupinu Rs a môžu byť k dispozícii v tu uvedenom výpočte, pričom tieto substituenty sú výhodne zvolené z množiny zahrňujúcej hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, fenyl(nižší a 1kanoy 1)oxy-skupi n u , ako benzoy1oxy-skupinu alebo fenylacetyloxy-skupinu, halogén, ako fluór, chlór, bróm alebo jód, najmä fluór alebo chlór, karboxylovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, feny 1 (n i žš í alkoxy)karbonylovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, oxo-skupinu a fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo napríklad raz alebo viackrát, výhodne raz substituované nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, ha 1ogén(n ižší alkyl)ovou skupinou, ako tri f 1uórmety1ovou skupinou alebo chlór- alebo brómmety1ovou skupinou, ha 1ogénom , napríklad fluórom alebo chlórom, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, (nižší a 1kanoy1)oxy-skupi 36 nou, karboxylovou skupinou, (nižší a 1 ky1 )oxykarbony 1ovou skupinou, fenyl(nižší a 1 koxy)karbony 1 ovou skupinou, kyano-skupinou alebo/a n itro-skupinou, najmä fenylovou skupinou, ktorá je substituovaná v polohe para niektorou z uvedených skupín, najmä z nesubstituovaných nižších alkylových skupín, akými sú metylová skupina alebo etylová skupina, a z arylových skupín, ktoré výhodne obsahujú 6 až 14 atómov uhlíka, sú nesubstituované alebo napríklad raz alebo viackrát, výhodne raz substituované nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, ako chlór- alebo brómmetylovou skupinou, halogénom, napríklad fluórom alebo chlórom, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, (nižší a 1kanoy1)oxy-skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší a 1ky1)oxykar bony 1ovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbony1ovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, ako t r i f 1 uórmetylovou skupinou, kyano-skupinou alebo/a nitro-skupinou, pričom atóm dusíka karbamoy1 ovej skupiny nenesie viac ako jednu arylovú skupinu; predovšetkým pri acyloxy-skupine R5 N-substituovanej karbámovej kyseliny ide o di(nižší a 1 k y 1)aminokarbonyloxy-skupinu, ako Ν-metyl-, N-ety1-, N,N-dimetylalebo N,N-diety1 am inokarbony 1oxy-skupinu alebo fenyl(nižší a 1ky1)am inokarbony 1 oxy-skupi n u, v ktorej je fenylový zvyšok nesubstituovaný alebo výhodne trikrát, najmä raz, nezávisle substituovaný nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, ha 1ogén(n i ž Š í alkyl)ovou skupinou, ako chlór- alebo brómmety1ovou skupinou alebo tri f 1uórmety1ovou skupinou, halogénom, napríklad fluórom alebo chlórom, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, karboxylovou skupinou alebo/a kyano-skupinou, napríklad v polohe para, ako v Ν-benzyl-, N(4-f 1 uórbenzy1)-, N-(4-ch1órbenzy1)-, N-(4-trif1uórmety1benzy1)- alebo N-(4-kyanobenzy1)aminokarbonyloxyskupine, pričom je obzvlášť výhodná aminokarbonyloxy-skupina substituovaná na atóme dusíka len jedným substituentom, napríklad N—(nižší a 1ky1)am inokarbony 1oxy-skupi na, ako N-metylalebo N-ety 1 am inokarbony1oxy-s kupi na, alebo fenyl(nižší alkyl) am i nokar bony 1 oxy skupina, v ktorej je fenylový zvyšok ne37
J.
substituovaný alebo substituovaný nižšou alkylovou skupinou, ako metylovovu skupinou, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, ako chlór- alebo brómmetylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, halogénom, napríklad fluórom alebo chlórom, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, karboxylovou skupinou alebo/a kyano-skupinou, výhodne nezávisle jeden na druhom substituovaný až tromi z uvedených substituentov, najmä jedným z nich, napríklad v polohe para, ako Ν-benzyl-, N-(4-f 1 uórbenzy1)-, N-(4-ch1órbenzy1)-, N-(4-trif1uórmety1benzy1)- alebo N-( 4-k y anobe n z y 1 ) am i no k ar bon y 1 ox yskupina. Definície spadajúce pod definíciu acy1oxy-skupín Rs N-substituovanej kyseliny karbámovej a am inokarbony 1oxy-zvyšok Rs sa môžu výhodne vypustiť pri všetkých predchádzajúcich a nasledovných uvedených definíciách zlúčenín všeobecného vzorca I.
Nesubstituované alebo substituovaná aminokyselina v acyloxy-skupine Rs, ktorá sa viaže cez jej karbonylovú skupinu na viažúci atóm kyslíka sa výhodne tvorí am inokyse1 i novým i zvyškami, viažúcimi sa cez karbonylovú skupinu ich karboxylovej skupiny a atóm kyslíka (am inoacy1oxy), alfa-, beta- alebo gama-aminokyse1 iny, najmä prírodné a 1 fa-aminokyse1 iny s konfiguráciou L, aké sa normálne nachádzajú v proteínoch, alebo epimére takej aminokyseliny, t.j. s nepri rodnou konfiguráciou D, alebo ich D,L-izomérne j zmesi, homológu takej aminokyseliny, v ktorom je napríklad aminokyselinový bočný reťazec predĺžený alebo skrátený o jednu alebo dve metylénové skupiny, v ktorom je amino-skupi na v polohe beta, gama alebo delta alebo/a, v ktorom je metylová skupina nahradená atómom vodíka, substituovanej aromatickej aminokyseliny, v ktorej aromatický zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka, napríklad substituovaného fenylalanínu alebo fenylglycínu, v ktorých fenylovým substituentom môže byť nižšia alkylová skupina, napríklad metylová skupina, hydroxy-skupi na, nižšia alkoxyová skupina, napríklad metoxy-skupi na , (nižší a 1kanoy1)oxy-skupi na, napríklad acetoxy-skupina, amino-skupina, (nižší alkyl)amino-skupina, napríklad mety 1 am ino-skupi na, di(nižší a 1ky1)am ino-skupi na, napríklad d imety 1-am i no-skup i na , (nižší al kanoy 1 )ami no-skupina, napríklad acetylamino-skupina alebo pivaloylamino-skupina, (nižší a 1koxy)kar bony 1amino-skupi na, napríklad terc.butoxykarbony1 am ino-skupi na, ary 1metoxykarbony 1 am ino-skupi na, v ktorej arylový zvyšok výhodne obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka, napríklad benzyloxykarbonylamino-skupina alebo 9-fluorenymetoxykarbonylamino-skupina, halogén, napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, karboxylová skupina alebo/a n itro-skupi na, a tento substituent sa vyskytuje raz alebo viackrát, benzane 1 ovaného fenylalanínu alebo fenylglycínu, ako alfa-naftylalanínu, alebo hydrogénovaného fenylalanínu alebo fenylglycínu, ako cyklohexylalanínu alebo cyk 1ohexy1 g 1ycínu.
Tieto aminokyselinové zvyšky môžu byť na voľnej aminoalebo hydroxy-funkcii substituované spôsobom, ktorý sa popísal vyššie pre aminokyselinové zvyšky R i alebo R9.
Obzvlášť výhodný je zvyšok aminokyseliny, ktorý sa viaže cez karbonylovú skupinu karboxylovej skupiny, pričom uvedená aminokyselina sa zvolí z množiny zahrňujúcej g 1 y c i n (H-Gly-OH), alanín (H-Ala-OH), kyselinu 2-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminomas1ovú , kyselinu 4-aminomaslovú, kyselinu 3-amínopentánovú, kyselinu 4-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú, kyselinu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú alebo kyselinu 5-aminohexánovú, valín(H-Val-OH), nor val in (kyselina alfa-aminovalérová), Leucín (H-Leu-OH), izoleucín (H-Ile-OH), norleucín (kyselina a 1 fa-aminohexánová, N-Nle-OH), Serín (HSer-OH), homoserín (a 1 fa-amino-gama-hydroxymas1ová kyselina), treonín (H-Thr-OH), metionín (H-Met-OH), cysteín (H-Cys-OH), prolin (H-Pro-OH), trans-3- a trans-4-hydroxyprolín, fenylalanín (H-Phe-OH), tyrozín (H-Tyr-OH), 4-aminofeny1 a 1aní n, 4-ch1órfeny1 a 1aní n , beta-feny1serí n (beta-hydroxyfeny1 a 1aní n), fenylglycín, a 1 fa-nafty 1 a 1aní n (H-Nal-OH), cyk1ohexy1 a 1aní n (H-Cha-OH), cyklohexylglycín, tryptofán (H-Trp-OH), indolín-2karboxylovú kyselinu, kyselinu 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín39
3-karboxylovú, kyselinu asparágovú (H-Asp-OH), asparagín (H-Asp-OH), kyselinu am inoma1onovú, monoamid kyseliny aminomalonovej, kyselinu glutámová (H-Glu-OH), glutamín (H-Gln-OH), histidín (H-His-OH), arginín (H-Arg-OH), lyzín (H-Lys-OH), delta-hydroxylyzín, ornitín (alfa,delta-diamínovalérová kyselina), kyselinu 3-aminopropánovú, kyselinu a 1 fa,gama-di am inomas1ovú a kyselinu a 1 fa,beta-di am inopropíónovú, pričom obzvlášť výhodne sa zvyšok alifatickej aminokyseliny zvolí z množiny zahrňujúcej alanín, valín, norvalín, leucín, kyselinu 3-aminopropiónovú, kyselinu
2- am inomaslovú, 4-am i nomaslovú,
4- aminopentánovú,
3- aminohexánovú,
5- aminohexánovú a kysel i nu kyseli nu kyseli n u kyseli nu
3-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú, kyselinu
4-aminohexánovú alebo kyselinu pinou alebo n-butylovou skupinou, ako 2-, 3 izoleucín alebo aminokyselinu zvolenú z množiny zahrňujúcej glycín, asparagín, glutamín, metionín, lyzín, histidín, prolín a fenylalanín, pričom každá z uvedených aminokyselín môže byť (okrem prípadov, keď neexistuje žiadny asymetrický uhlík, ako je to v prípade glycínu) vo forme D,L alebo (D,L), výhodne vo forme L, a am ino-skupi na je nesubstituovaná alebo raz alebo dvakrát N-alkylovaná, napríklad nižšou alkylovou skupinou,' ako metylovou skupinou, n-propylovou s k u skupinou, p y r i d y 1 ( n i ž š í alkyl)ovou alebo 4-pyridylmetylovou skupinou, alebo/a fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou, ako benzylovou skupinou, alebo/a N-acylovaná, napríklad nesubstituovanou alebo substituovanou nižšou alkanoylovou skupinou, ktorá je definovaná ako vyššie uvedená nižšia alkanoylová skupina pre (nižší a 1kanoy 1) oxy-skupinu Rs, predovšetkým acetylovou skupinou, propi ony 1 ovou skupinou alebo pivaloylovou skupinou, aryl(nižšou alkanoyl)ovou skupinou, napríklad fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ako benzoylovou skupinou alebo fen y 1acety1 Ονου skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ako terc.butoxykar bony 1ovou skupinou alebo ar y 1(n i ž š í a 1koxy)karbonylovou skupinou, napríklad fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ako benzyloxykarbonylovou skupinou.
Z naposledy uvedených zvyškov sú výhodné acyloxy-skupiny Rs nesubstituovanej alebo substituovanej aminokyseliny zvolené z množiny zahrňujúcej am inoacety1oxy-skupinu (g 1 ycy1oxy-skupi nu), N—(nižší a 1 k y 1) am inoacety1oxy-skupinu, N,N-di(nižší alky 1)aminoacetyloxy-skupinu, N-(nižší a 1ky1)-N-feny1(n i ž š í a 1ky1)am inoacety 1 oxy-skupinu a N-feny1(n ižší a 1 koxy)kar bony 1N-(n i ž š í alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, napríklad N-metylaminoacetyloxy-skupinu, Ν,Ν-dimetylaminoacetyloxy-skupinu, N-metyl-N-(n-butyl)aminoacetyloxy-skupinu, N-metyl-N-benzylaminoacety1oxy-skupinu , N-metyl-N-/(2-, 3- alebo 4-)pyridyImety1/aminoacety1oxy-skupinu, ako N-mety1-N-3-pyr idy1 mety 1 am inoacetyloxy-skupinu, N-metyl-N-terc.butoxykarbonylaminoacetyloxy-skupinu, N-benzy1oxykar bony 1-N-(n i ž š í alky1)aminoacetyloxy-skupinu, propyloxy-skupinu, h i s t idy1oxy-skupinu, g 1utamy1oxy-skupinu a asparagy1oxy-skupinu, pričom aminokyselinové zvyšky sú (okrem prípadov, keď neexistuje žiadny asymetrický atóm uhlíka, ako je to napríklad v prípade glycínu) výhodne vo forme L alebo ďalej vo forme (D,L).
Nesubstituovanou alebo substituovanou alkylovou skupinou R3, Ra alebo R? je výhodne jeden zo zvyškov, ktoré sa uvádzajú v súvislosti s alkylovou skupinou Ri, R2, Re a R9, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná, predovšetkým substituentami uvedenými pre nižšiu alkanoylovú skupinu Ri alebo R9, najmä jedným z týchto substituentov, a je predovšetkým zvolená z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo terc.butylovú skupinu, cykloalkyl(nižší alkyl)ovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje napríklad 3 až 7 atómov uhlíka a znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, pričom tento cykloalkylový zvyšok je nesubs t i tuovaný alebo raz až trikrát substituovaný nižšou alkylovou skupinou, ako izopropylovou skupinou, halogén(nižšou alkylovou skupinou, ako tri fluórmetylovou skupinou, hyd41 roxy-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, am ino-skupinou, mono alebo di(nižší a 1ky1)am ino-skupinou, halogénom, ako fluórom, chlórom alebo brómom, n itro-skupinou alebo/a kyano-skupinou a viaže sa na nižšiu alkylovú skupinu, najmä metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, N-butylovú, izobutylovú alebo terc.buty1ovú skupinu, výhodne koncovo, napríklad cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- alebo cyk 1ohepty1(n i ž š í alkylovú) skupinu, pričom obzvlášť výhodná je cyk 1ohexy1(n i ž š í alkyl)ová skupina, ako cyk1ohexy1 mety 1ová skupina, a aryl (nižšiu alkyl)ovú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok napríklad nezávisle definovaný ako arylový substituent nižšej alkanoylovej skupiny Ri alebo Ra, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný tam popísaným spôsobom, predovšetkým fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, ako benzylovú skupinu, 2-feny1ety1ovú skupinu, 3-fenylpropylovú skupinu, 4-fluórbenzylovú skupinu, 4 kyanobenzy1ovú skupinu, 4-tri f 1 uórbenzy1ovú skupinu, 4-hydroxybenzylovú skupinu alebo 4-metoxybenzy1ovú skupinu, alebo okrem toho alebo najmä 4-(n i žš í alkoxy)benzylovú skupinu (predovšetkým s celkovým počtom atómov uhlíka v alkoxylovej skupine vyšším ako v 4-metoxybenzy1ovej skupine), ako 4-izobutyloxybenzylovú skupinu, 3,4-di(nižší alkoxy)benzylovú skupinu, ako 3,4-dimetyloxybenzylovú skupinu, f e n y 1 (n i ž š í alkoxy)benzylovú skupinu, ako 4-benzy1oxybenz y 1 ovú skupinu, 4*(3,4-di(nižší alkoxy)benzyloxy)benzylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)benzylovú skupinu, ako 4-(2-metoxyetoxy)benzylovú skupinu, (nižší alkylén)dioxyfenylmetylovú skupinu, ako 3,4-metyléndioxyfenylmetylovú skupinu, alebo bifenylylmetylovú skupinu, ako 4-bifenylylmetylovú skupinu, pričom obzvlášť výhodná je fenyl(nižší alkyl)ová skupina, predovšetkým definovaná naposledy uvedeným spôsobom, alebo (ďalej alebo najmä) tienylmetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, ako 2-tienylmetylovú skupinu alebo 4-(2,3,3,6-tetrahydro)pyranylmetylovú skupinu.
Cykloalkylová skupina R3, RA alebo R? je výhodne definovaný ako cykloalkylový substituent nižšej alkanoyiovej skupiny
R i alebo R 9 a znamená napríklad cyklopropylovú skupinu, c y k 1 o butylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, pričom cykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo raz až trikrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, ako izopropylovou skupinou, halogén(nižší alkylovou)skupinou, ako trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkoxy-skupinou, amino-skupínou, mono- alebo di(nižší a 1ky1)am ino-skupinou, halogénom, ako fluórom, chlórom alebo brómom, nitro-skupínou alebo/a kyano-skupinou, ako cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, pričom obzvlášť výhodná je cyklohexylová skupina.
A r y 1 o v á skupina R 3, R 4 alebo R 7 sa výhodne nezávisle definuje ako vyššie uvedený arylový substituent nižšej alkanoylovej skupiny Ri alebo Ry a je nesubstituovaná alebo tam popísaným spôsobom substituovaná, pričom znamená najmä fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo raz alebo až trikrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, ako izopropylovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, ako trifluórmetylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, halogénom, ako fluórom, chlórom alebo brómom, nitro-skupinou alebo/a kyano-skupinou, ako fenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 4-trifluórmetylfenylovú skupinu alebo 4-kyanofenylovú skupinu.
Ak v zlúčeninách všeobecného vzorca I sú atómy dusíka s voľným vodíkom alebo/a hydroxy-skupi nami vo vicinálnom vzťahu k dvojitej alebo trojitej väzbe, potom zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tiež zodpovedajúci tautomérne imino-, prípadne oxo-zlúčeniny.
Soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú predovšetkým adičné soli s kyselinami, soli so zásadami alebo prípadne tiež zmesové soli alebo vnútorné soli v prípade existencie viac s oTotvorných skupín.
Týmito soľami sú predovšetkým farmaceutický použiteľné netoxické soli zlúčenín všeobecného vzorca I.
Také soli tvoria napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyslou skupinou, napríklad s karboxylovou skupinou a ide napríklad o soli týchto zlúčenín s vhodnými zásadami, akými sú netoxické soli kovov odvodené od kovov la, lb, Ila a Ilb skupiny Periodického systému prvkov, predovšetkým vhodné soli alkalických kovov, napríklad lítne soli, sodné soli alebo draselné soli, alebo soli kovov alkalických zemín, napríklad horečnaté alebo vápenaté soli, ďalej zinočnaté soli alebo amónne soli, ako i soli, ktoré sú vytvorené s organickými amínmi, akými sú prípadne hydroxy-skupinou substituované mono-, d i alebo trialkylamíny, najmä mono-, d i- alebo t r i - ( n i ž š i e alkyl)amíny, alebo kvartérnymi amóniovými zlúčeninami, napríklad s N-mety1-N-ety1amínom, d i ety 1 ami nom, tr i ety 1 ami non,, mono-, bis- alebo t r i s-(2/hyd roxy(n i ž š i e alkyl)amíny, ako s mono-, bis- alebo tri s-(2-hydroxyety1)aminom, 2-hydroxy-terc . butylamínom alebo tri s(hydroxymety1)mety1aminom, N,N-di(n i ž š i e alkyl)-N-/hydroxy(nižšie alkyl)amíny, ako s N,N-dimetyl-N-(2hydroxyetyl)amínom alebo tri-(2-hydroxyetyl)amínom, N-mety1D-glukamínom alebo kvartérnymi amóniovými soľami, akými sú tet rabuty 1amóni ové soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca so zásaditou skupinou, akou je napríklad terciárna amino-skupina, môžu tvoriť adičné soli s kyselinami, napríklad s anorganickými kyselinami, akými sú napríklad kyseliny ha 1ogénvodíkové, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfónovými kyselinami, sulfo- alebo fosfokyse1 inami alebo s N-substituovanými s u 1 fam í novým i kyselinami, napríklad s kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou glykolovou, kyselinou jantárovou, kyselinou maleínovou, kyselinou hydroxymaleínovou, kyselinou mety 1 ma 1 e í novou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablčnou, kyselinou vínnou, kyselinou glukónovou, kyselinou glukarovou, kyselinou g 1 ukurónovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovoou, kyselinou škoricovou, kyselinou mandľovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou, kyselinou 2-fenoxybenzoovou, kyselinou 2-acetoxybenzoovou, kyselinou nikotínovou alebo kyselinou izonikotínovou, alebo ďalej s aminokyselinami, napríklad s predtým uvedenými a 1 fa-aminokyse1 inami, ako i s kyselinou metánsu1 iónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou 2-hydroxyetánsu1 tónovou, kyselinou etán-1,2-disu1 fónovou, kyselinou benzosu1 fónovou, kyselinou 4-mety1benzénsu1 fónovou, kyselinou nafta 1én-2-su1 tónovou, 2- alebo 3-fosfog1ycerátom, g 1 ukozo-6-fosfátom, kyselinou Ncyklohexylsulfamínovou (pri tvorbe cyklamátov) alebo s ďalšími organickými zlúčeninami, napríklad s kyselinou askorbovou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyslými a zásaditými skupinami môžu tiež tvoriť vnútorné soli.
Za účelom izolácie a čistenia sa môžu tiež použiť farmaceutický nevhodné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú cenné farmakologické vlastnosti. Tieto zlúčeniny sú antiretrovírálne účinné, najmä proti AIDS, napríklad proti HIV-1 a HIV-2. Slúžia ako metabolické prekurzory pre zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II) v ktorom všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I (analógy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom namiesto Rs je atóm vodíka), ktoré sú vhodné ako inhibítory retrovirá1nych aspartátproteáz, najmä ako inhibítory gagproteázy retrovírusov HIV-1 alebo HlV-2 (a prípadne aspartoproteáz ďalších retrovírusov, ktoré vyvolávajú symptómy analogické so symptómami AIDS, a teda sú vhodné na liečenie retrovi r á 1nych ochorení, akými sú AIDS alebo jeho predstupne. Zlúčeniny všeobecného vzorca II (s hydroxy-skupinou namiesto Rs vo všeobecnom vzorci I) sa pritom uvoľňujú v tele ošetrovaného živočícha, výhodne teplokrvného živočícha, vrátane človeka, zo zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I výhodne vykazujú v porovnaní so zlúčeninami všeobecného vzorca II výhodné farmakodynamické vlastnosti, ktoré sa môžu napríklad demonštrovať nasledovným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa majú testovať, alebo ako kontrolné subjekty, použiť, porovnávacie zlúčeniny všeobecného vzorca II sa rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO) v koncentrácii 240 mg/ml. Získané roztoky sa zriedia 20 % (hm./obj.) hydroxypropy1-beta-cyk 1odextrínom (HPbetaCD) do tej miery, aby sa dosiahla koncentrácia testovanej látky 12 mg/ml. Tento roztok sa podá myšiam v špeciálnej umelej výžive v dávke 120 mg/ml. 60, 90 a 120 minút po tomto podaní sa pokusné myši usmrtia, potom sa im odoberie krv. Pre každý z uvedených časových intervalov sa použijú tri až štyri pokusné zvieratá. Odobraná krv sa heparinizuje a spracuje za účelom analýzy nasledovným spôsobom. K heparinizovanej krvi sa pridá interný štandard v konečnej koncentrácii 4/UM. Krv sa potom odstredí. Odoberie sa 0,25 ml plazmy a táto plazma sa deproteinizuje rovnakým objemom acetonitrilú. Po odstredení sa supernatant vysuší pri vákuu a zvyšok s suspenduje v 20 /U 1 3M roztoku chloridu sodného a 100 zul 0,05M ftalátového pufra s pH 3,0. Táto suspenzia sa extrahuje najskôr 2 ml a potom 0,2 ml d i izopropy1 éter u. Získaný d i izopropy1 éterový roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 50 % (hm./hm.) vodnom roztoku acetonitrilú. Tento roztok sa podrobí analýze vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznou fázou.
Táto analýza vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s reverznou fázou sa uskutočňuje použitím 125 x 4,6 mm C isstĺpca Nucleosil (reverzne-fázový materiál firmy Macherey-Nagel, Duren, Spolková republika Nemecko, na zásade silikagélu der ivatizovaného uhľovodíkovými zvyškami s 18 atómami uhlíka), ktorý je v rovnováhe s mobilnou fázou tvorenou 50 % roztokom acetonitrilu vo vode s obsahom 0,1 % kyseliny tri f 1uóroctovej. Prietoková rýchlosť sa rovná 1 ml/min. Detekcia sa uskutočňuje pri 215 nm. Analogicky sa spracovali vzorky krvi so štandardmi a následne sa použili na vynesenie štandardných kriviek, na základe ktorých sa stanovili koncentrácie in vivo.
Pri porovnaní zlúčenín všeobecného vzorca I so zlúčeninami všeobecného vzorca II (účinné zložky, v ktorých je namiesto acy1oxy-skupiny Rs prítomný atóm vodíka) sa získali nasledovné výsledky. Koncentrácia účinných zložiek vzorca II v krvi myší je pri perorálnom podaní zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená acetylovú skupinu, pri väčšine vyššie uvedených časových údajoch, výhodne pri vyššie uvedených časových údajoch, zreteľne vyššia ako pri podaní zlúčeniny vzorca II v esteri f i kované j forme, napríklad viac ako trikrát taká vysoká, najmä viac ako 10 krát taká vysoká, a predovšetkým asi 20 až 150 krát taká vysoká. Alternatívne alebo naviac je absorpcia zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená acetylovú skupinu, zreteľne vyššia ako absorpcia zlúčeniny vzorca II, napríklad viac ako štyrikrát taká vysoká. Tiež možno so zlúčeninou všeobecného vzorca I dosiahnuť po dlhšiu dobu vyššiu koncentráciu účinnej zložky v krvi, ako pri použití zlúčeniny vzorca II.
Výhodne je dosiahnuteľná koncentrácia účinnej látky všeobecného vzorca II v krvi pri uvedených časoch zreteľne vyššia ako ED90 stanovená pri bunkovom teste pre zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca II (viď nižšie).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, rovnako ako zlúčeniny všeobecného vzorca II sa tiež môžu použiť ako štandardy pre porovnanie rôznych testovacích systémov pri rôznych druhoch zvierat, čo predstavuje ďalšiu komerčnú využiteľnosť. Zistením porovnateľných hodnôt krvných obrazov pri rôznych druhoch zvierat možno potom porovnávať výsledky, ktoré sa získali pri rôznych zvieracích testových modeloch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo ich solí, ktoré sa uvoľňujú pri fyziologických podmienkach zo zlúčenín podľa vynálezu alebo ktoré slúžia ako východiskové látky pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, vykazujú inhibičnú účinnosť voči virálnym aspartátproteázam, najmä účinok inhibujúci gag-proteázu. Pri ďalej uvedených testoch a pri koncentrácii 10 ~6 až 1 0 “ 1 9 mol/1 predovšetkým inhibujú gag-proteázy r e t r ovírusov HIV-1 a HlV-2 a sú preto vhodné ako prostriedok proti chorobám, ktoré sú spôsobené týmito alebo príbuznými r etr ov í rusmi, akými sú napríklad AIDS alebo jeho predbežné štádiá.
Krvné obrazy týchto zlúčenín všeobecného vzorca II sa môžu analogicky stanoviť použitím spôsobov, ktoré sa uviedli vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca II inhibovať proteolytickú účinnosť napríklad rovaná napríklad spôsobom,
HIV-1-proteázy môže byť demonštktorý popísal J. Hansen a kol. v EMBO Journal 7, 1785-1719 (1988). Pri tomto spôsobe sa meria inhibícia účinku gag-proteázy na substráte, ktorým je kondenzačný proteín z gag-prekurzorového proteínu a MS-2 s expresiou v E.Coli. Substrát a jeho štiepne produkty sa oddelia polaakrylamidovou gélovou e 1 ektroforézou a stanoví imunob1otingom s monok 1 oná 1nymi protilátkami voči MS-2.
Pri ešte jednoduchšom teste, ktorý umožňuje presné kvan48 titatívne stanovenie, sa ako substrát pre gag-proteázu použije syntetický peptid, ktorý zodpovedá štiepnemu miestu gag-prekurzorového proteínu. Tento substrát a jeho štiepne produkty sa môžu stanoviť vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC).
Takto sa napríklad pri postupe, ktorý je analogický s metódou, ktorú popísal Richards, A.D. a kol. v J . B i o 1 . Chem . , 265, (14), 7733-7736 (1990), použije ako substrát pre rekombinantnú HIV-1-proteázu (príprava podľa: B i 11 i c h, S. a kol,
J.B i o 1 . Chem., 263 ( 34 ), 1 7905- 1 7908 ( 1 990 )) syntetický chromofórny peptid (napr.HKARVL/NOs/FEANleS (Bachem, Švajčiarsko) alebo Icosa-peptid ako RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR (pripravený peptíd o v o u syntézou uskutočnenou známym spôsobom: J. Schneider a kol., Celí, 54, 363-368 (1988)), ktorý zodpovedá štiepnym miestam gag-prekurzorového proteínu. Tento substrát a jeho štiepne produkty sa môžu stanoviť vysotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC).
Pre tento účel sa testovaný inhibítor všeobecného vzorca II rozpustí v dímetylsulfoxide. Enzýmový test sa uskutoční tak, že sa ku testovej zmesi 67,2 zuM vyššie uvedeného chromofórneho peptidu v 0,3M octane sodnom, 0, 1M N a C1, pH 7,4 alebo 122 /UM vyššie uvedeného Icosa-peptidu v 20 mM MES-pufra, pH 6,0 pridajú vh-odné zriedenia inhibítora v 20 mM p u f r i (pH 6) na báze kyseliny beta-morfolinoetánsulfónovej (MES). Veľkosť násad činí 100 zul. Reakcia sa odštartuje pridaním 2 zu1 v prvom prípade a 10 zu1 v druhom prípade HIV-I-proeteázy a ukončí v prvom prípade po 15 minútach pridadním 100 zul 0,3M HCICu a v druhom prípade po jednohodinovej inkubácii pri teplote 37 °C pridaním 10 zul 0,3M HC1 CU . Reakčné produkty sa kvánt ifikujú po odstredení vzorky po dobu 5 minút pri 10 000 x g v 100 zu1 (násada s chromofórnym peptidom), prípadne 20 zul (Icosapeptidová násada), získaného supernatantu a po nanesení na C 18-5zu.HPCL-st1 pec Nucleosilu s rozmermi 125x4,6 mm (Macherey and Nagel, Duren) a elúcie zmeraním píkov pre štiepny produkt všeobecného vzorca II pri 280 nm (násada s chrofórnym peptídom) alebo pri 215 nm (násada s Icosa-pept i dom). Gradient: 100 % E1.1 až 50 % El.1/50 % E1.2 (E1.1: 75 % acetonitril, 90 % HcO, 0,1 % kyselina tri f 1 uóroctová (TFA); E1.2; 75 % acetonitril, 25 % K-Ο, 0,08 % TFA), doba 15 min, prietoková rýchlosť 1 m 1/m 1 .
Pri vyššie uvedenom teste sa výhodne stanovili hodnoty ICso (ICso - ta koncentrácia, ktorá znižuje účinnosť HIV-1proteázy oproti kontrolnej vzorke bez inhibítora s 50 %) od asi 10~e do 10~9, najmä od asi 10~7 do asi 10_8M.
Pri ďalšom teste sa môže ukázať, že zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sa uvoľňujú zo zlúčenín všeobecného vzorca I, môžu chrániť bunky, ktoré boli normálne infikované retrov í rusmi HIV, pred touto infekciou alebo sú aspoň schopné túto infekciu spomaliť. Pri tomto teste sa ľudský bunkový rad MT-2 (leukemické T-bunky, Science, 229, 563 (1985)), ktoré sú extrémne citlivé na cytopatogénny účinok HIV, inkubuje buď so samotným HIV alebo s HIV v prítomnosti zlúčenín podľa vynálezu a po niekoľkých dňoch sa stanoví životaschopnosť takto ošetrených buniek.
Pre tento účel sa bunky MT-2 udržiavajú v kultivačnom prostredí PPMI 1640 (G i bco, Švajčiarsko, RPMI 1640 obsahuje zmes aminokyselín bez L-Gln), ktoré je sup 1ementované 10 % tepelne aktivovaným fetálnym teľacím sérom, L -g 1 utam ínom, produktom Hepes (kyselina 2-/4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazino/etánsulfónová) a štandardnými antibiotikami, pri teplote 37 C a pod zvlhčeným vzduchom s 5 % oxidu uhličitého. Ku 4x103 exponenciálne narastajúcich buniek MT-2 v 50 zu 1 kultivačného prostredia, nachádzajúcich sa v jednotlivých jamkách 96 jamkovej mikrotitračnej platne, sa vždy pridá 50 zu 1 testovanej zlúčeniny v kultivačnom prostredí a 100 zu1 HIV v kultivačnom prostredí (800 TCID 50/ml) (TCID50 = Tissue Culture Infectious Dose = 50 dávka, ktorá infikuje 50 % buniek MT-2). Paralelné násady na ďalšej m i k roti t račnej platni s bunkami a testovanou zlúčeninou obsahujú 100 zul kultivačného prostredia bez vírusov. Po 4 dennej inkubácii sa stanoví v 10 zu1 bunkového supernatantu aktivita reverznej transkriptázy (RT). RT-aktivita sa stanoví v 50 mM tris(alfa,alfa,alfa(hydroxymetyl)metylamínu (ultra-čistý, Merck, Spolková republika Nemecko), pH 7,8, 75 mM KC1 , 2 mM d i t i otr e i to 1 u , 5mM M g C 1 .-· , 0,05 % Nonidetu P-40 (detergent, Sigma, Švajčiarsko), 50 zug kyseliny polyadenylovej (Pharmacia, Švédsko), 1,6 zug/ml dT(12—18) (Sigma, Švajčiarsko). Uvedená zmes sa sfiltruje cez filter Acrodisc (0,45 zum, Gellmen Science Inc.Ann Arbor) a prechováva pri teplote -20 “C. K alikvótu tohto roztoku sa pridá 0,1 % (obj./obj.)/a1fa-32P/dTTP na dosiahnutie finálnej rádioaktivity 10 zCi/ml. 10 zul supernatantu nad kultivačným prostredím sa nanesie na novú 96-jamkovú m ikrotitračnú platňu a k tomuto supernatantu sa tu pridá 30 zul uvedenej RT-zmesi. Po premiešaní sa platňa inkubuje po dobu 1,5 a 3 hodín pri teplote 37 ’C. 5 zul tejto reakčnej zmesi sa prenesie na papier Whatman DE81 (Whatman). Vysušený filter sa premyje trikrát po dobu 5 minút 300mM NaCl/25 mM citrátom trojsodným a raz 95 % etanolom a znovu vysuší na vzduchu. Vyhodnotenie sa uskutočňuje na počítači Matrix Packard 96well (Packard). Vypočítajú sa hodnoty ED90 a definujú sa ako najnižšie koncentrácie danej testovanej zlúčeniny, ktorá zníži RT-aktivitu o 90 % v p o rovnaní s bunkovými násadami, ktoré neboli ošetrené testovanou zlúčeninou. RT-aktivita je pritom mierou množenia retrovírusu HIV-1.
Zlúčeniny s hydroxy-skupinou namiesto Rs majú pritom hodnoty ED90 od asi 10-5 do 10“3, výhodne asi 5 x 10-7 až 5x10~8M.
Pri skúpi nách v nasledovnom texte všeobecného vzorca I, môže byť účelnejšie, napríklad za účelom náhrady všeobecnejších definícií definíciami konkrétnejšími, použiť definície z vyššie uvedených všeobecných definícií.
ktoré sú uvedené
Výhodnou je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom a Ra nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, ako formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú nu alebo pivaloylovú skupinu, alebo naviac alebo 3,3-di mety 1butyry 1ovú skupinu, najmä skúp ina jmä acetylovú skupinu, ary 1 (n i ž š í alkanoyl)ovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka, výhodne znamená fenylovú skupinu, indenylovú skupinu, indanylovú skupinu, naftylovú skupinu, antylovú skupinu, fenantrylovú skupinu, acetnaftylovú skupinu alebo fluorenylovú skupinu, a je nesubstituovaný alebo raz alebo až trikrát substituovaný, najmä nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo propylovou skupinou, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, napríklad trif1uórmety1ovou skupinou, fenylovou skupinou, 1- alebo 2naftylovou skupinou, hydroxy-skupinou,nižšou alkoxy-skupinou, napríklad metoxy-skupinou, karbamoy1(n i ž š í alkoxy)-skúp i nou , N-(nižší a 1ky1)karbamoy 1 (n i ž š í alkoxy)skupinou alebo N,N-di(nižší a 1 k y 1)karbamoy1(n i ž š í alkoxy)-sk up i nou , am ino-skupinou, mono- alebo di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl)amino-skupinou, napríklad pivaloylamino-skupinou, halogénom, napríklad fluórom, chlórom alebo brómom, karboxy-skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ako terc.butoxkarbonylovou skupinou, fenyl-, naftyl- alebo fluorenyl(nižší alkoxy) karbonylovou skupinou, ako benzyloxykarbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, sulfo-skupinou, (nižšou a 1 ky1)su1 fony 1ovou skupinou, napríklad mety 1su 1 fonylovou skupinou, fosfono-skupinou, hydroxy(nižší alkoxy) fosforylovou skupinou alebo d i(n i ž š í alkoxy)fosforylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- alebo di (nižší a 1 ky 1) kar bamoy 1 ovou skupinou., su 1 f amoy 1 ovou skupinou, mono- alebo di(nižší a 1ky1) am i nosu 1 fony 1ovou skupinou, nitro-skupinou alebo/a kyano-skupinou, v ktorej je nižší alkanoylový zvyšok nesubstituovaný alebo substituovaný karbamoylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou na atóme dusíka jedným alebo dvoma zvyškami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(nižší alkyl)ovú skupinu, (nižší a 1 koxy)karbony K n ižšiu alkyl)ovú skupinu, di(nižší a 1ky1)am i no(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, h yd roxy-(n i ž š í alkyl)ovú skupinu a Di(nižší a 1koxy ) (niž š í alkyl)ovú skupinu, výhodne ako je to popísané vyššie pri všeobecných definíciách pre aryl(nižší alkanoyl)ovú skupinu, napríklad 4-ch1ór-, 4-metoxy- alebo 4-nitrobenzoylovú skupinu, naftylkarbonylovú skupinu, ako alfa- alebo beta-naftylkarbonylovú skupinu alebo cez obe karbonylové skupiny na amino-skupinu viazanú 1,8-nafta 1éndi kar bony 1ovú skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako feny1acety1ovú skupinu alebo 3-feny lpropióny lovú skupinu, (nižší a 1 ky1)fény 1acety1ovú skupinu, ako 4-metylfenylacetylovú skupinu, (nižší alkoxy)fenylacetylovú skupinu, ako 4-metoxyfenylacetylovú skupinu, 3-(p-hydroxyfenyl)propionylovú skupinu, difenylacetylovú skupinu, d i-(4-metoxyfeny1)acety1 ov ú skupinu, 2,2-dibenzylacetylovú skupinu, 3-a 1 f a- alebo 3-beta-naftylpropionylovú skupinu, f e n y 1 (nižší alkanoyl)ovú skupinu, v ktorej je nižší alkanoylový zvyšok substituovaný karbamoylovou skupinou, ako 2-karbamoy1-3-feny1propionylovú skupinu, napríklad 2-(R,S)-karbamoy1-3-fenylpropionylovú skupinu, 3-fenyl- alebo 3-a 1 fa-nafty 1 - 2-karbamoy1propi ony 1ovú skupinu, 3-fenyl- alebo 3-a1 fa-nafty 1 2-karbamoylpropionylovú skupinu, 3-fenyl- alebo 3-alfanaftyl-2-terc.butylkarbamoylpropionylovú skupinu, 3 -f enyl- alebo 3-alfa-naftyl-2-(2-dimetlyaminoety1)karbamoylpropionylovú skupinu,predovšetkým fenyl (nižší a 1 k a n o y 1 ) ovú skupinu, ako fenylacetylovú skupinu, alebo fen y 1(n i ž šiu alkanoyl)ovú skupinu, v ktorej je nižší alkanoylový zvyšok substituovaný karbamoylovou skupinou, ako 2-karbamoy 1 -3-feny 1 prop i ony 1 ovú skúp inu,naprí k 1 ad 2(R,S)karbamoyl-3-fenylpropionylovú skupinu, heterocyklyl(nižší al53 kanoyl)ovú skupinu, v ktorej heterocyklylový zvyšok znamená tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tetrazo 1 y 1 ovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu,pyrimimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, ondolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, i žoch i no 1 y 1ovú skupinu, 3 , 1-benzfuránylovú skupinu, cyk1ohexa/b/pyrro1 y 1ovú skupinu, cyk1ohexa/b/pyridy1ovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyraziny1 ovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyri dylovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyraziny1ovú skupinu, cyklohexa/b/pyrimidinylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, pyrrol inylovú skupinu, imídazolidylovú skupinu, piperidylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, S,S-dioxotiomorfolinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydroindolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, ktorá sa viaže cez kruhový atóm uhlíka alebo kruhový atóm dusíka, v prípade nasýteného heterocyklu výhodne cez kruhový atóm dusíka, najmä indolykarbonylovú skupinu, ako 2-, 3- alebo 5-indolylkarbonylovú skupinu, c h i n o 1 y 1 ( n i ž š í alkanoyl)ovú skupinu, napríklad chinolylkarbonylovú skupinu, ako 2-, 3- alebo 4-chinolylkarbonylovú skupinu, piperidykarbonylovú skupinu, ako p i p e r i d i nokarbony 1ovú skupinu alebo 2-, 3- alebo 4-pi per idy1karbonylovú skupinu, p iperaziny1 kar bony 1ovú skupinu, ako píperazín-1-yl-karbonylovú skupinu, morfol'inyl(nižší alkanoyl)ovú skupinu, napríklad morfolino(nižší alkanoyl)ovú skupinu, napríklad morfo 1 inokarbony 1ovú skupinu, ako morfolinokarbonylovú skupinu, tiomorfo1ino(nižší a 1 k a noyl)ovú s kupi n u , naprí k 1 ad t iomorfo 1 i no(n ižší alkanoyl)ovú skupinu, ako tiomorfolinokarbonylovú skupinu, ako t iomorfo 1 inokarbony 1ovú skupinu, S,S-dioxotiomorfo 1 iny1karbonylovú skupinu,tetrazolyl(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako 3-(teťrazo1 - 1-y 1)propi ony 1ovú skupinu, a pyri54 d y 1 ( n i ž š í alkanoyl)ovú skupinu, napríklad pyridylkarbonylovú skupinu, ako 2-, 3- alebo 4-pyridy1 kar bony 1ovú skupinu, alebo pyrídylacetylovú skupinu, ako 2-, 3- alebo 4-pyridy1acety1ovú skupinu, predovšetkým morfo 1 i no(n ižší alkanoyl)ovú skupinu, ako mor fo 1 inokarbony 1ovú skupinu, t iomorfo 1 i no(n i ž š í alkanoyl)ovú skupinu, ako tiomorfolinokarbonylovú skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako 2-, 3- alebo 4- pyrídylacetylovú skupinu, a tetrazolyl ( n i ž š í alkanoyl)ovú skupinu, ako 3-tetrazo1 - 1-y 1 propionylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)ovú skupinu, heterocy k 1 y 1(n i ž š í alkanoylovú skupinu na amino-atóme dusíka substituovanú amino (nižší alkanoyl)ovú skupinu, v ktorei je heterocyk 1 y 1(nižší alkanoyllový zvyšok nezávisle definovaný ako vyšs i e ebo uvedený heterocyklyl(nižší alkanoyl)ový zvyšok R, a Rs, najmä N-morfolino- alebo N-1 iomorfo 1 inokarbonylovú skupinu na amino-atóme dusíka substituovanú amino(nižší alkanoyllovú skupinu, predovšetkým N-morfolinoalebo N-tiomorfo 1 inokarbony 1 am i no(n i ž š í alkanoyl)ovú skupinu, ako N-morfolino- alebo N-tiomorfolinokarbonylaminoacetylovú skupinu, halogén(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ktorá obsahuje až tri atómy halogénu, predovšetkým alfa-halogénacetylovú skupinu, ako alfa-fluór, a 1 f achlór-, alfa-jód, alfa,alfa,alfa-trifluór- alebo a 1 f a,alfa,alfa-trichlóracetylovú skupinu, alebo halogénpropionylovú skupinu, ako beta- chlór- alebo beta-brómpropióny 1 o v ú skupinu, najmä trifluóracetylovú skupinu, (Nheterocykly1(n ižší a 1 ky1karbamoy1)(n ižší alkanoyl)ovú skupinu, v ktorej heterocyklylový zvyšok výhodne znamená pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolyllovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byt celkom alebo čiastočne nasýtené, a morfolinylovú skupinu a tiomorfolinylovú skupinu,predovšetkým 2-(N-mor55 folino(nižší alkyl)karbamoyl)(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako 2 (R , S) - ( Ν-2-mor f o 1 i noety 1 ) kar bamoy 1)-3-iTiet y 1 butyrylovú skupinu, alebo 2-(N-(pyr idy1(n i ž š í a 1ky1)karbamoy 1 ) (n i žš í alkanoyl)ovú skupinu, ako 2(R,S)—(N—(2—pyri— dy 1 met y 1)karbamoy1)-3-mety1butyr y 1 ov ú skupinu, (nižší a 1 koxy)kar bony 1 ovú skupinu, pretovšetkým metoxy-, etoxy-, izopropoxy-, izobutoxy- alebo terc.(nižší a 1koxy)kar bony 1 ovú skupinu,naprí klad metoxykarbonylovú skupinu,terc.butoxykarbonylovú skupinu alebo izobutoxykarbony1ovú skupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu, bifenylovú skupinu, alebo 1- alebo 2-naftylovú skupinu, fluorenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu raz alebo viackrát, výhodne trikrát, predovšetkým raz, substituovanú nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou alebo terc.butylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, napríklad metoxy-skupinou,etoxy-skupinou alebo terc.butoxy-skupinou, halogénom, napríklad chlórom alebo brómom alebo/a n itro-skupinou. napríklad fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu,ako benzyloxykarbonylovú skupinu alebo 4-metoxybenzylkarbonylovú skupinu, predovšetkým fény 1 ( n i ž š í alkoxy)karbony1ovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu, heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, v ktorej heterocyk 1 y 1ový zvyšok znamená pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrímidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byt celkom alebo čiastočne nasýtené, a morfolinylovú skupinu a tiomorfol inylovú skupinu, a je nesubstituovaný, napríklad 2 -f u r y 1 metoxykarbonylovú skupinu, alebo t e t r ahydrofuryl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu,ak o 2-tetrahydrofurylmetoxykarbonylovú skupinu, predovšetkým t e t r ahydrofuryl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako (R , S)tetrahydrofurylmetoxykarbonylovú skupinu, (nižší alke56 nyl)oxykarbonylovú skupinu, v ktorej sa nižší alkenylový cez nasýtený atóm uhlíka, skupinu, (nižší alkoxy)zvyšok viaže na atóm kyslíka napríklad allyloxyka-rbonylovú (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako 2-metoxyetoxykarbonylovú skupinu, ((nižší alkoxy)(nižší a 1koxy)(n i ž š í alkoxy))karbonylovú skupinu, ako 2-(2-metoxyetoxy)etoxykarbonylovú skupinu, (nižší alkán)sulfonylovú skupinu, napríklad metán- alebo etánsu1 fony 1ovú skupinu, predovšetkým metánsu 1 fony 1 ovú skupinu, heterocyk1 y 1su1 fony 1ovú skupinu (heterocyk1 y 1-SO--),v ktorej heterocyklylový zvyšok znamená pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a i žoch i no 1 y 1ovú skupinu, ktoré môžu byt celkom alebo čiastočne nasýtené, a morfolinylovú skupinu a tiomorfolínylovú skupinu a je nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkylovou skupinou, ako metylovú skupinu, ako morfo 1 i nos u 1 fony 1ovú skupinu, t iomorfo 1 i nosu 1 fony 1 ovú skupinu, p i per i d i nosu 1 fonylovú skupinu, alebo píperazinosulfonylovú skupinu, karbamoylovú skúp inu,N-heterocyk1 y 1(n ižší a 1 ky 1)-N—(n i žšiu a 1ky1)-karbamoy1ovú skupinu, v ktorej heterocyklylový zvyšok nezávisle znamená niektorý zo zvyškov uvedených vyššie pri definícii heterocyk 1 y 1(n i ž š í a 1kanoy 1) ovej skupiny R i alebo Ra, najmä pyridylovú skupinu, ako 2-,
3- alebo 4-pyridylovú skupinu, výhodne N — pyridyl(nižší a 1ky1)-N-(n i ž š í a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, ako N-(2-, 3- alebo 4-pyr idyImety1)-N-mety1 karbamoy1ovú skupinu alebo naviac alebo najmä N—(nižší a 1 ky1)-N-(morfo 1 i no(n ižšiu alkyl))aminokarbonylovú skupinu, ako N-metyl-N-(2morfo 1 ínoety1)am inokarbony 1ovú skupinu, alebo acylový zvyšok aminokyseliny, ktorého am ino-funkci a je voľná ale: ostatných až dosiaľ menovaných pričom aminokyselinové bo acylovaná jedným zvyškov pre R a R9 zvyšky sú zvolené z radikálov, ktoré sa viažu cez karbonylovú sku57 pinu ich 1-karboxy 1ovej skupiny, aminokyselín, ktoré sú zvolené z množiny zahrňujúcej glycín, alanín, val in, nor valín, leucín, izoleu- cín, norleucín, serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, prolín, trans-3- a trans-4hydroxypro 1 í n , fenylalanín, tyrozín, 4-aminofen y 1 a 1 a 1 n í n,
4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín,beta-fenylserín, fenylglycín, a 1 fa-nafty 1 a 1aní n , cyk 1ohexy1 a 1aní n, cyklohexylglycín, tryptofán, kyselinu indo1 íη-2-karboxy1ovú, kyselinu 1,2,3,4-tetrahydroi žoch i no 1 íη-3-karboxy1ovú, kyselinu asparágovú, asparagín, kyselinu am inoma1 onovú, monoamid kyseliny am inoma1onovej, kyselinu glutámovú, glu — tamín, histidín, arginín, lyzín, de1ta-hydroxy1 yz í n, ornitín, kyselinu 3-aminopropánovú , kyselinu a 1 fa,gama-diaminomaslovú a kyselinu alfa,beta-diaminopropiónovú, ešte výhodnejšie zo zvyškov aminokyselín, zvolených z množiny zahrňujúcej valín, alanín, leucín, izoleucín, glycín, kyselinu glutámovú a asparagín, pričom každá z uvedených aminokyselín (okrem glycínu sa môže vyskytovať vo forme D alebo L alebo (D,L), výhodne (okrem Val, ktorý sa môže vyskytovať tiež vo forme D alebo (D,L) vo forme L, pričom alfa-aminokyselina je nesubstituovaná alebo acylovaná jedným zo zvyškov uvedených vyššie pre Ri a Rs, predovšetkým nižšou alkanoylovou skupinou, f e n yl(n i ž š í a l k a noyl)ovou skupinou, ako fenyl acetylovou skupinou, fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, v ktorej je nižší alkanoylový zvyšok substituovaný karbamoylovou skupinou, ako 2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionylovou skupinou, morfol i no (n i ž š i alkanoyl)ovou skupinou, rnorfolino(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ako morfolinokarbonylovou skupinou, t iomorfoli no(n i ž š í alkanoyl ) ovou skupinou, ako tiomorfolinokarbonylovou skupinou, p y r i d y 1 ( n i ž š í a 1 k a n o y 1 ) ovou skupinou, ako 2-, 3- alebo 4-pyr idy1acety1ovou) skupinu, ch i no 1 y 1 (n ižší a 1kanoy1)ovou skupinou, ako chinolín-2-yl-karbonylovou skupinou, tetrazol(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ako 3-tetrazo1-i-y 1propi ony 1ovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)ovou sku58 pinou, amino (nižší a 1kanoy1)ovou skupinou substituovanou na amino-atóme dusíka N-morfolino- alebo N-morfolinokarbonylovou skupinou, napríklad N-morfolino alebo N-tiomorfoli nokar bony 1 am i no ( n i ž š í a 1 kanoy 1 ) ovou skupinou, ako N-morfolino- alebo N-tiomorfo 1 inokarbony 1 am inoacety1ovou skupinou, halogén(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ktorá obsahuje až tri halogénové atómy, napríklad alfa-halogénacetylovou skupinou, ako alfa-fluór-, alfa-chlór-, alfabróm-, alfa-jód-, alfa, alfa,alfa-trifluór- alebo a 1 f a,alfa,alfa-trichlóracetylovou skupinou, alebo halogénpropionylovou skupinou, ako beta-chlór- alebo beta-brómpropionylovou skupinou, najmä trifluóracetylovou skupinou, 2-(N-morfolino(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ako 2(R,S)-(N-(2-morfo 1 inoety1)karbamoy1-3metylbutyrylovou skupinou, 2-(N-(pyridyl (nižší alkyl))karbamoy1)(ni žš í alkanoyl)ovou skupinou, ako 2(R,S)-(N(2-pyridylmetyl)karbamoyl)(nižší alkanoyl)ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, f e n y 1(n i ž š í a 1 k o xy)karbonylovou skupinou, tetrahydrofuryl(nižší alkyl)xykarbonylovou skupinou, ako 2 (R,S)-tet rahydrofu r y 1metoxykarbonylovou skupinou, (nižší aikenyl )oxykarbonylovou skupinou, v ktorej sa nižší alkenylový zvyšok viaže na viažuci atóm kyslíka cez nasýtený atóm uhlíka, (nižší a 1koxy )(n i ž š í a 1 koxy)kar bony 1ovou skupinou, ((nižší alkoxy )( n i ž š í alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, (nižší a 1kán ) su 1 fony 1ovou skupinou, morfo 1 i nosu 1 fony 1ovou skupinou, tiomorfolinosulfonylovou skupinou, piperi d i nosu 1 fony 1 ovou skupinou, 4-mety1 p i peraziny1su1 fony 1 Ονου skupinou alebo piperazinosulfonylovou skupinou alebo N-pyridy1(n ižší a 1ky1)-N-(n i ž š í a 1 ky1)karbamoy1ovou skupinou,ako N—(2—, 3- alebo 4-pyridyImety1)-N-mety1-karbomoylovou skupinou, alebo naviac alebo predovšetkým N(fenyl (nižší a 1 k y 1)am inokarbony 1ovou skupinou, ako Nbenz y 1 am inokarbony 1 ovou skupinou, N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinou, ako terc.butylaminokarbonylovou skupinou, N,N-d i(n i ž š í alkyl)aminokarbonylovou skupinou, ako Ν,Ν-dimetylaminokarbonylovou skupinou, N—((nižší a 1 koxy)(nižší a 1ky 1)am inokarbony 1ovou skupinou, ako N—(2 — metoxyetoxy)am inokarbony 1 ovou skupinou alebo N-(morfolino(nižší alkyl) am inokarbony 1ovou skupinou, ako N—(2 — morfo 1 inoety1)am inokarbony 1ovou skupinou, alebo acylový zvyšok aminokyseliny definovanej vyššie, s výhradou spočívajúcou v tom, že najviac jeden z oboch zvyškov
Ri alebo Ra môže znamenať atóm vodíka,
R.2, R4j Re a Rs znamenajú atóm vodíka,
R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu, ako izobutylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu, cyklo(nižší alkyl)ovú skupinu, v ktorej cyk l oa l kylový zvyšok obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka a je nesubstituovaný alebo raz alebo až trikrát substituovaný nižšou alkylovou skupinou, ako izopropylovou skupinou, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovou skupinou,ako trif1uórmety1ovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxyskupinou, amino-skupinou, mono- alebo d i ( n i ž š í a 1ky1)amino-skupinou , halogénom, ako fluórom, chlórom alebo brómom, n itro-skupinou alebo/a kyano-skupinou, pričom sa viaže na nižšiu alkylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, N-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo terc. butylovú skupinu, výhodne koncovo, ako cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- alebo cykloheptyl(nižší a 1 k y 1) ovú skupinu, ako -metylovú alebo -etylovú skupinu, predovšetkým cyk 1ohexy 1 (n i ž š í alkyl)ovú skupinu, najmä cyklohexylmetylovú skupinu, alebo ary 1 (n i ž š í a 1 k y 1)o v ú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok nezávisle definovaný ako v ary 1 (n i žš í alkanoyl)ovej skupine R i alebo R9, alebo naviac alebo predovšetkým fenyl(nižší alkoxy)benzylovú skupinu, 4-(3,4-di-(nižší alkoxy)benzyloxy)benzylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)benzylovú skupinu alebo (nižší alkyén)dioxyfenylmetylovú skupinu, a najmä znamená fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo raz alebo až trikrát substituovaná nižšou alkylovou sku 60 pinou, napríklad metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo izopropy1ovou skupinu, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, ako trifluórmetylovou skupinou, fenylovou skupinou, 1- alebo 2-naftylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou a 1koxy-skupinou, napríklad metoxy-skupinou alebo naviac alebo predovšetkým izobutylovou skupinou, karbamoyl (nižší a 1koxy)-skupinou, N—(nižší a 1ky1)karbamoy1 (nižší a 1koxy)-skupinou alebo N,N-di(nižší alky1)karbamoy 1 (ni žš í alkoxy)-skupinou, amino-skupinou, mono- alebo di(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl)aminoskupinou, napríklad pivaloylamino-skupinou, halogénom, napríklad fluórom alebo chlórom, karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, benzyl-, naftyl- alebo f 1 uoreny 1 (n ižší a 1koxy)kar bony 1ovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, sulfo-skupinou,(nížší alkyl)sulfonylovou skupinou, fosfono-skupinou, hydroxy(n ižší a 1koxy)fosfor y 1 ovou skupinou alebo diínižší alkoxy)fosforylovou skupinou, karbamoy1ovou skupinou, mono- alebo diínižší alkyl)karbamoylovou skúp inou,sulfamoylovou skupinou,mono- alebo d i(n i žš í alkyl)sulfamoylovou skupinou, nitro-skupinou alebo/a kyano-skupinou, predovšetkým fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná uvedenými substituentami, predovšetkým benzylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, 3-fenylpropy1 ovú skupinu, 4-fluór, 4-trifluórmetyl-, 4-kyano-, 4-metoxy- alebo 4-hydroxybenzylovú skupinu alebo naviac alebo predovšetkým: 4—(nižší alkoxy)benzylovú skupinu (najmä s celkovým počtom a 1 koxy-atómov uhlíka vyšším ako v 4-metoxybenzylovej skupine), ako 4-izobuty loxybenzy1ovú skupinu, 3,4-d i(n i ž š í alkoxy)benzylovú skupinu, ako 3,4-dimetyloxybenzylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)benzylovú skupinu, ako 4-ben.zyloxybenzylovú skupinu, 4- (3,4- d i (nižší u alkoxy)benzyloxy)benzylovú skupinu, (nižší a 1koxy) (nižší alkyl)oxybenzylovú skupinu, ako 4-(2-metoxyetoxy)benzylovú skupinu, (nižší alkylén)dioxyfenylmetylovú skupinu, ako 3,4-mety1éndioxyfény 1metylovú skupinu, alebo
j.
bifenylylmetylovú skupinu, ako 4-bifenylylmetylovú skupinu, obzvlášť výhodne feny1(nižší alkyl)ovú skupinu, predovšetkým definovanú naposledy uvedeným spôsobom, alebo ďalej alebo predovšetkým t ieny1 mety 1ovú skupinu alebo tetrahydropyranylmetylovú skupinu, ako 2-tienylmetylovú skupinu alebo 4-(2,3,5,6-tetrahydro)pyranylmety1ovú skupinu,
Rs znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu,oktanoyloxy-skupinu, nonanoy1oxy-skupinu, dekanoy1oxy-skupinu, undekanoy1oxyskupinu, dodekanoy1oxy-skupinu, hyd roxy(n i ž š í alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší a 1 koxy)(n i ž š í alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, ha 1 ogén(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, napríklad alfa-halogénacetyloxy-skupinu, ako alfa-chlór, alfa-bróm, a 1 f a- j ó d, a 1 fa,a 1 fa,a 1 fa-tri f 1uór- alebo a 1 f a , a 1 fa,a 1 fa-tri ch 1óracety 1 oxy-skupinu, karboxy(n ižší a 1 kanoy1)oxy-skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkanoyl)-oxy-skupinu, karbamoy1(n ižší a 1 kanoy1)oxy-skupi n u, (nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, d i(nižší a 1 k y 1 ) k a r bamoyl(nižší a 1 kanoy1)oxy-sk u p i n u, hydroxykarboxy(n ižší a 1 kanoy1)oxy-skupinu, hydroxykarboxy(n ižší a 1 kanoy 1)oxyskupinu, hyd r oxy ( n i ž š í a 1 koxy ) kar bony 1 ( n i žš í alk.anoyl)oxy-skupinu,dihydroxykarboxy(nižší a 1 kanoy1)oxy-skupinu, d ihydroxy(n i ž š í a 1 koxy)kar bony 1(n i ž š í a 1 kanoy1)oxy-skupinu, pyrro1 y 1 kar bony 1oxy-skupinu, ako 2- alebo 3-pyrrolyllkarbonyloxy-skupinu, furyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, napríklad fúry 1karbony1oxy-skupinu, ako 2-furylkarbobony1oxy-skupinu, t ieny1 kar bony 1oxy-skupinu, napríklad 2tienylkarbonyloxy-skupinu,imidazolyl(nižší alkanoyDoxyskupinu, napríklad imidazolylkarbonyloxy-skupinu, ako 4imidazolylkarbonyloxy-skupinu, imidazolylacetoxy-skupinu, ako 4-i m idazo 1 y 1acetoxy-skupinu, imidazo1 y 1propi ony 1oxyskupinu, ako 3-(4-i m idazo1 y 1propi ony 1oxy-skupi n u, pyridy 1 (n i žš í alkanoyl)oxy-skupinu, ako pyridylkarbonyloxyskupinu, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridylkarbonyloxy-sku62 pinu, indo1 y 1karbony1oxy-skupinu, napríklad 2-, 3- alebo 5-indolylkarbonyloxy-skupinu, chinolyl(nižší a 1 k a n o y 1 ) oxy-skupinu, ako chinolylkarbonyloxy-skupinu, ako c h i n o lín-2-ylkarbonyloxy-skupinu, pyrrolidinylkarboxy-skupinu, ako pyrro1 i d iny1-3-karbony1oxy-skupinu, p i per i d iny1 karbonyloxy-skupinu, napríklad 2-, 3- alebo 4-piperidinylkarbonyloxy-skupinu, morfolinokarbonyloxy-skupinu, tiomorfolinokarbonyloxy-skupinu, morfolinoacetyloxy-skupinu, tiomorfolinoacetyloxy-skupinu alebo 4—(nižší alkyl)-1-piperazinoacety1oxy-skupinu, ako 4-mety1 p iperazinoacety1oxyskup i n u , (nižší alkanoyl)oxy-skupinu (v ktorej sa nižší alkanoylový zvyšok výhodne viaže na viažúci atóm kyslíka cez nasýtený atóm uhlíka), napríklad akry1oyloxy-skupinu , vinylacetyloxy-skupinu, krotonoyloxy-skupinu alebo 3- alebo 4-p e n t e n o y 1 o x y-s k u p i n u , (nižší a 1 k i n o y 1)o x y- s k u p i n u, napríklad propionyloxy-skupinu alebo 2- alebo 3-butinoy1 o x y - s k u p i n u , c y k 1 o a 11<: y 1 k a r b o n y 1 o x y - s k u p i n u , v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka.cykloalkylacetoxy-skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka, fenyl(nižší a 1 k a n o y 1)o x y -s kúpi n u , napríklad benzoyloxy-skupinu, f e n y 1 a c e t o x y- s k u p i n u alebo 3-fenylpropionyloxy-skupinu, ktorá je na fény lovom zvyšku nesubstituovaná alebo mono- alebo viackrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupin.ou, halogén(nižší a 1 k y 1) o v o u skupinou, ako chlóralebo brómmetylovou skupinou, halogénom, napríklad fluórom alebo chlórom, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, napríklad metoxy-skupinou, piperidinpmetylovou skupinou, piperazín-1-ylmetylovou skupinou, 4-(nižší alkylpiperazín-1-ylmetylovou skupinou, ako 4-metyl- alebo 4-etylpiperazín-1-ylmetylovou skupinou, 4-(nižší a 1 k a n o y 1 ) piperazín-1-ylmetylovou skupinou, ako 4-acetylpiperazín-1-ylmetylovou skupinou, morfolino(nižší a 1 k y 1)o v o u skupinou, ako morfolinometylovou skupinou', t iomorfolino metylovou skupinou, kyano-skupinou alebo/a nitro-skupinou, najmä substituovaná jedným z uvedených substituentov, a63
3· lebo radikál aminokyseliny, ktorý sa viaže cez karbonyloxy-skupinu, ktorá obsahuje karbonylovú skupinu z karboxylovej skupiny príslušnej aminokyseliny, pričom uvedená aminokyselina sa zvolí z množiny zahrňujúcej glycín, alanín, kyselinu 2-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminomas1ovú, kyselinu 4-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyseliunu 4-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú, kyseliu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú, kyselinu 5-aminohexánovú, valín, norvalín, leucín, izoleucín, norleucín, serí n, homoserín, treonín, metionín, cyste í n, prol í n, fenylalanlín, tyrozín, cyklohexylalanín, tryptofán, asparagín, kyselinu asparágovú, kyselinu glutámovú, glutamín, histidín, arginín, lyzín, ornitín, kyselinu 3-aminopropánovú,kyse1 inu a 1 fa , gama-diaminomas1ovú a kyselinu a 1 fa,beta-di am inopropiónovú, obzvlášť výhodne cez karbony1oxy-skupinu viazaný zvyšok alifatickej aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej alanín, valín, norvalín, leucín, kyselinu 3-aminopropiónovú, kyselinu 2-aminomaslovú, kyselinu 3-aminomas1ovú, kyselinu 4-aminomaslovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 4-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú, kyselinu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú, kyselinu 5-aminohexánovú a izoleucín alebo aminokyseliny zvolené z množiny zahrňujúcej glycín, asparagín, glutamín, metionín, lyzín, histidín, prol í n a fenylalanín, pričom každá z uvedených aminokyselín (okrem prípadov, keď neexistuje žiadny asymetrický atóm uhlíka, ako je to napríklad pri glycíne) sa môže vyskytovať vo forme D, L alebo (D,L), výhodne vo forme L, pričom am ino-skupi na je nesubstituovaná alebo raz alebo dvakrát N-alkylovaná nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou, n-propylovou skupinou alebo n-butylovou skupinou, pyridyl(nižší alkyl)ovou skupinou, ako 2-, 3alebo 4-pyridy1 mety 1ovou skupinou, alebo/a fenyl(nižšíalkyl)ovou skupinou, ako benzylovou skupinou, alebo/a Nacylovaná nižšou alkanoylovou skupinou, predovšetkým acetylovou skupinou, propi ony l ovou skupinou alebo pivaloylo64 vou skupinou, fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, ako benzylovou skupinou alebo fény 1acety1ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, ako terc.butoxykarbonylovou skupinou, alebo fenyl(nižší a 1koxy)kar bony 1ovou skupinou, ako benzy1oxykar bony 1 ovou skupinou, alebo naviac alebo predovšetkým palmitoyloxy-skupinu, a
R? nezávisle na Ra znamená niektorý z tam definovaných zvyškov, predovšetkým nižšiu alkylovú skupinu, najmä i zobú tylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu, cyk 1 oa 1 ky 1(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, v ktorej cyk 1oa1ky 1 ový zvyšok obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, predovšetkým cyk 1ohexy1(n i ž š í alky 1) o v ú skupinu, ako cyklohexylmetylovú skupinu, alebo a r y 1 (n i ž š í alkyl)ovú skupinu, ako sa popísala pre ar y 1 (nižší alkyl)ovú skupinu R3, predovšetkým fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná uvedenými substituentam i, ako benzylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, 3-fenylpropylovú skupinu, 4fluór, 4-tri f 1 uórmety1 -, 4-kyano-, 4-metoxy- alebo 4-hydroxy ben z y 1 o v ú skupinu, alebo okrem toho alebo predovšetkým 4-(n i žš í alkoxy)benzylovú skupinu (najmä vyššiu ako 4-metoxybenzy1ovú skupinu), ako 4-izobuty1oxybenzy1ovú skupinu, 3,4-d i(ni ž š í alkoxy)benzylovú skupinu, ako 3,4dimetyloxybenzy lovú skupinu, fenyl(nižší a 1koxy)-benzylovú skupinu, ako 4-benz y 1 oxybenzy 1 ovú skupinu, 4-(3,4d i(n i žš í alkoxy)benzyloxy)benzylovú skupinu, (nižší a 1 koxy)(nižší alkyl)oxybenzylovú skupinu, ako 4-(2-metoxyetoxy)benzylovú skupinu, (nižší a 1ky1éni d ioxyfeny1metylovú skupinu, ako 3,4-mety 1 éndioxyfeny1 met y 1 ov ú skupinu, alebo bifenylylmetylovú skupinu, ako 4-bifenylylmetylovú skupinu, obzvlášť výhodne fenyl(nižší a 1 k y 1)o v ú skupinu, predovšetkým definovanú naposledy uvedeným spôsobom, alebo okrem toho alebo predovšetkým tienylmetylovú skupinu alebo tetrahydropyranylmety lovú skupinu, ako 2-tienylmetylovú skupinu alebo 4-(2,3,5,6-tetrahydro)pyranylmetylovúskupinu, alebo jej soľ, ak existuje aspoň jedna soľotvorná skupina.
Predovšetkým je výhodná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom
Ri a R o nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, ako acetylovú skupinu alebo propionylovú skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako fénylacetylovú skupinu, fenyl- (nižší alkanoyl)ovú skupinu, v ktorej je nižší alkano- ylový zvyšok substituovaný karbamoylovou skupinou, ako 2-karbamoyl-3-fenylpropio, nylovú skupinu, morfolíno(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako morfolínokarbonylovú skupinu, tiomorfolíno(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako tiomorfolínokarbonylovú skupinu, pyridy l (nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako 2-, 3- alebo 4-pyridylacetyovú skupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako ch i no l íη-2-yl-kar bonylovú skupinu, tetrazol y l ( n i ž š í alkanoyl)ovú skupinu, ako 3-tetrazol-1-ylpropionylovú skupinu, amino(nižší alkanoyl)ovú skupinu substituovanú na amino- atóme dusíka N-morfolíno- alebo N-tiomorfolínokarbonylovou skupinou, napríklad N-morfolino- alebo N-tiomorfolínokarbonylamino(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako N-morfolíno alebo N-tiomorfolínokarbonylaminoacetylovú skupinu, halogén(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ktorá obsahuje až tri halogénové atómy, ako trifluóracetylovú skupinu, 2-(N-morfolíno(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkanoyl)ovú skupinu, ako 2(R,S)-(N-(2-morfo 1 ínoety1)karbamoy1-3-mety1butyry 1ovú skupinu, 2-(N-pyr idy1 (nižší a 1ky1)karbamoy1)(n ižší a 1kanoy 1) ovú skupinu, ako 2(R,S)-(N-2-pyridylmetyl)karbamoyl(3-metylbutyrylovú skupinu, (nižší a 1 koxy)kar bony 1ovú skupinu, ako metoxy-, etoxy-, izobutoxy- alebo terc.(nižší a 1 koxy)karbony1ovú skupinu, feny1(ni žš í alkoxy)karbonylovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydrofury 1 (n ižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako 2-tetrahydrofurylmetoxykarbony 1ovú skupinu, (nižší alkenyl)oxykarbonylovú skupinu (výhodne s nižšou alkenylovou skupinou viazanou na viažúci atóm kyslíka cez nasýtený atóm uhlíka), ako allyloxykarbonylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karboť
J nylovú skupinu, ako 2-metoxyetoxykarbony1ovú skupinu, ((nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako 2-(2-metoxyetoxy)etoxykar bony 1ovú s kupi n u,(n i ž š í alkán)sulfonylovú skupinu, napríklad metán- alebo etánsulfonylovú skupinu, morfolínosulfonylovú skupinu, tiomorfolínosulfonylovú skupinu, N-pyridyl(nižší alkyl)-N-(nižší a 1ky1)karbamoy1ovú skupinu, ako N-(2-pyr idy1 mety 1)-N-metyl am i nokar bony 1 ovú skupinu, alebo cez karbonylovú skupinu karboxylovej skupiny viazaný acylový zvyšok aminokyseliny zvolenej z množiny, ktorá zahrňuje glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, kyselinu glutámovú a asparagín vo forme D, L alebo (D,L) (okrem glycínu), pričom alfa-amino-skupina je nesubstituovaná alebo acylovaná niektorým z naposledy uvedených zvyškov Ri alebo Ro okrem acylového zvyšku aminokyseliny, pričom najvýhodnejšie sú acylové zvyšky aminokyselín, ktoré sú zvolené z množiny zahrňujúcej N-morfolínokarbonylglycín, N-(N-(2-, 3- alebo 4-pyrídyl)metyl-N-metylaminokarbonyl)glycín, valín, N(tri f 1uóracety1)va1 í n, N-feny1acety1va1 í n, N-acety1va1 í n, N-(2-karbamoy 1-3-feny1propi ony 1)va1 í n, N—(2—, 3- alebo 4pyridylacetyl)valín,N-2-tetrahydrofuryl-/2H/-metoxykarbonylvalín, N-(2-metoxy)etoxykarbonylvalín, N-(2-metoxyetoxy)etoxykarbonylvalín, N-3-(tetrazol-1-yl)propionylvalín, N-(ch i no 1 íη-2-y1 karbony 1)va1 í n, N-metoxykar bony 1va 1 í n, Nizobutoxykarbonylvalín, N-terc.butoxykarbonylvalin,N-benzyloxykarbonylvalín, N-(morfolínokarbonyl)valín, N - (N(morfolínokarbonyl)aminoacetyl)valín, N-(tiomorfolínokarbonyl)valín, N-(N-2-pyridylmetyl-N-metyla.minokarbonyl)valín, N-morfo 1 ínokarbony 1 am inoacety1va1 í n , N-mety1su 1 fonylvalín, mor fo 1 í nosu 1 fony 1va1 í n, N-acety1 i zo 1eucí n , Npropionylizoleucín, N-(benzyloxykarbonyl)izoleucín, kyselinu glutámovú, kyselinu N-benzy1karbony1 g 1utámovú, asparagín, N-benzy 1 oxykarbonylasparagí n a ch i no 1 íη-2-karbony1asparagín , pričom tieto am inokyse1 i nové zvyšky sú výhodne vo forme L alebo (D,L) a v prípade valínu tiež vo forme D, s výhradou spočívajúcou v tom, že najviac jeden /
J zo zvyškov Ri a Rs znamená atóm vodíka,
Rs, R4, Re a Rs znamenajú atóm vodíka,
R 3 znamená nižšiu alkylovú skupinu, ako n-butylovú skupinu alebo izobutylovú skupinu, cyklohexyl(nižší alkyl)ovú skupinu, ako cykohexylmetylovú skupinu, alebo feny 1 (n i žší alkyl)ovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná halogénom, ako fluórom, nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, alebo kyano-skupinou, predovšetkým benzylovú skupinu, 4-f1uórbenzylovú skupinu alebo 4-kyanobenz y 1 ovú skupinu,
Rs znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, ako acetyoxy-skupinu, propi ony 1oxy-skupinu , butyry1oxy-skupinu, pentanoyloxy-skupinu alebo p iva1oy 1 oxy-skupinu , oktanoy1oxy-skupi nu, dekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, ako 3-karboxypropionyloxyskupinu, furyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, ako 2-fury 1 karbonyloxy-skupinu, imidazolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, ako 4-imidazolylkarbonyloxy-skupinu, 4-imidazolylacetyloxy-skupinu alebo 3-(4-i m idazo 1 y 1 ) propi ony 1oxy-skupinu, pyridy 1 (n ižší a 1 k a no y 1)o x y-s k u p i n u, ako 2-, 3- alebo 4-pyridy1 karboxy-skupinu, 2-pyr idy1acetoxy-skupinu alebo 3-(2-pyr idy1)propi ony 1oxy-skupinu , ch i no 1 y 1(n i ž š í alkanoyl)oxy-skupinu, ako chinolín-2-ylkarbonyloxy-skupínu, aminocetyloxy-skupinu (glycyloxy-skupinu), N-(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, ako N-metylaminocetyloxyskupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, ako Ν,Ν-dimetylaminoacetyloxy-skupinu, N—(nižší alkyl)-N-fény 1 ( n i žš í alkoxy)karbonylaminoacetyloxy-skupinu, ako Nbenzyloxykarbonyl-N-metylaminoacetyloxy-skupinu, feny 1 (nižší a 1kanoy 1 ) oxy-skupi n u , ako benzoyΊoxy-skupi n u, 4morfolíno(nižší alkyl)benzoyloxy-skupinu, ako 4-morfolinometylbenzoyloxy-skupinu,4-halogénmetylbenzoyloxy-skupinu, h istidy1oxy-skupinu alebo pro 1 y 1 oxy-skupinu, a
Ry má rovnaké významy, ako sa naposledy uviedli pre Rs,najmä znamená nižšiu alkylovú skupinu, ako izobutylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu, cyklohexyl(nižší alkyl)ovú skupinu, alebo fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná halogénom, ako fluórom, nižšou alkoxylovou skupinou, ako metoxy-skupinou, alebo kyano-skupinou, ako sa naposledy definovalo pre R3, alebo jej soľ, pokiaľ existuje aspoň jedna soľotvorná skupina, pričom ešte viac výhodnejšie sú tie zlúčeniny, v ktorých Ri alebo/a R9 neznamenajú mor fo 1 í nosu 1 fony 1ovú skupinu alebo t iomorfo 1 í nos u 1 fony 1 ovú skupinu.
Obzvlášť výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca I,v ktor om
Ri
R2 r3 r4
Rs znamená (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, halogén(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, cez karbonylovú skupinu viazanú monovalenčnú skupinu alifatickej aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej valín, alanín, leucín a izoleucín alebo cez karbonylovú skupinu viazanú skupinu vyššie definovanej alifatickej aminokyseliny acylovanej na amino-atóme dusíka fenyl(nižší a 1kanoy1)ovou skupinou, morfolíno(nižší alkanoyl)ovou skupinou, tiomorfolíno(nižší a 1 k anoyl)ovou skupinou, pyr idy1(n i ž š í a 1kanoy1)ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou alebo feny1 (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, pričom všetky uvedené aminokyseliny sa môžu vyskytovať vo forme D,L alebo (D,L), znamená atóm vodíka, znamená fenyl (nižší alkyl)ovú skupinu, 4-f1uoreny 1 (n ižší alkyl)ovú skupinu alebo cyk1ohexy1(n ižší alkyl)ovú skupinu, znamená atóm vodíka, znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu,oktanoyloxy-skupinu, dekanoy1oxy-skupinu, dodekanoy1oxy-skupinu, karboxy(nižší a 1 kanoy1)oxy-skupi n u, fury1(nižší a 1kanoy1)oxy-skupinu, imidazolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, py r i dy 1 (nižší a1kanoyl)oxy-skupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)o69 xy-skupinu, am inoacety 1oxy-s k u p i n u (g 1 ycy1oxy-skupinu ) , N-(nižší a 1ky1)am inoacety1oxy-skupinu, N , N-d i(n i ž š í alkyl) am inoacetyloxy-skupinu, N-(ni žš í alkyl)-N-fenyl(nižš í alkoxy)karbonylaminoacetyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, 4-morfolínometylbenzoyloxy-skupinu, 4-halogénmetylbenzoyloxy-skupinu, histidyloxy-skupinu alebo pro1 y 1oxy-skupinu,
Rs znamená atóm vodíka,
R 7 znamená nižšiu alkylovú skupinu,cyklohexyl(nižší alkyl)ovú skupinu, feny1(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, 4-kyanofen y 1(n i ž š í alkyl)ovú skupinu alebo 4-fluórfenyl(nižší alkyl)ovú skupinu,
Rs znamená atóm vodíka,
Ro znamená niektorú zo skupín uvedených pre Ri, a R3 a Rs nesúce asymetrické atómy uhlíka majú konfiguráciu S, a jej farmaceutický použiteľné soli.
Veľmi výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom
R, a R9 znamenajú N-metoxykarbonylvalylovú skupinu,
Ra, R4, Rs a Rs znamenajú atóm vodíka,
R3 znamená benzylovú skupinu alebo ďalej cyklohexylmetylovú skupinu,
Rs znamená (nižší a 1 kanoy1)oxy-skupinu, najmä acetyloxyskupinu, alebo pyridylkarbonyloxy-skupinu, najmä 2-pyridv1 kar bonyloxy-skupinu, a
R? znamená cyklohexylmetylovú skupinu alebo ďalej benzylovú skupinu, ako i jej farmaceutický použiteľné soli, najmä izomér tejto zlúčeniny, v ktorej sa R3 a Rs nesúci atórn uhlíka nachádza v konfigurácii S.
Veľmi výhodná je tiež zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R, a Ro nezávisle jeden na druhom znamenajú N-(n i ž š í alkoxy)karbonylvalylovú skupinu,
R- znamená atóm vodíka,
R3 znamená fenylmetylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu,
FU znamená atóm vodíka,
Rs znamená palmitoyloxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší a 1 kanoyl)oxy-skupinu,
Re znamená atóm vodíka,
R? znamená fenylmetylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu a
Rs znamená atóm vodíka, alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
Mimoriadne výhodné z týchto zlúčenín sú:
1-/2(S)-palmitoyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)~(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ, alebo
1-/2(S)-metoxyacetoxy)-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)va1 y 1/hydrazí n všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ, alebo
1-/2(S)-(2-pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(terc.butoxykarbonyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazín všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
Veľmi výhodnými sú nakoniec tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R i znamená chino1ín-2-ylkarbonyl-(L)-asparaginylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
Rs znamená fenylmetylovú skupinu, 4—(nižší alkoxy)fenylmetylovú skupinu alebo 4-benzy 1 oxyfenyImety1ovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka,
Rs znamená (nižší a 1kanoy1)oxy-skupinu, ako butyry 1oxy-skupinu, oktanoy 1 oxy-skupinu, dekanoy1oxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, palmitoyloxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižšiu a 1kanoy1)oxy-skupinu, ako metoxyacetoxy-skupinu , karboxy(nižší a 1kanoy 1 )oxy-skupinu , fu ry 1(n i ž š í alkanoyl)oxy-skupinu, imidazolyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyr i dy 1 (n i žš í alkanoyl)oxy-skupinu, ako najmä pyridinylkarbonyloxy-skupinu, napríklad 2- alebo 3-pyridinylkarbonyloxy-skupinu, chinolyl(nižší a1kanoyl)oxy-skupinu, aminoacety1oxy-skupinu, N—(nižší a 1ky1)am inoacety1oxyskup inu, N,N-(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, N(nižší alkyl)-N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylaminoacetyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, 4-morfo1inometylbenzoyloxy-skupinu, 4-halogénmetylbenzoyloxyskupinu, h istidy1oxy-skupinu alebo pro 1 y 1oxy-skupinu ,
Rs znamená atóm vodíka,
R? znamená fenylmetylovú skupinu, 4—(nižší alkoxy)fenylmetylovú alebo cyklohexylmetylovú skupinu,
Rs znamená atóm vodíka,
Rs znamená (nižší a 1koxy)kar bony 1 -(L)-va1 y 1ovú skupinu, (nižší alkoxy) (nižší alkoxy)(nižší a1koxy)karbonyl-L)valylovú skupinu, fenyl(nižší a 1 koxy ) kar bony 1-(L)-va1ylovú skupinu, (nižší a 1 kanoy1)-(L)-va1 y 1ovú skupinu, benzy 1 am inokarbony 1 ovú skupinu, a 1 keny1oxykarbony 1ovú skupinu, v ktorej alkenylový zvyšok obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, alebo (nižší a 1koxy)kar bony 1ovú skupinu, alebo ich farmaceutický použiteľné soli, najmä zlúčenina zvolená z množiny zahrňujúcej
1-/2(S)-(2-pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-chinolín-2-karbonyl)(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/fenylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-butyryloxy-3(S)-(N-chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/fenylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazín, — /2(S) — (2 — pyridylkarbonyljoxy — 3(S) — (N — chinolín — 2 — karbonylj(L)-asparaginyl )amino-4-fenylbutyl-1-/4-metoxyfenylmetyl /.-7./N-(benzyloxykarbonyl )-(L)-valyl/hydrazín a
1-/2(S)-(metoxyacetyl)oxy-3(S)-(N-chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl’)-(L)-v a 1 y 1/h ydraz í n a ich farmaceutický použiteľné soli.
Mimoriadne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú predovšetkým zlúčeniny zvolené z množiny zahrňujúcej
1-/2(S)-propionyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-buty ryloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-pentanoyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-oktanoyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbónyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-dekanoyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-dodekanoyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl ) — (L) — valyl )amino-4-fenylbutyl ,/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-pivaloyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(2-furylkarbonyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(4-imidazolylkarbonyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-feny1butyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(4-imidazolylacetyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(3-(4-imidazolyl)propionyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-benzoyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2 -/N-(metoxykarbonyl)-(|_)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(2-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl) — (L) — valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(3-(pyridín-2-yl)propionyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(chinolín-2-ylkarbonyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-feny1butyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(aminoacetyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(N-metylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(N,N-dimetylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(N-benzyloxykarbonyl-N-metylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-proly1oxy-3(S)-(N(metoxykarbony1)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-l-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(4-morfo1ínometylbenzoyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(4-ch1órmetylbenzoy1)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(3-karboxypropionyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-va1yl/hydrazin a ich farmaceutický použiteľné soli.
Celkom mimoriadne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny a ich soli uvedené v ďalej zaradených pri75 kladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a soli takých zlúčenín s aspoň jednou soľotvornou skupinou sa získajú známymi spôsobmi·, napríklad tak, že sa
a) hydroxy-z1účeni na všeobecného vzorca II
(II) v ktorom všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, acyluje karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca III
Rs - H (III) alebo reaktívnym derivátom takej kyseliny, kde Rs má významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, pričom voľné funkčné skupiny vo východiskových látkach všeobecných vzorcov II a III, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú v prípade potreby v chránenej formy, potom sa odštiepia prítomné ochranné skupiny, alebo sa
b) za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Rs znamená acylovú skupinu, s u 1 fo-skupi n u alebo sulfonylovú skupinu substituovanú nesubstituovanou alebo substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou a ostatné všeobecné symboly majú uvedené významy, kondenzuje amino-zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom všeobecné symboly majú práve uvedené významy, s kyselinou všeobecného vzorca (V) alebo s reaktívnym derivátom tejto kyseliny, kde R3' má významy uvedené pre R o okrem atómu vodíka a nesubstituovanej alebo substituovanej alkylovej skupiny, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou funkčných skupín zúčastňujúcich sa reakcie sú v prípade potreby v chránenej forme, a potom sa odštiepia prítomné ochranné skupiny, alebo sa
c) za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R -i znamená acylovú skupinu, sulfo-skupinu alebo sulfonylovú skupinu substituovanú nesubstituovanou alebo substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou a ostatné všeobecné symboly majú uvedené významy, kondenzuje amino-zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI)
v ktorom všeobecné symboly majú práve uvedené významy, s kyselinou všeobecného vzorca VII
R, ' - OH (VII) alebo reaktívnym derivátom tejto kyseliny, kde R,' má významy uvedené pre R i okrem atómu vodíka a nesubstituovanej alebo substituovanej alkylovej skupiny, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou funkčných skupín zúčastňujúcich sa reakcie sú v prípade potreby v chránenej forme, a potom sa odštiepia prítomné ochranné skupiny, alebo sa
d) za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Ri a Re znamenajú dva rovnaké zvyšky zvolené z množiny zahrň u júceh acylovú skupinu, sulfo-skupinu a sulfonylovú skupinu substituovanú nesubstituovanou alebo substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou a ostatné všeobecné symboly majú uvedené významy, kondenzuje d i am ino-zlúčeni na všeobecného vzorca VIII r2
R?
N.
(VIII) v ktorom všeobecné symboly majú práve uvedené významy, s kyselinou vhodnou pre zavedenie uvedených rovnakých zvyškov R a R9 alebo s reaktívnym derivátom takej kyseliny, pričom Ri a Ra majú práve uvedené významy a voľné funkčné skupiny s výnimkou funkčných skupín zúčastňujúcich sa reakcie sú v prípade potreby v chránenej forme, a potom sa odštiepia prítomné ochranné skupiny, alebo sa
e) za účelom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom je namiesto všeobecného symbolu R? všeobecný symbol Rt, ktorý znamená nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, zavedie v zlúčenine všeobecného vzorca I'
v ktorom R?' znamená atóm vodíka a ostatné všeobecné symboly majú uvedené významy, zvyšok R? substitúciou zlúčeninou všeobecného vzorca XII
Rτ - X (XII) v ktorom X znamená odštiepi teľnú skupinu a R7 znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú alebo cykloa l ky l ovú skupinu, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou funkčných skupín zúčastňujúcich sa reakcie sú v prípade potreby v chrá79 nenej forme, potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, alebo sa
f) v zlúčenine všeobecného vzorca I, v ktorom všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy, s výhradou spočívajúcou v tom, že v danej zlúčenine všeobecného vzorca I je aspoň chránená ochrannou skupinou, odštiepia prítomné ochranné skupiny, a prípadne sa niektorá zo zlúčenín všeobecného vzorca I s aspoň jednou soľotvornou skupinou, získaná niektorým z vyššie uvedených spôsobov a) až f), prevedie na soľ alebo sa získaná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ alebo/a sa prípadne získaná izomérna zmes rozdelí alebo/a sa niektorá zlúčenina podľa vynálezu všeobecného vzorca I prevedie na inú zlúčeninu podľa vynálezu všeobecného vzorca I.
Uvedené spôsoby sa v nasledovnom texte bližšie popíšu. Pokiaľ sa výslovne inak neuvádza, majú všeobecné symboly R1 , Rs, R3, R3, Rs, Re, R-z, Rs a Ra významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Spôsob a) (acylácia hydroxy-skupiny)
Acylácia hydroxy-skupiny sa napríklad uskutočňuje o sebe známym spôsobom použitím kyseliny všeobecného vzorca III, v ktorom Rs má uvedené významy okrem aminokarbonyloxy-skupiny alebo alebo zvyšku N-substituovanej karbámovej kyseliny, ktorý sa viaže cez jeho am inokarbonyloxy-skupinu, alebo jej reaktívneho derivátu. Ako reaktívny derivát prichádza napríklad do úvahy karboxylová kyselina všeobecného vzorca IX
Rs ' - Zi (IX) v ktorom Rs' znamená niektorý z vyššie definovaných acylovych zvyškov nachádajúcich sa vo vyššie definovanej acyloxy-skupine a Zi znamená reaktívnu aktivovanú hydroxy-skupinu (zlúčenina všeobecného vzorca IX obsahuje namiesto hydroxy-funkci e viazanej na karbonylovú skupinu reaktívnu aktivovanú hydroxy-skupinu, výhodne ďalej definovanú). Voľná kyselina karboxylová všeobecného vzorca III sa môže aktivovať, predovšetkým tiež in situ, napríklad silnými kyselinami, akými sú kyselina halogénvodíková, kyselina sírová, kyselina sulfónová alebo kyselina karboxylová alebo kyslými iónomeničmi, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou alebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou alkánovou, prípadne substituovanou napríklad atómom halogénu, alebo kyselinou vzorca III, výhodne prebytkom kyseliny vzorca III, v prípade potreby pri viazaní vznikajúcej reakčnej vody činidlom viažúcim vodu, pri azeotropnom oddestilovávaní reakčnej vody alebo pri extrakčnej esteri f ikáci i, anhydridmi kyselín, predovšetkým anorganickými anhydridmi kyselín, alebo predovšetkým organickými anhydridmi kyselín, napríklad anhydridmi karboxylových kyselín, akými sú anhydridy (nižší a 1kán)kar boxy 1ových kyselín (okrem anhydridu kyseliny mravčej), napríklad acetanhydri d, alebo vhodnými aktivačnými alebo kopulačnými činidlami ďalej uvedeného druhu. Zlúčenina všeobecného vzorca Rs '- Z , môže tiež znamenať azid karboxylovej kyseliny (ktorý sa môže napríklad získať reakciou zodpovedajúceho esteru kyseliny na zodpovedajúci hydrazid a jeho reakciou s kyselinou dusitou), halogenid kyseliny karboxylovej, najmä chlorid alebo bromid kyseliny, ktorý sa môže napríklad získať reakciou s organickými halogenidmi kyselín, najmä s oxa1 y 1 d i ha 1ogeni dm i, akým je napríklad oxa1 y 1 d i ch 1or i d, alebo predovšetkým s halogenidmi anorganických kyselín, napríklad s halogenidmi fosforu alebo síry, akými sú chlorid fosforitý, bromid fosforitý, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, chlorid-oxid fosforečný, bromid-oxid fosforečný, tionylchlorid alebo tionylbromid, alebo predovšetkým pri šetrných podmienkach reakciou s tetra(nižší a 1ky1)-a 1 fa-ha1ogénenamínom,akým je tetrametyl-alfa-halogénenamín, najmä 1-chlór-N,N,2-trimetyl-1-propenamín (výhodne reakciou v inertnom rozpúša kol., J . C . S.Chem.Commun. a kol., Or g . Synth.,59,26 ť a d 1 e , najmä v chlórovanom uhľovodíku, akým je metylénchlorid alebo choroform, alebo éteri, akým je dietyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán, pri výhodnej teplote -78 až 50 ’C, najmä pri teplote -60 až 30 C, napríklad pri teplote medzi -10 ’ c a okolitou teplotou (viď Devos, A
1979, 1180-81, a Haveaux, B.
(1980)), pričom získaný halogenid kyseliny, napríklad chlorid kyseliny všeobecného vzorca IX, v ktorom Zi znamená atóm chlóru, sa môže tiež priamo spracovať, napríklad reakciou so zlúčeninou vzorca II v prítomnosti terciárnych dusíkatých zásad, akými sú pyridín alebo/a 4-di metylam inopyr i d í n (DMAP, ktorý sa výhodne pridá v katalytickom množstve), pri výhodnej teplote medzi -20 a 50 'C najmä pri teplote medzi teplotou O °C a okolitou teplotou), aktivovaný ester, pričom Z-i znamená zvyšok alkoholu so substituentami s afinitou k elektrónom, najmä kyanmetoxy-skupinu alebo aryloxy-skupinu, v ktorej arylová skupina výhodne znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná halogénom, n itro-skupinou alebo/a kyano-skupinou, napríklad nitrofenoxyskupinu, ako 4-nitrofenoxy-skupinu alebo 2 , 4-di n itrofeny1oxyskupinu, alebo polyhalogénfenoxy-skupinu, ako pentachlórfenoxy-skupinu; alebo symetricky alebo výhodne asymetrický anhydrid kyseliny, ktorý sa môže napríklad získať reakciou soli, napríklad soli alkalického kovu, akou je sodná alebo draselná soľ, kyseliny vzorca III alebo jej reakčného partnera pri je výhodne (nižší a1kán)karboxylová s halogenidom partnerskej reakciou soli karboxylovej tvorbe anhydridu, akým kyselina, akou je kyselina octová, kyseliny, a teda predovšetkým buď kyseliny všeobecného vzorca III s halogenidom kyseliny karboxylovej, napríklad chloridom kyseliny karboxylovej, akým je acety1 ch 1 or i d, alebo reakciou halogenidu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca IX, v ktorom Zi znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, so soľou (nižší alkán)karboxylovej kyseliny, najmä s acetátom sodným aleb draselným.
Ako aktivačné a kopulačné činidlá pre aktiváciu karboxylových kyselín vzorca III in situ sa môžu použit predovšetkým karbodiimidy, napríklad N,N'-d i a 1 k y 1 kar bod i i m i d, ktorého alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo Ν,Ν'-dicykloa1ky1 kar bod i i m i d, ktorého cyk 1 oa1 k y 1 ový zvyšok obsahuje 5 až 7 atómov uhlíka, ako diizopropylkarbodiimid alebo N,N ' - d i cyk1ohexy 1 karbodi i m i d, výhodne pridaním aktivačného katalyzátora, akým je hydroxysikcínimid alebo prípadne atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 7 atómov uhlíka alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 7 atómov uhlíka substituovaný N-hydroxybenzotriazo1 alebo N-hydroxy-5-norbornén-2,3-dikarboxamid, a 1 ky1 ha 1 ogénformiát, ktorého alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad ízobutylchlórformiát, vhodné karbonylovézlúčeniny, napríklad Ν,Ν-karbonyldiimidazol, vhodné 1,2-oxazoliové zlúčeniny, napríklad 2-etyl-5-fenyl-1,2-oxazólium-3'-sulfonát alebo 2-terc.butyl-5-metylizoxazóli u m- p e r chlorát, vhodné acylamino zlúčeniny, napríklad 2-etoxy-í-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolín, alebo vhodné fosforylkyánamidy, prípadne -azidy, napríklad dietylfosfor yIkyánamid, alebo dífenylfosforylazid, ďalej trifenylfosfindisulfid alebo 1-alkyl-2-halogénpyridíniumhalogenid, ktorého alkylová.skupi n a obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad 1-mety1-2-chlórpyridín i umjod i d.
V prípade, že v zlúčenine všeobecného vzorca II sú dve voľné karboxylové skupiny, ako je to napríklad v karboxy(nižší alkán)kyselinách, akou je napríklad kyselina 3-karboxypropánová, potom môže byt aktivovaným derivátom kyseliny tiež vnútorný anhydrid, napríklad anhydrid kyseliny jantárovej.
Z i výhodne znamená atóm halogénu, ako atóm chlóru alebo atóm brómu, ako i acy 1 oxy-skupinu , naprí k 1 ad(n ižší alkanoyl)oxy-skupinu, ako acetyloxy-skupinu.
Pre špeciálny prípad zavedenia acylového zvyšku polovičného esteru kyseliny uhličitej, pripojeného na viažúci atóm kyslíka cez svoju karbonylovú skupinu, sa hodia najmä zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorých Zi znamená atóm halogénu, ako atóm chlóru, ktoré sa môžu napríklad pripraviť reakciou doplnkových alkoholov, napríklad nesubstituovaných alebo substituovaných alkylakoholov, ary l (n i žš í alkyl)alkoholov alebo heterocyklyl(nižší alkyl)alkoholov, v ktorých majú zvyšky významy definované ako pri definícii nesubstituovanej alebo substituovanej alkoxykarbonylovej skupiny,aryl(nižší alkoxy)karbonylovej skupiny alebo heterocyklyl(n ižší alkoxy)karbonylovej skupiny Rs, s fosgénom alebo tiež s jeho analógmi, ktoré namiesto chlóru obsahujú ostatné halogénové atómy, najmä bróm, výhodne v prítomnosti terciárnych dusíkatých zásad, akými sú pyridín alebo trietylamín, a v inertných rozpúšťadlách, napríklad v chlórovaných uhľovodíkoch, akými sú metylénchlorid alebo chloroform, éteroch, akými sú dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo amidoch karboxylových kyselín, napríklad v dimetylformamide. Vhodné sú tiež zodpovedajúce N-karbonylazolidy všeobecného vzorca IX (Z ·, = heterocyklyl obsahujúci dusík, ako 1 - i m idazo1 ido-skupi na), ktoré sa môžu napríklad získať reakciou zodpovedajúcich N,N'-karbony1 d iazo 1 i dov, akým je napríklad N,N-karbony 1 d i i m idazo1, a to za podmienok, ktoré sa popisujú práve pre fosgén a jeho analógy s ostatnými halogénovými atómami. Reakcia zlúčenín vzorca II so zodpovedajúcimi zlúčeninami vzorca IX sa tiež uskutočňuje pri týchto podmienkach (viď Staab, H.A., Angew.Chemie, 74, 407(1962)).
V špeciálnom prípade zavedenia aminokarbonyloxy-skupiny Rs alebo N-substituovanej aminokarbonyloxy-skupiny sa ako aktivovaný derivát kyseliny predovšetkým hodí zodpovedajúci izokyanát všeobecného vzorca IX'
Q-N=C=O (IX') v ktorom Q znamená ochrannú skupinu amínovej funkcie, napríklad tri ha 1ogénacety1ovú skupinu, ako trifluór- alebo tri — chlóracetylovú skupinu, alebo niektorú z nižších alkylových skupín alebo arylových skupín, ktoré sú nesubstituované alebo substituované, a ktoré sa uvádzajú v súvislosti s definíciou am inokarbony 1oxy-skupiny Rs, v ktorej am ino-skupi na nesie 1 až 2 substituenty, pričom sa v prípade, že Q znamená ochrannú skupinu amínovej funkcie, po reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca II získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Rs znamená voľnú am inokarbony 1oxy-skupinu, odštiepením ochrannej skupiny Q, ako sa to popisuje nižšie pri uvoľnení amino-skupiny chránenej acylovou-skupinou, najmä kyslou hydrolýzou, alebo v prípade, že Q znamená niektorú z uvedených substituovaných alebo nesubstituovaných nižších alkylových skupín alebo arylových skupín, zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I s monosubstituovanou aminokarbonyloxy-skupinou Rs na atóme dusíka. Ako aminokarbonyloxy-skupina, tak i monosubstituovaná aminokarbonyloxy-skupina Rs sa môžu previesť na N-disubstituovanú am inokarbony 1oxy-skupinu tak, že sa alkyluje ďalším nesubstituovaným alebo substituovaným nižším alkylovým zvyškom pri použití vhodných východiskových látok a pri analogických podmienkach, ako sa to popisuje nižšie pri dodatočných spôsobových operáciách.
Tieto reakcie sa môžu uskutočniť pri o sebe známych reakčných podmienkach, pri obvyklých teplotách, v prítomnosti inertných rozpúšťadiel alebo riedidiel alebo v prítomnosti týchto rozpúšťadiel alebo riedidiel, najmä v prípade použitia (nižší a 1kán)o 1 y 1anhydridov na aktiváciu karbónovej kyseliny vzorca III, pričom uvedenými rozpúšťadlami alebo riedidlami sú napríklad amidy kyselín, napríklad amidy karboxylových kyselín, akými sú dimetylformamid, dimetylacetamid alebo 1,3-di mety 1-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyr i m i d inón (DMPU), alebo amidy anorganických kyselín, akým je napríklad hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, étery, napríklad cyklické étery, akými sú tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo acyklické étery, akými sú dietyléter alebo ety1éng1yko1 dimety1 éter, halogénované uhľovodíky, ako h a 1 ogén(n i ž š í alkán)y, napríklad metylénchlorid alebo chloroform, ketóny, ako acetón, nitrily, ako acetonitril, anhydridy kyselín, ako acetanhydri d, estery, ako etylacetát, bis-alkánsulfíny, ako dimetylsulfoxid, dusíkaté heterocykly, ako pyridín, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, najmä bezvodé rozpúšťadlá, pričom pre vyššie uvedené reakcie sa môžu zvoliť také rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné pre každú danú konkrétnu reakciu, prípadne pri použití solí použitých zlúčenín, najmä solí kovov použitých karboxylových kyselín, akými sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodné alebo draselné soli, v neprítomnosti alebo prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných činidiel, a to vždy podľa druhu reakcie alebo/a reakčných zložiek, pri atmosférickom tlaku alebo v uzatvorenej nádobe, pri normálnom tlaku alebo pri vytvorí v uzatvorenej trubici v reakčných podmienkach, alebo/a v pod atmosférou argónu alebo dusíka. Ako rozpúšťadlo môže tiež slúžiť samotné acylačné činidlo, napríklad h a 1 o g e n i d karboxylovej kyseliny alebo anhydrid karboxylovej kyseliny. Priebeh uvedených reakcií sa sleduje vhodne pomocou obvyklých analytických metód, najmä chromatografiou na tenkej vrstve.
zvýšenom tlaku, ktorý sa reakčnej zmesi pri použitých inertnej atmosfére, napríklad
Z týchto reakčných podmienok sa môžu zvoliť tie vhodné podmienky, ktoré sa pre popísané reakcie uvádzajú v predchádzajúcom texte, pričom výhodnými podmienkami sú špecificky uvedené reakčné podmienky.
Uvedená reakcia podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje pri miernych podmienkach, najmä pri teplotách medzi -10 “C a 60 ’C, napríklad pri teplote od 0 C do okolitej teploty, alebo pri mierne zvýšených teplotách až do asi 50 ’C, napríklad pri teplote od asi 0 ’C a okolitej teplote. Ako pri reakcii s halogenidom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca IX, v ktorom Z i znamená atóm halogénu, ako atóm chlóru alebo atóm bró86 mu, tak tiež pri reakcii s anhydridom, najmä so symetrickým anhydridom (Z i = 0-R5') sa používa vz ľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca II najmä asi ekvimolárne množstvo alebo prebytok zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca IX (halogenid, prípadne Rs'-O-Rs'), napríklad 0,95- až 10-násobné molárne množstvo.
Ako zlúčeniny hodné východiskové všeobecného vzorca II zlúčeniny všeobecného pre spôsob vzorca II'
a) sú vý-
v ktorom všeobecné symboly majú významy uvedené pre všeobecného vzorca I, ako i soli uvedených zlúčenín tieto zlúčeniny majú soľotvorné skupiny.
zlúčeniny , pokiaľ
Funkčné skupiny vo východiskových látkach, ktorých reakcii sa má zabrániť, najmä karboxy-skupiny, amino-skupiny, hydroxy-skupiny, merkapto-skupiny a sulfo-skupíny, môžu byť chránené vhodnými ochrannými skupinami (conventi ona 1 protecting groups), ktoré sa obvykle používajú pri syntéze peptidových zlúčenín, ale tiež pri syntéze cefalosporínov a penicilínov, ako i derivátov nukleových kyselín a cukrov. Tieto ochranné skupiny môžu byt už prítomné v prekurzoroch a majú chrániť príslušné funkčné skupiny proti nežiadúcim vedľajším reakciám, akými sú acylácia, éter i f ikáci a, esteri f ikáci a, oxidácia, solvolýza atď... V určitých prípadoch môžu ochranné sku87
í.
piny naviac ovplyvniť selektívny, napríklad stereoselektívny priebeh reakcie. Charakteristické pre ochranné skupiny je, že sú ľahko odštiepiteľná, t.j. odštiepiteľná bez žiaducich vedľajších reakcií, napríklad solvolyticky, redukčné, fotolyticky alebo tiež enzymaticky, napríklad pri fyziologických podmienkach, a že sa už nenachádzajú vo finálnych látkach.
Ochrana funkčných skupín takými ochrannými skupinami, ochranné skupiny samotné, ako i reakcie vedúce k odštiepeniu týchto ochranných skupín, sa popisujú napríklad v štandardných publikáciách, akými sú napríklad: J.F.W .-McOmi e, Protective G r o u p s in Organic Chemistry, Plénum Press, London a New York, 1973, Th.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981, The Peptides, zv. 3 (E. Gross a J. Meinhofer), Academic Press, London a New York, 1981, Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4.. vyd., zv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stúttgart, 1974, H. D. Jakubke a H. Jescheit, Am inosäuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach a B a s e 1, 1982 a Jochen L e h m a n n, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide u n d Deriváte, Georg Thieme V e r 1ag, Stúttgart, 1974.
Karboxylová skupina je napríklad chránená ako esterová skupina, ktorá je selektívne štiepite ľná pri šetrných podmienkach. Karboxylová skupina chránená v esteri f i kované j forme je predovšetkým esterifikovaná nižšou alkylovou skupinou, ktorá je v polohe 1 nižšej alkylovej skupiny rozvetvená alebo v polohe 1- alebo 2- nižšej alkylovej skupiny substituovaná vhodnými substituentami.
Chránenou karboxylovou skupinou, ktorá je esteri f i kovaná nižšou alkylovou skupinou, je napríklad metoxykarbonylová skupina alebo etoxykar bony 1ová skupina.
Chránenou karboxylovou skupinou, ktorá je esteri f i kovaná nižšou alkylovou skupinou, ktorá je v polohe 1 nižšej alkylo88 vej skupiny rozvetvená, je predovšetkýcm terc.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, napríklad terc.butoxykarbonylová skupina.
Chránenou karboxylovou skupinou, ktorá je esteri f i kovaná nižšou alkylovou skupinou, ktorá je v polohe 1 alebo v polohe 2 substituovaná vhodnými substituentami, je napríklad arylmetoxykarbony 1ová skupina s jedným alebo dvomi arylovými zvyškami, pričom arylová skupina je nesubstituované alebo substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, napríklad terc.nižšou alkylovou skupinou, akou je terc.butylová skupina, nižšou alkoxy-skupinou, napríklad metoxy-skupinou, hydroxy-skupinou,a tómom halogénu, napríklad atómom chlóru, alebo/a nitro-skupinou a najmä znamená raz a trojnásobne takto substituovanú fenylovú skupinu, napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu, uvedenými substituentami substituovanú benzyloxykarbonylovú skupinu, napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu alebo 4-m etoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, difenylmetoxykarbonylovú skupinu alebo uvedenými substituentami substituovanú difenylmetoxykarbonylovú skupinu, napríklad D i-(4-metoxyfeny1)-metoxykarbonylovú skupinu, ďalej nižšou alkylovou skupinou esteri f i kovanú karboxylovú skupinu, pričom nižšia alkylová skupina je v polohe 1 alebo 2 substituovaná vhodnými substituentami,ako 1-(n i žš í alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, napríklad metoxymetoxykar bony 1ovú skupinu, 1-metoxyetoxykarbony 1ovú skupinu alebo i-etoxyetoxykarbonylovú skupinu, 1 -(n i žš í a 1 k y 1) t i o ( n i ž š í alkoxy)karbonylovú skupinu, napríklad 1-m e t y 1tiometoxykarbonylovú skupinu alebo 1-etyltioetoxykarbonylovú skupinu, aroylmetoxykarbonylovú skupinu, v ktorej aroylová skupina znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná napríklad atómom brómu, napríklad fenacyloxykarbonylovú skupinu, 2-halogén(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, napríklad 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2-brómetoxykarbonylovú skupinu alebo 2-jódetoxykarbony 1ovú skupinu, ako i 2-(trisubstituovaný silyl)(nižší a 1koxy)kar bony 1ovú skupinu, v ktorej uvedené substituenty znamenajú nezávisle jeden na druhom alifatické, ara 1 i fatické, cyk 1oa1 i fatické alebo aromatické uhľovodíkové zvyšky, ktoré sú prípadne substituované napríklad nižšou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, atómom halogénu alebo/a nitro-skupinou, napríklad prípadne vyššie uvedeným spôsobom substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, napríklad 2 -1 r i(n i ž š í a 1 k y 1) s i 1 y 1 ( n i ž š í a 1 koxy ) karbony 1 ovú skupinu, ako 2-tri(r.ižší al ky 1) s i 1 y 1 etoxykarbonylovú skupinu, napríklad 2-trimety1 s i 1 y 1etoxykarbony 1ovú skupinu alebo 2-(d i-n-buty Imety 1 s i 1 y 1)etoxykarbony1ovú skupinu alebo 2-tri ary 1 s i 1 y 1 etoxykarbony 1 ovú skupinu, ako trifenylsi1 y 1 etoxykarbony 1ovú skupinu.
Karboxylová skupina je tiež chránená ako organická silyloxykarbonylová skupina skupinou je napríklad
Takou organickou silyloxykarbonylovou triínižší alkyl Isilyloxykarbonylová skupina, napríklad trimetylsilyloxykarbonylová skupina. Atóm kremíku s i 1 y 1 oxy kar bony 1 ovej skupiny môže byť, tiež substituovaný dvomi nižšími alkylovými skupinami, napríklad metylovými skupinami, a jednou amino- alebo karboxy-skupinou niektorej druhej molekuly vzorca I. Zlúčeniny s takými ochrannými skupinami sa môžu pripraviť napríklad použitím dimety1 ch 1órs i 1anu ako silylačného činidla.
Chránenou karboxylovou skupinou je výhodne terc.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, napríklad terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenyloxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina alebo d i fény Imetoxkarbony1ová skupina.
Chránená am ino-skupi na je chránená ochrannou skupinou aminovej funkcie, napríklad vo forme acylamino-skupiny, ar y 1 metylamino-skupiny, esterifi kovanej merkaptoamino-skupiny, 2acyl(nižší a 1 k-1-én)y 1 am i no-s kupi n y alebo s i 1 y 1 am i no-s k u p i n y alebo ako azido-skupi na.
V acylamino-skupine je acylová skupina napríklad acylovým zvyškom organickej karboxylovej skupiny s napríklad až 18 atómami uhlíka, najmä (nižší a 1 kán ) karboxy 1 ovej kyseliny, ktorá je prípadne substituovaná napríklad atómom halogénu alebo ar ylovou skupinou, alebo kyseliny benzoovej, ktorá je prípadne substituovaná napríklad atómom halogénu, nižšou alkoxy-skupinou alebo n itro-skupinou, alebo výhodne polovičného esteru kyseliny uhličitej. Takými acylovými skupinami sú výhodne (nižší alkán)oylová skupina, ako formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina alebo pivaloylová skupina, halogén(nižší a1kán)oylová skupina, napríklad 2-halogénacetylová skupina, ako 2-c h 1 ó r-, 2-bróm-, 2 — j ó d —, 2,2,2,-trifluóralebo 2,2,2-trichlóracetylová skupina, prípadne napríklad atómom halogénu, nižšou alkoxy-skupinou alebo nitro-skupinou substituovaná benzoylová skupina, ako benzo ylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-metoxybenzoylová skupina alebo 4-nitrobenzoylová skupina, (nižší alkoxy)karbonylová skupina, výhodne v polohe 1 nižšieho alkylového zvyšku rozvetvená v polohe 1- alebo 2- vhodne substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina, napríklad terc. (nižší alkoxy)karbonylová skupina, ako terc-butoxykarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina s jedným, dvomi alebo tromi a r y 1 o v ý m i zvyškami, ktoré znamenajú prípadne napríklad nižšou alkylovou skupinou, najmä terc.(nižší alkyl)ovou skupinou, ako metoxy-skupinou, atómom halogénu, ako atómom chlóru alebo/a nitro-skupinou mono- alebo oolysubstituovanú fenylovú skupinu, napríklad b e n z y 1 o x y karbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmetoxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina alebo di-(4-metoxyfenyl)metoxykarbonylová skupina, a r o y 1 m etoxykarbonylová skupina, v ktorej aroylová skupina výhodne znamená prípadne atómom halogénu, ako brómu, substituovanú benzoylovú skupinu, napríklad fenacyloxykarbonylová skupina, 2-halogén(nižší alkoxy)karbonylová skupina, napríklad trichlóretoxykarbonylová skupina, 2-brómmetoxykarbonylová skupina alebo 2-jódetoxykarbonylová skupina, 2-(trisubstituovaný s i 1 y 1)(n ižší a 1koxy)karbony1ová skupina, naprí k 1 ad 2-tri(n i ž9 1 ší a 1ky1)s i 1 y 1(n i ž š í a 1koxy)kar bony 1ová skupina, ako 2-trimety1 s i 1 y 1etoxykar bony 1ová skupina alebo 2-(d i-n-buty 1 mety 1 s i lyl)etoxykarbonylová skupina, alebo triarylsilyl(nižší alkoxy)kar bony 1ová skupina, napríklad 2-tri feny1 s i 1 y 1etoxykarbony1 ová skupina.
V arylmety1 am ino-skupi ne, napríklad v mono-, di- alebo najmä triarylmetylamino-skupine, sú arylové zvyšky najmä prípadne substituovanými fenylovými zvyškami. Takými skupinami sú napríklad benzylová skupina, difenylmetylová skupina alebo najmä t r i t y 1 a m í nová skupina.
V éterifikovanej merkaptoamino-skupine sa merkapto-skupina v prvom rade vyskytuje ako substituovaná aryltio- alebo aryl(nižší alkyl)tio-skupina, kde arvlová skupina napríklad znamená prípadne napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou alebo terc.butylovou skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, ako metoxy-skupinou, atómom halogénu, ako atómom chlóru alebo/a n itro-skupinou substituovanú fenylovú skupinu, napríklad ako 4-nitrofenyltio-skupina.
V 2-acyl(nižší alk-1-én)zvyšku, ktorý je použiteľný ako ochranná skupina amínovej funkcie, znamená acylová skupina napríklad zodpovedajúci zvyšok (nižší a 1kán)kar boxylovej kyseliny, prípadne napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou alebo terc.butylovou skupinou, nižšou a 1 k o x y lovou skupinou, ako metoxy-skupinou, atómom halogénu, ako atómom chlóru, alebo/a n i t ro-skupinou substituovanej kyseliny benzoovej alebo najmä polovičného esteru kyseliny uhličitej, najmä (nižší a 1ky1)po 1ovi oného esteru kyseliny uhličitej. Zodpovedajúcimi ochrannými skupinami sú predovšetkým 1 -(n i žš í alkan)oyl (nižší alk-1-én)-2-ylová skupina, napríklad 1 — (n i žš í alkan)oylprop-1-én-2-ylová skupina, ako 1-acetylprop-1-én2-ylová skupina, alebo (nižší a 1 koxy)karbony 1(n i ž š í alk-1én)-2-ylová skupina, napríklad (nižší alkoxy)karbonylprop-1én-2-ylová skupina, ako 1-etoxykarbony 1prop-1-én-2-y1ová sku92 p i n a .
S i 1 y 1 amínovou skupinou je napríklad t r i(n i ž š í alkyljsi1 y 1 am ino-skupi na, napríklad t r i met y 1 s i 1 y 1 am ino-skupi na alebo terc.buty1 d i mety 1 s i 1 y 1 am ino-skupi na. Atóm kremíku silvlaminoskupiny môže byť tiež substituovaný dvomi nižšími alkylovými skupinami, napríklad metylovými skupinami a amino-skupinou alebo karboxylovou skupinou druhej molekuly vzorca I. Zlúčeniny s takými ochrannými skupinami sa môžu pripraviť napríklad pri použití silylačných činidiel, ktoré tvoria chlórsilany, napríklad dimetylsilan.
Am ino-skupi na môže byť tiež chránená prevedením do protónovej formy. Ako zodpovedajúce anióny prichádzajú do úvahy predovšetkým anióny anorganických kyselín, akými sú kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyseliny h a 1ogénv od íkové, napríklad chlórový alebo brómový anión, alebo organických sulfónových kyselín, akými sú kyselina p-toluénsulfónová.
Výhodnými ochrannými skupinami amínovej funkcie sú (nižší alkoxy)karbonylová skupina, fenyl(nižší alkoxy)karbonylová kyselina, f 1 uereny 1 (n i ž š í a 1 koxy)kar bony 1ová skupina, 2(nižší a 1kán)oy1(n i ž š í a 1 k-1-én)-2-y1ová skupina alebo (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alk-1-én-2-ylová)skupina, pričom obzvlášť výhodné sú terc.butoxykarbonylová skupina alebo benzyl oxykarbony 1 ová skupina.
Hydroxy-skupina môže byt napríklad chránená acylovou skupinou, napríklad nesubstituovanou alebo atómom halogénu, najmä atómom chlóru, substituovanou nižšou alkanoylovou skupinou, ako acetylovou skupinou alebo 2 , 2-di ch 1óracety1ovou skupinou, alebo najmä acylovým zvyškom polovičného esteru kyseliny uhličitej, ktorý sa uvádza pre chránené amino-skupiny. Výhodnou ochrannou skupinou hydroxy-funkcie je napríklad 2,2,2-trichlór etoxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmetoxykarbonylová skupina alebo trifenylmetoxykarbony93 lová skupina. Hydroxy-skupi na môže byť ďalej chránená tr i(n i ž š í alkyl)silylovou skupinou, napríklad trimetylsilylovou skupinou, triizopropylsilylovou skupinou alebo terc.butyldimetylsílylovou skupinou, ľahko odštiepiteľ no u éterifikovanou skupinou, napríklad alkylovou skupinou,ak o terc.(nižší alkyl)ovou skupinou,naprí klad terc.butylovou skupinou,oxa- alebo tia alifatickým alebo -cyk 1 oa1 i fati okým , najmä 2-oxa- alebo 2-tia alifatickým alebo -cykloalifatickým uhľovodíkovým zvyškom, napríklad 1-(nižší a 1koxy)(n ižší alkyl)ovou skupinou alebo 1(nižší alkyl)tio(nižší alkyl)ovou skupinou, ako metoxymetylovou skupinou, i-metoxyety1 ovou skupinou, i-etoxyety 1 ovou skupinou, mety 11 iomety1ovou skupinou, 1-mety 11 ioety1 ovou skupinou alebo 1-etyltioetylovou skupinou, alebo 2-oxa- alebo 2-tiacyk 1 oa1ky1ovou skupinou s 5 až 7 kruhovými atómami, ako 2-tetrahydrofury 1 ovou skupinou alebo 2-tetrahydropyrany1ovou skupinou, alebo zodpovedajúcimi t iaana1ógmi,ako i 1 -fen y 1 (n i ž šou a 1 k y 1 ) o v o u skupinou, ako benzylovou skupinou, difenylmetylovou skupinou alebo tritylovou skupinou, pričom fenylové byť substituované napríklad atómom halogénu, nachlóru, nižšou a 1koxy-skupinou , napríklad zvyšky môžu príklad atómom metoxy-skupinou alebo/a nitro-skupinou.
Dve, najmä susedné, hydroxy-skupiny alebo susedná hydroxy-skupina a amino-skupina, nachádzajúce sa v jednej molekule, môžu byť chránené napríklad dvojva1enčnými ochrannými skupinami, akou je výhodne metylénová skupina substituovaná jednou alebo dvomi nižšími alkylovými skupinami alebo oxo-skupinou, napríklad nesubstituovanou alebo substituovanou a 1ky1 idénovou skupinou, napríklad nižšou a 1ky 1 idénovou skupinou, akou je izopropy1 idénová skupina, cyk 1oa 1 ky 1 idénovou skupinou, najmä cyk1ohexy1 idénovou skupinou, karbonylovou skupinou alebo benzyl idénovou skupinou.
Merkapto-skupi na, ako napríklad v cysteíne, môže byť chránená najmä S-alkyláciou prípadne substituovanými alkylovými zvyškami, silyláciou, tvorbou tioacetálu, S-acyláciou alebo tvorbou asymetrických d i s u 1 f idových zoskupení. Výhodnými ochrannými skupinami merkapto-funkcie sú napríklad benzylová skupina prípadne substituovaná na fenylovom zvyšku metoxy-skupi nou alebo n itro-skupinou, ako 4-metoxybenzy1ová skupina, difenylmetylová skupina prípadne substituovaná na fenylovom zvyšku napríklad metoxy-skupinou, ako d i-(4-metoxyfeny1)mety 1ová skupina, trifenylmetylová skupina, pyridylfenylmetylová skupina, tri mety 1 s i 1 y 1ová skupina, benzy11 iomety1ová skupina, tetrahydropyranylová skupina, acylaminometylová skupina, ako acetam i domety 1 ová. s k up i na , izo-buty1 ry 1acetamidomety1ová skupina alebo 2-chlóracetamidometylová skupina, benzoylová skupina, benzyloxy-karbonylová skupina alebo alkyl-, najmä (nižší a 1 ky1)am inokarbonylová skupina, ako ety1 am inokarbony 1ová skupina, ako i (nižší a 1 ky1)t io-skupi na, ako S-etyltio- alebo S-terc.buty 11 i o-s kupi na alebo S-su1 fo-skupi na.
Sulfonylová skupina môže byt napríklad chránená nižšou aikyiovou skupinou, napríklad metylovou skupinou alebo ety1 Ονου skupinou, fenylovou skupinou alebo ako sulfonamid, naprík 1 ad ako imi dazo1 i d.
Ako ochrannú skupinu, napríklad ochrannú skupinu karboxylovej funkcie, treba v zmysle tejto patentovej prihlášky výslovne chápať tiež polymérny nosič, ktorý sa viaže ľahko odštiepite ľ ným spôsobom ku funkčnej skupine, ktorá sa má chrániť, napríklad ku karboxylovej skupine, aký je napríklad vhodný pre Merrifieldovu syntézu. Takýmto vhodným polymérnym nosičom je napríklad polystyrénová živica slabo zosieťovaná kopolymeráciou s d i v iny1 benzénom, ktorá nesie za účelom vytvorenia rever z i b i 1 nej väzby vhodné mostíkové členy.
Uvoľnenie chránených skupín sa prípadne uskutočňuje postupmi, ktoré sa popisujú nižšie v rámci spôsobu f) (odštiepenie ochranných skupín).
Spôsob b) (kondenzácia za účelom prípravy a m i d o v e j zlúčeniny)
Vo východiskových látkach všeobecného vzorca IV a všeobecného vzorca V sú funkčné skupiny s výnimkou funkčných skupín, ktoré sa majú zúčastniť reakcie alebo ktoré pri reakčných podmienkach nereagujú nezávisle jedna na druhej chránené ochrannými skupinami uvedenými v rámci spôsobu a).
Kyseliny všeobecného vzorca V obsahujú voľnú karboxylovú alebo voľnú sulfónovú skupinu alebo ich reaktívne deriváty, takže môžu existovať tiež reaktívne deriváty kyselín všeobecného vzorca v, napríklad odvodené aktivované estery alebo reaktívne anhydridy, ďalej reaktívne cyklické amidy. Uvedené reaktívne deriváty kyselín môžu byť tiež vytvor né in situ.
Aktívnymi estermi zlúčeniny vzorca V s karboxy-skupinou najmä estery nenasýtené na atóme uhlíka, ktorý pripája ester i fikujúci zvyšok, napríklad vinylesterového typu, ako napríklad vinylester (pripravíteľný napríklad reesterifikáciou zodpovedajúceho esteru vinylacetátom; metóda aktivovaného v inylesteri), karbamoy1ester (pri práv i teľný napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s izoxazo1 iovým činidlom; 1 , 2-oxazi o 1ová alebo Woodwardova metóda), alebo 1-(nižší alkoxy) vinylester (pripravíteľný napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s (nižším alkoxy)acetylénom; etoxyacetylénová metóda) alebo estermi amidí nového typu, ako Ν,Ν'-disubstituované amidinoestery (pripravíte ľné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s vhodným Ν,Ν'-disubstituovaným karbodiimidom, napríklad N,N'-d icyk1ohexy1 kar bod i i m i dom; kar bod i i m idová metóda) alebo Ν,Ν'-disubstituované amidinoestery (pripravíteľné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s N , N-disubstituovaným kyánamidom; kyánamidová metóda), vhodné aryestery, najmä fenylestery substituované substituentami (pripraviteľné napríklad reakciou fenolom, s afinitou k elektrónom zodpovedajúcej kyseliny napríklad 4-nitrofenolom, s vhodne substituovaným
4-metylsulfonylfenolom, 2 ,4,5-trichlórfenolom, 2,3,4,5,6-pen96 tachlórfenolom alebo 4-fenyldiazofenolom, v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je N,N '-d icyk 1ohexy 1 karbod i i m i d ; metóda aktivovaného arylesteru), kyánmetylester (pripravíteľný napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s ch 1óraetonitri 1om v prítomnosti zásady; kyánmety1esterová metóda), tioestery, najmä feny11 ioestery prípadne substituované napríklad nitro-skupinou (pripravíte ľné napríklad reakc: iou zodpovedajúcej kyseliny s tiofenolmi prípadne napríklad substituovanými nitro-skupinou, medzi inými pomocou anhydridovej alebo karbodiimidovej metódy; metóda aktivovaného tiolesteru) alebo najmä amino- alebo amidoestery (pri práv i teľné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s N-hydroxyami no-, prípadne N-hydroxyaminozlúčenínou, akou je napríklad N-hydroxysukcinimid, N-h y droxypiperidín, N-hydroxyftalimid, imid kyseliny N-hydroxy-5norbornén-2,3-dikarboxylovej, 1-hydroxybenztríazol alebo 3 - h y droxy-3,4-dihydro-1 ,2,3-benztriazín-4-ón, napríklad anhydridovou alebo karbodiimidovou metódou; metóda aktívneho N-hydroxyesteru. Použiť sa môžu tiež vnútorné estery, napríklad gama-1aktón.
Anhydridy kyselín vzorca V môžu byť symetrickými alebo výhodne zmiešanými anhydridmi tejto kyseliny, napríklad anhydridy s anorganickými kyselinami, ako halogenidmi kyselín, najmä chloridmi kyselín (pripravíteľné reakciou zodpovedajúcej kyseliny s tionylchloridom, chloridom fosforečným alebo o x a1 y 1 ch 1 or i dom; metóda chloridu kyseliny), azidmi (pri práv i teľné napríklad zo zodpovedajúceho esteru cez zodpovedajúci hydrazid a jeho spravovaním kyselinou dusitou; azidová metóda), anhydridy s polovičnými estermi kyseliny napríklad reakciou zodpovedajúcej alkyl)estermi kyseliny ch 1 órmravčou alebo uhličitej (pripraviteľné kyseliny s (nižšími alkoxy)karbonyl-2-(nižším a 1 k o x y)- 1,2-dihydrochinolínom; metóda zmiešaných anhydridov hydridy s dihalogénovanou, kyseliny 0-a1ky1uh1 i č itej) alebo annajmä dichlórovanou kyselinou fosforečnou (pripraviteľné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny chlorid-oxidom fosforečným; chlórid-oxidfosforečná metóda), ahnydridy s ďalšími derivátmi kyseliny fosforečnej (napríklad derivátmi, ktoré sa môžu získať s feny1-N-feny1fosfor am idoch1 or idátmi alebo reakciou amidov kyseliny alkylfosforečnej v prítomnosti sulfónových kyselín alebo/a racemizáciu znižujúcich ad i t í v, napríklad N-hydroxybenztriazolu, alebo v prítomnosti d iety 1 etsteru kyseliny kyánfosfónovej) alebo s derivátmi kyseliny fosfor i tej alebo anhydridmi s organickými kyselinami, ako zmiešané anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (pripravíteTné napríklad reakciou zodpovedajúcich kyselín s prípadne substituovaným halogenidom kyseliny (nižší a 1 k á n)- alebo fenyl(nizší alkán)karboxylovej, akým je napríklad chlorid kyseliny fenyloctovej, kyseliny pivalovej alebo kyseliny trifluóroctovej; metóda zmiešaných anhydridov k a r b o s organickými sulfónovými kyselinami reakciou soli, napríklad soli alkalického kovu, zodpovedajúcej kyseliny s vhodným organickým halogenidom sulfónovej kyseliny, akým je napríklad chlorid nižšej alkán- alebo a r y 1-, napríklad metán- alebo p-toluénsulfónovej kyseliny; metóda zmiešaných anhydridov sulfónových kyselín), ako i symetrické anhydridy (pripravíteľné napríklad kondenzáciou zodpovedajúcej kyseliny v prítomnosti karbodiimidu alebo 1-dietylamidopropínu; metóda symetrických anhydridov).
Vhodné cyklické amidy kyselín V sú najmä amidy s päťčlennými diazacyklami aromatického charakteru, ako amidy s imidazol m i, napríklad s imidazolom (priprav i teľné napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom; imidazolová metóda) alebo pyrazolom, napríklad 3,5-dimetylpyrazolom (pripravíteľné napríklad cez hydrazid kyseliny reakciou s acety 1 acetónom ; pyrazolidová metóda).
xylových kyselín) alebo (pripravíteTné napríklad
Ako sa už uviedlo, môžu sa deriváty kyseliny karboxylovej V, ktoré sa používajú ako acylačné činidlá, pripraviť tiež in situ. Takto možno pripraviť in situ napríklad N,N'-disubstituo v a n ý amidinoester tak, že sa uvedie do reakcie zmes východiskovej látky vzorca v a kyseliny vzorca V, ktorá sa použila ako acylačné činidlo v prítomnosti vhodného N,N '-d isubstituovaného karbodiimidu, napríklad v prítomnosti vhodnej zásady, akou je trietylamín.
Ďalej je možné vytvoriť amino- alebo amidoester kyseliny, ktorá sa použila ako acylačné činidlo v prítomnosti východiskového materiálu vzorca IV určeného na acyláciu tak, že sa uvedie do reakcie zmes zodpovedajúcej východiskovej kyseliny a amino-zlúčeniny v prítomnosti Ν,Ν'-disubstituovaného karbodiimidu, napríklad N , N '-d icyk 1ohexy1 kar bod i i m idu, a N-hydroxyamínu alebo N-hydroxyamidu, napríklad N-hydroxysukcínimidu, prípadne v prítomnosti vhodnej zásady, akou je napríklad 4-dimetylaminopyridín.
Ďalej sa dá dosiahnuť aktivácia in situ reakciou s N,N,N',N '-tetraa1ky 1 u róni ovými zlúčeninami, ako je napríklad 0-benztriazol-í-yl-N,N,N',N'-tetramety1uróniumhexafluórfosfát.
Nakoniec sa môžu anhydridy kyseliny fosforečnej a karboxylových kyselín všeobecného vzorca V pripraviť in situ tak, že sa do reakcie uvedie amid kyseliny a 1ky1 fosforečnej , akým je amid kyseliny hexamety1 fosforečnej, v prítomnosti anhydridu sulfónovej kyseliny, akým je anhydrid kyseliny 4-to1uénsu1 fónovej, so soľou, akou je tetrafluórborát, napríklad n á t r i u m tetraf 1 uórborát, alebo s iným derivátom amidu kyseliny hexamety 1 f osf or ečne j , akým je benzotriazo1 - 1-y 1-oxy-tri s(d i mety 1 am i no)fosfóniumhexyfluorid, výhodne v prítomnosti racemizáciu obmedzujúceho činidla, akým je N-hydroxybenztriazo1.
Analogicky sa môžu použiť mnohé z reakčných typov, ktoré sú uvedené pre karboxylové kyseliny všeobecného vzorca V, tiež pre zlúčeniny všeobecného vzorca V s koncovou sulfonylovou skupinou pri kondenzácii so zlúčeninami všeobecného vzorca IV na sulfónamidy.
Takto sa môžu použiť napríklad aktivovaná estery kyseliny sulfonovej, napríklad zodpovedajúce, najmä nitro-skupinami substituované arylestery, ako napríklad fenylester, pričom aminová zložka všeobecného vzorca IV sa môže použiť tiež ako amid alkalického kovu, napríklad arylamid alkalického kovu, alebo soľ alkalického kovu odvodená od heterocyklov obsahujúcich dusík, akým je napríklad pyrrolid draselný.
Ďalej sa môžu použiť reaktívne anhydridy, ako zodpovedajúce symetrické (pripravíteľné reakciou napríklad strieborných solí a 1ky1 s u 1 fónových kyselín s a 1 ky1su1 fony 1 ch 1 or i dm i) alebo výhodne asymetrické anhydridy kyselín, napríklad anhydridy s anorganickými kyselinami, ako su1 fony 1 ha 1 ogenidy, najmä sulfonylchloridy (pripravíteľné napríklad reakciou zodpovedajúcich sulfónových kyselín s anorganickými chloridmi kyselín, akými sú napríklad tionylchlorid alebo chlorid fosforečný), s organickými karboxylovými kyselinami (pri práv i teľné napríklad reakciou halogenidu sulfonovej kyseliny so soľou karboxylovej kyseliny, akou je soľ alkalického kovu, uskutočnenou spôsobom, ktorý je analogický s vyššie uvedenou metódou zmiešaného anhydridu sulfonovej kyseliny) alebo azidmi (pripravíte ľ né napríklad zo zodpovedajúceho chloridu sulfonovej kyseliny a azidu sodného cez zodpovedajúci h y d r a z i d a jeho reakciou s kyselinou dusitou, uskutočnenou spôsobom, ktorý je analogický s vyššie uvedenou azidovou metódou).
Amino-skupina zlúčenín všeobecného vzorca IV, ktorá sa zúčastňuje reakcie, výhodne nesie aspoň jeden reaktívny atóm vodíka, najmä v prípade, keď sa s touto skupinou reagujúca karbolová alebo sulfonylová skupina nachádza v reaktívnej forme. Táto skupina však môže byť sama tiež derivatizovaná, napríklad reakciou s fosfitom, akým je dietylchlórfosfit,
1,2-feny1énch1órfosfi t, etyldichlórfosfit, ety1énch1órfosfi t alebo tetraetylpyrofosfit. Derivátom takej zlúčeniny s aminoskupinou je napríklad tiež halogenid karbamovej kyseliny alebo izokyanát, pričom amino-skupina zúčastňujúca sa reakcie je substituovaná halogénkarbonylovou skupinou, napríklad chlór100 karbonylovou skupinou, prípadne prevedená na izokyanátovú skupinu, pričom v poslednom uvedenom prípade je dostupná len zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá na dusíkovom atóme reakciou vytvorenej amidovej skupiny nesie atóm vodíka (Rs - H).
Kondenzácia za účelom prípravy amidovej zlúčeniny sa môže uskutočniť o sebe známym spôsobom, napríklad spôsobmi, ktoré sa popisujú v štandardných publikáciách, medzi ktoré patria Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vyd., zv. 15/11 (1974), zv. IX (1955), zv. E 11 (1985), Georg Thieme
Verlag, Stuttgart, The Peptides (E. Gross a J. Meienhofer, Hg.), zv. 1 a 2, Academic Press, Londýn a New York, 1979/1980 alebo M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín, 1984.
Kondenzácia voľnej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca V so zodpovedajúcim amínom všeobecného vzorca IV sa môže uskutočniť v prítomnosti niektorého z obvyklých kondenzačných činidiel alebo použitím anhydridov karboxylových kyselín alebo halogenidov karboxylových kyselín, ako chloridov karboxylových kyselín, alebo aktivovaných esterov karboxylových kyselín, akými sú napríklad p-nitrofeny 1 estery. Obvyklými kondenzačnými činidlami sú napríklad karbodiimidy, napríklad dietyl-, dipropyl-, N-ety1-N'-(3-di mety 1 am inopropy1)karbod i imid alebo najmä dicyklohexylkarbodiimid, ďalej vhodné karbonylové zlúčeniny, napríklad karbonylimidazol, 1,2-oxazoliové zlúčeniny, napríklad 2-etyl-5-fenyl-1,2-oxazólium-3'-sulfonát a 2-terc.buty1-5-mety1 izoxazó1 iumprech1orát,a 1ebo vhodná acylamino-z1účeni na, napríklad 2-etoxy-1-etoxykarbony1 - 1,2-dihydrochinolín, N,N,N ',N '-tetraa1ky1uróniové zlúčeniny, ako 0benztriazol-1-yl-N,N,N'N''-tetrametyluróniumhexafluórfosfát, ďalej aktivované deriváty kyseliny fosforečnej, napríklad difeny 1 f osf or y 1 az i d , dietylfosforylkyanid, fenyl-N-fenylfosforoamidoch1 or i dát, chlorid kyseliny b i s-(2-oxo-3-oxaz o 1 i d iny1)fosfínovej alebo 1-benztriazolyloxy-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát.
101
V prípade, že je to žiadúce, pridá sa organická zásada, výhodne terciárny amín, napríklad tri(nižší alkyl)amín s voluminóznymi zvyškami, ako ety1 d i izopropy1amin alebo trietylamín, alebo/a heterocyklická zásada, napríklad 4-di mety 1 am inopyr i d í n alebo výhodne N-metylmorfolín alebo pyridín.
Kondenzácia aktivovaného esteru, reaktívneho anhydridu alebo reaktívneho amidu so zodpovedajúcim amínom sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti organickej zásady, napríklad jednoduchého t r i ( n í š š í alkyl)amínu, napríklad trietylamínu alebo tributy1aminu, alebo niektorej z vyššie uvedených zásad. V prípade, že je to žiadúce, použije sa naviac ešte kondenzačné činidlo, ktoré sa popisuje pre voľné karboxylové kyseliny.
Kondenzácia anhydridu kyseliny s am í nm i sa môže napríklad uskutočniť v prítomnosti anorganických uhličitanov, napríklad v prítomnosti uhličitanu amónneho alebo uhličitanov alkalických kovov, alebo hydrogénuhličitanou amónneho alebo hydrogénuhličitanov alkalických kovov, napríklad v prítomnosti hydrogén uhličitanu alebo uhličitanu sodného alebo draselného (obvykle spoločne so síranom).
Chloridy karboxylových kyselín, napríklad od kyseliny všeobecného vzorca V odvodené deriváty kyseliny chlóruhličitej, alebo chloridy sulfónových kyselín sa kondenzujú so zodpovedajúcimi amínmi, výhodne v prítomnosti organického amínu, napríklad vyššie uvedených tr i(n i žš í a1kyl)amínu, alebo heterocyklických zásad, prípadne v prítomnosti hydrogénsulfátu.
Táto kondenzácia sa výhodne uskutočňuje v -inertnom, aprotickom, výhodne bezvodom rozpúšťadle alebo v zmesi takých rozpúšťadiel, napríklad v amide karboxylovej kyseliny, akým je napríklad formamid alebo dimetylformamid, ha 1ogénovanom uhľovodíku, akým je napríklad metylénchlorid, tetrachlórmetán alebo chlórbenzén, ketóne, akým je napríklad acetón, cyklickom éteri, akým je napríklad tetrahydrofurán, esteri, akým je na102 príklad etylacetát, alebo v nitrile, akým je napríklad acetonitril, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, prípadne pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplote od asi -40 do asi 100 ’C, výhodne pri teplote od asi -10 ’C do asi 50 C, v prípade použitia ary 1su1 fony 1esterov tiež pri asi 100 až 200 C, a prípadne pod atmosférou inertného plynu, napríklad pod atmosférou dusíka alebo argónu.
Tiež sa môžu použiť vodné, napríklad alkoholické (napríklad etanol) alebo aromatické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad benzén alebo toluén. V prítomnosti zásad, ktoré sa tvoria hydroxidm i alkalických kovov, sa môže tiež pridať acetón.
Uvedená kondenzácia môže tiež prebiehať podľa metódy, ktorá je známa ako syntéza v pevnej fáze, a ktorá sa pripisuje
R. Merr i f i e 1 dovi , popísaná napríklad
A n g e w.C h e m. 3 7,
1-8 1 2 ( 1 985 ), Nat u rwi s se n s chaf11e n, 7 1, 252 -2 58 ( 1 984 ) alebo v R . A . (1985).
Houghten, Proc. Natl. Acad. Soi. USA, 82, 5131-5135
Pre špec i á 1ny kyseliny uhličitej ného vzorca V' prípad zavedenia zvyšku R9 sa hodia predovšetkým polovičného esteru zlúčeniny všeobecRx-0-(C=0)-Z± (ν') v ktorom Rx znamená najmä nižšiu alkylovú skupinu, halogén (nižší a 1ky1)ovú skupinu, aryl(nižší alkyl)ovú skupinu, heterocyklyl (nižší a 1 k y 1)o v ú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší a 1 k y 1)o v ú skupinu alebo (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší a 1 k y 1) o v ú skupinu, ako sa uvádzajú v súvislosti s definíciou acylových skupín R» polovičného esteru kyseliny uhličitej, a v ktorom Z- znamená atóm halogé103 v prítomnosti terciárnych alebo trietylamín, a v nu, ako atóm chlóru, ktoré sa môžu napríklad pripraviť reakciou komplementárnych alkoholov, akými sú (nižší alkyl)-, halogén(nižší alkyl)-, a r y 1 ( n i ž š í alkyl)-, heterocyklyl(nižší alkyl)-, (nižší aikenyl)-, (nižší a 1koxy)(n ižší alkyl) — alebo ((nižší alkoxy)(nižší alkoxy))(nižší alkyl) alkoholy, s fosgénom alebo jeho analógmi, ktoré obsahujú namiesto atómu chlóru ďalšie halogénové atómy, najmä atóm brómu, výhodne dusíkatých zásad, akými sú pyridín inertných rozpúšťadlách, napríklad chlórovaných uhľovodíkoch, akými sú metylénchlorid alebo chloroform, éteroch, akými sú dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo amidoch karboxylových kyselín, akým je dimetylformamid. Vhodné sú tiež zodpovedajúce N-karbonylazolidy všeobecného vzorca V' (Zs - heterocyklus obsahujúci dusík, ako 1 - im idazo 1 idový heterocy 1 us ) , ktoré sa môžu získať napríklad reakciou so zodpovedajúcimi Ν,Ν'-karbonyldiazolidmi, akým je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, pri podmienkach, ktoré boli práve popísané pre fosgén a analógy s ostatnými halogénovými atómami. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca IV so zospovedajúci zlúčeninami týchto (1962)) všeobecného vzorca V podmienkach ((Staab, sa potom tiež uskutočňuje pri H.A. Angew. Chemie, 74, 407
Pre špeciálny prípad zavedenia zvyškov nesubstituovanej alebo substituovanej karbámovej kyseliny, akým je karbamoy 1 ový zvyšok alebo nesubstituovaný alebo substituovaný N-alkylkarbamoylový zvyšok, sa ako aktivovaný derivát kyseliny hodí predovšetkým zodpovedajúci izokyanát všeobecného vzorca V
W-N=C=O (V) v ktorom W znamená ochrannú skupinu amínovej funkcie, napríklad trihalogénacetylovú skupinu, ako tri fluór- alebo trichló104 racetylovú skupinu, alebo niektorý z nesubstituovnaých alebo substituovaných alkylových zvyškov uvedených vyššie v súvislosti s definíciou acylových skupín R□ substituovanej karbámovej kyseliny, pričom v prípade, že W znamená ochrannú skupinu amínovej funkcie, sa po reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca IV získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R9 znamená karbamoylovú skupinu, odštiepením ochrannej skupiny W spôsobom, ktorý sa popisuje nižšie pre uvoľnenie chránenej am ino-skupiny, najmä hydrolýzou, alebo v prípade, že W znamená niektorý z uvedených substituovaných alebo nesubstituovaných nižších alkylových zvyškov, zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I s N-monosubstituovanou aminokarbonylovou skupinou Ra. Ako aminokarbonylová skupina, tak i N-monosubstituovaná aminokarbonylová skupina R 9 sa môže previesť na N-disubstituovanú aminokarbonylovú skupinu tak, že sa a 1 k y 1 u j e ďalším nesubstituovaným alebo substituovaným nižším alkylovým zvyškom pri použití vhodných východiskových látok a pri podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami, ktoré sa popisujú nižšie v rámci dodatočných spôsobových opatreniach.
Reakcia so zlúčeninami všeobecných vzorcov V' a V sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sú analogické s reakčnými podmienkami popísanými v rámci spôsobu a) pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca IX a IX' so zlúčeninami všeobecného vzorca II .
Podľa použitých východiskových zlúčenín môžu byť zvyšky Ri a Ra v pripravených zlúčeninách všeobecného vzorca I rovnaké alebo vzájomne odlišné.
Uvoľnenie chránených skupín sa tiež uskutočňuje spôsobmi, ktoré sa popisujú nižšie v rámci spôsobu f) (odštiepenie ochranných skupín).
Spôsob c) (Príprava amidovej zlúčeniny)
105
Vo východiskových látkach všeobecných vzorcov VI a VII sú funkčné skupiny s výnimkou skupín, ktoré sa majú zúčastniť reakcie alebo ktoré pri reakčných podmienkach nereagujú, nezávisle jedna na druhej chránené jednou z ochranných skupín, ktoré sa uvádzajú v súvislosti so spôsobom a).
Tento spôsob je úplne analogický so spôsobom uvedeným v rámci spôsobu b), pričom sa namiesto zlúčenín všeobecného vzorca IV použijú zlúčeniny všeobecného vzorca VI a namiesto zlúčenín všeobecného vzorca V sa použijú zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
Podľa použitých východiskových látok môžu byť zvyšky R, a Rs> v pripravených zlúčeninách všeobecného vzorca I rovnaké alebo vzájomne odlišné.
Pri reakciách uskutočňovaných v rámci spôsobu b) ale tiež c) a d) môže v jednotlivých prípadoch dochádzať k acylovému prešmyku acylového zvyšku v acy1oxy-skupi ne Rs na dusíkový atóm, na ktorý má byť nakopulovaná skupina R9. Analogické vedľajšie reakcie sú možné tiež pri spôsoboch c) alebo d).
Uvoľnenie chránených skupín sa tiež uskutočňuje metódami, ktoré sa popisujú v rámci spôsobu f) (odštiepenie ochrannných skupín).
Spôsob d) (Príprava amidovej zlúčeniny)
Vo východiskových látkach všeobecného vzorca VIII a v kyseline vhodnej pre zavedenie rovnakých zvyškov R a R9' alebo v jej reaktívnych derivátoch, sú funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, nezávisle jedna na druhej chránené ochrannými skupinami uvedenými v rámci spôsobu a).
Kyselina vhodná na zavedenie rovnakých zvyškov Ri a Ra má
106 výhodne jeden zo vzorcov V alebo VII, alebo sa vyskytuje vo forme vyššie popísaného reaktívneho derivátu.
Ako východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca VIII chránené prípadne ochrannými skupinami sú výhodné tie zlúčeniny, ktoré sa ako výhodné popisujú v odstavci, týkajúceho sa východiskových zlúčenín.
Reakčné podmienky tohto spôsobu sú analogické s reakčnými podmienkami uvedenými v rámci spôsobu b), pričom sa namiesto zlúčenín všeobecného vzorca IV použijú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII a namiesto zlúčenín všeobecného vzorca V sa použijú zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo VII.
Uvoľnenie chránených skupín sa prípadne uskutočňuje metódami popísanými nižšie v rámci spôsobu f) (odštiepenie ochranných skupín).
Spôsob e) (alkylácia sekundárneho atómu dusíka)
Vo východiskových látkach všeobecného vzorca I' a v zlúčeninách všeobecného vzorca XII vhodných pre zavedenie zvyšku R? alebo v jej reaktívnych derivátoch sú funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, nezávisle jedna na druhej chránené ochrannými skupinami uvedenými v rámci spôsobu a).
Odštiepite ľnou skupinou X je predovšetkým nukleofúgna odštiepiteľná skupina zvolená z hyd roxy-skupí n esterifikovaných silnou anorganickou alebo organickou kyselinou, akou je minerálna kyselina, napríklad kyselina ha 1ogénvodíková, ako kyselina chlorovodíková, brómovodí ková alebo jodovodí ková , alebo silná organická kyselina sulfónová, ako (nižší a 1kán)su 1 fónová kyselina, kyselina substituovaná prípadne napríklad atómom halogénu, akým je atóm fluóru, alebo aromatická kyselina, napríklad benzénsu1 fónová kyselina prípadne substituovaná nižšou
107 alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou, atómom halogénu, ako atómom brómu, alebo/a nitro-skupinou, ako hydroxy-skupina esteri f i kovaná napríklad metánsu1 fónovou, p-brómto1uénsu1 fónovou alebo p-to1uénsu 1 fónovou kyselinou alebo hydroxy-skupina esteri f i kovaná kyselinou dus íkovodíkovou.
Táto substitúcia môže prebehnúť pri podmienkach nukloefílnej substitúcie prvého alebo druhého radu.
Použit sa môže napríklad zlúčenina všeobecného vzorca XII, najmä zlúčenina, v ktorej X znamená odštiepiteľnú skupinu s vysokou polarizovateľnostou elektrónového obalu, napríklad atóm jódu, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, acetonitrile, nitrometáne, dimety 1 su1 foxide alebo dimetylformamíne. Táto reakcia sa môže tiež uskutočniť vo vode, v ktorej sa ako solubilizačné činidlo pridá organické rozpúšťadlo, napríklad etanol, tetrahydrofurán alebo acetón. Táto substitučná reakcia sa uskutočňuje pri okolitej teplote alebo pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplote asi -40 až asi 100 ° C, výhodne pri teplote asi -10 ’C až asi 50 ° C, a prípadne pod atmosférou inertného plynu, napríklad pod atmosférou dusíka alebo argónu.
Uvoľnenie chránených skupín sa prípadne uskutočňuje metódami popísanými nižšie v rámci spôsobu f) (odštiepenie ochranných skupín).
Spôsob f) (odštiepenie ochranných skupín)
Odštiepenie ochranných skupín, ktoré nie sú súčasťou požadovaného koncového produktu všeobecného vzorca I, napríklad ochranných skupín karboxylovej funkcie, amínovej funkcie, hydroxy-funkcie alebo/a merkapto-funkcie, sa uskutočňuje o sebe známym spôsobom, napríklad solvolýzou, najmä hydrolýzou, alkoholýzou alebo acidolýzou alebo pomocou ďalších redukčných
108 prostriedkov, ako i fotolýzou, prípadne postupne alebo súčasne, pričom sa môžu tiež použit enzymatické metódy. Odštiepenie ochranných skupín sa napríklad popisuje v štandardných publikáciách, o ktorých bola zmienka v predchádzajúcej časti popisu v súvislosti s ochrannými skupinami.
Takto môže byt napríklad chránená karboxylová skupina, napríklad terc.(nižší alkoxy)karbonylová skupina, (nižší a 1koxy)kar bony 1ová skupina substituovaná v polohe 2 trisubstituovanou silylov.ou skupinou alebo v polohe 1 nižšou alkoxy-skupinou alebo (nižší a 1 ky1)t io-skupinou alebo prípadne substituovaná difenylmetoxykarbonylová skupina prevedená na voľnú karboxylovú skupinu s vhodnou kyselinou, akou je kyselina mravčia, kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová, prípadne pridaním nukleofílnej zlúčeniny, akou je fenol alebo anizol. Z (nižší alkoxy)karbonylovej zlúčeniny môže byt karboxylová skupina uvoľnená tiež zásadami, akými sú hydroxidy, napríklad hydroxidy alkalických kovov, ako hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Prípadne substituovaná benzyloxykarbonylová skupina môže byt uvoľnená napríklad hydrogenolýzou, t.j. pôsobením vodíka v prítomnosti kovového hydrogenačného katalyzátora, akým je paládiový katalyzátor.
Ďalej sa môže vhodne substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, ako 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina previesť na voľnú karboxylovú skupinu tiež redukciou, napríklad pôsobením ditioničitanu alkalického kovu, napríklad ditioni čítanú sodného, alebo pri použití redukujúceho kovu, napríklad zinku, alebo redukujúcej soli kovu, napríklad soli dv o j m očného chrómu, napríklad chloridu chrómnatého, obvykle v prítomnosti činidla uvoľňujúceho vodík, ktoré spolu s kovom produkuje vodík v stave zrodu, akým je kyselina, predovšetkým vhodná karboxylová kyselina, napríklad kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina glykolová, kyselina difenylglykolová, kyselina mliečna, kyselina mandľová, kyselina 4-chlórmandľová alebo kyselina vínna, alebo alkohol alebo tiol, pričom sa výhodne pridáva voda.
109
Pôsobením redukujúceho kovu alebo redukujúcej soli kovu, ktoré boli popísané vyššie, môže sa tiež 2-ha 1 ogén(n i ž š í alkoxy)karbonylová skupina (prípadne po prevedení 2-bróm(nižší alkoxy)karbonylovej skupiny na zodpovedajúcu 2-jód(nižš í alkoxy)karbonylovú skupinu) alebo aroylmetoxykarbonylová skupina previesť na voľnú karboxylovú skupinu.
Aroylmetoxykarbonylová skupina sa môže tiež rozštiepiť pôsobením nukleofílneho, výhodne soľotvorného činidla, akým je tiofenoxid sodný alebo jodid sodný.
2-(trisubstituovaný s i 1 y 1)(n i ž š í alkoxy)karbonylová skupina, ako napríklad 2 — t r i(nižší a 1 k y 1 ) s i 1 y 1 (nižší alkoxy ) karbonylové skupina, sa môže previesť na voľnú karboxylovú skupinu tiež pôsobením soli kyseliny fluorovodíkovej, ktorá poskytuje fluoridový anión, akou je napríklad fluorid alkalického kovu, napríklad fluorid sodný alebo fluorid draselný, prípadne v prítomnosti mak r o c y k 1ického polyéteru (korunkového éteru), alebo fluoridu organickej kvartérnej zásady, akou je tetra(nižší alkyl)amóniumchlorid alebo tr i n i ž š í alkylaryl(nižší a 1 k y 1)amóniumf1uori d , napríklad tetraety1amóniumf1uori d alebo tetrabu ty 1amón iumf 1 uor i d , v prítomnosti aprotického, polárneho rozpúšťadla, akým je dimetylsulfoxid alebo N , N - d i m e ty1acetam i d.
Karboxylová skupina chránená ako organická silyloxykarbonylová skupina, akou je tri(nižší a 1ky1)s i 1 y 1oxykarbony 1 ová skupina, napríklad trimetylsilyloxykarbonylová skupina, sa môže uvoľniť obvykle solvolyticky, napríklad pôsobením vody, alkoholu alebo kyseliny alebo tiež fluoridom, ako sa to popisuje vyššie.
Esterifikovaná karboxylová skupina sa môže tiež uvoľniť enzymaťicky, napríklad esterázami alebo vhodnými peptidázami. Napríklad esterifikovaný arginín alebo lyží n, ako lyzínmetylester, sa môžu spracovať trypsínom.
(Nižšia alkoxy)karbonylamino-skupina, akou je napríklad terc.butoxykarbonylamino-skupina, sa môže štiepiť v prítomnosti kyselín, napríklad minerálnych kyselín, napríklad kyseliny ha 1 ogénvodí kovej, akou je kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, najmä kyselina bromovodí ková, alebo kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej, výhodne kyseliny chlorovodíkovej, v polárnych rozpúšťadlách, akými sú voda alebo kyselina karboxylová, ako kyselina octová, alebo étery, výhodne cyklické étery, ako dioxán, a 2-ha1ogén(n ižší alkoxy)karbony1aminoskupina (prípadne po konverzii 2-bróm(nižší a 1koxy)karbony1amino-skupiny na 2-jód(nižší a 1koxy)karbony1 am ino-skupi n u ) , aroylmetoxykarbonylamino-skupi na alebo 4-ni t robenzoy1 kar bony 1amino-skupina sa môžu štiepiť pôsobením vhodného redukčného činidla, akým je zinok v prítomnosti vhodnej karboxylovej kyseliny, akou je kyselina octová.
Aroylmetoxykarbonylamino-skupina sa môže štiepiť tiež pôsobením nukleofílneho, výhodne soľotvorného činidla, akým je tiofenoxid sodný, zatiaľ čo 4-nitrobenzyloxykarbonylamino-skupina sa môže tiež štiepiť pôsobením d i t i on i č i tanú alkalického kovu, napríklad d i t i on i č i tanú sodného.
Prípadne substituovaná d i fény 1metoxykar bony 1 am ino-skupi na, terc.(nižší a 1koxy)kar bony 1 am ino-skupi na alebo 2-(trisubstituovaný si lyl )(nižší a 1koxy)kar bony 1 am ino-skupi na, ako 2tr i(n i žš í alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina, sa môžu uvoľniť pôsobením vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny mravčej alebo kyseliny tri f 1 uóroctovej .
Prípadne substituovaná benzy1oxykar bony 1 am i no-s kupi na sa môže štiepiť napríklad hydrogeno 1 ýzou , t.j. pôsobením vodíka v prítomnosti vhodného hydrogenačnéhého katalyzátora, akým je paládiový katalyzátor, výhodne v polárnych rozpúšťadlách, akými sú d i ( n i ž š í alky1)(nižší alkán)oylamidy, napríklad dimetylformamid, étery, ako cyklické étery, napríklad dioxán, alebo alkoholy, ako etanol, metanol alebo propanol, obzlášť výhodne metanol.
Prípadne substituovaná tri aryImety1 am ino-skupi na alebo formy 1amino-skupi na, sa môžu štiepiť napríklad pôsobením kyseliny, akou je minerálna kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, alebo organickej kyseliny, akou je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina tri f 1uóroctová, prípadne v prítomnosti vody.
Amino-skupina chránená ako s i 1 y 1 am ino-skupi na, sa môže uvoľniť napríklad hydrolýzou alebo alkoholýzou.
Amino-skupina chránená 2-halogénacetylovou-skupinou, napríklad 2-chlóracetylovou skupinou, sa môže uvoľniť pôsobením tiomočoviny v prítomnosti zásady, alebo tiolátovej soli, akou je tiolát alkalického kovu odvodený od tiomočoviny a následnou solvolýzou, najmä alkoholýzou alebo hydrolýzou vzniknutého substi tučného produktu.
Amino-skupina chránená 2-(tri subst i tuovaný si lyl )(nižší a 1koxy)karbony 1 ovou skupinou, ako je napríklad 2 —tri(nižší a 1ky1)s i 1 y 1 (n i ž š í a 1koxy)karbony 1ovou skupinou, sa môže previesť na voľnú am ino-skupinu tiež pôsobením soli kyseliny fluorovodíkovej poskytujúcej fluoridový anión, ako sa to uviedlo vyššie v súvislosti s uvoľnením podobným spôsobom chránenej karboxylovej skupiny. Rovnako je tak možné priamo fluoridovými iónmi odštiepiť silylovú skupinu, ako napríklad trimety1 s i 1ylovú skupinu, ktorá sa viaže na heteroatóm, akým je napríklad atóm dusíka.
Amino-skupina chránená vo forme azido-skupiny sa môže previesť na voľnú amino-kyse 1 inu napríklad redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou vodíkom v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, akým je napríklad oxid platičitý, paládium alebo Raneyov nikel, redukciou použitím merkapto-z1 údenín, akými sú ditiotreitol alebo merkaptoetano1, alebo tiež
12 pôsobením zinku v prítomnosti kyseliny, akou je kyselina octová. Katalytická hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, akým je halogénovaný uhľovodík, napríklad metylénchlorid, alebo tiež vo vode alebo v zmesi vody s organickým rozpúšťadlom, akým je alkohol alebo dioxán, pri teplote asi 20 až 25 ’C, alebo tiež pri chladení alebo zahrievaní.
Hydroxy-skupi na alebo merkapto-skupi na, chránená vhodnou acylovou skupinou, tri(nizší a 1 ky1)s i 1 y 1ovou skupinou alebo prípadne substituovanou 1-fenyl(nižší a 1 k y 1)o v o u skupinou, sa uvoľní analogicky ako zodpovedajúcim spôsobom chránená aminoskupina.
Hydroxy-skupi na, prípadne merkapto-skupina chránená 2,2dichlóracetylovou skupinou sa napríklad uvoľní zásaditou hydrolýzou.
Hydroxy-skupina,pri padne merkapto-skupina chránená terc.nižšou alkylovou skupinou alebo 2-o x a- alebo 2-tiaalifatickým alebo cyk1oa1 i fati okým zvyškom sa uvoľní napríklad acidolýzou, napríklad pôsobením minerálnej kyseliny alebo silnej karboxylovej kyseliny, akou je napríklad kyselina trifluóroctová.
Merkapto-skupina chránená pyridyldifenylmetylovú skupinou sa môže uvoľniť ortutnatými s o ľ a m i pri pH 2 až 6 alebo systémom zinok/kyselina octová alebo elektrolytickou redukciou.
Merkapto-skupina chránená acetamidometylovú skupinou alebo izo-butyry 1 am idomety1ovou skupinou sa môže uvoľniť reakciou s ortutnatými soľami pri pH 2 až 6.
Merkapto-skupina chránená 2-chlóracetamidometylovu skupinou sa môže uvoľniť napríklad pôsobením 1-piperidinotiokarboxami d u .
Merkapto-skupina chránená S-etyltio-skupinou, S-terc.butyltio-skupinou a S-sulfo-skupinou sa môže uvoľniť tiolýzou pôsobením tiofenolu, kyseliny t iog 1 yko1ovej , tioťenoxidu sodného alebo 1,4-di t iotrei to 1 u.
Dve hydroxy-skupiny alebo amino-skupina a susedná hydroxy-skupina, ktoré sú spoločne chránené dvojvalenčnou ochrannou skupinou, výhodne metylénovou skupinou, ktorá je výhodne raz alebo dvakrát substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, akou je napríklad (nižší a 1 ky 1 ) idénová skupina, napríklad izopropy 1 idénová skupina, cyk 1oa1ky1 idénová skupina, napríklad cyklohexylidénová skupina, alebo benzylidénovou skupinou, sa môžu uvoľniť kyslou solvolýzou, najmä v prítomnosti minerálnej kyseliny alebo silnej organickej kyseliny.
Tri(nižší a 1ky1)s i 1 y 1ová skupina sa môže takisto odštiepiť acidolýzou, napríklad minerálnou kyselinou, výhodne kyselinou fluorovodíkovou, alebo silnou karboxylovou kyselinou.
2-halogén(nižší alkoxy)karbonylová skupina sa odštiepi uvedenými redukčnými činidlami, napríklad redukujúcim kovom, akým je napríklad zinok, alebo redukujúcimi s o ľ a m i dvojmocného chrómu, alebo zlúčeninami síry, napríklad d i t i on i č itanom sodným alebo výhodne sulfidom sodným a sírouhlíkom.
Sulfo-skupina chránená vo forme esteru kyseliny sulfónov e j alebo sulfonamidu sa napríklad uvoľní kyslou hydrolýzou, napríklad v prítomnosti minerálnej kyseliny, alebo výhodne zásaditou hydrolýzou, napríklad pôsobením hydroxidu alkalického kovu alebo uhličitanu alkalického kovu, akým je napríklad uhličitan sodnv.
V prípade prítomnosti viacerých chránených funkčných skupín sa môžu v prípade, že je to žiadúce, ochranné skupiny voliť tak, že sa súčasne odstránia aspoň dve ochranné skupiny, napríklad acidolyticky, najmä pôsobením kyseliny trifluóroctovej alebo vodíkom v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora,
14 akým je paládium na uhlie. Ochranné skupiny sa môžu naopak zvoliť tak, že sa neodštiepia súčasne, ale v požadovanom poradí, pričom sa získajú zodpovedajúce medziprodukty.
Dodatočné spôsobové opatrenia
Pri dodatočných spôsobových opatreniach, ktoré sa môžu prípadne uskutočniť, môžu byť funkčné skupiny východiskových látok, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, nechránené alebo chránené napríklad jednou alebo niekoľkými ochrannými skupinami, ktoré sa uviedli vyššie v rámci spôsobu a). Tieto ochranné skupiny bud môžu zostať vo finálnych produktoch alebo sa môžu celkom alebo čiastočne odštiepiť metódami, ktoré sa popísali v rámci spôsobu f) ,
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I s aspoň jednou soľotvornou skupinou sa môžu pripraviť o sebe známym spôsobom. Takto sa môžu soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyslými skupinami vytvoriť napríklad reakciou so zlúčeninami kovov, akými sú soli alkalických kovov odvodené od vhodných organických kyselín, ako napríklad sodná soľ kyseliny 2-etylhexánovej, s anorganickými zlúčeninami alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, akými sú zodpovedajúce hydroxidy, uhličitany alebo hydrogénuh 1 i č itany. ako napríklad hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný, so zodpovedajúcimi vápenatými zlúčeninami alebo s amoniakom alebo s vhodným organickým amínom, pričom sa použije výhodne stechiometrické množstvo alebo len malý prebytok so ľotvorného činidla. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami sa získajú obvyklým spôsobom, napríklad reakciou s kyselinou alebo stykom s vhodným aniónmeni čom. Vnútorné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé a zásadité soľotvorné kyseliny, napríklad voľnú karboxylovú skupinu a voľnú amino-skupinu, sa môžu vytvoriť napríklad neutralizáciou solí, akými sú adičné soli s kyselinami, na izoe1ektri oký bod, napríklad slabými zásadami alebo stykom s iónomeničmi.
Soli sa môžu previesť na voľné zlúčeniny obvyklým spôsobom. Soli kovov a amónne soli sa môžu previesť napríklad reakciou s vhodnými kyselinami, zatiaľ čo adičné soli s kyselinami sa môžu previesť napríklad reakciou s vhodným zásaditým činid— 1 om.
Zmesi stereoizomérov, ako i zmesi d iastereomérov alebo/a enantiomérον, ako napríklad racemické zmesi, sa môžu rozdeliť o sebe známym spôsobom vhodnými deliacimi postupmi na zodpovedajúce izoméry. Takto sa môžu d iastereoizomérne zmesi rozdeliť na jednotlivé d iastereoméry trakčnou kryštalizáciou, chromatografiou, rozdeľovač í m i postupmi pri použití rozpúšťadiel a podobne. Racemáty sa môžu po prevedení optických antipódov na diastereoméry, napríklad reakciou s opticky aktívnymi zlúčeninami, napríklad s opticky aktívnymi kyselinami alebo zásadami, rozdeliť chromatografiou na stĺpci materiálu ovrstveného opticky aktívnymi zlúčeninami alebo enzymati okým i postupmi, napríklad selektívnou reakciou jedného z oboch enantiomérov. Toto rozdelenie sa môže uskutočniť ako v stupni niektorej z východiskových látok, tak i v samých zlúčeninách všeobecného vzorca I .
Na jednotlivých centrách chirality v zlúčenine všeobecného vzorca I môže byť cielene obrátená konfigurácia. Takto je napríklad možné obrátiť konfiguráciu asymetrických atómov uhlíka, ktoré nesú nukleofílne substituenty, ako amono- alebo hydroxy-substituenty, nukleofílnou substitúciou druhého radu, prípadne po prevedení viazaných nuk 1 eofí 1 nych substituentov na vhodné nukleofúgne odštiepite ľné skupiny a reakciou s činidlom zavádzajúcim pôvodný substituent.
V zlúčenine všeobecného vzorca I môže byť arylový zvyšok nachádzajúci sa v R? alebo/a R3, najmä fenylový zvyšok, hydro1 16 génovaný, napríklad katalytickou hydrogenáciou, najmä v prítomnosti oxidov ťažkých kovov, akými sú zmesové oxidy rodia a platiny, napríklad použitím Nishimurovho katalyzátora, výhodne v polárnom rozpúšťadle, akým je alkohol, napríklad metanol alebo etanol, pri teplote medzi 0 a 80 ’C, najmä medzi 10 a 40 C, a pri tlaku vodíka 0,1 až 1 MPa, výhodne pri asi normálnom tlaku.
V zlúčenine všeobecného vzorca I môže byť alkenylový zvyšok obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka alebo alkinylový zvyšok obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, najmä allylový zvyšok, napríklad v a 11 y 1 kar bony 1ovej skupine, nachádzajúci sa v Ri alebo/a R9, hydrogénovaný, napríklad katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti kovového, ako platinového alebo najmä paládiového katalyzátora, ktorý je ako taký alebo na nosiči, akým je uhlie alebo k r e m eli n a, najmä v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí, výhodne v polárnom rozpúšťadle, akým je nižší a 1 kanol, napríklad metanol alebo etanol, pri teplote medzi 0 a 80 “C, najmä medzi 10 a 40 ’C, a pri tlaku vodíka najviac 1 MPa, výhodne pri asi normálnom tlaku.
V získanej zlúčenine všeobecného vzorca I môže byť aminoalebo karboxamido-skupina substituovaná alebo karboxy-skupina nachádzajúca sa vo voľnej alebo reaktívnej forme, môže byť esterifikovaná alebo amidovaná.
Substitúcia karboxamidovej skupiny alebo inej primárnej alebo sekundárnej amino-skupiny, napríklad za účelom zavedenia zvyškov, ako nesubstituovaného alebo substituovaného alkylového zvyšku Ri, R2, Ra alebo/a R9 v zlúčeninách všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden z týchto zvyškov znamená atóm vodíka, za účelom zavedenia nesubstituovaného alebo substituovaného alkylového zvyšku, ako sa definuje pre N-substituovanú am inokarbony1oxy-skupinu Rs, ako substituentu na atóme dusíka am inokarbony 1oxy-skupiny Rs. alebo za účelom zavedenia nesubstituovaného alebo substituovaného alkylového zvyšku ako sub1 17 stituentu v nesubstituovanej alebo substituovanej N-alkylalebo N,N-di a 1ky1 karbamoy1ovej skupine R9 alebo Ri, sa uskutočňuje napríklad alkyláciou pri použití vhodných východiskových látok.
Vhodnými činidlami pre alkyláciu karboxamidovej skupiny všeobecného vzorca I sú napríklad d iazo-zlúčeniny, ako diazometán. Diazometán sa môže rozložiť v inertnom rozpúšťadle, pričom vytvorený voľný metylén reaguje s karboxamido-skupi no u v zlúčenine všeobecného vzorca I. Rozklad diazometánu sa výhodne uskutočňuje katalytický, napríklad v prítomnosti ušľachtilého kovu v jemne rozdruženej forme, akým je napríklad meď, alebo soi ušľachtilého kovu, napríklad chloridu m e ď n é h o alebo síranu meďnatého.
Ďalšie alkylačné činidlá sú zvolené z množiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecných vzorcov:
R -, -X
R:; '-X R 9 -X R 8 ' - X (Xa) ,
C Xb), ( X I a ) a (Xlb), v ktorých zvyšok X znamená odštiepite ľnú skupinu a Ri a R o majú významy uvedené pre R. alebo R3 okrem atómu vodíka, acylovej skupiny alebo nesubstituovanej alebo ako vyššie substituovanej sulfo-skupiny a R'c a R'e okrem vodíka. Odštiepiteľnou skupinou X je najmä nukleofúgna odštiepi teľná skupina zvolená z hydroxy-skupí n esteri f i kovaných silnou anorganickou alebo organickou kyselinou, ako minerálnou kyselinou, napríklad ha 1ogénvodíkovou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou b romovodíkovou alebo kyselinou jodovodíkovou, alebo silnou organickou sulfónovou kyselinou, ako prípadne halogénom, ako fluórom, substituovanou (nižší a 1 kán)su1 fónovou kyselinou alebo aromatickou sulfónovou kyselinou, napríklad prípadne nižšou alkylovou skupinou, ako metylovou skupinou,
18 halogénom, ako brómom, alebo/a nitro-skupinou substituovanou benzénsu 1 fónovou kyselinou, akými sú napríklad hydroxy-skupina substituovaná metánsulfónovou, trimetánsulfónovou alebo p-to1uénsu1 fónovou kyselinou alebo hydroxy-skupina esterifikovaná kyselinou dus íkovodíkovou.
Táto reakcia môže prebiehať pri podmienkach nukleofí Inej substitúcie prvého alebo druhého radu.
Tak je napríklad možné použiť zlúčeniny všeobecných vzorcov Xa, Xb, Xla alebo Xlb, najmä keď zvyšok X znamená odštiepiteľnú skupinu s vysokou polarizovateľnostou elektrónového obalu, napríklad atóm jódu, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad acetón, acetónitril, nitrometán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid. Táto reakcia sa môže tiež uskutočniť tiež vo vode, ku ktorej sa prípadne primiešalo organické rozpúšťadlo, ako etanol, tetrahydrofurán alebo acetón, vo funkcii so 1ubi 1 izačného činidla. Táto substitučná reakcia sa prípadne uskutočňuje pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad v teplotnom rozmedzí od asi -40 ’C do asi 100 ’C, výhodne od asi -10 'C do asi 50 ’C, a prípadne pod atmosférou inertného plynu, napríklad pod atmosférou dusíka alebo argónu.
Za účelom esterifikácie alebo amidácie karboxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca T sa môže použiť v prípade, že je to žiadúce, voľná kyselina alebo sa voľná kyselina môže previesť na niektorý z vyššie uvedených reaktívnych derivátov a uvedie sa do reakcie s alkoholom, amoniakom alebo primárnym alebo sekundárnym amínom, alebo sa môže za účelom esterifikácie voľná kyselina alebo jej reaktívna soľ, napríklad cézna soľ, uviesť do reakcie s reaktívnym derivátom alkoholu. Takto sa môže napríklad cézna soľ karboxylovej kyseliny uviesť do reakcie s halogenidom alebo esterom sulfónovej kyseliny zodpovedajúcemu alkoholu. Esterifikácia karboxylovej skupiny sa môže tiež uskutočniť použitím ostatných obvyklých alkylačných činidiel, akými sú napríklad diazometán, a 1ky1 ha 1ogenidy, estery sulfónových kyselín, Meerweinove soli alebo 1-substituované 3-aryltriazíny.
V zlúčenine všeobecného vzorca I môže byt tiež prítomná amino-skupi na acylovaná, napríklad za účelom zavedenia niektorého z acylových zvyškov, sulfo-zvyšku alebo substituovaných su1 fony 1 ových zvyškov uvedených pre Ri alebo R9. Táto acylácia sa uskutočňuje podľa niektorej z metód, ktoré sa uvádzajú vyššie v rámci spôsobov b), c) alebo d) pre kondenzácie alebo podľa niektorej z metód, ktoré sa uvádzajú pre ochranné skupiny alebo napríklad postupmi uvedenými v Organíkum 17. vydanie, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín (Os t) 1 9 88.
V získanej zlúčenine všeobecného vzorca I, v ktorej substituenty majú vyššie uvedené významy, v ktorej existuje aspoň jedna voľná hydroxy-skupina a v ktorej sú ostatné funkčné skupiny v chránenej forme, môže byt uvedená voľná hydroxy-skupina acylovaná alebo esterifikovaná.
Táto acylácia sa môže uskutočnit použitím vhodných a c y lačných činidiel niektorou z metód, ktoré sa uvádzajú v rámci spôsobov a) až d) alebo metódou uvedenou pre ochranné skupiny.
Esterifikácia sa môže uskutočniť použitím vyššie uvedených alkylačných činidiel a pri rovnakých reakčných podmienkach, napríklad použitím diazometánu, alkylhalogenidov, esterov sulfónových kyselín, Meerweinových solí, 1- substituovaných 3-aryltriazínov a podobne.
V získanej zlúčenine všeobecného vzorca I môže byt tio-skupina prevedená oxidáciou na sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu, to znamená, že zo sulfidu môže byt pripravený zodpovedajúci sulfoxid alebo sulfón.
Oxidácia tio-skupiny na sulfonylovú skupinu a teda oxidácia sulfidu na sulfón sa môže uskutočnit použitím väčšiny ob120 vyklých oxidačných činidiel. Obzvlášť výhodne sa môžu použiť tie oxidačné činidlá, ktoré oxidujú tio-skupinu alebo sulfidovú síru selektívne v prítomnosti ďalších funkčných skupín danej zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad amino- alebo hydroxy-skupí n, napríklad aromatickej alebo alifatickej peroxykarboxy 1 ovej kyseliny, napríklad kyselina peroxybenzoová, kyselina monoperoxyftálová, kyselina m-chlórperoxybenzoová, kyselina peroxyoctová, kyselina peroxymravčia alebo kyselina trifluórperoxyoctová. Táto oxidácia peroxykarboxylovými kyselinami sa uskutočňuje v obvyklých, na tento účel vhodných rozpúšťadlách, akými sú napríklad chlórované uhľovodíky, napríklad metylénchlorid alebo chloroform, étery, napríklad dietyléter, estery, ako etylacetát, pri teplotách medzi -78 C a okolitou teplotou, napríklad medzi -20 C a 10 ’C, výhodne pri teplote okolo 0 ’C. Peroxykyselina sa môže tiež pripraviť in situ, napríklad použitím peroxidu vodíka v kyseline octovej alebo kyseline mravčej, ktorá prípadne obsahuje anhydrid kyseliny octovej, napríklad použitím 30 % alebo 90 % peroxidu vodíka v zmesi kyseliny octovej a anhydride kyseliny octovej. Vhodné sú tiež ďalšie peroxy-z1účeniny , napríklad peroxymonosulfát draselný v zmesiach nižších a 1 k a n o 1 o v a vody, napríklad v zmesi metanolu a vody alebo etanolu a vody. alebo vo vodnom roztoku kyseliny sírovej, pri teplote medzi 70 ’C a 30 C, napríklad medzi -20 ’C a okolitou teplotou, ďalej metánjodistan sodný v metanole alebo v zmesiach metanolu a vody pri teplotách medzi 0 ’C a 50 C, napríklad pri teplote okolo okolitej teploty. Pri použití stechiometrických množstvách uvedených oxidačných činidiel sa môžu získať tiež zodpovedajúce sulfínové kyseliny, prípadne sulfoxidy. Na tento účel sú vhodné napríklad metaperjodistan sodný v metanole alebo v zmesiach metanolu a vody pri teplotách medzi - 15 ’C a okolitou teplotou, napríklad pri teplote okolo 0 C, kyselina m-chlórperoxybenzoová v metylénchloride, chloroforme alebo etylacetáte pri teplotách medzi - 73 ’C a 10 ’C, výhodne medzi - 30 ’C a 0 C, ďalej terc.butylchlórnan v nižších alkanoloch, napríklad v metanole, alebo peroxid vodíka v acetóne alebo kyseline oc121 tovej pri teplotách okolo 0 'C, alebo vyššie uvedený peroxymonosulfát draselný pri nízkych teplotách.
Redukciou sulfonylovej skupiny alebo sulfónového zvyšku v získanej zlúčenine všeobecného vzorca I sa môže prípadne získať zodpovedajúca t io-z1účeni na alebo zodpovedajúci sulfid, pričom táto reduckia sa napríklad môže uskutočniť použitím d i izobutyalumíniumhydridu v éteri alebo tetrahydrofuráne.
V získanej zlúčenine všeobecného vzorca I so sulfinylovou skupinou sa môže táto skupina redukovať na tio-skupinu. Výhodné sú selektívne redukčné činidlá, ktoré nechajú bez zmeny ostatné funkčné skupiny všeobecného vzorca I, napríklad amidovú funkciu. Príkladmi takých selektívnych redukčných činidiel sú dichlórbóran, ktorý sa výhodne použije v tetrahydrofuráne alebo dimetoxyetáne pri teplotách medzi -30 ’C a 10 ’C, trifenylfosfín vo vriacom tetrachlórmetáne, trichlórsilan alebo hexachlórsilan, pentakarbonyl železa, ďalej hydrogénsiričitan sodný vo vodných alkoholických rozpúšťadlách, napríklad v zmesi vody a metanolu, vody a etanolu alebo tiež v zmesi vody a tetrahydrofuránu, pri teplotách medzi - 10 ’C a 50 C, ďalej nátriumbórhydrid v prítomností chloridu kobaltnatého alebo tiež voda v prítomnosti katalytických množstvách paládia, napríklad paládia na uhlí, vo vriacom etanole.
V zlúčenine všeobecného vzorca I sa môžu odštiepiť prítomné ochranné skupiny alebo vhodné zvyšky Ri alebo Rs . t.j. najmä také, ktoré znamenajú acylovú skupinu, pričom toto odštiepenie sa uskutočňuje niektorou z metód uvedených v rámci spôsobu f), najmä hydrolýzou, napríklad v prítomnosti zásady, akými sú hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, alebo kyselín, akými sú organické alebo minerálne kyseliny, napríklad kyselina halogénvodíková, ako kyselina chlorovodíková. Táto hydrolýza sa uskutočňuje pri obvyklých podmienkach, napríklad vo vodnom roztoku alebo v bezvodom rozpúšťadle, najmä v éteroch, napríklad v di122 oxáne, pri teplotách medzi 50 ’ C a teplotou spätného toku zodpovedajúcej reakčnej zmesi, napríklad medzi 0 C a 50 C, výhodne v prítomnosti ochranného plynu, akým je argón alebo dusík.
Východ i skové látky
Nové východiskové látky alebo/a medziprodukty, ako i spôsoby ich prípravy tvoria takisto predmet vynálezu. Výhodne sa používajú také východiskové látky a volia také reakčné podmienky, že sa dospeje ku zlúčeninám, ktoré sa uvádzajú ako výhodné.
Treba uviesť, že v zlúčeninách všeobecných vzorcov IV, VI a VIII môže d ô j s ť k prešmyku acylového zvyšku acyloxy-skupiny Rs na atóm dusíka, a na vyššie uvedené spôsoby b), c) a d) treba nazerať s touto výhradou. Výhodné sú spôsoby a), e) a f) a ich východiskové látky, pričom výhodnými sú najmä spôsoby a) a f) .
Pri výrobe všetkých východiskových látok môžu byť voľné funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť príslušných reakcií, v nechránenej alebo chránenej forme, napríklad chránené ochrannými skupinami, ktoré sa uvádzajú vyššie v rámci spôsobu f). Takto chránené skupiny môžu byt potom vo vhodnom časovom okamihu uvoľnené reakciami, ktoré sa uvádzajú v rámci spôsobu f). Zavedenie ochranných skupín sa uskutočňuje napríklad spôsobmi, ktoré sa popisujú vyššie v rámci spôsobu a).
Hydroxy-z1účeniny všeobecného vzorca II, ktoré sa použili ako východiskové zlúčeniny a ďalšie východiskové zlúčeniny sa získajú postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísanými v európskej patentovej prihláške, ktorá bola zverejnená (07.01.1993) pod číslom EP 0521827, výhodne pri použití zodpovedajúcim spôsobom substituovanej zlúčeniny napríklad tak, že
123 sa hydrazínový derivát všeobecného vzorca XIII
R?
HN
*3 (XIII) v ktorom všeobecné symboly majú vyššie uvedený význam, aduje na epoxid všeobecného vzorca XIV
(XIV) výhodne všeobecného vzorca XIV A
(XIV A)
124 v ktorom všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy, pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou funkčných skupín, ktoré sa zúčastnia reakcie, sú prípadne v chránenej forme, a potom sa ochranné skupiny odštiepia. V prípade použitia zlúčenín všeobecného vzorca XIV A sa získajú výhodné východiskové látky všeobecného vzorca II' uvedené v rámci spôsobu a). Amino-skupina hydrazí nového derivátu všeobecného vzorca XIII, ktorá sa zúčastňuje reakcie, má podľa významu R? výhodne aspoň jeden voľný atóm vodíka. Táto skupina sa môže za účelom zvýšenia reaktívnosti hydrazí nového derivátu der ivatizovať.
Uvedená adícia zlúčenín všeobecného vzorca XIII na epox i dy (oxirany) všeobecného vzorca XIV sa výhodne uskutočňuje pri reakčných podmienkach, ktoré sú obvyklé pre adíciu nukleofilov na epoxidy.
púštadlách, akými benzén/voda, prípadne
Táto adícia sa najmä uskutočňuje vo vodnom roztoku alebo/a v prítomnosti polárnych rozpúšťadiel, akými sú alkoholy, napríklad metanol alebo ety 1 éng 1 yko 1 , étery, napríklad dioxán, amidy, napríklad dimetylformamid, alebo fenoly, napríklad fenol, tiež pri bezvodých podmienkach v apolárnych r o z sú benzén alebo toluén, alebo v emulziách v prítomnosti kyslých alebo zásaditých katalyzátorov, - napríklad lúhov, akým je lúh sodný, alebo v prítomnosti hydrazínom dotovaných katalyzátorov v pevnej fáze, akým je oxid hlinitý, v éteroch, akým je napríklad dietyléter, obvykle pri teplotách asi 0 C až teplotách spätného toku, výhodne pri teplote medzi 20 C a 130 ' C, prípadne pri spätnom toku, pri zvýšenom tlaku, napríklad v tlakovej rúrke, pričom sa môže tiež prekročiť teplota varu reakčnej alebo/a pod inertným plynom akým je dusík alebo argón, každá z oboch zlúčenín všeobecných vzorcov XIII a XIV môže byť v prebytku a tieto zlúčeniny sa napríklad používajú v m o 1 á r n o m pomere 1:1 až 1:100, výhodne v mo1 á r nom pomere 1:1 až 1:10, najmä v pomere 1:1 až 1:3.
zmesi, pričom
125
Východiskové látky všeobecných vzorcov XIII a XIV sú známe a môžu sa v prípade, pokiaľ sú nové, pripraviť známymi spôsobmi, napríklad z hydrazínu, alebo z jeho vhodných derivátov sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca XIII a z vhodných aminokyselín alebo ich analógov, napríklad s niektorým z uvedených bočných reťazcov R3, sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca XIV.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sú napríklad dostupné z hydrazínu alebo jeho vhodného derivátu všeobecného vzorca XV
H^N-NH-R i ·, (XV) v ktorom R i 1 znamená am ino-funkci e , ako sa atóm vodíka alebo ochrannú skupinu popisuje vyššie v rámci spôsobu a), najmä terc. (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu,ako terc.butoxykarbonylovú skupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu alebo 9-fluorenylmetoxykarbovyššie uvedených acylovýcn tak, že sa tieto za účelom vzorca I, prebiehajúcej cez nylovú skupinu, alebo niektorú ochranných skupín amino-funkcie prípravy zlúčeniny všeobecného nasledovné stupne, kde namiesto zvyšku R? je prítomný zvyšok T -r , ktorý znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu) pri zavedení zvyšku R ? definovanom v rámci spôsobu e) alk.ylujú zlúčeninou všeobecného vzorca XII pri podmienkach, ktoré sa popisujú v spôsobe e) alebo sa zavedie zvyšok R? reakciou vhodnej karbonylovej zlúčeniny s voľnou am i no-s kupi no u zlúčeniny všeobecného vzorca XV alebo jej acylovaného derivátu a následnou redukciou získaného hydrazónu pri vzniku hydrazínovaného derivátu všeobecného vzorca XVI
Rt-NH-NH-R ·, n (xvi)
126 pričom všeobecné symboly vo všetkých uvedených zlúčeninách majú vyššie uvedené významy a funkčné skupiny v použitých reakčných zložkách, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú prípadne chránené, a ochranná skupina R11 , pokiaľ nezodpovedá niektorému zo zvyškov R 9 v zlúčeninách všeobecného vzorca I, sa odštiepi a následne sa zavedie zvyšok R9 okrern vodíka prípadne kondenzáciou pri podmienkach uvedených vyššie pre spôsob b) s kyselinami všeobecného vzorca V alebo alkyláciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XI a, ktorá sa definovala vyššie, alebo/a zvyšok Rs okrem vodíka alkyláciou so zlúčeninou všeobecného vzorca Xlb, ktorá sa definovala vyššie, pri podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami, ktoré sa uviedli vyššie pre alkylácie v dodatočných spôsobových opatreniach.
Karbonylové zlúčeniny použité pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca XVI a vhodné na zavedenie R 7 sú známymi alebo o sebe známymi spôsobmi pri práv i teľným i alebo komerčne dostupnými aldehydmi alebo ketónmi, ktorých reaktívne karbonylové skupiny sú po reakcii so zlúčeninami všeobecného vzorca XV a následnej redukcii súčasťou niektorého z uvedených zvyškov R7, napríklad (nižší alkán)aldehydy, cyklohexyl(nižší alkán) aldehydy alebo fenyl(nižší alkán)aldehydy.
Reakcia týchto karbonylových zlúčenín so zlúčeninami všeobecného vzorca XVI na zodpovedajúce hydrazóny sa uskutočňuje pri podmienkach obvyklých pre reakciu karbonylových zlúčenín s amínmi, výhodne v polárnych organických rozpúšťadlách, napríklad v éteroch, akými sú tetrahydrofurán alebo dietyléter, alkoholoch, akými sú metanol alebo etanol, arnídoch karboxylových kyselín, akým je dimetylforkmamid, alebo esteroch, akým je etylacetát, alebo vo vodnom roztoku, výhodne v metanole, ďalej v prítomnosti alebo neprítomnosti kyslých katalyzátorov, napríklad karboxylových kyselín, najmä kyseliny mravčej alebo kyseliny octovej alebo sulfónových kyselín, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej, pri teplotách medzi 0 'C a teplotou
127 spätného toku reakčnej zmesi, výhodne pri teplotách od 20 C do teploty spätného toku reakčnej zmesi.
Redukcia získaných hydrazónov sa výhodne uskutočňuje hydrogenáciou v prítomnosti vhodného katalyzátora. Ako katalyzátory vhodné pre túto hydrogenáciu sa používajú kovy, ako nikel, železo, kobalt alebo ruténium, alebo ušľachtilé kovy, prípadne ich oxidy, ako paládium alebo ródium, prípadne ich oxidy, prípadne na vhodnom nosičovom materiáli, akým je síran bárnatý, oxid hlinitý, alebo aktívne uhlie, alebo skeletové katalyzátory ako Raneyov nikel. Rozpúšťadlá, ktoré sa dajú použiť pre túto hydrogenáciu sú napríklad voda, alkoholy, ako metanol alebo etanol, estery, ako etylacetát, étery, ako dioxán, chlórované uhľovodíky, ako dichlórmetán, amidy karboxylových kyselín, ako d i mety 1 formam i d, alebo karboxylové kyseliny, ako kyselina octová, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Hydrogenácia sa uskutočňuje pri teplote 10 až 250 ’C, výhodne pri teplote od okolitej teploty do 100 ’C, a pri tlaku vodíka 0,1 až 20 MPa, výhodne 0,1 až 1 MPa, v obvyklých aparatúrach.
Pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca XV sú obzvlášť výhodné reakčné podmienky, ktoré sú analogické s podmienkami popísanými v J.Chem.Soc.Per k i n 1,1 7 1 2 ( 1 9 7 5 ).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sú napríklad dostupné redukciou o sebe známymi alebo komerčne dostupnými alebo o sebe známymi spôsobmi pri práv i teľných aminokyselín alebo ich analógov všeobecného vzorca XVII Rl0— NH COOH (XVII)
128 v ktorom Rw znamená, atóm vodíka alebo niektorú z ochranných skupín am ino-funkci e, uvedených v rámci spôsobu a), najmä terc.(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, ako ter c.butoxykarbonylovú skupinu, aryl(nižší a 1 koxy)karbony lovú skupinu, ako benzyloxykarbonylovú skupinu alebo 9-fluórenylmetoxykarbonylovú skupinu, alebo niektorú z uvedených acylových ochranných skupín am ino-fu n k c i e, a Ra a Ra majú významy · uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, výhodne aminokyselín všeobecného vzorca XVII A
Rt0—**
COOH (XVII A) v ktorom všeobecné symboly majú uvedené všeobecného vzorca XVIII významy, na aldehydy
CHO
R;
r4 (XVIII) v ktorom všeobecné symboly majú uvedené významy, výhodne na aldehydy všeobecného vzorca XVIII A (XVIII A)
^3
129 v ktorom všeobecné symboly majú uvedené významy (pripra v i teľné napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca XVII A), reakciou týchto aldehydov s ylidovou zlúčeninou, výhodne síra-ylidovou zlúčeninou, na epoxid všeobecného vzorca XIX)
v ktorom všeobecné symboly zlúčeniny všeobecného vzorca majú uvedené významy, výhodne na XIX A)
H
(XIX A) (pripravíteľné napríklad zo zlúčenín všeobecného vzorca XVIII A), v ktorom všeobecné symboly majú uvedené významy, odštiepením ochrannej skupiny Rio, pokiaľ nezodpovedá zvyšku R i v zlúčeninách všeobecného vzorca I, a (za účelom zavedenia R1 okrem vodíka) acyláciou amino-skupiny rezultujúcej zlúčeniny kyselinou všeobecného vzorca VII, v ktorom Ri' má uvedené významy, pri podmienkach uvedených v rámci spôsobu b), alebo alkyláciou amino-skupiny rezultujúcej zlúčeniny činidlom s nukleogugnou odštiepite ľnou skupinou X všeobecného má vyššie uvedené významy, alebo/a okrem vodíka) alkyláciou zlúčeninou vzorca Xa, (za účelom v ktorom R1 zavedenia R:
v ktorom R; všeobecného vzorca Xb, má uvedené významy, pri podmienkach uvedených v dodatočných spôsobových opatreniach, pričom zlúčeniny všeo130 becného vzorca XIV A sa výhodne získajú z východiskovej látky všeobecného vzorca XIX A.
Redukcia aminokyselín všeobecného vzorca XVII alebo XVII A na príslušné aldehydy všeobecného vzorca XVIII a XVIII A sa uskutočňuje napríklad redukciou na príslušné alkoholy a následnou oxidáciou na uvedené aldehydy.
Uvedená redukcia na alkoholy sa uskutočňuje napríklad hydrogenáciou halogenidov aminokyselín alebo ďalších aktivovaných derivátov karboxylových kyselín (napríklad s aktivovanou hydroxy-skupinou analogickou so zlúčeninami všeobecného vzorca IX, ktoré sú definované v rámci spôsobu a)) pri podmienkach uvedených pre hydrogenáciu hydrazónov získaných zo zlúčenín všeobecného vzorca XVI, alebo pri použití komplexných hydridov, ako je napríklad nátriumbórhydrid. Následná oxidácia získaných alkoholov sa výhodne uskutočňuje oxidačnými činidlami, ktoré umožňujú selektívne získat (tzv. bez ďalšej oxidácie aldehydov na karboxylové kyseliny) aldehydy všeobecného vzorca XVIII alebo XVIII A, napríklad pri použití K 2 F e O Λ vo vodnom roztoku, ako aj burelu v organických rozpúšťadlách, alebo organických derivátov kyseliny chrómovej, ako sú pyridiniumdichromát alebo terc.butyidichromát, v organických rozpúšťadlách, napríklad v chlórovaných uhľovodíkoch, ako sú metylénchlorid alebo chloroform, v prítomnosti alebo neprítomnosti zásaditých am í nov, napríklad tri(nižší alkyl)amínov, ako trietylamínu, pri teplotách -50 až 100 °C, výhodne -10 až 50 °C, napríklad pri podmienkach popísaných v európskej patentovej prihláške EP-A-O236734, alebo predovšetkým oxidáciou hydroxyskup i n y sulfoxidom, ako je dimetylsulfoxid, v prítomnosti chloridu kyseliny karboxylovej, ako je oxalyl chlorid, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, alebo/a acyklickom alebo cyklickom étere, ako je tetrahydrofurán, pri teplote -80 až 0 °C, napríklad pri teplote -78 až -50 °C.
131
Možná je tiež priama redukcia aminokyselín na aldehydy, napríklad hydrogenáciou v prítomnosti čiastočne deaktivovaného paládioveho katalyzátora alebo redukciou príslušného esteru aminokyseliny, napríklad (nižší a 1 k y 1)e ster u, ako je etylester, komplexnými hydridmi, napríklad bórhydridmi, ako je nátriumbórhydri d, alebo výhodne alumín iumhydridmi, ako sú napríklad lítiumalumíniumhydrid,lítium-tri(terc.butoxy)alumíniumhydrid alebo najmä d i izobuty1 a 1umín iumhydri d, v apolárnych rozpúšťadlách, napríklad v uhľovodíkoch alebo aromatických rozpúšťadlách, ako je toluén, pri teplote -100 až 0 °C, výhodne -70 až -30 °C, a následnou reakciou na príslušné semikarbazóny, napríklad s príslušnými soľami kyselín sem i karbazónov, ako je semikarbazid-hydrochlorid, vo vodných rozpúštadlových systémoch, ako sú systémy a 1 koho 1/voda, napríklad etanol-voda, pri teplotách medzi -20 a 60 °C, výhodne medzi 10 a 30 °C, a reakciou získaného semikarbazónu aldehydom, napríklad formaldehydom, v inertnom napríklad v polárnom organickom rozpúšťadle, napríklad v amide kyseliny karboxylovej, ako je dimetylformamid, pri teplotách medzi -30 a 60 °C, výhodne pri teplote 0 až 30 °C, a potom s kyselinou, napríklad silnou mi- nerálnou kyselinou, ako je kyselina halogénvodíková, vo vodnom roztoku, prípadne v prítomnosti skôr použitých rozpúšťadiel, pri teplotách medzi -40 a 50 °C, výhodne pri teplote medzi -10 a 30 °C. Príslušné estery sa získajú reakciou aminokyselín s príslušnými alkoholmi, napríklad s etanolom, pri podmienkach, ktoré sú analogické· s podmienkami použitými pri acylácii v rámci spôsobu a), napríklad reakciou s anorganickými halogenidmi kyselín, ako je tionylchlorid, v zmesiach organických rozpúšťadiel, ako sú zmesi aromatických a alkoholických rozpúšťadiel, napríklad toluénu a etanolu, pri teplotách medzi -50 a 50 °C, výhodne medzi -10 a 20 °C (prípadne pri použití ochranných skupín).
s relatívnym rozpúšťadle,
Príprava zlúčenín všeobecných vzorcov XVIII alebo XVIII A sa zvlášť výhodne uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami popísanými v J.Org.Chem.47,3016( 1 982)'a 1 e132 bo J.Or g.Chem.43,3624 ( 1 978 ).
Síra-ylidom, ktorý je vhodný na premenu zlúčenín všeobecných vzorcov XVIII alebo XVIII A na epoxidy všeobecných vzorcov XIX alebo XIX A, je napríklad d i a 1ky 1 su1 fóniummety11 y 1 i d , napríklad dimety1su1 fóniummety1 y 1 i d, alkyl- alebo fenyldialky1 am 1 nos u 1 foxóniummety1 y 1 1 d, napríklad metyl- alebo fenyldimety1 am i nos u 1 foxón iummety1 y 1 i d alebo d i a 1ky1su1 foxóniummety 1 ylid alebo d i a 1ky1 s u 1 foxóniummety1 y 1 i d, napríklad dimetylalebo dietylsulfoxóniummetylylid.
Príslušná síra-ylidová zlúčenina môže byť výhodne pripravená in situ zo zodpovedajúcej sulfóniovej, prípadne sulfoxoniovej soli a zásady, ako je napríklad hydrid sodný, v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v dimetylsulfoxide, alebo v étere, napríklad v tetrahydrofuráne alebo 1,2-dimetoxyetáne, potom sa môže uviesť do reakcie so zlúčeninami všeobecného vzorca XVIII alebo XVIII A. Táto reakcia sa normálne uskutočňuje pri izbovej teplote, pri chladení, napríklad na -20 °C, alebo pri miernom zohrievaní, napríklad až na 40 °C. Súčasne vytvorený sulfid, sulfinamid, prípadne sulfoxid môže byť oddelený v priebehu následného vodného spracovania.
Reakcia so síra-ylidom sa zvlášť výhodne uskutočňuje pri reakčných podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami popísanými v J.Or g.Chem.50,46 1 5 ( 1 985 ).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIX (výhodne všeobecného vzorca XIXA) sa môžu získať z vyššie definovanej zlúčeniny všeobecného vzorca XVIIII (výhodne všeobecného vzorca XVIIIA) jej reakciou s tri(nižší a 1 k y 1 ) s i 1 y 1 mety 1-Grignardovou zlúčeninou, napríklad pripravenou z príslušného ha 1ogénmety1 s i 1anu, ako je ch 1órmety1 s i 1an, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v étere, ako je dioxán alebo dietyléter, pri teplotách medzi 0 a 50 °C, napríklad pri teplote od izbovej teploty po teplotu asi 40 °C, následnou elimináciou pri odstránení silylového zvyšku
133 a tvorbe dvojitej väzby, napríklad pri použití Lewisovej kyseliny, ako je BF3, pričom je s výhodou odštiepená tiež prítomná ochranná skupina amínovej funkcie Rio, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v étere, ako je dietyléter, alebo ha 1ogenovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, alebo v ich zmesi, pri teplote medzi -50 °C a teplotou spätného toku, najmä medzi 0 a 30 °C, prípadne novou acyláciou pri zavedení vyššie definovanej ochrannej skupiny amínovej funkcie, a oxidáciou získanej dvojitej väzby na oxiran, výhodne kyselinou peroxykar boxy 1ovou, napríklad kyselinou m-ch1órperoxybenzoovou, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, pri teplotách medzi -20 °C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi, napríklad pri teplote 10 až 30 °C.
Výhodná východisková látka všeobecného vzorca II spôsobu a) alebo jej soľ sa napríklad pripraví tak, že sa hydrazínový derivát vyššie definovaného vzorca XVI aduje na epoxid vyššie definovaného vzorca XVI A a vyššie uvedeným spôsobom získaná zlúčenina všeobecného vzorca II' s aspoň jednou soľotvornou skupinou sa prípadne prevedie na jej soľ alebo sa získaná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ alebo/a sa prípadne získaná zmes izomérov rozdelí alebo/a sa odštiepia ochranné skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca II alebo/a sa zlúčenina podľa vynálezu všeobecného vzorca II prevedie na inú zlúčeninu podľa vynálezu všeobecného vzorca II.
Príprava a prevedenie solí, rozdelenie izomérnych zmesí, odštiepenie ochranných skupín a prevedenie zlúčenín všeobecného vzorca II' sa uskutočňuje postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísanými pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Východiskové látky spôsobu b), c) a d) sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, pričom napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť z hydrazí nových derivátov vzorca XIII, v ktorom R o znamená atóm vodíka a ostatné všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca IV, 135
134 a epoxidov všeobecného vzorca XIV, v ktorom všeobecné sym- boly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca IV, a následnou acyláciou získané zlúčeniny všeobecného vzorca IV'
najmä všeobecného vzorca IV
v ktorom všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a v ktorom namiesto zvyšku Rs nachádzajúceho sa v zlúčenine všeobecného vzorca IV je voľná hydroxyskupina, karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca III alebo jej aktivovaným derivátom postupom popísaným v rámci spôsobu a) (získa sa východisková látka všeobecného vzorca IV pre spôsob b)). Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu získať z hydrazí nových derivátov všeobecného vzorca XIII, v ktorom všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca VI, a epoxidov všeobecného vzorca XIV, v ktorom Ri znamená atóm vodíka a ostatné všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca VI, a následnou acyláciou získané zlúčeniny všeobecného vzorca VI'
135 (71 )
najmä všeobecného vzorca VI
v ktorom všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a v ktorom namiesto zvyšku R s nachádzajúceho sa v zlúčenine všeobecného vzorca VI je voľná hydroxyskupina, karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca III alebo jej aktivovaným derivátom postupom popísaným v rámci spôsobu a) (získa sa východisková látka všeobecného vzorca VI pre spôsob c)). Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa môžu získať z hydrazí nových derivátov všeobecného vzorca XIII, v ktorom Ra znamená atóm vodíka a ostatné všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, a epoxidov všeobecného vzorca XIV, v ktorom R i znamená atóm vodíka a ostatné všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca IX a následnou acyláciou získaných zlúčenín všeobecného vzorca VIII'
136 najmä všeobecného vzorca VIII
H
H (VIII) v ktorom všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a v ktorom namiesto zvyšku Rs nachádzajúceho sa v zlúčenine všeobecného vzorca IV je voľná hydroxyskupina, kyselinou karboxylovou všeobecného vzorca III alebo jej iného aktivovaného derivátu postupom popísaným v rámci spôsobu a) (získa sa východisková látka všeobecného vzorca Vili pre spôsob d)), pričom vo vyššie uvedenom spôsobe sa prípadne zavádzajú a potom odštiepujú ochranné skupiny. Výhodne sa pri vyššie uvedených spôsoboch používajú za účelom prípravy výhod- ných zlúčenín všeobecných vzorcov IV (cez IV, VI (cez VI) a VIII (cez VIII), v ktorých majú atómy uhlíka, ktoré nesú R3, prípadne Rs, oba konfiguráciu S, epoxidy všeobecného vzorca XIV A.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I', v ktorých majú substituenty vyššie uvedené významy, sa môžu pripraviť napríklad zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIII' 'N (XIII')
137 v ktorom všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV, najmä XIV A (čo vedie k výhodným zlúčeninám všeobecného vzorca I', v ktorom sa oba atómy uhlíka, ktoré nesú R3 a Rs, nachádzajú v konfigurácii S) postupom, ktorý bol popísaný pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca XIII so zlúčeninami všeobecného vzorca XIV alebo XIV A, a následnou acyláciou získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I', zlúčeninou všeobecného vzorca III alebo jej aktivovaným derivátom (príprava acy1oxy-zvy š k u Rs) pri reakčných podmienkach, ktoré sú analogické s reakčnými podmienkami popísanými v rámci všeobecného vzorca II sa potom v ktorej namiesto zvyšku R? je spôsobu a) (namiesto zlúčeniny použije analogická zlúčenina, zvyšok R?'), pričom prítomné funkčné skupiny, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sú prípad138 ne chránené a po reakcii uvoľnené.
Z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca II alebo II' je predovšetkým výhodná zlúčenina všeobecného vzorca II
Táto zlúčenina jednak predstavuje pri spôsobe a) výhodný medziprodukt a jednak je sama výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu vzhľadom na to, že vykazuje dobrú farmakologickú účinnosť, najmä neočakávane dobrú účinnosť pri vyššie popísanom bunečnom teste, čo poukazuje na vysokú účinnosť in vivo.
V nasledujúcej časti popisu sú uvedené ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré majú výhodné farmakologické vlastnosti (najmä vlastnosti popísané v úvode) a ktoré preto predstavujú výhodné predmety vynálezu (tiež zodpovedajúce spôsoby týchto zlúčenín, farmaceutické prípravky s týmito zlúčeninami, tieto zlúčeniny pre použitie pri terapeutickom spôsobe ošetrenia ľudského alebo zvieracieho tela a použitie týchto zlúčenín na terapeutické ošetrenie ľudského alebo zvieracieho tela alebo na výrobu farmaceutických prípravkov, ktoré sú analogické s príslušnými predmetmi vynálezu vzťahujúcimi sa na zlúčeniny všeobecného vzorca I, patria rovnal·;o ako v prípade zlúčenín všeobecného vzorca II k predmetom vynálezu).
139
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R, znamená chinolín-2-ylkarbonyl-(L)-asparaginylovú skupinu, R znamená atóm vodíka, R3 znamená feny1 mety 1ovú skupinu, 4-(nižší alkoxy)fenylmetylovú skupinu alebo 4-benzyloxyfenylmetylovú skupinu, ÍL znamená atóm vodíka, Rs znamená atóm vodíka, R? znamená fenylmetylovú skupinu, 4-(n i žš í alkoxy)fenylmetylovú skupinu alebo cyk 1 ohexy Imety1ovú skupinu, Rs znamená atóm vodíka a R o znamená (nižší alkoxy)karbonyl-(L)-valylovú skupinu, (nižší a 1 k o x y)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-(L)-valylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-(L)-valy1ovú skupinu, (nižší alkanoyl)-(L)-valylovú skupinu, benzylaminokarbonylovú skupinu alebo a 1keny1oxykarbony1ovú skupinu, v ktorej alkenylový zvyšok obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, alebo ďalej (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, alebo ich farmaceutický použiteľné soli, zvlášť niektoré z týchto zlúčenín všeobecného vzorca II zvolené z množiny zahrňujúcej:
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)~ amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-benzyloxykarbony1)-(L)va1 y 1/hydrazí n (zvlášť výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)~(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/
-hydrazín,
3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín (zvlášť výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/2,3-dimetylbutyryl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolí n-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/terc.butylaminokarbonyl/hydrazín,
140
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/benzylaminokarbonyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-metyloxykarbonyl)-(L)-valy 1 /h y d r a z í n ,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-etyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín (zvlášť výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)~(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbuty1/-1 -/benzyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4~fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-alyloxykarbonyl)-(L)-valyl/
-hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolír,-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-metyloxykarbony1)-(L)va1 y 1/hydrazí n (zvlášť výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-benzyloxykarbony1)-(L)-va1 y 1/hydrazi n (zvlášť výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-alyloxykarbony1)-(L)-va1 y 1/hydrazí n (zvlášť výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinoli'n-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-(4-metoxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-metyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-(4-metoxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amíno-4-(4-benzyloxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-metyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1~/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chino1ín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-(4-benzyloxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-alyloxykarbony1)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-metyloxykarbonyl)-(L)-va!yl/hydrazín, l-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-metyloxykarbonyl)-(L)-v a 1 y 1/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-alyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparagínyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzy1oxyfenylmetyl/~2-/N-metyloxykarbonyl) - ( L ) - v a 1 y 1/hydrazín, i-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-alyloxykarbonyl)-(L)-va1y1/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparagínyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmety1/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydr a z í n ,
142
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmetyl/-2-/N-(2-(2--metoxyetoxy)-etoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín (zvlášť výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazín a
1-/2(S)-hydro.xy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazín, a ich farmaceutický použiteľné soli.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Ri znamená (nižší alkenyl)oxykarbonyl-(L)-valylovú skupinu, každý zo zvyškov R2, R*, Re a Re znamená atóm vodíka, Rs znamená fenylmetylovú skupinu, R? znamená cyklohexylmet ylovú skupinu a Ra znamená N-(nižší alkenyl)oxykar bonyl-(L)-valylovú skupinu, alebo ich farmaceutický použiteľné soli, najmä 1/2 (S)-hydroxy-3(S)-(N-a1 y 1oxykarbony 1-(L)-va1 y 1/am i ηο-4-feny1buty1/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-alyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hy drazín alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R i znamená (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, každý zo zvyškov Re, R*, Rs a Rs znamená atóm vodíka, Rs znamená fény lmetylovú skupinu, R? znamená cyklohexyl mety 1 ovú skupinu a Rs znamená (nižší a 1 koxy)(n i ž š í alkoxy)( n i ž š í alkoxy)karbonyl-(L)-valylovú skupinu, alebo ich farmaceutický použiteľné soli, najmä 1/2(S)-hydroxy-3(S)-(N(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)karbonyl)-(L)-valyl/hydrazín alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
143
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých Ri znamená (nižší a 1koxy )(n i ž š í a 1koxy )(n i ž š í alkanoyl)(L)-valylovú skupinu, každý zo zvyškov Rs, R«, Re a R8 znamená atóm vodíka, R 3 znamená fenylmetylovú skupinu, R? znamená cyklohexylmetylovú skupinu a R s. znamená (nižší alkoxy)(nižší a 1 koxy)(n i žš í alkoxy)karbonyl-(L)-valylovú skupinu, alebo jej farmaceutický použiteľné soli, najmä 1-/2(S)-hydroxy-3(S)(N-(2-metoxyetoxy)acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(2-metoxyetoxy)acetyl-(L)-valyl/hydrazín (veľmi výhodný) alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Ri a R9 nezávisle jeden od druhého znamenajú acetyl-(L )-va l ylovú skupinu, metoxykar bonyl-(L)-valylov ú skupinu, etoxykarbonyl-(L)-valylovú skupinu, dimetylam inokarbonyl-(L)-va l y l ovú skupinu, (2-metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)-valylovú skupinu, N(2-morfolíη-4-yle t yl)am inokarbonyl-(L)-valy l o v ú skupinu alebo N-(2-morfolίη-4-yletyl)-N-metylaminokarbonyl-(L)-va1y1ovú skupinu, každý zo zvyškov R2, R4, Rs a Rs znamená atóm vodíka, Rs znamená fenylmetylovú skupinu a R7 znamená t ién-2-y1 mety 1 ον ú skupinu alebo 2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmetylovú skupinu, alebo jej farmaceutický použiteľné soli, najmä jedna alebo niekoľko zlúčenín zvolených z množiny zahrňujúcej:
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/tién-2-ylmetyl/-2-/N-acetyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/tién-2-ylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/tién-2-ylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/t ién-2-ylmetyl/-2-/N-(N,N-dimetylamino144 karbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-2-metoxyety'i)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/tién-2-ylmety1/-2-/N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfo1í η-4-yl)ety1)am inokarbonyl)-(L)-va1y1)amino-4-fenylbuty1/-1-/tién-2-y1metyl/-2-/N(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydraz í n ,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfo1in-4-yl)ety1)-N-mety1aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/tién-2-y1metyl/2- /N-(N-(2-(morfolín-4-yl)ety1)-N-mety1aminokarbonyl)-(L)-va1yl/ hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acety1-(L)-valy1)amino-4-fenylbuty1/1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-y1metyl/-2-/N-acety1)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmety'l/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-va1yl/-hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbony1-(L)-va1y1)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmety1/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-valyl/-hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyrari-4-y1metyl/-2/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/-hydrazín,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbony1)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmetyl/2- /N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbony1)-(L)-valyl/~hydrazín,
145
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran4-ylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)ety1)aminokarbonyl)-(L)valyl/-hydrazín a
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyran-4-ylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl/-hydrazín a ich farmaceutický použiteľné soli.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R i a R a nezávisle jeden od druhého znamená acetyl-(L)-valylovú skupinu, metoxykarbonyl-(L)-valylovú skupinu, etoxykarbonyl(L)-valylovú skupinu, dimetylaminokarbonyl-(L)-valylovú skupinu, (2-metoxyetyllaminokarbonyl)aminokarbonyl-(L)-valylovú skupinu, N-(2-morfolín-4-yletyl)aminokarbonyl-(L)-valylovú skupinu alebo N-(2-morfolín-4-yletyl)-N-metylaminokarbonyl-(L) -valylovú skupinu, každý zo zvyškov R =, R Λ, R 6 a R s znamená atóm vodíka, R a znamená fenylmetylovú skupinu a R ? znamená 4 hydroxyfenylmetylovú skupinu, 4-metoxyfenylmetylovú skupinu, 4-izobutoxyfenylmetylovú skupinu, 4-benzy loxyfenylmetylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylmetylovú skupinu, metylén-4,5-dioxyfenylmetylovú skupinu, 4-(2-metoxyetoxy)fenylmetylovú skupinu alebo 4-bifenylylmetylovú skupinu, alebo ich farmaceutický použiteľné soli, najmä jedna alebo niekoľko zlúčenín zvolených z množiny zahrňujúcej:
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenyl butyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl)-( L)- v a 1 y 1 /hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/N-metyl/-2-/N(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
146
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-metoxyetyl) am inokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolí n-4-yl)etyl)aminokarbony 1) — (L)—valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2/N-(N-(2-morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(N-(2-(morfolí n-4-y1)etyl)-N-metylaminokarbonyl) -(L)-valyl/-hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acety1-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/-hydrazín (zvlášť výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenyl butyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín (zvlášť výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín (zvlášť výhodný),
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-)morfolín-4-yletyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N -(N-(2-(morfolí n-4-yl)etyl)-aminokarbonyl)-(L)-valyl/-hydrazin
147
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yletyl)-N-metylamino karbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/
2- /N-(N-(2-(morfolín-4-yl)-etyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl/-hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-acety1-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(Ľ)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valy1)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazi n,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/~2-/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-(N(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzy1oxyfenylmetyl/2- /N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/-hydr a z í n ,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolίη-4-yl)ety1)metylam i nokar b o n y 1 )-(L)-v a 1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolí n-4-y 1)ety1)-N-metylaminokarbonyl)(L)-valyl/-hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl)oxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-va148 lyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzylloxyfenylmetyl/-2-/N-metoxy karbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenyl butyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl)oxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-va1yl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylam i nokarbonyl)-(L)-valyl) mino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl)oxyfenylmetyl/-2/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-va lyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl)oxyfenylmetyl /-2-/N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)~valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimetox.ybenzyl)o xyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metylami nokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl )oxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)ety 1)-N-mety1 aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L) -valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fe149 nylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl)a mino-4-fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-(N,N-d i metyl am inokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)-valyl)amíno-4-fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-(N(2-metoxyetyl)aminokarbony1)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolí n-4 — y 1)ety 1)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfeny1metyl/ -2-/N-(N-(2-morfolí n — 4 — y 1)ety1)aminokarbonyl)-(L)-va1 y 1/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfo1ín-4-yl)ety1)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-morfolí n-4-y1)ety1)-N-metylaminokarbonyl) (L)-val y 1/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydraz í n ,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)am1no-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2-/M-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl(L)-v a 1 y 1/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dímetylaminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2-/N-(N,Ndimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
150
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyety1)aminokarbony1-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2-/N(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfo1ín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2 -/N-(N-(2-(morfo1í η-4-yl)ety 1)aminokarbonyl)-(L)-va1 y 1 /h y d r a z í n ,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metylaminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolí η-4-yl)ety 1)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl)-(L)-valy 1/hydrazín,
1-/2(S)-hyd.roxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenyl butyl/-1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl)a mino-4-fenylbutyl/-1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl/-2-/N-(N,Ndimetylaminokarbonyl)-(L) — valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl/-2-/N(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yletyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl /-2-/N-(N-(2-(morfolí n-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-va151 lyl/hydrazí η, l-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-aminokarbonyl)-(L)-v a 1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-y1)etyl)metylaminokarbonyl)-(L)v a 1 y 1 /h y d r a z í n ,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)aiľiino-4-fenylbutyl/1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/-hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-va1 y 1 /h y d r a z í n ,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-v a 1 y 1)
-amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín, l-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolí n — 4 — y 1)ety1)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(2-(morfolí n-4-y1)ety1)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolίη-4-yl)ety 1)-N-metylaminokarbonyl) (L)-valyl/-hydrazín,
152
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acety1-(L)-val y 1)-/ami ηο-4-feny1buty1/1-/4-bifenylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydr a z í n ,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-valyl/hydr a z í n , '
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/4-bifenylmetyl/-2-/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)
-amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylmetyl/-2-/N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-bifenylmetyl/-2-/N(N-(2-(mor fo 1í n-4-yl)etyl)am inokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín a
1- /2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolí n — 4 — y 1)e t y 1)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl)am ino-4-fenylbutyl/-1-/4-b i fény 1metyl/2- /N-(N-(2-(morfolí n-4-y 1)e t y 1)-N-metylaminokarbonyl ) - ( L)-valyl /hydrazín, a ich farmaceutický použiteľné soli.
Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R , a R9 znamenajú metoxykarbonyl-(L)-valylovú skupinu, každý zo zvyškov Rz, R4) Re a Rs znamená atóm vodíka, R3 znamená fenylmetylovú skupinu a R 7 znamená 4—(nižší alkoxy)fenylmetylovú skupinu alebo 4-benzy1oxyfény 1 mety 1ovú skupinu, alebo ich farmaceutický použiteľné soli.
153
Výhodné sú napokon nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca II:
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-valyl /hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-trifluóracetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-trifluóracetyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-va1yl/hydrazín, i-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(n.propyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(n-propyl)oxykarbonyl(L)-v a 1 y 1/hydrazín, l-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín, í-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenylbuty1/
-1-/fenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/-hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-cyklohexylbutyl/-1-/fenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl/-hydr a z í n ,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-cyklohexylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-metyloxykarbonyl)-(L)1 54 valyl/-hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-meto.xykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-cyklo hexylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-metyloxykarbonyl) (L)-v a 1 y 1/-hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-cyklo hexylbutyl/-1-/4-etoxyfenylmetyl/-2-/N-metyloxykarbonyl)-(L)valyl/-hydrazín,
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-cyklo hexylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-metyloxykarbonyl)( L ) - v a 1 y 1 /- h y d r a z í n , a/alebo
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenyl butyl /-1-/cyklohexylmetyl/-2-/2-pyridylkarbonyl') hydrazín alebo ich farmaceutický použiteľné soli.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca II’, najmä príprava podľa vynálezu zlúčenín všeobecného vzorca II, sa uskutočňuje napríklad
i) analogicky s reakciou východiskových látok všeobecného vzorca XIII so zlúčeninami všeobecného vzorca. XIV A postupom popísaným pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca II, pričom v prípade zlúčenín všeobecného vzorca II' majú všeobecné symboly vo východiskových zlúčeninách významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, zatiaľ čo v prípade zlúčenín všeobecného vzorca II vo východiskových látkach R ·< a R·.? znamenajú N-metoxykarbonyl-(L)-valylovú skupinu, R2, R4, R« a Re znamenajú atóm vodíka, R 3 znamená benzylov ú skupinu a Ry znamená cyk 1ohexy 1 mety 1 ov ú skupinu, alebo
155 ii) analogicky sa spôsobom b), v ktorom sa namiesto východiskových látok všeobecného vzorca IV použijú vyššie definované zlúčeniny všeobecného vzorca IV', najmä všeobecného vzorca IV, pričom v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II' majú všeobecné symboly významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca IV', zatiaľ čo v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II R1 a R9' vo východiskových látkach znamenajú N-metoxykarbonyl-(L)-valy lovú skupinu, R=, R4, Re a Rs znamenajú atóm vodíka, R 3 benzylovú skupinu a R? znamená cyklohexyl mety l ovú skupinu, alebo iii) analogicky sa spôsobom c), v ktorom sa namiesto východiskových látok všeobecného vzorca VI použijú zlúčeniny všeobecného vzorca VI', najmä všeobecného vzorca VI, ktoré sú definované vyššie, pričom v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II' majú všeobecné symboly v ý z na m y uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca VI', zatiaľ čo v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II R i ' a R o vo v ý ch o diskových látkach znamenajú N-metoxykarbonyl-(L)-valylovú skupinu, Rž, R4, R e a R a znamenajú atóm vodíka, R 3 znamená benzylovú skupinu a Rznamená cyklohexylmetylovú skupinu, alebo iv) analogicky so spôsobom dú, v ktorom sa namiesto východiskových látok všeobecného vzorca VIII použijú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII', najmä všeobecného vzorca VIII, ktoré sú definované vyššie, pričom v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II' majú všeobecné symboly významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca VIII', zatiaľ čo v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II R,' a R·?' znamenajú vo východiskových látkach |\|-metoxykarbonyl-( L)-valylovú skupinu, R2, R4, Re a Re znamenajú atóm vodíka, R3 znamenajú benzylovú skupinu a R? znamenajú cyklohexylmetylovú skupinu, alebo
v) analogicky so spôsobom e), v ktorom sa namiesto východiskových látok všeobecného vzorca IV použijú zlúčeniny všeobecného vzorca IV', najmä všeobecného vzorca IV, ktoré sú d e f i 156 nované vyššie, pričom v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II' majú všeobecné symboly významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, zatiaľ čo v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II' Ri a Ra vo východiskových zlúčeninách znamenajú N-metoxykar bony 1-(L)-va1 y 1ovú skupinu, R2) Ra, Re a Re znamenajú atóm vodíka, R3 znamená benzylovú skupinu a R7 znamenajú cyklohexylmetylovú skupinu, alebo vi) v prípade použitia chránených východiskových látok, napríklad pri niektorom z vyššie uvedených spôsobov, odštiepením ochranných skupín postupom, ktorý je analogický so spôsobom f) .
Zlúčenina všeobecného vzorca II', najmä všeobecného vzorca II, získaná niektorým z vyššie uvedených spôsobov i) až vi), sa môže prípadne previesť na soľ, alebo získaná soľ tejto zlúčeniny sa môže previesť na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ alebo/a sa prípadne získané izomérne zmesi rozdelia alebo/a sa jedna zlúčenina podľa vynálezu všeobecného vzorca II', najmä všeobecného vzorca II, prevedie na inú zlúčeninu podľa vynálezu všeobecného vzorca II', najmä všeobecného vzorca II. Podmienky týchto reakcií zodpovedajú podmienkam uvedeným v dodotačných spôsobových opatreniach pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Príprava podľa vynálezu zlúčenín všeobecného vzorca II sa zvlášť výhodne uskutočňuje pri použití zlúčenín všeobecného vzorca VIII, v ktorom R 2 , R, Re a R s znamenajú atóm vodíka, Rs znamená benzylovú skupinu a R? znamená cyklohexylmetylovú skupinu, a N-metoxykarbonyl-( L ) - v a 1 í nu alebo jeho reaktívneho derivátu (zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca V a VII, kde Rg a R/ znamenajú N-metoxykarbony1 -(L)-va1 y 1 ov ú skupinu) postupom, ktorý je analogický s vyššie popísaným spôsobom d).
Kyseliny všeobecných vzorcov III, V, VII a IX, ich deriváty, napríklad všeobecných vzorcov V', V alebo IX', ako aj zlúčeniny s nukleofúgnyrni skupinami všeobecného vzorca Xa,
157
Xb, Xla, Xlb a XII sú komerčne dostupné a známe alebo v prípade, že sú nové, sú pri práv i teľné známymi postupmi, napríklad postupmi, ktoré sú analogické s postupmi uvedenými v príkladoch, pri použití vhodných východiskových látok. To isté platí pre všetky ostatné východiskové látky.
Ako príklad možno uviesť prípravu a r y 1(nižší alkán)kyseliny substituovanej heterocyklylmetylovou skupinou, ktorá je viazaná cez kruhový atóm dusíka (zlúčenina všeobecného vzorca III), ktorá sa uskutočňuje výhodne reakciou a r y 1(n i ž š í alkanoyl)ového zvyšku substituovaného halogénmetylovou skupinou, ako chlór alebo brómmetylovou skupinou, akým je chlórmetylbenzoylový zvyšok alebo brómmety1benzoy1ový zvyšok, s príslušnou heterocyklickou dusíkatou zásadou, ako je piperidín, piperazín, 1-(n i ž š í alkyl)piperazín, 1 -(n i ž š í alkanoyl)piperazín alebo najmä morfolín alebo tiomorfolín, pri nukleofi Inej substitúcii halogénového atómu.
Príprava derivátu aminokyselín všeobecných vzorcov III, V alebo VII, v ktorých a 1 fa-amino-skupi na je alkylovaná zvyškom zvoleným z množiny zahrňujúcej fenyl(nižší a 1ky1)ový zvyšok alebo heterocyk1 y 1 (n ižší alkyl)ový zvyšok, sa napríklad uskutočňuje redukčnou amináciou aminokyseliny (chránenej prípadne na ostatných skupinách, ktoré sa nemajú zúčastniť rieakcie), ktorá má primárnu alebo sekundárnu a-amino-skupinu, pri použití fenyl(nižší a 1ky 1 )-ketónu alebo -aldehydu, ako je benzaldehyd, alebo heterocyk 1 y 1 (n ižší a 1ky1)ketónu alebo -aldehydu, napríklad heterocyklylaldehydu, akým je napríklad furánaldehyd, ako furán-2-aldehyd, alebo pyridínaldehyd, ako pyridín-3- aldehyd, napríklad pri katalytickej hydrogenácii, napríklad v prítomnosti katalyzátora na báze ťažkého kovu, ako je Raneyov nikel, pri normálnom tlaku alebo pri tlaku od 0,1 do 10 MPa, výhodne pri tlaku asi 10 MPa, alebo pri redukcii komplexnými bórhydridmi, ako je nátriumkyanobórhydri d.
58
Izokyanáty všeobecných vzorcov IX' a V sa môžu napríklad pripraviť z príslušných am í nových preku r zorov prevedením am i no-skupiny na izokyanátovú skupinu, napríklad reakciou s fosgénom za tepla, napríklad pri zahrievaní reakčnej zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom, alebo prikvapkávaním kvapalného alebo v rozpúšťadle rozpusteného primárneho, sekundárneho alebo terciárneho aminu do prebytku fosgénu vo vhodnom rozpúšťadle (toluén, xylén, ligroín, chlórbenzén, alfa-chlórnaftalén a podobne) pri chladení (napríklad na teplotu -50 až 0 °C), pričom sa ako medziprodukt vytvorí zmes karbamoy 1 ch 1oridu a aminhydroch 1 or idu, ktoré sa potom pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote 50 °C až teplote spätného toku) ďalej fosgenizuje až do úplného rozpustenia pri eliminácii HCI.
Pre všetky vyššie a ďalej uvedené spôsoby platí všeobecne nás 1edujúce:
Vzhľadom na úzky vzťah medzi zlúčeninami všeobecného vzorca I a ich soľami a východiskovými látkami (východiskové látky medziprodukty) vo voľnej forme a vo forme ich solí sa v predchádzajúcom a nasledujúcom texte pod voľnými zlúčeninami, prípadne ich soľami podľa zmyslu rozumejú tiež zodpovedajúce soli resp. voľné zlúčeniny.
Všetky vyššie uvedené spôsobobé stupne môžu byť uskutočnené pri známych, výhodne pri špecificky uvedených reakčných podmienkach, v neprítomnosti alebo obvykle v prítomnosti rozpúšťadiel alebo r e d i d i e 1, výhodne takých rozpúšťadiel alebo redidiel, ktoré sú voči použitým reakčným zložkám inertné a ktoré tieto reakčné zložky rozpúšťajú, v neprítomnosti alebo prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných činidiel, napríklad ionomeničov., ako sú k a t i o n o meniče, napríklad vo forme H, podľa typu reakcie alebo/a reakčných zložiek pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad pri teplote od asi -100 °C do asi 190 °C, výhodne pri teplote od asi -80 °C do asi 150 °C, napríklad pri teplote -80 až -60 °C, pri izbovej teplote, pri teplote -20 až 40 °C alebo pri teplote spätného toku, pri atmosférickom tlaku alebo v uzavretej nádobe, prípadne pri tlaku alebo/a v inertnej atmosfére, napríklad pod argó novou alebo dusíkovou atmosférou.
Vo všetkých reakčných stupňoch sa môžu vyskytujúce sa izomérne zmesi rozdeliť na jednotlivé izoméry, napríklad d i a — stereoméry alebo enantioméry, alebo na ľubovoľné zmesi izomérov, napríklad racemáty alebo d iastereomérne zmesi, napríklad postupmi, ktoré sú analogické s postupmi, popísanými v dodatočných spôsobových opatreniach.
V určitých prípadoch, napríklad pri hydrogenácii, možno dosiahnuť stereoselektívne reakcie, takže sa napríklad umožní ľahšie získať jednotlivé izoméry.
Medzi rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné pre dané typy reakcií, patrí napríklad voda, estery, ako (nižší alkyl) (nižší a 1 k)o x i dy), napríklad etylacetát, étery, ako alifatické étery, napríklad dietyléter, alebo cyklické estery, napríklad tetrahydrofurán, kvapalné aromatické uhľovodíky, ako benzén alebo toluén, alkoholy, ako metanol, etanol alebo 1- alebo 2-propanol, nitrily, ako acetonitril, halogenované uhľovodíky, ako metylénchlorid, amidy kyselín, ako d i mety 1 formami d, zásady, ako heterocyklické dusíkaté zásady, napríklad pyridín, anhydridy karboxylových kyselín, ako anhydridy (nižší alkán)ových kyselín, napríklad acetanhydrid, cyklické, lineárne alebo rozvetvené uhľovodíky, ako cyklohexán, hexán alebo izopentén, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, napríklad vodné roztoky, pokiaľ pri popi- se spôsobov nie je uvedené iné. ľakéto rozpúšťadlové zmesi môžu nájsť použitie tiež pri spracovateľských operáciách, na- príklad pri chromatografi i, alebo pri delení látok.
Uvedené zlúčeniny vrátane ich solí sa môžu získať tiež vo forme hydrátov alebo ich kryštály môžu obsahovať napríklad
160 rozpúšťadlo použité pri kryštalizácii.
Vynález sa tiež týka tých foriem uskutočnenia spôsobu, pri ktorých sa vychádza z niektorej zlúčeniny, ktorá sa získa v ľubovoľnom reakčnom stupni ako medziprodukt, pričom sa uskutočnia ostávajúce reakčné stupne, alebo pri ktorých sa použije východisková látka vytvorená pri reakčných podmienkach alebo vo forme derivátov, napríklad v chránenej forme alebo ako soľ, alebo sa pri spôsobových podmienkach pripraví spôsobom podľa vynálezu zlúčenina, ktorá sa ďalej spracuje in situ. Pri spôsobe podľa vynálezu sa výhodne používajú také východiskové látky, ktoré vedú k zlúčeninám, ktoré boli v úvode popísané ako zvlášť cenné (zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II). Predovšetkým sú výhodné reakčné podmienky, ktoré sú analogické s podmienkami uvedenými v príkladoch.
Pokiaľ je to žiadúce, môžu sa vo všetkých spôsobových stupňoch použit chránené východskové zlúčeniny, pričom sa ochranné skupiny odsttránia vo vhodných reakčných stupňoch.
Ochranné skupiny, ich zavedenie a odštiepenie sú popísané v rámci spôsobov a) a f).
Farmaceutické prípravky
Vynález sa týka tiež farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I (najmä zlúčeniny uvedené ako výhodné) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Farmakologicky použiteľné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použil: napríklad na výrobu farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné množstvo účinnej látky spolu alebo v zmesi s významným množstvom anorganického aleboorganického, pevného alebo kvapalného, farmaceutický použiteľného nosiča.
K vynálezu patrí tiež farmaceutická kompozícia (prípravok), ktorá je vhodná na podanie teplokrvnému živočíchovi,
161 najmä ľuďom, za účelom liečenia alebo prevencie ochorenia, ktoré je ovplyvniteľné inhibíciou retrovirálnej proteázy, najmä retrovirálnej aspartátproteázy, ako je HIV-I- alebo HIVII-gag-proteáza, napríklad retrovirá1 neho ochorenia, ako je AIDS, a ktorá obsahuje na inhibíciu retrovirálnej proteázy účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, alebo jej farmaceutický prijateľné soli spolu s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou.
Pri farmaceutických prípravkoch podľa vynálezu ide o také prípravky pre enterálne, ako nazálne, bukválne, rektálne alebo perorálne, alebo parenterálne, ako intramuskulárne alebo intravenózne podanie teplokrvným živočíchom (ľudia a zvieratá), ktoré obsahujú účinnú dávku farmakologicky účinnej látky samostatne alebo spoločne s významným množstvom farmaceutický použiteľného nosiča. Dávkovanie účinnej látky závisí od druhu teplokrvného živočícha, jeho telesnej hmotnosti, veku a individuálneho stavu, individuálnych farmakokinetických vlastností, od choroby, ktorá sa má liečiť a od spôsobu podania.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia chorôb spôsobovaných vírusmi, najmä retrovírusmi, napríklad AIDS, ktorého podstata spočíva v tom, že sa najmä teplokrvnému živočíchovi, napríklad človeku, ktorý vzhľadom na niektorú z uvedených chorôb, najmä AIDS, takéto liečenie potrebuje, podá terapeuticky účinné množstvo zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca II. Dávky pre podanie teplokrvnému živočíchovi, napríklad človeku s telesnou hmotnosťou asi 70 kg, sa pohybujú medzi asi 3 mg a asi 3 g, výhodne medzi asi 10 mg a asi 1,5 g, napríklad asi 100 mg až asi 1000 mg, na osobu a deň, pričom táto dávka je výhodne rozdelená na 1 až 3 dielci e dávky, ktoré môžu byť napríklad rovnaké veľké. Dieťa obvykle dostáva polovicu dávky dospelého.
Uvedené farmaceutické prípravky obsahujú asi 1 až 95 %, výhodne asi 20 až asi 90 % účinnej látky. Farmaceutické pri162 pravky podľa vynálezu sa môžu nachádzať napríklad v jednotkovej dávkovacej forme, ako ampuly, liekovky, čipky, dražé, tablety alebo kapsle.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa vyrobia známym spôsobom, napríklad pomocou konvenčných roztkových, lyofilízačných, zmiešavacích, granulačných alebo dražovacích postupov .
Výhodne sa používajú roztoky účinnej látky a okrem toho tiež suspenzie alebo disperzie, a síce najmä izotonické vodné roztoky, disperzia alebo suspenzia, pričom tieto formy prípravkov môžu byt napríklad v prípade' 1yofi 1 izovaných prípravkov, ktoré obsahujú samotnú účinnú látku alebo spolu s nosičovou látkou, ako je napríklad manit, pripravené bezprostredne pred použitím. Tieto farmaceutické prípravky môžu byt sterilizované alebo/a môžu obsahovat pomocné látky, napríklad konzervačné, stabilizačné, zmáčacie, alebo/a emulgačné prostriedky, solubilizačné činidlá, soli na reguláciu osmotického tlaku alebo/a pufry a môžu sa pripravit známym spôsobom, napríklad konvenčnými rozpúštacími alebo 1yofi 1 izačnými postupmi. Uvedené roztoky, disperzie alebo suspenzie môžu obsahovať látky zvyšujúce viskozitu, ako napríklad nátriumkarboxymetylcelulózu, karboxymety1ce 1 u 1 ózu, dextrán, polyvinylpyrolidón alebo želatínu.
Suspenzie v oleji obsahujú ako olejovú zložku pre injekčné účely obvykle používané rastlinné, syntetické alebo polosyntetické oleje. Ako príklady takých olejov treba najmä uviesť kvapalné estery mastných kyselín, ktoré ako kyselinovú zložku obsahujú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom obsahujúcim 8 až 22, najmä 12 až 22 atómov uhlíka, napríklad kyselinu laurovú, kyselinu tridecylovú, kyselinu myristovú, kyselinu pentadecylovú, kyselinu palmitovú, kyselinu margarovú, kyselinu stearovú, kyselinu arachidovú, kyselinu behenovú alebo príslušné nenasýtené kyseliny, ako napríklad kyselinu olejovú,
163 kyselinu elaidovú, kyselinu erukovú, kyselinu brasidovú alebo kyselinu linolovú, prípadne za prísady antioxidantov, ako sú napríklad vitamín E, beta-karotín alebo 3,5-diterc.buty1-4-hydroxyto1uén. Alkoholová zložka týchto esterov mastných kyselín má najviac 6 atómov uhlíka a je tvorená jedno- alebo viacmocným, napríklad jedno-, dvoj- alebo trojmocným alkoholom, napríklad metanolom, etanolom, propanolom, butanolom alebo pentanolom alebo pentanolom alebo ich izomérmi, predovšetkým však glykolom a glycerínom. Ako uvedené estery mastných kyselín možno napríklad uviesť: etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, Labrafil M 2375 (polyoxyetylénglyceríntrioleát firmy Gattefossé, Paríž), Myglyol 312 (triglycerid nasýtených mastných kyselín s dĺžkou reťazca zodpovedajúcej 8 až 12 atómom uhlíka, firmy Hiils AG, Spolková republika Nemecko), ale najmä rastlinné oleje, ako sú bavlníkový olej, mandľový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a predovšetkým olej podzemnioe olejnej.
Príprava injekčných prípravkov sa uskutočňuje obvyklým spôsobom pri sterilných podmienkach, rovnako ako plnenie ampúl alebo liekoviek a ich uzatváranie.
Farmaceutické prípravky pre per orálne použitie sa môžu získať tak, že sa účinná látka zmieša s pevnými nosičovými látkami, získaná zmes sa prípadne granúl uje a po pridaní vhodných pomocných látok v prípade, že je to žiadúce alebo nevyhnutné, sa spracuje na tablety, d r a ž é alebo kapsle. Pritom je možné zabudovať účinné látky tiež do nosičov z umelých hmôt, ktoré potom účinnú látku regulované uvoľňujú alebo ju nechajú difundovat regulovaným spôsobom do fyziologického prostredia.
Vhodnými nosičovými látkami sú najmä plnivá, ako cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manit alebo sorbít, celulózové prípravky alebo/a fosforečnan/ vápenaté, napríklad bis(fosforečnan) trivápenatý alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, ďalej pojivá, ako škrobové mazy na báze napríklad kukuričného, pše1 64 ničného, ryžového alebo zemiakového škrobu, želatína, tragant, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza alebo/a po 1 yv iny1pyro 1 idón alebo/a v prípade, že je to žiadúce, tiež napučiavacie látky, ako sú vyššie uvedené škroby, ďalej karboxymety1 škrob, priečne zosieťovaný polyvinylpyrolidón, agar, kyselina algová alebo jej soľ, napríklad alginát sodný. Pomocnými látkami sú predovšetkým mazivá a prostriedky regulujúce kĺzavost použitých látok, medzi ktoré napríklad patrí kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, alebo/a po 1yety 1 éng1 yko1. Jadrá dražé sa opatria vhodnými povlakmi, ktoré sú odolné voči žalúdočným šťavám, pričom sa okrem iného používajú koncentrované cukorné roztoky, ktoré prípadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, po 1 yv iny1pyr o 1 idón, polyetylénglykol alebo/a oxid titaničitý, lakové roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo v prípade prípravy povlakov odolných proti žalúdočným šťavám tiež roztoky vhodných celulózových prípravkov, ako ftalát etylcelulózy alebo ftalát hyd r oxypropyl m etylcelulózy. Kapsľami sú zasúvacie kapsle zo želatíny, ako aj mäkké uzavreté kapsle zo želatíny a zmäkčovadlá, ako je glycerín alebo sorbit. Zasúvacie kapsle môžu obsahovať účinnú látku vo forme granulátu, napríklad s plnivami,ako je laktóza,, pojivami, ako sú škroby, alebo/a maziva, ako je mastenec alebo stearát horečnatý, a prípadne so stabilizátormi. V mäkkých kapsliach je účinná látka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných olejových pomocných látkach, ako sú mastné oleje, parafínový olej alebo kvapalné polyetylénglykoly, pričom aj v tomto prípade sa môžu pridať stabilizátory alebo/a antibakteriálne činidlá. Do tabliet, povlakov dražé a puzdier kapslí sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty, napríklad za účelom identifikácie a rozlíšenia rôznych dávok účinnej látky.
V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný charakter a ktoré nijako neobmedzujú rozsah vy1 ô5 nálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Teploty sú uvedené v stupňoch Celzia (°C). Pokiaľ nie je uvedená žiadna teplota, reakcia sa uskutočňuje pri izbovej teplote. Hodnoty R+-, ktoré udávajú pomer vzdialeností danej látky od štartu ku vzdialenosti čela elučného činidla od štartu, sú stanovené chromatografiou na tenkej vrstve pri použití platní s tenkou vrstvou silikagélu a nasledujúcich elučných systémov:
A chloroform/metanol/voda/kyselína octová
B chloroform/metanol/voda/kyselina octová
C chloroform/metanol/voda/kyselina octová
D chloroform/metanol
E chloroform/metanol
F hexán/etylacetát
G metylénchlorid/dietyléter/metanol
H mety 1énch1 or i d/d iety1 éter
I toluén/etylacetát
K chloroform/metanol
J mety 1énch1 or id/diety1 éter
L hexán/etylacetát
M hexán/etylacetát
N hexán/etylacetát etylacetát
P mety 1énch1 or i d/etano1/vodný NHs
Q metylénchlorid/dietyléter
R hexán/etylacetát
S mety 1énch1 or i d/d iety1 éter
T chloroform/metanol
U chloroform/metanol
V metylénchlorid/.d ietyléte r/h exán
75:27:5:0,5
90: 10:1:0,5
85:13:1,5:0,5 8 : 1 95:5 2 : 1
20:20:1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1
90:10:1 10:1 3 : 1
20: 1 : 1
15:1
1:1:3
166
W metylénchlorid/dietyléter 20: 1
x metylénchlorid/metanol 40: 1
Y toluén/etylacetát 4 : 1
z metylénchlorid/metanol 30 : 1
A ' metylénchlorid/metanol 15:1
B ' metylénchlorid/metanol 10: 1
C ' hexán/etylacetát 1 : 3
D ' etylacetát/etanol 100:3
E ' etylacetát/etanol 20 : 1
F ' etylacetát/etanol 10:1
G' metylénchlorid/metanol 9 : 1
H ' etylacetát/hexán 3 : 2
I ' metylénchlorid/metanol 12:1
J ' metylénchlorid/metanol 19:1
K ' metylénchlorid/dietyléter/metanol 10:10
Skrátka R ŕ ( A) napríklad znamená, že hodnota R τ bola stanovená v elučnom systéme A. Pomery jednotlivých rozpúšťadiel sú uvedené v objemových dieloch.
Gradienty použité pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii:
I 20 % do 100 % a) v b) v priebehu 35 minút,
II 0 % do 40 % a) v b) v priebehu 30 minút,
III 20 do 60 % a) v b) v priebehu 60m minút,
IV 10 % do 50 % a) v b) v priebehu 60 minút a
V 20 % do 1000 % a) v b) v priebehu 20 minút.
E1 u č n é činidlo a): acetonitril + 0,05 % TFA; elúčne činidlo b): voda + 0,05 % TFA. Kolóna s veľkosťou 250 x 4,6 mm je naplnená materiálom reverznej fázy tvoreným C iS-Nuc1eosi 1 om (5 /Um stredná veľkosť častíc, silikagél kovalentne derivatizovaný oktadecy1 s i 1anmi, Machery und Nagel, Dúren, Spolková republika Nemecko). Detekcia sa uskutočňuje absorpciou v UVsvetle s vlnovou dĺžkou 21 ť nm. Retenčná doba (t r © t) je uvedená v minútach. Prietok kvapaliny je 1 ml/mi n.
167
Ďalej použité skratky majú nasledujúce významy:
Boe terc.butoxykarbony!
BOP benzotriazol-1-yloxy-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexa- f 1 uórfosfát
DCC dicyklohexylkarbodi i m i d
DMAP dimetylaminopyridín
DIPE d i i zopropy 1 éter
DMF dimetylformám i d
DMSO d i mety 1 s u 1 fox i d
EDC N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodi imid-hydrochlo- r id
éter d i ety1 éter
HBTU 0-benztriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametylurónium-hexa- f 1 uórfosfát
HOBt 1-hydroxybenztriazol
NMM N-metylmorfolín
s o ľ a n k a . nasýtený roztok chloridu sodného
THF tetrahydrofurán
TFA kyselina trifluóroctová
Z benzyloxykarbonyl.
Hodnoty hmotovýoh spektier boli stanovené buď kovalentnou hmotovou spektroskopiou alebo použitím ionizácie rýchlymi atómami (Fast Atóm Bômbardment-FAB-MS). Hmotové údaje sa vzťahujú predovšetkým na neprotonizovaný molekulový ión (M) * alebo na protonizovaný molekulový ión (M+H)*.
Hodnoty protónovej nukleárnej magnetickorezonančnej s p e ktroskopie sú uvedené v ppm (part per milión) a vzťahujú sa na tetramety 1 s i 1an ako vnútorný štandard. V uvedených spektrách majú jednotlivé skratky nasledujúce významy:
s = s i ng1et, d = dub 1et, t = tr i p 1 et,
168 q = kvartet, m = m u 11 i p 1 e t, dd - dvojitý dublet.
Hodnoty pre infračervené spektrum sú uvedené v cnrr1 , pričom v okrúhlych zátvorkách je vždy uvedené použité rozpúšťadlo. Pokiaľ je to uvedené, znamená s silnú, m strednú a w slabú intenzitu príslušných pásov.
Zvyšok s označením -/PheNNPhe/ znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-1-(N-benzylhydrazino)bután-2(S)-ólu a má vzorec
CK
Zvyšok s označením -/PheNNCha/ znamená dvojmocný radikál 3(S)amino-4-fenyl-1-(N-cyklohexylmetylhydrazino)bután-2(S)-ólu a má vzorec
OH
NH169
Zvyšok s označením -/PheNNLeu/ znamená dvojmocný radikál 3(S) amino-4-fenyl-1-(N-izobutylhydrazino)bután-2(S)-ólu a má vzo r ec
Zvyšok s označením -/PheNNN1 e/ znamená radikál 3(S)-amino-4 fenyl-1-(N-n-butylhydrazino)bután-2(S)-ólu a má vzorec
Zvyšok s označením -/PheNN(p-F)Phe/ znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-1-(N-(p-fluórfenylmetyl)hydrazino)bután2(S)-ólu a má vzorec
170
Zvyšok s označením -/(p-F)PheNN(p-F)Phe/ znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-(p-fluórfenyl-1-(N-(p-fluórfenylmetyl)hydrazino)bután-2(S)-ólu a má vzorec
Zvyšok s označením -/PheNN(p-CN)Phe/ znamená dvojmocný radikál
3(S)-amino-4-fenyl-1-(N-(p-kyanofenylmetyl)hydrazino)bután2(S)-ó 1 u a má vzorec
Zvyšok s označením -/ChaNNLeu/ znamená dvojmocný radikál
3(S)-amino-4-cyklohexyl-1-(N-izobutylhydrazino)bután-2(S)-ólu a má vzorec
Ovojmocný radikál 1 -/2(S)-acetoxy-3(S)-am i no-4-fenylbuty 1/-/1 cyklohexyImety1/hydrazí n má vzorec
Na označenie dvojmocných radikálov prírodných alfa-aminokyse1 í n sa používajú skratky obvyklé v chémii peptidov. Pritom však dochádza pri aminokyselinách, ktoré v zlúčeninových názvoch stoja vpravo od -/PheNNLeu/, -/PheNNNle/, Phe/, -/PheNN(p-CN)Phe/ radikálov ~/PheNIMPhe/, -/PheNNCha/,
-/PheNN(p.F)Phe/, (p.F)P h eNN(p-F ) odchýlke od obalebo -/ChaNNLeu/, vyklej peptidovej nomenklatúry, kedy vľavo sa nachádza aminokoniec a vpravo sa nachádza karboxy-koniec, keď pri uvedených
172 zlúčeninách stojí väzbová karboxy-skupina vľavo, čo je označené šípkou (<- ), ktorá symbolizuje obrátenie smeru väzby.
Konfigurácia na a 1 fa-uh1 í kovom atóme, pokiaľ je známa, je uvedená predponami (L)- alebo (D)-. Tyrozínový radikál, eterifikovaný na hydroxy-skupi ne zvyškom R, je označený ako Tyr(OR). Nie znamená radikál norleucínu.
Referenčný príklad 1
Boc-/PheNIMPhe/-Boc
Roztok 300 mg (1,14 mmol) (2R)-/1'(S)-8oc-ami no-2'-fény 1 ety 1/ox i r ánu (J. Org. Chem. 50, 4615 (1985) a 253 mg (1,14 mmol) ter c . buty 1 -3-ben z y 1 karbazátu (J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)) v 4 ml metanolu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 12 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 0 °C sa vylúči podstatný podiel požadovanej zlúčeniny. Materský lúh sa zahustí a zvyšok sa rozpustí v malom množstve metanolu. Po prikvapkaní hexánu sa vylúči ďalší podiel požadovanej zlúčeniny vo forme bielej zrazeniny.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 26,8, tRet(I) - 26,3 min,
Rf(E) = 0,70.
Referenčný príklad 2
Z-(L)-Va1-/PheNNPhe/ <— ((L)-Val-Z)
191 mg (0,76 mmol) Z-(L)-va 1 ínu, 336 mg (0,76 mmol) BOP a 103 mg (0,76 mmol) HOBt sa rozpustí v 5 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, potom sa k získanému roztoku po 10 minútach pridá 100 mg (0,25 mmol) H-/P heNNPhe/-H.3 H C 1 a získaná zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa prefiltruje cez vatu a zahustí, potom sa zvyšok chroc»
173 matograficky vyčistí na s i 1 i k a g é 1 e pri použití e 1 u č n e j sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 1:1. Po lyofilizácii frakcií obsahujúcich požadovaný produkt z dioxánu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho p r o d u k. t u .
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 752, t r ® t(I) - 27,8 min,
R r(E) - 0,45.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) H-/Phe’MIMPhe/-H . 3HC 1
Roztok 280 mg (0,58 mmol) Boc-/PheNNPhe/-Boc z referenčného príkladu 1 v 10 ml N chlór o v od í k a v dioxáne sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote pod atmosférou c! u s í k a , potom sa roztok 1 y o f i 1 i z u j e . Po opätovnej lyofilizácii zo zmesi dioxánu a terc.butanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného v ločk ovitého produktu.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 286, t r e t(II) = 23,1 min,
R t- ( C ) - 0,17.
Referenčný príklad 3
Bo c-( L ) - Va 1 - /pheNIMPhe / <— (( L )-Va 1-Boe )
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2, sa z 50 mg (0,13 mmol) H-/PheNNPhe/-H. 3HC1, 83 mg /0,83 mmol) Boe-(L)-va1 í n u, 168 mg (0,38 mmol)
BOP, 51 mg (0,38 mmol) HOBt a 2,5 ml 0,3M MMM v DMF po chromátografickom prečistení na s i 1 i k a g é 1 e pri použití e 1 u č n e j sústavy, tvorenej zmesou chloroformu a m etanolu v objemovom pomere 95:5 a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčení- na. Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 684, t,-«.; = 27,4 min,
174
R -f ( E ) = 0,38.
Referenčný príklad 4
Boc-/PheMMCha/-Boc
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 1 sa z 231 mg (0,88 mmol) (2R,3S)- 1-/3-Bocamiηο-2-feny1ety1/oxi ránu a 200 mg (0,88 mmol) terc.buty 1 -3cyklohexylmetylkarbazátu získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej zrazeniny vylúčenej z hexánu.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 492, t r © c(I) - 30,4 min,
Rf(E) = 0,78.
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) terc.Butyl-3-cyklohexylmetylkarbazát
10,2 g (45,1 mmol) cyk 1 ohexy1karba1dehyd-terc.butoxykarbonylhydrazónu, rozpusteného v 400 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 5,1 g 5 % platiny na uhlí pri izbovej teplote a tlaku vodíka 0,4 MPa. Po skončení reakcie sa hydroaenačný katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metylén chloride a získaný roztok sa premyje vodou. Po odparení organickej fázy sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej živice.
Ή-N u k 1 e á r n e magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHZ, CDC1 □) 6 , 1 í s , š í r . , 1 H ) , , 9 ( s , š í r . , 1 H ) , , 6 5 ( d , 2 H ) , ,8-0,75(m,11H), , 4 5 ( S , 9 H ) , t« © c(I ) = 32,0 min,
R-r- (E ) = 0,7 5 .
b) Cyklohexylkarbaldehyd-terc.butoxykarbonylhydrazón .
Roztok 10,8 g (81,2 mmol) terc. buty1 karbazátu a 10,1 g 90 mmol) cyk1ohexy1 kar ba 1dehydu v 400 ml etanolu sa zahrieva 2 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa o d destiluje polovica rozpúšťadla a požadovaná zlúčenina sa vylúči po pridaní vody. Táto zlúčenina sa potom priamo použije v reakčnom stupni a).
Referenčný príklad 5
H-(L)-Va1 -/PheNMPhe / <— ((L)Val)-H.3HC1
Roztok 40 mg (0,06 mmol) 8oc-(L)-V a 1/PheNNPhe/ <— í í L) — Val-Boc z referenčného príkladu 3 v 4 ml 4N chlorovodíka v dioxáne sa mieša jednu hodinu pri izbovej teplote. Roztok sa potom zriedi d i o x á n o m, potom sa po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina vo forme hydrochloridu.
Hmotové spek.tr u m (ionizácia rýchlymi atómami): (M + H) * = 484, t B e f(11) = 2 5,8 min,
R -,-- ( A ) - 0,45.
Referenčný príklad 6
N-Tiomorfolinkarbonyl-(L)-Val-/PheNNPhe/ < — (N-tiomorfolínok a r b o n y 1 - ( L ) - V a 1 ) !< roztoku 20 mg (0,03 mmol) H-( L )-Va 1 -/PheNIS,Phe / <— ((L) -Val)-H.3HC! z referenčného príkladu 5 v 0,5 ml DMF sa pri izbovej teplote postupne pridá 35 /u 1 (0,25 mmol) trietylamínu a 16 mg (0,1 mmol) (4-tiomorfo 1 íny1 kar bony 1)ch 1 or idu, potom sa získaná zmes mieša pri izbovej teplote jednu hodinu. Reakčná zmes sa zriedi chloroformom a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa prefiltruje cez vatu a odparí. Zvyšok sa potom chromatografu je na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu
176 s gradientom od 15:1 do 8:1. Frakcia e 1 u á t u s obsahom požadovanej zlúčeniny sa odparí a vyzráža v zmesi metylénchloridu a DIPE. Po lyofilizácii v dioxáne sa požadovaná zlúčenina získa vo forme pevného vločkovitého produktu.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 742, t r θ t(I) = 21,6 min,
Rf(D) - 0,54.
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) (4-T i omorfo 1 í ny1 kar bony 1)ch 1 or i d
K roztoku 35 ml (165 mmol) 20 % fosgénu v toluéne sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá roztok 10 g (97 mmol) tiomorfolínu v 200 ml toluénu a získaná biela suspenzia sa mieša jednu hodinu pri izbovej teplote. Prebytočný fosgén sa odoženie zavádzaním dusíka, suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme žltého oleja.
Infračervené spektrum:
(CHnCls, Cm-1) 1735, 1450, 1440, 1405, 1370, 1290, 1180.
Referenčný príklad 7
N-Mor f o 1 í nok ar bo ny 1 - (-L )-Va 1 -/PheNNPhe / <— (N-morf o 1 í nokar bony 1 - ( L ) - V a 1 )
K roztoku 100 mg (0,25 mmol) H-/PheNNPhe/-H.3HC1 z referenčného príkladu 2a, 163 mg ((0,76 mmol) N-morfolínokarbonyl(L)-valínu a 288 mg (0,76 mmol) HBTU v 2 ml DMF sa pridá 210 zu 1 (1,52 mmol) trietylamínu a zmes sa mieša pri izbovej teplote 16 hodín pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa potom úplne odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a získaný roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa prefiltruje cez vatu, odparí a získaný zvyšok sa chromatografu je na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a metylénchloridu v objemovom
177 pomere 1:15. Požadovaná zlúčenina sa vylúči zo zmesi metylénchloridu a hexánu, potom sa po lyofi 1 izácii zo zmesi dioxánu a terc.butanolu získa vo forme pevného vločkovitého produktu. Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 170, t r e c(I) = 16,3 min,
Rr-(E) = 0,1.
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) N-Morfo 1 ínokarbony 1-(L)-va1 í n 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHy , CDsOD) 4,15(m,1H),
3,65(m,4H) ,
3,40(m,4H) ,
2,12(m, 1 H ) ,
0,9 5 (2d,6H ) .
b) N-Morfolínokarbonyl-(L)-valínbenzylester
K roztoku 4 g (10,5 mmol) (L )-va 1 ínben z y 1 e ster-4-1o 1 u énsulfonátu v 56 ml metylénchloridu sa pridá 0,8 ml (8,1 mmol) (morfo 1 ínokarbony 1 ) ch 1 or idu (pripraveného postupom popísaným v J. Med. Chem. 31, 2277 (1933)) a 4,1 ml (24,1 mmol) N-etyldiizopropylamínu a získaná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, potom sa k nej postupne pridá 1N kyselina chlorovodíková, voda, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a so ľan k a za účelom premytia. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparí. Po chromatografi i zvyšku na silikagéle za použitia činidla tvoreného etylacetátom sa N-morfolínokarbonyl-(L)-valínbenzylester získa vo forme bezfarebného oleja. Získaný ester sa bezprostredne použije v reakčnom stupni a).
Referenčný príklad 8
178
Peny 1acety1 -(L)-Va1 -/PheNNPhe/ <— (N-feny1acety1-(L)-Va1)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 7, sa zo 100 mg (0,25 mmol) H-/PheNNPhe/H.3HC1 z referenčného príkladu 2a, 143 mg (0,61 mmol) fény 1 acety 1 -( L ) -va 1 í nu (pripraveného postupom popísaným v Mem. Tokyo Univ. Agric. 20, 5 1 ( 1 978 )), 230 mg (0,61 mmol) H BTU a 200 zul (1,42 mmol) trietylamínu po chromatografi okom prečistení pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylén-
chloridu, éteru a metanolu v objemovom pomere 20:20:1 a lyofí-
1 i z á c i i zo zmesi d i o x á n u a terc.butanolu získa požadovaná z 1 ú-
cenina.
Hmotové S p e k t r u m (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 720,
t R θ t ( I ) - 23,7 mi n ,
R +- ( G ) = 0 O H .dl.
Referenčný príklad 9
N-(3-Pyr idy1acety1)-(L)-Va1 -/PheNNPhe/ <— (N-(3-pyr idy1acetyl-(L)-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 7, sa zo 100 mg (0,25 mmol) H-/PheNNPhe/H.3HC1 z referenčného príkladu 2a, 576 mg (1,52 mmol) H B TIJ,
358 mg (1,52 mmol) N-(3-pyr idy1acety1)-(L)-va1 ínu a 316 zu 1 (2,3 mmol) trietylamínu po chromatografickom prečistení pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu v objemovom pomere 5:1 a lyofilizáciou zo zmesi dioxánu a terc.butanolu získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): ( M + H ) * - 722, tr e t(11) = 27,9 min,
R r-(A) = 0,71.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
179
a) N-(3-Pyridy1acety1)-(L)-va1 í n
3,4 g N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valín-terc.butylesteru sa rozpustí v 20 ml zmesi kyseliny t r i f 1 u ór octovej a metylénchloridu v objemovom pomere 1:1 a získaný roztok sa mieša pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčný roztok sa úplne odparí a zvyšok sa dogeruje pomocou DIPE. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho amorfného produktu.
1 Η-Nu k 1eárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CHaOD) 8,9(m,š í r. , 1 H), , 9 5 (m , 1 H ) , , 3 3 (m , 1 K ') , 9 3 ( s , 2 H ) ,
2,2(m,1H) ,
0,9 8 ( 2 d , 6 H ) .
b) N-(3-(Pyridylacetyl)-(L)-valín-terc.butylester
K roztoku 3,36 g (16 mmol) (Ľ)-val í n-terc.butylester.HCl, g (14,5 mmol) kyseliny 3-pyr idy1octovej a 2,17 ml (14,3 mmol) dietylesteru kyseliny kyanofosfónovej v 20 ml DMF sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 4,2 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa potom mieša 48 hodín pri izbovej teplote, potom sa zriedi metylénchloridom a premyje 10 .¾ roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa prefiltruje cez vatu a po odpi^rení rozpúšťadla z filtrátu sa získa N-(3-pyridylacetyi)-(L)-val í n-terc.butylester, ktorý sa bezprostredne použije v reakčnom stupni a).
Referenčný príklad 10
Boe-(L)-Va1 -/PheNMCha/ <— ((L )-Va1)-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 7, sa z 500 mg (1,25 mmol) H-/PheNNCha/-H.
180
3HC1, 1,08 g (4,98 mmol) Boe-(L)-va1 í n u, 1,39 g (4,98 mmol)
HBTU a 1,39 ml (9,96 mmol) trietylamínu po chromatografi okom prečistení na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 1:1 a lyofilizácii z d i o x á n u získa požadovaná zlúčenina.vo forme pevného vločkovitého produktu.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 690, t r e t(I) = 29,3 min,
R f ( H ) = 0,48.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) H-//PheNNCha/-H.3HC 1
1,10 g (2,2 mmol) Boc-/PheNNCha/-Boc z referenčného príkladu 4 sa rozpustí v 20 mi 4M kyseliny chlorovodíkovej v d i oxáne a získaný roztok sa potom mieša pri izbovej teplote 3 hodiny. Po lyofilizácii reakčnej zmesi sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hydrochloridu.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 292, t r e t(ίI) - 2 7,3 min.
R e f e r e n č n v príklad 11 (L)-Va1 -/PheNNCha/ ((L)-Val)-Z
Postupom, ktorý je analogický s postupom podľa referenčného príkladu z referenčného 165 mg (0,37
2, sa z 50 mg (0,12 mmol) H-/PheNNCha/-H.3HC1 príklad 10a, 94 mg (0,37 mmol) Z - ( L ) - v a 1 i n u , mmol) BOP, 51 mg (0,37 mmol) HOBt a 2,5 ml 0,3M
NMM v DMF sa po chromatografickom prečistení na silikagéle pri pou- žití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 1:1 a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 758, tRet(I) = 29,1 min,
1
Rt(H) = 0,55.
Referenčný príklad 12
Boc-/PheNNLeu/-Boc
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 1, sa z 1,0 g (3,8 mmol) (2R)-/1'(S)-Bocamino-2 ' -fény 1 ety 1 /ox i ránu a 715 mg (3,8 mmol) terc . buty 1-3izobutylkarbazátu (pripraveného postupom popísaným v J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)) získa požadovaná zlúčenina ako zlúčenina vylúčená z hexánu.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)+ - 452, t r ® t(I) - 27,2 min,
R -r ( I) = 0,55.
Referenčný príklad 13
Z-(L)-Va1 -/PheNNLe u/ <— Val)-Z
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2, sa z 60 mg (0,17 mmol) H-/PheNNLeu/-H. 3HC1, 125 mg (0,50 mmol) Z-(L)-va1 ínu, 221 mg (0,50 mmol) BOP, (0,50 mmol) HOBt a 3,3 ml 0,3M NMM v DMF po chromatograficpri použití e 1 u č n e j sústavy t v oa éteru v objemovom pomere 1:1 a kom prečistení na silikagéle renej zmesou metylénchloridu lyofi 1izácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina. Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H) = 7 18, t R e r, (I ) = 2 6,8 min,
R+-(H) = 0,38.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) H -/P h e N N L e u/-H . 3 H C 1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v re182 ferenčnom príklade 10a, sa z 1,21 g (2,48 mmol) Boc/PheNNLeu/-Boc. z referenčného príkladu 12 získa požadovaná zlúčenina vo forme 1 yo f i 1 i z át u .
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 252, tRet(II) = 20,9 min,
R-f(K) = 0,23.
Referenčný príklad 14
H-(L)-Va1 -/Ph eNNC ha/ <— ((L)-Va1)-H.3HC1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 10a, sa z 632 mg (0,91 mmol) Boc-(L)~Val/P h eN N C h a/ < — ((L)-V a 1)-B o c z referenčného príkladu 10 po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina vo forme hydrochloridu. Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 490, t r e c(11) = 29.4 min,
R +- ( K ) = 0,23.
Referenčný príklad 15
N-(3-Pyr idy1acety 1)-(L)-Va1-/PheNNLe u/ <— (N-(3-pyr idy1acet y 1)-(L)-Val )
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 9, sa z 90 mg (0,25 mmol) H-/PheNNLeu/-H-3HCl z referenčného príkladu i 3a, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-pyr idy1 a- cety1)-(L)-va1 ínu, 5 7 6 mg (1,52 mmol)
H B T U a 316 z u 1 (2,5 mmol) trietylamínu po chromatografickom prečistení pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 15:1 a lyofilizácii zo zmesi dioxánu, terc. -butanol u a vody získa požadovaná zlúčenina.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 688,
183
ÍRet(IV) - 15,5 min,
R p ( D ) = 0,37.
Referenčný príklad 16
N-Trifluóracetyl-/PheNN(p-F)Phe/-Boc
Roztok 4,0 g (15,4 mmol) 2(R)-/1'(S)-(tri f 1uóracety1amino)-2 '-f eny 1 ety 1/ox i r ánu a 3,89 g (16,2 mmol) terc.buty1-3-(pk o v e j trubke na teplotu 80 °C odparí, zvyšok sa rozpustí v tohoto roztoku sa požadovaná (v chladničke). Ďalší podiel flu = orfenylmetyl)karbazátu v 35 ml metanolu sa zahrieva v 11 aasi 20 hodín. Reakčná zmes sa malom množstve dichlórmetánu a z zlúčenina vylúči pridaním hexánu produktu sa získa chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 95:7. Chromatografia na tenkej vrstve: R-r (J) = 0,57, t r e t(I) = 2 4,3 min,
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 500.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-fenyl-1-trimety!silylbután
24,7 g (1,02 mol) horčíka sa zavedie do 100 ml absolútneho éteru a k tejto zmesi sa v priebehu 35 minút pridá malé množstvo jódu a súčasne 132,5 ml (0,95 mol) chlórmetyltrimetylsilanu a 300 ml éteru, pričom sa teplota udržuje pomocou ľadového kúpeľa na teplote 38 °C. Získaná reakčná zmes sa potom mieša 1,5 hodiny pri izbovej teplote. Po ochladení na teplotu -60 °C sa k reakčnej zmesi pridá suspenzia 48,6 g (0,195 mol) N-Boc-fenylalaninalu (pripraveného postupom, ktorý popísal D.J.Kempf v J.Org.Chem. 51, 3921(1986)) v 1,1 litra éteru, pričom sa tento prídavok uskutočňuje v priebehu 40 minút. V priebehu 90 minút sa reakčná zmes ohreje na izbovú teplotu
184 a pri tejto teplote sa mieša ešte 90 minút. Potom sa naleje do 2 litrov ľadovej vody a 1,5 litra 10 % vodného roztoku kyseliny citrónovej. Oddelená vodná fáza sa dvakrát extrahuje 500 ml éteru. Všetky éterové extrakty sa premyjú 500 ml 10 % kyseliny citrónovej a dvakrát soľankou. Po vysušení nad síranom sodným sa zahustí vo vákuu a získaná požadovaná zlúčenina sa bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stupni .
Chromatografia na tenkej vrstve: R <-- ( L ) - 0,6, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M + H)' = 338.
b) 1 -Fe ny 1 - 3-b utén-2(S)-am í n
K roztoku 18,8 g (0,055 mol) 3(S)-(Boc-ami no)-2(R,S )-όνόΓ o x y - 4 - f e n y 1 - 1 -1 r i m e t y 1 s i 1 y 1 b u t á n u v 420 ml metylénchloridu sa pri teplote 5 °C a v priebehu 10 minút pridá 35,6 ml (0,28 mol) asi 48 % roztoku fluoridu b ó r i t é h o v é t e r e . R e a k, č n á zmes sa potom mieša 16 hodín pri izbovej teplote, potom sa ochladí na teplotu 10 °C a k takto ochladenej zmesi sa v priebehu 20 minút pridá 276 ml 4 N roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza sa oddelí a dvakrát extrahuje 400 mi m e t y 1 é n c h 1 o r i d u. Zlúčené organické extrakty sa premyjú soľankou a vysušia nad síranom sodným. Požadovaný produkt sa bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Chromatografia na tenkej vrstve: R H C) = 0,15,
Infračervené spektrum:
(mety lén chlorid, cm-1) 3370, 3020, 2 920, 1640, 160 5.
c) N-Trifluóracetyl-i-fenyl-3-butén-2(S)-amín
K roztoku 11,9 g (81 mol) l-fenyl-3-butén-2(S)-amínu v 210 ml metylénchloridu a 70 ml pyridínu sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 17,0 (121 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Po 30-minútovom miešaní pri teplote 0 °C sa reakčná zmes dvakrát extrahuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou,
185 vodou a solankou. Vodné fázy sa ešte dvakrát premyjú metylénchloridom, vysušia nad síranom sodným a odparia.
Chromatografia na tenkej vrstve: R r· (M) = 0,4.
d) 2(R)-/1'(S)-(Trifluóracetylamino)-2'-fenyletyl/oxirán
K roztoku 14,5 g (60 mmol)
N-tri f 1 uóracety1 - 1-fény 1-3-bu- tén-(2(S)aminu v 600 ml chloroformu sa pridá 54,28 g (314 mmol) kyseliny n-ch1órperbenzoovej a získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín. Reakčná zmes sa potom premyje dva- krát 10 % roztokom siričitanu sodného, dvakrát nasýteným vod- ným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a solankou. Vodná fáza sa ešte extrahuje dvakrát metylénchloridom, potom s;?, zlúčené organické fázy vysušia nad síranom sodným a o d p a- r i a. Takto sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa bez akého- koľ vek ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stup- ni.
Chromatografia na tenkej vrstve: Ri--(N) - 0,6.
e) p-Fluórfenylkarbaldehyd-terc.butoxykarbonylhydrazón
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 4b, sa zmes 32 g ( 242 mmol) terc . buty 1 karbazátu a 30 g (242 mmol) p-fluórbenzaldehydu zahrieva v 300 ml etanolu na teplotu 80 °C 3 hodiny pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá po ochladení a zriedení vodou vykryštalizuje. Chromatografia na tenkej vrstve: R1-- (N) = 0,48, t r e r. ( I) = 19,4 min.
f) terc.Butyl-3-(p-fluórfenylmetyl)k a r b a z á t
Postupom, ktorý ie analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 4a, sa hydrogenuje 55 g (231 mminol) p-fluórfenylkarbaldehyd-terc.butoxykarbonylhydrazónu v 500 ml THF. v prítomnosti 5,5 g paládia (5 %) na uhlí pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
186
Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 7,35(dd,8 a 6 Hz,2H),
7,05(t , 8 Hz,2H) , 3,9(S,3H) , , 4 5 ( s , 9 H ) .
Referenčný príklad 17
N-Morfolínokarbonyl-(L)-Va1-/PheNN(p_F)Phe/-Boc
Zmes 185 mg (0,80 mmol) N-morfo 1 ínokarbony 1-(L)-va1 í n u (pripraveného postupom popísaným v referenčnom príklade 7a), 270 mg (0,67 mmol) H-/PheNN(p-F)Phe/-Boe, 311 mg (0,70 mmol) SOP a 95 mg (0,70 mmol) HOBT sa rozpustí pri izbovej teplote v 6,8 ml NMM/DMF 0,3M a roztok sa potom mieša pri izbovej teploReakčná zmes sa zahustí pri vysokom vákuu a zvyšok t e 5 hodín, sa rozdelí medzi 4 uhličitanu sodného, sušené nad síranom chromatografiou na tvoreného etylacetátom. Chromatografia na tenkej vrstve diely metylénchloridu, 2 diely IM roztoku vodu a s o ľ a n k u. Zlúčené organické fázy v νέο d n ý m sa odparia a zvyšok sa prečistí pri použití elučného činidla silikagéle
R -e (0 ) - 0,38, t r e c(I) = 2í,S min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) H-/PheNM(p-F)Phe/-3oc
K roztoku 0,3 g (0,6 mmol) N-trifluóracety1-/PheNN(p-F)Phe/-Boc (pripraveného podľa referenčného pr íl·; ladu 16) v 5 0 ml metanolu sa pod atmosférou dusíka a pri teplote 70 °C pridá 15 ml 1M vodného roztoku uhličitanu draselného a zmes sa mieša pri uvedenej teplote 25 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí vo vysokom vákuu, k zvyšku sa pridá metylénchlorid a organická fáza sa premyje dvakrát vodou a soľankou. Vodná fáza sa dva187 krát extrahuje metylénchloridom a zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Získaný surový produkt sa bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
t r e t(I) - 16,2 min.
Referenčný príklad 18
N-Mor fo 1 í no kar b on y 1 -(L)-Va1 -/PheNN(p-F)Phe/ <— ((L)-Val)-Z
K roztoku 86 mg (0,34 mmol) Z-(L)-Val a 160 mg (0,31 mmol) a 160 mg (0,31 mmol) N-morfo 1 í nokarbony1 -(L)-Va1-(PheNN(p-F)Phe/-H
O,2 5M (0,25M NMM v CHsCN) sa Po 4 hodinách pri izbovej t e pv 27 ml NMMCCHsCN pridá 129 mg (0,34 mmol) H B ľ U . lote sa zmes odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a so ľan k u. Po vysušení organických fáz nad síranom sodným a odparení sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa prečistí digeráciou pri použití zmesi metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 1:1.
Chromatografia na tenkej vrstve: R f(P) = 0,4, t r ® t(I) - 22,4 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M + H)’ = 749.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom
a) N-Mor f o 1 ínokarbonyl-(L)-Val /PheNN (p-F ) Phe /--H
Roztok 210 mg (0,34 mmol) M-Mor fo 1 í nok ar bo ny 1-(L)-Va1 /Phe'MIM(p-F)Phe/-Boc (pripravené podľa referenčného.pri kladu 17) v 105 ml kyseliny mravčej sa mieša pri izbovej teplote 4 hodiny. Roztok sa potom odparí, zvyšok sa vyberie metylénchloridom a získaný roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Po extrakcii vodných fáz 2 dielmi metylénchloridu, vysušení organických fáz nad síranom sodným a odparení sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá
188 sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stupn i .
tRef(I) = 12,9.
Referenčný príklad 19
N-Morfo 1 ínokarbon y 1 -(L)-Va1 -/PheNN(p-F)Phe/ <— ((L)-Val)-H
160 mg (0,21 mmol) N-morfo 1 í no k a r bo n y 1 -(L)-Va1-/PheNN(p-F)Phe/ < — ((L)-V a 1)-Z (pripravené podľa referenčného príkladu 18) sa hydrogenuje v 6 ml etanolu v prítomnosti 40 mg 1 % paládia na uhlí. Po filtrácii cez filtračný prostriedok Celíte (kremelina od firmy Fluka, Buchs, Švajčiarsko), zahustení a lyofilizácii z dioxánu sa získa požadovaná zlúčenina. tRet. (hydrochlorid, I) = 13,4 min, hmotové s p e k t r u m (ionizácia rýchlymi atómami): ( M + H ) * = 6 í 5.
Referenčný príklad 20
N-Morfolínokarbonyl-(L)-'/al-/PheNN(p-F)Phe/ <— ((L)-Val) <— (N-morfolí n o k a r b o n y 1 - G 1 y )
K roztoku 26,9 mg (0,143 mmol) N-morfo 1 ínokarbony1 g 1ycínu a 80 mg (0,130 mmol) N-mo r f o 1 í no k ar b o n y 1 - ( L ) - Va 1 -/P heNIM ( pF)Phe/ <— ((L)-Val)-H v 1,1 ml NMM/CHaCN 0,25 M sa pridá 54 mg (0,143 mmol) HBTU a zmes sa mieša pri izbovej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí a zvyšok sa rozdelí medzi tri diely etylesteru kysel'iny octovej, vodu, 2 diely nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodu a so ľan ku. Po vysušení organic k. ých fáz nad síranom sodným a zahustení sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa po rozpustení v malom množstve DMF a vyzrážaní pomocou DIPE získa v čistom stave, trθχ(I) - 15,1 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 785.
189
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) N-Morfolínokarbonylglycínbenzylester
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 7b, sa nechá zreagovať 18 hodín 7,69 g (22,8 mmol) g 1 y c í nben z y 1 e ster-4-to 1 uén s u 1 fo nátu a 2,8 g (19 mmol) (morfolínokarbonyl)chloridu v 118 ml metylénchloridu a 9 ml (53 mmol) N-ety 1 d i izopropy1aminu. Po extrakcii metylénchloridom a digerácii z hexánu sa požadovaná zlúčenina získa v čistom stave.
tRet(I) - 11,6 min.
b) N-Mcrfolínokarbonylglycín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 7a, sa 4,8 g (18,3 mmol) N-morfo 1 ínokarbony 1 g 1 y c í nbenz y 1 e ster u hydrogenuje v 100 ml etylacetátu v prítomnosti 1 g 10 % paládia na uhlí pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, CDCls) 3,88(s,2H),
3,64(s,4H) ,
3,50(s , 2H) ,
3,35(s,4H) .
Referenčný or í klad 21
Z-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/-Boc
K roztoku 335 mg (1,33 mmol) Z-(L)-Val a 448 mg (1,11 mmol) H-/PheNN(p-F)Phe/-Boc (pripraveného postupom podľa referenčného príkladu 17a) v 9,4 ml NMM/CHsCN O,25M (O,25M NMM
190 v CHsCN) sa pridá 463 mg (1,22 mmol) HBTU. Po 16-hodi novom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a so Tanku. Po vysušení organických fáz nad síranom sodným a odparení sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu s gradientom od 4:1 do 1:1.
tR®t(I ) = 26,6 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 637.
Referenčný príklad 22
Z-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/ <— ((L)-Va1)-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 18, sa uvedie do reakcie 165 mg (0,76 mmol) Boc-(L)-Val a 371 mg (0,69 mmol) Z-(L)-Va1 -/PheNN(p-F)Phe/-H v 6 ml NMMÍCHaCN 0,25 s 289 mg (0,76 mmol) HBTU pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá môže byť vykryštalizovaná priamo z reakčného roztoku a odfiltrovaná.
tRet(I) = 27,2 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 736.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Z-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/-H
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 18a, sa Z-(L)-Va1 -/PheNN(p-F)Phe/-Boc zbaví ochrannej skupiny použitím 212 ml kyseliny mravčej pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
tRet(I) = 17,8 min.
Referenčný príklad 23
Z-(L )-Va1 -/PheNN(p-F)Phe/ <— ((L)-Val )-H
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 18a, sa 250 mg (0,34 mmol) Z-(L)-Val/PheNN(p-F)Phe/ <— ((L)-Val)-Boc (referenčný príklad 22) zbaví ochrannej skupiny použitím 50 ml kyseliny mravčej pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
t r e t(I) = 13,0 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 636.
Referenčný príklad 24
Z-(L)-Va1 -/PheNN(p-F)Phe/ <— ((L)-Val) <— (N-morfolínokarbon y 1 - G 1 y )
Postupom, ktorý je· ana 1 og i ck ý s postupom popísaným v referenčnom príklade 20, sa uvedie do reakcie 32 mg (0,17 mmol) N-m o r f o 1 í n o k a r b o n y 1 g 1 y c í n u (referenčný príklad 20b) a 99 mg (0,16 mmol) Z-(L)-Va1 -/PheNN(p-F)P h e/ <— ((L)—Val) —H v 1,3 ml NMM/CH s CM 0,25 s 65 mg (0,17 mmol) HBTiJ pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá priamo vykryštalizuje v reakčnej zmesi, t r e n(I) - 2 1,1 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 806.
Referenčný príklad 25
Z-(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/-Boc
K roztoku 2,09 g (5,2 mmol) H-/PheNN(p-F)Phe/-8oc (pripravený podľa referenčného príkladu 17a) v 68 ml DMF a 2,7 ml (16 mmol) N-etyldiizopropylam í Z-(L)-asparagín-p-nitrofenylest č i a r s k o) . Po 16 hodinách miešan zahustí pri vysokom vákuu a z vy tve metylénchloridu (zvyšok je
nu sa pridajú 3 , 0 g ( 7 , 8 mmol )
er u (B a c h e m , B u - bendorf, Š v a j -
Ί d pri izbovej teplote s a zmes
SOK sa vyberie vo veľkom m n o ž s -
ťažko rozpustný) a premyje
192 dielmi 5 % vodného roztoku uhličitanu draselného. 192
Vodná fáza sa ešte chloridu a dvakrát extrahuje veľkým podielom metylénzlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po rozpustení surového produktu v malom množstve metanolu a jeho vylúčení pridaním toluénu pri teplote -20 °C sa získa požadovaná zlúčenina.
t r e t(I) - 2 1,2 min.
Referenčný or í klad 26
H-(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/-Boc
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 19, sa 0,40 g (0,61 mmol) Z-(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/-Boc hydrogenuje v 20 ml metanolu pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
t r e t(I) - 14,9 min.
Referenčný príklad 27
Chinolín-2-karbonyl-(L)-Asn-/Pher (p-F)Phe/-Boc
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 17, sa uvedie do reakcie 134 mg (0,78 mmol) kyseliny c h i n o 1 í n- k a r b o x y 1 o v e j (Fluka, B u c h s , Švajčiarsko) v 4 ml NMM/DMF 0,3 M s 344 ma (0,78 mmol) BOP, 105 mg (0,78 mmol) HOBT a 268 mg (0,52 mmol) H-(L)-Asn-/PheNN- (p-F)Phe/-Boc. Vzhľadom na to, že podľa výsledku vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie je po 16-hodinovom miešaní pri izbovej teplote v reakčnej zmesi ešte prítomný H-(L)-Asn-/PheNN-(p-F)Phe/-Boe, pridá sa k reakčnej zmesi znovu 299 mg BOP, 70 mg HOBT, 89 mg kyseliny chinaldinovej a 113 zu1 NMM. Po ďalších 16 hodinách sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely nasýteného vodného roztoku hydrogénuhli193 č i t a n u sodného a so Tank u. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po rozpustení surového produktu v malom množstve DMF, vyzrážaní pridaním DIPE a ochladení na teplotu -20 °C. sa získa požadovaná zlúčenina.
t r e t(I) = 22,8 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M + H)* = 673.
Referenčný príklad 28
Z-(L)-Asn-/PheNN-(p-F)Phe/ <— ((L)-Val)-Z sa mg (0,35 mmol) Z-(L)-Val v 3,8 ml NMM/DMF 0,3 N sa aktivuje 153 mg (0,35 mmol) BOP a 47 mg (0,35 mmol) HOBT, potom minútach pridá 144 mg (0,23 mmol) Z-(L)-A.snpo 15 /PheNIM- (p-F ) Phe/-H . 2HC 1 . Po 14-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes odparí, zvyšok: sa rozpustí v 2 ml metanolu a rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu a 2 diely 1M vodného roztoku uhličitanu sodného a organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po opätovnom rozpustení surového produktu v malom množstve DMF a vyzrážaní pridaním DIPE sa získa požadovaná zlúčenina.
tRet(I) - 22,2 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 785.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom
a) Z-(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/-H.2 HCl.
K roztoku 150 mg (0,23 mmol) Z-(L)-Asn- /PheNN(p-F)Phe/Boe (referenčný príklad 25) v i ml dioxánu sa pod atmosférou dusíka pridajú 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (Fluka, B u c h s, Švajčiarsko). Po 1,5-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes lyofilizuje a získaný lyofilizát sa bezprostredne použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Referenčný príklad 29
194
Trifluóracety1-/PheNN(p-F)Phe/<— ((L ) -V a 1) - Z
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 17, sa uvedie do reakcie v priebehu 15 hodín 239 mg (0,95 mmol) Z-(L)-Val v 10,5 ml 0,3M NMM v DMF so 421 mg (0,95 mmol) BOP, 129 mg (0,95 mmol) HOBT a 0,3 g (0,63 mmol) N-tri f 1uóracety1 -/PheNN(p-F)Phe/-H. Po chromatografi i na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 10:1 a vyzrážaní di- metylformamidového roztoku pridaním DIPE sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatograf ia na tenkej vrstve: Ri--(Q) = 0,15, t r e -c (I) ~ 25,9 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 633.
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) N-Trifluóracety1-/PheNN(p-F)Phe/-H
K 0,20 g (0,40 mmol) N-1 r i f 1 uó r acet y 1 - /P h e'4''1 ( p-F ) P he /-Boe (pripravený podľa referenčného príkladu 16) v 5 nl metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 4 hodinách miešania pri teplote 0 °C a 2 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes odparí. Po lyofílizácii zvyšku z dioxánu sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa bez čistenia použije v nasledujúcom stupni.
t r e t(I) = 14,7 min.
Referenčný príklad 30
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 25, sa uvedie do reakcie 157 mg (0,34 mmol) H-/PheNNPhe/-Boc v 3,6 ml DMF a 0,18 ml (1 mmol) N-ety1 d i izopropy1aminu s 0,20 g (0,52 mmol)
Z-(L)-asparagín-p-nitrofenylesteru pri vzniku požadovanej zlú195 čeniny, ktorá sa prečistí chromatografický na stĺpci silikagélu pri použití elučného činidla tvoreného etylacetátom. Chromatografia na tenkej vrstve: R+-(0) = 0,19, tRet(I) = 20,9 min.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-Tri f 1uóracety1/PheNNPhe/-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 16, sa uvedie do reakcie v tlakovej trúbke 1,82 g (7,0 mmol) 2(R)-/1'(S)-(tri f 1uóracety1 am i no)-2'-feny1etyl/oxiránu (referenčný príklad 16d) a 1,58 g (7,1 mmol) terc. buty1-3-benzy1karbazátu (J.Chem. , Per k i n I, 1 7 1 2 ( 1 9 7 5 )) v 15 ml metanolu pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa prečistí chromatografický na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 50:1.
Chromatografia na tenkej vrstve: R t ( J ) = 0,38, tRet(I) - 24,5 min.
b) H - /P h e N N ( p - F ) P h e /-B o c
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 17a a sa uvedie do reakcie 258 mg (0,53 mmol) N-tri f 1uóracety1/PheNNPhe/-Boc v 60 ml metanolu s 10,7 ml 1M roztoku uhličitanu draselného pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
Referenčný príklad 31
Z-(L)-Va1-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/Boc
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 21, sa uvedie do reakcie 18 mg (0,070 mmol)
196
Z—(L)—Val a 27 mg (0,064 mmol) H-(p-F)PheNN(p-F)Phe/-Boe v 0,6 ml O,25M NMM v CHaCN s 26,6 mg (0,070 mmol) HBTU pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa prečistí rozpúšťadlom v malom množstve metylénchloridu a vyzrážaní tri pridaním DIPE. Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M + H)4- = 655.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a)N-Boc-(p-fluórfenylalanín)
K 20 g (109 mmol) p-fluórfenylalanínu (F1 u k a, Buchs, Švajčiarsko) v 0,4 1 zmesi dioxánu a vody v objemovom pomere
1:1 sa pridá 35,5 g (163 mmol) Boc-anhydridu a 150 g (1,09 mol) uhličitanu draselného. Po 4 hodinách sa reakčná zmes okyslí vodným roztokom kyseliny citrónovej a extrahuje 3 dielmi etylacetátu. Organické fázy sa premyjú 10 % kyselinou citrónovou, vodou a s o T a n k o u, vysušia nad síranom sodným a odparia. Po rozpustení zvyšku v malom množstve metylénchloridu a kryštalizáciou po pridaní hexánu sa získa požadovaná zlúčenina, t r e t(I) = 16,9 min.
b) N-Boc-(p-fluórfenylalaninol)
K roztoku 17,9 g (63 mmol) N-Boc-(p-fTuórfeny1 a 1aní n ) u v 73 ml absolútneho THF sa pri teplote -5 až -10 °C pridá 9,66 ml (69 mmol) trietylamínu, potom sa k zmesi prikvapká roztok 9,05 ml (69 mmol) izobutylesteru kyseliny chlórmravčej v 44 ml absolútneho ZHF. Po 30-minútovom miešaní pri izbovej teplote sa vylúčená zrazenina odsaje na nuči. Filtrát sa pri chladení po kvapkách pridá k 4,77 g (126 mmol) nátriumbórhydridu v 28 ml vody. Po 4-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa zmes okyslí 10 % roztokom kyseliny citrónovej, THF sa zahustí v rotačnom vákuovom odparovači (čiastočne) a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely etylacetátu, 2 diely 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, vodu, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a so Tanku. Po zlúčení organických fáz, ich vysušení nad síra197 nom sodným a odparení sa získaný zvyšok rozpustí v malom množstve metylénchloridu a požadovaná zlúčenina sa získa kryštalizáciou po pridaní hexánu.
Chromatografia na tenkej vrstve: R (N) = 0,36, tR©t(I) = 16,8 min, 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 7,24(dd,6 a 5 Hz,2H),
6,98(t,8 HZ , 2H) ,
3,73(m, 1H),
3,47(d,5Hz , 2H ) ,
2,88(dd , 13 a 6 Hz,1H) ,
2,62 (dd, 13 a 8 Hz, 1H) ,
1,36(s,9H ) .
c) N-Boc-(p-fluórfenylalaninal)
K ochladenému roztoku (-60 °C) 4,0 ml (46,8 mmol) oxalylchlorodu v 4,44 ml (62,4 mmol) metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá roztok 4,44 ml (62,4 mmol) DMSO v 76 ml metylénchloridu. Po 15-minútovom miešaní sa k čírej reakčnej zmesi pridá 8,4 g (31,2 mmol) N-Boc-(p-f1uórfény 1 a 1aninol)u vo forme roztoku v 185 ml zmesi metylénchloridu a THF v pomere 1:1 (—>vyzrážani e) a zmes sa mieša 25 minút. Potom sa pridá 17,3 ml (124,8 mmo1)triety1 am í n u rozpusteného v 38 ml metylénchloridu. Po 30-minútovom miešaní sa po kvapkách pridá 278 ml 20 % roztoku hydrogénsíranu draselného a potom ešte 220 ml hexánu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje 2 dielmi éteru. Po premytí organických fáz nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, ich vysušení nad síranom sodným a odparení sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDCls) 9,63(s, 1H) ,
6,9-7,2(2m,4H),
5,04(m,1H),
198
4,42(m,1H),
3,1 Ο(m,2Η) , , 43(S , 9Η) .
d) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-(p-f1uórfenyl)-1-trimety1 s i 1 y 1 bután
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 16a, sa uvedie do reakcie 1,63 g (67 mmol) horčíka v 33 ml absolútneho éteru s 8,3 ml (60 mmol) chlórmety1tri mety 1 s i 1anu pri vzniku Grignardovej zlúčeniny, ktorá po reakcii s 13 mmol N-Boc-(p-f 1 uórfeny1 a 1ani na 1 ) u , extrakcii a ohromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 5:1 —> 4:1 sa získa diastereomérna zmes požadovaných zlúčenín. Chromatografia na tenkej vrstve: R +- (L) - 0,32, tRet (I) 24,9 min (22 &)/25,5 min (78 %), hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 356.
e) 1-(p-Fluórfenyl)-3-butén-2(S)-amín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 16b, sa uvedie do reakcie 1,1 g (3,1 mmol) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-(p-fluórfenyl)-1-trimetylsilylbutánu v 22 ml metylénchloridu s 1,9 ml (15,5 mmol) asi 48 % roztoku fluoridu bóritého v étere pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, CDC13), 7,2-7,10 a 7,O5-e,S(2m, pre 2H),
5,9-5:3(m,1H) ,
5,2-5,0(m,2H) , , 57(m , 1H), ,7 9(dd , 12 a 6 Hz, 1H) , , 6 2(dd, 12 a 8 Hz, 1 H ) , , 7 ( s , š í r . , 2 H) .
199
f) N-Trifluóracetyl-1-(p-fluórfenyl)-3-butén-2(S)-amín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 16c, sa uvedie do reakcie 364 mg (2,2 mmol) 1 -(p-f1uórfeny1)-3-butén-2(S)-am ínu v 1,8 ml metylénchloridu a 5,4 ml py r i d í n u s 460 zul (3,3 mmol) anhydrldu kyseliny tr i fluóroctovej pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa po digerácii v hexáne získa v čistom stave.
Chromatografi a na tenkej vrstve; R-f(F) = 0,58, hmotové spektrum: (M) + - 261.
g) 2(R)-/1'-(S)-(trifluóracetylamino)-2'-(p-fluórfenyl)etyl/ox i r án
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 16d, sa oxiduje 359 mg (1,37 mmol) N-trifluóracetyl-1-(p-fluórfenyl)-3-butén-2(S)-amínu v 9 ml chloroformu použitím 1,18 g (6,87 mmol) kyseliny m-ch1órperbenzoovej pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
Chromatografia na tenkej vrstve: R r-(R) = 0,45.
h) N-Trifluóracetyl-/(p-F)PheIMN(p-F)Phe/-Boc
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 16, sa uvedie do reakcie 415 mg (1,49 mmol) 2(R)-/1'-(S)-(trifluóracetylamino)-2'-(p-fluórfenyl)etyl/oxiránu a 37 7 mg (1,57 mmólu) terc.buty1-3-(p-f1uorfeny1 mety 1)karbazátu v 9 ml metanolu pri vzniku požadovanej zlúčeniny. Chromatografia na tenkej vrstve: Rt(S) - 0,53, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M + H)-' = 518. 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, CDOD) 7,4-7,3 a 7,3-7,2(2m, pre 2H),
7,05-6,9(m,4H),
4,23(m,1 H),
3,90-3,65( m,3H),
3,03-2,78 a 2,74-2,60(2m pre 2H),
200 í,3O(s , 9H) . 199
i) H-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 17a, sa uvedie do reakcie 285 mg (0,55 mmol) N-1 r i f 1 uór acet y 1-/(p-F)PheNN(p-F)P he/-Boc v 45 ml metanolu so 14 ml 1M vodného roztoku uhličitanu draselného pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
ÍRet(I) - 16,4 min.
Referenčný príklad 32
Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-H
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 18a sa 215 mg (0,33 mmol) Z-(L)-Va1/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-Boe zbaví ochrannej skupiny pôsobením 100 ml kyseliny mravčej pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 555.
Referenčný príklad 33
Z-(L)-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/<— (N-(N-(2-pyridylmetyl)-N-metylám i n o k a r b o n y 1) — (L)—Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 18, sa uvedie do reakcie 23,6 mg (0,089 mmol) N-(N-(2-pyridylmetyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valínu (pripravený podľa EP 402646) a 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-H s 33,8 mg (0,089 mmol) HBTU v 0,76 ml O,25M NMM/CHsCN pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa rekryštal izu je zo zmesi DMP a DIPE.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rt(0) = 0,39,
1 hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami) : (M+H) - 802
Referenčný príklad 34
Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/<— (N-(2(R,S)-karbamoy1-3-feny 1 nylpropionyl)(L)-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 18, sa uvedie do reakcie 26,0 mg (0,089 mmol) (N-(2(R,S)-karbamoyl-3-fenylnylpropionyl)(L)-valínu (pripravený podľa Synth.Struct.,,Funct.,Proc.Am.Pept.Symp.,7th 85 ( 1 98 1 )) a 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Va1 -/(p-F)PheNN(p-F)Phe-H ( referenčný príklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmol) HBTU v 0,76 ml O,25M NMM v CHaCN pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa rekryštali žuje zo zmesi DMP a DIPE.
Rp(P) -0,64,
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 829.
Referenčný príklad 35
Acetyl-Val-/PheNNPhe/< — (N-acetyl-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade, sa zo 100 mg (0,25 mmol) H-/PheNNPhe/-H. 3HC1 z refrenčného príkladu 2a, 121 mg (0,76 mmol) N-acetyl(L)-valínu, 288 mg (0,76 mmol) HBTU a 0,211 ml (1,52 mmol) trietylamínu v DMF získa po lyofi 1izácii z dioxánu požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 563, tRet(I) = 15,0 min,
Rt-(B) - 0,46.
Referenčný príklad 36
Z-(D)-Val-/PheNNPhe/<—((D)-Val)-Z
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v r e202 ferenčnom príklade 2, sa z 50 mg (0,123 mmol) H-/PheNNPhe/-H . 3HC1 z referenčného príkladu 2a, 95 mg (0,38 mmol)
Z-(D)-valí- nu, 168 mg (0,38 mmol) BOP, 51 mg (0,38 mmol)HOBt a 2,53 ml 0,3M NMM v DMF po lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlú- čenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M + H)'*' - 752 tRet(I) = 26,4 min,
Rf(H) - 0,21.
Referenčný príklad 37
Chinolín-2-karbonyl-Val-/P heNNP he/< —(N-chinolín-2-karbonylVal )
145 mg (0,53 mmol) N-(ch i no 1 íη-2-karbony 1)-L)-va1 ínu, 235 mg (0,53 mmol) BOP a 72 mg (0,53 mmol) HOBt sa rozpustí v 3,5 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, potom sa po 10 minútach pridá 70 mg (0,13 mmol) H-/PheNIMPhe/-H . HC 1 (referenčný príklad 2a) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 5 hodín pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, raz 10 % vo (iným roztokom kyseliny citrónovej a raz nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa prefiltrujú cez vatu a odparia a zvyšok sa dvakrát vyzráža zo zmesi metylénchloridu a metanolu pridaním DIPE. Po lyofilizácii z dioxánu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu (zmes dvoch diastereomérov rozlíšiteľných vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)+ - 794, tRet(A) = 29,1 a 29,3 min,
Rf(B) = 0,81 .
a) N-Chinolín-2-karbonyl)-(L)-valín
K roztoku 2,5 g (14,5 mmol) (L)-va1 y 1-terc.buty1esteru
203
2,5 g (14,5 mmol) kyseliny chinolín-2-karboxylovej v 100 ml zmesi metylénchloridu a THF v pomere 10:1 sa pridá 3,28 g (15,9 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a 2,0 ml (14,5 mmol) trietylamínu a získaná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -18 °C a zbaví močoviny filtráciou. Filtrát sa odparí, zvyšok sa rozpustí v mety 1énch1 or ide a vždy raz premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa prefiltruje cez vatu, odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1, potom sa z príslušných frakcií eluátu získa N(chinolín-2-karbonyl)-(L)-valyl-terc. -butylester. 2,59 g (12,2 mmol) z tohto produktu sa nechá pri izbovej teplote 4,5 hodiny v zmesi metylénchloridu a TFA. Po odparení sa získaný zvyšok prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1. Frakcie eluátu s obsahom požadovaného produktu sa odparia, opätovne rozpustia v metylén- chloride, potom sa produkt prevedie na hydrochlorid p o ž a dova- nej zlúčeniny premytím IN lúhom sodným a 1N kyselinou chloro- vodíkovou.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 1,05 a 1,07(2d,J = 6Hz,6H),
2,40(m, 1H) ,
4,65(m, 1 H), , 7 0 (m , i H ) ,
7,85(m, 1H),
8,00(dd , 1H) , , 2 0 (m , 2 H ) ,
8,48(d, 1H) .
Referenčný príklad 38
Acetyl-(L)-Val-/PheNNCha/< —( N-acetyl-(L)-Val)
204
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v r etenčnom príklade 37, sa zo 160 mg (0,40 mmol) H-/PheNNCha/-H. 3HC1 z referenčného príkladu 10a, 190 mg (1,19 mmol) N-acetyl- (L)-valínu, 525 mg (1,19 mmol) BOP, 160 mg (1,19 mmol) HOBt a 7,9 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní zo zmesi chloroformu a metanolu pridaním DIPE a lyofi 1 izácii z dioxánu získa poža- dovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H) = 754, tRet(I) - 18,1 min,
Rf(B) = 0,30.
Referenčný príklad 39
N-(3-Pyridylacetyl)-(L)-Val-/PheNIMCha/< —(N-(3-pyridylacetyl-(L) Val).3HC1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 7, sa zo 100 mg (0,25 mmol) H-/PheNNCha/H.3HC1 z referenčného príkladu 10a, 358 mg (1,52 mmol)
N-(3-pyr idy1-acety1)-(L)-va1 ínu z referenčného príkladu 9a, 576 mg (1,52 mmol) HBTU a 0,316 ml (2,28 mmol) trietylamínu v DMF získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa chromatografický prečistí na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 15:1 a získa 1yofi 1 izáciou frakcií eluátu s obsahom tejto zlúčeniny z dioxánu.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H) = 728, tRet = 11,3 min,
R t- ( U ) = 0,21.
Referenčný príklad 40
Acety1-1le-/PheNNCha/ <— (N-acety 1 -11 e)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade37, sa zo 160 mg (0,40 mmol) H-/PheIMNCha/-H.
205
3HC1 z referenčného príkladu 10a, 206 mg (1,19 mmol)
N-acety1 -(L)-i zo 1eucĺnu, 5 2 5 mg (1,19 mmol) BOP, 160 mg (1,19 mmol) HOBt a 7,9 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a metanolu pridaním DIPE a lyofilizácii zo zmesi dioxánu a butanolu získa požadovaná zlúčenina (zmes dvoch diastereomérov rozlíšiteľných vysokotlakovou kvapalinovou chrom a t o- grafiou).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 602, tRet(I) = 20,4 a 20,7 min,
Rt(D) = 0,33.
Referenčný príklad 41
T i omor f o 1 i nokar bo ny 1 - ( L )-Va 1 -/PheNrjCha / <— ( N-t i omor f o 1 i nokarbony 1 - ( L ) - V a 1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v r etenčnom príklade 6, sa z 70 mg (0,12 mmol) H-(L-Val)(PheNNCha/ < — (N-(L)-Val)-H.3HC1 z referenčného príkladu 14, mg (0,35 mmol) (4-tiomorfolinylkarbonyl)chloridu z referenčného príkladu 6a a 0,127 ml trietylamínu v 2 ml DMF po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a lyofilizácii príslušných frakcií z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 748, t r e r, (I) - 24,0 min,
Rr-(B) = 0,70.
Referenčný príklad 42
Z-(L)-Glu-/PheNN(p-F)Phe/<— ((L)-Glu)-Z
Roztok 130 mg (0,14 mmol) Z-(L)-G 1 u(0-terc.b ut y 1)-PheNN(p-F)Phe/<— ((L)-G 1 u(0-terc.buty 1))-Z /(Glu(0-terc.buty 1) tu znamená radikál kyseliny glutamínovej esteri f i kovaný na gama206 karboxylovej skupine terc.butylovým zvyškom/ v 8 ml zmesi metylénchloridu a TFA v pomere 1:1 sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride. Zo získaného roztoku sa vyzráža produkt pridaním DIPE. Požadovaná zlúčenina sa získa po lyofilizácii zo zmesi dioxánu a terc.butanolu.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 830, tRet(I) = 19,6 min, rt(B) = 0,32.
a) Z-(L)-G 1 u(0-terc.buty1)-/PheNN(p-F)Phe/<— ((L)-G 1 u(0-terc. -buty1))-Z
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 100 mg (0,24 mmol) H-/PheNN(p-F )Phe/-H.3HC 1, 245 mg (0,73 mmol) terc. buty lesteru kyseliny Z(L)-glutamovej, 321 mg (0,73 mmol) BOP, 98 mg (0,73 mmol) HOBt a 4,8 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 1:1 získa požadovaná zlúčenina .
tRet(I) = 30,2 min,
Rf(H) = 0,17.
b) H-/PheNN(p-F)Phe/-H.3HC1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2a, sa z 1,77 g (3,51 mmol) &oc-/Phewrj(p-F)Phe/-Boc po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina. Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 304, Rf(K) - 0,19.
c) Boe-/PheNN(p-F)Phe/-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 1, sa z 2,0 g (7,60 mmol) (2R)-/1'-(S)-Boe207 am iηο-2 '-fény 1ety1/oxi ránu a 2,17 g (9,04 mmol) terc.butyl-3(4-f1uórfeny1 mety 1)karba zátu z referenčného príkladu 16f po chromatografi okom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1 získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)+ = 504, tRet(I) = 26,2 min,
R+-(F) = 0,26.
Referenčný príklad 43
N-(2-Pyridylmetyl)-N-metylaminokarbonyl-(L)-Val-/PheNN(pF ) P h e / < — (N-(2-pyridylmetyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 70 mg (0,17 mmol) H-/PheNN(p-F)Phe/-H.3HC1 z referenčného príkladu 42b, 135 mg (0,51 mmol)
N-(N-(2-pyridylmetyl)-N-metylaminokarbonyl-(L)-valínu (pripravený podľa EP 0 402 646 A1), 225 mg (0,51 mmol) BOP, 69 mg (0,51 mmol) HOBt a 3,4 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografi i na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 15:1 a lyofi 1izáci i frakcií s obsahom produktu z dioxánu získa požadovaná zlúčenina .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 798, t r e r. (IV) = 35 min,
R r- ( U ) = 0,21.
Referenčný príklad 44
N-(3-Tetrazol-1-yl)propionyl)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/< — (N(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)-V a 1)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 100 mg (0,24 rnmo 1) H-/PheNN ( pF)Phe/-H.3HCl (z referenčného príkladu 42b), 146 mg (0,61 mmol) N-(3-tetrazol-1-yl)-propionyl)-(L)-valínu, 268 mg (0,61 mmol) BOP, 82 mg (0,61 mmol) HOBt a 4 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina (4 diastereoméry rozlíšiteľné vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M + H)' = 750, tRet(III) - 30,8, 31,4 32,4 a 32,8 min,
Rt(K) = 0,5.
a) N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)-L)-va1 in
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 9b, sa zo 4 g (16,4 mmol) (L)-valín-benzylester.HCl, 2,1 g (14,9 mmol) kyseliny 3-(tetrazo1 - 1-y 1)propionovej (pripravená podľa US 4,794,109 A), 2,4 ml dietylesteru kyseliny kyanofosfónovej a 4,4 ml trietylamínu v DMF po chromatograf i okom prečistení na silikagéle použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 30:1 získa N-(3-(tetrazol-1-yl)-propionyl)-(L)-valín-benzylester. 2,66 g (8,03 mmol) tohoto produktu sa hydrogenuje v zmesi metanolu a vody v objemovom pomere 9:1 v prítomnosti 530 mg 10 % paladia na uhlí pri tlaku vodíka 0,1 MPa, potom sa po vyzrážaní z metanolu pridaním DIPE získa požadovaná zlúčenina.
Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(2200 MHz, CDOD) 0,9(d , J = 7 H z , 6H ) , , 1 (m, 1H), , 9 5 ( m , 2 H ) ,
4,29(d,J = 6Hz,1 H ) , , 7 8 ( m , 2 H ) , , 1 5 ( s , 1 H ) .
Referenčný príklad 45
Z-( L)-Va1 -/PheNN(p-F)Phe/<— ((L)-Val )-Z
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 100 mg (0,24 mmol)
H-/PheΝΝ(p-F)P he/-Η .3 HC 1 (z referenčného príkladu 42b), 182 mg (0,38 mmol) Z-(L)-valínu, 321 mg (0,73 mmol) BOP, 98 mg (0,73 mmol) HOBt a 4,8 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 770, tRet(I) = 26,3 min,
Rr-(H) = 0,25.
Referenčný príklad 46
Acetyl-Val-/PheNN(p-F)Phe/<— (N-acetyl-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 80 mg (0,19 mmol) H-/PheNN(p-F)Phe/-H.3HC1 z referenčného príkladu 42b, 124 mg (0,78 mmol) Macetyl-(L)-valínu, 344 mg (0,78 mmol) BOP, 105 mg (0,76 mmol) HOBt a 4,5 ml 0,3M NMM v DMF po dvojnásobnom vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a metanolu pridaním DIPE a lyofilizácii zo zmesi dioxánu a terc.butanolu získa požadovaná zlúčenina. Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 586, tRet(I) - 15,8 min,
R±-(E) = 0,32.
Referenčný príklad 47
Acetyl-Val-/PheNN(p-CN)Phe/< — (N-acetyl-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 80 mg (0,19 mmol) H-/PheNN(pF)Phe/-H.3HC1, 124 mg (0,78 mmol) N-acety1-(L)-va- línu, 344 mg (0,78 mmol) BOP, 105 mg (0,73 mmol) HOBt a 4,5 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a metanolu pridaním DIPE a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina vo forme zmesi 2 diastereomérov rozlíšiteľných vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou.
10
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 593, t r e t(I) - 14,4 a 14,6 min,
Re(D) = 0,39.
a) H-/PheNN(p-CN)Phe/-H.3 H C 1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2a, sa z 2,69 g (5,27 mmol) Boe-/PheNN(pCN)Phe/-Boc po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina. Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 311, R+-(K) = 0,16.
b) Boe-/PheNN(p-CN)Phe/-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 1, sa z 2,0 g (7,60 mmol) (2R)-/1'(S)-Bocamino-2'-feny1ety1/oxi ránu a 1,87 g (7,6 mmol) terc.butyl-3(4-kyanfeny1 mety 1)karbazátu po kryštalizácii zo zmesi metanolu a DIPE získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 511, tRet(I) = 25 min,
R -r- ( Y ) - 0,19.
c) ter.Butyl-3-(4-kyanofenylmetylkarbazát
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 4b, sa uvedie do reakcie 10 g (76,3 mmol) 4-kyanobenzaldehydu a 10 g (76,3 mmol) terc.butylkarbazátu v etanole pri vzniku 4-kyanofenylkarbaldehyd-terc.butoxykarbonylhyarazónu. 11,1 g tohoto produktu sa hydrogenuje v 10 ml THF v prítomnosti 2 g paladia (10 %) na uhlí pri tlaku vodíka 0,2 MPa a vzniku požadovanej zlúčeniny.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDCla) 7 , 65 ( d,J = 8 H z , 2 H) ,
7,45(d,J=8 Hz,2H),
6,0 8 ( s , š í r . , 1 H ) ,
4,3 ( s , š í Γ . , 1 H ) ,
4,O2(s,2H), , 45(s , 9H ) .
Referenčný príklad 48
Z-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/<— ((L)-Val)-Z
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 70 mg (0,17 mmol) H-/PheNN(pCN)Phe/-H.3 HCl (z referenčného príkladu 47a), 125 mg (0,5 mmol) Z-(L)-valínu, 221 mg (0,5 mmol) BOP, 68 mg (0,5 mmol) HOBt a 3,33 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním hexánu a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 777, t r e t(I) - 25,3 min,
R e(D) - 0,69.
Referenčný príklad 49
Z-(L)-11 e-/PheNNLeu/<— ((L)-Ile)-Z
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 70 (0,19 mmol) H-/PheNNLeu/-H. 3HC1 (z referenčného príkladu 13a), 154 mg (0,58 mmol) Z—(L)— izoleucínu, 257 mg (0,58 mmol) BOP, 79 mg (0,58 mmol) HOBt a 3,88 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografii na silikagéle použi- tím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 3:1 a vyzrážaní frakcií s obsahom produktu z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 746, tR.t(I) = 28,2 min,
Rf(H) - 0,39.
12
Referenčný príklad 50
Izobutoxykarbonyl-(L)-Val-/PheNNLeu/<— (N-izobutoxykarbonyl(L )-Val
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 70 mg (0,19 mmol) H-/PheNNLeu/H.3HC1 (z referenčného príkladu 13a), 130 mg (0,58 mmol)
N-(i - zobutoxykarbonyl)-(L)-valínu, 256 mg (0,58 mmol) BOP, 78 mg (0,58 mmol) HOBt a 3,9 ml 0,3M NMM v DMF po .chromatografii na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou mety- lénchloridu a éteru v objemovom pomere 1:1 a 1 yof i 1 i z ác i i frakcií s obsahom produktu z dioxánu získa požadovaná zlúčení - na.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 650 tRet(I) = 26,4 min,
R-f(H) = 0,38.
a) N-(Izobutoxykarbonyl ) -(L)-va1 í n
K roztoku 10 g (85,3 mmol) (L)-valínu v 100 ml 2N lúhu sodného sa pridá 11,2 ml (85,3 mmol) izobuty1 ch 1órfor m iátu a zmes sa potom mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Reakčný roztok sa premyje metylénchloridom, okyslí 4N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa premyjú soľankou, prefiltrujú cez vatu a po odparení sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej živice.
H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDsOD) O,95(m,12h), , 9(m,1H),
2,15(m,1H) ,
3,85(d,J=7Hz,2H),
4,0 5 ( d , š í r . , 1 H ) .
Referenčný príklad 51
13'
N-(3-Tetrazol-1-yl) prop i ony 1)-(L)-Val-/PheNNLeu/< — (N-3-(tetrazol-1-yl)-propionyl-(L)-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 150 mg (0,42 mmol)
H-/PheNMLeu/-H. 3 HCI (z referenčného príkladu 13a), 251 mg (1,04 mmol) N-3-(tetrazol-1-ylpropionyl)-(L)-valínu z referenčného príkladu 44a, 460 mg (1,04 mmol) BOP, 140 mg (1,04 mmol) HOBt a 6,9 ml 0,3M N-metylmorfolínu v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofilizácii zo zmesi dioxánu, terc.butanolu a vody získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 689, t r e t(I) = 14,7 min,
R-f(K) = 0,36.
Referenčný príklad 52
Acetyl-Val-/PheNNteu/< — (N-acetyl-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 70 mg (0,19 mmol) H-/PheNNL e u/-H. 3HC1 (z referenčného príkladu 13a), 184 mg (1,16 mmol) N-acemmol) BOP, 156 mg (1,1 mmol) HOBt vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a lyofilizácii zo zmesi dioxánu, požadovaná zlúčenina (2 diastereom é r y rozlíšiteľné vysokotlakovou kvapalinovou chromatograf i o u ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 534, ÍRet(I) - 14,7 a 15,1 min,
Rr-(D) = 0,35.
Referenčný príklad 53 t y 1 -(L ) -valínu, 512 mg (1,1 a 7,8 ml 0,3M NMM v DMF po a metanolu pridaním DIPE terc.butanolu a v o d v získa
Boc-(L)-Val-/PheIMrjLeu/< — ((L)-Val ) - Boe
14
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 7, sa z 300 mg (0,83 mmol) H-/PheNNLeu/-H.
3H C1 (z referenčného príkladu 13a), 7 2 2 mg (3,33 mmol) Boe-(L)-va1 ínu, 1,262 ( 3,33 mmolu) HBTU a 0,927 ml (6,66 mmolu) trietylamínu v DMF po chromatografiekom prečistení na s i likagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 1:1, vyzrážaní frakcií s obsahom produktu a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 650, t r e t(I) = 26,3 min,
R r- ( H ) - 0,64.
Referenčný príklad 54
H-(L)-Va1-/PheNNLeu/<— ((L)-Val)-H3 HCI
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 5, sa z 396 mg (0,61 mmol) Boe-(L)-Va1/PheNNLeu/<— ((L )-Va 1)-Boe' z referenčného príkladu 53 a 10 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne po lyofilizácii reakčného roztoku získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 450, tRet(II) = 24,1 min,
R-f(K) - 0,25.
Referenčný príklad 55
N-ιiomorfolinokarbonyl-(L)-Val-/PheNNLeu/< —(N-tiomorfoli n o karbonyl-(L)-Val )
Postupom, ktorý je analogický s ferenčnom príklade 6, sa zo 100 mg /PheNNLeu/<—(L)-Va1-H.3HC1, 78,5 mg inokarbony 1)ch 1 or idu z referenčného trietylamínu v DMF po chromatografi okom prečistení na silika postupom popísaným v r e(0,16 mmol) H-(L)-Va1 (0,47 mmol) (4-tiomorfoprí kladu 6a a 0,172 ml
215 géle použitím elučnej sústavy tvorenej metylénchloridom a metanolom v obejmovom pomere 95:5, vyzrážaní frakcií s obsahom produktu z metylénchloridu pridaním hexánu a lyofilizáci i z dioxánu získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného amorfného produktu.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H) - 708, tRet(I) - 21,4 min,
Rt-(E) - 0,45.
Referenčný príklad 56
2(R,S)-Tetrahydrofurylmetoxykarbonyl-(L)-Val-/ChaNIMLeu/< — (N2(R,S)tetrahydrofurylmetoxykarbonyl-(L)-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 80 mg (0,22 mmol) H-(ChaNNLeu/-H. 3HC1, 160 mg (0,65 mmol) N-/2(R,S)-tetr ah yd rofu r y 1metoxykarbony 1 )-( L )-va 1 í nu , 289 mg (0,65 mmol) BOP, 88 mg (0,65 mmol)
HOBt a 4,35 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom a lyofilizácii frakcií s obsahom produktu z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H) - 712, tRet(I) = 22,4 min,
Rf (E) = 0,21.
a) H-/ChaNNLeu/-H.3HC1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 5, sa zo 150 mg (0,33 mmol) Boe-/ChaNNLe u/Boe a 10 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne po lyofilizácii reakčného roztoku získa 100 mg (83 %) požadovanej zlúčeniny.
Rf(K) = 0,26.
b) Boc-/ChaNNLeu/-Boc
Roztok 200 mg (0,24 mmol) Boc-/PheNNLeu/-Boc (referenčný príklad 12) v 15 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 10 mg Nishimuraovho katalyzátora (monohydrát oxidu rodito-platiničitého, D e g u s s a) pri tlaku vodíka 0,1 MPa 4 hodiny. Hydrogenačný katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa úplne odparí a po kryštalizácii z metylénchloridu pri pridaní hexánu sa získa požadovaná zlúčenina.
tRet(I) = 26,7 min,
Rf(V) = 0,21.
c) N-(2(R,S)-tetrahydrofurylmetoxykarbonyl)-(L)-valín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 50a, sa zo 7 g (60 mmol) 2(R,S)-tetrahydrofurylmetylchlórformiátu (pripravený podľa: Heterocycles 27, 1155 (1988)) v í00 ml 2 N lúhu sodného a 30 ml dioxánu získa požadovaná zlúčenina vo forme zmesi 2 diastereomérov.
t r ® c(11) - 23,5 a 23,8 min.
Referenčný príklad 57
Z-Val-/PheNNLeu/< — (N-(3-tetrazol-1yl)propionyl)-Val
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 100 mg (0,21 mmol) Z-(L)-Val/PheNNLeu/-H, 75 mg (0,31 mmol) N-(3-tetrazo1- 1-y 1)propi ony 1 ) (L)-v a 1 í n u z referenčného príkladu 44a, 13 7 mg (0,31 mmol)
BOP, 42 mg (0,31 mmol) HOBt a 2 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním hexánu a lyofilizáoii zo zmesi dioxánu a terc.butanolu získa požadovaná zlúčenina (2 diastereoméry rozlíšiteľné vysokotlakovou kvapalinovou chromatograou) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 708, tRet(I) = 21,1 a 21,1 min,
R r (D) = 0,45.
a) Z-(L)-Va1 -/PheNNLeu/-H
Roztok 250 mg (0,43 mmol) Z-(L)-Va1 -/PheNNLeu/-Boe v 5 ml kyseliny mravčej sa mieša 7,5 h pri izbovej teplote. Po uplynutí tejto doby sa vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou zistí, že v reakčnej zmesi už nie je žiadna východisková látka (tRer. (I) = 27,5 min) a reakčný roztok sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v chloroforme a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Chloroformová fáza sa prefiltruje cez vatu a surová požadovaná zlúčenina sa získa po odparení rozpúšťad1 a .
t r et(I) = 16,7 min,
R ,- ( K) = 0,21.
b) Z-(L)-Va1-/PheNNLeu/-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 230 mg (0,653 mmol) H-/PheNNLeu/Boc, 247 mg (0,98 mmol) Z-(L)-valínu, 434 mg (0,98 mmol) BOP, 133 mg (0,98 mmol) HOBt a 6,5 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní zo zmesi metylénchloridu a metanolu pridaním DIPE získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M + H)1 - 585 tRet(I) - 27,5 min,
R r- ( C ) - 0,71.
c) H-/PheNNLeu/-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 17a, sa z 1,27 g (2,84 mmol) N-tri f 1 uóracety 1 -/P h e NN L e u/-Boe a 24 ml 1N vodného roztoku uhličitanu sod218 ného v 90 ml metanolu získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa vyzráža z metylénchloridu pridaním DIPE. tRet(I) - 14,9 min,
R -r ( K ) = 0,38.
d) N-Trifluóracetyl-/PheNNLeu/-Boc
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 16, sa z 3 g (11,57 mmol) 2(R)-/1'(S)-(tri f1uóracety1 am i no)-2'-feny1ety 1oxi ránu z referenčného príkladu 16d a 2,3 g (12,15 mmol) te r c . b uty 1 - 3-i zobut y 1 karb a zátu (pripravený podľa J.Chem.Soc. Perkin I, 1712 (1975)) po chromatograf i ckom prečistení na silikagéle použitím e 1 u č n e j sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 20:1 získa požadovaná zlúčenina.
t r e t(I) = 24,7 min,
R t (W) = 0,3 6 .
Referenčný príklad 58
Acetyl-Val-/PheNNLeu/< —(N-(2-(R,S)karbamoyl-3-fenylpropionyl) -Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 140 mg (0,3 mmol) acetyl-(L)-Val/PheNNLeu/-H.2HC1, 132 mg (0,45 mmol) N-(2(R,S)-karbamoy1-3fenylpropionyl)-(L)-valínu (pripravený podľa. Synth.,Struct., Funct., Proc.Am.Pept.Symp. 7r-h, 85 ( 1 98 1 )), 1 9 9 mg (0,45 mmol) BOP, 61 mg (0,45 mmol) HOBt a 3,5 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofi 1izácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina (2 diastereoméry rozlíšiteľné vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)+ = 667, tRet(I) = 17,9 a 18,4 min,
R r ( D ) = O , 3 3 .
a) A c e t y 1 - Va 1 -/P h e N N L e u/-H . 2 H C 1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2a, sa z 230 mg (0,46 mmol) acety1 -(L)-Va1 -/PheNNLeu/-Boe po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina.
tRet(I) = 10,5 min,
R f(D) = 0,38.
b) Acety1-Va1-/PheNNLeu/-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 250 mg (0,71 mmol) H-/PheNNLeu/Boc z referenčného príkladu 57c, 170 mg (1,07 mmol) N-aoetyl(L)-valínu, 471 mg (1,07 mmol) BOP, 144 mg (1,07 mmol) HOBt a 7,1 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofilizácii z d i o x á n u.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 493 tRet(I) = 20,5 min,
Rf(D) = 0,59.
Referenčný príklad 59
N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-/PheNNLeu/<—(N-(3-(tetrazol-1-yl) -propionyl)-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 100 mg (0,19 mmol) N-morfolinokarbony 1 -(L)-Va1 -/PheNNLeu/-H.2HC1, 67 mg (0,38 mmol) N-(3tetrazol-1-yl)-propionyl)-(L)-valínu z referenčného príkladu 44a, 124 mg (0,28 mmol) BOP, 38 mg (0,28 mmol) HOBt a 2,1 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní s metylénchloridu pridaním DIPE
220 a po lyofi 1izácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina (2 diastereoméry r o z 1 í š i t e ľ n é vysokotlakovou chromatografiou). Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 687, tRat(I) = 15,2 a 15,4 min,
Rt(D) = 0,25.
a) N-Morfol inokarbonyl-(L)-Val-/PheNNLeu/-H.2HCl
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2a, sa z 279 mg (0,49 mmol) N-morfo 1 inokarbony 1 -(L)-Va1-/PheNNLeu/-Boe po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)*=464 t r θ t(11) - 30,3 min,
FMD) - 0,46.
b) N-Morfol inokarbonyl-(L)-Val-/PheNNLeu/-Boc
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 250 mg (0,71 mmol) H-/PheNNLeu/Boe (z referenčného príkladu 57c), 265 mg (1,07 mmol) N-morfo1 inokarbony 1 -(L)-va1 ínu z referenčného príkladu 7a, 471 mg (1,07 mmol) BOP, 144 mg (1,07 mmol) HOBt a 7,1 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním hexánu a lyofilizácii z dioxánu sa získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 564, tRet(I) = 2 1,5 min,
R-f(K) = 0,69.
Referenčný príklad 60
N-Trifluóracetyl-/PheNNleu/<—(N-(2-(R,S)-karbamoyl-3-fenylprop i ony 1)-(L)-Va1)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 136 mg (0,32 mmol) N-trifluóracety 1 -/PheNNL e u/-H.2 H C 1 , 142 mg (0,49 mmol) N-( 2-(R,S)-karbamo22 1 yl-3-fenylpropionyl)-(L)-valínu (pripravený podľa: Synth., Struct.,Funct.,Proc . Am.Pept.Symp., 7th , 35 , ( 1 98 1 )), 2 1 5 mg (0,49 mmol) BOP, 66 mg (0,49 mmol) a 3,5 0,3M NMM v DMF po chromá- tografickom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu v objemovom pomere 15:1, vyzrážaní frakcií s obsahom produktu z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofilizácii zo a terc.butanolu získa požadovaná zlúčenina (2 rozlíšiteľné vyso- kotlakovou kvapalinovou chromatografiou). Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 622 tRet(I) - 21,6 a 22,0 min,
Rf(K) = 0,26.
zmesi dioxánu d i astereoméry
a) N-Trifluóracetyl-/PheNNLeu/-H.2HCl
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2a, sa z 300 mg (0,67 mmol) N-trif1uóracety1 -/PheNNLeu/-Boe z referenčného príkladu 57d po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina.
R f(W) menší ako 0,1.
Referenčný príklad 61
Z-(L)-Val-/PheNľJNl e / < —( N-(2-(R,S)-(N-(2-morfolinoetyl)karbamoy1-3-mety1)-butyr y 1 )
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 100 mg (0,17 mmol) Z-(L)-Val/PheNMN1e/-H.2HC1, 69 mg (0,27 mmol) kyseliny 2(R , S)-(N-(2morfolinoetyl)karbamoyl-3-metylmaslovej (N-(2-morfolinoetyl)monoamid kyseliny izopropyIma1onovej), 119 mg (0,27 mmol) BOP, mg (0,27 mmol) HOBt a 2,1 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážení z metylénchloridu po pridaní DIPE a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina (2 diastereoméry rozlíšiteľné vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 725,
222 tRet(I)=17,2a17,6min,
Rf(D) = 0,56.
a) Z-( L )-Va 1 -/PheNNN 1 e/-H . 2HC. 1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2a, sa z 310 mg (0,53 mmol) Z-(L)-Val/PheNNN1e/-Boc po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina. tRet(I) = 16,4 min,
Rr-(U) = 0,25.
b) Z-(L )-Va1 -/PheNNN1 e/-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 250 mg (0,71 mmol) H-/PherjNM 1 e/Soc, 268 mg (1,07 mmol) Z-(L )-va1 ínu, 4 72 mg (1,07 mmol) BOP, 144 mg (1,07 mmol) HOBt a 7,1 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografickom prečistení na si 1ikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 40:1 a vyzrážaní frakcií s obsahom produktu z metylénchloridu pridaním DIPE získa požadovaná zlúčenina.
t r e t(I) = 2 5,6 min,
R r- ( X ) = 0,17.
c) H-/PheNNN1e/-Boc
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 17a, sa z 830 mg (1,85 mmol) N-tri f 1uóracetyl-/P heNNNle/-Boe po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE získa požadovaná zlúčenina.
tR©t(I) = 15,4 min,
Rt(K) = 0,54.
d) N-trifluóracetyl-/PheNNNle/-Boc
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 16, sa z 1 g (3,86 mmol) 2(R)-/1'-(S)-(trif1uóracety1 am i no)-2'-feny1ety 1/oxi ránu z referenčného príkladu 16d a 720 mg (3,86 mmol) ter c . b uty 1 - 3-b ut y 1 kar ba zátu po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom pomere 20:1 získa požadovaná zlúčenina.
t r e -t (I ) = 25,3 min,
R-p(Q) = 0,43.
e) terc . Buty1-3-buty 1 karbazát
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 4b, sa z 18,0 g (136,2 mmol) terc.butyl k, arbazátu a 12,3 ml (136,2 mmol) n-butanolu získa zodpovedajúci terc.butoxykarbonylhydrazón (25 g, 99 %) ako surový produkt, ktorý sa hydrogenuje postupom podľa referenčného príkladu 4a v prítomnosti 10 g 5 % platiny na uhlí pod tlakom vodíka 0,4 MPa. Po chromatografi okom prečistení surového produktu na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1 sa získa požadovaná zlúčenina.
Rf(N) = 0,44, 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDsOD) 0,9 2 (t , J = 7 H z , 3 H ) ,
1,43(s,9H),
1,30 až 1 ,50(m,4H ) , 2,75(t,J=7Hz,2H).
f) Kyselina 2(R,S)-(N-(2-Morfo 1 inoety1)-karbamoy1-3-mety 1maslová
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 9b, sa zo 7 g (43,7 mmol) racemického monometylesteru kyseliny izopropy1 ma 1ónovej íChem.Ber . 1 1 9 , 1196 ( 1 986 )), 6,3 ml (48,1 mmol) am inoety1 mor fo 1 ínu, 6,6 ml (43,7 mmol) dietylesteru kyseliny kyánfosfónovej a 12,8 ml (91,8
224 mmol) trietylamínu v DMF získa metylester kyseliny 2(R,S)(Ν-2-morfo 1 inoety1)-karbamoy1-3-mety1mas1ovej (metylester Nmorfo 1 inoety 1 am i d u kyseliny izopropylma1ónovej). Tento produkt sa mieša pri izbovej teplote 5 hodín v zmesi 28 ml 2N lúhu sodného a 28 ml dioxánu, potom sa zmes okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou a úplne odparí. Zvyšok sa digeruje etanolom, zmes sa prefiltruje a z filtrát u sa po odparení získa požadovaná zlúčenina.
Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
( 200 MHz, CDsOD) 0,95 a 1,00(2d,J = 7H,6H), , 25(m,4H),
2,70(m, 6H) , , 7 5 ( d , J = 8 H z , 1H) ,
3,45(m,2H) ,
3,75(m,4H).
Referenčný príklad 62
Z-(L)-Val-/PheNNNle/<—(N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)-Va1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 100 mg (0,18 mmol) Z-(L)-Val/PheNN-N1e/-H.2HC1 (z referenčného príkladu 61a), 65 mg (0,27 mmol) N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)-(L)-valínu z referenčného príkladu 44a, 119 mg (0,27 mmol) BOP, 36 mg (mmol) HOBt a 2,1 ml 0,3M N-metylmorfolínu v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofilizácii zo zmesi dioxánu a terc.butano 1 u získa požadovaná zlúčenina (2 diastereoméry rozlíšiteľné vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 708 tRet(I) - 20,3 a 20,6 min,
R r(D) = 0,43.
Referenčný príklad 63
Z-(L)-Val-/PheNNNle/<—(N-(2(R,S)-(N-pyridylmetyl)karbamoyl)-3metyl )butyryl ) (dibenzénsulfonát)
225
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 95 mg (0,17 mmol) Z-(L)-Val/PheNIMN 1 e/-H . 2HC1 z referenčného príkladu 61a, 60 mg (0,26 mmol) N-(2-piko1 y 1) monoami d u kyseliny (R,S)-izopropyIma1 dnovej, 113 mg (0,26 mmol) BOP, 35 mg (0,26 mmol) HOBt a 2,0 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 15 : 1 získa požadovaná zlúčenina vo forme voľného amínu. Tento produkt sa rozpustí v metylénchloride, potom sa k získanému roztoku pridajú 2 ekvivalenty kyseliny benzénsu1 fónovej, potom sa uskutoční vyzrážanie pridaním DIPE. Po lyofilizácii z terc.butanolu sa získa dibenzénsulfonátová soľ (2 diastereoméry r o z 1 í Š i t e ľ n é vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 703 tr e t(I) - 17,7 a 18,0 min,
Rr-(D) = 0,54.
a) N-(2-Piko1 y 1)monoami d kyseliny izopropy1 ma 1ónovej
K roztoku 15 g (93,6 mmol) monomety1esteru kyseliny izopropylmalónovej (pripravený podľa: Chem.Ber,119,1196(1986) v 150 ml THF sa pridá 10,6 ml (103 mmol) N-metylmorfolínu a potom po kvapkách ešte 13,5 ml (103 mmol) izobuty1 ch 1 órformiátu. Po 30 minútach sa pridá 15,3 ml (150 mmol) 2 — pikolyamínu a získaná suspenzia sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom zriedi 1N lúhom sodným a vodou a premyje metylénchloridom. Organická fáza sa prefiltruje cez vatu a odparí. Kryštalizáciou zvyšku sa získa metylester N-(2-pikolyamid)u kyseliny izopropy1 ma 1ónovej, ktorý sa hydrolizuje postupom popísaným v referenčnom príklade 61T 2N lúhom sodným a dioxánom pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
tRet(II) = 16,0 min.
Referenčný príklad 64
226
Z-(L)-Val-/PheNN(p-F)Phe/<—(N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)(L)-Val(benzénsulfonát)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa zo 100 mg (0,16 mmol) Z-(L)-Val(PheNN(p-F)Phe/-H z referenčného príkladu 22a, 59 mg (0,25 mmol) N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)-(L)-valínu z referenčného príkladu 44a, 109 mg (0,25 mmol) BOP, 33 mg (0,25 mmol) HOBt a 1,19 ml 0,3M N-metylmorfo 1 ínu v DMP po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE získa požadovaná zlúčenina vo forme voľného amínu. ľento produkt sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a metanolu a k získanému roztoku sa pridá jeden ekvivavalent kyseliny benzénsulfónovej, potom sa uskutoční vyzrážanie pridaním hexánu. Po lyofilizácii z terc.butanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme benzénsulfonátovej soli.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)+ = 760, t r e t(I ) = 21,6 min,
Rf(B) = 0,49.
Referenčný príklad 65
Metylsulfonyl-/PheNNPhe/< —(N-fenylacetyl)-(L)-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 7, sa uvedie do reakcie 132 mg (0,28 mmol) met y 1 s u 1 f ony 1 - ( PheNNPhe /-H . 2 HC 1 so 197 rng (0,84 mmol)
N-fenyl- acetyl-(L)-valínu (pripravený podľa: Mem.ľokyo In i v. Agric.20,51 (1978)), 317 mg (0,84 mmol) HBľU a 0,23 ml (1,67 mmol) trietylamínu v DMF. Po vyzrážaní z metanolu pridaním éteru sa získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 581, tRet(I) = 20,2 min,
Rf(B) = 0,64.
a) Metylsulfonyl-(PheNNPhe/-H.2NCl
227
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2a, sa zo 130 mg (0,28 mmol) mety 1 su 1 fony 1 (PheNNPhe/-Boc po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina. Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 364, t r θ t(II) = 28,5 min,
Rr-(K) = 0,56.
b) Mety 1 su1 fony 1 -(PheNNPhe/-Boe
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 16a, sa z 1,1 g (4,56 mmol)
2(R)-/1'(S)-(mety 1su1 fónami no)-2'-feny1ety1/oxi ránu a 1,11 g (5,02 mmol) terc.buty1-3-benzy1 karbazátu (pripravený podľa J. Chem.Soc.Perkin I, 1712 (1975)) získa požadovaná zlúčenina vo forme d iastereomérne j zmesi, v ktorej sú jednotlivé diastereom é r y zastúpené v pomere 4:1. Po kryštalizácii zo zmesi metylénchloridu a hexánu sa zmení uvedený pomer v prospech 2 S - d i a stereomérov na 10:1.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 464, t r θ t(I) = 21,3 min,
R +- ( N) - 0,26.
c) 2(R)—/1'(S)-(Metylsulfónamino)-2'-fenyletyl/oxirán
K roztoku 1 g (6,8 mmol) 1-feny1-3-butén-2(S)-amínu z referenčného príkladu 16b v 10 ml metylénchloridu sa pridá pri teplote 0 °C 2,36 g (13,6 mmol) anhydridu kyseliny metánsulfónovej a 1,88 ml (13,6 mmol) trietylamínu a zmes sa mieša jednu hodinu. Reakčná zmes sa potom premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa prefiltruje cez vatu a odparí, pričom sa získa 2(S)-metylsulfonylamino-1feny1-3-butén. 1 g (4,4 mmol) tohoto surového produktu sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu a k získanému roztoku sa pri izbovej teplote pridá 3,05 g (17,7 mmol) kyseliny 4-ch1órperben- zoovej, potom sa zmes mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa päťkrát premyje 10 % vodným roztokom siričitanu
228 sodného, prefiltruje cez vatu a úplne odparí. Získaný surový produkt obsahuje po
Ή-nukleárnej magnet ickorezonančnej spektroskopi i oba (2R)a (2S)-epiméry v pomere 4:1.
Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 2,30 a 2,52(2 s , s po 1 u 3H),
2,6 až 3,2(m,5H),
3,55(m,1 H ) , , 32(m,5H) .
Referenčný príklad 66
Metoxykarbonyl-(L)-Val-/PheNNLeu/<—(N-metoxy karbony1 -(L)-Va1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 200 ing (0,55 mmol) H-/PheNNLeu/H.3HC1 (z referenčného príkladu 13a), 291 mg (1,66 mmol) N-metoxykar bony 1 -(L)-va 1 í n u (pripravený podľa: Chem.Lett. 705, (1980), 735 mg (1,66 mmol) BOP, 225 mg (1,66 mmol) HOBt a 11 ml 0,3M NMM v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE a 1yofi 1 izáciou z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 566, tRet(I) = 18,6 min,
R +- ( U ) = 0,33.
Referenčný príklad 67
Metoxykarbonyl-(L)-Val-/PheIMN(p-F ) Phe / < —(N-metoxykarbonyl-(L) -Va 1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 200 mg (0,48 mmol) H-/PheNN(p-F)Phe/-H.3HC1 (z referenčného príkladu 42b), 255 mg (1,45 mmol) N-metoxykarbonyl-(L)-valínu (pripravený podľa: Chem. Lett. 705, (1980)), 643 mg (1,45 mmol) BOP, 196 mg (1,45 mmol) HOBt a 9,7 ml O,3M NMM v DMF po vyzrážaní z metylénchloridu
229 pridaním DIPE a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 618, tRet(I) - 19,5 min,
R-ť(U) = 0,22.
Referenčný príklad 68
Metoxykarbonyl-(L)-Val-/PheNN(p-CN)Phe/< —(N-metoxykarbonyl(L)-Val
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 200 mg (0,48 mmol) H-/PheNN (p-CN)Phe/metoxykarbonyl-(L) valínu (pripravený podľa: Chem. Lett. 705, (1980)), 631 mg (1,43 mmol) BOP, 193 mg (1,43 mmol)
HOBt a 9,5 ml 0,3M NMM v DMF po chromatografi okom prečistení na silikagéle použi- tím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 15:1 a lyofilizácii frakcií s obsahom pro- duktu z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)*=S25 t R et (I) = 18 min,
R t-( U) = 0,31.
Referenčný príklad 69
Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/<—( N-(2(R,S)-(N-(2-morfo 1inoetyl)-karbamoyl)-3-metyl)butyryl)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 18, sa uvedie do reakcie 23,0 mg (0,089 mmol) kyseliny 2(R,S)-(N-(2-morfo 1 inoety 1)karbamoy1)-3-mety 1maslovej (referenčný príklad 61f) a 45 mg (0,081 mmol) Z(L)-Va1-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/-H (referenčný príklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmol) HBTU v 0,76 ml O,25M NMM v CHaCN pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa prezráža rozpustením v DMF
230 a pridaním DIPE.
Chromatografia na tenkej vrstve: R r-(P) = 0,42, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 795.
Referenčný or i klad 70
Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/<— (N-(2(R,S)-(N-(2 -pyr idy1metyl )-karbamoyl)-3-mety 1 )butyryl)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 18, sa uvedie do reakcie 21,0 mg (0,089 mmol) racemického N-(2-piko1 y 1 )am idu kyseliny 1 zopropy1 ma 1 ó novej (referenčný príklad 63a) a 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val/(p-F)(p-F)Phe/-H (referenčný príklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmol) HBTU v 0,76 O,25M NMM v CHsCN pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa prezráža rozpustením v DMF a pridaním DIPE.
Chromatografia na tenkej vrstve: R-r-(P) = 0,52, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 773.
Referenčný príklad 71
Postupom, ktorý je analogický s vyššie uvedenými postupmi, môžu byť pripravené nasledujúce zlúčeniny.
a) Z-(L)-Val-/(p-F)PheNN(p-F)Phe/ <— ((L)-Val) <—(N-morfolinokarbony 1 -G 1 y ) ,
b) N-morfolínokarbonyl-(L)-Val-/(p-F)PheNIM(p-F)Phe/ < — (( L ) — Val) <— (N-morfo 1 inokarbony 1-G 1 y),
c) N-ch i no 1 ín-2-kar bony 1 -(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/ <— ((L)-Val) -z,
d) N-(morfo 1 i nosu 1 fony 1)-(L)-Va1-/PheNNLeu/ <— (N-morfo 1 inosu 1 fony 1)-(L)-Va1),
1
e) N-(chinolín-2-karbonyl-(L)-Asn-/PheNNCha)/<—((L)-Va1)-Z (=1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl-(L)-asparagy1)am ino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl )-(L)-v a 1 y 1/hydraz í n) mg (0.107 mmol) Z-valínu v 0,59 ml 0,3M roztoku NMM v DMF sa pod atmosférou dusíka aktivuje 47 mg (0,107 mmol) BOP a 14 mg (0,107 mmol) HOBT, potom sa po 15 minútach pridá 50 mg (0,089 mmol) 1 -/2(S)-hyd roxy-3(S)-(N-(ch i no 1 í n-2-karbonyl-(L)-asparagyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/hydrazínu. Zmes sa potom mieša 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa odparí vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, potom sa vodná fáza dvakrát extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografi i na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a etanolu sa získa požadovaná čistá zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R-f(D') = 0,21, t«et(V) - 1,7, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 794
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
i) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl-(L)-asparagyl) -amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-hydraz í n
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v ďalej uvedenom príklade 27, sa uvedie do reakcie 921 mg (1,39 mmol)
1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl-(L)-asparagyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/terc.butoxykarbony!/ -hydrazínu (ďalej uvedený príklad 29) s 37 ml kyseliny mravčej pri vzniku požadovanej zlúčeniny, ktorá sa priamo použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
232
f) N-(Ch i no 1 íη-2-karbony 1 -(L)-Asn-/PheNN(p-F)Phe/ <— (N-(metoxykarbonyl)-(L)-Val).
Príklad 1
1-/2(S)-Acetoxy-3(S)-(N-(2-metoxyetoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)-aminofenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(2-metoxyetoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín
Pod atmosférou dusíka sa 3 hodiny pri izbovej teplote acyluje 200 mg (0,29 mmol) N-(2-metoxyetoxykarbonyl-(L)-Val/PheNNCha/<—(N-(2-metoxyetoxy k a r bony 1)-(L)-Va1) v 4 ml THF a 60 /U 1 (0,43 mmol) trietylamínu v prítomnosti 0,5 mg (0,003 mmol) DMAP pôsobením 40 /u 1 (0,43 mmol) acetanhydridu. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, vodu, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a so Tanku. Po vysušení nad síranom sodným, odparení a chromatografií na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 30:1 sa z organických fáz získa požadovaná zlúčenina.
Chromatogr af i a na tenkej vrstve: Rr-(Z) - 0,17, t r e t(I) = 22,5 min, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H) - 736.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-(2-Metoxyetoxykar bony 1 -(L)-Va1 -/PheNNCha/ <—(N-(2-metoxyetoxykarbonyl)-(L)-Val)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2, sa 820 mg (3,74 mmol) N-(2-metoxyetoxykarbon y 1)-(L)-va1 í n u aktivuje 1,65 g (3,74 mmol) BOP a 505 mg (3,74 mmol) HOBT v 25 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, potom sa po 10 minútach pridá 500 mg (1,25 mmol) H-/PheNNCha/-H (hydrochloridová soľ) (viď referenčný príklad 10a) a zmes sá nechá reagovať 18 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí vo vysokom vá233 kuu, zvyšok sa rozpustí v CHCls a rotok sa premyje 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Vodné fázy sa extrahujú 2 dielmi CHCla a organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Zvyšok sa chromatografu je na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou CHCla a MeOH v objemovom pomere 30:1. Po vyzrážaní z mety 1énch1 or idového roztoku hexánom sa získa požadovaná zlúčenina.
Chr omatogr af i a na tenkej vrstve: Rr-(T) - 0,37, t R e t(I) - 21,5 min, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 694
b) (2-metoxyety1)ester kyseliny chlórmravčej
K 100 ml (202 mmol) 20 % roztoku fosgénu v toluéne sa pod atmosférou dusíka pri teplote 0 až 5 °C po kvapkách pridá 13,3 ml (168 mmol) 2-metoxyetano1 u a získaná zmes sa mieša 90 minút pri teplote 0°C a potom ešte 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa extrahuje vodou a organická fáza sa prefiltruje cez vatu a odparí.
Infračervené spektrum:
( CH.2 C 1 2) medzi inými 3O55w, 2 9 9 5w, 2 9 3 5w , 28 9 5w, 2825w, 1 7 7 5 w,
1 27s , ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 NHz. CDCls) 3 , 38(s,3H),
3,64 a 4,44(21 , J = H z, pre 2H).
c) N-(2-Metoxyetoxykarbonyl)-(L)-valín
K 2,59 g (22,1 mmol) L-valínu v 26,4 ml 2N NaOH sa pridá roztok 3,06 g (22,1 mmol) (2-metoxyety 1 )esteru kyseliny chlórmravčej v lote 18 hodín organická fáza ml dioxánu Reakčná zmes zmes sa mieša pri izbovej t e ppotom extrahuje chloroformom, sa okyslí 4N HCI a znovu extrahuje chloroformom. Po vysušení a odparení poslednej získanej chloroformovej fázy sa získa požadovaná zlúčenina.
234 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDCI3) 0,92 a O,99(2d,J=7 Hz,6H),
2,2(m,1H) ,
3,38(s,3H) ,
3,59 a 4,24(2m, pre 2H),
4,3(m,1H) ,
5,4(d,J = 9 Ηζ,ΗΝ) ,
8,5 (s š í r . , 1H).
Príklad 2
1-/2(S)-acetoxy-3(S)-(N-(2-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)-amino-4fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(2-metoxykarbonyl) - ( L ) valyl/hydrazin
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa uvedie do reakcie 200 mg (0,33 mmol) N-(metoxykarbonyl-(L)-Val-/PheNNCha/< —(N-(metoxykarbonyl )- ( L) -Val) v 4 ml THF a 68 zu1 (0,50 mmol) trietylamínu v prítomnosti 1,2 mg· (0,01 mmol) DMAP so 46 zul (0,50 mmol) acetanhydridu. Po vyzrážaní koncentrovaného roztoku surového produktu v metanole pridaním DIPE sa získa požadovaná čistá zlúčenina. Chromatografia na tenkej vrstve : R t (A') 0,42 tRet(I) = 22,6 min, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 684
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-(Metoxykarbonyl)-(L)-Val-/PheNNCha)/<—(N)-(metoxykarbony 1)-(L)-Va1 ) (= 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl-(L)-valyl)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín)
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2, sa 1,47 g (8,4 mmol) N-(metoxykarbonyl)(L)-valínu aktivuje 3,71 g (8,4 mmol) BOP a 1,13 g (8,4 mmol)
235
HOBT v 54 ml O,3M roztoku NMM v DMF, potom sa po 15 minútach pridá 1,12 g (2,8 mmol) H-/PheNNCha/-H (hydroch1 or idová soľ) (viď referečný príklad 10a) a zmes sa nechá reagovať 18 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí v rotačnom vákuovom odparovači pri teplote 50 °C (—> hnedý zvyšok), zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a získaný roztok sa dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Vodné fázy sa extrahujú 2 dielmi metylénchloridu a organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografi i na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 15:1 a dvojnásobnom vyzrážaní pridaním DIPE do koncentrovaného roztoku produktu v metylénchloride sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatograf i a na tenkej vrstve: R-f(U) - 0,33, tRet(I) = 21,5 min, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 606
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
b) N-(Metoxykarbonyl)-(L)-valín
K 7,0 g (60 mmol) L-valínu v 100 ml 2N NaOH a 30 ml dioxánu sa pridá 5,67 g (60 mmol) metylesteru kyseliny chlórmravčej (—> exotermná reakcia) a zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa extrahuje metylénchloridom, vodná fáza sa okyslí 27 ml 4N HCI a znovu extrahuje metylénchloridom. Po vysušení a odparení poslednej uvedenej mety 1 énch 1 or idovej fázy sa získa požadovaná zlúčenina.
tRet(I) = 7,2 min, 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDsOD) O,96(t,J=7 Hz,6H), , 1 6 ( m , 1 H ) ,
3,67(s,3H) ,
4,O6(m, 1H) ,
7,O7(d,J = 8 Ηζ,ΝΗ č i a s t.výmen a) .
36
Príklad 3
1-/2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-(cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín
K 81 mg (0,66 mmol) kyseliny 2-piko1 í nove j v 4 ml metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka pri teplote 0 °C pridá 56 zu 1 (0,4 mrnol) 1 -ch 1 ór-N , N , 2 -1 r i met y 1 - 1 -p r opé nam í n u (B. Haveaux, A.Dekoker, M.Rens, A.R.Sidani, J.Toye, L.Murukami, M. Yoshioka a W.Nagata, Organic Syntheses 59,26 (1980)). Po 45 minútach pri izbovej teplote sa pridá 1,3 ml pyridánu, 100 mg (0,165 mmol) N-(metoxy karbony1)-(L)-Va1 -/PheNNCha)—(N)-(metoxykarbonyl)-(L)-Val) (príklad 2a) a na špičke špachtľa DMPA a získaná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Tmavá reakčná zmes sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodu a so Tank u. Po chromatografií zvyšku po odparení na stĺpci silikagélu pri použití elúčneho činidla tvoreného etylacetátom sa získa čistá požadovaná zlúčenina. Uvedený zvyšok po odparení bol získaný odparením metylénchloridovej fázy, ktorá bola predtým vysušená nad síranom sodným.
Chromatografia na tenkej vrstve: R t- (0) - 0,23, t«et(I) = 22,5, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 711
Príklad 4
Niektorým z vyššie uvedených postupov sa pripraví:
a) 1-/2(S)-propionyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1 )amino-4-fenylbutyl/-1-(cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)(L)-v a 1 y 1/hydraz in,
b) 1-/2(S)-butyryloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)am i no-4-feny1butyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)37 (L)-valyl/hydrazí n,
c) 1-/2(S)-pentanoyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl )(L)-valyl/hydrazín,
d) 1-/2(S)-oktanoyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyí)(L)-valyl/hydrazín,
e) 1-/2(S)-dekanoyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazín,
f) 1-/2(S)-dodekanoyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1) amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexy!metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)(L)-v a 1 y 1/hydrazín,
g) 1-/2(S)-pivaloyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)(L)-valyl/hydraz í n,
h) 1-/2(S)-(2-furylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
i) 1-/2(S)-(4-imidazolylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)
-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazí n,
j) 1-/2(S)-(4-imidazolylacetyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)
-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
k) 1-/2(S)-(3-(4-imidazoly!)propionyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N238 (metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
l) 1-/2(S)-benzoyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmety1/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L) - y a 1 y 1 /h y d r a z í n ,
m) 1-/2(S)-(2-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)valyl)anrino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
n) 1-/2(S)-(3-(pyridín-2-yl)propionyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
o) 1-/2(S)-(chinolín-2-ylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
p) 1-/2(S)-(aminoacetyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-l-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
q) 1-/2(S)-(N-metylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxy karbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
r) 1-/2(S)-(N,N-d-imetylaminoacetyl )oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valy1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
s) 1-/2(S)-(N-benzyloxykarbonyl-N-metyl/-aminoacetyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-l-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(l_)-valyl/hydrazín,
t) 1-/2(S)-propyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)
239
-valy!/hydrazín,
u) l-/2(S)-(4-morfolinometylbenzoyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
v) 1-/2(S)-(4-chlórmetylbenzoyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl )(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
w) l-/2(S)-(3-karboxypropionyl)oxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)( L ) -va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cy klohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 5
Niektorým z vyššie uvedených postupov sa zo zlúčenín z referenčných príkladov í až 70 pripravia monoacety1 ované deriváty, ktoré vždy v príslušnom centrálnom dvojvalenčnom radikále derivatizovanom bután-2(S)-olom s označením -/PheNMPhe/, -/PheNNCha/, -/PheNNLeu/, -/PheNNNle/, -/PheNN(p-F)Phe/, -/(pF)PheNN(p-F)Phe/, -/PheNN(p-CN)Phe/ alebo -/ChaNNLeu/ obsahujú namiesto voľnej 2(S)-hydroxy-skupiny 2(S)-acetoxy-skupinu .
Príklad 6
Niektorým z vyššie uvedených postupov sa pripraví nasledujúce zlúčeniny (v hranatých zátvorkách(//) sú uvedené východiskové látky (napríklad ako príslušný referenčný príklad, ktorého nadpísaná zlúčenina bola použitá ako východisková látka):
a) 1-/2(S)-(2-furylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl) (L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín, /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 2 a chloridu ky240 s e 1 i n y furán-2-karboxylovej/,
b) 1-/2(S)-pivaloyloxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín, /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 11 a anhydridu kyseliny pivalovej/,
c) 1-/2(S)-(N-metylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N-(morfol i nokarbonyl)-(L)-valy^)amino-4-feny^butyl/-1-/p-f^uórfeny^met y 1/-2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín, /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 18 a kyseliny Nbenzy1oxykarbony 1-N-mety 1 am inooctovej a následnou hydrogenolýzou získané 2(S)-(N-benzyloxykarbonyl-N-metylaminoacety1-z 1účeniny pri katalýze Pd/uhlia/,
d) l-/2(S)-(N-benzyloxykarbonyl-N-metylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-fluórfenylmetyl/-2-/N-(N-(morfolinokarbonyl)glycyl)-(L)-va1yl/hydrazín, /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 24 a chloridu kysel iny N-benzyloxykarbonyl-N-metylaminooctovej/,
e) 1-/2(S)-(N,N-dimetylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N-(chinolín2-ylkarbonyl)-(L)-aspartoyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/pfluórfenylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazí n /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 27 a chloridu kyseliny dimetylamínooctovej/,
f) 1-/2(S)-(pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-aspartoyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-fluórfenylmetyl/-2-/benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 28 a chloridu kyseliny 2-pyridínkarboxylovej/,
241
g) i-/2(S)-(4-(morfolinometyl)benzoyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(Ľ)-valyl)amino-4-(p-fluórfenyl)butyl/-1/p-fluórfenylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl)hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 31 a kyseliny 4morfo 1 inomety1benzoovej cez chlorid kyseliny v prítomnosti N,N,2-trimetyl-1-chlórpropén-(1)-amínu/,
h) 1-/2(S)-benzoyloxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-(p-fluórfenyl)butyl/-1-/p-fluórfenylmetyl/2-/N-(N-(2-pyridylmetyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 33 a benzoylchloridu/,
i) 1-/2(S)-(4-chlórmetylbenzyloyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-(p-fluórfenyl)butyl/-1-/pfluórfenylmetyl/-2-/N-(2-(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-(L)-valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 34 a kyseliny 4-ch1órmety1benzoovej v prítomnosti N,N,2-tri mety 1-1 chloroprén-(l)-aminu/,
j) 1-/2(S)-(imidazol-4-ylacetyl)oxy-3(S)-(N-(acetylvalyl) -amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-acetylvalyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 35 a kyseliny 1-tri ty 1 i m idazo1 y 1-4-octovej (pripravené z tritylchloridu a kyseliny 4-i m idazo1 y 1 octovéj v prítomnosti pyridínu) v prítomnosti N,N,2-trimetyl-1-ch1orprpopén-(1)-a mínu/ cez medziprodukt chránený tritylovou skupinou a následným aci do 1yti okým odštiepením tritylovej ochrannej skupiny, napríklad kyselinou tri f 1uóroctovou/,
k) 1-/2(S)-(2-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N-/chinolín-2-ylkarbonyl)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-chino1 íη-2-y1 karbonylva1 y 1/hydrazí n /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 37 a kyseliny
242 pyridínoctovej v prítomnosti N,N,2-trimetyl-1-chlórpropén-(1)-amí nu/,
l) l-/2(S)-(3-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N-/acetyl-(L)-valyl) -amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)
-valyl/hydrazí n /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 38 a kyseliny
3-pyridínoctovej v prítomnosti N,N,2-trimetyl-1-chlórpropén-(1)-a m í n u/,
m) 1-/2(S)-(4-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N-(3-pyridylacetyl) -(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2/N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 39 a kyseliny 4pyridínoctovej v prítomnosti N,N,2-trimetyl-1-chlórpropén-(1)-am í nu/,
n) 1-/2(S)-(chinolín-2-ylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(N-2-pyridylmetyl)-N-metylaminokarbony1)-(L)-valyl/amino-4-fenylbutyl/-1-(p-fluórfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-pyridylmetyl)-Nmetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 43 a kyseliny chinolín-2-karboxylovej v prítomnosti M.M,2-trimetyl-1chlórpropén-(1)-amínu/,
o) 1-/2(S)-(2-pyrolidinylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/amino-4-fenylbutyl/-í-(p-f1uórfenylmetyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 45 a prolínu v prítomnosti N,N,2-trimetyl-1-chlórpropén-(i)-am í nu/,
p) 1-/2(S)-propionyl)oxy-3(S)-(N-benzyloxykarbonyl)-(L)- . valyl/amino-4-fenylbutyl/-1-(kyanofenylmetyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 43 a anhydridu kyseliny propánovej/,
q) 1-/2(S)-butyryloxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl)-(!_) -i zo243 e u c y 1 /am i n o - 4 - f e n y 1 b u t y 1 /- 1 - ( i z o b u t y 1 /- 2 - /N - b e n z y 1 o x y karbonyl)-(Ľ) - i z o 1 e u c y 1/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 49 a z anhydridu kyseliny maslovej/,
r) 1-/2(S)-pentanoyloxy-3(S)-(N-(izobutoxykarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-(izobutyl/-2-/N-izobutoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 50 a chloridu kyseliny pentánovej/,
s) 1-/2(S)-Dekanoyloxy-3(S)-(N-acetylvalyl)amino-4-fenylbu tyl/-1 - /izobutyl/-2-/N-acetylvalyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 52 a kyseliny dekánovej v prítomnosti N,N,2-trimetyl-1-chlórpropén-(1)a m í n u /,
t) 1-/2(S)-dodekanoyloxy-3(S)-(N-valylamino-4-fenylbutyl-1-/izobutyl/-2-/N-valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 54 chránenej na oboch voľných valyl-amino-skupinách benzyloxykarbonylovou ochrannou skupinou v prítomnosti N,N,2-trimetyl-1ch1órpropén-( 1 )-aminu a následným hydrogeno1 yt i okým odštiepením benzyloxykarbonylových ochranných skupín zo získaného medziproduktu/,
u) l-/2(S)-(3-karboxypropionyl)oxy-3(S)-(N-(tiomorfolinokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl-1-/izobutyl/-2-/N -/N-(tiomorfolinokarbonyl) -(L ) - va 1 y 1/hydrazín /pripravený zo zlúčeniny z referenčného príkladu 55 a anhydridu kyseliny jantárovej v prítomnosti p y r i d í n u /,
v) 1-/2(S)-(4-Imidazolylacetyl)oxy-3(S)-(N-(benzyloxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl-1-/izobutyl/-2-/N-3tetrazol-1-yl)-propionyl-(L)-valyl/hydrazín / pripravený zo zlúčeniny z referenčného príkladu 57 a kyseliny 1-trí ty 1-4-i m idazo1 y 1 octovéj postupom, ktorý
244 je analogický s postupom podľa príkladu 6j/,
w) 1-/2(S)-(furán-2-ylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl-1-/izobutyl/-2-/N-(2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl-(L)-valyl/hydrazín /pripravený zo zlúčeniny z referenčného príkladu 58 a chloridu kyseliny furán-2-karboxy 1ovej/,
x) 1-/2(S)-pivaloyloxy-3(S)-(N-benzyloxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl-1-/n-butyl/-2-(2(R,S)-(N-(2morfolinoetyl)karbamoyl-3-metylbutyryl/hydrazín /pripravený zo zlúčeniny z referenčného príkladu 61 a anhydridu kyseliny pivalovej/,
y) 1-/2(S)-(N-benzy1oxykarbonyl-N-metylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N-benzyloxykarbonyl) -(L)-va1 y 1 )amino-4-fenylbutyl1-/n-butyl/-2-/N-(3-(tetrazol-1-yl)propionyl)va 1 y 1/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 62 postupom, ktoktorý je analogický s postupom podľa príkladu 6d/,
z) 1-/2(S)-(N-metylaminoacetyl)oxy-3(S)-(N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1 -/n-butyl/-2-/N-(2(R,S)-(N-(2-pyridylmetyl)karbamoyl)-3-metyl)butyryl/hyd r a z í n /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 63 cez 2(S)-Nbenzyloxykarbonyl-N-metylaminoacetyloxy-analóg hydrogenolýzou podľa príkladu 6c/.
Príklad 7
Niektorým z vyššie uvedených postupov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny (v hranatých zátvorkách (II) sú uvedené východiskové látky (napríklad príslušný referenčný príklad, ktorého nadpísaná zlúčenina bola použitá ako východisková látka):
245
a) 1-/2(S)-(N,N-dimetylaminoacetyl)oxy-3(S)-((N-benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-fluórfenyl metyl/-2-/N-(3-(tetrazo1-1-y 1)prop i ony 1)valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 64 a chloridu kyseliny dimetylaminooctovej/,
b) l-/2(S)-(pyridin-2-ylkarbonyl)oxy-3(S)-((N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/izobutyl/-2-/N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 66 a chloridu kyseliny 2-pyr i d ínkarboxy 1 ovej/,
c) 1-/2(S)-(4-morfolinometylbenzoyl)oxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)—valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-fluórfenylmetyl /-2-/N-(metoxykarbonyl) — (L)—valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 67 a kyseliny 4morfolinometylbenzoovej /cez chlorid kyseliny v prítomností N,N,2-tri mety 1 - 1 chlórpropén-(1)-a m í n u/,
d) 1-/2(S)-benzoyloxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-kyanofenylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín /zo zlúčeniny z referenčného príkladu 68 a anhydridu kyseliny benzoovej/
Príklad 8
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-alyloxykarbonyl) - (1)-v a 1 y 1)amino-4-feny1buty1/-1-/cyk1ohexy1 mety 1/-2-/N-a 1 y 1oxy kar bony 1 )- ( L)-va 1 y 1 / -hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v r eferečnom príklade 2, sa z 500 mg (1,25 mmol) H-(PheNMCha/-H. 3HC1 z referenčného príkladu 10a, 753 mg (3,74 mmol) N-alyloxykar bony 1 -(L)-va1 í n u, 1,65 g (3,74 mmol) BOP, 505 mg (3,74 mmol) HOBt a 24,7 ml 0,3M N-metylmorfolínu v DMF po dvojnásob246 nom vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 658 tRet = 25,5 min,
Rf(H) = 0,44.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Alyloxykarbonyl-(L)-valín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 1c), sa z 10 g (85,3 mmol) (L)-valínu a
10,3 g (85,3 mmol) a 1 y 1 ch 1 ó r form i át u získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
1 H -Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDCls) 6,05-5,3(m,1 H),
5,35(s š í r . , 1 H ) , , 2 0 ( m , 2 H ) ,
4, 60(d šír. ,J = 6 Hz,2H),
4,33 (m,1 H) , 2 5 ( m , 1 H ) , ,00(d,J = 7 Hz , 3H ) ,
0,9 3(d , J = 7 Hz , 3H) .
Príklad 9
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl)-(L-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydr a z í n
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2, sa z 500 mg (1,25 mmol) H-/PheNNCha/-H. 3HC1 z referenčného príkladu 10a, 708 mg (3,74 mmol) N-etoxykarbonyl -( L ) -va 1 í n u , 1,65 g (3,74 mmol) BOP, 505 mg (3,74 mmol) HOBt a 24,7 O,3M N-metylmorfolínu v DMF po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a dietyléteru v objemovom pomere
247
1:1 a vyzrážaní z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 634 tRet(I) - 24,2 min,
MH) = 0,3.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-Etoxykarbony1-(L)-valín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 1c, sa z 10 g (85,3 mmol) (L)-valínu a 9,3 g (85,3 mmol) ety 1 ch 1órformiátu získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDCla) 5,15(d šír.,1H),
4,3 2 ( m , 1 H ) ,
4,15(q , J = 7 H z , 2 H ) ,
2,25(m, 1H) , ,25(t , J = 7Hz , 3H) ,
Q , 9 8 ( d , J = 7 H z ) ,
0,92(d,J - 7 H z , 3H ) ,
Príklad 10
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-trifluóracetyl-(1)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-trifluóracetyl-(L)-valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2, sa z 500 mg (1,25 mmol) H-/PheNNCha/-H. 3HC1 z referenčného príkladu 10a, 798 mg (3,74 mmol) N-trifluóracetyl-(1)-valínu, 1,65 g (3,74 mmol) BOP, 505 mg (3,74 mmol) HOBt a 24,7 ml O,3M N-metylmorfolínu v DMF po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a dietyléteru v objemovom pomere 1:1 a vyzrážaní z metylénchloridu pridaním hexánu a lyo248 f i 1 i z ác i i z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)+ = 682, tRet(I) - 26,1 min,
Rf(H) = 0,65.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-Trif11uóracetyl-(L)-valín
K roztoku 8,16 g (38,9 mmol) (L)-va1 ín-terc.buty1esteru a
17,3 ml (124,5 mmol) trietylamínu v 100 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 6 ml (42,8 mmol) trifluóracetanhydridu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Po premytí 10 % kyselinou citrónovou a nasýteným roztokom chloridu sodného sa organická fáza odparí, pričom sa získa N-trifluóracetyl-(L)-valin-terc.butylester vo forme žltého oleja, ktorý sa rozpustí v 40 ml zmesi metylénchloridu a TFA v pomere 1:1 a získaný roztok sa mieša 5 hodín pri izbovej teplote. Po odparení reakčného roztoku a digerácii zvyšku hexánom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu .
1H-Nuk 1eárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 4,32(d,J = 6 H z. 1 H),
2,23(m,1H),
0,93(d,J = 7Hz,3H),
O,96(d,J = 7Hz,3H) .
Príklad 11
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)karbonyl-(L)valyl)am ino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N - ( 2 -(2-metoxy)etoxy)karbonyl-(L)-valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2, sa z 500 mg (1,25 mmol) H-/PheNNCha/-H. 3HC1 z referenčného príkladu 10a, 985 mg (3,74 mmol) N-metoxyetoxykar bony 1 -(L)-va1 ínu, 1,65 g (3,74 mmol) BOP, 505 mg (3,74
249 mmol) HOBt a 24,7 ml 0,3M N-metylmorfolínu v DMF po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu v objemovom pomere 30:1 a vyzrážaní z metylénchloridu pridaním hexánu a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 7 8.2 t R et(I) = 21,2 min,
R-f (T) = 0,26.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-(2-(2-Metoxyetoxy)etoxy)karbonyl-(L)-valín
K 100 ml roztoku 20 % fosgénu v toluéne sa pri teplote °C po kvapkách pridá 19,8 ml (168 mmol) d iety1éng1 yko1monometyléteru a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Prebytočný f o s g é m sa odoženie dusíkom, reakčný roztok sa premyje vodou a odparí. K surovému 2-(2-metoxyetoxy)etylchlórformiátu 15,6 g, 85,4 mmol) sa podľa referenčného príkladu 1c pridá 10 g (85,4 mmol) (L-valínu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej živice.
Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 4, 18(m,2H) ,
4,05(d , J = 6 H z , 1H) ,
3,72-3,40(m,8H),
3,35(s,3H) , , 1 8 (m , 1 H ) ,
0,9 5 (t , J = 7 H , 6 H ) .
Príklad 12
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(2-metoxyetoxy)etoxy)acetyl-(L)-valyl) -amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(2-metoxyetoxy)acetyl-(L)-valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v re250 ferenčnom príklade 2, sa z 500 mg (1,25 mmol) H-/PheNNCha/-H. 3HC1 z referenčného príkladu 10a, 873 mg (3,74 mmol)
N-(2)-metoxyetoxyacety1-(L)-va 1 ínu , 1,65 g (3,74 mmol) BOP,
505 mg (3,74 mmol) HOBt a 24,7 ml 0,3M N-mety1morfo 1 ínu v DMF po chromato- grafickom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu v objemovom pomere 30:1 a vyzrážaní z metylénchloridu pridaním hexánu a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)+ - 722 tRet(I) = 21,3 min,
Rf(T) - 0,23.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-(2-Metoxyetoxy)acetyl-(L)-valín
K roztoku 5 g (23,9 mmol) (L)-valín-terc.butylesteru,
2,91 g (21,7 mmol) kyseliny 2-(metoxyetoxy)octovéj a 3,55 g (21,7 mmol) dietyesteru kyseliny kyanofosfónovej v 30 ml DMF sa pri teplote 0 °C pridá 6,4 ml (45,7 mmol) trietylamínu a zmes sa potom mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom, premyje 10 % kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa po odparení organickej fázy získa 5,1 g N-metoxyetoxyacetyl-(L)-valín-terc.butylesteru, ktorý sa mieša jednu hodinu pri izbovej teplote v 22 ml zmesi metylénchloridu a TFA v pomere 1:1. Po odparení reakčného roztoku sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
1H-Nuk 1eárne magnetickorezonančné spektrum:
( 200 MHz, CDCla) 10,0(s šír. , 1H) , , 6 2 ( d š í r . , 1 H ) ,
4,55(m,1 H), , 1 0 ( s , 2 H ) , , 7 0 (m , 2 H ) ,
251 , 5 8 ( m , 2 Η ) ,
3,40(s , 3Η),
2,2 8(m,1Η),
0,98(d , J = 7Hz , 3Η) , 0,95(d , J = 7Hz,3Η ) .
Príklad 13
Postupom, ktorý je analogický s postupmi popísanými v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
A) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/tién-2-ylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazín,
B) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/tién-2-ylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazín,
C) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/tién-2-ylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
D) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/tién-2-ylmetyl/-2-/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
E) 1-/2 (S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L) valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/tién-2-ylmetyl/-2-/N-/N-(2metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
F) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfblín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/tién-2-ylmetyl/-2-/N-(N-(2-morfolín-4-yl)etyl)aminok.arbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
G) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-me52
Q
L· tylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/tién2-yImety1/-2-/N-(N-(2-morfolín-4-yl)ety1)-N-metylaminokarbonyl-(L)-valyl/hydraz í n.
Príklad 14
Postupom, ktorý je analogický s postupmi popísanými v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
A) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valylamino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyrán-4-ylmetyl/-2-/N-acetyl)(L)-valyl/hydrazín,
B) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyrán-4-y1metyl/-2-/Nmetoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
C) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyrán-4-ylmetyl/-2-etoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
D) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L ) valyl)am ino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyrán-4ylmetyl/-2-/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydr a z í n ,
E) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl )(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyrán4-ylmety1/-2-/N-(N-(2-metoxyetyl )amir,okarbonyl ) - ( L ) - valyl/hydrazín,
F) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl))aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyrán-4-ylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolí η-4-y1)ety 1)-aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
G) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-me253 tylaminokarbonyl)-(L)-va1yl)amino-4-fenylbutyl/-1-/2,3,5,6-tetrahydropyrán-4-ylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl) -etyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-va1 y 1/hydrazín.
Príklad 15
Postupom, ktorý je analogický s postupmi popísanými v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
A) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbu tyl/-1-/4-hyroxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydraz í n
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 200 mg (0,48 mmol) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/hydrazín. 3HC1, 175 mg (1,07 mmol) N-metoxy k a r bo n y 1 -(L)-va1 í n u z príkladu 2b, 473 mg (1,07 mmol) BOP, 145 mg (1,07 mmol) HOBt a 8,4 ml 0,3M N-metylmorfolínu v DMF po chromatografiekom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu, dietyléteru a metanolu v objemovom pomere 10:10: 1, vyzrážanie z metylénchloridu pridaním DIPE a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 616 t r e t(V) - 11,6 min,
Rr-(K') - 0,56.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hyroxyfeny1metyl/hydrazín.3HCl
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2a, sa zo 470 mg (0,94 mmol) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-terc.butoxykarbonylamino-4-fenylbutyl/-1-/4-hyrox,yfenyImety1/-2-/terc.butoxykarbony 1/hydrazínu po úplnom odparení
254 a digerácii zvyšku metylénchloridom získa požadovaná zlúčenina 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 7,42-7 , 1 5(m , 7H) , , 9 2 ( d , J = 8 H z , 2 H ) ,
4, 1-3,85(m,3H),
3,55(m,1H),
3,1 (m,2H)
2,8(m , 2H).
b) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-terc.butoxykarbonylamino-4-fenylbuty 1/-1 -/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/terc-butoxykarbonyl/hydrazin
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 1, sa z 26,2 g (23,6 mmol) (2R,3S)- 1-/3-Boc -am iηο-2-feny1ety1/oxi ránu a 5,63 g (23,6 mmol) terc.butyl-3( 4-hydroxyfenylmety1)karbazátu po kryštalizácii z etylacetátového roztoku po pridaní DIPE získa požadovaná zlúčenina.
H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
( 200 MHz, CDaOD) 7,28-7 , 10(m,7H), , 7 0 ( d , J = 8 H z , 2 H ) ,
4, 7(m,4H),
2,95(m,4H), ,31(s , 9H ) , ,28(s , 9H) , tRet(V) - 15,0 min.
c) terc-Butyl-3-(4-hydroxyfenylmetyl)karbazát
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 4a, sa uvedie do reakcie 14 g (106 mmol) 4-hydroxybenza1dehydu a 14 g (117 mmol) terc.buty1karbazátu v 125 ml etanolu pri vzniku 4-hydroxybenzaldehyd-terc.butoxykarbony 1 hydrazónu (19,8 g, 80 %). 9,73 g tohoto produktu sa hydrogenuje v 200 ml THF v prítomnosti 0,6 g 5 % paladia na uhlí pri tlaku vodíka 0,1 MPa a vzniku požadovanej zlúčeniny,
255 ktorá sa nechá vykryštalizovať v horúcom metanole.
Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 7 , 1 8(d , J = 8 H 2 , 2 H ) , , 7 3 ( d , J = 8 H Z , 2 H ) ,
3,80(s,2H),
1,45(S,9H ) .
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(1)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl(L)-v a 1 y 1/hydrazín
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(1)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl(L)-valyl/hydrazín
Roztok 2,0 g (4,86 mmol) 1-/2(S)-h yd roxy-3(S)-am ino-4feny1buty1/-1-/4-metoxyfenylmety1/hydrazí n.3HC1 (príklad 15A, a), 2,54 g (13,8 mmol) N-etoxykarbonyl-(L)-valínu z referenčného príkladu 9a a 2,13 ml (13,8 mmol) dietylesteru kyseliny kyanofosfónovej v 45 ml DMF sa ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochladenému roztoku sa pridá 4,0 ml (29,2 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa potom mieša pri izbovej teplote a pod atmosférou dusíka 6 hodín, potom sa úplne odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, 10 % vodným roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom chloridu sodného, prefiltruje cez vatu a odparí. Po chromatografiekom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu, dietyléteru a metanolu v objemovom pomere 10:10:1 a dvojnásobnom vyzrážaní zo zmesi metanolu a metylénchloridu pridaním DIPE sa získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 644, ÍRet(V) = 12,8 min,
Rf(B) = 0,41.
5&
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/N-(N,Ndimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-va lyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L )-va1 y 1/hydrazín
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolí n-4-y 1)ety1)am i nokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-va1 y 1/hydraz í n
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolí η-4-y1)ety 1 )-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metylaminok a r b o n y 1)-(L)-v a 1 y 1/hydrazín.
Príklad 16
Postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísanými v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 200 mg (0,47 mmol) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/hydrazín.
H C 1, 225 mg (1,41 mmol) N-acetyl-(L)-valínu, 624 mg (1,41 mmol) BOP, 191 mg (1,41 mmol) HOBt a 9,4 ml 0,3M N-metylmorfolínu v DMF po chromatografi okom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 12:1 a lyofilizácii zo zmesi dioxánu, vody a terc.butano1 u získa požadovaná zlúčenina.
257
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 598, t r e x(V) - 11,2 min,
R -r ( ľ ) = 0,25.
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfeny1mety1/hydraz í n. 3HC1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 2a, sa z 2,65 g (5,14 mmol) 1-/2(S)hydroxy3(S)-terc.butoxykarbonylamino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmety1/-2-/terc.butoxykarbony 1/hydrazínu po 1 yof i 1 i z ác i i získa požadovaná zlúčenina.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
( 200 MHz, CDsOD) 7,42 - 7,15(m,7 H),
6,92(d,J=8Hz,2H),
4,1-3,8(m,3H),
3,75(s,3H) ,
3,55(m, 1H) , , 1 ( m š í r . , 2 H ) ,
2,75(m š í r. ,2 H).
b) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-terc.butoxykarbonylamino-4-fenylbutyl/ -1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným s referenčnom príklade 1, sa z 3,13 g (11,9 mmol) (2R,3S)-1-/Bocamiηο-2-feny1ety1/oxi ránu a 3,0 g (11,9 mmol) terc.buty 1-3-(4-me toxyfenylmetyl)karbazátu z referenčného príkladu 29c (viď nižšie) po kryštalizácii z metanolu a DIPE získa požadovaná zlúčenina.
1H-Nuk1eárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDsOD) 7 , 3-7 , 1 (m,7 H) , , 8 5 ( d , J = 8 H z ) ,
3,78(s,3H),
258 , 65(m,4Η),
2,9-2,5(m , 4Η) ,
1,25(s,9Η ) ,
1,20(s , 9Η ) , t r β t(V) = 16,6 min.
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl/(L)-v a 1 y 1/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 200 mg (0,47 mmol) zlúčeniny z príkladu 16A,a, 247 mg (1,41 mmol) N-metoxykarbonyl-(L)-valínu z príkladu 2b, 624 mg (1,41 mmol) BOP, 191 mg (1,41 mmol) HOBt a 9,4 ml (0,3M N-metylmorfolínu v DMF po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 19:1 a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 630 tRet(V) - 13,5 min,
Rf(A') = 0,27.
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-metoxyfeny1metyl/-2-/N-etoxykarbonyl /(L)-valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v referenčnom príklade 37, sa z 200 mg (0,47 mmol) zlúčeniny z príkladu 16A,a, 267 mg (1,41 mmol) N-etoxyk a r bony1 -(L)-va1 í n u z príkladu 9a, 624 mg (1,41 mmol) BOP, 191 mg (1,41 mmol) HOBt a 9,4 ml 0,3 M N-metylmorfolínu v DMP po chromatografickom prečistení na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 12:1, vyzrážaní z mety 1énch 1 or idu pridaním DIPE a lyofilizácii z dioxánu získa požadovaná zlúčenina.
259
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 658, t r e t(V) = 15,0 min,
Rf(I') = 0,55.
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-/N,Ndimetylaminokarbonyl/-(L)-valyl/hydrazín
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfeny1metyl/-2-/N-(N(2-metoxyetyl)aminokarbonyl/-(L)-valyl/hydrazín
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/2-/N-(N-(2~morfolín-4-yl)etyl)aminokarbony1/-(L)-valyl/hydr a z í n
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-morfolín-4-yl)ety1)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/-(N-2-morfolín-4-yl)e t y 1)-N-metylaminokarbonyl/-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 17
Postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísanými v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch., sa pripraví nasledujúce zlúčeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/-(N-acetyl-(L)-valyl/
-hydrazín,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L.) - va 1 y 1 )amino-4fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
260
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl )am i no-4fenylbutyl/-1-/4“benzy^oxyfeny^mety^/-2-/-(^l-etoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-//N - (N,N-d i metylaminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/2-/N-(N(2-metoxyetyl)amínokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-morfolín-4-yl)ety1)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbuty1/-1-/4-benzyloxyfeny1metyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)e t y 1)aminokarbonyl-(L)valyl/hydrazín,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-fmorfolín-4-yl)etyl)-N-metyl aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metylaminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 18
Postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísanými v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbut y 1/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzylloxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl) — (L) — valyl/hydrazín,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl)cxyfenylmety1/-2-/Nmetoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
1
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl)oxyfenylmetyl/-2-/Netoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl)oxyfenylmetyl/-2-/N,N-dimetylaminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl) oxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)-valyl/hyd r a z í n ,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolin-4-yl)etyl)aminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl)oxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolí η-4-y1)ety1)am i nokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfo1ín-4-yl)etyl)-N-metylaminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-feny1butyl/-1-/4-(3,4-dimetoxybenzyl)oxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolin-4-yl)etyl)-N-metylaminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 19
Postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísanými v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch, sa pripravia nasledujúcezlúčeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazi'n,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydraz in,
262
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylmetylaminokarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/ -2-/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/ -2-/N-(N-(2-(metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)-valyl/hydraz í n,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyi)aminokar bonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(rnorfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl-(L)v a 1 y 1/hyd r a z í n ,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metyl aminokarbonyl-(L)-valyl)ami no-4-fenylbuty 1/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolí n-4-y 1)e t y 1)-N-metylaminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 20
Postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísanými v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazín,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
263
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2 -/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-2-metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)va 1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/ -2-/N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl-(L)-va1yl/hydrazín,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl(L)-valyl/hydrazín,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolí n -4 — y 1)ety1)-N-metylaminokarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(2-metoxyetoxy)fenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolí n-4-y 1)ety1)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 21
Postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísaným v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valy1)amino-4-fenylbutyl/-1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazín,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L.)-valyl)amino-4feny1buty1/-1-/mety 1én-3,4-d i oxyfeny1 mety 1/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín,
264
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazin,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl/ -2-/N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/metylén-3,4-dioxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-va1 y 1/hydrazin,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolí n-4-yl)etyl)aminokarbony 1)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/metylén-3,4-d ioxyfenylmetyl/-2—/N-(N—(2—(morfolí n — 4 — y 1)etylaminokarbonyl)-(L) valyl/hydrazin,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/metylén3,4-dioxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metylaminokarbonyl)-L-valyl/hydrazin,
H) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl)-(L)-valyl/hydrazín
I) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4 -fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl )-(L)-valyl /hydrazin,
J) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl — (L)—valyl/hydrazin,
K) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)valyl)am ino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N
265
-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-va1 y 1/hydrazín,
L) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L) va1yl)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N -(N-(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
M) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)ety1)am i nokarbony^)-(L)-va1yl)amino-4-fenylbuty^/-1-/3,4-dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolí n-4-y 1)ety 1)aminokarbonyl) -(L)-valyl/hydrazín,
N) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-y1)ety1)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/3,4dimetoxyfenylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 22
Postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísanými v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazín,
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazín,
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmetyl/-2-/N-etoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazín,
D) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmetyl/-2-/N-(N,Ndimetylaminokarbonyl-(L)-valyl/hydrazín.
E) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)
-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmetyl/-2-/N-(N(2-metoxyetyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
F) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl) ety1)am i nokarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmetyl/-2-/N-(N-(2-morfolín-4-yl)etyl)aminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
G) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-bifenylylmetyl/-2-/N-(N-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-N-metylaminokarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 23
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4cyklohexylbutyl/-1-(cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)valyl/hydrazín
100 mg (0,165 mmol) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(metoxy karbony 1 ) -(L ) - va 1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-(cyklohexylmetyl/-2-/Nmetoxykar bony 1-(L)-va1 y 1/hydrazínu (príklad 2a) v roztoku 8 ml metanolu sa hydrogenuje pri nízkom tlaku a pri izbovej teplote v prítomnosti 20 mg Nishimura-ovho katalyzátora (monohydrát oxidu ródito-platiničitého, Degussa). Po odfiltrovaní hydrogenačného katalyzátora cez Celit a odparení filtrátu sa získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 612.
Príklad 24
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(n-propyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(n-propyl)oxykarbonyl(L)-valyl/hydrazín
267
100 mg (0,152 mmol) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(alyloxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/Na 1 y 1 oxykarbony 1-(L)-va1 y 1/hydrazínu (príklad S) v 4 ml metanolu sa hydrogenuje pri nízkom tlaku a izbovej teplote v prítomnosti 50 mg 5 % paládia na uhlí vo funkcii hydrogenačného katalyzátora. Po odparení filtrátu a digerácii z DIPE sa získa čistá požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 662
Príklad 25
1-/2(R)-Hydroxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín mg (0,186 mmol) N-metoxykar bony 1-(L)-va1 ínu (príklad 2b) sa pod ochrannou atmosférou aktivuje 82 mg (0,186 mmol) BOP a 25 mg (0,186 mmol) HOBT v 1,24 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, potom sa po 15 minútach pridá 25 mg (0,062 mmol) 1/2(R)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbuty1/-1-/cyklohexylmetyl/hydrazínu (vo forme hydrochloridovej soli) a zmes sa nechá reagovať 18 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a so Tanku. Po chromatografi i na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu s gradientom od 99:1 do 15:1 a vyzrážaní z koncentrovaného roztoku v DMF pridaním DIPE sa získa čistá požadovaná zlúčenina.
tpet(V) = 14,7 min, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 606.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 2(R)-/1'(S)-(Trifluóracetylamino)-2'-fenyletyl/oxirán (alternatívny postup k postupu podľa referenčného príkladu
268
6d )
K roztoku 14,5 g (60 mmol) N-trifluóracetyl-1-fenyl-3-butén-2(S)-amínu (referenčný príklad 16c) v 600 ml chloroformu sa pridá 54,28 g (314 mmol) kyseliny m-ch 1 órperbenzoovej a zmes sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje dvakrát 10 % roztokom siričitanu sodného, dvakrát nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vodou a nakoniec soľankou. Vodné fázy sa ešte dvakrát extrahujú metylénchloridom a zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografii na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1 sa získa požadovaná zlúčenina vo forme zmesi (2R)- a (2S)-epiméru v pomere 6:1.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rt-(F) - 0,41, chromatografia na tenkej vrstve: Rt-(N) = 0,6, t R e t(V) = 12,6 min, 1 H-Nuk 1 eárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDClo) medzi inými 4,08(m,1/7 H,H-C(2(S))),
4,47(m,6/7H,H-C(2(R))).
b) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(trifluóracetylamino)-4-fenylbutyl/-1/cyk 1ohexy1 mety 1/-2-/terc.butoxykarbony 1/hydrazí n a 1 —/2(R) — hydroxy-3(S)-(trifluóracetylamino)-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazín
2,5 g (9,65 mmol) 2(R)-/1'(S)-(trifluóracetylamino)-2'fenyletyl/oxiránu (obsahuje 14 % (2S)-epiméru) a 2,2 g (9,65 mmol) terc.buty1-3-cyk 1 ohexyImety1karbazátu (referenčný príklad 4a) sa pod atmosférou dusíka rozpustí v 31 ml metanolu a roztok sa potom udržuje 18 hodín pri teplote 75 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromatograf u je na. silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 10:1. Ako hlavný produkt sa. pri elúci i najprv získa (2S)-epimér, za ktorým nasleduje (2R)-epimér. (2S)-Epimér:
263
chromatografia na tenkej vrstve: Rf(I) tR©t(V) = 18,5 m i n, elementárna analýza: = 0,7,
C(%) H(%) N(%)
vypočí tané 59,12 7 , 44 8,62
získané 59,10 7,09 8,81 .
(2R)-Epimér:
chromatografia na tenkej vrstve: R r (I) = 0,6,
tRet(V) = 18,5 min,
hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)*
c) 1-/2(R)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl-1-/cyklohexylmetyl/
-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazín
326 mg /0,669 mmol) 1 -/2(R)-h yd roxy-3(S)-(t r i f 1 u ó racetylám ino)-4-fenylbutyl-1-/c yklo h exylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/ -hydrazín sa rozpustí pod atmosférou dusíka v 52 ml MeOH, roztok sa zahreje na teplotu 70 °C, potom sa k nemu pridá 17 ml 1M vodného roztoku uhličitanu sodného a získaná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote 1 7 ° C . Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely vody a so ľan k u. Po odparení organickej fázy, ktorá bola predtým vysušená nad síranom sodným, sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa priamo použije v nasledujúcom reakčnom stupni. 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
( 200 MHz, COsOD) 1 ,42(s,9H,Boc), , S - 2 , 1 (m , 1 1 H ) , c y k 1 o h e x y 1 ) ,
2,4-3,0(m , 6H ) ,
3,1(m, 1H) , , 5 4 ( m , 1 H ) ,
7,28(m,5H) .
d) 1-/2(R)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl-1-/cyklohexylmetyl/hydrazín (hydrochloridová soľ)
K roztoku 80 mg (0,204 mmol) 1-/2(R)-hydroxy-3(S)-amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazínu v 2 ml dioxánu sa pridajú 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a zmes sa mieša pri izbovej teplote 7 hodín, potom sa lyofilizuje. Pracuje sa pod ochrannou atmosférou dusíka. Získaný surový produkt sa potom ihneď použije pri vyššie uvedenej reakcii.
Príklad 26
1-/2(R)-Hydroxy-3(R)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydr a z í n
315 mg (1,80 mmol) N-mety 1 karbony1 -(L)-va1 í n u (príklad 2b) sa pod atmosférou dusíka aktivuje 795 mg (1,80 mmol) BOP a 2 67 mg (í,80 mmol) HOBT v 12 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, potom sa po 15 minútach pridá 240 mg (0,60 mmol) 1 -/2(R)-hydroxy-3(R)-am iηο-4-feny1buty1/-1-/cyk1ohexy1ety1/hydrazínu (vo forme hydrochloridovej soli) (môže sa pripraviť analogicky ako 1 /2(S)-hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyletyl/hydrazín-hydrochlorid (referenčný príklad 10a - H-/PheNNCha/-H. 3HC1) z (D)-N-Boc-feny1 a 1anínu) a zmes sa nechá reagovať 48 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a so Tanku. Po chromatografii na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 19:1 a digerácii v systéme metylénchlorid/DIPE sa získa čistá požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R t-- (B ') = 0,60, tRet(V) - 14,7 m i n, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 606.
Príklad 27
1
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenylbutyl/1-/fenylmetyl/-2-(metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín
0,28 mmol 1-/2(S)-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenylbutyl/1 -/fenyImety1/-hydrazínu a 54,3 mg (0,31 mmol) N-metoxykarbonyl-(L)-valínu (príklad 2b) sa rozpustí v 3,36 ml O,25M NMM v CH3CN a k tomuto roztoku sa pod ochrannou atmosférou dusíka pridá 117,6 mg (0,31 mmol) HBTU a zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. V priebehu tejto doby sa z pôvodne číreho roztoku oddelí zrazenina tvorená čistou požadovanou zlúčeninou. Táto zrazenina sa odfiltruje a premyje 3 ml zmesi CHaCN a DIPE v pomere 1:2.
Chromatografi a na tenkej vrstve: Rf(I) = 0,22, tRet(V) = 15,4 min, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H) - 577
Ďalší podiel produktu sa môže získať odparením filtrátu, rozdelením zvyšku medzi 3 diely etylacetátu, 2 diely nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodu a s c Tanku, vysušením organických fáz nad síranom sodným, odparením a digerovaním z DIPE.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenylbutyl/-1-/fenylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazín
Pod dusíkovou atmosférou sa nechá reagovať pri izbovej teplote 16 hodín 220 mg (0,57 mmol) 1 -/2(S)-hyd roxy-3(S)-am i no-4-feny1 butyl/-1-/fenyImety1/-2-/terc.butoxykarbonyl/h ydrazínu (= H-/PheNNPhe/-Boc, referenčný príklad 30b) v 15 ml zmesi dioxánu a vody v pomere 1:1 a 408 mg (2,9 mmol) uhličitanu draselného so 120 mg (0,69 mmol) benzyl esteru kyseliny ch 1órmravčej. Potom sa pridá roztok hydrogénsí ranu sodného a zmes sa extrahuje 3 dielmi etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, vysuší nad síranom sodným a odparí.
272
Po digerácii z hexánu sa získa čistá požadovaná zlúčenina. Chromatograf i a na tenkej vrstve: Rr-(I) = 0,52, tRet(V) = 17,1 min, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 520.
b) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenylbutyl/1-/fenylmetyl/hydrazín
Roztok 148 mg (0,28 mmol) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(benzyloxykabonylamino)-4-fenylbutyl/-1-/(fenylmetyl/-2-/terc.butoxykarbony1/hydrazínu v 7 ml kyseliny mravčej sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odparí vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely etylacetátu, 2 diely roztoku hydrogénuhličítanú sodného a s o T a n k u. Organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia.
Chromatograf i a na tenkej vrstve: Rt-(I) = 0,50, t r «t(V) = 11,8 min.
Príklad 28
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-cyklohexylbutyl/-1-/fenylbutyl/-2-/N-metoxykarbonyl)-L-valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16B, sa nechá reagovať 18 hodín 91,7 mg (0,52 mmol) Nmetoxykarbony 1 -(L)-va1 ínu (príklad 2b), 232 mg (0,52 mmol) BOP a 70,7 mg (0,53 mmol) HOBt v 3,5 ml 0,3 M roztoku NMM v DMF so 70 mg (0,174 mmol) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-am iηο-4-cyk1ohexy1buty 1/hydraz í nu (vo forme hyd roch 1 or idovej soli). Reakčná zmes sa odparí vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely nasýteného roztoku hydrogénuh 1 i čitanu sodného a so Tanku. Po vyzrážaní koncentrovaného roztoku v DMF pridaním DIPE sa získa čistá požadovaná zlúčeniny. Chromatograf i a na tenkej vrstve: R-t--(G') = 0,61,
273 tRet(V) = 14,7 min, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 606.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-cyklohexyl-1-trimetyls i 1 y 1 bután g (81,3 mmol) N-3(S)-(Boc-ami no)-2(R,S)-h yd roxy-4-fenyl-1-trimetylsilylbutánu (pripravený podľa EP 532466-A2, str. 42) sa hydrogenuje v 882 ml metanolu pri nízkom tlaku a pri izbovej teplote v prítomnosti 2,94 g N ishimura-ovho katalyzátora (oxid ród ito-p 1 ati n i č itý vo forme monohydrátu, Degussa, SRN). Po odfiltrovaní hydrogenačného katalyzátora cez Celit a odparení filtrátu sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R r- (I) - 0,7, hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 344.
b) 1-Cyklohexyl-3-butén-2(S)-amín
K roztoku 23,1 g (67,2 mmol) 3(S)-(Boc-ami no)-2(R,S)-hydroxy-4-cyk 1ohexy1 - 1-tri mety 1 s i 1 y 1 butánu v 460 ml metylénchloridu sa pri teplote 5 °C pridá 42,2 ml (336 mmol) asi 48 % roztoku fluoridu boritého v étere. Reakčná zmes sa potom mieša 6 hodín pri izbovej teplote, potom sa k nej pridá 3M roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí a dvakrát extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa premyjú soľank o u, vysušia nad síranom sodným a odparia. Požadovaný produkt sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stupn i .
c) N-Boc-1-cyklohexyl-3-butén-2(S)-amín
K roztoku 8,2 g (53,5 mmol) 1-cyk 1ohexy 1 -3-butén-2(S)-amínu v 110 ml metylénchloridu sa pri izbovej teplote pridá 15,2 g (69,5 mmol) Boc-anhydridu. Po 17-hodinovom miešaní pri
274 izbovej teplote sa zmes extrahuje dvakrát 10 % kyselinou citrónovou, vodou a soľankou. Vodné fázy sa premyjú ešte dvakrát metylénchloridom, vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografii zvyšku na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1 sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R4I) = 0,8.
d) 2(R)-/1'(S)-(Boc-amino)-2'-cyklohexyletyl/oxirán
K roztoku 2,5 g (9,86 mmol) N-Boc-1-cyk1ohexy1-3-butén2(S)-amínu v 65 ml chloroformu sa pridá 8,5 g (172 mmol) kyseliny m-ch1órbenzoovej a zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa premyje 10 % roztokom siričitanu sodného, nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vodou a soľankou. Vodné fázy sa ešte dvakrát extrahujú metylénchloridom a zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografii na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere sa nakoniec získa čistá požadovaná zlúčenina.
Chromatografi a na tenkej vrstve: Rf(L) = 0,22.
e) 1-/2(R)-Hydroxy-3(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4-cyklohexylbutyl/-1-/fenylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazín
Zmes 200 mg (0,745 mmol) 2(R)-/1'(S)-(Boc-ami no)-2'-cyk1ohexy1ety1/oxi ránu a 165 mg (0,745 mmol) terc.buty1-3-benzy1 karbazátu (J.Chem.Soc . , Per k i n I, 1 7 1 2 ( 1 9 7 5 )) v 6 ml metanolu sa mieša 2 dni pri teplote 75 °C a pod dusíkovou atmosférou. Po odparení reakčnej zmesi a vyzrážaní z koncentrovaného roztoku v metylénchloride pridaním hexánu sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R-p(I) = 0,54.
f) 1-/2(R)-Hydroxy-3(S)-amino)-4-cyklohexylbutyl/-1-/fenylmetyl /hydrazín (Hydrochloridová soľ)
275
K roztoku 90 mg (0,183 mmol) 1-/2(R)-Hydroxy-3(S)-(terc.butoxykarbonylamino)-4-cyklohexylbutyl/-1-/fenylmetyl/-2/terc.butoxykarbony1/hydrazínu v 0,5 ml dioxánu sa v neprítomnosti vlhkosti pridá 0,5 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Po 5 hodinách pri izbovej teplote sa zmes lyofilizuje a lyofilizát sa priamo použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Príklad 29
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/ -hydrazín
940 mg (3,27 mmol) chinolín-2-karbonyl-(L)-asparagínu (vo forme hydrochloriaovej soli) sa pri teplote 5 °C rozpustí v 35 ml THF a k získanému roztoku sa pridá 736 mg (3,57 mmol) DCC. Po 10 minútach sa pridá 482 mg (3,57 mmol) HOBt, 0,82 ml (744 mmol) NMM a 1,165 g (2,98 mmol) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino)-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/ -hydrazínu a zmes sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí. Po rozdelení zvyšku medzi 3 diely etylacetátu, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, vodu a so Tanku, vysušení organických fáz nad síranom sodným a ich odparení a chromatografii zvyšku na silikagéle pri použití elučného činidla tvoreného etylacetátom sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf(0) = 0,16, tRet(V) - 16,5 min, h m o t o v é spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M + H)* = 661.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) Chinolín-2-karbonyl-(L)-asparagín-terc.butylester
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 29), sa uvedie do reakcie 5,45 g (31,4 mmol) kyseliny
276 ch i na 1 d i nove j v 161 ml THF s 7,08 g (34,3 mmol) DCC, 4,63 g (34,3 mmol) HOBT a 5,38 g (28,6 mmol) (L)-asparagín-terc.butylesteru (Bachem, Bubendorf, Švajčiarsko). Po filtrácii, extrakcii a chromatografi i na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 3:1 sa získa čistá požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R r(C ') = 0,15, t r θ t(V) = 12,2 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 344.
b) Chinolín-2-karbonyl-(L)-asparagín (hydrochloridová soľ)
4,0 g (11,6 mmol) chinolín-2-karbonyl-(L)-asparagín-terc. -butylesteru sa pod dusíkovou atmosférou rozpustí v 40 ml dioxánu a k získanému roztoku sa pridá 40 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. V priebehu 17-hodinového miešania pri izbovej teplote sa vylúči produkt vo forme pevného podielu. Po filtrácii a premytí pri použití DIPE sa získa čistá požadovaná zlúčenina.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDsOD) 3,02(d,J = 6H z,2H ) ,
5,O9(t,J=6Hz,1H),
7,92(m,1H), , 1 2 (m , 1 H ) ,
3,26(m, 1H) ,
8,4(m,2H) ,
9,03(m, 1H) .
c) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-i-/cyklohexylmety1/-2-/terc.butoxykarbony1/hydraz í n
Pod dusíkovou atmosférou s 2,0 g (4,10 mrnol) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(trifluóracetylamino)-4-fenylbutyl/~1-/cyklohexylmety1/-2-/terc.butoxykar bony 1/hydrazínu (príklad 25b) rozpustí v 316 ml metanolu, roztok sa zohreje na teplotu 70 °C a potom sa
277 k nemu po kvapkách pridá 103 ml 1M vodného roztoku uhličitanu draselného, potom sa zmes mieša 18 hodín pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa potom odparí vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, 2 diely vody a so Tanku. Po vysušení organických fáz nad síranom sodným a ich odparení sa získa požadovaná zlúčenina.
Ή-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 1 , 42(S , 9H , Boe),
0,8-2,1(m,11H,cyklohexyl) , , 35-3,0(m,7H),
3,51(m,1H), , 25(m , 5H).
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmety!/-2-/terc.butoxykarbonyl /hydraz í n
K 4,69 g (12,2 mmol) 1 -/2(S)-H yd roxy-3(S)-am iηο-4-feny1buty1/-1 -/feny1 met y 1/-2-/terc.butoxykar bony 1/hydrazínu v 250 ml THF sa pri teplote 0 °C pridá 3,84 g (13,4 mmol) chinolín2-karbonyl-(L)-asparagínu (hydrochloridová soľ) (príklad 29 A, b). K získanej suspenzii sa pridá 2,18 g (13,4 mmol) HOBT, 2,76 g (13,4 mmol) DCC a 2,14 ml (19,5 mmol) NMM a zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C a potom ešte 17 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí na zvyškový objem asi 50 ml. Jemná suspenzia sa vyberie metylénchloridom, premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a vodné fázy sa extrahujú 2 dielmi metylénchloridu. Po filtrácii zlúčených organických fáz cez vatu, odparení a vyzrážaní z koncentrovaného roztoku v zmesi metanolu a metylénchloridu pridaním DIPE a nakoniec hexánu sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr-(P) = 0,41, tRet(V) = 14,8 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 655.
278
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(trifluóracetylamino)-4-fenylbutyl/-1(fenylmetyl)2-/terc-butoxykarbonyl/hydrazí n (vylepšená verzia postupu podľa referenčného príkladu 30a)
20,49 g (79 mmol) 2(R)-/1'(S)-(t r i f 1uóracety1 am i no)-2 ' feny1ety1/oxi ránu (príklad 25a) a 17.56 g (79 mmol) terc.buty1-3-benzy1 karbazátu (J.Chem.Per j i n I, 1 7 1 2 ( 1 97 5 )) v 300 ml etanolu sa pod dusíkovou atmosférou zahrieva 20 hodín na teplotu 80 °C. Po ochladení, čiastočnom odparení až po začiatok kryštalizácie, po filtrácii a premytí malým množstvom etanolu sa získa čistá požadovaná zlúčenina.
tRet(V) = 16,1 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 482, Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHZ, CDaOD) 1 ,30(s,9H ) ,
2,70(m,2H) ,
2,83-3,08(m,2H),
3,76(m, 1H) ,
3,85(s,2H) ,
4,21(m,1H) ,
7,2-7,4(m,10H).
b) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmetyl/-2/terc.buto x ykarbonyl/hydrazín (vylepšená verzia postupu podľa referenčného príkladu 30b)
Pod dusíkovou atmosférou sa 6,0 g (12,5 mmol) 1—/2(S)— hydroxy-3(S)-(trifluóracetylamino)-4-fenylbutyl/-1-/fenylmety1/-2-/terc.butoxykarbony 1/hydrazínu rozpustí v 420 ml metano- lu, roztok sa zohreje na teplotu 80 °C a k takto zohriatemu roztoku sa potom po kvapkách pridá 125 ml 1M vodného roztoku uhličitanu draselného (15 minút) a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, vodu a s o ľ a n k u. Po prefiltrovan í 2 7 9 organických fáz cez vatu a odparení filtrátu sa získa požadovaná zlúčenina, t r e c(V) = 11,5 min,
Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDsOD) 1 , 29(s , 9H) ,
2,5-3,O5(m,5H), , 5 6 ( m , 1 H ) ,
3,8-3,95(AB,2H),
7,1-7,4(m,1 OH).
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(metoxyfenyl)metyl/-2-/terc.butoxykarbonyl /hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 29 B, sa uvedie do reakcie 7,00 g (16,8 mmol) 1-/2(S)hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(metoxyfenyl)metyl/-2-/terc.butoxykarbony 1/hydrazínu v 420 ml THF s 5,3 g (18,5 mmol) chinolín-2-karbonyl-(L)-asparagínu (hydrochloridová soľ) (príklad 29 A,b), 3,0 g (18,5 mmol) HOBT, 3,8 g (18,5 mmol) DCC a 5 ml NMM. Reakčná zmes sa potom prefiltruje, filtrát sa odparí. Zvyšok po odparení sa vyberie etylacetátom a premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, a to vždy dvakrát. Vodné fázy sa extrahujú 2 dielmi etylacetátu a organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučného činidla tvoreného e t y 1 a- cetátom sa získa čistá požadovaná zlúčenina. Chromatografia na tenkej vrstve: R-t--(O) = 0,59, tRet(V) = 14,5 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)- - 685.
280
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) p-(Metoxyfenyl)karbaldehyd-terc.butoxykarbonylhydrazón
Pod ochrannou atmosférou sa 65 ml (534 mmol) čerstvo destilovaného anizaldehydu rozpustí v 850 ml etanolu, k získanému roztoku sa pridá 70,6 g (534 mmol) terc-butylkarbazátu a zmes sa zahrieva 3 hodiny na teplotu 80 °C. Po odparení reakčnej zmesi sa získa požadovaná zlúčenina.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 1 ,53(s,9H ) ,
3,82(s , 3H ) ,
6,94 a 7,64 ( 2 d , J = 9 H z , pre 2H),
7,86(s , 1H) .
b) terc.Butyl-3-(p-metoxyfenylmetyl) k a r b a z á t
130 g ( 520 mmol) p-(Metoxyfeny1)kar b a 1 dehyd-1e r c.b utoxykarbonylhydrazónu sa hydrogenuje v 1,3 litri THF v prítomnosti 11,5 g 5 % paladia na uhlí. Po odfiltrovaní hydrogenačného katalyzátora cez Celit a odparení filtrátu sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rt(F) - 0,3, tRet(V) = 8,9 min, ’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDaOD) 1,44(s,9H), , 7 7 ( s , 3 H ) ,
3,83(S,2H),
6,87 a 7,26(2d,J = 3 Hz, pre 2 H) .
c) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(trifluóracetylamino)-4-fenylbutyl/1-/p-(metoxyfenyl)metyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazí n g (57,9 mmol) /2(R)-/1'(S)-(tr i f 1uóracety1 am i no)-2'28 1 feny1ety1/oxi ránu (príklad 25a) a 14,6 g (57,9 mmol) terc.buty1-3-(p-metoxyfeny1 mety 1)karbazátu v 220 ml etanolu sa pod ochrannou atmosférou zahrieva na teplotu 80 °C 18 hodín. Po ochladení, odparení a digerácii v DIPE sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R-r-(F) = 0,42, tRet(V) = 15,8 min.
d) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(metoxyfenyl) -metyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 29 B,b sa 19,7 g (38,4 mmol) 1-/2(S)-hydroxy3(S)-(trifluóracetylamino)-4-fenylbutyl/-1-/p-(metoxyfenyl)mety1/-2-/terc.butoxykar bony 1/hydrazínu v 1 litri metanolu hydrolyzuje 384 ml 1M roztoku uhličitanu draselného pri vzniku požadovanej zlúčeniny.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rt-(G') - 0,4.
Príklad 30
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-chino1ín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl(L)-v a 1 y 1/hydrazín
Pod dusíkovou atmosférou sa 100 mg (0,178 mmol) 1—/2(S)— hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino4-feny1buty1/-1 -/cyk1ohexy1 mety 1/hydrazínu (referenčný príklad 71e,i) a 34 mg (0,196 mmol) N-metoxykar bony 1 -(L)-va1 í n u (príklad 2b) rozpustí v 1,75 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, k roztoku sa pridá 74 mg (0,196 mmol) HBTU a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Po troch dňoch sa v reakčnej zmesi nachádza ešte nezreagovaný hydrazín a k zmesi sa ešte raz pridá 0,3 ekvivalentu N-metoxykarbonyl-(L)-valínu a 0,3 ekvivalentu HBTU v 0,48 ml 0,3M NMM v DMF. Po 18 hodinách sa reakčná zmes zahustí vo vysokom vákuu, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, roztok sa
282 premyje nasýteným roztokom hydrogénuh1 i č i tanú sodného, vodou a soľankou. Vodné fázy sa dvakrát extrahujú metylénchloridom a organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografi i na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 15:1 a digerácii z DIPE sa získa požadovaná zlúčenina. Chromatografi a na tenkej vrstve: Rt-(A') = 0,17,
ÍRet(V) = 14,5 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 718.
Príklad 31
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-l<arbonyl)-(L)-asparaginyl)
-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/3,3-dimety1butyryl/hydrazín
Pod ochrannou atmosférou sa 100 mg (0,178 mmol) 1 -/2 (S)hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4feny1buty1/-1-/cyk1ohexy1 mety 1/hydrazínu (referenčný príklad 71e,i) a 25 zul (0,196 mmol) kyseliny 3,3-di mety 1mas1ovej rozpustí v 1,75 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, k roztoku sa pridá 74 mg (0,196 mmol) HBTU a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Keďže po 18 hodinách bol v reakčnej zmesi ešte prítomný nezreagovaný hydrazí n, pridá sa k zmesi po 0,3 ekvivalentu kyseliny 3,3-di mety 1mas1 ovej a HBTU v 0,5 ml 0,3N NMM v DMF. Po rovnakom spracovaní ako v príklade 30, po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a etanolu v objemovom pomere 20:1 a digerácii z DIPE sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R +- (E ' ) = 0,23, tRet(V) = 15,6 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 659.
Príklad 32
283
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) amino-4-fenylbutyl/-1-/cyk1ohexylmetyl/-2-/terc.buty1aminokarbonyl/hydrazín
Pod ochrannou atmosférou sa 100 mg (0,178 mmol) 1-/2(S)hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)~(L)-asparaginyl)amino-4feny1buty1/-1 -/cyk1ohexy1 mety 1/hydrázínu (referenčný príklad 71c,i) rozpustí v 0,7 ml THF a tento roztok sa nechá s 19 /u 1 (0,169 mmol) terc . buty1 izokyanátu 17 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom odparí, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, roztok sa premyje 5 % roztokom kyseliny citrónovej, vodou a soľankou a anorganické fázy sa dvakrát extrahujú etylacetátom, vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a etanolu v objemovom pomere 10:1 sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R-r-(F') = 0,1, t r e r. (V) = 15,3 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H) = 660.
Príklad 33
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) amino-4-fenylbutyl/-l-/cyklohexylmetyl/-2-/benzylaminokarbonyl/ hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 32, sa uvedie do reakcie 100 mg (0,178 mmol) 1/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amíno-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/hyd raz í nu (referenčný príklad 71e, i) v 0,7 ml THF s 21 zu1 (0,169 mmol) benzylkyanátu. Po chromatografií na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 15:1 a digerácii z DIPE sa získa požadovaná zlúčenina. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf(A') = 0,12, t r θ t(V ) = 15,5 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 694.
Príklad 34
1-/2(S)-Butyryloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/ -hydrazín
K ľadovo studenej zmesi 200 mg (0,33 mmol) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-ΙΑ yklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazínu v 2,6 ml dioxánu a 0,4 ml pyridínu sa pridá 50 zul (0,495 mmol) chloridu kyseliny maslovej a 2 mg (0,017 mmol) DMAP. Po 18 ho- dinách pri izbovej teplote sa v reakčnej zmesi podľa výsledku analýzy uskutočnenej vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou nachádza ešte 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2/N-metoxykarbony 1 -(L)-va1 y 1/hydrazí n. K reakčnej zmesi sa preto pridá ešte 0,75 ekvivalentu chloridu kyseliny maslovej a zrniečko DMAP. Po ďalších 18 hodinách sa pridá tretia dávka 1,5 ekvivalentu chloridu kyseliny maslovej a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote (podľa vysokotlakovej chromatografie: úplne zreagované). Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje 2 dielmi nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, vodné fázy sa extrahujú dvakrát etylacetátom a organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po digerácii olejovitého zvyšku z hexánu v ultrazvukovej komore sa získa čistá požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr-(0) = 0,67, tRet(V) = 17,2 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 676.
Príklad 35
285
1-/2(S)-palmitoyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, sa uvedie do reakcie 200 mg (0,33 mmol) 1-/2(S)hydroxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl / -1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazínu (príklad 2a) v 2,6 ml dioxánu a 0,4 ml pyridínu s 0,15 ml (0,495 mol) chloridu kyseliny palmitovej a 2 mg (0,017 mmol) DMAP. Na dokončenie reakcie sa pridá ďalší podiel 0,3 ml chloridu kyseliny palmitovej a malé množstvo DMAP, zmes sa mieša a extrahuje. Po chromatografií na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 3:2 sa získa čistá požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R r- (H ') = 0,47, tRe t(V) = 25,2 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 844.
Príklad 36
1-/2(S)-(Metoxyacetoxy)-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L) -valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, sa uvedie do reakcie 200 mg (0,33 mmol) 1-/2(S)hydroxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1/cyklohexylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydrazínu (príklad 2a) v 2,6 ml dioxánu a 0,4 ml pyridínu s 50 zu 1 (0,495 mmol) chloridu kyseliny metoxyoctové j a 2 mg (0,017 mmol) DMAP. Na dokončenie reakcie sa pridá ešte 0,5 ekvivalentu chloridu kyseliny metoxyoctovej a niekoľko málo zrniek DMAP a zmes sa mieša. Po extrakcii a digerácii zo zmesi DIPE a hexánu v ultrazvukovej komore sa získa čistá požadovaná zlúčenina .
286
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf(0) = 0,48, t r θ t(V) = 15,6 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 678.
Príklad 37
1-/2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(terc.butoxykarbonyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazín
500 mg (4,07 mmol) kyseliny pikolinovej (Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v 25 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C a pod atmosférou dusíka prevedie pôsobením 0,57 ml (4,07 mmol) 1chlór-N,N,2-trimetyl-1-propénamínu (B.Haveaux, A.Dekoker, M. Rens, A.R.Sidani, J.Toye, L.Ghosez, M.Murakami, M.Yoshioka a W.Nagata, Organic Syntheses 59, 26 (1980)/ na chlorid kyseliny. Po 45 minútach sa pridá 10 ml THF, 8,3 ml pyridínu, 10 mg DMAP a 1,00 g (2,03 mmol) 1 -/2(S)-Hydroxy-3(S)-(terc.butoxykarbonyl )amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/- 2 -/terc.butoxykarbony 1 /hydrazí nu (=Boc-/PheNNCha/-Boc, referenčný príklad 4) a zmes sa mieša 16 hodín pri izbovej teplote. Pretože podľa výsledku analýzy vykonanej vysokotlakou kvapalinovou chromatografiou reakčná zmes obsahuje ešte
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)(terc.butoxykarbonyl)amino-A-fenylbutyl/-1 /cyklohexyImety1/-2-/terc.butoxykarbony1/hydrazí n , pridajú sa ešte dva e k v i v a- len ty chloridu kyseliny pikolinovej (pripravený vyššie uvede- ným postupom) vo forme roztoku v 20 ml metylénchloridu. Po 18 hodinách pri izbovej teplote sa zmes zriedi metylénchloridom, premyje dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, organické fázy sa extrahujú 2 dielmi metylénchloridu, vysušia nad síranom sodným a odparia. Hnedý zvyšok sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a etylacetátu, k roztoku sa pridá 10 g silikagélu a zmes sa odparí. Získaný prášok sa nanesie na stĺpec silikagélu a eluuje pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etyl287 cetátu v objemovom pomere 1:1, pričom sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr(N) = 0,17, t r e t(V) = 19,9 min,
Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(200 MHz, CDsOD) 0,6-1,85(m, 1 1 H , cyk 1ohexy1),
1,36 a 1,40(2s, 18H,2 Boe),
2,4-3,1(m,6H) ,
4,28(m,1H),
5,28(m,2H) ,
7,1-7,3(m, 5H) , ,72(m, Ή) ,
8,08(m, 1H) , , 28(d , J = 7 Hz , 1H) ,
8,7 5(d,J = 5 HZ, 1H) .
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/pyridín-2-ylkarbonyl/hydraz í n
i) 200 mg (0,335 mmol) 1-/2(S)-(pyridín-2-ylkarbonyl)oxy3(S)-(terc.butoxykarbonyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmety 1 /-2-/kterc.butoxy-karbony 1/hydrazínu sa pod dusíkovou atmosférou rozpustí v 200 ml kyseliny mravčej, roztok sa 16 hodín mieša pri izbovej teplote a potom sa odparí pri vysokom vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi 3 diely metylénchloridu, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a so Tanku a organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia.
t r e t(V) = 11,9 min.
i i) Vyššie uvedený zvyšok sa rozpustí v 5,3 ml O,25M NMM v acetonitrile a k získanému roztoku sa pridá 134 mg (0,763 mmol) N-(metoxykarbony 1)-(L)-va1 ínu (príklad 2b) a 313 mg (0,826 mmol HBTU. V priebehu 18-hodi nového miešania pri izbovej teplote sa vylúči zrazenina požadovanej zlúčeniny, ktorá sa od288 filtruje a premyje malým množstvom acetonitrilu.
t r e t(V) = 15,9 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 554, Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
( 500 MHz, DMSO-de) 0,64 a 0,70(2s,J = 7Hz , (HaC )-C ) ,
O,81(m,2Hax-C g H i i),
1,0 8 (m , 3 H a x - C e H i 1 ) ,
1,30(m,H i -ax-C & H i 1 ) ,
1,57(m,3Heo-CeH i i ) ,
1,74(m, 1 Hoc-CeH t , ) ,
1,79(oktet,J = 7Hz,HC(CH3 )2 ) ,
1,88(m,IHeq-CeH i i), 2,47-2,6O(m,H-C,,HCH-CeHii),
2,66-2.84 (m , H-C i , HCH-CeH-i i , HcC-f eny 1) , 3,44(m,HC2),
3,50(s,H sC-0) ,
3,73(m,HC«-iľa-Val),
3,94(m,HC3),
4,94(s,H0),
6,97(d,J = 9 H z,NH-Val ) ,
7,O5(m,HCfenyl), , 1 2 (m , 4 HC feny 1 ),
7,5 1 (d , J = 9 Ηζ,ΗΝ-Οβ) ,
7,61(m,Hs-Py),
8,00(m,H3-Py,Hx,-Py) ,
8, 61 (d, J = 5 Hz ,Hs-Py) ,'
9,70(s,HN-N).
Príklad 38
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-metyloxykarbonyl/-(L)-valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v pri289 klade 40, sa uvedie do reakcie 157,4 mg (0,898 mmol) N-(metoxykarbonyl)-(L)-valínu (príklad 2b) a 453 mg (0,817 mmol) 1/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amiηο-4-feny1buty1/-1-/fenylmety1/hydrazí n v 8 ml 0,3M NMM v DMF s 340 mg (0,898 mmol) HBTU. Po chromatografi i na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej na začiatku metylénchioridom a potom zmesou metylénchloridu a metanolu s gradientom 50:1 až 25:1 sa získa požadovaná zlúčenina. Chromatografia na tenkej vrstve: Rr-(J') = 0,16, t r © t(V) = 13,6 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 712.
Príklad 39
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinol.ín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)
-amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-(N-etyloxykarbonyl)-(L)-va1 y 1 /h y d r a z í n mg (0,189 mmol) N-(etoxykarbonyl)(L)-valínu (príklad 9a), 35 mg (0,259 mmol) HOBT a 38 mg (0,198 mmol) EDC sa rozpustí pod ochrannou atmosférou v 0,7 ml 0,3M NMM v DMF a získaný roztok sa mieša 10 minút pri izbovej teplote. Pridá sa 100 mg (0,180 mmol) 1 -/2(S)-H y d roxy-3(S)-(N-(c h i no 1 í n-2-karbobo ny 1 )-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/feny1 mety 1/hydrazínu (príklad 40a) a zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odparí pri vysokom vákuu, zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje 2 dielmi 10 % kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Vodné fázy sa ešte dvakrát extrahujú etylacetátom a zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografii,na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 12:1 sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr-(I') - 0,25, t r e t(V) - 14,3 min.
Príklad 40
1-/2(8)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-benzyloxykarbonyl)-(L) valyl/hydra z í n k 50 mg (0,198 mmol) Z-(L)-valínu a 100 mg (0,18 mmol) 1/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbobonyl)-(L)-asparaginyl) -am iηο-4-feny1buty 1/-1 -/feny1 mety 1/hydrazí n u v 1,8 ml 0,3M roztoku NMM v DMF sa pod dusíkovou atmosférou pridá 75,1 mg (0,198 mmol) HBTU a zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odparí vo vysokom vákuu, zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje 2 dielmi 10 % roztoku kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Vodné fázy sa ešte dvakrát extrahujú etylacetátom a zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 19:1 sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R r ( J ') = 0,27, ts®t(V) - 15,7 min, hmotové spektrum (i on izáci a rýchlymi atómami): (M + H)* = 788.
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmetyl/hydrazín
1,0 g (1,53 mmol) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2karbobonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmetyl/ -2-(terc.butoxykarbony1/hydrazínu (príklad 29 B) sa pod ochrannou atmosférou rozpustí v 10 ml kyseliny mravčej a získaný roztok sa mieša pri izbovej teplote 16 hodín. Po odparení kyseliny mravčej vo vysokom vákuu, rozdelení zvyšku medzi 3 diely etylacetátu, nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a so Tanku, vysušení organických fáz nad síranom sodným a po
1 odparení sa získa požadovaná zlúčenina, t r e t. (V) = 10,7 min.
Príklad 41
Niektorým z vyššie uvedených spôsobov sa pripraví 1—/2(S) -Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbobonyl)-(L)-asparaginyl)amino -4-fenylbutyl/-1-/benzyl/-2-/N-aly1oxykarbonyl)-(L)-valyl/hydr a z í n .
Príklad 42
Niektorým z vyššie alebo ďalej uvedených spôsobov sa pripraví 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/Nmetyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 43
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(metoxyfenyl)metyl/-2-/N-benzy1oxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazí n
330 mg (1,32 mmol) Z-(L)-valínu a 700 mg (1,197 mmol) 1/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(metoxyfenyl)metyl/hydrazínu (príklad 49 B) sa pod atmosférou dusíka rozpustí v 11,6 ml 0,3M roztoku NMM v DMF, k roztoku sa pridá 0,50 g (1,32 mmol) HBTU a zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odparí vo vysokom vákuu, zvyšok sa vyberie etylacetátom a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou. Vodné fázy sa ešte extrahujú etylacetátom a zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatogra292 fii na stĺpci silikagélu pri použití elučného činidla tvoreného etylacetátom a kryštalizácii z DIPE sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: R r (G ') = 0,50, tRet(V) - 15,4 min.
Príklad 44
Niektorým z vyššie alebo ďalej uvedených spôsobov sa pripraví 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)~(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-(metoxyfenylmetyl/-2-/N-a1 y 1 oxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 45
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) -amino-4-(4-metoxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-metyloxykarbony1)-(L)-v a 1 y 1/hyd ra z í n sa pripraví niektorým z vyššie alebo ďalej uvedených spôsobov.
Príklad 46
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) -amino-4-(4-metoxyfenyl)buty1/-1 -/benzyl/-2-/N-benzyloxykarbony1)-(L)-va1 y 1/hydrazí n sa pripraví niektorým z vyššie alebo ďalej uvedených spôsobov.
Príklad 47
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginy1) -amino-4-(4-benzyloxyfenyl)butyl/-1-/benzy1/-2-/N-metyloxykarbony 1)-(L)-va1 y 1/hyd razí n sa pripraví niektorým z vyššie alebo ďalej uvedených spôsobov.
Príklad 48
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) -amino-4-(4-benzyloxyfenyl)butyl/-1-/benzyl/-2-/N-alyloxykarbony1)-(L)-va1 y 1/hyd razí n sa pripraví niektorým z vyššie alebo ďalej uvedených spôsobov.
Príklad 49
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) -amino-4-fenylbutyl/-1-p-metoxyfenyl/metyl-2-/N-etoxykarbonyl) ( L ) - v a 1 y 1 /h y d r a z í n
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 39, sa uvedie do reakcie 71,2 mg (0,376 mmol) N-(etoxykarbony 1)-(L)-va1 ínu (príklad 9a), 66 mg (0,487 mmol) HOBT,
72,1 mg (0,3 7 6 mmol) EDC a 200 mg (0,34 mmol) 1 -/2(S)-Hyd roxy -3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbu tyl/-1-/p-(metoxyfenyl)metyl/hydrazínu v 1,33 ml 0,3M MMM v DMF. Po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej najprv metylénchloridom a potom zmesou metylénchloridu a metanolu s gradientom od 50:1 do 20:1 sa získa požadovaná zlúčenina.
t« e t(V) = 13,9 min.
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom.
a) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginy!)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(metoxyfenyl)mety 1/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 40a, sa uvedie do reakcie 4,6 g (6,71 mmol) 1 -/2(S)Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4fenylbutyl/-1-/p-(metoxyfenyl)mety 1/-2 -/terc.butoxykarbonyl/hydrazínu (príklad 29 C) so 168 ml kyseliny mravčej pri v z n i ku požadovanej zlúčeniny.
t R <= t ( V) - 10,8 min.
Príklad 50
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-(alyloxykarbony1/-(L)-va1 y 1/hyd razí n sa pripraví niektorým z vyššie alebo ďalej uvedených spôsobov.
Príklad 51
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl ) amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-(metyloxykar bonyl/-(L)-valyl/hydrazín sa pripraví niektorým z vyššie alebo ďalej uvedených spôsobov.
Príklad 52
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl) amino-4-fenylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-(alyloxykarbony1/-(L)-va1 y 1/hydrazí n sa pripraví niektorým z vyššie alebo ďalej uvedených spôsobov.
Príklad 53
Postupom, ktorý je analogický s niektorým z vyššie uvedených spôsobov, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
A) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4 -cyk1ohexylbuty1/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-(metyloxy karbony!/-(L)-valyl/hydrazí n,
295
B) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4 -cyklohexylbutyl/-1-/4-izobutyloxyfenylmetyl/-2-/N-(metyloxykarbonyl/-(L)-valyl/hydrazín,
C) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4 -cyklohexylbutyl/-1-/4-etoxyfenylmetyl/-2-/N-(metyloxykar bonyl/-(L)-valyl/hydrazín,
D) 1-/2 (S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4
-cyklohexylbutyl/-1-/4-benzyloxyfenylmetyl/-2-/N-(metyloxykarbonyl/-(L)-valyl/hydrazín.
Príklad 54
Postupom, ktorý je analogický s niektorým z vyššie uvedených postupov, sa pripraví:
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amíno-4-fenylbutyl/-1-/4-cyklohexylmetyl/-2-/2-pyridylkarbonyl/hydrazín.
Príklad 55
1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)
-amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmetyl/-2-/N-(2-(2-metoxyetoxy)-etoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 40, sa uvedie do reakcie 52 mg (0,198 mmol) N-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)karbonyl-(L)valínu (príklad 11a) a 100 mg (0,180 mmol) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L) -asparaginy1)am iηο-4-feny1buty 1/-1 -/feny1 met y 1/h y d razí n u v 1,8 ml 0,3M NMM v DMF so 75,1 mg (0,198 mmol) H B T U. Zvyšok po odparení sa vyberie metylénchloridom a premyje 2 dielmi 10 % roztoku kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným roztokom hydro296 génuhličitanu sodného a soľankou. Vodné fázy sa ešte dvakrát extrahujú metylénchloridom a zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a odparia. Po chromatografi i na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 19:1 sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf(J ') = 0,08, tRet(V) = 13,5 min, hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* = 800.
Príklad 56
1-/2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-/N-(chinolín-2-karbonyl)(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 37, sa 51 mg (0,416 mmol) kyseliny 2-pikolinovej v 0,8 ml prevedie pôsobením 59 zu 1 (0,416 mmol) 1-chlór-N,N,2-trimety1 - 1-propénamínu na chlorid kyseliny, ľento chlorid sa po prídavku 0,5 ml dioxánu a 0,4 ml pyridínu uvedie do reakcie so 148 mg (0,208 mmol) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)-amino-4-feny1butyl/-1-/fenylmetyl/-2-/Nmetoxykar bony 1)-(L)-va1 y 1/hydrazínu (príklad 38) v 5 ml dioxánu v prítomnosti 0,5 mg DMAP. Pretože podľa výsledku vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie nie je po 18 hodinách acylovaný všetok e d u k t, pridá sa znovu chlorid kyseliny. Po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej najprv metylénchloridom a potom zmesou metylénchloridu a metanolu 15:1 sa získa požadovaná zlúčenina.
Hmotové spektrum (ionizácia rýchlymi atómami): (M+H)* - 817.
Príklad 57 l-/2(S)-butyroxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparagi297 nyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/fenylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)(L )-v a 1 y 1/hydrazín
K roztoku 121 mg (0,17 mmol) 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N(chinolín-2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1/fenylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín (preklad 38) v 3,5 ml dioxánu sa pridá 2 ml metylénchloridu, 0,4 ml pyridínu, malé množstvo DMAP a 0,2 ml chloridu kyseliny maslovej Po zriedení reakčnej zmesi metylénchloridu, premytí 2 dielmi nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, extrakcii vodných fáz 2 dielmi metylénchloridu, vysušení organických fáz nad síranom sodným, odparením a chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu s gradientom 50:1 až 19:1 sa získa požadovaná zlúčenina.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rr-(I') = 0,5, t R e c(V) ~ 15,6 min.
Príklad 58
1- /2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-(chinolín-2-karbonyl)(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(metoxyfenyl)metyl/2- /N-(benzyloxykarbonyl) — (L)—valyl/hydrazín
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 37, sa 7 2 7 mg (0,591 mmol) kyseliny 2-piko1 i novej v 2 ml metylénchloridu s 87 zul (0,614 mmol) 1-ch 1ór-N,N,2-tri mety 1 -1-propénamí nu prevedie na chlorid kyseliny. Posledný uvedený chlorid sa po pridaní 1,36 mg pyridínu uvedie do reakcie so 100 mg (0,118 mmol) 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-(chinolín2-karbonyl)-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/p-(metoxyfenyl)metyl/-2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazínu v prítomnosti 1 mg DMAP. Potom sa po častiach pridáva ďalší chlorid kyseliny, a to až do okamihu, kedy sa pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografi e zistí, že všetok edukt sa
299
Sterilná suchá látka pre injekcie mg jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených v príkladoch sa rozpustí v 1 ml vodného roztoku obsahujúceho 20 mg manitu a 20 % cyklodextrínu vo funkcii so 1ubi 1 izačného činidla. Tento roztok sa potom sterilizuje a pri septických podmienkach plní do 2 ml ampúl, v ktorých sa hlboko podchladí a lyofilizuje. Bezprostredne pred použitím sa lyofilizát rozpustí v 1 ml destilovanej vody alebo v 1 ml fyziologického roztoku. Tento roztok sa aplikuje intramuskulárne alebo intravenózne. Táto formulácia sa môže plniť aj do dvojkomorových injekčných ampúl.
Príklad 62
Nosný spray
500 mg jemno rozomletého prášku (veľkosť častíc je menšia ako 5,0 /Um) jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených v príkladoch sa s u s p e n d u j e v zmesi 3,5 ml M y g 1 y o 1 u 3 i 2 a 0.08 g benzylalkoholu. Táto suspenzia sa potom naplní do nádržky s dávkovacím ventilom. Do nádržky sa potom pod tlakom zavedie 5,0 g Freónu 12, a to cez uvedený dávkovací ventil. T r spaním sa dosiahne rozpustenie freónu v zmesi M y g 1 y o 1 u a benzylalkoholu. Nádržka obsahuje asi 100 čiastkových dávok, ktoré sa môžu aplikovať jednotlivo.
Príklad 63 a k o v é tablety
Na v ý r o b u 10 000 tabliet obsahujúcich po 100 mg účinnej látky sa použijú n a 1 s e d u j ú c e zložky:
300 účinná látka kukur ičný škrob koloidná kyselina kremičitá stearát horečnatý kyselina stearová nátriumkarboxymetylškrob voda
1000 g 680 g 200 g g 50 g
250 g dostatočné množstvo.
Zmes jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených v príkladoch, 50 g kukuričného škrobu a koloidná kyselina kremičitá sa spolu kukuričného škrobu so škrobovým mazom, pripraveným z 250 g . 2,2 kg demineralizovanej vody, spracuje na vlhkú masu. Táto vlhká masa sa potom pretlačí sitom s veľkosťou ôk 3 mm, vírivej sušičke, kosťou ôk 1 mm kosťou ôk 1 mm) potom sa suší pri teplote 45 °C 30 minút vo
Vysušený granulát sa pretlačí cez sito s v e ľ a zmieša s predbežne preosiatou (sito s v e T zmesou 330 g kukuričného škrobu, stearátu horečnatého, kyseliny steárovej a n á t r i u m k a r b o x y m e t y 1 š k r o b u a získaná zmes sa z 1 i s u j e do mierne vyklenutých tabliet.

Claims (33)

PATENTOVÉ NÁROKY
1-/2(S)-(3-karboxypropionyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín alebo ich farmaceutický použiteľné soli.
1-/2(S)-(4-chlórmetylbenzoyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(4-morfolinometylbenzoyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-prolyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)a m ino-4-fenylbuty'l/-1-/c yklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2 f S)-(N,N-dimetylam i noacety 1) oxy-3(S)-(Nfmetoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín, í -/2(S)-(N-benzy1oxykar bony 1-N-mety1 am i noacety1)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl) — (L) — valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-v a 1 y 1/hydrazí n,
320
1-/2(S)-(N-metylamínoacetyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-va1 y 1)amino-4-fenylbuty1/-l-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(aminoacetyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(chinolín-2-ylkarbonyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)aminó-4-fenylbutyl/-1-/cyk1ohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(3-(pyridín-2-yl)propionyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin,
1-/2(S)-(2-pyridylacetyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-benzoyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valy1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl metyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(3-(4-imidazo1yl)propionyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexyl mety 1/-2-/N-(metoxykarbony1)-(L)-val y 1/hydraz í n,
1-/2(S)-(4-imidazolylacetyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl) — (L)-valyl)amíno-4-fenylbutyí/-1 -/cyklohexylmetyl /- 2 -,/N - (metoxy k a r b o n y 1 ) - ( L ) - v a 1 y 1 /h y draží n ,
1-/2(S)-(4-imidazolylkarbonyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl.)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-(2-furylkarbonyl)oxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valy1)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyk1ohexylmety1/-2-/N-(metoxyk ar bony 1)-(L)-va 1 y 1/h y d r a z í n,
1-/2(S)-pivaloyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl /-2- /N -(metoxykarbonyl)-( L )-valyl /hydraz í n,
1-/2(S)-dodekanoyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)am ino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl /-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydraz í n,
1-/2(S)-dekanoyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl /-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín,
1-/2(S)-oktanoyloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl) — (L) — valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydraz í n,
1-/2(S)-pentanoy loxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl /-2- /N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl /hydrazí n,
1-/2(S)-butylryloxy-3(S)-(N(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl /-2- /N-(metoxykarbonyl)-(L)-valy1 /hydraz in,
1 , 2 , 3 , 4-tetrahydroi žoch i no 1 íη-3-karboxy 1ovú, kyselinu asparágovú, asparagín, kyselinu am inoma1onovú, monoamid kyseliny aminomalonovej, kyselinu glutámovú, glutamín, histidín, arginín, lyzín, de1ta-hydroxy1 y z í n,or n i t í n, kyselinu 3-aminopropánovú, kyselinu alfa, gama-di am inomas1ovú a kyselinu a 1 fa,beta-di am inopropiónovú, pričom každá z uvedených aminokyselín sa môže okrem glycínu vyskytovať vo forme D,L alebo (D,L),a alfa-aminokyselina je nesubstituovaná alebo N-acylovaná niektorou zo skupín uvedených vyššie pre R , a R<. okrem niektorého z uvedených acylových zvyškov aminokyseliny, s výhradou spočívajúcou v tom, že najviac jeden z oboch R i alebo R ·, . môže znamenať atóm vodíka,
R4, Re a Re znamenajú atóm vodíka, znamená nižšiu alkylovú skupinu,cykloalky!(nižší alkyl)ovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka a je nesubstituovaný alebo raz alebo až trikrát substituovaný nižšou aikyiovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou a 1 koxy-skupinou , amino-skupinou , mono- alebo di(nižší alkyl) am i no-s kup i nou , atómom halogénu, n itro-skupinou alebo/a kyano-skupinou, aryl(nižší alkyl)ovú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok nezávisle definovaný ako arylový zvyšok v aryl(nižší a 1kanoy1)ovej skupine všeobecných substituentov Ralebo R9,
Rs znamená (nižší a 1kanoy1)oxy-skupinu,oktanoy1oxy-skupinu , nonanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, undekanoy1oxyskupinu, dodekanoy1oxy-skupinu , hydroxy(n ižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, ha 1 ogén(nižší alkanoy1)oxy-skupinu, karboxy(nižší a 1kanoyl)oxy-skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší a 1kanoy 1) oxy-skupínu, karbamoy1(n ižší a 1kanoy1)oxy-skupi n u , (nižší all<yl)karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, d i (n i ž ši alkyl)karbamoyl(nižší alkänoyl)oxy-skupinu, hydroxykarboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, hydroxy(nižší a 1 koxy)karbonyl(nižší alkanoyl)-oxy-skupinu, dihydroxykarboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, dihydroxy(nižší alkoxy)karbony 1(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, pyrrolylkarbonyloxy-skupinu, f u r y 1 ( n i ž š í alkanoyl)oxy-skupinu, tienylkarbonyloxy-skupinu, imidazolyl(nižší alkanoyl)ox.y-skupinu, pyr i dy 1 (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, indolylkarbonyloxyskupinu, chinolyl(nižší alkanoyl)-oxy-skupinu, pyrrolidinylkarbonyloxy-skupinu,piperidinylkarbonyloxy-skupinu, morfolinokarbonyloxy-skupinu,tiomorfolinokarbonyloxy-sk.up i n u , morfolinoacetyloxy-skupinu, tiomorfolinoacetyloxyskupinu alebo 4-(nižší a 1 ky 1) -1-p i per az i noacet y 1 oxy-s k lupinu, (nižší alkenoyl)oxy-skupinu, (nižší alkinoyl loxyskup i n u, cykloalkylkarbonyloxy-skupinu, v ktorej cykloalkýlový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylacetoxy-skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 3 atómov uhlíka, fenyl- (nižší alkanoyl)oxy-skupínu, ktorá je na fenylovom zvyšku nesub* stituovaná alebo raz alebo viackrát substituovaná nižšou alkylovou skupinou, ha 1ogén(n i ž š í alkyl)ovou skupinou, atómom halogénu, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxyskupinou, piperidinometylovou skupinou,piperaz í n-1-y 1metylovou s k u p inou,4-(n i ž š í a 1ky1)p i perazí n-1-y 1 mety 1ovou skupinou, 4 —(nižší a 1kanoy1)p i perazí n-1-y 1 mety 1 ovou skupinou, mor fo 1 i no(n ižší alkyl)ovou skupinou, tiomorfolinometylovou skupinou, kyano-skupinou alebo/a nitro-skupinou, alebo skupinu aminokyseliny, ktorá sa viaže cez karbony 1 oxy-skup i nu , ktorá obsahuje karbonylovú skupinu z karboxy-skupiny príslušnej aminokyseliny, ktorá sa zvolí z množiny zahrňujúcej glycín,alanín, kyselinu 2-aminomaslovú, kyselinu 3-aminomas1ovú, kyselinu 4-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 4-aminopentánovú , kyselinu 5-aminopentánovú , kyselinu 3-aminohexánovú , kyselinu 4-aminohexánovú , kyselinu 5-aminohexánovú , valín, norvalín, leucín, izoleucín, norleucín, serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, prolín, f e n y 1 a 1 a ní n , tyrozín, cyklohexylalanín.tryptofán, kyselinu asparágovú, a s p a r a gín, kyselinu glutámovú, glutamín, h i st i d í n , arginín, lyží n, ornití n,kyselinu 3-aminopropánovú,kyselinu a 1 f a , gama-'d i am i nomas 1 o v ú a kyselinu a 1 f a , beta-d i am i nopropiónovú, pričom každá z uvedených aminokyselín sa môže okrem prípadov, keď neexistuje žiadny asymetrický atóm uhlíka, vyskytovať vo forme D, L alebo (D,L), a v týchto aminokyselinách je aminokyselina nesubstituované alebo raz alebo dvakrát N-alkylovaná nižšou alkylovou skupinou, p y r í d yf( n i ž š í alkyl) ovou skupinou alebo/a fenyl (nižší alkyl)ovou skupinou alebo N-acylovaná nižšou alkanoylovou skupinou, fenyl(r>ižší alkanovl)ovou skupinou,(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou alebo f e n y 1 ( n i ž š í a 1koxy)kar bony 1ovou skupinou, a
R? nezávisle na Ra znamená niektorú zo skupín uvedených pre Ro, alebo jej soľ, pokiaľ v uvedenej zlúčenine existuje aspoň jed314 na soľotvorná skupina.
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
R i a R a nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, acylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, sulfo-skupinu alebo nesubstituovanou alebo substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou substituovanú sulfonylovú skupinu, s výhradou spočívajúcou v tom, že najviac jeden z R i a R o znamená atóm vodíka, a
Rc; a Ra vždy nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu ,
R3 a R4 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
Rs znamená acyloxy-skupinu,
Re znamená atóm vodíka a
Ry znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
302 ako i soli uvedených zlúčenín, pokiaľ tieto zlúčeniny obsahujú soľotvorné skupiny, pričom z rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca I je vylúčená zlúčenina, v ktorej R, a R9 vždy znamená acetylovú skupinu, R2, R3, Ra, Re a Rs vždy znamenajú atóm vodíka, Rs znamená acety1oxy-skupinu a R7 znamená
2,2-/N-etoxykarbonylmety 1)- N-metyl /hydraz í n-1-ylkarbonylmetylovú skupinu.
Zlúčenina podľa nároku všeobecného vzorca I, v ktorom a Ro nezávisle jeden na druhom znamená atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, ar y 1(n i ž š í alkanoyllovú skupinu, v ktorej arylová skupina obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je nesubstituovaná alebo môže byť raz alebo až trojnásobne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, fenylovou skupinou, 1- alebo 2-naftylovou skupinou, hydroxy-skupinou. nižšou alkoxyskupinou, karbamoy1(n ižší a 1 koxy )-skúp inou, N-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N,N-di-(nižší alkyl)karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, amino-skupinou, mono- alebo d i(nižší alkyl)amino-skupinou, (nižší alkanoyl)amínovou-skupinou, atómom halogénu, karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, fenyl-, naftyl- alebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, sulfo-skupinou, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, fosfono-skupinou.hydroxy(nižší a 1koxy)fosfory 1ovou skupinou alebo di(nižší alkoxy) fosfory lovou skupinou, karbamoylo v ou skupinou, mono- alebo d i ( n i ž š í alkyl)karbamoylovou skupinou, s u 1 famoylovou skupinou, mono- alebo d i(n i ž š í alkyl)am i nosulfonylovou skupinou, nitro-skupinou alebo/a kyano-skupinou, a v ktorej nižšia alkanoylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná karbamoylovou skupinou, alebo karbamoy 1 ovou skupinou, ktorá je na atóme dusíka substituovaná jedným alebo dvomi substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej nižšiu alkylovú skupinu, k a r b o x y ( n i ž 303 ší alkyl)ovú skupinu, (nižší a 1koxy)kar bony 1(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, di(nižší a 1ky1)am i no(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, hydroxy(n ižší alkyl)ovú skupinu a di(nižší alkoxy)(nižší a 1 ky 1 ) ovú skupinu, heterocyk 1 y 1(n i žší a 1 kanoyl)ovú skupinu, v ktorej heterocyklylová skupina znamená tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazo1 y 1ovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pirazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, iridolylovú skupinu, benzimidalolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, i z o c h i n o lylovú skupinu, 3,1-benzfuranylovú skupinu, cyklohexa/b/pyrrolylovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyr idy1 ovú skupinu, cyk1ohexa/b/pyraz iny1ovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyri m i d iny1ovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, pyrrolinylovú skupinu, imidazolidylovú skupinu, piperidylovú skupinu, p i peraz i nylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomo r f o 1 inylovú skupinu, S,S-dioxotiomorfolinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, i zo indo1 iny1ovú skupinu, 4,5 , 6 , 7-tetrahydro indolylovú skupinu, 1 ,2,3,4-tetrahydroch i no 1 y 1ovú skupinu alebo 1 , 2,3,4-tetraižoch i no 1 y 1ovú skupinu, ktorá sa viaže cez kruhový atóm uhlíka alebo kruhový atóm dusíka, na amino-dusíku heterocyklyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou sub stituovanú. amino(nižší a 1kanoy1)ovu skupiny v ktorej heterocyk 1 y 1 (n i ž š í alkanoyl)ová skupina má významy uvedené vyššie pre heterocy k. 1 y 1 ( n i ž š í alkanoyl)ovú skupinu všeobecných substituentov R 1 alebo R 9, halogén(nižší á l kanoyl)ovú skupinu, ktorá obsahuje naviac tri halogénové atómy, N-heterocyklyl(nižší alk yl)k ar bamoyl(n i ž š í alkanoy l ) o v ú skupinu, v ktorej heterocyklylová skupina je zvolená výhodne z množiny zahrňujúcej pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, o x a z o 1 y 1 o v ú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, i n d o 1 y 1 o v ú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byť
304 tiež úplne alebo čiastočne nasýtené, morfolinylovú skupinu a tiomorfolínylovú skupinu, (nižší a 1koxy)kar bony 1 ovú skupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, v ktorej arylová skupina znamená fenylovú skupinu, b i fenylylovú skupinu, 1- alebo 2-naftylovú skupinu, fluorenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je raz alebo viacnásobne subst í tuovnv.á nižšou alkylovou skupinou, hydroxy skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, atómom halogénu alebo/a nitro-skupinou, heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, v ktorej heterocyk1 y 1ová skupina je zvolená z množiny zahrňujúcej pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byt úplne alebo čiastočne nasýtené, morfolinylovú skupinu a tiomorfolinylovú skupinu, a je nesubstituované alebo substituovaná najmä nižšou alkylovou skupinou, (nižší alkenyl)oxykarbonylovú skupinu, v ktorej sa . nižšia alkenylová skupina na atóme kyslíka viaže cez nasýtený atóm uhlíka, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, (nižší a 1 k o xy) (n i žš í alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, (nižší alkán)sulfonylovú skupinu, heterocyklylsulfonylovú skupinu, v ktorej heterocyklylová skupina je skupina je zvolená z množiny zahrňujúcej pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupín u, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byt úplne alebo morfolinylovú skupinu a tiomorfolinesubstituovaná alebo môže byť substituovaná nižšou alkylovou skupinou, karbamoylovú skupinu, N-heterocyklyl(nižší alkyl) — N — (nižší alkyl ) karbamoylovú skupinu, v ktorej heterocyklylová skupina nezávisle čiastočne nasýtené, n y 1 o v ú skupinu, a je
305 znamená jednu zo skupín, ktoré sa uviedli vyššie pri definícii heterocyklyl(nižší alkanoyllovej skupiny všeobecných substituentov R i alebo R9, acylový zvyšok aminokyseliny viazaný cez karbonylovú skupinu 1-karboxy-funkcie, ktorého am ino-funkci a je voľná alebo acylovaná jednou z ďalších skupín, ktoré sa až dosiaľ uviedli pre Ri a R3, pričom aminokyse1 i nové zvyšky sú zvolené zo skupín aminokyselín viazaných cez karbonylovú skupinu ich 1-karboxy-funkcie z množiny zahrňujúcej g 1 yc í n, alanín, valín, norvalín, leucín, izoleucín, norleucín, serín, homoserín, treonín, metionín, cysteín, prolín, trans-3- a trans-4hydroxypro 1 í n , fenylalanín, tyrozín, 4-aminofeny1 a 1 a 1 n í n, 4-chlórfenylalanín, 4-karboxyfenylalanín,beta-fenylserín, fenylglycín, alfa-naftylamín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, kyselinu indo1 íη-2-karboxy 1 ovú , kyselinu 1,2 , 3,4-tetrahydroi žoch i no 1 iη-3-karboxy1ovú, kyselinu asparágovú, asparagín, kyselinu am inoma1onovú , monoamid kyseliny am inoma1onovej, kyselinu glutámovú, glutamín, histidín, arginín, lyží n, delta-hydroxylyzín, ornitín, kyselinu 3-aminopropánovú, kyselinu a 1 fa,gama-diaminomas1 ovú a kyselinu a 1 fa,beta-diamonopropiónovú, pričom každá z uvedených aminokyselín okrem glycínu sa môže vyskytovať vo forme D, L alebo (D.L) a alfa-aminokysealebo N-acylovaná niektorou zo pre R i a R 9 okrem niektorého zvyškov aminokyseliny, alebo
N-/morfolino(nižší alkyl)/aminokarbonylovú skupinu,
N-/feny1(n i ž š í a 1ky1)/am inokarbony 1ovú skupinu, N-(nižší a 1ky1)am inokarbony 1 ovú skupinu, N,M-d i(n 1 ž š í alky1)am i n0lina je nesubstituovaná skupín uvedených vyššie z uvedených a c y 1 o v ý c h karbonylovú skupinu alkyl)/ami nokarbonylovú nokyseliny, ktorý bol alebo N—/(nižší alkoxy)(nižší skupinu alebo acylový zvyšok am i definovaný vyššie a v ktorom je a 1 fa-amino-skupi na acylovaná jedným z týchto zvyškov, s výhradou spočívajúcou v tom, že najviac jeden z oboch Ri alebo Ro môže znamenať atóm vodíka,
306
R=, Rd, Re a Rs znamenajú atóm vodíka,
Rs znamená nižšiu alkylovú s kupinu,cyk 1oa1 k y 1(n i ž š í alkyl )ovú skupinu, v ktorej cyk 1oa1ky1ový zvyšok obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka a je nesubstituovaný alebo raz alebo až trikrát substituovaný nižšou alkylovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou a 1 koxy-skupinou, am ino-skupinou, mono- alebo di(nižší alkyl)amínovou skupinou, atómom halogénu, nitro-skupinou alebo/a kyano-skupinou, ary 1(nižší a1kyl)ovú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok nezávisle definovaný ako arylový zvyšok v aryl(nižší a 1kanoy1)ovej skupine všeobecných substituentov R. alebo R 9 , alebo f e n y 1 (nižší alkoxy)benzylovú skupinu, 4-/3,4 — d i-(n i ž š í a 1koxy)benzy1oxy/benzylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)benzylovú skupinu, (nižší alkylén)dioxyfenylmetylovú skupinu, t i enylmetylovú skupinu alebo tetrahyd ropyran-4-y1 mety 1 ov ú skupinu,
Rs znamená (nižší a 1kanoy1)oxy-skupinu,oktanoy1oxy-skupinu, nonanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, undekanoyloxyskupinu, dodekanovloxy-skupinu, hydroxy(nižší a 1 kanoy 1 )o x y - s k u p i n u , (nižší a 1 k o x y)(n i ž š í a 1 k a n o y 1)o x y - s k u p i n u , (nižší alkanoy1loxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, halogén(nižší alkanoyl)oxy-skupinu,karboxy(nižší a 1ka noy 1 ) oxy-skupinu, (nižší a 1 k o x y ) k a r b o n y 1 ( n i ž š í alkanoyl)-oxy-skupinu, karbamoyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, (nižší a 1ky1)karbamoy1(n i žš í alkanoyl)oxy-skupinu, di(nižší alkyl)karbamoylínižší alkanoyl)oxy-skupinu, hydroxyk a r b o x y ( n i ž š í alkanoyl)oxy-skupinu, hyd roxy(nižší alkoxy) k a rbonyl (nižší a 1 k a n o y 1)-oxy-skupinu, dihydroxykarboxy(nižší alkanoy1)oxv-skupinu, d ihydroxy(n ižší alkoxy)karbony 1 (nižší alkanoyl)oxy-skupinu,pyrrolylkarbonyloxyskupinu, f u r y 1 ( n i ž š í a 1 k a n o y 1)oxy-skupinu, tienylkarbon y 1 o x y - s k u p i n u , í m i d a z o 1 y 1 ( n i š š i a 1 k a n o y 1) o x y - s k u p i n u , pyrídvl (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, indolylkarbonyloxyskupinu, chinolylínižší alkanoyl)-oxy-skupinu, pyrrolidínylkarbonyloxy-skupinu, piperidinylkarbonyloxy-skupinu,
307 morfolinokarbonyloxy-skupinu,tiomorfolinokarbonyloxy-skupinu, mor fo 1 inoacety1oxy-skupinu, t iomorfo 1 inoacety 1 oxyskupinu alebo 4 —(nižší a 1ky1)-1-p i perazinoacety1oxy-skupinu, (nižší alkenoyl)oxy-skupinu nižšiu alkinoyl)oxyskupinu, cyk 1 oa1ky1 kar bony 1oxy-skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylacetoxy-skupinu, v ktorej cyk 1 oa1ky 1 ový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka, fenyl(nižší a 1kanoy1)oxy-skupinu, ktorá je na fenylovom zvyšku nesubstituovaná alebo razalebo viacnásobne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, atómom halogénu, hydroxy-skupinou, nižšou a 1koxy-skupinou, p i per i d inometylovou skupinou, piperazín-1-ylmetylovou skupinou, 4-(ni žší a 1ky1)p iperazí n-1-y 1 mety 1ovou skupinou, 4-(nižší alkanoyl)-piperazín-1-ylmetylovou skupinou, morfolino(nižší alkyl)ovou skupinou, t iomorfo 1 inomety1ovou skupinou, kyano-skupinou alebo/a nitro-skupinou, alebo skupinu aminokyseliny, ktorá sa viaže cez karbony1oxy-skupinu , ktorá obsahuje karbonylovú skupinu z karboxy-skupiny príslušnej aminokyseliny, ktorá sa zvolí z množiny zahrňujúcej glycín, alanín, kyselinu 2-aminomas1ovú,kyse1 inu 3-aminomaslovú, kyselinu 4-aminomas1ovú, kyselinu 3-aminopentánovú, kyselinu 4-aminopentánovú, kyselinu 5-aminopentánovú , kyselinu 3-aminohexánovú, kyselinu 4-aminohexánovú, kyselinu 5-aminohexánovú, val í n, norvalín, leucín, ízoleucín, norleucín, serín, ‘homoserín, treonín, metionín, cysteín, prolín, fenylalanlín, t y r o z í n, cyklohexylalanín, t r y p t o tán, kyselinu asparágovú, asparagín, kyselinu glutámovú, glutamín, histidín, arginín, lyzín, ornitín, kyselinu 3-aminopropánovú,kyse1 inu a 1 fa,gama-diaminomas1ovú a kyselinu a 1 f a , beta-di am inopropiónovú, pričom každá z uvedených aminokyselín sa môže okrem prípadov, keď neexistuje žiadny asymetrický atóm uhlíka, vyskytovať vo forme D,L alebo (D,L) a v týchto aminokyselinách je amino-skupina nesubstituovaná alebo raz alebo dvakrát N-alkylovaná nižšou alkylovou skupinou, pyr idy 1 (n ižší alkyliovou skúpi308
R7 fenyl(nižší alkyl)ovou skupinou alebo/a N-acyloalkanoylovou skupinou, fenyl(nižší a 1kanoy1)ovou (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou alebo a 1 koxy)kar bony 1 ovo u skupinou, alebo palmitoya
R3 znamená niektorú zo skupín uvedených pre nou alebo/a vaná nižšou skúpi nou, fenyl (nižší 1ovú-skup i nu nezávisle na
R 3 , alebo jej soľ, pokiaľ v uvedenej zlúčenine existuje aspoň jedna soľotvorná skupina.
3. Zlúčenina podľa nároku k všeobecného vzorca.I, v ktorom R i a R a nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu,aryl(nižší alkanoyl)ovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je nesubstituovaný alebo môže byť raz alebo až trikrát substituovaný nižšou alkylovou skupinou, halogén(nižší alkyl)ovou skupinou, fenvlovou skupinou, 1- alebo 2 - n a f tylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxy-skupinou, karbamoyl(nižší alkoxy)-skupinou, N—(nižší alkyl)— karbamoyl(nižší alkoxy)-skupínou, N.N-d i(n i ž š í alkyl)karbamoy1(n ižší a 1 koxy)-skupinou, amino-skupinou, monoal ky1)amino-skupinou, (nižší alkanoyl)atómom halogénu, karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, fenyl-, naftyl- alebo fluorenylfnižší alkoxv)karbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, sulfo-skupinou,(nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, fosfono-skupinou, hydroxy-fnižší alkoxy)fosforylovou skupinou alebo d i(n i ž š í alkoxy)-fosforylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- alebo a 1 ky 1) karbamoy1ovou skupinou, su1 famoy1ovou mono- alebo d i(n i ž š i alkyl)aminosulfonylovou nitro-skupinou alebo/a kyano-skupinou, a v ktorej je nižší alkanoylový zvyšok nesubstituovaný alebo substituovaný karbamoylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou, ktorá je na atóme dusíka substituovaná jedným alebo dvomi substítuentami zvolenými z množiny zahrňujúcej alebo d i(n i ž š í amino-skupinou, d i ( n i ž š í skúpinou, skupinou,
309 nižšiu alkylovú skupinu, karboxy(n ižší alkyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)ovú skupinu, d i (nižší a 1ky1 ) am i no(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovú skupinu a di(nižší a 1koxy)(n i ž š í alky 1) ovú skupinu,heterocyklyl(nižŠí alkanoyl)ovú skupinu, v ktorej heterocyklylový zvyšok znamená tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tetrazo 1 y 1ovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyri m i m i d iny1ovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, i žoch i no 1 y 1ovú skupinu, 3,1-benzfurány lovú skupinu, cyklohexa/b/pyrrolylovú skupinu, cyk1ohexa/b/pyr idy1ovú skupinu, cyk1ohexa/b/pyrazinylovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyr i m i d iny1 ovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyraziny1ovú skupinu, cyk 1ohexa/b/pyri m i d inylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, pyrrolinylovú skupinu, i m idazo 1 idy 1 ovú skupinu, piperidylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, mor fo 1 iny1ovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, S,S-dioxotiomorfo 1 iny1ovú skupinu, indolinylovú skupinu, izoindolinylcvú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydro indo1 y 1ovú skupinu, 1 , 2 , 3,4-tetrahydrochi no 1ynovú skupinu alebo 1,2,3,4-tetrahydro i žoch i no 1 y 1ovú skupinu, a viaže sa cez kruhový atóm uhlíka alebo kruhový atóm dusíka, /(nižšíalkoxy)(nižší alkoxy)/(nižší alkanoyl)ovú skupinu, amino(nižší alkanoyllovú skupinu substituovanú na amino-dusíku heterocyk 1 y 1(n ižší a 1kanoy 1 ) ovou skupinou, v ktorej je heterocyk 1 y 1(n i ž š í alkanoyl)ová skupina nezávisle definovaná ako vyššie uvedená heterocyk 1 y 1 (n ižší alkanoyl)ová skupina všeobecných substituentov R i alebo R 9, halogén(nižsí alkanoyl)ovú skupinu, ktorá obsahuje najviac tri halogénové atómy, N heterocykl'/línižší skupinu, v ktorej a 1 k y 1)k arbamoy1/(n i ž š i a 1 k anoy 1 ) ov ú je heterocyklylový zvyšok zvolený z množiny zahrňujúcej pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylo3 10 vú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skúp inu,indo1 y 1ovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byť tiež úplne alebo čiastočne nasýtené, a morfo 1 iny1ovú skupinu a t iomorfo 1 iny1 ον ú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, aryl(nižší a 1koxy)kar bony 1ovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu 1 alebo 2-naftylovú skupinu,fluorenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu raz alebo viackrát, substituovanú nižšou alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou a 1koxy-skupinou , atómom halogénu, alebo/a nitro-skupinou, heterocyklyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, v ktorej je heterocyk 1 y 1ový zvyšok zvolený z množiny zahrňujúcej pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, t i e n y 1 o v ú s k upi n u , i m idazo1 y 1ovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu,chinolylovú skupinu a izochinolylovú skúpi n u, ktoré môžu byť celkom alebo čiastočne nasýtené, morfo 1 iny1ovú skupinu a t iomorfo 1 iny1ovú skupinu, a je nesubstituovaný, alebo substituovaný nižšou alkylovou skupinou, (nižší alkenyl)oxykarbonylovú skupinu v ktorej sa nižší alkenylový zvyšok viaže na atóm kyslíka cez nasýtený atóm uhlíka, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, /(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)/(nižsí alkoxy) karbonylovú skupinu, (nižší alkán)sulfonylovú skupinu, heterocyklylsulfonylovú skupinu,v ktorej je heterocyklylový zvyšok zvolený z množiny zahrňujúcej pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tieňy lov ú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu a izochinolylovú skupinu, ktoré môžu byť celkom alebo čiastočne nasýtené, m o r f o 1 i n y 1 o v ú skupinu a tiomorfolinylovú skupinu, a je nesubstituovaný alebo šubstituova311 ný nižšou alkylovou skupinou, karbamoylovú skupinu, N-heterocyklyl(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)karbamoylovú skupinu, v ktorej heterocyklylový zvyšok nezávisle znamená niektorú zo skupín uvedených vyššie pri definícii heterocyk1 y 1(n ižší a 1kanoy1)ového zvyšku všeobecných substituentov Ri alebo Ry, alebo acylový zvyšok aminoky- seliny viazaný cez karbonylovú skupinu 1-karboxy-funkcie, ktorého amino-funkcia je voľná alebo acylovaná jednou z ďalších skupín, ktoré sa až dosiaľ uviedli pre R, a Ra, pričom aminokyselinové zvyšky sú zvolené zo skupín karbonylovú skupinu ich zahrňujúcej glycín, alanín, aminokyselín viazaných cez 1-karboxy-funkcie z množiny valín, norvalín, leucín, izoleucín, norleucín, serín, homoserín,treonín,metionín, cysteín, prolín, trans-3a trans-4-hydroxypro1 í n, fenylalanín, tyrozín,
4. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorej
R o nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl(nižši a1kanoyl)ovú skupinu, v ktorej karbamoylovou je m z s i skúpi nou , movu a asparagín a alebo (D,L) pri čom alkanoylový zvyšok substituovaný morfolino(nižší alkanoyl)ovú skupinu, t iomorfo 1 i no(n i ž š í alkanoyl)ovú skupinu, pyridy1(n i ŽŠ í alkanoyl)ovú skupinu, chinolyl(nižší alkanoy1)o v ú skupinu, tetrazolyl(nižší alkanoyl)ovú skupinu, amino(nižší alkanoyllovú skupinu substituovanú na aminoatóme dusíka N-morf o 1 i no- alebo N-tiomorfo 1 inokarbony 1 ον o u skupinou, halogénŕnižší alkanoyl)ovú skupinu, ktorá obsahuje najviac tri halogénové atómy, 2-/N-mor fo 1 ino(nižší alkyl)karbamoyl/(nižší alkanoyl)ovú skupinu, 2/N-pyridy1(n ižší a 1ky1)karbamoy1)/(n ižší alkanoyl)ovú skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, tetrahydrofurylínižší a 1 k o xy)karbonylovú skupinu, (nižší alkenyl)oxykarbonylovú skupinu, (nižší a 1 k o x y)(n i ž š í alkoxy)karbonylovú skupinu, /(nižší a 1 k o x y)(nižší a 1 k o x y )/( n i ž š í alkoxy)karbony lov ú skupinu, (nižší alkán)sulfonylovú skupinu, m o r folinosulfonylovú skupinu, tiomorfolínosulfonylovú skupinu, N - p y r i d y/( n i ž š í alkyl) — N—(nižší alkyl)karbamoylovú skupinu, alebo acyiový zvyšok aminokyseliny viazaný cez karbonylová skupinu jeho karboxylovej skupiny, pričom uvedená aminokyselina sa zvolí z množiny, ktorá zahrňuje glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, kyselinu g 1 u t áokrem glycínu existuje vo forme D, L alfa-amino-skupina je nesubstituovaná alebo ac.ylovanä jednou z ostatných až dosiaľ uvedených skupín R, alebo R·.·, okrem acylového zvyšku aminokyseliny, s výhradou spočívajúcou v tom, že najviac jeden z Ri a Ro znamená atóm vodíka,
R2, R<, Re a Rs znamenajú atóm vodíka,
Ro znamená nižšiu alkylovú s kupi n u,cyk 1ohexy1(n i ž š í alkyl)ovú skupinu alebo feny1(ni ž š í a 1 k y 1)ovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, nižšou alkoxylovou skupinou alebo kyano-skupinou,
R5 znamená (nižší alkanoy1)oxy-skupinu, oktanoy1oxy-skupi nu, dekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, karboxy(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, furyl(nižší alkanoy1)oxyskupinu, imidazolyl(nizší alkanoyl)oxy-skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, chinolyl(nižší a 1 k a n o y 1) oxy-skupinu, aminoacetyloxy-skupinu, N-(nižší a 1ky1)am i noacety1oxy-skupinu, N,N-d i(n i ž š í a 1 ky1)am inoacety1oxyskupinu, N—(nižší a 1ky1)-N-feny1(n i ž š í a 1koxy)kar bony 1 aminoacetyloxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, 4-morfolino(nižší alkyl)benzoyloxy-skupinu, 4-halogénmetylbenzoyloxy-skupinu, histidyloxy-skupinu alebo pro 1 y 1 oxy-skupinu, a
R? má rovnaké, významy ako R3 alebo jej farmaceutický použiteľná soľ, pokiaľ v u vedenej zlúčenine existuje aspoň jedna soľotvorná skupina.
4-amínofeny1 a 1aní n, 4-ch 1 órfeny1 a 1aní n, 4-karboxyfeny1 lalan í n, beta-fenylserín, fenylglycín, a 1 fanaftyl-amín, cyklohexylalanín, cyklohexylglycín, tryptofán, kyselinu indolín-2-karboxylovú, kyselinu
5. Zlúčenina podľa nároku všeobecného vzorca I, v ktorom
Ri znamená (nižší alkoxy)kar bonylovú skupinu, halogén(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, cez karbonylovú skupinu viazanú monovale n č n ú skupín u alifatickej aminokyseliny zvolenej z množiny zahrňujúcej val in, alanín, leucín a izoleucín alebo cez karbonylovú skupinu viazanú skupinu vyššie definovanej alifatickej aminokyseliny acylovanej na amino-atóme dusíka fenyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, morfolino316
Rc
R3
R4 r5 «s
R7
Rs
R o a
(nižší alkanoyl)ovou skupinou, tiomorfolino(nižší a 1 kanoyl)ovou skupinou, pyridyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou alebo feny 1 (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinou, pričom všetky uvedené aminokyseliny sa môžu vyskytovať vo forme D,L alebo (D, L) , znamená atóm vodíka, znamená fenyl(nižší alkyl)ovú skupinu, 4-f1uoreny 1 (n ižší alkyl)ovú skupinu alebo cyklohexyl(nižší a 1ky1)ovú skupinu, znamená atóm vodíka, znamená (nižší a 1 kanoy 1) oxy-skupinu,oktanoy1oxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, karboxy(nížší alkanoyl)oxy-skupinu, furyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, i m i dazo1 y 1(n i ž š í alkanoyl)oxy-skupinu, pyr i dy 1 (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, chinolylfnižší alkanoyl)oxy-skupinu, am inoacety1oxy-skupinu (glycyloxy-skupinu) , N-(nižší alkyl)aminoacetyloxy-skupinu, N, N-d i(nižší alkyl) am inoacetyloxy-skup i n u, N-(n i žš í a 1 k y 1)-N-fen y 1 (n i žší a 1koxy)kar bony 1 am inoacety1oxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-sk.upinu, 4-morfolinometylbenzoyloxy-skupinu, 4-ha1ogénmety1benzoy1oxy-skupinu, h istidy1oxy-skupi n u alebo prolyloxy-skupinu, znamená atóm vodíka, znamená nižšiu alkylovú skúp inu,cyk 1 ohexy1(n i ž š í alkyl)ovú skupinu, f e n y 1(nižší alkyl)ovú skupinu, 4-kyanofenyl (nižší alkyl)ovú skupinu alebo 4-tluórfenyl(nižší a 1 k y 1)o v ú skupinu, znamená atóm vodíka, znamená niektorú zo skupín uvedených pre R , , a R s nesúce asymetrické atómy uhlíka majú konfiguráciu S, a jej farmaceutický použiteľné soli.
6. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca í, v ktorom R, a Ra znamenajú N-metoxykar bony 1va1 y 1ovú skupinu, R3, R4,
317
R6 a Re znamenajú atóm vodíka, Ra znamená benzylovú skupinu alebo cyk1ohexylmetylovú skupinu, Rs znamená(n i ž š í alkanoyl)oxy-skupinu, alebo pyridy1karboxy1oxy skupinu a R? znamená cyk1ohexylmety1ovú skupinu alebo ďalej benzylovú skupinu, ako i jej farmaceutický použiteľné soli.
7. Izomér zlúčeniny podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, v ktorom R3 a Rs nesúce asymetrické atómy uhlíka majú konfiguráciu S a tieto zvyšky majú významy uvedené v nároku 5, alebo ich farmaceutický použiteľné soli.
8. 1-/2-(S)-Acetoxy-3(S)-(N-(2-metoxyetoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(2-metoxyetoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín podľa nároku 1 alebo jeho farma c e u t i c k y použiteľné soli.
9. 1-/2-(S)-Acetoxy-3(S)-(N-(2-metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(2-metoxykarbony!) (L)-valyl/hydrazí n podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický použiteľné soli.
10. l-/2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl)CL)—valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxy karbony 1)-(L)-va1 y 1/hydrazin alebo jeho farmaceutický použiteľné soli.
11. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená z množiny l-/2(S)-propionyloxy-3(S)-(Ní'metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/_1~/cyklohexylmety1/-2-/N-(metoxykarbonyl)-(L)-v a 1 y 1/hydrazín,
318
12. 1-/2(S)-Hydroxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazín alebo jeho farmaceutický použiteľné soli.
13. 1-/2(S)-Butyryloxy-3(S)-í'N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazín všeobecného vzorca ľ podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický použiteľné soli.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R . a R c nezávisle jeden na druhom znamenajú N-(nižší alkoxy)karbonylvalylovú skupinu, Rs znamená atóm vodíka, Rs znamená feny1 mety 1ovú skupinu alebo cyklohexy Imety lovú skupinu, Rznamená atóm vodíka, R s znamená palmitoyloxy-skupinu, (nižší alkoxy) (nižší a 1 kanoy 1)oxy-skupinu alebo pyr idy 1 kar bo n y 1 o x y-s k u p i n u, Re znamená atóm vodíka, R znamená fény Imety lovú skupinu alebo cyklohe32 1 xylmetylovú skupinu a Ra znamená atóm vodíka, alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
15. 1-/2(S)-Pa1mitoyloxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N~(metoxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazín všeobecného vzorca I podľa nároku 14 alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
16. 1-/2(S)-(Metoxyacetoxy-3(S)-(N-(metoxykarbonyl)-(L)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/N-(metoxykarbonyl)(L)-valyl/hydrazín všeobecného vzorca I podľa nároku 14 alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
17. l-/2(S)-(2-Pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(terc.butoxykarbonyl)-amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/-2-/terc.butoxykarbonyl/hydrazín všeobecného vzorca I podľa nároku 14 alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
18. Zlúčenina podľa nároku I všeobecného vzorca I, v ktorom
Ri znamená ch i no l íη-2-ylkarbonyl-(L)-asparaginylovú skupinu, R2 znamená atóm vodíka,
R3 znamená fenylmetylovú skupinu, 4-(nižší alkoxy)fenylmetylovú skupinu alebo 4-benzyloxyfenylmetylovú skupinu,
Rd znamená atóm vodíka,
Rs znamená (nižší a 1kanoy1)oxy-skupinu, ako butyry1oxy-skupinu, oktanoyloxy-skupinu, dekanoyloxy-skupinu, dodekanoyloxy-skupinu, palmitoyloxy-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, ako metoxyacetoxy-skupinu, k a r b o x y(n i ž š í alkanoylioxy-skupinu, f u r y 1(n i ž š í a 1 k a n o y 1 ) oxy-skupinu, im idazo1 y 1(n ižší a 1 kanoy1)oxy-skupinu, pyridyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, ako najmä pyridinylkarbony 1oxy-skupinu, napríklad 2- alebo 3-pyr i d iny 1 kar bo322 nyloxy-skupinui chinolyl(nižší a 1kanoy1)oxy-skup i nu, aminoacety1oxy-skupinu, N-(nížší a 1ky1)am inoacety1oxyskupinu, N,N—d i(n i žš í alky1)aminoacety1oxy-skupinu, N(nižší a 1 k y 1)-N-feny1(n i ž š í a1koxy)karbonylaminoacety1 oxy-skup i nu , f e n y 1 ( n' i ž š í a 1 kanoy 1) oxy-sk up i nu , 4-morfolinometylbenzoyloxy-skupinu, 4-halogénmetylbenzoyloxyskupinu, histidyloxy-skupinu alebo prolyloxy-skupinu,
Re znamená atóm vodíka,
R? znamená feny Imetylovú skupinu, 4-(nižší a 1koxy)fény 1metylovú alebo cyk1ohexy1 mety 1ovú skupinu,
Re znamená atóm vodíka,
R a znamená (nižší alkoxy)karbonyl-(L)-valylovú skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonyl-L)valylovú skupinu, feny 1 (n i ž š í alkoxy)karbonyl-(L)-valylovú skupinu, (nižší alkanoyl)-(L)-valylovú skupinu, benzylaminokarbonylovú skupinu, alkenyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkenylový zvyšok obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, alebo (nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, alebo ich farmaceutický použiteľné soli.
19. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 18 s názvom 1-/2(S)-(2-pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-chinolín-2-karbonyl(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-l-/fenylmetyl/-2-/N-(metoxy karbonyl)-(L)-valyl/hydrazín alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
20. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 13 majúca názov 1-/2(S)-butyryloxy-3(S)-(N-chinolín-2-karbonyl-(L)-asparaginyl)amíno-4-fenylbutyl-1-/fenylmetyl/-2-/N~(metoxykarbonyl)(L)-va1 y 1/hydrazí n alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
21. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 18 s názvom 1-/2(S)-(2-pyridylkarbonyl)oxy-3(S)-(N-chinolín-2-karbonyl(L)-asparag i ny1)am i ηο-4-feny1buty1 -1-/metoxyfeny1 mety 1/-2-/N323 (benzy1oxykar bony 1)-(L)-va1 y 1/hydrazí n alebo jej farmaceuticky použiteľná soľ.
22. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 18 s názvom 1-/2(S)-(metoxyacetyl)oxy-3(S)-(N-chinolín-2-karbonyl-(L)asparaginyl)ami no-4-fenylbutyl-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N(benzy1oxykarbony 1)-(L)-va1 y 1/hydrazí n alebo jej farmaceutický použiteľné soli.
23. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-chi no 1 ín2-karbonyl-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/cyklohexylmety1/-2-/N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazin alebo jej farmaceutický použiteľné soli.
24. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-chinolín2-karbonyl-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/cyklohexylmety 1/-2-/N-metoxykar bony 1)-(L)-va1 y 1/hydrazí n alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
25. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-chinolín2-karbonyl-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/benzyl/-2-/Nety1oxykarbony 1)-(L)-va1 y 1/hydrazí n alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
26. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-chinolín2-karbony1-(L)-asparaginyl)amino-4-fenyibutyl-1-/4-metoxyfenyl metyl/-2-/N-metyloxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
27. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-chinolín2-karbonyl-(L)-asparaginyl)amino-4-feny!buty1-1-/4-rnetoxyfenyl mety 1/-2-/N-benzy1oxykar bony 1)-(L)-va1 y 1/hydrazí n alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
324
28. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-chinolín2-karbonyl-(L)-asparaginyl)amíno-4-fenylbutyl-1-/4-metoxyfenyl mety 1/-2-/N-al1 y 1oxykarbony1)-(L)-valy1/hydrazí n alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
29. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-chinolín2-karbonyl-(L)-asparaginyl)amino-4-fenylbutyl-1-/fenylmetyl/2-/N-(2-(2-metoxyetoxy)etoxykarbonyl)-(L)-valyl/hydrazín alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
30. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)~(N-(2-metoxyetoxy)acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/ 2-/N-(2-metoxyetoxy)acety1-(L)-va1 y 1/hydrazí n alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
31. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hyaroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-hydroxyfenylmetyl/ 2-/N-metoxykarbonyl-(L)-va1yl/hydrazín alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
32. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-acetyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/-2-/N-acetyl-(L)-valyl/hydrazín alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
33. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-va1yl)amino-4-fenyibutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/2-/N-metoxykarbonyl-(L)-valyl/hydraž í n alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
325
34. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/4-metoxyfenylmetyl/2-/N-etoxykar bony 1-(L)-va1 y 1/hydrazí n alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
35. Zlúčenina s názvom 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-etoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4-fenylbutyl/-1-/cyklohexylmetyl/2-/N-etoxykarbony1-(L)-valy1/hydrazín alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.
36. 1-/2(S)-hydroxy-3(S)-(N-metoxykarbonyl-(L)-valyl)amino-4cyklohexylbutyl/-1-/fenylmetyl/-2-/N-metoxykarbonyl)-L-valyl/hydrazín alebo jeho farmaceutický použiteľná soľ.
37. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický použiteľná soľ podľa niektorého z nárokov 1 až 11 pre použitie pri spôsobe diagnostického vyšetrenia alebo terapeutického ošetrenia ľudského alebo zvieracieho tela.
33. Zlúčenina podľa nároku 12 alebo jej farmaceutický použiteľná soľ pre použitie pri spôsobe diagnostického vyšetrenia alebo terapeutického ošetrenia ľudského alebo zvieracieho tela.
39. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 13 až 36 alebo jej farmaceutický použiteľná soľ pre použitie pri spôsobe diagnostického vyšetrenia alebo terapeutického ošetrenia ľudského alebo zvieracieho tela.
40. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 11 alebo jej farmaceutický použiteľnej soli pre výrobu farmaceutických pri p t'a v kov pre liečenie AIDS.
326
41. Použitie zlúčeniny ky použiteľnej soli pre liečenie AIDS.
podľa nároku 12 alebo jej farmaceuticvýrobu farmaceutických prípravkov pre
42. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 13 až 36 a lebo jej farmaceutický použiteľnej soli pre výrobu farmaceutických prípravkov pre liečenie AIDS.
43. Farmaceutické prípravky, vyznačené tým, že obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 11 alebo farmaceutický použiteľnú soľ takej zlúčeniny s aspoň jednou soľotvornou skupinou spolu s farmaceutický použiteľnou nosičovou látkou.
44. Farmaceutické prípravky, v y z n a č e n é t ý m , že obsahujú zlúčeninu podľa nároku 12 alebo farmaceutický použiteľnú soľ takej zlúčeniny s farmaceutický použiteľnou n o s i č očovou látkou.
45. Farmaceutické prípravky, v y z n a č e n é t ý m , že obsahujú zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 13 až 36 alebo farmaceutický použiteľnú soľ takej zlúčeniny s farmaceutický použiteľnou nosičovou látkou.
46. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárok u 1, vyznačený tým , že sa
a) acyluje hydroxy-zlúčenina všeobecného vzorca II
327 (II) v ktorom všeobecné symboly majú významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, pôsobením karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III
Rs- H (III) alebo reaktívneho derivátu tejto kyseliny, pričom Rs má významy uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I a voľné funkčné skupiny vo východiskových látkach všeobecného vzorca II a III, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, sa v prípade potreby nachádza v chránenej forme, a prítomné ochranné skupiny sa odštiepia, alebo sa
b) v prípade prípravy zlúčenín všeobecného v z o r c a . I, v ktorom Rg znamená acylovú skupinu, su1 fo-skupinu alebo sulfonylovú skupinu substituovanú nesubstituovanou alebo substituovanou alkylovou, arylovou alebo heterocyklylovou skupinou a ostatné všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy, kondenzuje am i no-z 1 účer, i na všeobecného vzorca IV (IV)
Rs
328 v ktorom všeobecné symboly majú práve uvedené významy, s kyselinou všeobecného vzorca V
Ro ' - OH (V) alebo reaktívnym derivátom tejto kyseliny, pričom R9' má významy uvedené pre R 9 okrem atómu vodíka a nesubstituovanej alebo substituovanej alkylovej skupiny a voľné funkčné skupiny sú s výnimkou funkčných skupín zúčastňujúcich sa reakcie v prípade potreby v chránenej forme, a prítomné ochranné skupiny sa odštiepia alebo sa
c) v prípade prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R-i znamená acylovú skupinu, su 1 f o-skup i nu alebo sulfonylovú skupinu substituovanú nesubstituovanou alebo substituovanou alkylovou, arylovou alebo heterocyklylovou skupinou a ostatné všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy, kondenzuje am ino-z1účeni na všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom všeobecné symboly majú práve uvedené významy, s kyselinou všeobecného vzorca V II
I
329
R,' - OH (VII) alebo reaktívnym derivátom tejto kyseliny, pričom R/ má významy uvedené pre R, okrem atómu vodíka a nesubstituovanej alebo substituovanej alkylovej skupiny a voľné funkčné skupiny sú s výnimkou funkčných skupín zúčastňujúcich sa reakcie v prípade potreby v chránenej forme, a prítomné ochranné skupiny sa odštiepia, alebo sa
d) v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R-i a Ro znamenajú dve rovnaké skupiny zvolené z množiny zahrňujúcej acylovú skupinu, sulfo-skupinu a sulfonylovú skupinu substituovanú nesubstituovanou alebo substituovanou alkylovou, arylovou alebo heterocyklylovou skupinou a ostatné všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy, kondenzuje diamino-zlúčeni na všeobecného vzorca VIII
VIII) v ktorom všeobecné symboly majú práve uvedené významy, s kyselinou vhodnou pre zavedenie rovnakých skupín R1 a R9 alebo s reaktívnym derivátom takej kyseliny, pričom R , a R majú práve uvedené významy a voľné funkčné skupiny sú s výnimkou funkčných skupín zúčastňujúcich sa reakcie v prípade potreby v chránenej forme, a prítomné ochranné skupiny sa odštiepia,
330 alebo sa
e) v prípade prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je namiesto Ry prítomný Ry, ktorý znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, zavedie skupina Ry do zlúčeniny všeobecného vzorca I' v ktorom Ry majú vyššie znamená uvedené atóm vodíka a ostatné významy, substitúciou z ného vzorca X11
ď) všeobecné symboly 1 ú č e n i n o u všeobecRy - X (XII) v ktorom X znamená odštiepi teľnú skupinu a Ry znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, ' pričom voľné funkčné skupiny s výnimkou funkčných skupín zúčastňujúcich sa reakcie v prípade potreby v chránenej forme, a prítomné ochranné skupiny sa v prípade potreby odštiepia, alebo sa
f) v zlúčenine všeobecného vzorca I, v ktorej všeobecné substituenty majú vyššie uvedené významy, s výhradou spočívajúcou v tom, že v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca I je aspoň jedna funkčná skupina chránená ochrannou skupinou, odštiepia prítomné ochranné skupiny,
33 1 a potom sa prípadne zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá sa získala podľa niektorého z vyššie uvedených spôsobov a ktorá obsahuje aspoň jednu soľotvornú skupinu prevedie na inú soľ alebo sa získaná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ alebo/a sa prípadne získaná izomérna zmes rozdelí alebo/a sa zlúčenina podľa vynálezu všeobecného vzorca I prevedie na inú zlúčeninu podľa vynálezu všeobecného vzorca I.
SK1459-93A 1992-12-23 1993-12-21 Antiretroviral hydrazine derivatives SK145993A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH394292 1992-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK145993A3 true SK145993A3 (en) 1994-08-10

Family

ID=4266802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1459-93A SK145993A3 (en) 1992-12-23 1993-12-21 Antiretroviral hydrazine derivatives

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0604368B1 (sk)
JP (1) JPH06279386A (sk)
KR (1) KR940014306A (sk)
CN (1) CN1093701A (sk)
AT (1) ATE143004T1 (sk)
AU (1) AU672448B2 (sk)
CA (1) CA2112047A1 (sk)
CZ (1) CZ285793A3 (sk)
DE (1) DE59303870D1 (sk)
DK (1) DK0604368T3 (sk)
ES (1) ES2093394T3 (sk)
FI (1) FI935753A (sk)
GR (1) GR3021263T3 (sk)
HU (1) HUT66494A (sk)
IL (1) IL108113A0 (sk)
MA (1) MA23068A1 (sk)
NO (1) NO180442C (sk)
NZ (1) NZ250535A (sk)
PL (1) PL301611A1 (sk)
SK (1) SK145993A3 (sk)
ZA (1) ZA939610B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
RU2126794C1 (ru) 1992-03-11 1999-02-27 Нархекс Лимитед Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
WO1996005180A1 (en) * 1994-08-09 1996-02-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
AU4953796A (en) * 1995-03-15 1996-10-02 Sanyko Company, Limited Dipeptide compounds having ahpba structure
DE69621651T2 (de) 1995-11-21 2002-11-21 Novartis Ag Azahexan-derivate als substratisostere von retroviralen aspartat-proteasen
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
WO1998003476A1 (en) * 1996-07-17 1998-01-29 Novartis Ag Anilinopeptide derivatives
JP5005351B2 (ja) * 2003-12-11 2012-08-22 アボット・ラボラトリーズ Ｈｉｖプロテアーゼ阻害性化合物
JP5372751B2 (ja) * 2006-07-21 2013-12-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ａｚａ−ペプチドプロテアーゼ阻害剤
CA2657936C (en) 2006-07-21 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635585A (sk) * 1962-07-30
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
FI870474A (fi) 1986-02-07 1987-08-08 Ciba Geigy Ag Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat.
DE69126987T2 (de) * 1990-11-19 1998-03-05 Monsanto Co Retrovirale protease-inhibitoren
CA2057369A1 (en) * 1990-12-17 1992-06-18 Ann E. Decamp Stereocontrolled production of hydroxyester, hydroxyamide, and lactone compounds from chiral alpha-amino aldehydes
DE59207226D1 (de) * 1991-07-03 1996-10-31 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
AU681342B2 (en) * 1992-03-11 1997-08-28 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
RU2126794C1 (ru) * 1992-03-11 1999-02-27 Нархекс Лимитед Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы

Also Published As

Publication number Publication date
HU9303722D0 (en) 1994-04-28
NO934774D0 (no) 1993-12-22
DE59303870D1 (de) 1996-10-24
PL301611A1 (en) 1994-06-27
CA2112047A1 (en) 1994-06-24
CZ285793A3 (en) 1994-07-13
CN1093701A (zh) 1994-10-19
ES2093394T3 (es) 1996-12-16
ATE143004T1 (de) 1996-10-15
DK0604368T3 (sk) 1997-02-24
FI935753A0 (fi) 1993-12-20
NO934774L (no) 1994-06-24
IL108113A0 (en) 1994-04-12
AU672448B2 (en) 1996-10-03
KR940014306A (ko) 1994-07-18
HUT66494A (en) 1994-11-28
EP0604368B1 (de) 1996-09-18
JPH06279386A (ja) 1994-10-04
NZ250535A (en) 1995-11-27
NO180442B (no) 1997-01-13
NO180442C (no) 1997-04-23
AU5247993A (en) 1994-07-07
FI935753A (fi) 1994-06-24
GR3021263T3 (en) 1997-01-31
ZA939610B (en) 1994-06-23
MA23068A1 (fr) 1994-07-01
EP0604368A1 (de) 1994-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114634B (fi) Menetelmä farmakologisesti tehokkaiden hydratsiinijohdannaisten valmistamiseksi
ES2238720T3 (es) Derivados heterociclicos de azahexano antiviralmente activos.
US5753652A (en) Antiretroviral hydrazine derivatives
US5670497A (en) Cyclic hydrazine compounds
SK145993A3 (en) Antiretroviral hydrazine derivatives
CZ280292A3 (en) Novel derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid which derivatives act as therapeutic agents
DD290894A5 (de) Retrovirale proteasehemmer
SK115193A3 (en) Antiretroviral active acylderivatives
TW593337B (en) Compounds with growth hormone releasing properties
JPH0649093A (ja) モルホリン−およびチオモルホリン−４−イルアミド
JPH04235999A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびその製法
CZ54194A3 (en) Derivatives of acylhexanoic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which they are comprised and their pharmaceutical use
US20090215703A1 (en) PAR-2 Agonist