JPH06279386A - 抗レトロウイルス・ヒドラジン誘導体 - Google Patents

抗レトロウイルス・ヒドラジン誘導体

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JPH06279386A
JPH06279386A JP5324735A JP32473593A JPH06279386A JP H06279386 A JPH06279386 A JP H06279386A JP 5324735 A JP5324735 A JP 5324735A JP 32473593 A JP32473593 A JP 32473593A JP H06279386 A JPH06279386 A JP H06279386A
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JP
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amino
valyl
phenyl
acid
formula
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JP5324735A
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Alexander Faessler
フェスラー アレクサンダー
Guido Bold
ボルト グイド
Marc Lang
ラン マルク
Shripad Bhagwat
バグワット シュリパッド
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】特にＨＩＶに対する抗レトロウィルス活性を示
す化合物を提供する。 【構成】下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１及びＲ９は；アシル；非置換又は置換アル
キル；スルホ；又はＲ１及びＲ９基の１以下が水素であ
る場合に、非置換又は置換スルホニルであり；Ｒ２及び
Ｒ８は水素又は非置換又は置換アルキル；Ｒ３及びＲ４
は水素、非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シク
ロアルキル若しくはアリール；Ｒ５はアシルオキシ；Ｒ
６は水素；、Ｒ７は非置換又は置換アルキル、非置換又
は置換シクロアルキル若しくはアリールである。〕によ
り表される化合物から構成される。具体的一例を示す
と、１−［２（Ｓ）−アセトキシ−３（Ｓ）−（Ｎ−
（２−メトキシエトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリー
ル）アミノ−４−フェニル−ブチル］−１−［シクロヘ
キシルメチル］−２−［Ｎ−（２−メトキシエトキシカ
ルボニル）−（Ｌ）−バリール］ヒドラジンになる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の抗レトロウイル
ス化合物、これらの化合物の合成方法、これらの化合物
の製造のための新規の中間体であって特に抗ウイルス活
性をもつもの、これらの化合物を含んで成る医薬組成
物、人体又は動物体の治療方法における使用のためのこ
れらの化合物、人体又は動物体の治療のための又は医薬
組成物の調製のためのこれらの化合物使用に、関する。
【０００２】
【従来の技術】疾患の全ての範囲がレトロウイルスによ
り引き起こされている。現在、知り得る限りでは、AIDS
は、レトロウイルスHIV(" ヒト免疫不全ウイルス")によ
り引き起こされる病気である。数百万人が既に感染して
いる。この病気は、拡がり続けており、そして事実上、
全ての場合に患者の死をもたす。これまでのところ、レ
トロウイルスHIV-1 及びHIV-2 (HIVは、" ヒト免疫不全
ウイルス" を表している) が、この病気の原因として同
定されてきた。治療の観点からは、このウイルス自体の
再生産を妨害するが正常細胞及び患者の組織に害を与え
ない組成物についての検索に、特に興味がある。
【０００３】レトロウイルスのプロテアーゼは、その活
性中心内のアスパラギン酸塩残基のためにアスパラギン
酸プロテアーゼとして見なされている酵素である。それ
は、多数のレトロウイルスの再生産サイクルにおいて感
染細胞内の新たな感染性ビリオンの成熟に参加する。例
えば、HIV-1 及びHIV-2 のそれぞれは、それらのゲノム
中に"gag- プロテアーゼ" をコードしている領域をもっ
ている。この酵素は、" グループ特異的抗原(Group Spe
cific Antigen)(gag)"をコードしているゲノム領域から
作られた前駆体蛋白の正しい蛋白分解解裂を責任を負っ
ている。この解裂の間、このウイルスのコアの構造蛋白
が放出される。このgag-プロテアーゼそれ自体は、蛋白
が逆転写酵素及びインテグラーゼのための領域も含んで
おり且つ自動蛋白分解により解裂されると考えられる、
HIV-1 及びHIV-2 のpol - ゲノム領域によりコードされ
ている、前駆体蛋白の成分である。
【０００４】上記のgag-プロテアーゼは、HIV-1 及びHI
V-2 の主コア蛋白p24 を、優先的に、例えば2 価の残基
Phe-Pro 、Leu-Pro 又はTyr-Pro 内のプロリン残基のN-
末端で、解裂する。前記のコア蛋白のプロセシングにお
ける上記gag-プロテアーゼの中心的役割のため、インビ
ボにおけるその酵素の効果的な阻害が成熟ビリオンの組
み立てを抑制するであろうことから、対応するインヒビ
ターが治療的に使用されることができることが、推定さ
れる。一般的には、上記のレトロウイルスgag-プロテア
ーゼ、特にHIV-1 のgag-プロテアーゼ(HIV-1- プロテア
ーゼ) 、そしてまた、HIV-2 及び他のAID ウイルスのプ
ロテアーゼの阻害剤としてインビボにおいて有効な、レ
トロウイルスの病気、例えば、AIDSを制御するための化
合物を提供するための試みがしばらくの間、行われた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】現在の主目的は、可能
な限り最高の薬理動態の性質をもつような化合物を利用
可能にすることである。インビボにおける治療的効果の
要求は、良好な生物学的利用能、例えば、それによりそ
の感染細胞内で十分に高い濃度を得るための、経腸的例
えば経口の投与の場合における良好な吸収能及び/ 又は
高い血中濃度を達成することである。本発明の目的は、
優れた抗レトロウイルス活性、特に、非常に良好な生物
学的利用能をもつ化合物を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明に記載の化合物
は、以下の式(I) :
【０００７】
【化１１】 〔式中、R 1 及びR 9 がそれぞれ独立して水素; アシ
ル; 非置換又は置換アルキル; スルホ; 又はR 1 及びR
9 基の1 以下が水素である場合に、非置換又は置換アル
キル、アリール若しくは複素環により置換されたスルホ
ニルであり; そしてR 2 及びR 8 がそれぞれ独立して水
素又は非置換又は置換アルキルであり;R 3 及びR 4 が
それぞれ独立して水素、非置換又は置換アルキル、非置
換又は置換シクロアルキル若しくはアリールであり;R
5 がアシルオキシであり;R 6 が水素であり; そして、R
7 が非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シクロ
アルキル若しくはアリール; 又は塩形成基が在る場合に
はその化合物の塩である。但し、式中、R 1 及びR 9 が
それぞれアセチルであり、R 2 、R 3 、R 4 、R 6 及び
R 8 がそれぞれ水素であり、R 5 がアセトキシであり、
そしてR 7 が2,2-[N-(エトキシカルボニルメチル)-N-メ
チル] ヒドラジン-1- イルカルボニルメチルである化合
物を除く。〕により表される化合物である。
【０００８】本発明の説明において、基又はラジカルの
定義の中で用いる用語" 低級" 、例えば、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等は、特にこと
わらない限り、最大値7 以下の、そして好ましくは4 以
下の炭素原子を含むように定義された基又はラジカルを
意味する。低級アルケニル及び低級アルキニルの場合に
は、" 低級" は、少なくとも2 から7 までの、好ましく
は3 から7 までの、そして特に、3 又は4 の炭素原子が
存在する。
【０００９】反対に言わない限り、置換された、R 1 、
R 2 、R 3 、R 4 、R 7 、R 8 及び/ 又はR 9 は、同一
又は異なる置換基により、モノ- 若しくはポリ- 置換、
特にモノ- 若しくはトリ- 置換、例えば、モノ- 置換さ
れている。他の置換基を返り見ることにより定義された
基が、その定義のために使用された基と" 独立して" 定
義される場合には、両方の基が化合物中に存在すると
き、それらが、同一であることができるけれども同一で
ある必要がないということを意味している。
【００１０】R 3 及びR 4 により並びにR 5 及びR 6 に
より置換されている式(I) の化合物中の炭素原子は、そ
れが不斉のの場合には、他のいずれかの不斉炭素原子が
存在することができるので、(R)-、(S)-又は(R,S)-配置
にあってもよい。従って、本発明の化合物は、異性体の
混合物の形態で、又は純粋な異性体の形態で、特にジア
ステレオ異性体混合物の形態で、エナンシオマーの対又
は純粋なエナンシオマーの形態で存在してもよい。好ま
しい式(I) の化合物は、R 3 により及びR 5 により置換
されている炭素原子が(S)-配置をもち、存在してもよい
他のいずれかの不斉炭素原子が互いに独立して(R)-、
(S)-又は(R,S)-配置にあるようなものである。
【００１１】特にことわらない限り、本発明の説明の中
で使用する一般的用語及び名称は、好ましくは以下の意
味をもつ:アシルR 1 又はR 9 は、例えば、25までの、
好ましくは19までの炭素原子をもち、そして特に、カル
ボン酸のアシル基、炭酸のセミエステルのアシル基、非
置換若しくはN-置換されたカルバミン酸のアシル基又は
非置換若しくは置換されたアミノ酸のアシル基である。
【００１２】カルボン酸の好ましいアシル基R 1 又はR
9 は、非置換又は置換された、19炭素原子までをもつ、
アルカノイル、アルケノイル又はアルキノイル、例え
ば、n-デカノイル、又は、好ましくは、低級アルカノイ
ル、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル又はピバロイル; あるいは又は特に3,3-ジメチルブ
チリル; 又は置換された低級アルカノイルであって、好
ましくは4 までの、特に( 置換基として3 回まで存在し
てもよいハロゲンの場合を除く)2までの、置換基が存在
することができ、
【００１３】特に1 つの置換基( 置換基として3 回まで
存在してもよいハロゲンの場合を除く) が、好ましくは
3 から7 までの炭素原子をもつシクロアルキルであっ
て、低級アルカノイルが先に定義したものと同じである
シクロアルキル低級アルカノイル中のもの、例えば、シ
クロアルキル- カルバモイル、例えば、4 から8 までの
炭素原子をもつもの、例えば、シクロプロピル-,シクロ
ブチル-,シクロペンチル- 若しくはシクロヘキシル- カ
ルボニル、又は2-シクロヘキシル若しくは2-シクロペン
チル- アセチル、好ましくは3 から7 までの炭素原子を
もつアシクロアルケニルであって、特にシクロアルケニ
ル- 低級アルカノイル中のもの、例えば、シクロアルケ
ニルカルボニル、例えば、4 から8 までの炭素原子をも
つもの、例えば、1-シクロヘキセニルカルボニル、1,4-
シクロヘキサジエニルカルボニル又は1-シクロヘキセニ
ルアセチル又は1,4-シクロヘキサジエニルアセチル、好
ましくは5 から10までの炭素原子をもつビシクロアルキ
ルであって、特にビシクロアルキル- 低級アルカノイル
中のもの、例えば、ビシクロアルキルカルボニル、例え
ば、8 から11までの炭素原子をもつもの、例えば、デカ
ヒドロナフチル-2- カルボニル、ビシクロヘキシル-,ビ
シクロヘプチル-,ビシクロオクチル-,ビシクロノニル-
若しくはビシクロデシル- アセチル又は-3- プロピオニ
ル、好ましくは8 から12までの炭素原子をもつビシクロ
アルケニルであって、特にビシクロアルケニルカルボニ
ル中のもの、例えば、5-ノルボルネン-2- イルカルボニ
ル又はビシクロ[2.2.2] オクテン-2- イルカルボニル、
トリシクロアルキルであって、例えば、8 から10までの
炭素原子をもつもの、特にトリシクロアルキル- 低級ア
ルカノイル中のもの、例えば、トリシクロアルッキルカ
ルボニル、例えば、8 から11までの炭素原子をもつも
の、例えば、1-若しくは2-アダマンチルカルボニル、
【００１４】アリールであって、好ましくは6 から14ま
での環炭素原子をもつもの、例えば、フェニル、インデ
ニル、インダニル、ナフチル、アンスリル、フェナンス
リル、アセナフチル又はフルオレニル中のもの、そし
て、非置換又は特に、低級アルキル、例えば、メチル、
エチル若しくはプロピル、ハロ- 低級アルキル、例え
ば、トリフルオロメチル、フェニル、1-若しくは2-ナフ
チル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキ
シ、カルバモイル- 低級アルコキシ、N-低級アルキルカ
ルバモイル- 低級アルコキシ又はN,N-ジ- 低級アルキル
カルバモイル- 低級アルコキシ、アミノ、モノ- 若しく
はジ- 低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
例えば、ピバロイルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ
素、塩素若しくは臭素、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、tert- ブトキシ- カルボニル、フェ
ニル-,ナフチル- 若しくはフルオレニル- 低級アルコキ
シカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、低
級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例
えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ- 低級
アルコキシホスホリル又はジ- 低級アルコキシホスホリ
ル、カルバモイル、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカ
ルバモイル、スルファモイル、モノ- 若しくはジ- 低級
アルキルアミノスルホニル、ニトロ及び/ 又はシアノに
よりモノ- 若しくはトリ- 置換されてもよいもの、特に
フェニルが3 回まで存在することができるアリール- 低
級アルカノイル、例えば、ジフェニル-,ジベンジル- 若
しくはトリフェニル- 低級アルカノイル、例えば、ジフ
ェニル-,ジベンジル- 若しくはトリフェニル- アセチル
であって、そして低級アルカノイルが非置換又はカルボ
キシにより置換されているものの中のもの;
【００１５】低級アルコキシカルボニル、例えば、メト
キシ-,エトキシ-,n-プロポキシ-,イソプロポキシ-,n-ブ
トキシ-,イソブトキシ-,sec-ブトキシ-,tert- ブトキシ
-,n-ペンチルオキシ-,イソペンチルオキシ-,ネオペンチ
ルオキシ-,tert- ペンチルオキシ-,n-ヘキシルオキシ-,
イソヘキシルオキシ- 若しくはn-ヘプチルオキシ- カル
ボニル; アリール- 低級アルコキシカルボニルであっ
て、6 から12までの炭素原子をもつもの、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル; カルバモイル、その窒素原子に
おいて、例えば、N-メチル- カルバモイル、N-n-ブチル
カルバモイル又はN,N-ジメチルカルバモイル中の、低級
アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-
ブチルから、例えば、カルボキシメチルカルバモイル(
グリシニルカルボニル) の形態又はtert- ブトキシカル
ボニルメチルカルボニルの形態でのカルボキシ- 低級ア
ルキル若しくはアルコキシカルボニル- 低級アルキルか
ら、ジ- 低級アルキルアミノ-低級アルキル、例えば、2
-ジメチルアミノエチルから、ヒドロキシ- 低級アルキ
ル、例えば、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルか
ら、そしてジ- 低級アルコキシ- 低級アルキル、例え
ば、2-(2,2- ジメトキシエチル) から、選ばれている1
又は2 の基により、及び/ 又はシアノにより置換されて
いるカルバモイルであって、
【００１６】非分枝又は分枝の、特に、フェニル- 低級
アルカノイル、例えば、ベンジル、フェニルアセチル又
は3-フェニル- プロピオニルであって、非置換又はその
フェニル環において例えば、低級アルキル、例えば、メ
チル、フェニル、ハロゲン、例えば、フッ素若しくは塩
素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、
及び/ 又はニトロによりモノ- 若しくはポリ- 置換され
ているもの、例えば、4-クロロ-,4-メトキシ- 若しくは
4-ニトロ- ベンゾイル、ナフチルカルボニル、例えば、
両カルボニル基を介してそのアミノ基に結合しているα
- 若しくはβ- ナフチルカルボニル又は1,8-ナフスアレ
ーンジカルボニル、インデニルカルボニル、例えば、1
-,2- 若しくは3-インデニルカルボニル、例えば、1-若
しくは2-インダニルカルボニル、例えば、フェナンスレ
ニルカルボニル、例えば、9-フェナンスレニルカルボニ
ル、α- ナフチルアセチル、β- ナフチルアセチル、低
級アルキルフェニルアセチル、例えば、4-メチルフェニ
ルアセチル、低級アルコキシ-フェニルアセチル、例え
ば、4-メトキシフェニルアセチル、3-(p- ヒドロキシフ
ェニル)-プロピオニル、ジフェニル- アセチル、ジ(4-
メトキシフェニル) アセチル、トリフェニルアセチル、
2,2-ジベンジルアセチル、3-α- 若しくは3-β-ナフチ
ルプロピオニル、フェニル- 低級アルカノイルであっ
て、その低級アルカノイル基がカルバモイルにより置換
されているもの、例えば、2-カルバモイル-3- フェニル
プロピオニル、例えば、2(R,S)- カルバモイル-3- フェ
ニルプロピオニル、3-α- ナフチル-2- カルバモイルプ
ロピオニル、3-フェニル- 若しくは3-α- ナフチル-2-t
ert-ブチルカルバモイル- プロピオニル、3-フェニル-
若しくは3-α- ナフチル2-(2- ジメチル- アミノエチ
ル) カルバモイルプロピオニル、3-α- ナフチル-2-(カ
ルボキシ- 若しくはtert- ブトキシ- カルボニル-)- メ
チルカルバモイル- プロピオニル、3-フェニル- 若しく
は3-α- ナフチル-2-(3-ヒドロキシ-2- プロピル)-カル
バモイル- プロピオニル、3-フェニル- 若しくは3-α-
ナフチル-2-(2,2-ジメトキシエチル) カルバモイル- プ
ロピオニル及び3-フェニル- 若しくは3-α- ナフチル-2
-(5-アミノ-5- カルボキシペンチル)-カルバモイル- プ
ロピオニル、特にフェニル- 低級アルカノイル、例え
ば、フェニルアセチル、又はフェニル- 低級アルカノイ
ルであって、その低級アルカノイル基がカルバモイルに
より置換されている2(R,S)- カルバモイル-3- フェニル
プロピオニルから選ばれているもの、
【００１７】好ましくは3 から10までの環原子をもつ単
又は2 環系であり、炭素原子又は特に窒素原子を介して
結合されており、そして酸素、窒素、硫黄、及び1 又は
2 酸素に結合した硫黄の原子から選ばれているさらに3
までのヘテロ原子を含む複素環であって、この環系が1
又は2 のフェニル又はナフチル基と融合することがで
き、ナフチルが2 つの側で、又はシクロアルキルが好ま
しくは5 から7 までの環原子をもつ1 若しくは2 のシク
ロアルキル基と融合されることができるようなもの; そ
して不飽和又は部分的若しくは全体的に飽和された、例
えば、チエニル、フリール、ピロールイル、イミダゾー
ルイル、ピラゾールイル、オキサゾールイル、チアゾー
ルイル、テトラゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドールイル、ベンズイ
ミダゾールイル、キノールイル、イソキノールイル、3,
1-ベンゾフラニル、シクロヘキサ[b] ピロールイル、シ
クロヘキサ[b] ピリジル、シクロヘキサ[b] ピラジニ
ル、シクロヘキサ[b] ピリミジニル、ピロリジニル、ピ
ローリニル、イミドゾーリニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、S,S-ジオ
キソチオモルフォリニル、インドーリニル、イソインド
ーリニル、4,5,6,7-テトラヒドロインドールイル、1,2,
3,4-テトラヒドロキノールイル又は1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノールイル、
【００１８】複素環であって、例えば、上記の基が非置
換又は、低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、1-
若しくは2-ナフチル、フェニル- 低級アルキル、例え
ば、ベンジル、ヒドロキシ- 低級アルキル、例えば、ヒ
ドロキシメチル若しくは2-ヒドロキシメチル、低級アル
コキシ- 低級アルキル、例えば、メトキシメチル若しく
は2-メトキシメチル、低級アルカノイルオキシ- 低級ア
ルキル、例えば、アセトキシメチル、フェニル- 若しく
はナフチル- 低級アルカノイルオキシ- 低級アルキル、
例えば、ベンジルオキシ-,フェニルアセトキシ- 若しく
は1-若しくは2-ナフチルオキシ- メチル,-2-エチル若し
くは-2-(2,2-ジ- メチルエチル) 、低級アルコキシカル
ボニルオキシ- 低級アルキル、例えば、tert- ブトキシ
カルボニルオキシ- 低級アルキル、フェニル- 低級アル
コキシカルボニルオキシ- 低級アルキル、例えば、2-ベ
ンジルオキシ- カルボニルオキシエチル、アミノ- 低級
アルキル、例えば、アミノメチル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、アミノ、低
級アルキルアミノ、例えば、メチル-,エチル- 若しくは
tert- ブチル- アミノ、ジ- 低級アルキルアミノ、例え
ば、ジメチル- 若しくはジエチル- アミノ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ-,イ
ソプロポキシ-,sec-ブトキシ若しくはtert- ブトキシ-
カルボニル, フェニル- 若しくはナフチル- 低級アルコ
キシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特
に塩素又は臭素、、カルバモイル- 低級アルコキシ、N-
低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキシ又はN,N-ジ
- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルコキシ、アミ
ノ、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ、低級アル
カノイルアミノ、例えば、ピバロイルアミノ、ハロゲ
ン、例えば、フッ素、塩素若しくは臭素、低級アルカノ
イル、例えば、アセチル又はピバロイル、カルバモイ
ル、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモイル、例
えば、N-メチルカルバモイル、N-n-ブチルカルバモイル
又はN,N-ジメチルカルバモイル、ヒドロキシ- 若しくは
カルボキシ- 低級アルキルカルバモイル、例えば、ヒド
ロキシ- 若しくはカルボキシ- メチルカルバモイル又は
ヒドロキシ- 若しくはカルボキシ- エチルカルバモイ
ル、ニトロ、オキソ及び/ 又はシアノにより置換されて
いるもの；
【００１９】複素環- 低級アルカノイル中のものであっ
て、低級アルカノイルが非置換又はアリール- 低級アル
カノイルR 1 又はR 9 の下で先に定義した置換基の中の
1 つにより独立して置換されているもの; 複素環- 低級
アルカノイルであって、特に、ピロールイルカルボニ
ル、例えば、2-若しくは3-ピロールイルカルボニル、チ
エニルカルボニル、例えば、2-チエニルカルボニル、フ
リールカルボニル、例えば、2-フリールカルボニル、イ
ンドールイルカルボニル、例えば、2-,3- 若しくは5-イ
ンドールイルカルボニル、4,5,6,7-テトラヒドロインド
ールイル-2- カルボニル、キノールイル- 低級アルカノ
イル、例えば、キノールイルカルボニル、例えば、2-,3
- 若しくは4-キノールイルカルボニル、イソキノールイ
ルカルボニル、例えば、1-,3- 若しくは4-イソキノール
イルカルボニル、ピペリジルカルボニル、例えば、ピペ
リジノカルボニル、又は2-,3- 若しくは4-ピペリジルカ
ルボニル、ピペラジニルカルボニル、、例えば、ピペラ
ジン-1- イルカルボニル、モルフォリニル- 低級アルカ
ノイル、例えば、モルフォリノ- 低級アルカノイル、例
えば、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリニル-
低級アルカノイル、例えば、チオモルフォリノカルボニ
ル、S,S-ジオキソチオモルフォリニルカルボニル、例え
ば、1,2,3,4-テトラヒドロキノールイル-2-,-3- 若しく
は-4- カルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール
イルカルボニル、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノールイル-2-,-3- 若しくは-4- カルボニル、テトラゾ
ールイル- 低級アルカノイル、例えば、3-( テトラゾー
ル-1- イル)-プロピオニル、及びピリジル- 低級アルカ
ノイル、例えば、ピリジルカルボニル、例えば、2-,3-
若しくは4-ピリジルカルボニル、又はピリジルアセチ
ル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジルアセチルから選
ばれているもの;
【００２０】複素環- 低級アルカノイルであって、特
に、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボ
ニル、キノリン-2- イルカルボニル、3-( テトラゾール
-1- イル)-プロピオニル、2-ピリジルカルボニル、及び
2-若しくは3-ピリジルアセチルから最も特に選ばれてい
るもの、ヒドロキシであって、特にヒドロキシ- 低級ア
ルカノイル中のもの、例えば、3-ヒドロキシプロピオニ
ル又は2-ヒドロキシ-3- メチルペンタノイル、ヒドロキ
シ- 低級アルカノイル、特にヒドロキシ- 低級アルコキ
シ- 低級アルカノイル中のもの、、例えば、3-ヒドロキ
シ- n-プロポキシカルボニル、低級アルコキシであっ
て、特に低級アルコキシ- 低級アルカノイル、例えば、
低級アルコキシアセチル又は低級アルコキシプロピオニ
ル中のもの、例えば、メトキシアセチル、エトキシアセ
チル又は3-メトキシプロピオニル、低級アルコキシ- 低
級アルコキシ、特に低級アルコキシ- 低級アルコキシ-
低級アルカノイル中のもの、例えば、2-メトキシメトキ
シ-3- メチルペンタノイルそしてまた又は特に2-( メト
キシ)-エトキシアセチル、
【００２１】低級アルカノイルオキシ、特に低級アルカ
ノイルオキシ- 低級アルカノイル中のものであって、低
級アルカノイルオキシが例えば、アセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ又は
ピバロイルオキシ、例えば、例えば、アセトアセチル又
は3-アセトプロピオニルであるもの、アシル基の結合カ
ルボキシ基に対してα- 又はβ- 位にないアミノであっ
て、例えば、そのアミノ基がα- 又はβ- 位にないアミ
ノ- 低級アルカノイル、例えば、5- アミノペンタノイ
ル中のもの、アシル基の結合カルボキシ基に対してα-
又はβ- 位にない低級アルカノイルアミノであって、特
にそのアミノ基が、その低級アルカノイル基のα- 又は
β-位にない低級アルカノイルアミノ- 低級アルカノイ
ル、例えば、5-ピバロイルアミノ- ペンタノイル中のも
の、アシル基の結合カルボキシ基に対してα- 又はβ-
位にない低級アルコキシカルボニルアミノであって、特
に、そのアミノ基が、その低級アルカノイル基のα- 又
はβ- 位にない低級アルコキシカルボニルアミノ- 低級
アルカノイル、例えば、5-(tert-ブトキシカルボニルア
ミノ)-ペンタノイル中のもの、フェニル- 低級アルコキ
シカルボニルアミノであって、アシル基の結合カルボキ
シ基に対してα- 又はβ- 位にないもの、特に、そのア
ミノ基が、その低級アルカノイル基のα- 又はβ- 位に
ないフェニル- 低級アルコキシカルボニルアミノ- 低級
アルカノイル、例えば、5-ベンジルオキシアルボニルア
ミノ- ペンタノイル又は6-ベンジルオキシカルボニルア
ミノヘキサノイル中のもの、
【００２２】そのアミノ窒素原子において、複素環- 低
級アルカノイルであって、低級アルカノイルR 1 又はR
9 の置換基として先に定義したものと独立して同じであ
るものにより、特にN-モルフォリノ- 若しくはN-チオモ
ルフォリノ- カルボニルにより、置換されているアミノ
であって、特に複素環低級アルカノイルアミノ- 低級ア
ルカノイル、例えば、N-モルフォリノ- 若しくはN-チオ
モルフォリノ- カルボニルアミノ- 低級アルカノイル、
例えば、N-モルフォリノ- 若しくはN-チオモルフォリノ
- カルボニル- アセチル中のもの、好ましくは3 までの
ハロゲン原子であって、、特に3 までのハロゲン原子を
含むハロ- 低級アルカノイル、例えば、α- フルオロ-,
α- クロロ-,α- ブロモ-,α- ヨード-,α, α, α- ト
リフルオロ- 又はα, α, α- トリクロロ- アセチル、
又はハロプロピオニル、例えば、β- クロロ- 又はβ-
ブロモ- プロピオニル中のもの、カルボキシであって、
特にカルボキシ- 低級アルカノイル、例えば、カルボキ
シアセチル又はβ- カルボキシ- プロピオニル中のも
の、低級アルコキシカルボニルであって、特に低級アル
コキシカルボニル- 低級アルカノイル、例えば、低級ア
ルコキシカルボニルアセチル又は低級アルコキシカルボ
ニルプロピオニル、例えば、メトキシカルボニル- アセ
チル、3-メトキシカルボニルプロピオニル、エトキシカ
ルボニルアセチル、3-エトキシカルボニルプロピオニル
又は3-tert- ブトキシカルボニルプロピオニル中のも
の、
【００２３】スルホニルであって、、特にスルホニル-
低級アルカノイル、例えば、3-スルホニルプロピオニル
中のもの、カルバモイルであって、特にカルバモイル-
低級アルカノイル、例えば、カルバモイルアセチル又は
3-カルバモイルプロピオニル中のもの、低級アルキルカ
ルバモイルであって、特に低級アルキルカルバモイル-
低級アルカノイル、例えば、低級アルキルカルバモイル
アセチル又はメチルカルバモイル- 低級アルカノイル、
例えば、メチルカルバモイルアセチル中のもの、ジ- 低
級アルキルカルバモイルであって、特にジ- 低級アルキ
ルカルバモイル- 低級アルカノイル、例えば、ジ- 低級
アルキルカルバモイルアセチル又はジメチルカルバモイ
ル- 低級アルカノイル、例えば、ジメチルカルバモイル
アセチル中のもの、炭素原子が窒素、酸素、硫黄により
又は酸素によりモノ- 若しくはジ- 置換されている硫黄
により置き換えられているエチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン及びペンタメチレンから選ばれている基に
より、その窒素原子において、置換されているカルバモ
イルであって、特に対応するN-置換カルバモイル- 低級
アルカノイル中のもの、そしてその基が全体的に又は部
分的に不飽和であるように形成されるのを可能にしなが
ら、例えば、ピペリジノ-,ピラジン-1- イル-, iピペラ
ジン-1- イル-,ピリミジン-1- イル-,ピリダジン-1- イ
ル-,モルフォリノ-,チオモルフォリノ- 又はS,S-ジオキ
ソモルフォリノ- カルボニル- 低級アルカノイルの形態
のもの、例えば、モルフォリノカルボニル- アセチル、
3-( モルフォリノカルボニル)-プロピオニル又は3-( モ
ルフォリノカルボニル)-2-イソブチル-プロピオニル中
のもの、
【００２４】N-複素環- 低級アルキルカルバモル又はN-
低級アルキル-N- 複素環- 低級アルキル- カルバモイル
であって、特にN-複素環- 低級アルキルカルバモル- 低
級アルカノイル又はN-低級アルキル-N- 複素環- 低級ア
ルキル- カルバモイル- 低級アルカノイルであって、複
素環が好ましくは、ピロールイル、フリール、チエニ
ル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、オキサゾール
イル、チアゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、インドールイル、キノールイル及びイソキノー
ルイルから、これはまた全体的又は部分的に飽和されて
もよく、モルフォリニル及びチオモルフォリニル、例え
ば、N-メチル-2(N-2- ピリジルメチル)-カルバモイルア
アセチル、2-(N- モルフォリノ- 低級アルキルカルバモ
イル)-低級アルカノイル、例えば、2(R,S)-(N-(2- モル
フォリノエチル)-カルバモイル)-3-メチル- ブチリル、
又は2-( ピリジル- 低級アルキル)-カルバモイル)-低級
アルカノイル、例えば、(2(R,S)-(N-(2-ピリジルメチ
ル)-カルバモイル)-3-メチル)-ブチリルから選ばれてい
るものの中のもの、
【００２５】オキソであって、特にオキソ- 低級アルカ
ノイル、例えば、アセトアセチル又はプロピオニルアセ
チル中のもの、シアノ、特にシアノ- 低級アルカノイ
ル、例えば、シアノアセチル、2-若しくは3-シアノプロ
ピオニル又は2-,3- 若しくは4-シアノブチリル中のも
の;から選ばれている置換低級アルカノイル、低級アル
ケノイルであって、3 から7 までの炭素原子、好ましく
は3 又は4 炭素原子をもつもの、例えば、アクリロイ
ル、ビニルアセチル、クロトノイル又は3-若しくは4-ペ
ンテノイル、又は、低級アルキノイルであって、3 から
7 までの炭素原子、好ましくは3 又は4 炭素原子をもつ
もの、例えば、プロピオロイル又は2-若しくは3-ブチノ
イルである。
【００２６】炭酸のセミエステルの好ましいアシル基R
1 又はR 9 は、低級アルコキシカルボニル、例えば、メ
トキシ-,エトキシ-,n-プロポキシ-,イソプロポキシ-,イ
ソブトキシ- 若しくはtert- 低級アルコキシ- カルボニ
ル、そして又は特にn-プロポキシカルボニル、例えば、
tert- ブトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニ
ル、2-ハロ- 低級アルコキシカルボニル、例えば、2-ク
ロロ-,2-ブロモ-,2-ヨード- 若しくは2,2,2-トリクロロ
- エトキシカルボニル、アリール- 低級アルコキシカル
ボニル、例えば、アリールメトキシ- カルボニルであっ
て、アリールが6 から14までの炭素原子をもち、そして
例えば、フェニル、ビフェニル、1-若しくは2-ナフチ
ル、フルオレニル、又は低級アルキル、例えば、メチル
又はtert- ブチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例え
ば、メトキシ、エトキシ又はtert- ブトキシ、ハロゲ
ン、例えば、塩素若しくは臭素、及び/ 又はニトロによ
りモノ- 若しくはポリ- 置換されているもの、例えば、
フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル又は4-メトキシベンジルオキシカル
ボニル、複素環- 低級アルコキシカルボニルであって、
複素環が、好ましくは、ピロールイル、フリール、チエ
ニル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、オキサゾー
ルイル、チアゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、インドールイル、キノールイル及びイソキノ
ールイルから、これはまた全体的又は部分的に飽和され
てもよく、モルフォリニル及びチオモルフォリニルから
選ばれており、そして非置換又は、低級アルキル、例え
ば、メチルにより置換されてもよい、例えば、フリール
メトキシカルボニル、テトラヒドロフリール- 低級アル
コキシカルボニル、例えば、2-テトラヒドロフリール-
メトキシカルボニル、2-モルフォリノ- エトキシ- カル
ボニル、又は2-,3- 若しくは4-ピリジルメトキシカルボ
ニルであるもの、低級アルケニルオキシカルボニルであ
って、好ましくはその低級アルケニル基が飽和炭素原子
を介して結合酸素原子に結合されているもの、例えば、
アリルオキシカルボニル、低級アルコキシ- 低級アルコ
キシカルボニル、例えば、2-メトキシエトキシカルボニ
ル、又は( 低級アルコキシ- 低級アルコキシ)-低級アル
コキシカルボニル、例えば、2-(2- メトキシエトキシ)-
エトキシカルボニル、である。
【００２７】非置換又は置換カルバミン酸の好ましいア
シル基R 1 又はR 9 は、カルバモイル、又は非置換又は
置換N-アルキル- 若しくはN,N-ジアルキル- カルバモイ
ルであって、そのアルキル基が12までの炭素原子をもつ
もの、好ましくは、非置換又は置換低級アルキル- 若し
くはジ- 低級アルキル- カルバモイル、例えば、メチル
-,プロピル-,tert- ブチル-,ジメチル-,ジエチル- 若し
くはジ-n- プロピル- カルバモイル、その置換基がフェ
ニルから選ばれているもの、例えば、ベンジルカルバモ
イル中のもの、N-フェニル- 低級アルキル-N- 低級アル
キルカルバモイル、例えば、N-ベンジル-N- メチル- カ
ルバモイル、又はジベンジルカルバモイル、複素環が低
級アルカノイルR 1 及びR 9 の置換基として先に定義し
たもの、好ましくは、ピリジル、例えば、2-,3- 若しく
は4-ピリジルと独立して同じであるもの、より特に、N-
複素環- 低級アルキル-N- 低級アルキルカルバモイル、
例えば、N-ピリジル- 低級アルキル-N- 低級アルキルカ
ルバモイル、例えば、N-(2-,3-若しくは4-ピリジルメチ
ル)-N-メチル- カルバモイル、又はN-複素環- 低級アル
キルカルバモイル、例えば、2-若しくは3-ピリジル- 低
級アルキルアミノカルボニル、例えば、2-若しくは3-ピ
リジルメチルアミノカルボニル、ヒドロキシ、例えば、
ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシ
プロピル、2-ヒドロキシプロピル、及び低級アルコキシ
中のもの、好ましくは、低級アルコキシ- 低級アルキ
ル、例えば、メトキシメチル又は2-メトキシエチル中の
もの; そしてまた又はN-低級アルキル-N- モルフォリノ
- 低級アルキル- アミノカルボニル、例えば、N-メチル
-N-(2-モルフォリノエチル) アミノカルボニル、又はN-
モルフォリノ- 低級アルキルアミノカルボニル、例え
ば、N-(2- モルフォリノエチル) アミノカルボニルであ
る。
【００２８】非置換又は置換アミノ酸の好ましいアシル
基R 1 又はR 9 は、α- 若しくはβ- アミノ酸の、それ
らのカルボキシ基のカルボニルを介して結合されている
アミノ酸残基により形成されており、そのアミノ酸は、
特に、L-配置をもつ天然のα- アミノ酸、例えば、蛋白
質内で正常に生じているもの、又はそのようなアミノ酸
のエピマー、すなわち、非天然のD-配置、又はそれらの
D,L-異性体の混合物、上記のアミノ酸の同族体、例え
ば、そのアミノ酸の側鎖が1 又は2 のメチレン基により
延長又は短縮されているもの、そのアミノ基がβ- 位に
あるもの、及び/ 又はメチル基が水素により置換されて
いるもの、置換芳香族アミノ酸であって、その芳香族基
が6 から14までの炭素原子をもっているもの、例えば、
置換フェニルアラニン又はフェニルグリシンであってそ
のフェニルが低級アルキル、例えば、メチル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルカノ
イルオキシ、例えば、アセトキシ、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、例えば、メチルアミノ、ジ- 低級アルキルア
ミノ、例えば、ジメチルアミノ、低級アルカノイルアミ
ノ、例えば、アセチルアミノ又はピバロイルアミノ、低
級アルコキシカルボニルアミノ、例えば、tert- ブトキ
シカルボニルアミノ、アリールが好ましくは6 から14ま
での炭素原子をもつアリールメトキシカルボニルアミ
ノ、例えば、ベンンジルオキシカルボニルアミノ又は9-
フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ハロゲン、例
えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、カルボキシ及び
/ 又はニトロによりモノ- 若しくはポリ- 置換されてい
るもの、ベンゾ- 融合フェニルアラニン又はフェニルグ
リシン、例えば、α- ナフチルアラニン、又は水素添加
フェニルアラニン又はフェニルグリシン、例えば、シク
ロヘキシルアラニン又はシクロヘキシルグリシン、であ
る。
【００２９】これらのアミノ酸は、遊離アミノ又はヒド
ロキシ官能基において、好ましくは遊離のアミノ官能基
において、カルボン酸の、炭酸のセミエステルの、又は
非置換若しくはN-置換カルバミン酸のアシル基として、
アシルR 1 又はR 9 の下で、先に定義した基の中の1 つ
により、又は非置換若しくは置換アルキルR 1 、R 2、R
8 又はR 9 の下で、以下に定義する基の中の1 つによ
り置換されることができる。
【００３０】特に好ましいのは、以下のアミノ酸: グリ
シン(H-Gly-OH)、アラニン(H-Ala-OH)、バリン(H-Val-O
H)、ノルバリン( α- アミノバレル酸) 、ロイシン(H-L
eu-OH)、イソロイシン(H-Ile-OH)、ノルロイシン( α-
アミノヘキサン酸、H-Nle-OH) 、セリン(H-Ser-OH)、ホ
モセリン( α- アミノ- γ- ヒドロキシブチル酸) 、ト
レオニン(H-Thr-OH)、メチオニン(H-Met-OH)、シスチン
(H-Cys-OH)、プロリン(H-Pro-OH)、トランス-3- 及びト
ランス-4- ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン(H-P
he-OH)、チロシン(H-Tyr-OH)、4-アミノフェニルアラニ
ン、4-クロロフェニルアラニン、4-カルボキシフェニル
アラニン、β- フェニルセリン( β- ヒドロキシフェニ
ルアラニン) 、フェニルグリシン、α- ナフチルアラニ
ン(H-Nal-OH)、シクロヘキシルアラニン(H-Cha-OH)、シ
クロヘキシルグリシン、トリプトファン(H-Trp-OH)、イ
ンドリン-2- カルボン酸、1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリン-3- カルボン酸、アスパラギン酸(H-Asp-OH)、ア
スパラギン(H-Asn-OH)、アミノマロン酸、アミノマロン
酸モノアミド、グルタミン酸(H-Glu-OH)、グルタミン(H
-Gln-OH)、ヒスチジン(H-His-OH)、アルギニン(H-Arg-O
H)、リジン(H-Lys-OH)、δ- ヒドロキシリジン、オルニ
チン( α, δ- ジアミノバレル酸) 、3-アミノプロパン
酸、α, γ- ジアミノブチル酸及びα, β- ジアミノプ
ロピオン酸から選ばれたアミノ酸の、そのカルボニル基
を介して結合した残基、特に、好ましくは、バリン、ア
ラニン、ロイシン、イソロイシンから選ばれた脂肪族ア
ミノ酸、又は、グリシン、グルタミン酸及びアスパラギ
ンから選ばれたアミノ酸の残基であり、上記のアミノ酸
のそれぞれ( グリシンを除く) が、D-、L-若しくは(D,
L)-型、好ましくはL-型(D- 若しくは(D,L)-型でも存在
できるVal を除く) となることができるものであり、
【００３１】α- アミノ基が、非置換又は、例えば、低
級アルキル、例えば、メチル、n-プロピル又はアミノ-
低級アルキル、例えば、3-アミノプロピルにより、モノ
- 若しくはジ-N- アルキル化されてもよく、又はカルボ
ン酸の、炭酸のセミエステルの、又は非置換若しくはN-
置換カルバミン酸の基として、アシルR 1 の下で、先に
定義したアシル基の中の1 つにより、好ましくは低級ア
ルカノイル、例えば、アセチルにより; アリール低級ア
ルカノイルであって、アリールが、フェニル、インデニ
ル、インダニル、ナフチル、アンスリル、フェナンスリ
ル、アセナフチル又はフルオレニルから選ばれており、
そして非置換又は特に、低級アルキル、例えば、メチ
ル、エチル若しくはプロピル、ハロ- 低級アルキル、例
えば、トリフルオロメチル、フェニル、1-若しくは2-ナ
フチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキ
シ、カルバモイル- 低級アルコキシ、N-低級アルキルカ
ルバモイル- 低級アルコキシ又はN,N-ジ- 低級アルキル
カルバモイル- 低級アルコキシ、アミノ、モノ- 若しく
はジ- 低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
例えば、ピバロイルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ
素、塩素若しくは臭素、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、tert- ブトキシ- カルボニル、フェ
ニル-,ナフチル- 若しくはフルオレニル- 低級アルコキ
シカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、低
級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニル、例
えば、メチルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ- 低級
アルコキシホスホリル又はジ- 低級アルコキシホスホリ
ル、カルバモイル、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカ
ルバモイル、スルファモイル、モノ- 若しくはジ- 低級
アルキルアミノスルホニル、ニトロ及び/ 又はシアノに
よりモノ- 若しくはトリ- 置換されてもよいもの、
【００３２】そして低級アルカノイルが非置換又はカル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ
-,エトキシ-,n-プロポキシ-,イソプロポキシ-,n-ブトキ
シ-,イソブトキシ-,sec-ブトキシ-,tert- ブトキシ-,n-
ペンチルオキシ-,イソペンチルオキシ-,ネオペンチルオ
キシ-,tert- ペンチルオキシ-,n-ヘキシルオキシ-,イソ
ヘキシルオキシ- 若しくはn-ヘプチルオキシ- カルボニ
ル、アリール- 低級アルコキシカルボニルであって、6
から12までの炭素原子をもつもの、例えば、ベンジルオ
キシカルボニル、カルバモイル、例えば、N-メチル- カ
ルバモイル、N-n-ブチルカルバモイル又はN,N-ジメチル
カルバモイル中の、低級アルキル、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert- ブチル、n-ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、tert- ペンチル、n-ヘキシル、イ
ソヘキシル又はn-ヘプチルから、例えば、カルボキシメ
チルカルバモイル( グリシニルカルボニル) の形態又は
tert- ブトキシカルボニルメチルカルボニルの形態での
カルボキシ- 低級アルキル若しくは低級アルコキシカル
ボニル- 低級アルキルから、ジ- 低級アルキルアミノ-
低級アルキル、例えば、2-ジメチルアミノエチルから、
ヒドロキシ- 低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル
又はヒドロキシエチルから、そしてジ- 低級アルコキシ
- 低級アルキル、例えば、2-(2,2- ジメトキシエチル)
から、選ばれている1 又は2 の基により、及び/ 又はシ
アノにより置換されているもの、非分枝又は分枝のも
の、特に、フェニル- 低級アルカノイル、例えば、フェ
ニルアセチル、又はフェニル- 低級アルカノイルであっ
てその低級アルカノイル基がカルバモイルにより置換さ
れているもの、例えば、2-カルバモイル-3- フェニル-
プロピオニルが特に好ましい;
【００３３】複素環- 低級アルカノイルであって、複素
環が低級アルカノイルR 1 の置換基として定義したもの
と独立してもの、そして特にモルフォリノ、チオモルフ
ォリノ、ピルジル、キノールイル又はテトタゾールイ
ル、より特に、ピリジルカルボニル、例えば、2-,3- 若
しくは4-ピリジルカルボニル、モルフォリノカルボニ
ル、チオモルフォリノカルボニル、S,S-ジオキソチオモ
ルフォリニルカルボニル、インドール-2- イルカルボニ
ル、キノリン-2- イルカルボニル、ピリジルアセチル、
2-若しくは3-ピリジルアセチル、イミダゾールイルアセ
チル、イミダゾール-1- イルアセチル、モルフォリニル
アセチル、例えば、モルフォリノアセチル、ピリジルプ
ロピオニル、例えば、3-(2- 若しくは3-ピリジル) プロ
ピオニル、ピロリジニル- プロピオニル、例えば、3-(4
- ピロリジニル) プロピオニル、モルフォリニルプロピ
オニル、例えば、3-モルフォリノプロピオニル、又はテ
トラゾールイルプロピオニル、例えば、3-( テトラゾー
ル-1- イル)-プロピオニルにより; ハロ- 低級アルカノ
イルであって、3 ハロゲン原子までを含むもの、例え
ば、α- ハロアセチル、例えば、α- フルオロ-,α- ク
ロロ-,α- ブロモ-,α- ヨード-,α, α, α- トリフル
オロ- 若しくはα, α, α- トリクロロ- アセチル、又
はハロプロピオニル、例えば、β- クロロ- 若しくはβ
- ブロモ- プロピオニルにより; アリール- 低級アルコ
キシカルボニルであって、アリールが6 から14までの炭
素原子をもち、そして例えば、フェニル、ナフチル及び
フルオレニルから選ばれているもの、例えば、フェニル
- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル、又は9-フルオレニルメトキシカルボニルに
より;複素環- 低級アルコキシカルボニルであって、複
素環が特にピロールイル、フリール、チエニル、イミダ
ゾールイル、ピラゾールイル、オキサゾールイル、チア
ゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イ
ンドールイル、キノールイル及びイソキノールイルから
選ばれているもの、全体的又は部分的に飽和され、そし
て非置換又は特に低級アルキル、例えば、メチルにより
置換されているもの、例えば、2-フリールメトキシカル
ボニル、テトラヒドロフリール- 低級アルコキシカルボ
ニル、例えば、2-テトラヒドロフリール- メトキシカル
ボニル、又は2-モルフォリノ- エトキシカルボニルによ
り;
【００３４】低級アルケニルオキシカルボニル( 好まし
くはその結合酸素原子において飽和酸素原子をもつも
の) 、例えば、アリルオキシカルボニルにより; 低級ア
ルコキシ- 低級アルコキシカルボニル、例えば、2-メト
キシエトキシカルボニルにより;(低級アルコキシ- 低級
アルコキシ)-低級アルコキシカルボニル、例えば、2-(2
-メトキシエトキシ) エトキシカルボニルにより; カル
ボキシ- 低級アルカノイル、例えば、3-カルボキシプロ
ピオニルにより; 低級アルコキシカルボニル- 低級アル
カノイルにより; 複素環- 低級アルカノイルであって複
素環が好ましくは低級アルカノイルR 1 又はR 9 の置換
基として先に定義したものと独立して同じであるもの、
特にN-モルフォリノ- 若しくはN-チオモルフォリノ- カ
ルボニルによりそのアミノ窒素原子において置換されて
いるアミノ- 低級アルカノイルであって、例えば、N-モ
ルフォリノ- 若しくはN-チオモルフォリノ- カルボニル
アミノ- 低級アルカノイル、例えば、N-モルフォリノ-
若しくはN-チオモルフォリノ-カルボニルアミノ- アセ
チルにより;N- 複素環- 低級アルキル-N- 低級アルキル
カルバモイル又はN-複素環- 低級アルキルカルバモイル
であって、その複素環が好ましくは低級アルカノイルR
1 又はR 9 の置換基として先に定義したもの、特にピリ
ジル、2-,3- 若しくは4-ピリジルと独立して同じである
もの、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジル- 低級アルキ
ルアミノカルボニル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジ
ル- メチルアミノカルボニルにより; 又はN-2-,N-3- 若
しくはN-4-ピリジル- 低級アルキル-N- 低級アルキルア
ミノカルボニル、例えば、N-2-,N-3- 若しくはN-4-ピリ
ジルメチル-N- メチルアミノカルボニルにより; 複素環
- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルカノイルであっ
て複素環が好ましくは低級アルキルR 1 、R 2 、R 8 又
はR 9 の置換基としてそれらの定義中に定義したものと
独立して同じであるもの、例えば、2(R,S)-(N-(2- モル
フォリノエチル)-カルバモイル)-3-メチル- ブチリル、
又は2-(N-(ピリジル- 低級アルキル)-カルバモイル)-低
級アルカノイル、例えば、(2(R,S)-(N-(2-ピリジルメチ
ル)-カルバモイル)-3-メチル)-ブチリルにより; スルホ
ニルにより; 低級アルカンスルホニル、例えば、メタン
- 若しくはエタン- スルホニルにより; アリールスルホ
ニル( アリール-SO 2 ) であって6 から10までの炭素原
子をもち、そして例えば、フェニル及びナフチルから選
ばれており、そして非置換又は特に低級アルキル、例え
ば、メチルにより、又は低級アルコキシ、例えば、メト
キシ、例えば、p-トルエンスルホニルにより置換されて
いるものにより;
【００３５】又は複素環スルホニル（複素環- SO 2 -)
であって、複素環が特にピロールイル、フリール、チエ
ニル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、オキサゾー
ルイル、チアゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、インドールイル、キノールイル及びイソキノ
ールイルであり全体的又は部分的に飽和されてもよいも
の、モルフォリノ及びチオモルフォリノから選ばれてお
り、そして非置換又は特に低級アルキル、例えば、メチ
ルにより置換されているもの、例えば、モルフォリノス
ルホニル、チオモルフォリノスルホニル、ピペリジノス
ルホニル又はピペラジノスルホニル( 好ましい形態にお
いては置換基でない複素環スルホニル) により;N-アシ
ル化されてもよく、
【００３６】そしてまた、特に低級アルキルアミノカル
ボニル、例えば、tert- ブチル- アミノカルボニル、N,
N-ジ- 低級アルキルアミノカルボニル、例えば、N,N-ジ
メチルアミノカルボニル、低級アルコキシ- 低級アルキ
ルアミノカルボニル、例えば、N-(2- メトキシエチル)
アミノカルボニル、N-低級アルキル-N- モルフォリノ-
低級アルキルアミノカルボニル、例えば、N-メチル-N-
(2-モルフォリノエチル)アミノカルボニル、又はN-モル
フォリノ- 低級アルキルアミノカルボニルによりアシル
化されており; そして/ 又は、その側鎖のヒドロキシ基
が、エーテル又はエステル形態で、例えば、低級アルコ
キシ、例えば、メトキシ又はtert- ブトキシ、アリール
- 低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、低級アル
カノイルオキシ、例えば、アセトキシ、又は低級アルコ
キシカルボニルオキシ、例えば、tert- ブトキシカルボ
ニルオキシの形態で存在している。
【００３７】特に好ましいのは、以下の非置換又は置換
アミノ酸: フェニルアラニン、N-(ベンジルオキシカル
ボニル)-フェニルアラニン、チロシン、チロシン-O- メ
チルエーテル、N-モルフォリノカルボニル- グリシン、
N-(N-(2-,3- 若しくは4-ピリジル) メチル-N- メチルア
ミノカルボニル)-グリシン、バリン、N-( トリフルオロ
アセチル)-バリン、N-フェニルアセチル- バリン、N-ア
セチル- バリン、N-(3- フェニルプロピオニル)-バリ
ン、N-(2- カルバモイル-3- フェニル- プロピオニル)-
バリン、例えば、N-(2(R,S)-カルバモイル-3- フェニル
- プロピオニル)-バリン、N-(2- 若しくは3-ピリジルア
セチル)-バリン、N-テトラヒドロ- フリールメトキシカ
ルボニル- バリン、N-(2- メトキシ) エトキシカルボニ
ルバリン、N-3-( テトラゾール-1- イル)-プロピオニル
- バリン、N-( インドール-2- イルカルボニル)-バリ
ン、N-( キノリン-2- イルカルボニル)-バリン、N-メト
キシカルボニル- バリン、N-エトキシカルボニル- バリ
ン、N- Sイソブトキシカルボニル- バリン、N-tert- ブ
トキシカルボニル- バリン、N-ベンジルオキシカルボニ
ル- バリン、N-(2- フリールメトキシ- カルボニル)-バ
リン、N-アリルオキシカルボニル- バリン、N-( モリフ
ォリノカルボニル)-バリン、N-( チオモリフォリノカル
ボニル)-バリン、N-(S,S- ジオキソチオモリフォリノカ
ルボニル)-バリン、N-(N-2- ピリジルメチル-N- メチル
アミノカルボニル)-バリン、N-モルフォリノ- カルボニ
ルアミノ- アセチル- バリン、N-メタンスルホニル- バ
リン、N-モルフォリノスルホニル- バリン、N-アセチル
- ロイシン、N-(4- チロモルフォリノカルボニル)-ロイ
シン、N-(4-(S,S-ジオキソチオモリフォリノ) カルボニ
ル)-ロイシン、N-( ベンジルオキシカルボニル)-ロイシ
ン、N-アセチル- イソロイシン、N-プロピオニル- イソ
ロイシン、N-( ベンジルオキシカルボニル)-イソロイシ
ン、N-(tert-ブトキシカルボニル)-ノルロイシン、N-ベ
ンジルオキシカルボニル- グルタミン酸、アスパラギ
ン、グルタミン、N-ベンジルオキシカルボニル-アスパ
ラギン、キノリン-2- イルカルボニル- アスパラギン酸
及びN-( モルフォリノカルボニル)-アスパラギンのカル
ボキシ官能基のカルボニル基を介して結合されたアシル
基R 1 又はR 9 であり; そしてまた、又は特にN-(3,3-
ジメチルブチリル)-バリン、N-(n- プロポキシ- カルボ
ニル)-バリン、N-(2-(2-メトキシエトキシ) エトキシカ
ルボニル)-バリン、N-(2- メトキシエトキシ- アセチ
ル)-バリン、N-(N,N- ジメチルアミノカルボニル)-バリ
ン、N-(N-(2-メトキシエチル) アミノ)-バリン、N-( ベ
ンジルアミノカルボニル)-バリン、N-(2- モルフォリノ
エチルアミノカルボニル)-バリン又はN-(N- メチル-N-
(2-モルフォリノエチル) アミノカルボニル)-バリンの
対応する基であり; そのアミノ酸残基が好ましくは(L)
又は(D,L)-型、そしてバリンの場合には(D)-型のもので
ある。
【００３８】非置換又は置換アルキルR 1 、R 2 、R 8
又はR 9 は、1 から20までの、好ましくは10までの炭素
原子をもつアルキル基であり、分枝又は非分枝であり、
そして例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチ
ル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-
ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-
オクチル、n-ノニル又はn-デシルである。好ましいの
は、非置換又は置換の、低級アルキル、例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、n-ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、tert- ペンチル、n-ヘキシ
ル、イソヘキシル又はn-ヘプチルである。
【００３９】置換アルキルR 1 、R 2 、R 8 又はR 9 、
好ましくは置換低級アルキル中の置換基として好適な基
は、低級アルカノイルR 1 及びR 9 ために述べた基であ
る。好ましいのは、特に非置換低級アルキル、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
イソブチル又はtert- ブチルである。
【００４０】アルキル置換スルホニルR 1 又はR 9 ( ア
ルキル-SO 2 -)は、好ましくは、アルキルR 1 、R 2 、
R 8 及びR 9 の下で述べた非置換又は置換アルキル基で
あり、そして特に低級アルカンスルホニル、例えば、メ
タンスルホニル、エタンスルホニル、n-プロパンスルホ
ニル又はS-tert- ブチルスルホニル、又は、アリール-
低級アルキル置換スルホニル( アリール- 低級アルキル
-SO 2 -)であって、例えば、アリール- 置換低級アルキ
ルR 1 、R 2 、R 8 及びR 9 のために定義したような非
置換又は置換アリール基を含むものであり、そして特
に、フェニルメタン-,4-クロロ- フェニルメタン-,4-メ
トキシ- フェニルメタン- 若しくは4-ニトロ- フェニル
メタン-,ナフチルメタン-,例えば、α- 若しくはβ- ナ
フチルメタン-,2-フェニルエタン-,2-α- ナフチルエタ
ン-,2-β- ナフチルエタン-,2-(4- メチルフェニル) エ
タン-,2-(4- メトキシフェニル) エタン-,3-フェニルプ
ロパン-,3-(p- ヒドロキシフェニル）- プロパン-,2,2-
ジフェニルエタン- 及び2,2-ジ(4- メトキシフェニル)
エタン- スルホニルである。
【００４１】アリール置換スルホニルR 1 又はR 9 ( ア
リール-SO 2 -)は、好ましくは、低級アルカノイルR 1
又はR 9 の置換基としてアリールの定義中で述べた非置
換又は置換アリールを含み、そして特に、ベンゼン- 又
は1-若しくは2-ナフタレン-スルホニルであって、非置
換又は低級アルキルによりモノ- 若しくはジ- 置換され
たもの、例えば、ベンゼンスルホニル、2-若しくは4-ト
ルエンスルホニル又は1-若しくは2-ナフタレンスルホニ
ルである。
【００４２】複素環置換スルホニルR 1 又はR 9 ( 複素
環-SO 2 -)は、好ましくは、ピロールイル、フリール、
チエニル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、オキサ
ゾールイル、チアゾールイル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、インドールイル、キノールイル及びイソ
キノールイルであり全体的又は部分的に飽和されてもよ
いもの、モルフォリノ及びチオモルフォリノから選ばれ
ており、そして非置換又は特に低級アルキル、例えば、
メチルにより置換されているもの、例えば、モルフォリ
ノスルホニル、チオモルフォリノスルホニル、ピペリジ
ノスルホニル又はピペラジノスルホニルから選ばれてい
る複素環を含む。本発明の特に好ましい形態において
は、置換基としての複素環スルホニルは存在しなくても
よい。
【００４３】アシルオキシR 5 は、例えば、25までの、
好ましくは19までの炭素原子をもち、そして特に、カル
ボン酸の又は非置換若しくは置換アミノ酸の結合酸素原
子にそのカルボニルを介して結合されたアシルオキシ
基、またアミノカルボニルオキシ基、N-置換アミノカル
ボニルオキシ基又はその結合酸素原子にそのカルボニル
基を介して結合された炭酸のセミエステルのアシル基で
ある。
【００４４】カルボン酸の好ましいアシルオキシR
5 は、例えば、非置換の、C 1 -C20アルカノイルオキ
シ、例えば、n-デカノイルオキシ又はパルミトイルオキ
シ、C 3 -C 20アルケノイルオキシ又はC 3 -C20アルキノ
イルオキシ、特に、低級アルカノイルオキシ、オクタノ
イルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウ
ンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ等、又は特に
パルミトイルオキシ;C 3 -C 7 アルケノイルオキシ; 又
はC 3 -C 7 アルキノイルオキシ; 又は置換低級アルカ
ノイルオキシであって、その置換基が、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、低級アル
カノイルオキシ、フェニル- 低級アルカノイルオキシ、
例えば、ベンゾイルオキシ又はフェニルアセトキシ、ハ
ロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に
フッ素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル
- カルバモイル、ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイ
ル、ジ- 低級アルキルカルバモイル、ビス( ヒドロキシ
- 低級アルキル) カルバモイル、シアノ、オキソ、C 3
-C8 シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、C 6 -C12
ビシクロアルキル、例えば、デカヒドロナフス-2- イ
ル、C 9 -C14トリシクロアルキル、例えば、1-若しくは
2-アダマンチル、C 4 -C8 シクロアルケニル、例えば、
1-シクロヘキセニル又は1,4-シクロヘキサジエニル、
【００４５】複素環( 好ましくは飽和、部分的飽和又は
不飽和の1 つの環であって、3 から7までの、好ましく
は5 から7 までの環原子を、そして窒素、硫黄及び酸
素、好ましくはこのヘテロ原子の1 又は2 から選ばれた
4 までのヘテロ原子を含み、その環がそれ自体としてか
又は1 若しくは2 回、好ましくは1 回、ベンゼン融合、
シクロペンタ-,シクロヘキサ- 若しくはシクロヘプタ-
融合しており、そして非置換又は、特に低級アルキル、
低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェ
ニル- 低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、ヒド
ロキシ- 低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、ハ
ロゲン、シアノ及び/ 又はトリフルオロメチルにより置
換されてもよいもの) 、例えば、ピロールイル、2,5-ジ
ヒドロピロールイル、フリール、チエニル、テトラゾー
ルイル、シクロヘプタ[b] ピロールイル、ピロリジニ
ル、イミダゾールイル、イミダゾーリジニル、ピラゾー
リニル、ピラゾーリジニル、トリアゾールイル、例え
ば、1,2,3-,1,2,4- 若しくは1,3,4-トリアゾールイル、
テトラゾールイル、例えば、1-若しくは2-テトラゾール
イル、テトラヒドロ- オキサゾールイル、テトラヒドロ
- イソオキサゾールイル、テトラヒドロ- チアゾールイ
ル、テトラヒドロ- イソチアゾールイル、インドールイ
ル、イソインドールイル、キノールイル、イソキノール
イル、ベンズイミダゾールイル、ベンゾフラニル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピペラジン-1- イル、モルフォリ
ノ、チオモルフォリノ、S,S-ジオキソチオモルフォリ
ノ、1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テトラヒドロキノ
ールイル又は1,2-ジヒドロ- 若しくは1,2,3,4-テトラヒ
ドロ- イソキノールイル、上記の基であって、非置換又
は上記のように置換された、特に、低級アルキルによる
例えば、4-低級アルキル- ピペラジン-1- イル、例え
ば、4-メチル- 若しくは4-エチル- ピペラジン-1- イ
ル、低級アルカノイルによる例えば、4-低級アルカノイ
ル- ピペラジン-1- イル、例えば、4-アセチル- ピペラ
ジン-1- イル、又はヒドロキシ- 低級アルキルによる例
えば、5-ヒドロキシメチルフラン-2- イルカルボニル；
【００４６】そしてアリールであって、好ましくはC 6
-C14アリール、例えば、フェニル、ナフチル、例えば、
1-若しくは2-ナフチル、又はフルオレニル、例えば、フ
ルオレニル-9- イル、アリールであって、非置換又は、
低級アルキル、例えば、メチル、ハロ- 低級アルキル、
例えば、トリフルオロメチル又はクロロ- 又はブロモ-
メチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルカノ
イルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
フェニル- 低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、
モノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモイル、モノ-
若しくはジ- ヒドロキシ- 低級アルキルカルバモイル、
例えば、複素環- 低級アルキルであって複素環が低級ア
ルカノイルオキシR 5 の置換基として先に定義したもの
と同じであるもの、特に複素環メチルであって複素環が
環窒素原子を介して結合されているもの、例えば、ピペ
リジノメチル、ピペラジン-1- イルメチル、4-低級アル
キル- ピペラジン-1- イルメチル、例えば、4-メチル若
しくは4-エチル- ピペラジン-1- イルメチル、4-低級ア
ルカノイル- ピペラジン-1- イルメチル、例えば、4-ア
セチル- ピペラジン-1- イルメチル、モルフォリノメチ
ル又はチオモルフォリノメチル、シアノ及び/又はニト
ロによりモノ- 若しくはポリ- 置換、好ましくはモノ-
置換されており、そして特に上記の基の中の1 つにより
そのp-位で置換されているフェニル;であるもの、
【００４７】例えば、低級アルカノイルオキシ、例え
ば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ピバロイルオキシ又はヘプタノイルオキシ、例え
ば、n-ヘプタノイルオキシ、ヒドロキシ- 低級アルカノ
イルオキシ、例えば、β- ヒドロキシプロピオニルオキ
シ、低級アルコキシ- 低級アルカノイルオキシ、例え
ば、低級アルコキシアセトキシ又は低級アルコキシプロ
ピオニルオキシ、例えば、メトキシアセトキシ又はβ-
メトキシプロピオニルオキシ、低級アルカノイルオキシ
-低級アルカノイルオキシ、例えば、低級アルカノイル
オキシ- アセトキシ又は低級アルカノイルオキシプロピ
オニルオキシ、例えば、アセトキシアセトキシ又はβ-
アセトキシ- プロピオニルオキシ、ハロ- 低級アルカノ
イルオキシ、例えば、α- ハロアセトキシ、例えば、α
- クロロ-,α- ブロモ-,α- ヨード-,α, α, α- トリ
フルオロ- 若しくはα, α, α- トリクロロ- アセトキ
シ、又はハロプロピオニルオキシ、例えば、β- クロロ
- 若しくはβ- ブロモ- プロピオニルオキシ、カルボキ
シ- 低級アルカノイルオキシ、例えば、カルボキシ- ア
セトキシ又は3-カルボキシプロピオニルオキシ、低級ア
ルコキシカルボニル- 低級アルカノイルオキシ、例え
ば、低級アルコキシカルボニルアセトキシ又は低級アル
コキシカルボニルプロピオニルオキシ、例えば、メトキ
シカルボニルアセトキシ、β- メトキシカルボニルプロ
ピオニルオキシ、エトキシカルボニルアセトキシ、β-
エトキシカルボニルプロピオニルオキシ、tert- ブトキ
シカルボニルアセトキシ又はβ- ブトキシカルボニルプ
ロピオニルオキシ、カルバモイル- 低級アルカノイルオ
キシ、例えば、カルバモイルアセトキシ又はβ- カルバ
モイルプロピオニルオキシ、
【００４８】低級アルキルカルバモイル- 低級アルカノ
イルオキシ、ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アル
カノイルオキシ、ヒドロキシ- カルボキシ- 低級アルカ
ノイルオキシ、ジヒドロキシ- 低級アルコキシカルボニ
ル- 低級アルカノイルオキシ、複素環- 低級アルカノイ
ルオキシ、例えば、ピロールイルカルボニルオキシ、例
えば、2-若しくは3-ピロールイルカルボニルオキシ、フ
リールカルボニルオキシ、例えば、2-フリールカルボニ
ルオキシ、5-ヒドロキシメチル- フラン-2- イルカルボ
ニルオキシ、チエニルカルボニルオキシ、2-チエニルカ
ルボニルオキシ、イミダゾールイルカルボニルオキシ、
例えば、4-イミダゾールイルカルボニルオキシ、イミダ
ゾールイル- アセトキシ、例えば、4-イミダゾールイル
アセトキシ、イミダゾールイルプロピオニルオキシ、例
えば、3-(4- イミダゾールイル)-プロピオニルオキシ、
ピリジルカルボニルオキシ、例えば、2-,3- 若しくは4-
ピリジルカルボニルオキシ、インドールイル- カルボニ
ルオキシ、例えば、2-,3- 若しくは5-インドールイルカ
ルボニルオキシ、1-メチル,5- メチル-,5-メトキシ-,5-
ベンジルオキシ-,5-クロロ- 若しくは4,5-ジメチル- イ
ンドールイル-2- カルボニルオキシ、キノールイル- カ
ルボニルオキシ、例えば、キノリン-2- イルカルボニル
オキシ、ピロリジンイルカルボニルオキシ、例えば、ピ
ロリジンイル-3- カルボニルオキシ、ピペリジンイルカ
ルボニルオキシ、例えば、2-,3- 若しくは4-ピペリジン
イルカルボニルオキシ、モルフォリノカルボニルオキ
シ、チオモルフォリノカルボニルオキシ、モルフォリノ
アセトキシ、チオモルフォリノアセトキシ、又は4-低級
アルキル-1- ピペラジノアセトキシ、例えば、4-メチル
- ピペラジノアセトキシ、
【００４９】低級アルケノイルオキシ、例えば、アクリ
ロイルオキシ、ビニルアセトキシ、クロトノイルオキシ
又は3-若しくは4-ペンテノイルオキシ、低級アルキノイ
ルオキシ、例えば、プロピオロイルオキシ又は2-若しく
は3-ブチノイルオキシ、C 3 -C 8 シクロアルキルカルボ
ニルオキシ又はC 3 -C8 シクロアルキルアセトキシ、例
えば、シクロプロピル-,シクロブチル-,シクロペンチル
- 若しくはシクロヘキシル- カルボニルオキシ、シクロ
プロピルアセトキシ、シクロペンチルアセトキシ又はシ
クロヘキシルアセトキシ、フェニル- 低級アルカノイル
オキシ、例えば、ベンジルオキシ、フェニルアセトキシ
又は3-フェニルプロピオニルオキシ、であって、フェニ
ルが非置換又は、低級アルキル、例えば、メチル、ハロ
- 低級アルキル、例えば、クロロ- 又はブロモ- メチ
ル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ピペリジノメチ
ル、ピペラジン-1- イルメチル、4-低級アルキル- ピペ
ラジン-1- イルメチル、例えば、4-メチル若しくは4-エ
チル- ピペラジン-1- イルメチル、4-低級アルカノイル
-ピペラジン-1- イルメチル、例えば、4-アセチル- ピ
ペラジン-1- イルメチル、モルフォリノ- 低級アルキ
ル、例えば、モルフォリノメチル、チオモルフォリノメ
チル、シアノ及び/ 又はニトロによりモノ- 若しくはポ
リ- 置換されているもの、例えば、4-クロロメチル-,4-
ブロモメチル-,4-フルオロ-,4-クロロ-,4-メトキシ-,4-
モルフォリノメチル-,4-チオモルフォリノメチル-,4-シ
アノ- 若しくは4-ニトロ- ベンゾイルオキシ、又は低級
アルキルフェニルアセトキシ、例えば、4-メチル- フェ
ニルアセトキシである。
【００５０】カルボン酸のセミエステルの、そのカルボ
ニル基を介してその結合酸素原子に結合されているアシ
ル基の好ましいアシルオキシR 5 は、例えば、非置換又
は置換アルコキシカルボニルオキシ、特に非置換又は置
換低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、メトキシ
-,エトキシ- 若しくはtert- 低級アルコキシ- カルボニ
ルオキシ、例えば、tert- ブトキシ- カルボニルオキ
シ、2-ハロ- 低級アルコキシカルボニルオキシ、例え
ば、2-クロロ-,2-ブロモ-,2-ヨード- 若しくは2,2,2-ト
リクロロ- エトキシカルボニルオキシ; アリール- 低級
アルコキシカルボニルオキシであってアリールが6 から
14までの炭素原子をもち、非置換又は低級アルキル、例
えば、メチル、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフル
オロメチル又はクロロ- 又はブロモ- メチル、ハロゲ
ン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、例えば、メトキシ、低級アルカノイルオキシ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル- 低級
アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ- 若しくは
ジ- 低級アルキルカルバモイル、モノ- 若しくはジ- ヒ
ドロキシ- 低級アルキルカルバモイル、例えば、複素環
- 低級アルキルであって複素環が低級アルカノイルオキ
シR 5 の置換基として先に定義したものと同じであるも
の、特に複素環メチルであって複素環が環窒素原子を介
して結合されているもの、例えば、ピペリジノメチル、
ピペラジン-1- イルメチル、4-低級アルキル- ピペラジ
ン-1- イルメチル、例えば、4-メチル若しくは4-エチル
- ピペラジン-1- イルメチル、4-低級アルカノイル- ピ
ペラジン-1- イルメチル、例えば、4-アセチル- ピペラ
ジン-1- イルメチル、モルフォリノメチル又はチオモル
フォリノメチル、シアノ例えば、及び/ 又はニトロによ
りモノ- 若しくはポリ- 置換、好ましくはモノ- 置換さ
れており、
【００５１】そして特に、フェニル、1-若しくは2-ナフ
チル、フルオレニル、又は低級アルキル、例えば、メチ
ル又はtert- ブチル、低級アルコキシ、例えば、メトキ
シ、エトキシ又はtert- ブトキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、及び/ 又はニトロ
によりモノ- 若しくはポリ- 置換されているフェニル、
例えば、フェニル- 低級アルコキシカルボニルオキシ、
例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、4-メトキシ
- ベンジルオキシカルボニルオキシ、4-ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ、ジフェニル- 低級アルコキシ
カルボニルオキシ、例えば、ジフェニルメトキシカルボ
ニルオキシ、ジ(4- メトキシフェニル) メトキシカルボ
ニルオキシ、トリチルオキシカルボニルオキシ又はフル
オレニル-低級アルコキシカルボニルオキシ、例えば、9
-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ; 又は複素環-
低級アルコキシカルボニルオキシであって複素環が低
級アルカノイルオキシR 5 の置換基として先に定義した
ものと同じであるもの、例えば、フラン-2- イルメトキ
シカルボニルオキシ又はピリジン-2-,-3- 若しくは-4-
イルメトキシカルボニルである。炭酸のセミエステルの
アシルオキシ基R 5 の定義の下にある定義が、好ましい
形態において、本明細書の全体にわたり述べる式(I) の
化合物の定義の全てから省略されることができる。
【００５２】アシルオキシR 5 として好ましいN-置換ア
ミノカルボニル基は、その窒素原子において、非置換又
は置換低級アルキル( 上記置換は、置換低級アルカノイ
ルオキシR 5 のための先に述べたものから選ばれてお
り、そしてそこで定義した数で存在し、好ましくは、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
フェニル- 低級アルカノイルオキシ、例えば、ベンジル
オキシ又はフェニルアセトキシ、ハロゲン、例えば、フ
ッ素又は塩素、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル、シアノ及びフェニル又はナフ
チルから選ばれており、非置換又は、例えば、低級アル
キル、例えば、メチル、ハロ- 低級アルキル、例えば、
トリフルオロメチル又はクロロ- 又はブロモ- メチル、
ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルカノイルオキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル
- 低級アルコキシカルボニル、シアノ及び/ 又はニトロ
により、モノ-若しくはポリ- 置換、好ましくはモノ-
置換されているもの、特に上記の基の中の1 つによりそ
のp-位で置換されているフェニルである) 、特に非置換
低級アルキル、例えば、メチル又はエチル、並びに、ア
リールであって、6 から14までの炭素原子をもち、そし
て非置換又は、例えば、低級アルキル、例えば、メチ
ル、ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ- 又はブロモ
- メチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、ハロ- 低級
アルキル、例えば、トリフルオロメチル、シアノ及び/
又はニトロにより、モノ- 若しくはポリ- 置換、好まし
くはモノ- 置換されており、そのカルバモイル基の窒素
原子が1 以下のアリール基を担持しているもの、から互
いに独立して選ばれている1 又は2 の置換基を担持して
おり;
【００５３】N-置換カルバミン酸のアシルオキシ基R 5
は、特にモノ- 若しくはジ- アルキルアミノカルボニル
オキシ、例えば、N-メチル-,N-エチル-,N,N-ジメチル-
アミノカルボニルオキシ、又はフェニル- 低級アルキル
アミノカルボニルオキシであってフェニルが非置換又は
低級アルキル、例えば、メチル、ハロ- 低級アルキル、
例えば、クロロ- 又はブロモ- メチル又はトリフルオロ
メチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、カルボキシ、
及び/ 又はシアノにより、特に互いに独立して選ばれた
それらの置換基の3 つまでにより、特にそれらの基の中
のただ１つにより、例えば、そのp-位で、例えば、N-ベ
ンジル-,N-(4- フルオロベンジル)-,N-(4-クロロベンジ
ル)-,N-(4-トリフルオロメチルベンジル)-若しくはN-(4
- シアノベンジル)-アミノ- カルボニルオキシの形態で
置換されているもの; 特に好ましいのは、その窒素原子
においてただ１つの基により置換されているアミノカル
ボニルオキシ、例えば、N-低級アルキルアミノカルボニ
ルオキシ、例えば、N-メチル- 若しくはN-エチル-アミ
ノカルボニルオキシ、フェニル- 低級アルキルアミノカ
ルボニルオキシであってフェニルが非置換又は低級アル
キル、例えば、メチル、ハロ- 低級アルキル、例えば、
クロロ- 又はブロモ- メチル又はトリフルオロメチル、
ハロゲン、例えば、フッ素又は塩素、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、例えば、メトキシ、カルボキシ、及び/ 又
はシアノにより、特に互いに独立して選ばれたそれらの
置換基の3 つまでにより、特にそれらの基の中のただ１
つにより、例えば、そのp-位で、例えば、N-ベンジル-,
N-(4- フルオロベンジル)-,N-(4-クロロベンジル)-,N-
(4-トリフルオロメチルベンジル)-若しくはN-(4- シア
ノベンジル)-アミノ- カルボニルオキシの形態で置換さ
れているものである。N-置換カルバミン酸のアシルオキ
シ基R 5 、及びアミノカルボニルオキシR 5 基の定義の
下にある定義が、好ましい形態において、本明細書の全
体にわたり述べる式(I) の化合物の定義の全てから省略
されることができる。
【００５４】そのカルボニルを介してその結合酸素原子
に結合されているアシルオキシR 5中の非置換又は置換
アミノ酸は、α- , β- , γ- 若しくはδ- アミノ酸
の、それらのカルボキシ基のカルボニル及び酸素原子を
介して結合されているアミノ酸残基( アミノアシルオキ
シ) により形成されており、そのアミノ酸は、特に、L-
配置をもつ天然のα- アミノ酸、例えば、蛋白質内で正
常に生じているもの、又はそのようなアミノ酸のエピマ
ー、すなわち、非天然のD-配置、又はそれらのD,L-異性
体の混合物、上記のアミノ酸の同族体、例えば、そのア
ミノ酸の側鎖が1 又は2 のメチレン基により延長又は短
縮されているもの、そのアミノ基がβ- , γ- 若しくは
δ- 位にあるもの、そして/ 又はメチル基が水素により
置換されているもの、置換芳香族アミノ酸であって、そ
の芳香族基が6 から14までの炭素原子をもっているも
の、例えば、置換フェニルアラニン又はフェニルグリシ
ンであってそのフェニルが低級アルキル、例えば、メチ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、
低級アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、ジ-
低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、低級ア
ルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ又はピバロ
イルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例え
ば、tert- ブトキシカルボニルアミノ、アリールが好ま
しくは6 から14までの炭素原子をもつアリールメトキシ
カルボニルアミノ、例えば、ベンンジルオキシカルボニ
ルアミノ又は9-フルオレニルメトキシカルボニルアミ
ノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ
素、カルボキシ及び/ 又はニトロによりモノ- 若しくは
ポリ- 置換されてもよいもの、ベンゾ- 融合フェニルア
ラニン又はフェニルグリシン、例えば、α- ナフチルア
ラニン、又は水素添加フェニルアラニン又はフェニルグ
リシン、例えば、シクロヘキシルアラニン又はシクロヘ
キシルグリシン、である。
【００５５】これらのアミノ酸残基は、遊離アミノ又は
ヒドロキシ官能基において、アミノ酸残基R 1 又はR 9
のために先に記載したように置換されることができる。
特に好ましいのは、以下のアミノ酸: グリシン(H-Gly-O
H)、アラニン(H-Ala-OH)、2-アミノブチル酸、3-アミノ
ブチル酸、4-アミノブチル酸、3-アミノペンタン酸、4-
アミノペンタン酸、5-アミノペンタン酸、3-アミノヘキ
サン酸、4-アミノヘキサン酸又は5-アミノヘキサン酸、
バリン(H-Val-OH)、ノルバリン( α- アミノバレル酸)
、ロイシン(H-Leu-OH)、イソロイシン(H-Ile-OH)、ノ
ルロイシン( α- アミノヘキサン酸、H-Nle-OH) 、セリ
ン(H-Ser-OH)、ホモセリン( α- アミノ- γ- ヒドロキ
シブチル酸) 、トレオニン(H-Thr-OH)、メチオニン(H-M
et-OH)、シスチン(H-Cys-OH)、プロリン(H-Pro-OH)、ト
ランス-3- 及びトランス-4-ヒドロキシプロリン、フェ
ニルアラニン(H-Phe-OH)、チロシン(H-Tyr-OH)、4-アミ
ノフェニルアラニン、4-クロロフェニルアラニン、4-カ
ルボキシフェニルアラニン、β- フェニルセリン( β-
ヒドロキシフェニルアラニン) 、フェニルグリシン、α
- ナフチルアラニン(H-Nal-OH)、シクロヘキシルアラニ
ン(H-Cha-OH)、シクロヘキシルグリシン、トリプトファ
ン(H-Trp-OH)、インドリン-2- カルボン酸、1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン-3- カルボン酸、アスパラギン
酸(H-Asp-OH)、アスパラギン(H-Asn-OH)、アミノマロン
酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸(H-Glu-O
H)、グルタミン(H-Gln-OH)、ヒスチジン(H-His-OH)、ア
ルギニン(H-Arg-OH)、リジン(H-Lys-OH)、δ- ヒドロキ
シリジン、オルニチン( α, δ- ジアミノバレル酸) 、
3-アミノプロパン酸、α, γ- ジアミノブチル酸及び
α, β- ジアミノプロピオン酸から選ばれたアミノ酸
の、そのカルボキシ基及び酸素原子のカルボニルを介し
て結合された残基、特に、アラニン、バリン、ノルバリ
ン、ロイシン、3-アミノプロピオン酸、2-アミノブチル
酸、3-アミノブチル酸、4-アミノブチル酸、3-アミノペ
ンタン酸、4-アミノペンタン酸、5-アミノペンタン酸、
3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘキサン酸又は5-アミノ
ヘキサン酸及びイソロイシンから選ばれている脂肪族ア
ミノ酸の、又はグリシン、アスパラギン、グルタミン、
メチオニン、リジン、ヒスチジン、プロリン及びフェニ
ルアラニンから選ばれているアミノ酸の残基であり、上
記のアミノ酸のそれぞれが、D-、L-若しくは(D,L)-型、
好ましくはL-型( 不斉炭素原子が存在しない場合を、例
えば、グリシンの場合を除く) となることができるもの
であり、そして、
【００５６】アミノ基が、非置換又は、例えば、低級ア
ルキル、例えば、メチル、n-プロピル又はn-ブチルによ
り、ピリジル- 低級アルキル、例えば、2-,3- 若しくは
4-ピリジルメチルにより、及び/ 又はフェニル- 低級ア
ルキル、例えば、ベンジルにより、モノ- 若しくはジ-N
- アルキル化されており、そして/ 又は、例えば、低級
アルカノイルオキシR 5 のために先に定義したような非
置換又は置換低級アルカノイルにより、特に、アセチ
ル、プロピオニル又はピバロイルにより、アリール低級
アルカノイル、例えば、フェニル- 低級アルカノイル、
例えば、ベンジル又はフェニルアセチルにより、低級ア
ルコキシカルボニル、例えば、tert- ブトキシカルボニ
ルにより、又はアリール- 低級アルコキシカルボニル、
例えば、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例え
ば、ベンジルオキシカルボニルにより、N-アシル化され
ている。
【００５７】最後に述べる残基の中で好ましいのは、ア
ミノアセトキシ( グリシルオキシ)、N-低級アルキルア
ミノアセトキシ、N,N-ジ- 低級アルキルアミノアセトキ
シ、N-低級アルキル-N- フェニル- 低級アルキルアミノ
アセトキシ、N-低級アルキル-N- 低級アルコキシカルボ
ニルアミノアセトキシ及びN-フェニル- 低級アルコキシ
カルボニル-N- 低級アルキルアミノアセトキシ、例え
ば、N-メチルアミノアセトキシ、N,N-ジメチルアミノア
セトキシ、N-メチル-N-(n-ブチル) アミノアセトキシ、
N-アミノ-N- ベンジル- アミノアセトキシ、N-メチル-N
-[(2-,3-若しくは4-) ピリジルメチル]-アミノアセトキ
シ、例えば、N-メチル-N-3- ピリジルメチルアミノアセ
トキシ、N-メチル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノア
セトキシ、N-ベンジルオキシカルボニル-N- 低級アルキ
ルアミノアセトキシ、プロリルオキシ、ヒスチジルオキ
シ、グルタミルオキシ及びアスパラギルオキシから選ば
れた非置換又は置換アミノ酸のアシルオキシ基R 5 であ
り、そのアミノ酸残基が好ましくは L- 又はD-若しくは
(D,L)-型( 不斉炭素原子が存在しない場合を、例えば、
Gly の場合を除く) であるものである。
【００５８】非置換又は置換アルキルR 3 、R 4 又はR
7 は、好ましくは、アルキルR 1 、R 2 、R 8 及びR 9
の下で述べた基の中の1 つであり、そして非置換又は特
に、低級アルカノイルR 1 又はR 9 のために述べた置換
基、特にそれらの置換基の中の1 つにより置換されてお
り、そして、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はte
rt- ブチル、シクロアルキル- 低級アルキルであってシ
クロアルキルが3 から7 までの炭素原子をもち、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル又はシクロヘプチル、シクロアルキルで
あって非置換又は、低級アルキル、例えば、イソプロピ
ル、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ-若し
くはジ- 低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ
素、塩素又は臭素、ニトロ及び/ 又はシアノにより、モ
ノ- 若しくはトリ- 置換されており、そして好ましくは
末端で、低級アルキル、特にメチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert- ブ
チルに結合されているもの、例えば、シクロブチル-,シ
クロペンチル-,シクロヘキシル- 若しくはシクロヘプチ
ル- 低級アルキル、例えば、- メチル又は- エチル、好
ましくはシクロヘキシル- 低級アルキル、例えば、シク
ロヘキシルメチル、並びに、
【００５９】アリール- 低級アルキルであって、アリー
ルが例えば、低級アルカノイルR 1又はR 9 の置換基と
してアリールのために定義したものと独立して同じであ
り、非置換又はそこで定義されたように置換されている
もの、特にフェニル- 低級アルキル、例えば、ベンジ
ル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フルオ
ロベンジル、4-シアノベンジル、4-トリフルオロベンジ
ル、4-ヒドロキシベンジル又は4-メトキシベンジル、又
は;4- 低級アルコキシベンジル( 特に4-メトキシベンジ
ルにおけるよりも多い全アルコキシ炭素原子をもつも
の) 、例えば、4-イソブトキシベンジル、3,4-ジ- 低級
アルコキシベンジル、例えば、3,4-ジメトキシベンジ
ル、フェニル- 低級アルコキシベンジル、例えば、4-ベ
ンジルオキシベンジル、4-(3,4- ジ- 低級アルコキシベ
ンジルオキシ) ベンジル、低級アルコキシ- 低級アルコ
キシベンジル、例えば、4-(2- メトキシエトキシ) ベン
ジル、低級アルキレンジオキシフェニルメチル、例え
ば、3,4-メチレン- ジオキシフェニルメチル、又はジフ
ェニルメチル、例えば、4-ビフェニルメチル、特にフェ
ニル- 低級アルキル、最も特には最後に定義したもの;
そして( またそして特に)チエニルメチル又はテトラヒ
ドロピラニルメチル、例えば、2-チエニルメチル又は4-
(2,3,5,6- テトラ- ヒドロ) ピラニルメチルから選ばれ
ている。
【００６０】シクロアルキルR 3 、R 4 又はR 7 は、好
ましくは低級アルカノイルR 1 又はR 9 のために述べた
置換基としてのそれらの定義中に定義したようなもので
あり、そして特に、例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプ
チル、シクロアルキルであって非置換又は、低級アルキ
ル、例えば、イソプロピル、ハロ- 低級アルキル、例え
ば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノ、
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、ニトロ及び
/ 又はシアノにより、モノ- 若しくはトリ- 置換されて
いるもの、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル若しくはシクロヘプチル、特にシクロヘキ
シルである。
【００６１】アリールR 3 、R 4 又はR 7 は、好ましく
は独立して、低級アルカノイルR 1又はR 9 のために述
べた置換基としてのそれらの定義中に定義したようなも
のであり、そしてその定義において、非置換又は置換さ
れており、そして特に、低級アルキル、例えば、イソプ
ロピル、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ- 若
しくはジ- 低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フ
ッ素、塩素又は臭素、ニトロ及び/ 又はシアノにより、
モノ- 若しくはトリ- 置換されているフェニル、例え
ば、フェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニ
ル、4-トリフルオロメチルフェニル又は4-シアノフェニ
ルである。
【００６２】式(I) の化合物において、遊離の水素原子
及び/ 又はヒドロキシル基をもつ窒素原子が2 重結合又
は3 重結合に関してビシナル(vicinal) であるときは、
対応する互変異性のイミノ及びオキソ化合物も常に含ま
れている。式(I) の化合物の塩は、特に、適切なものと
しての、酸添加塩、塩基との塩又は、幾つかの塩- 形成
基が在る場合には、混合された塩若しくは内部塩であ
る。
【００６３】塩は、特に、式(I) の化合物の、医薬とし
て許容される、非- 毒性の塩である。
【００６４】塩は、例えば、1 又は2 のヒドロキシル基
により置換された、酸基、例えば、カルボキシル基、ス
ルホ基、又はホスホリル基をもつ式(I) の化合物により
形成され、そして、例えば、好適な塩基とのそれらの
塩、例えば、元素周期表のIa、Ib、IIa 及びIIb 族の金
属、特に好適なアルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナ
トリウム若しくはカリウム塩、又はアルカリ土類金属
塩、例えば、マグネシウム若しくはカルシウム塩、また
亜鉛若しくはアンモニウム塩から得られる非毒性金属塩
であり、そして、有機アミンにより形成された塩、例え
ば、非置換又はヒドロキシ- 置換されたモノ-,ジ- 若し
くはトリ- アルキルアミン、特にモノ-,ジ-若しくはト
リ- 低級アルキルアミンにより、又は、4 級アンモニウ
ム化合物により、例えば、N-メチル-N- エチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ-,ビス- 若し
くはトリス-(2-ヒドロキシ- 低級アルキル) アミン、例
えば、モノ-,ビス- 若しくはトリス-(2-ヒドロキシエチ
ル) アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチル- アミン又はト
リス( ヒドロキシメチル) メチルアミン、N,N-ジ- 低級
アルキル-N-(ヒドロキシ- 低級アルキル)-アミン、例え
ば、N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-アミン又は
トリ(2- ヒドロキシエチル) アミン、N-メチル-D- グル
カミン、あるいは4 級アンモニウム塩、例えば、テトラ
ブチルアンモニウム塩により、形成される。塩基の基、
例えば、アミノ基をもつ式(I) の化合物は、例えば、無
機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、硫酸
又はリン酸により、又は有機の、カルボン酸、スルホン
酸、スルホ若しくはホスホ酸又はN-置換されたスルファ
ミド酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシ- マレイン酸、メチ
ルマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコ
ン酸、グルカル(glucaric acid) 酸、グルクロン酸、ク
エン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリシル酸(s
alicylic acid)、4-アミノサリシル酸、2-フェノキシ安
息香酸、2-アセトキシ安息香酸、エンボン(embonic aci
d)酸、ニコチン酸若しくはイソニコチン酸により、そし
てアミノ酸、例えば、先に述べたα- アミノ酸、特にグ
ルタミン酸及びアスパラギン酸により、そしてメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスル
ホン酸、エタン-1,2- ジスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2- スル
ホン酸、2-若しくは3-ホスホグリセレート、グルコース
-6- ホスフェート、N-シクロヘキシルスルファミド酸(
シクラメート形成) 又は他の酸性有機化合物、例えば、
アスコルビン酸により、酸添加塩を形成することができ
る。酸の及び塩基の基をもつ式(I) の化合物は、内部塩
を形成することもできる。
【００６５】単離又は精製を目的として、医薬として許
容されない塩を使用することもできる。式(I) の化合物
は、価値の高い薬理学的性質をもっている。それらは、
特にAIDS、例えば、HIV-1 及びHIV-2 に対する抗レトロ
ウイルス活性をもっている。それらは、以下の式(II):
【００６６】
【化１２】 〔式中、上記の基は式(I) の化合物のために定義したも
のと同じである( R 5 の代わりにヒドロキシ基をもつ式
(I) の化合物のアナログ) 。〕により表される化合物の
ための代謝前駆体として役立ち、レトロウイルスのアス
パラギン酸プロテアーゼのインヒビターとして、そして
これは、HIV-1 又はHIV-2(そして可能であれば、AIDSに
似た症状を引き起こす他のレトロウイルスのアスパルト
プロテアーゼ) のgag-プロテアーゼのインヒビターとし
て、そしてそれ故に、レトロウイルス性疾患の、例え
ば、AIDSの治療のためのインヒビターとして、又はその
前駆体として好適である。その治療においては、式(II)
の化合物( 式(I) 中、R 5 の代わりにヒドロキシ基をも
つ) が、治療されるべき動物、特に、ヒトを含む温血動
物の体内で、式(I) の化合物から放出される。
【００６７】式(I) の化合物は、好ましくは、式(II)の
化合物に比べ、有利な薬理動態の性質をもち、例えば、
以下のように例示されることができる:
【００６８】上記の有利な薬理動態の性質は、例えば、
以下のように例示されることができる:検査されるべ
き、又は対照、すなわち、式(II)の化合物との比較とし
ての、式(I) の化合物を、それぞれ、240mg/mlの濃度で
ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解する。得られた溶
液を、20(w/v)%のヒドロキシプロピル- β- シクロデキ
ストリン(HP βCD) で希釈し、12mg/ml のテスト化合物
の濃度を得る。この溶液を、人工的な特別な飼養により
120mg/kgの投与量でマウスに投与する。投与60、90及び
120 分後、この動物を殺し、そして血液を採取する。3
又は4 匹の動物を、時間点毎に検査する。この血液を、
ヘパリン化し、そして以下のような分析のために調製す
る: 最終濃度4 μM でそのヘパリン化血液に内部標準を
添加する。この血液を遠心分離する。0.25mlの血漿を取
り出し、そして同容量のアセトニトリルにより脱蛋白す
る。遠心分離後、その上澄液を、真空下乾燥により濃縮
し、そして残渣を20μl の3M NaCl 溶液及びpH3.0 をも
つ100 μl の0.05M フタレート緩衝液中に懸濁する。こ
の懸濁液を、最初に1ml の、次に0.2ml のジイソプロピ
ル・エーテルで抽出する。このジイソプロピル・エーテ
ル溶液を、蒸発により乾燥し、そしてこの残渣を、50(v
/v)%水性アセトニトリル中に溶解する。この溶液を逆相
HPLCにより分析する。
【００６９】上記の逆相HPLCによる分析を、水/0.1% ト
リフルオロ酢酸中の50% アセトニトリルの移動相により
平衡させた125 x 4.6 mm Nucleosil商標登録C 18- カラ
ム(Macherey-Nagel,Dueren,Federal Republic of Germa
nyにより供給された逆相材料であって、18炭素原子をも
つ炭化水素基により誘導されたシリカゲルを基礎とする
もの) を使用して行う。流速は、1ml/分である。検出
を、215nm で行う。血液中の化合物の標準を、血液サン
プルと同じように調製し、そして、インビボにおける濃
度をそれを基礎として決定する標準曲線を確立するため
に使用する。
【００７０】以下の結果を、式(I) の化合物を式(II)の
化合物( 活性成分、アシルオキシR 5 の代わりにヒドロ
キシをもつ) と比較することから得ることができる: 式
(I)の化合物、例えば、R 1 がアセチルである式(I) の
化合物の経口投与後の、マウスの血液中の式(II)の活性
成分の濃度は、式(II)の化合物をエステル化していない
形態で投与するよりも、ほとんどの時間点で、特に上記
の全ての時間点で、有意に高く、例えば、3 倍以上高
く、特に10倍以上高く、そして約20から約150 倍まで高
い。あるいは、又はこのことに加えて、式(I) の化合
物、例えば、R 1 がアセチルである式(I) の化合物の吸
収は、式(II)の化合物の吸収よりも、有意に高く、例え
ば、4 倍以上高い。式(II)の化合物によるよりも、式
(I) の化合物により、長い期間にわたり、より高い血中
濃度を維持することもできる。
【００７１】上記の時間点における式(II)の化合物の得
られた血中濃度は、好ましくは、その細胞テストにおい
て対応する式(II)の化合物について決定されたED90より
も有意に高い( 以下を参照のこと) 。式(I) の化合物、
及び式(II)の化合物は、異なる動物種に対する異なるテ
スト系の比較における標準であって、さらに商業的使用
を示しているもの、として使用されることもできる。異
なる動物種における血中濃度を比較することにより、例
えば、異なる動物モデルの比較が可能である。
【００７２】本発明の化合物から生理学的条件下で放出
されることができ、又は式(I) の化合物、又はそれらの
塩の合成における出発物質として役立つ、式(II)の化合
物は、ウイルスのアスパラギン酸プロテアーゼに対する
阻害作用、特にgag-プロテアーゼ阻害作用をもってい
る。以下に記すテストにおいては、10-6〜10-9mol/l の
濃度において、それらは、特に、HIV-1 及びHIV-2 のga
g-プロテアーゼの働きを阻害し、そしてそれ故、それら
のレトロウイルスにより又は関連レトロウイルスにより
引き起こされる病気に対する、例えば、AIDS又はAIDSの
前駆体に対する剤として好適である。
【００７３】式(II)の化合物の血中濃度は、式(I) の化
合物のために先に記載した方法と同様に測定されること
ができる。蛋白分解活性、例えば、HIV-1 プロテアーゼ
を阻害する、式(II)の化合物の能力は、例えば、J.Hans
en et al.,The EMBO Journal 7,1785-1791(1988)により
記載された方法により証明されることができる。この方
法においては、gag-プロテアーゼの作用の阻害は、大腸
菌(E.coli)内で発現されたgag-前駆体蛋白及びMS-2の融
合蛋白である基質に対して測定される。この基質及びそ
の解裂生成物は、ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動に
より分離され、そしてMS-2に対するモノクロナール抗体
を使用した免疫ブロッティングにより可視化される。
【００７４】簡単に実行でき、そして正確な定量結果を
与えるテストにおいては、gag-前駆体蛋白の解裂部位に
対応する合成ペプチドが、gag-プロテアーゼのための基
質として使用される。この基質及びその解裂生成物は、
高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析されるこ
とができる。例えば、Richards,A.D.et al.,Biol.Chem.
265(14),7733-7736(1990) により記載された方法に類似
して、gag-前駆体蛋白の解裂部位の中の1 つに対応する
合成発色活性ペプチド( 例えば、HKARVL[NO 2 ]FEANleS
(Bachem,Switzerland)又はエイコサペプチドRRSNQVSQNY
PIVQNIQGRR( 既知の方法:J.Schneider et al.,Cell 54,
363-368(1988) を使用したペプチド合成により合成され
た))が、組み換えHIV-1 プロテアーゼ(Billich,S.et a
l.,J.Biol.Chem.263(34),17905-17908(1990) に従って
製造された) のための基質として使用される。この基質
及びその解裂生成物は、高圧液体クロマトグラフィー(H
PLC)により分析されることができる。
【００７５】上記の目的のために、テストされるべき式
(II)阻害剤うぃ、ジメチル・スルホキシド中に溶解し;
酵素検定を、20mMのβ- モルフォリノエタンスルホン酸
(MES) バッファー、pH 6.0中の阻害剤の好適な希釈物
を、67.2μM の、0.3M酢酸ナトリウム、0.1M NaCl,pH
7.4中の上記発色活性ペプチドと122 μM の、20mM MES
バッファー、pH 6.0中の上記エイコサペプチドとの検定
混合物に添加することにより行う。このバッチのサイズ
は、100 μl である。この反応を、第一の場合には、2
μl の、第二の場合には、10μl のHIV-1 プロテアーゼ
の添加により開始し、そして第一の場合には、100 μl
の0.3M HClO 4 の添加により15分後に、そして第二の場
合には、10μl の0.3M HClO 4 の添加により37℃で1 時
間のインキュベーション後に終了させる。100 μl(発色
活性ペプチドをもつバッチ) 又は得られた上澄液の20μ
l(エイコサペプチド・バッチ) 中での5 分間10 000 xg
での上記サンプルの遠心分離、そして125 x 4.6 mm Nuc
leosil商標登録C 18-5μHPLCカラム(Macherey&Nagel,Du
eren) への使用そして溶出の後、その反応生成物を、28
0nm(発色活性ペプチドをもつバッチ) における、又は21
5nm(エイコサペプチドをもつバッチ) における、15分間
にわたる、流量1ml/分のグラジエント:100% 溶出液1->5
0%溶出液1/50% 溶出液2(溶出液1:75% アセトニトリル、
90% H 2 O 、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA);溶出液2:75%
アセトニトリル、25% H 2 O 、0.08%TFA) により式(II)
の解裂生成物のピークを測定することにより定量する。
【００７６】上記の実施においては、約10-6から10-9M
までの、特に約10-7から約10-8M までのIC50値(IC 50=
阻害剤を含まない対照と比較された、HIV-1 プロテアー
ゼの活性を50% 減少させる濃度) を測定することが好ま
しい。さらなるテストにおいて、式(I) の化合物から放
出されることができる式(II)の化合物が、上記の感染か
らのHIV により正常に感染されるようになった細胞を保
護し、又は少なくとも上記の感染を遅らせることを、示
すことができる。このテストにおいては、HIV の細胞変
性効果に著しく感受性のあるヒトT-細胞白血球細胞系MT
-2(Science 229,563(1985)) を、HIV 単独と共に、又は
本発明の化合物の存在中でHIV と共にインキュベート
し、そして数日後、そのように処理した細胞の生育能力
を評価する。
【００７７】上記の目的のために、MT-2細胞を、37℃で
5%CO2 を含む加湿空気中で、10% の熱不活性化ウシ胎児
血清、L-グルタミン、hepes(2-[4-(2-ヒドロキシエチ
ル)-1-ピペラジノ]-エタンスルホン酸) 及び標準的な抗
生物質を補われたRPMI1640培地(Gibco,Switzerland;RPM
I 1640はL-Gln を含まないアミノ酸混合物を含んで成
る) 中で維持する。培養培地中の特定テスト化合物50μ
l 及び100 μl の、培養培地(800 TCID50/ml)(TCID50=T
issue Culture Infection Dose 50=MT-2細胞の50%を感
染させる投与量) 中のHIV-1 を、96-well マイクロタイ
ター・プレート上にそれぞれのwell当たり50μl の培養
培地中の、4x103 の対数増殖のMT-2に添加する。細胞及
びテスト化合物をもつ、さらなるマイクロタイター・プ
レート上の並行バッチには、ウイルスを含まない100 μ
l の培養培地を供給した。4 日間インキュベートした
後、この逆転写酵素(RT)活性を10μl の細胞上澄液中で
測定する。このRT活性を、50mMのtris( α, α, α- tr
is( ヒドロキシメチル) メチルアラニン、超純度、Merc
k,Federal Republic of Germany) pH 7.8; 75mM のKCl
、2mM のジチオトレイトール、5mM のMgCl2 ; 0.05% N
onidet P-40( 界面活性剤;Sigma,Switzerland);50μg/m
lのポリアデニル酸(Pharmacia,Sweden);1.6μg/mlのdT
(12-18)(Sigma,Switzerland)中で測定する。この混合液
を、Acrodiscフィルター(0.45 μ:Gellman Science In
c,Ann Arbor) を通して濾過し、そして-20 ℃で、保存
する。0.1(v/v)% の[ アルファ- 32P]dTTPを、10μCi/m
l の最終放射能を達成するように上記溶液の一部に添加
する。この培養上澄液の10μl を、新たな96-well マイ
クロタイター・プレートに移し、そして30μl の上記の
RTカクテルをそれに添加する。混合した後、このプレー
トを、1.5 から3 時間まで37℃でインキュベートする。
反応混合液の5 μl を、300mM のNaCl/25mM のクエン酸
3 ナトリウムで5 分間3 回、そして95% のエタノールで
1 回洗浄し、そして再び風乾する。評価を、Matrix Pac
kard 96-wellカウンター(Packard) 内で行う。このED90
値を、テスト化合物により処理されていない細胞バッチ
と比較して、そのRT活性を90% 減少させる特定テスト化
合物の最低濃度として、計算しそして定義する。このRT
活性は、HIV-1 の再生産の測定値である。
【００７８】上記のテストにおいては、R 5 の代わりに
ヒドロキシを含む化合物は、約10-5から10-8までの、好
ましくは約5x10-7から5x10-8M までのED90を示す。
【００７９】以下に述べる式(I) の化合物の群におい
て、例えば、むしろ一般的な定義をより特定の定義によ
り置き替えるためには、先に述べた一般的定義からの、
基の定義を使用することが有利であろう。好ましいの
は、式(I) の化合物であって、R 1 及びR 9 が、それぞ
れ独立して水素；低級アルカノイル、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチル又はピバロイル、
等又は特に3,3-ジメチルブチリル; 特にアセチル；アリ
ール−低級アルカノイルであって、アリールが6 から14
までの炭素原子をもつもの、好ましくは、フェニル、イ
ンデニル、インダニル、ナフチル、アンスリル、フェナ
ンスリル、アセナフチル又はフルオレニル、そして非置
換又は特に、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又
はプロピル、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフルオ
ロメチル、フェニル、1-若しくは2-ナフチル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、カルバモイル
- 低級アルコキシ、N-低級アルキルカルバモイル- 低級
アルコキシ又はN,N-ジ- 低級アルキルカルバモイル-低
級アルコキシ、アミノ、モノ- 若しくはジ- 低級アルキ
ルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えば、ピバロイ
ルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、tert
- ブトキシカルボニル、フェニル-,ナフチル- 若しくは
フルオレニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、
低級アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル、
ホスホノ、ヒドロキシ- 低級アルコキシホスホリル若し
くはジ- 低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モ
ノ- 若しくはジ- 低級アルキルカルバモイル、スルファ
モイル、モノ- 若しくはジ- 低級アルキルアミノスルホ
ニル、ニトロ及び/ 又はシアノによりモノ- 〜トリ- 置
換されているもの、そして、低級アルカノイルが非置換
又はカルバモイルにより、又は低級アルキル、カルボキ
シ- 低級アルキル、低級アルコキシカルボニル- 低級ア
ルキル、ジ- 低級アルキルアミノ- 低級アルキル、ヒド
ロキシ- 低級アルキル及びジ- 低級アルコキシ- 低級ア
ルキルから選ばれた1 又は2 の基によりその窒素原子に
おいて置換されているカルバモイルにより置換されてい
るもの、好ましくは一般的定義中のアリール- 低級アル
カノイルの下で先に記載したようなもの、
【００８０】例えば、4-クロロ-,4-メトキシ- 若しくは
4-ニトロ- ベンゾイル、ナフチルカルボニル、例えば、
両カルボニル基を介してそのアミノ基に結合されている
α- 若しくはβ- ナフチルカルボニル又は1,8-ナフスア
レーンジカルボニル、フェニル- 低級アルカノイル、例
えば、フェニルアセチル又は3-フェニルプロピオニル、
低級アルキル- フェニルアセチル、例えば、4-メチルフ
ェニルアセチル、低級アルコキシ- フェニルアセチル、
例えば、4-メトキシフェニルアセチル、3-(p- ヒドロキ
シフェニル)-プロピオニル、ジフェニルアセチル、ジ(4
- メトキシフェニル) アセチル、トリフェニルアセチ
ル、2,2-ジベンジルアセチル、3-α- 若しくは3-β- ナ
フチルプロピオニル、フェニル- 低級アルカノイルであ
って、その低級アルカノイル基がカルバモイルにより置
換されているもの、例えば、2-カルバモイル-3- フェニ
ルプロピオニル、例えば、2(R,S)- カルバモイル-3- フ
ェニルプロピオニル、3-フェニル- 若しくは3-α- ナフ
チル-2- カルバモイルプロピオニル、3-フェニル- 若し
くは3-α- ナフチル-2-tert-ブチルカルバモイルプロピ
オニル、3-フェニル- 若しくは3-α- ナフチル2-(2- ジ
メチル- アミノエチル)カルバモイルプロピオニル、特
に、フェニル- 低級アルカノイル、例えば、フェニルア
セチル、フェニル- 低級アルカノイルであって、その低
級アルカノイル基がカルバモイルにより置換されている
もの、例えば、2-カルバモイル-3- フェニルプロピオニ
ル、例えば、2(R,S)- カルバモイル-3- フェニルプロピ
オニル; 複素環- 低級アルカノイルであって、複素環が
環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されている、チ
エニル、フリール、ピロールイル、イミダゾールイル、
ピラゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、
テトラゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、インドールイル、ベンズイミダゾー
ルイル、キノールイル、イソキノールイル、3,1-ベンゾ
フラニル、シクロヘキサ[b] ピロールイル、シクロヘキ
サ[b] ピリジル、シクロヘキサ[b] ピラジニル、シクロ
ヘキサ[b] ピリミジニル、ピロリジニル、ピローリニ
ル、イミダゾーリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モ
ルフォリニル、チオモルフォリニル、S,S-ジオキソチオ
モルフォリニル、インドーリニル、イソインドーリニ
ル、4,5,6,7-テトラヒドロインドールイル、1,2,3,4-テ
トラヒドロキノールイル又は1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノールイルであるもの、好ましくは環窒素原子を介し
ての飽和複素環化合物の場合には、インドールイルカル
ボニル、例えば、2-,3- 若しくは5-インドールイルカル
ボニル、キノールイル- 低級アルカノイル、例えば、キ
ノールイルカルボニル、例えば、2-,3- 若しくは4-キノ
ールイルカルボニル、ピペリジルカルボニル、例えば、
ピペリジノカルボニル又は2-,3- 若しくは4-ピペリジル
カルボニル、ピペラジニルカルボニル、、例えば、ピペ
ラジン-1- イルカルボニル、モルフォリニル- 低級アル
カノイル、例えば、モルフォリノ- 低級アルカノイル、
例えば、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリニル
- 低級アルカノイル、例えば、チオモルフォリノ- 低級
アルカノイル、例えば、チオモルフォリノカルボニル、
S,S-ジオキソチオモルフォリニルカルボニル、例えば、
S,S-ジオキソチオモルフォリノカルボニル、テトラゾー
ルイル- 低級アルカノイル、例えば、3-( テトラゾール
-1- イル)-プロピオニル、及びピリジル- 低級アルカノ
イル、例えば、ピリジルカルボニル、例えば、2-,3- 若
しくは4-ピリジルカルボニル、又はピリジルアセチル、
例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジルアセチル、複素環-
低級アルカノイルであって、特に、モルフォリノ- 低級
アルカノイル、例えば、モルフォリノカルボニル、チオ
モルフォリノ- 低級アルカノイル、例えば、チオモルフ
ォリノカルボニル、ピリジル- 低級アルカノイル、例え
ば、2-,3- 若しくは4-ピリジルアセチル、及び、テトラ
ゾールイル- 低級アルカノイル、例えば、3-テトラゾー
ル-1- イルプロピオニルから選ばれているもの;
【００８１】;(低級アルコキシ- 低級アルコキシ)-低級
アルカノイル; 複素環- 低級アルカノイル( 独立して、
複素環- 低級アルカノイルR 1 又はR 9 のために先に定
義したものと同じである) によりそのアミノ窒素原子に
おいて置換されたアミノ- 低級アルカノイル、特にその
アミノ窒素原子において、N-モルフォリノカルボニルに
より、又はN-チオモルフォリノ- カルボニルにより、よ
り特に、N-モルフォリノ- 若しくはN-チオモルフォリノ
- カルボニルアミノ- 低級アルカノイル、N-モルフォリ
ノ- 若しくはN-チオモルフォリノ- カルボニルアミノ-
アセチルにより置換されているアミノ- 低級アルカノイ
ル; 3 ハロゲン原子までを含むハロ- 低級アルカノイ
ル、例えば、α- フルオロ-,α- クロロ-,α- ブロモ-,
α- ヨード-,α, α, α- トリフルオロ- 又はα, α,
α- トリクロロ- アセチル、又はハロプロピオニル、又
はハロプロピオニル、例えば、β- クロロ- 又はβ- ブ
ロモ- プロピオニル、特にトリフルオロアセチル;(N-複
素環- 低級アルキルカルバモイル)-低級アルカノイルで
あって、複素環が好ましくは、ピロールイル、フリー
ル、チエニル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、オ
キサゾールイル、チアゾールイル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、インドールイル、キノールイル及び
イソキノールイルであって全部又は部分的に飽和されて
もよいものからモルフォリニル及びチオモルフォリニル
から選ばれているもの、特に、2-(N- モルフォリノ- 低
級アルキルカルバモイル)-低級アルカノイル、例えば、
2(R,S)-(N-(2- モルフォリノエチル)-カルバモイル)-3-
メチル- ブチリル、又は2-( ピリジル- 低級アルキル)-
カルバモイル)-低級アルカノイル、例えば、(2(R,S)-(N
-(2-ピリジルメチル)-カルバモイル)-3-メチル)-ブチリ
ルから選ばれているもの; 低級アルコキシカルボニル、
特に、メトキシ-,エトキシ-,イソプロポキシ-,イソブト
キシ- 若しくはtert- 低級アルコキシ- カルボニル、例
えば、メトキシカルボニル、tert- ブトキシカルボニル
又はイソブトキシカルボニル; アリール- 低級アルコキ
シカルボニルであって、アリールがフェニル、ビフェニ
ル、1-若しくは2-ナフチル、フルオレニルであるもの、
又は低級アルキル、例えば、メチル又はtert- ブチル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、、例えば、メトキシ、エ
トキシ又はtert- ブトキシ、ハロゲン、例えば、塩素又
は臭素、及び/又はニトロによりモノ- 若しくはポリ-
置換されている、好ましくは、トリ- 置換までされてい
る、特にモノ- 置換されているフェニル、例えば、フェ
ニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオ
キシカルボニル又は4-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、特に、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例え
ば、ベンジルオキシカルボニル; 複素環- 低級アルコキ
シ- カルボニルであって、複素環がピロールイル、フリ
ール、チエニル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、
オキサゾールイル、チアゾールイル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、インドールイル、キノールイル及
びイソキノールイルであって全部又は部分的に飽和され
てもよいものからそしてモルフォリニル及びチオモルフ
ォリニルから選ばれているもの、そして非置換又は低級
アルキルにより置換されており、そして非置換又は、低
級アルキル、例えば、メチルにより置換されているも
の、例えば、2-フリールメトキシカルボニル、又はテト
ラヒドロフリール- 低級アルコキシカルボニル、例え
ば、2(R,S)- テトラヒドロフリールメトキシカルボニ
ル、
【００８２】; 低級アルケニルオキシカルボニルであっ
て、その低級アルケニル基が飽和炭素原子を介してその
酸素原子に結合されているもの、例えば、アリルオキシ
カルボニル; 低級アルコキシ- 低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、2-メトキシエトキシカルボニル;(低級アル
コキシ- 低級アルコキシ)-低級アルコキシカルボニル、
例えば、2-(2- メトキシエトキシ)-エトキシカルボニ
ル; 低級アルカンスルホニル、例えば、メタン- 若しく
はエタン- スルホニル、特に、メタンスルホニル;; 複
素環スルホニル（複素環- SO 2 -) であって、複素環が
特にピロールイル、フリール、チエニル、イミダゾール
イル、ピラゾールイル、オキサゾールイル、チアゾール
イル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドー
ルイル、キノールイル及びイソキノールイルであり全体
的又は部分的に飽和されてもよいもの、モルフォリノ及
びチオモルフォリノから選ばれており、そして非置換又
は低級アルキル、例えば、メチルにより置換されている
もの、例えば、モルフォリノスルホニル、チオモルフォ
リノスルホニル、ピペリジノスルホニル又はピペラジノ
スルホニル; カルバモイル;N- 複素環- 低級アルキル-N
- 低級アルキル- カルバモイルであって、複素環が独立
して、複素環- 低級アルカノイルR 1 又はR 9 の定義中
で先に述べた基の中の1 つであるもの、例えば、特にピ
リジル、2-,3- 若しくは4-ピリジル、好ましくは、N-ピ
リジル- 低級アルキル-N- 低級アルキルカルバモイル、
例えば、N-(2-,3- 若しくは4-ピリジルメチル)-N-メチ
ル- カルバモイル; そしてまた又は特に N- 低級アルキ
ル-N-(モルフォリノ- 低級アルキル)-アミノ- カルボニ
ル、例えば、N-メチル-N- (2- モルフォリノメチル- ア
ミノカルボニル;; 又はアミノ酸のアシル基であって、
そのアミノ官能基が遊離であるか又はR 1及びR 9 のた
めにこれまで述べた他の基の中の1 つによりアシル化さ
れており、そのアミノ酸残基が以下のアミノ酸: グリシ
ン、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロ
イシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニ
ン、メチオニン、シスチン、プロリン、トランス-3- 及
びトランス-4- ヒドロキシプロリン、フェニルアラニ
ン、チロシン、4-アミノフェニルアラニン、4-クロロフ
ェニルアラニン、4-カルボキシフェニルアラニン、β-
フェニルセリン、フェニルグリシン、α- ナフチルアラ
ニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシ
ン、トリプトファン、インドリン-2- カルボン酸、1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン-3- カルボン酸、アスパ
ラギン酸、アスパラギン、アミノマロン酸、アミノマロ
ン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジ
ン、アルギニン、リジン、δ- ヒドロキシリジン、オル
ニチン、3-アミノプロパン酸、α,γ- ジアミノブチル
酸及びα, β- ジアミノプロピオン酸、の1-カルボキシ
基のカルボニルを介して結合されている残基から、より
特に、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、グ
リシン、グルタミン酸及びアスパラギンから、選ばれて
おり、上記のアミノ酸のそれぞれが、D-、L-若しくは
(D,L)-型、好ましくは、L-型(D- 若しくは(D,L)-型で存
在することもできるVal を除く) で存在することができ
るもの;
【００８３】そしてα- アミノ基であって、非置換又は
R 1 及びR 9 のために先に述べた基の中の1 つにより、
特に、低級アルカノイル、フェニル- 低級ルカノイル、
例えば、フェニルアセチル、フェニル- 低級ルカノイル
であってその低級アルカノイル基がカルバモイルにより
置換されているもの、例えば、モルフォリノカルボニ
ル、チオモルフォリノ- 低級アルカノイル、例えば、チ
オモルフォリノ- カルボニル、ピリジル- 低級アルカノ
イル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジルアセチル、キ
ノールイル- 低級アルカノイル、例えば、キノリン-2-
イルカルボニル、テトラゾールイル−低級アルカノイ
ル、例えば、3-テトラゾール-1- イルプロピオニル、低
級アルコキシ- 低級アルコキシ- 低級アルカノイル、ア
ミノ- 低級アルカノイルであってその窒素原子において
N-モルフォリノ- 若しくはN-チオモルフォリノ- カルボ
ニルにより置換されているもの、例えば、N-モルフォリ
ノ- 若しくはN-チオモルフォリノ- カルボニルアミノ-
低級アルカノイル、例えば、N-モルフォリノ- 若しくは
N-チオモルフォリノ- カルボニルアミノアセチル、ハロ
-低級アルカノイルであって3 ハロゲン原子までを含む
もの、例えば、例えば、α- ハロアセチル、例えば、α
- フルオロ-,α- クロロ-,α- ブロモ-,α- ヨード-,
α, α, α- トリフルオロ- 若しくはα, α, α- トリ
クロロ- アセチル、又はハロプロピオニル、例えば、β
- クロロ- 若しくはβ- ブロモ- プロピオニル、特にト
リフルオロアセチル、2-N-( モルフォリノ- 低級アルキ
ルカルボニル)-低級アルカノイル、例えば、2(R,S)-(N-
(2- モルフォリノエチル)-カルバモイル)-3-メチル- ブ
チリル、2-(N-(ピリジル- 低級アルキル)-カルバモイ
ル)-低級アルカノイル、例えば、2(R,S)-(N-(2- ピリジ
ルメチル)-カルバモイル)-低級アルカノイル、低級アル
コキシ- カルボニル、フェニル- 低級アルコキシカルボ
ニル、テトラヒドロフリール- 低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、2(R,S)- テトラヒドロフリールメトキシカ
ルボニル、低級アルケニルオキシカルボニルであってそ
の低級アルケニルがその結合酸素原子に飽和酸素原子を
介して結合されているもの、( 低級アルコキシ- 低級ア
ルコキシ)-低級アルコキシカルボニル、低級アルカンス
ルホニル、モルフォリノスルホニル、チオモルフォリノ
スルホニル、ピペリジノスルホニル、4-メチルピペラジ
ニルスルホニル又はピペラジノスルホニル又はN-ピリジ
ル- 低級アルキル-N- 低級アルキル- カルバモイル、例
えば、N-(2-,3-若しくは4-ピリジルメチル)-N-メチル-
カルバモイルによりN-アセチル化されているもの;ある
いはまた又は特にN-( フェニル- 低級アルキル)-アミノ
カルボニル、例えば、N-ベンジルアミノカルボニル、N-
低級アルキルアミノカルボニル、例えば、tert- ブチル
アミノカルボニル、N,N-ジ- 低級アルキルアミノカルボ
ニル、例えばN,N-ジメチルアミノカルボニル、N-( 低級
アルコキシ- 低級アルキル)-アミノ-カルボニル、例え
ば、N-(2- メトキシエトキシ)-アミノカルボニル、又は
先に記載したようなアミノ酸のアシル基であって、その
α- アミノ酸がそれらの基の中の1 つによりアシル化さ
れているもの、であり、但し上記の2 つの基R 1 及びR
9 の1 以下が水素であることができるものとし、R 2 、
R 4 、R 6 及びR 8 が水素であり、
【００８４】R 3 が、低級アルキル;C3 -C7 シクロアル
キル- 低級アルキルであって、C 3 -C7 シクロアルキル
が非置換又は低級アルキル、例えば、イソプロピル、ハ
ロ- 低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ- 若しくはジ-
低級アルキルアミノ、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素
又は臭素、ニトロ及び/ 又はシアノによりモノ- 若しく
はトリ- 置換されており、好ましくは、低級アルキル、
特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、イソブチル又はtert- ブチルに末端で結合され
ているもの、例えば、シクロブチル-,シクロペンチル-,
シクロヘキシル- 若しくはシクロヘプチル- 低級アルキ
ル、例えば、- メチル又は- エチル、特にシクロヘキシ
ル- 低級アルキル、例えば、シクロヘキシルメチル;;
又はアリール- 低級アルキルであって、アリールが独立
して、アリール- 低級アルカノイルR 1 又はR 9 中で定
義したものと同じであり、あるいは、そしてまた、特
に、フェニル- 低級アルコキシベンジル、4-(3,4- 低級
アルコキシベンジルオキシ) ベンジル、低級アルコキシ
- 低級アルコキシベンジル又は低級アルキレンジオキシ
フェニルメチルであって、そして特に、フェニルであっ
て非置換又は、低級アルキル、例えば、メチル、エチル
又はプロピル、ハロ- 低級アルキル、例えば、トリフル
オロメチル、フェニル、1-若しくは2-ナフチル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、等特にイソ
ブトキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ、N-低級アル
キルカルバモイル- 低級アルコキシ又はN,N-ジ- 低級ア
ルキルカルバモイル- 低級アルコキシ、アミノ、モノ-
若しくはジ- 低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
ミノ、例えば、ピバロイルアミノ、ハロゲン、例えば、
フッ素、塩素又は臭素、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、ベンジル-,ナフチル- 若しくはフル
オレニル- 低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイ
ル、スルホ、低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒド
ロキシ-低級アルコキシホスホリル若しくはジ- 低級ア
ルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ- 若しくはジ
- 低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、モノ-
若しくはジ- 低級アルキルアミノスルホニル、ニトロ及
び/ 又はシアノによりモノ- 〜トリ- 置換されてもよい
もの、特にフェニル- 低級アルキルであって非置換又
は、上記の置換基により置換されているもの、特に、ベ
ンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フ
ルオロ-,4-トリフルオロ-,4-シアノ-,4-メトキシ- 若し
くは4-ヒドロキシベンジル等、又は特に:4- 低級アルコ
キシベンジル(特に、4-メトキシベンジルにおけるより
も多い全アルコキシ炭素原子をもつもの) 、例えば、4-
イソブトキシベンジル、3,4-ジ- 低級アルコキシベンジ
ル、例えば、3,4-ジメトキシベンジル、フェニル- 低級
アルコキシベンジル、例えば、4-ベンジルオキシベンジ
ル、4-(3,4- ジ- 低級アルコキシベンジルオキシ) ベン
ジル、低級アルコキシ- 低級アルコキシベンジル、例え
ば、4-(2- メトキシエトキシ) ベンジル、低級アルキレ
ンジオキシフェニルメチル、例えば、3,4-メチレン- ジ
オキシフェニルメチル、又はジフェニルメチル、例え
ば、4-ビフェニルメチル、より特にフェニル- 低級アル
キル、特に最後に定義したもの等、又は特にチエニルメ
チル又はテトラヒドロピラニルメチル、例えば、2-チエ
ニルメチル又は4-(2,3,5,6- テトラ- ヒドロ) ピラニル
メチルであり、
【００８５】R 5 が、低級アルカノイルオキシ、オクタ
ノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、
ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、ヒドロキ
シ- 低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ- 低級ア
ルカノイルオキシ、低級アルカノイルオキシ- 低級アル
カノイルオキシ、ハロ- 低級アルカノイルオキシ、例え
ば、α-ハロアセトキシ、例えば、α- クロロ-,α- ブ
ロモ-,α- ヨード-,α, α, α-トリフルオロ- 若しく
はα, α, α- トリクロロ- アセトキシ、カルボキシ-
低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル-
低級アルカノイルオキシ、カルバモイル- 低級アルカノ
イルオキシ、低級アルキル- カルバモイル- 低級アルカ
ノイルオキシ、ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級ア
ルカノイルオキシ、ヒドロキシ- カルボキシ- 低級アル
カノイルオキシ、ヒドロキシ- 低級アルコキシカルボニ
ル- 低級アルカノイルオキシ、ジ- ヒドロキシ- カルボ
キシ- 低級アルカノイルオキシ、ジヒドロキシ- 低級ア
ルコキシカルボニル- 低級アルカノイルオキシ、ピロー
ルイルカルボニルオキシ、例えば、2-若しくは3-ピロー
ルイルカルボニルオキシ、フリール- 低級アルカノイル
オキシ、例えば、フリールカルボニルオキシ、例えば、
2-フリールカルボニルオキシ、5-ヒドロキシメチル- フ
ラン-2- イルカルボニルオキシ、チエニルカルボニルオ
キシ、例えば、2-チエニルカルボニルオキシ、イミダゾ
ールイル- 低級アルカノイルオキシ、例えば、イミダゾ
ールイルカルボニルオキシ、例えば、4-イミダゾールイ
ルカルボニルオキシ、イミダゾールイル- アセトキシ、
例えば、4-イミダゾールイルアセトキシ、イミダゾール
イルプロピオニルオキシ、例えば、3-(4- イミダゾール
イル)-プロピオニルオキシ、ピリジル- 低級アルカノイ
ルオキシ、例えば、ピリジルカルボニルオキシ、例え
ば、2-,3- 若しくは4-ピリジルカルボニルオキシ、イン
ドールイル- カルボニルオキシ、例えば、2-,3- 若しく
は5-インドールイルカルボニルオキシ、キノールイル-
低級アルカノイルオキシ、キノールイル- カルボニルオ
キシ、例えば、キノリン-2- イルカルボニルオキシ、ピ
ロリジンイルカルボニルオキシ、例えば、ピロリジンイ
ル-3- カルボニルオキシ、ピペリジンイルカルボニルオ
キシ、例えば、2-,3- 若しくは4-ピペリジンイルカルボ
ニルオキシ、モルフォリノカルボニルオキシ、チオモル
フォリノカルボニルオキシ、モルフォリノアセトキシ、
チオモルフォリノアセトキシ、又は4-低級アルキル-1-
ピペラジノアセトキシ、例えば、4-メチル- ピペラジノ
アセトキシ、低級アルケノイルオキシ( 低級アルケノイ
ル基が好ましくは飽和炭素原子を介して結合酸素原子に
結合されているもの) 、例えば、アクリロイルオキシ、
ビニルアセトキシ、クロトノイルオキシ又は3-若しくは
4-ペンテノイルオキシ、低級アルキノイルオキシ、例え
ば、プロピオロイルオキシ又は2-若しくは3-ブチノイル
オキシ、C 3 -C8 シクロアルキル- カルボニルオキシ、
C 3 -C8 シクロアルキルアセトキシ、フェニル- 低級ア
ルカノイルオキシ、例えば、ベンジルオキシ、フェニル
アセトキシ又は3-フェニルプロピオニルオキシ、であっ
て、非置換、又はそのフェニル基内で、低級アルキル、
例えば、メチル、ハロ- 低級アルキル、例えば、クロロ
- 又はブロモ- メチル、ハロゲン、例えば、フッ素又は
塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキ
シ、ピペリジノメチル、ピペラジン-1- イルメチル、4-
低級アルキル- ピペラジン-1- イルメチル、例えば、4-
メチル若しくは4-エチル- ピペラジン-1- イルメチル、
4-低級アルカノイル- ピペラジン-1- イルメチル、例え
ば、4-アセチル- ピペラジン-1- イルメチル、モルフォ
リノ- 低級アルキル、例えば、モルフォリノメチル、チ
オモルフォリノメチル、シアノ及び/ 又はニトロにより
モノ- 若しくはポリ- 置換されているもの、特に上記の
置換基の中の1つによりモノ- 置換されているもの、
【００８６】又は以下のアミノ酸: グリシン、アラニ
ン、2-アミノブチル酸、3-アミノブチル酸、4-アミノブ
チル酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノペンタン酸、5-
アミノペンタン酸、3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘキ
サン酸、5-アミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセ
リン、トレオニン、メチオニン、シスチン、プロリン、
フェニルアラニン、チロシン、シクロヘキシルアラニ
ン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、
グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、
リジン、オルニチン、3-アミノプロパン酸、α, γ- ジ
アミノブチル酸及びα, β- ジアミノプロピオン酸、か
ら選ばれたアミノ酸の、問題のアミノ酸のカルボキシ基
からのカルボニルを含むカルボニルオキシ基を介して結
合された残基、特に、アラニン、バリン、ノルバリン、
ロイシン、3-アミノプロピオン酸、2-アミノブチル酸、
3-アミノブチル酸、4-アミノブチル酸、3-アミノペンタ
ン酸、4-アミノペンタン酸、5-アミノペンタン酸、3-ア
ミノヘキサン酸、4-アミノヘキサン酸又は5-アミノヘキ
サン酸及びイソロイシンから選ばれている脂肪族アミノ
酸の、又はグリシン、アスパラギン、グルタミン、メチ
オニン、リジン、ヒスチジン、プロリン及びフェニルア
ラニンから選ばれているアミノ酸の残基であり、上記の
アミノ酸のそれぞれが、D-、L-若しくは(D,L)-型、好ま
しくはL-型( 不斉炭素原子が存在しない場合、例えば、
グリシンの場合を除く) となることができるものであ；
そして、アミノ基が、非置換又は、例えば、低級アルキ
ル、例えば、メチル、n-プロピル又はn-ブチルにより、
ピリジル- 低級アルキル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピ
リジルメチルにより、及び/ 又はフェニル- 低級アルキ
ル、例えば、ベンジルにより、モノ- 若しくはジ-N- ア
ルキル化されており、そして/ 又は、例えば、低級アル
カノイル、特に、アセチル、プロピオニル又はピバロイ
ルにより、フェニル- 低級アルカノイル、例えば、ベン
ゾイル又はフェニルアセチルにより、低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、tert- ブトキシカルボニルにより、
又はフェニル- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベ
ンジルオキシカルボニルにより、N-アシル化されている
もの；あるいはまた、又は特にパルミトイルオキシであ
り; そして、
【００８７】R 7 が、R 3 と独立して、そこで定義した
基の中の1 つ、特に、イソブチル又はn-ブチル、C 3 -C
7 シクロアルキル- 低級アルキル特に、シクロヘキシル
- 低級アルキル、例えば、シクロヘキシルメチル、又は
アリール- 低級アルキルR 3 のために定義したようなア
リール- 低級アルキル、特にフェニル- 低級アルキルで
あって非置換又は、上記の置換基により置換されている
もの、特に、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニル
プロピル、4-フルオロ-,4-トリフルオロ-,4-シアノ-,4-
メトキシ- 若しくは4-ヒドロキシベンジル等、又は特に
4-低級アルコキシベンジル( 特に、4-メトキシベンジル
におけるよりも多い全アルコキシ炭素原子をもつもの)
、例えば、4-イソブトキシベンジル、3,4-ジ- 低級ア
ルコキシベンジル、例えば、3,4-ジメトキシベンジル、
フェニル- 低級アルコキシベンジル、例えば、4-ベンジ
ルオキシベンジル、4-(3,4- ジ- 低級アルコキシベンジ
ルオキシ) ベンジル、低級アルコキシ- 低級アルコキシ
ベンジル、例えば、4-(2- メトキシエトキシ) ベンジ
ル、低級アルキレンジオキシフェニルメチル、例えば、
3,4-メチレン- ジオキシフェニルメチル、又はジフェニ
ルメチル、例えば、4-ビフェニルメチル、より特にフェ
ニル- 低級アルキル、特に最後に定義したもの等、又は
特にチエニルメチル又はテトラヒドロピラニルメチル、
例えば、2-チエニルメチル又は4-(2,3,5,6- テトラ- ヒ
ドロ) ピラニルメチルであり、少なくとも1 つの塩形成
基が存る場合には、それらの塩である、化合物である。
【００８８】特に好ましいのは、式(I) の化合物であっ
て、R 1 及びR 9 が、それぞれ独立して水素、低級アル
カノイル、例えば、アセチル又はプロピオニル、フェニ
ル- 低級アルカノイル、例えば、フェニルアセチル、フ
ェニル- 低級アルカノイルであって、その低級アルカノ
イル基がカルバモイルにより置換されているもの、例え
ば、2-カルバモイル-3- フェニルプロピオニル、モルフ
ォリノ-低級アルカノイル、例えば、モルフォリノカル
ボニル、チオモルフォリノ- 低級アルカノイル、例え
ば、チオモルフォリノカルボニル、ピリジル- 低級アル
カノイル、例えば、2-,3- 若しくは4-ピリジルアセチ
ル、キノールイル- 低級アカノイル、例えば、キノリン
-2- イルカルボニル、テトラゾールイル- 低級アルカノ
イル、例えば、3-テトラゾール-1- イル- プロピオニ
ル、そのアミノ窒素原子において、N-モルフォリノ- 若
しくはN-チオモルフォリノ- カルボニルにより置換され
ているアミノ- 低級アルカノイル、例えば、N-モルフォ
リノ- 若しくはN-チオモルフォリノ- カルボニルアミノ
- 低級アルカノイル、例えば、N-モルフォリノ- 若しく
はN-チオモルフォリノ- カルボニルアミノ- アセチル、
3 ハロゲン原子までを含むハロ- 低級アルカノイル、例
えば、トリフルオロアセチル、2-(N-モルフォリノ- 低
級アルキルカルバモイル)-低級アルカノイル、例えば、
2(R,S)-(N-(2- モルフォリノエチル)-カルバモイル)-3-
メチル- ブチリル、2-( ピリジル- 低級アルキル)-カル
バモイル)-低級アルカノイル、例えば、2(R,S)-(N-(2-
ピリジルメチル)-カルバモイル)-3-メチル- ブチリル、
低級アルコキシカルボニル、特に、メトキシ-,エトキシ
-,イソブトキシ- 若しくはtert- 低級アルコキシ- カル
ボニル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、例え
ば、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロフリール
- 低級アルコキシカルボニル、例えば、2-テトラヒドロ
フリール- メトキシカルボニル、低級アルケニルオキシ
カルボニル(好ましくは、飽和炭素原子を介してその酸
素原子に結合されている低級アルケニル基をもつ) 、例
えば、アリルオキシカルボニル、低級アルコキシ- 低級
アルコキシカルボニル、例えば、2-メトキシエトキシカ
ルボニル、( 低級アルコキシ-低級アルコキシ)-低級ア
ルコキシカルボニル、例えば、2-(2- メトキシエトキ
シ)-エトキシカルボニル、低級アルカンスルホニル、例
えば、メタン- 若しくはエタン- スルホニル、モルフォ
リノスルホニル、チオモルフォリノスルホニル、N-ピリ
ジル- 低級アルキル-N- 低級アルキルカルバモイル、例
えば、N-( 2-ピリジルメチル)-N-メチル- アミノカルボ
ニル、又はアミノ酸のアシル基であって、D-、L-若しく
は(D,L)-型( グリシンを除く) の、グリシン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、
グルタミン酸及びアスパラギンから選ばれたアミノ酸残
基の、そのカルボキシ基のアルボニルを介して結合され
ており、
【００８９】α- アミノ基が非置換又は先に述べた他の
基R 1 又はR 9 の中の1 つ( アミノ酸のアシル基を除
く) によりアシル化されており、特に好ましいものは、
N-モルフォリノカルボニル- グリシン、N-(N-(2-,3- 若
しくは4-ピリジル) メチル-N- メチルアミノカルボニ
ル)-グリシン、バリン、N-( トリフルオロアセチル)-バ
リン、N-フェニルアセチル- バリン、N-アセチル- バリ
ン、N-(2- カルバモイル-3-フェニル- プロピオニル)-
バリン、N-(2- 若しくは3-ピリジルアセチル)-バリン、
N-テトラヒドロフリール-[2H]-メトキシカルボニル- バ
リン、N-(2- メトキシ) エトキシカルボニルバリン、N-
(2- メトキシエトキシ) エトキシカルボニル-バリン、N
-(3-(テトラゾール-1- イル)-プロピオニル)-バリン、N
-( キノリン-2- イルカルボニル)-バリン、N-メトキシ
カルボニル- バリン、N-イソブトキシカルボニル- バリ
ン、N-tert- ブトキシカルボニル- バリン、N-ベンジル
オキシカルボニル- バリン、N-( モリフォリノカルボニ
ル)-バリン、N-(N-(モルフォリノカルボニル) アミノア
セチル)-バリン、N-モルフォリノカルボニルアミノアセ
チル- バリン、N-メタンスルホニル- バリン、モルフォ
リノスルホニル- バリン、N-アセチル- イソロイシン、
N-プロピオニル- イソロイシン、N-( ベンジルオキシカ
ルボニル)-イソロイシン、グルタミン酸、N-ベンジルオ
キシカルボニル- グルタミン酸、アスパラギン、N-ベン
ジルオキシカルボニル- アスパラギン及び/又はキノリ
ン-2- イルカルボニル- アスパラギン酸であり、そのア
ミノ酸残基が好ましくは(L) 又は(D,L)-型、そしてバリ
ンの場合には(D)-型のものであり;( 但し上記の基R 1
及びR 9 の1 以下が水素であることを条件とする)R
2 、R 4 、R 6 及びR 8 が水素であり、
【００９０】R 3 が、低級アルキル、例えば、n-ブチル
又はイソブチル、シクロヘキシル- 低級アルキル、例え
ば、シクロヘキシルメチル、又はフェニル- 低級アルキ
ルであって、非置換又は、フッ素、低級アルコキシ、例
えば、メトキシ、又はシアノにより置換されているも
の、特に、ベンジル、4-フルオロ- ベンジル又は4-シア
ノ- ベンジルであり、R 5 が、低級アルカノイルオキ
シ、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、ペンタノイルオキシ又はピバロイルオキシ、
オクタノイルオキシ、デカノイルオキシ、ドデカノイル
オキシ、カルボキシ- 低級アルカノイルオキシ、例え
ば、3-カルボキシプロピオニルオキシ、フリール- 低級
アルカノイルオキシ、例えば、2-フリールカルボニルオ
キシ、イミダゾールイル- 低級アルカノイルオキシ、4-
イミダゾールイルカルボニルオキシ、イミダゾールイル
- アセトキシ又は3-(4- イミダゾールイル)-プロピオニ
ルオキシ、ピリジル- 低級アルカノイルオキシ、例え
ば、2-,3- 若しくは4-ピリジルカルボキシ、2-ピリジル
アセトキシ又は3-(2- ピリジル) プロピオニルオキシ、
キノールイル- 低級アルカノイルオキシ、例えば、キノ
リン-2- イルカルボニルオキシ、アミノアセトキシ( グ
リシルオキシ) 、N-低級アルキルアミノアセトキシ、例
えば、N-メチルアミノアセトキシ、N,N-ジ- 低級アルキ
ルアミノアセトキシ、N,N-ジメチル- アミノアセトキ
シ、N-低級アルキル-N- フェニル- 低級アルキルアミノ
アセトキシ、例えば、N-ベンジルオキシカルボニル-N-
メチル- アミノアセトキシ、フェニル- 低級アルカノイ
ルオキシ、4-モルフォリノ- 低級アルキルベンゾイルオ
キシ、例えば、4-モルフォリノメチルベンゾイルオキ
シ、4-ハロメチルベンゾイルオキシ、ヒスチジルオキシ
又はプロポキシであり、そして、
【００９１】R 7 が、R 3 のために最後に定義したもの
と同じであり、特に、低級アルキル、例えば、イソブチ
ル又はn-ブチル; シクロヘキシル- 低級アルキル; 又は
フェニル- 低級アルキルであって非置換又は、ハロゲ
ン、例えば、フッ素、低級アルコキシ、例えば、メトキ
シ、又はシアノにより置換されているもの; R 3 のため
に最後に定義したもの、又は少なくとも1 つの塩形成基
が存在する場合にはそれらの塩であり、非常に好ましい
のは、R 1 及び/ 又はR 9 がモルフォリノスルホニル又
はチオモルフォリノスルホニルでないところの化合物で
ある。
【００９２】特に好ましいのは、式(I) の化合物であっ
て、式中、R 1 が低級アルコキシカルボニル、ハロ- 低
級アルコキシカルボニル、フェニル- 低級アルコキシカ
ルボニル、一価の残基であって、バリン、アラニン、ロ
イシン及びイソロイシンから選ばれている脂肪族アミノ
酸の、カルボニルを介して結合されており、又はそのア
ミノ窒素原子において、フェニル- 低級アルカノイル、
モルフォリニル- 低級アルカノイル、チオモルフォリニ
ル- 低級アルカノイル、ピリジル- 低級アルカノイル、
低級アルコキシカルボニル及びフェニル- 低級アルコキ
シカルボニルの基の中の1 つによりアシル化された先に
定義したような脂肪族アミノ酸の、カルボニルを介して
結合されており、上記の全てのアミノ酸がD-、D,L-又は
L-型、好ましくはL-型であるものであり、R 2 が水素で
あり、R 3 がフェニル- 低級アルキル、4-フルオロフェ
ニル- 低級アルキル又はシクロヘキシル- 低級アルキル
であり、R 4 が水素であり、R 5 が低級- アルカノイル
オキシ、オクタノイルオキシ、デカノイルオキシ、ドデ
カノイルオキシ、カルボキシ- 低級アルカノイルオキ
シ、フリール- 低級アルカノイルオキシ、イミダゾール
イル- 低級アルカノイルオキシ、ピリジル- 低級アルカ
ノイルオキシ、キノールイル- 低級アルカノイルオキ
シ、アミノアセトキシ( グリシルオキシ) 、N-低級アル
キルアミノアセトキシ、N,N-ジ- 低級アルキルアミノア
セトキシ、N-低級アルキル-N- フェニル- 低級アルコキ
シカルボニルアミノアセトキシ、フェニル- 低級アルカ
ノイルオキシ、4-モルフォリノメチルベンジルオキシ、
4-ハロメチルベンジルオキシ、ヒスチジルオキシ又はプ
ロリルオキシ(=ピリジン-2- イルカルボニルオキシ) で
あり、R 6 が水素であり、R 7 が低級アルキル、シクロ
ヘキシル- 低級アルキル、フェニル- 低級アルキル、4-
シアノフェニル- 低級アルキル又は4-フルオロフェニル
- 低級アルキルであり、R 8 が水素であり、そして、R
9 がR 1 のために述べた基の中の1 つであり、そしてR
3 及びR 5 基を担持している不斉炭素原子がS-配置であ
るもの、又は医薬として許容されるそれらの塩である。
【００９３】非常に好ましいのは、式中、R 1 及びR 9
がN-メトキシカルボニルバリールであり、R 2 、R 4 、
R 6 及びR 8 が水素であり、R 3 がベンジル又はシクロ
ヘキシルメチルであり、R 5 が低級アルカノイルオキ
シ、特にアセトキシ又はピリジルカルボニルオキシ、特
に2-ピリジル- カルボニルアオキシであり、そしてR 7
がシクロヘキシルメチル又はベンジルである式(1) の化
合物、又は医薬として許容されるそれらの塩、特にR 3
を担持している炭素原子及びR 5 基を担持している炭素
原子が(S)-配置である化合物の異性体(isomer)である。
【００９４】非常に好ましいのは、式中、R 1 及びR 9
がそれぞれ独立してN-低級アルコキシカルボニル- バリ
ールであり、R 2 が水素であり、R 3 がフェニルメチル
又はシクロヘキシルメチルであり、R 4 が水素であり、
R 5 がパルミトイルオキシ、低級アルコキシ- 低級アル
カノイルオキシ又はピリジルカルボニルオキシであり、
R 6 が水素であり、R 7 がフェニルメチル又はシクロヘ
キシルメチルであり、そしてR 8 が水素である式(1)の
化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩である。
【００９５】上記の化合物の中で、特に好ましいのは、
式(I) の1-[2(S)-パルミトイルオキシ-3(S)-(N-(メトキ
シ- カルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(2-メトキシ
- カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン又は医薬とし
て許容されるそれらの塩; 又は、式(I) の1-[2(S)-( メ
トキシ- アセトキシ)-3(S)-(N-( メトキシ- カルボニ
ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[
シクロヘキシルメチル]-2-[N-(2-メトキシ- カルボニ
ル)-(L)-バリール] ヒドラジン又は医薬として許容され
るそれらの塩; 又は、式(I) の1-[2(S)-(2- ピリジル-
カルボニル) オキシ-3(S)-(tert-ブトキシ-カルボニル)
アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメ
チル]-2-[tert-ブトキシ- カルボニル] ヒドラジン又は
医薬として許容されるそれらの塩である。
【００９６】特に好ましいのは、式中、R 1 がキノリン
-2- イル- カルボニル-(L)- アスパラギニルであり、R
2 が水素であり、R 3 がフェニルメチル、4-低級アルコ
キシフェニルメチル又は4-ベンジルオキシフェニルメチ
ルであり、R 4 が水素であり、R 5 が低級- アルカノイ
ルオキシ、例えば、ブチリルオキシ、オクタノイルオキ
シ、デカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、パルミト
イルオキシ、低級アルコキシ- 低級アルカノイルオキ
シ、例えば、メトキシアセトキシ、カルボキシ- 低級ア
ルカノイルオキシ、フリール- 低級アルカノイルオキ
シ、イミダゾールイル- 低級アルカノイルオキシ、ピリ
ジル- 低級アルカノイルオキシ、例えば、特にピリジニ
ルカルボニルオキシ、例えば、2-若しくは3-ピリジニル
カルボニルオキシ、キノールイル- 低級アルカノイルオ
キシ、アミノアセトキシ( グリシルオキシ) 、N-低級ア
ルキルアミノアセトキシ、N,N-ジ- 低級アルキルアミノ
アセトキシ、N-低級アルキル-N- フェニル- 低級アルコ
キシカルボニルアミノアセトキシ、フェニル- 低級アル
カノイルオキシ、4-モルフォリノメチルベンゾイルオキ
シ、4-ハロメチルベンゾイルオキシ、ヒスチジルオキシ
又はプロリルオキシ(=ピロリジン-2- イルカルボニルオ
キシ) であり、R 6 が水素であり、R 7 がフェニルメチ
ル、4-低級アルコキシフェニルメチル又はシクロヘキシ
ルメチルであり、R 8 が水素であり、そして、R 9 が低
級アルコキシカルボニル-(L)- バリール、低級アルコキ
シ- 低級アルコキシ- 低級アルコキシカルボニル-(L)-
バリール、フェニル- 低級アルコキシカルボニル-(L)-
バリール、低級アルカノイル-(L)- バリール、ベンジル
アミノカルボニル、C 3 -C7 アルケニルオキシカルボニ
ル又は低級アルコキシカルボニルである、式(1) の化合
物、又は医薬として許容されるそれらの塩、特に、1-[2
(S)-(2- ピリジルカルボニル) オキシ-3(S)-(N- キノリ
ン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フ
ェニルブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[N-(メトキシカ
ルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン、1-[2(S)-ブチリ
ルオキシ-3(S)-(N- キノリン-2- カルボニル)-(L)-アス
パラギニル) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ フェニル
メチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒ
ドラジン、1-[2(S)-(2- ピリジルカルボニル) オキシ-3
(S)-(N- キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニ
ル) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メトキシフェニ
ルメチル]-2-[N-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリ
ール] ヒドラジン、及び、1-[2(S)-( メトキシ- アセチ
ル) オキシ-3(S)-(N- キノリン-2- カルボニル)-(L)-ア
スパラギニル) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メト
キシフェニルメチル]-2-[N-(ベンジルオキシカルボニ
ル)-(L)-バリール] ヒドラジン、又は医薬として許容さ
れるそれらの塩である。
【００９７】非常に好ましいのは、1-[2(S)-プロピオニ
ルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリー
ル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシル
メチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒ
ドラジン;1-[2(S)-ブチリルオキシ-3(S)-(N-(メトキシ
カルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボ
ニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ペンタノイ
ルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリー
ル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシル
メチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒ
ドラジン;1-[2(S)-オクタノイルオキシ-3(S)-(N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカ
ルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-デカノ
イルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリー
ル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシル
メチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒ
ドラジン;1-[2(S)-ドデカノイルオキシ-3(S)-(N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカ
ルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ピバロ
イルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリー
ル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシル
メチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒ
ドラジン;1-[2(S)-(2- フリールカルボニル) オキシ-3
(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-
[2(S)-(4- イミダゾールイルカルボニル) オキシ-3(S)-
(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メ
トキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)
-(4- イミダゾールイルアセチル) オキシ-3(S)-(N-(メ
トキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル
- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシ
カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-(3-(4
-イミダゾールイル)-プロピオニル) オキシ-3(S)-(N-
(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
ニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-
ベンゾイルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-
バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘ
キシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリー
ル] ヒドラジン;
【００９８】1-[2(S)-(2- ピリジルアセチル) オキシ-3
(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-
[2(S)-(3-(ピリジン-2- イル)-プロピオニル) オキシ-3
(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-
[2(S)-( キノリン-2- イルカルボニル) オキシ-3(S)-(N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
ニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-
( アミノアセチル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニ
ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[
シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-
(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-(N- メチルアミノ
アセチル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-
バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘ
キシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリー
ル] ヒドラジン;1-[2(S)-(N,N- ジメチルアミノアセチ
ル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリー
ル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシル
メチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒ
ドラジン;1-[2(S)-(N- ベンジルオキシカルボニル-N-
メチル- アミノアセチル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカ
ルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボ
ニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-プロリルオ
キシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) ア
ミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチ
ル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラ
ジン;1-[2(S)-(4- モルフォリノメチルベンゾイル) オ
キシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) ア
ミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチ
ル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラ
ジン;1-[2(S)-(4- クロロメチルベンゾイル) オキシ-3
(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N
−（メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1
-[2(S)-(3- カルボキシプロピオニル) オキシ-3(S)-(N-
(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
ニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン又は医薬と
して許容されるそれらの塩である。
【００９９】全体の中で最も好ましいには、本例中に述
べる化合物及びそれらの塩である。式(I) の化合物及び
少なくとも1 つの塩形成基をもつような化合物の塩は、
それ自体既知の方法であって、例えば、以下の: a)以下の式(II)のヒドロキシ化合物:
【０１００】
【化１３】 〔ここで、上記の基は、式(I) の化合物のために定義し
たものと同じである〕を以下の式(III) のカルボン酸:
【０１０１】
【化１４】 〔ここで、R 5 が式(I) の化合物のために定義したもの
と同じである〕、又はそれらの反応性誘導体によりアシ
ル化し、本反応において参加を意図されていない式(II)
及び式(III) の出発物質内の遊離官能基を、所望によ
り、保護形態とし、そして存在する保護形態のいずれを
も取り除き、又は、 b)式(I) の化合物( ここで、R 9 が非置換の又は置換さ
れたアルキル、アリール又は複素環により置換されたア
シル、スルホ、又はスルホニルであり、残りの基は定義
したものと同じである。) の製造のために、以下の式(I
V)のアミノ化合物:
【０１０２】
【化１５】 〔ここで、上記の基は直前に定義したものと同じであ
る。〕を、以下の式 (Ｖ)の酸:
【０１０３】
【化１６】 〔ここで、R 9 ' はR 9 のために定義したものと同じで
あるが、水素及び非置換又は置換アルキルを除いたもの
である。〕、又はそれらの反応性誘導体により縮合し、
本反応において参加するものを除いた遊離官能基を、所
望により、保護形態とし、そして存在する保護形態のい
ずれをも取り除き、又は、
【０１０４】c)式(I) の化合物( ここで、R 1 が非置換
の又は置換されたアルキル、アリール又は複素環により
置換されたアシル、スルホ、又はスルホニルであり、残
りの基は定義したものと同じである。) の製造のため
に、以下の式(VI)のアミノ化合物:
【０１０５】
【化１７】 〔ここで、上記の基は直前に定義したものと同じであ
る。〕を、以下の式(VII)の酸:
【０１０６】
【化１８】 〔ここで、R 1 ' はR 1 のために定義したものと同じで
あるが、水素及び非置換又は置換アルキルを除いたもの
である。〕、又はそれらの反応性誘導体により縮合し、
本反応において参加するものを除いた遊離官能基を、所
望により、保護形態とし、そして存在する保護形態のい
ずれをも取り除き、又は、 d)式(I) の化合物( ここで、R 1 及びR 9 が、非置換の
又は置換されたアルキル、アリール又は複素環により置
換されたアシル、スルホ、又はスルホニルから選ばれて
いる2 つの同一な基であり、残りの基は定義したものと
同じである。) の製造のために、以下の式(VIII)のジア
ミノ化合物:
【０１０７】
【化１９】 〔ここで、上記の基は直前に定義したものと同じであ
る。〕を、上記の同一なR 1 及びR 9 基を導入するのに
好適な酸〔ここで、R 1 及びR 9 は直前に定義したもの
と同じである。〕、又はそれらの反応性誘導体により縮
合し、本反応において参加するものを除いた遊離官能基
を、所望により、保護形態とし、そして存在する保護形
態のいずれをも取り除き、又は、
【０１０８】e)式(I) の化合物( ここで、R 7 の代わり
に、非置換の又は置換されたアルキル又はシクロアルキ
ルであるR 7 ''基が在る。) の製造のために、以下の式
(I')の化合物:
【０１０９】
【化２０】 〔ここで、R 7 ’が水素であり、そして残りの基は定義
したものと同じである。〕において、上記のR 7 ''基
を、以下の式(XII) の化合物:
【０１１０】
【化２１】 〔ここで、Ｘが脱離基であり、R 7 ''が非置換の又は置
換されたアルキル又はシクロアルキルである〕による置
換により導入し、本反応において参加するものを除いた
遊離官能基を、所望により、保護形態とし、そして存在
する保護形態のいずれをも取り除き、又は、 f)上記の置換基が先に定義したものと同じである式(I)
の化合物物において、問題の式(I) の化合物中に少なく
とも1 つの官能基が保護基により保護されている場合に
は、その存在する保護基を除去し、そして、所望によ
り、先の工程a)〜f)のいずれか1 つに従い得られる、少
なくとも1 つの塩形成基をもつ式(I) の化合物を、その
塩に変換し、又は、得られる塩を、その遊離化合物に若
しくは異なる塩に変換し、そして/ 又は、得られるアイ
ソマー混合物のいずれをも分割し、そして/ 又は、本発
明に記載の式(I) の化合物を、本発明に記載の式(I) の
異なる化合物に変換する、ような方法により得られる。
【０１１１】上記の方法を、以下に、詳細に記載する;
とくにことわらない限り、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R
5 、R 6 、R 7 、R 8 及びR 9 は、式(I) の化合物のた
めに定義したものと同じである: 方法a)( ヒドロキシ基のアシル化) ヒドロキシル基のアシル化は、式中R 5 がアミノカルボ
ニルオキシ及びそのアミノカルボニルオキシ基を介して
結合されているN-置換カルバミン酸の基を除き定義され
たものと同じである式(III) の酸を使用して、又はそれ
らの反応性誘導体を使用して、それ自体既知の方法で行
われる。好適な反応性誘導体は、例えば、以下の式(IX)
のカルボン酸:
【０１１２】
【化２２】 〔ここで、R 5 ' が先に定義したような、アシルオキシ
内で生じたアシル基の中の1 つであり、そしてZ 1 が特
に反応するよう活性化されたヒドロキシである(それ
故、式(IX)の化合物は、そのカルボニル基に結合したヒ
ドロキシ官能基の代わりに、活性化されたヒドロキシ、
好ましくは以下に定義するようなものを含んでいる)
。〕である。式(III) の遊離のカルボン酸は、例え
ば、強酸、例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸、スルホン
酸又はカルボン酸により、又は酸イオン交換基、例え
ば、塩化水素の、臭化水素の若しくはヨウ化水素の酸
で、硫酸で、置換されていないか又は置換された、例え
ば、ハロ置換されたアルカンカルボン酸により、又は式
(III) の酸により、好ましくは式(III) の酸の過剰量を
使用して、所望により、水- 結合剤により得られた反応
生成水を結合しながら、共沸蒸留により反応水を除去し
ながら、又は酸無水物、特に無機酸無水物、又はより特
に有機酸無水物、例えば、無水カルボン酸、例えば、無
水低級アルカンカルボン酸(無水ギ酸を除く) 、例え
ば、無水酢酸により抽出エステル化しながら、又は以下
に掲げるタイプの好適な活性剤又はカップリング剤によ
り、特にその場所で活性化されることができる。
【０１１３】R 5 '-Z 1 は、カルボン酸アジド(Z 1= ア
ジド; 例えば、対応する酸エステルをその対応するヒド
ラジド及びそれらの処理を介して亜硝酸と反応させるこ
とにより得られる);カルボン酸ハライド(Z 1= ハロゲ
ン、特に塩素又は臭素) 、特に酸クロライド又はブロマ
イドであって、例えば、有機酸ハライド、特にオギザリ
ル・ジハライド、例えば、オギザリル・ジクロライドと
の、又は無機酸ハライド、例えば、燐又は硫黄の酸ハラ
イド、例えば、3 塩化燐、3 臭化燐、5 塩化燐、5 臭化
燐、オキシ塩化燐、オキシ臭化燐、塩化チオニル又は臭
化チオニルとの反応により、又は温和な条件下での、テ
トラ- 低級アルキル- α- ハロ- エナミン、例えば、テ
トラメチル- α- ハロ- エナミン、特に1-クロロ-N,N,2
- トリメチル-1- プロペンアミンとの反応により、( 好
ましくは、不活性溶媒、特に塩化炭化水素、例えば、塩
化メチレン又はクロロホルム、又は他の、例えば、ジエ
チル・エーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランの
中での、-78 から50℃までの、特に-60 から30℃まで
の、例えば、-10 ℃から室温までの好ましい温度におけ
る反応により得られるもの(Devos,A.,et al.,J.C.S.Che
m.Common.1979,1180-1181,and Haveaux,B.,et al.,Org.
Synth.59,26(1980) を参照のこと。得られた酸ハライ
ド、例えば、Z 1 が塩素である式(IX)の酸クロライド
が、例えば、3 級窒素塩基、例えば、ピリジン及び/ 又
は4-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 触媒量で好ましく
は添加される）の存在中、-20 ℃から50℃までの、特に
0 ℃から室温までの好ましい温度での、式(II)との反応
により、その場でさらに使用されることも可能である)
;
【０１１４】活性化エステルであって、Z 1 が電子吸引
基をもつアルコールの基であるもの、特にシアノメトキ
シ、又はアリールオキシであってアリールが好ましくは
ハロゲン、ニトロ及び/ 又はシアノによりモノ- 若しく
はポリ- 置換されているフェニル又はナフチルであある
もの、例えば、、ニトロフェノキシ、例えば、4-ニトロ
フェノキシ又は2,4-ジニトロフェノキシ、又はポリ- ハ
ロフェノキシ、例えば、ペンタクロロフェノキシ;対称
の又は、好ましくは不斉の酸無水物であって、例えば、
式(III) 又はその共反応体の酸、好ましくは低級アルカ
ンカルボン酸、例えば、酢酸の、塩、例えば、アルカリ
金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩の、対応す
る相補的な酸ハライドに対する、特に式(III) のカルボ
ン酸の塩の反応の場合には、カルボン酸のハライド、例
えば、クロライド、例えば、塩化アセチルに対する、そ
して、Z 1 がハロゲン、例えば、塩素又は臭素である式
(IX)のカルボン酸ハライドの反応の場合には、低級アル
カンカルボン酸の塩、特に酢酸ナトリウム又はカリウム
に対する、作用によって得られることができるもの、で
あってもよい。
【０１１５】式(III) のカルボン酸をその場で活性化す
るための活性化及びカップリング剤として、特にカルボ
ジイミド、例えば、N,N'- ジ-C1 -C4 アルキル- 若しく
はN,N'- ジ-C5 -C7 シクロ- アルキル- カルボジイミ
ド、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド又はN,N'-
ジシクロヘキシルカルボジイミドが、有利には、活性化
触媒、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド又は置換さ
れていないか若しくは置換された、例えば、ハロ-,C 1
-C7 アルキル- 若しくはC 1 -C7 アルコキシ- 置換され
たN-ヒドロキシ- ベンゾトリアゾール又はN-ヒドロキシ
-5- ノルボルネン-2,3- ジカルボキシアミド、C 1 -C4
アルキルハロ- ホルメート、例えば、イソブチル・クロ
ロホルメート、好適なカルボニル化合物、例えば、N,N-
カルボニルジイミダゾール、好適な1,2-オキサゾリウム
化合物、例えば、2-エチル-5- フェニル-1,2- オキサゾ
リウム3'- スルホネート又は2-tert- ブチル-5- メチル
- イソキサゾリウム・パークロレート、好適なアシルア
ミノ化合物、例えば、2-エトキシ-1- エトキシカルボニ
ル-1,2- ジヒドロキノリン、又は好適なホスホリル・シ
アナミド若しくはアジド、例えば、ジエチルホスホリル
・シアナミド又はジフェニルホスホリル・アジド、また
トリフェニルホスフィン・ジスルフィド又は1-C 1 -C4
アルキル-2- ハロピリジニウム・ハライド、例えば、1-
メチル-2- クロロピリジニウム・ヨージドの添加を伴っ
て、使用されることができる。
【０１１６】式(III) の化合物内に2 つの遊離カルボキ
シ基、例えば、カルボキシ- 低級アルカン酸、例えば、
3-カルボキシプロピオン酸が存在する場合には、活性化
酸誘導体として分子内無水物、例えば、無水コハク酸が
存在することもできる。Z 1 は、好ましくは、ハロゲ
ン、例えば、塩素又は臭素、及びアシルオキシ、例え
ば、低級アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシであ
る。
【０１１７】そのカルボニル基を介してその結合酸素原
子に結合された炭酸のセミエステルのアシル基の導入の
特定の場合のために、特に好適なのは、Z 1 がハロゲ
ン、例えば、塩素である式(IX)の化合物であって、例え
ば、その相補的アルコール、例えば、未置換又は置換ア
ルキルアルコール、アリール- 低級アルキルアルコール
又は複素環- 低級アルキルアルコール( 未置換若しくは
置換アルコキシカルボニル、アリール- 低級アルコキシ
カルボニルオキシ又は複素環- 低級アルコキシカルボニ
ルオキシR 5 の定義中に定義したようなもの) を、ホス
ゲンと、又は他のハロゲン原子、特に塩素の代わりに臭
素を含むそれらのアナログと、好ましくは3 級窒素塩
基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミンの存在中
で、そして不活性溶媒、例えば、塩化炭化水素、例え
ば、塩化メチレン又はクロロホルム、エーテル、例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキ
サン、あるいはカルボン酸アミド、例えば、ジメチルホ
ルムアミド中で、反応させることにより合成されること
ができるものである。また、対応する式(IX)のN-カルボ
ニル・アゾリド(Z 1=N- 含有複素環、例えば、1-イミダ
ゾーリド) であって、例えば、ホスゲン及び他のハロゲ
ン原子によるそれらのアナログのために先に記載した条
件下での、その対応するN,N'- カルボニル・ジアゾリ
ド、例えば、N,N'- カルボニル・ジイミダゾールとの反
応によって得られるものが好適である。式(II)の化合物
と、対応する式(IX)の化合物との反応が、次に、以降の
条件下で行われる(Staab,H.A.,Angew.Chemie74,407(196
2)を参照のこと) 。
【０１１８】アミノカルボニルオキシR 5 の又はN-置換
されたアミノカルボニルオキシ基Rの導入の特定の場合
のためには、活性化酸誘導体として、特にその対応する
以下の式(IX') のイソシアネートが好適である:
【０１１９】
【化２３】 〔ここで、Q がA アミノ保護基、例えば、トリハロアセ
チル、例えば、トリフルオロ- 若しくはトリクロロ- ア
セチル、又はアミノ基が1 又は2 つの置換基を担持して
いるアミノカルボニルオキシ基R 5 の定義中で先に述べ
た置換されていないか若しくは置換された低級アルキル
基又はアリール基の中の1 つであって、Qがアミノ保護
基であるとき、式(II)の化合物との反応後に、その対応
する式(I)の化合物( R 5 が、アシルにより保護された
アミノ酸を遊離するための、以下に記すような保護基Q
の除去による、特に酸加水分解による、遊離アミノカル
ボニルである) を得ることができ、又は、Q が上記の置
換若しくは未置換の低級アルキル又はアリール基の中の
1 つであるとき、その窒素原子においてモノ- 置換され
たアミノカルボニルオキシR 5 をもつその対応する式
(I) の化合物を得ることができるもの、である。〕アミ
ノカルボニルオキシ及びN-モノ- 置換アミノカルボニル
オキシR 5 の両方が、以下の" 追加的方法の段階" 中に
記載するものと同じような好適な出発物質及び条件を使
用して、さらなる非置換又は置換低級アルキル基による
アルキル化により、N-分配アミノカルボニルオキシに変
換されることができる。
【０１２０】本反応は、それ自体既知の反応条件下で、
慣用温度で、不活性溶媒又は希釈剤の存在中で、特に上
記の式(III) のカルボン酸を活性化するために低級アル
カノイル酸無水物が使用されるときは、その非存在中
で、例えば、酸アミド、例えば、カルボン酸アミド、例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又
は1,3-ジメチル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(1H)- ピリミ
ジノン(DMPU)中で、又は無機酸のアミド、例えば、ヘキ
サメチル燐酸トリアミド、エーテル、例えば、環状エー
テル、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、又
は非環状エーテル、例えば、ジエチルエーテル又はエチ
レングリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水
素、例えば、ハロ- 低級アルカン、例えば、塩化メチレ
ン又はクロロホルム、ケトン、例えば、アセトン、ニト
リル、例えば、アセトニトリル、酸無水物、例えば、無
水酢酸、エステル、例えば、酢酸エチル、ビスアルカン
スルフィン、例えば、ジメチル・スルホキシド、窒素複
素環、例えば、ピリジン、又はこれらの混合溶媒、特に
無水の溶媒又は混合溶媒中で、上記の反応のために、そ
れぞれの場合に好適な特定の溶媒を選ぶことを可能にし
ながら、適切及び好都合なものとして、使用された化合
物の塩、特に使用されたカルボン酸の金属塩、例えば、
アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリ
ウム又はカリウム塩を使用しながら、触媒、例えば、ジ
メチルアミノピリジン、縮合剤又は中和剤、例えば、3
級窒素塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N-
メチルモルフォリン、ジメチルアミノピリジン又はエチ
ル・ジイソプロピルアミンの非存在又は存在中で、そし
てその反応及び/ 又は反応基質の性質に依存して、大気
圧下又は密閉容器中で、正常圧又は昇圧下、例えば、密
閉管内の反応条件下の反応混合物内で生じた圧力で、そ
して/ 又は不活性雰囲気中で、例えば、アルゴン又は窒
素雰囲気中で、行なわれることができる。好ましいの
は、いずれかの特定の場合において特に言及した反応条
件又は、特に本例の中に記すものに類似する反応条件で
ある。反応経過は、有利には、慣用の分析方法を使用し
て、特に薄層クロマトグラフィーを使用して監視でき
る。本明細書中に記載した反応のいずれかに好適な反応
条件、特に特に好まれるものとして述べる反応条件を選
ぶことができる。
【０１２１】本発明に記載の反応は、好ましくは、温和
な条件下で、特に-10 ℃から60℃までの温度で、例え
ば、0 ℃から室温さでの温度で、又は約50℃までの僅か
に昇温した温度で、例えば、約0 ℃から室温さでの温度
で、行われる。本反応が、Z 1がハロゲン、例えば、塩
素又は臭素である式(IX)のカルボン酸ハライドとの反応
の場合、及び無水物、特に対称無水物(Z1 =OR 5 ')との
反応の場合の両方において、その対応する式(IX)の化合
物( それぞれ、ハライド及びR 5 -O- R 5 ) が、特に、
式(II)の化合物に関しておおよそ等モル量又は過剰量
で、例えば、そのモル量の0.95倍から10倍までの量で使
用される。
【０１２２】方法a)のための式(II)の化合物として好ま
しいのは、以下の式(II'):
【０１２３】
【化２４】 〔式中、上記の基は、式(I) の化合物のために定義した
ものと同じである。〕により表される出発化合物、及び
塩形成基が存在する場合二はその化合物の塩である。
【０１２４】出発物質中の官能基であって、その反応が
避けられるべきもの、特にカルボキシ、アミノ、ヒドロ
キシ、メルカプト及び/ 又はスルホ基は、特に、ペプチ
ド化合物の合成において、そしてまた、セファロスポリ
ン及びペニシリン並びに核酸誘導体及び糖類の合成にお
いて、慣習的に使用される好適な保護基( 慣用保護基)
により保護されることができる。これらの保護基は、既
にその前駆体内に存在してもよいし、そして不所望の副
反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸
化、ソリボリシス等に対し、問題の官能基を保護するこ
とを意図されている。特定の場合においては、この保護
基は、反応が選択的に、例えば立体選択的に進行するこ
とを追加的に引き起こす。それらが、容易に、すなわち
不所望の副反応を引き起こすことなく、例えば、ソリボ
リシス、還元、光分解により、そしてまた酵素的に、例
えば、生理学的な条件下でも、除去され得ること、特に
それらが最終製品中に存在しないことが、保護基の特徴
である。
【０１２５】上記のような保護基による官能基の保護、
保護基それ自体及びそれらの除去のための反応は、例え
ば、標準的な研究、例えば、J.F.W.McOmie,"Protective
Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London
and New York 1973,in Th.W.Greene,"Protective Group
s in Organic Synthesis",Wiley,New York 1981, in"Th
e Peptides",Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer,ed
s.),Academic Press,London and New York 1981,in "Me
thoden der organischen Chemie",Houben-Weyl,4th edi
tion,Volume 15/I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 197
4,in H.-D.Jakubke and H.Jescheit,"Aminosaeuren,Pep
tide,Proteine"(" アミノ酸、ペプチド、蛋白質"),Verl
ag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach and Basle 1982,
and in Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Mo
nosaccharide und Derivate"(" 炭水化物の化学: 単糖
類及び誘導体"),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974
の中に記載されている。
【０１２６】カルボキシル基は、例えば、温和な条件下
で選択的に解裂されることができるエステル基の形態で
保護される。エステル形態で保護されたカルボキシル基
は、特に、好ましくはその低級アルキル基の1-位で分枝
しているか又は好適な置換基によりその低級アルキル基
の1-若しくは2-位で置換されている低級アルキル基によ
りエステル化される。低級アルキル基によりエステル化
された保護カルボキシル基は、例えば、メトキシカルボ
ニル又はエトキシカルボニルである。その低級アルキル
基の1-位で分枝している低級アルキル基によりエステル
化さた保護カルボキシル基は、例えば、tert- 低級アル
コキシカルボニル、例えば、tert- ブトキシカルボニル
である。
【０１２７】好適な置換基によりその低級アルキル基の
1-若しくは2-位で置換されている低級アルキル基により
エステル化された保護カルボキシ基は、例えば、1 若し
くは2 のアリール基をもつアリールメトキシカルボニル
であって、アリールが置換されていないか又は例えば、
低級アルキル、例えば、tert- 低級アルキル、例えば、
tert- ブチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、例えば、塩素、及び/ 又はニトロ
により、モノ-,ジ- 若しくはトリ- 置換されたフェニル
であるもの、例えば、ベンジルオキシカルボニル、上記
の置換基により置換されたベンジルオキシカルボニル、
例えば、4-ニトロベンジルオキシカルボニル又は4-メト
キシ- ベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシ
カルボニル又は上記の置換基により置換されたジフェニ
ルメトキシカルボニル、例えば、ジ(4- メトキシフェニ
ル) メトキシカルボニル、そしてまた、低級アルキル基
によりエステル化されたカルボキシであって、低級アル
キル基が好適な置換基により1-若しくは2-位で置換され
ているもの、例えば、1-低級アルコキシ- 低級アルコキ
シカルボニル、例えば、メトキシメトキシカルボニル、
1-メトキシエトキシカルボニル又は1-エトキシエトキシ
カルボニル、1-低級アルキルチオ- 低級アルコキシカル
ボニル、例えば、1-メチルチオメトキシカルボニル又は
1-エチルチオエトキシカルボニル、アロイルメトキシカ
ルボニルであって、そのアロイル基が置換されていない
か又は例えば、ハロゲン、例えば、臭素により置換され
ているベンゾイルであるもの、例えば、フェナシルオキ
シカルボニル、2-ハロ- 低級アルコキシカルボニル、例
えば、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-ブロモ
エトキシカルボニル又は2-ヨードエトキシカルボニル、
並びに2-( トリ- 置換シリル)-低級アルコキシカルボニ
ルであって、その置換基が互いに独立した脂肪族の、ア
ラリファティック(araliphatic) の、環脂肪族の又は芳
香族の炭化水素(置換されていないか又は例えば、低級
アルキル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン及び/
又はニトロにより置換されている) であるもの、例え
ば、低級アルキル、フェニル- 低級アルキル、それぞれ
が置換されていないか又は上記のように置換されたシク
ロアルキル又はフェニルであるもの、例えば、2-トリ-
低級アルキルシリル- 低級アルコキシカルボニル、例え
ば、2-トリ- 低級アルキルシリルエトキシカルボニル、
例えば、2-トリメチル- シリルエトキシカルボニル又は
2-( ジ-n- ブチル- メチル- シリル)-エトキシカルボニ
ル、又は2-トリアリールシリルエトキシカルボニル、例
えば、トリフェニルシリルエトキシカルボニルである。
【０１２８】カルボキシル基は、有機シリルオキシカル
ボニル基の形態でも保護される。有機シリルオキシカル
ボニル基は、例えば、トリ- 低級アルキルシリルオキシ
カルボニル基、例えば、トリメチルシリルオキシカルボ
ニルである。このシリルオキシカルボニル基の珪素原子
は、2 つの低級アルキル基、例えば、メチル基、及び式
(I) の第二分子のアミノ基又はカルボキシ基により置換
されてもよい。このような保護基をもつ化合物は、例え
ば、シリル化剤としてジメチルクロロシランを使用して
合成されることができる。保護カルボキシ基は、好まし
くはtert- 低級アルコキシカルボニル、例えば、tert-
ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキ
シカルボニル又はジフェニルメトキシカルボニルであ
る。
【０１２９】保護アミノ基は、アミノ保護基により、例
えば、アシルアミノ、アリールメチルアミノ、エーテル
化メルカプトアミノ、2-アシル- 低級アルク-1- エンイ
ルアミノ又はシリルアミノ基の形態で、あるいはアジド
基の形態で、保護されることができる。
【０１３０】アシルアミノ基においては、アシルは、例
えば、18炭素原子までをもつ有機カルボン酸、特に置換
されていないか又は置換された、例えば、ハロ- 若しく
はアリール- 置換された低級アルカンカルボン酸又は置
換されていないか又は置換された、例えば、ハロ-,低級
アルコキシ- 若しくはニトロ- 置換された安息香酸の、
又は好ましくは炭酸のセミエステルの、アシル基であ
る。このようなアシル基は、例えば、低級アルカノイ
ル、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル又はピ
バロイル、ハロ- 低級アルカノイル、例えば、2-ハロア
セチル、例えば、2-クロロ-,2-ブロモ-,2-ヨード-,2,2,
2-トリフルオロ- 若しくは2,2,2-トロクロロ- アセチ
ル、置換されていないか又は置換された、例えば、ハロ
-,低級アルコキシ- 若しくはニトロ- 置換されたベンゾ
イル、例えば、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-メ
トキシベンゾイル又は4-ニトロベンゾイル、低級アルコ
キシカルボニル、好ましくは、その低級アルキル基の1-
位で分枝し、又は1-若しくは2-位で好適に置換されてい
る低級アルコキシカルボニル、例えば、tert- 低級アル
コキシカルボニル、例えば、tert- ブトキシカルボニ
ル、1 、2 若しくは3 つのアリール基をもつアリールメ
トキシカルボニルであって、アリールが置換されていな
いか又は例えば、低級アルキル、特に、tert- 低級アル
キル、例えば、tert-ブチル、低級アルコキシ、例え
ば、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば、塩素、
及び/ 又はニトロにより、モノ- 若しくはポリ- 置換さ
れたフェニルであるもの、例えば、ベンジルオキシカル
ボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボ
ニル又はジ(4- メトキシフェニル) メトキシカルボニ
ル、アロイルメトキシカルボニルであって、そのアロイ
ル基が好ましくは、置換されていないか又は例えば、ハ
ロゲン、例えば、臭素により置換されているベンゾイル
であるもの、例えば、フェナシルオキシカルボニル、2-
ハロ- 低級アルコキシカルボニル、例えば、2,2,2-トリ
クロロエトキシカルボニル、2-ブロモエトキシカルボニ
ル又は2-ヨードエトキシカルボニル、2-( トリ- 置換シ
リル)-低級アルコキシカルボニル、例えば、2-トリ- 低
級アルキルシリル- 低級アルコキシカルボニル、例え
ば、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル又は2-( ジ
-n- ブチル- メチル- シリル)-エトキシカルボニル、又
はトリアリールシリル- 低級アルコキシカルボニル、例
えば、2-トリフェニルシリルエトキシカルボニルであ
る。
【０１３１】アリールメチルアミノ基、例えば、モノ-,
ジ- 若しくはトリ- 低級アリールメチルアミノ基におい
ては、そのアリール基は、特に、置換されていないか又
は置換されたフェニル基である。このような基は、例え
ば、ベンジル-,ジフェニルメチル- 若しくは特にトリチ
ル- アミノである。エーテル化されたメルカプトアミノ
基においては、そのメルカプト基は、特に、置換された
アリールチオ又はアリール- 低級アルキルチオであっ
て、アリールが例えば、置換されていないか又は例え
ば、低級アルキル、例えば、メチル又はtert- ブチル、
低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロゲン、例え
ば、塩素、及び/ 又はニトロにより、置換されたフェニ
ルであるもの、例えば、4-ニトロフェニルチオの形態に
ある。
【０１３２】アミノ- 保護基として使用されることがで
きる2-アシル- 低級アルク-1- エンイル基においては、
アシルは、例えば、低級アルカンカルボン酸の又は置換
されていないか又は例えば、低級アルキル、例えば、メ
チル又はtert- ブチル、低級アルコキシ、例えば、メト
キシ、ハロゲン、例えば、塩素、及び/ 又はニトロによ
り置換された安息香酸の、又は特に炭酸のセミエステ
ル、例えば、炭酸の低級アルキルセミエステルの、それ
に対応する基である。対応する保護基は、特に、1-低級
アルカノイル- 低級アルク-1- エン-2- イル、例えば、
1-低級アルカノイルプロプ-1- エン-2- イル、例えば、
1-アセチルプロプ-1- エン-2- イル、又は低級アルコキ
シカルボニル- 低級アルク-1- エン-2- イル、例えば、
低級アルコキシカルボニルプロプ-1- エン-2- イル、例
えば、1-エトキシカルボニルプロプ-1- エン-2- イルで
ある。
【０１３３】シリルアミノ基は、例えば、トリ- 低級ア
ルキルシリルアミノ基、例えば、トリメチルシリルアミ
ノ又はtert- ブチル- ジメチルシリルアミノである。こ
のシリルアミノ基の珪素原子は、ただ2 つの低級アルキ
ル基、例えば、メチル基により、及び式(I) の第二分子
のアミノ基又はカルボキシル基により、置換されること
ができる。このような保護基をもつ化合物は、例えば、
シリル化剤として、その対応するクロロシラン、例え
ば、ジメチルクロロシランを使用して合成されることが
できる。アミノ基を、プロトン化形態に変換することに
より保護することもできる; 好適な対応アニオンは、特
に強無機酸、例えば、硫酸、燐酸又はハロゲン化水素酸
のもの、例えば、塩素又は臭素のアニオン、又は有機ス
ルホン酸の、例えば、p-トルエンスルホン酸のものであ
る。
【０１３４】好ましいアミノ- 保護基は、低級アルコキ
シカルボニル、フェニル- 低級アルコキシカルボニル、
フルオレニル- 低級アルコキシカルボニル、2-低級アル
カノイル- 低級アルク-1- エン-2- イル及び低級アルコ
キシカルボニル- 低級アルク-1- エン-2- イルである。
【０１３５】ヒドロキシル基は、例えば、アシル基、例
えば、ハロゲン、例えば塩素により置換された低級アル
カノイル、例えば、2,2-ジクロロアセチルにより、ある
いは特に、保護アミノ基のために述べた炭酸のセミエス
テルのアシル基により、保護されることができる。好ま
しいヒドロキシ- 保護基は、例えば、2,2,2-トリクロロ
エトキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル又はトリフェニルメ
トキシカルボニルである。ヒドロキシル基は、トリ- 低
級アルキルシリル、例えば、トリメチルシリル、トリイ
ソプロピルシリル又はtert- ブチル- ジメチルシリルに
より、難なく除去できるエーテル化基、例えば、アルキ
ル基、例えば、tert- 低級アルキル、例えば、tert- ブ
チルにより、オキサ- 若しくはチア- 脂肪族又は- 環状
脂肪族の、例えば、2-オキサ- 若しくは2-チア- 脂肪族
又は- 環状脂肪族の炭化水素基、例えば、1-低級アルコ
キシ- 低級アルキル又は1-低級アルキルチオ- 低級アル
キル、例えば、メトキシメチル、1-メトキシエチル、1-
エトキシエチル、メチルチオメチル、1-メチルチオエチ
ル又は1-エチルチオエチルにより、又は5 から7 までの
環原子をもつ2-オキサ- 若しくは2-チア- 環状アルキ
ル、例えば、2-テトラヒドロフリール又は2-テトラヒド
ロピラニル、又は対応するチア同族体により、そしてま
た1-フェニル-低級アルキル、例えば、ベンジル、ジフ
ェニルメチル又はトリチルであって、そのフェニル基が
例えば、ハロゲン、例えば、塩素、低級アルコキシ、例
えば、メトキシ、及び/ 又はニトロにより、置換されて
いるものにより保護されることもできる。
【０１３６】2 つのヒドロキシ基すなわち、特に、分子
内に生じた隣接ヒドロキシル基、又は互いに隣接するヒ
ドロキシ基及びアミノ基は、例えば、2 価の保護基、例
えば、好ましくは例えば、1 若しくは2 の低級アルキル
基により又はオキソにより置換されたメチレン基、例え
ば、置換されていないか又は置換されたアルキリデン、
例えば、低級アルキリデン、例えば、イソプロピリデ
ン、シクロアルキリデン、例えば、シクロヘキシリデ
ン、カルボニル基又はベンジリデンにより、保護される
ことができる。例えば、システイン内のメルカプト基
は、特に、置換されていないか又は置換されたアルキル
基によるS-アルキル化により、シリル化により、チオア
セタール形成により、S-アシル化により、又は不斉ジス
ルフィド基形成により、保護されることができる。好ま
しいメルカプト保護基は、例えば、置換されていないか
又はそのフェニル基内で例えば、メトキシにより又はニ
トロにより置換されたベンジル、例えば、例えば、ジ(4
- メトキシフェニル) メチル、トリフェニルメチル、ピ
リジルジフェニルメチル、トリメチルシリル、ベンジル
チオメチル、テトラヒドロピラニル、アシルアミノメチ
ル、例えば、アセトアミドメチル、イソブチリルアセト
アミドメチル又は2-クロロアセトアミドメチル、ベンゾ
イル、ベンジルオキシカルボニル又はアルキル-,特に低
級アルキル- アミノカルボニル、例えば、エチルアミノ
カルボニル、そしてまた低級アルキルチオ、例えば、S-
エチルチオ又はS-tert- ブチルチオ、又はS-スルホであ
る。
【０１３７】スルホ基は、例えば、低級アルキル、例え
ば、メチル又はエチル、フェニルにより、又はスルホン
アミドの形態で、例えば、イミダゾーリドの形態で、保
護されることができる。
【０１３８】本明細書の文脈中では、保護基、例えば、
カルボキシ- 保護基は、その官能基、例えば、保護され
るべきカルボキシ基に容易に除去できる方法で結合され
ているポリマー担体、例えば、Merrifield合成に好適な
担体であると特に理解されるべきである。このような好
適なポリマー担体の例は、ジビニルベンゼンによる共重
合により弱く架橋されたポリスチレン樹脂であって、不
可逆結合に好適な架橋メンバーを担持しているものであ
る。保護された基の脱離は、方法f)( 保護基の除去) の
下で記載する方法により適切に行われる。
【０１３９】方法b)( アミド結合形成のための縮合) 式(IV)及び(V) の出発物質において、本反応中に参加を
意図されているか又は本反応条件下では反応しない官能
基は、互いに独立して、方法a)の下で述べた保護基の中
の1 つにより保護される。式(V) の酸は、遊離のカルボ
キシ基又はスルホ基又はそれらの反応性誘導体を含み、
その結果、式(V) の化合物の反応性の酸誘導体、例え
ば、誘導体化された活性化エステル又は反応性無水物、
そしてまた反応性環状アミドが存在することもできる。
この反応性酸誘導体は、その場で形成されることもでき
る。
【０１４０】式(V) のカルボン酸の活性化エステルは、
特に、例えば、そのビニルエステル型の、そのエステル
化基の結合炭素原子において不飽和のエステル、例え
ば、ビニル・エステル( 例えば、対応するエステルと酢
酸ビニルとのエステル転移により得られる; 活性化ビニ
ル・エステル法) 、カルバモイル・エステル( 例えば、
その対応する酸をイソキサゾリウム試薬により処理する
ことにより得られる;1,2- オキザゾリウム又はWoodward
法) 、又は1-低級アルコキシビニル・エステル(例え
ば、その対応する酸を低級アルコキシアセチレンにより
処理することにより得られる; エトキシアセチレン法)
、又はアミジノ型のエステル、例えば、N,N'- ジ置換
アミジノ・エステル( 例えば、その対応する酸を、好適
なN,N'- ジ置換カルボジイミド、例えば、N,N'- ジシク
ロヘキシルカルボジイミドにより処理することにより得
られる; カルボジイミド法) 、又はN,N-ジ置換アミジノ
・エステル( 例えば、その対応する酸を、好適なN,N-ジ
置換シアナミドにより処理することにより得られる; シ
アナミド法) 、
【０１４１】好適なアリール・エステル、特に、求電子
置換により好適に置換されたフェニル・エステル( 例え
ば、その対応する酸を、好適に置換されたフェノール、
例えば、4-ニトロフェノール、4-メチルスルホニルフェ
ノール、2,4,5-トリクロロフェノール、2,3,4,5,6-ペン
タクロロフェノール又は4-フェニルジアゾフェノールに
より、縮合剤、例えば、N,N'- ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在中で、処理することにより得られる; 活
性化アリール・エステル法) 、シアノメチルエステル(
例えば、その対応する酸を、塩基の存在中で、クロロア
セトニトリルにより処理することにより得られる; シア
ノメチル・エステル法) 、チオエステル、特に、置換さ
れていないか又は置換された、例えば、ニトロ- 置換さ
れたフェニルチオ・エステル( 例えば、その対応する酸
を、置換されていないか又は置換された、例えば、ニト
ロ- 置換されたチオフェノールにより処理することによ
り、とりわけその無水物又はカルボジイミド法により得
られる; 活性化チオール・エステル法) 、又は特に、ア
ミノ若しくはアミド・エルテル( 例えば、その対応する
酸を、N-ヒドロキシアミノ若しくはN-ヒドロキシアミド
化合物、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒド
ロキシピペリジン、N-ヒドロキシフタリミド、N-ヒドロ
キシ-5- ノルボルネン-2,3- ジカルボン酸イミド、1-ヒ
ドロキシ- ベンゾチアゾール又は3-ヒドロキシ-3,4- ジ
ヒドロ-1,2,3- ベンゾトリアジン-4- オンにより処理す
ることにより、例えば、無水物又はカルボジイミド法に
より得られる; 活性化N-ヒドロキシ・エステル法) であ
る。分子内エステル、例えば、γ- ラクトンも使用され
ることができる。
【０１４２】式(V) のカルボン酸の無水物は、対称の又
は好ましくはそれらの酸の混合された無水物、例えば、
無機酸の無水物、例えば、酸ハライド、特に、酸クロラ
イド( 例えば、その対応する酸を、塩化チオニル、5 塩
化リン、ホスゲン、1-クロロ-N,N-2- トリメチル-1- プ
ロペンアミン( 方法a)の下で述べた反応条件) 又は塩化
オギザリルにより処理することにより得られる; 酸クロ
ライド法) 、アジド(例えば、その対応する酸エステル
から、その対応するヒドラジドを介して、そして亜硝酸
によりそれらを処理することにより得られる; アジド
法) 、炭酸セミエステルとの無水物、例えば、炭酸低級
アルキル・セミエステル( 例えば、その対応する酸を、
クロロ・ギ酸低級アルキル・エステルにより又は1-低級
アルコキシカルボニル-2- 低級アルコキシ-1,2- ジヒド
ロキノリンにより処理することにより得られる; 混合O-
アルキル炭酸無水物法) 、又はジハロゲン化、特にジク
ロロ化されたリン酸との無水物( 例えば、その対応する
酸を、リン・オキシクロライドにより処理することによ
り得られる; リン・オキシクロライド法) 、
【０１４３】他のリン酸誘導体との無水物( 例えば、フ
ェニル-N- フェニルホスホアミドクロリデートにより得
られたもの、又は、スルホン酸無水物及び/ 又はラセミ
化減少添加物、例えば、N-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの存在中の、又はシアノホスホン酸ジエチル・エステ
ルの存在中のアルキル・リン酸の反応により得られる)
又は亜リン酸誘導体との無水物、又は有機酸との無水
物、例えば、有機カルボン酸との混合無水物( 例えば、
その対応する酸を、置換されていないか又は置換された
低級アルカン- 若しくはフェニル- 低級アルカン- カル
ボン酸ハライド、例えば、フェニル酢酸クロライド、ピ
バル酸クロライド又はトリフルオロ酢酸クロライドによ
り処理することにより得られる; 混合カルボン酸無水物
法) 又は有機スルホン酸との混合無水物( 例えば、その
対応する酸の塩、例えば、アルカリ金属塩を、好適な有
機スルホン酸ハライド、例えば、低級アルカン- 若しく
はアリール- 例えば、メタン- 若しくはp-トルエン- ス
ルホン酸クロライドにより処理することにより得られ
る; 混合スルホン酸無水物法) 並びに対称無水物( 例え
ば、その対応する酸をカルボジイミド又は1-ジエチルア
ミノプロピンの存在中で縮合することにより得られる;
対称無水物法) であってもよい。
【０１４４】式(IV)のカルボン酸の好適な環状アミド
は、特に、芳香族特性をもつ5-員環のジアザ環をもつア
ミド、例えば、イミダゾールとのアミド、例えばイミダ
ゾール( 例えば、その対応する酸をN,N'- カルボニルジ
イミダゾールにより処理することにより得られる; イミ
ダゾール法) 、又はピラゾール、例えば、3,5-ジメチル
ピラゾール( 例えば、その酸ヒドラジドを介して、アセ
チルアセトンによる処理により得られる; ピラゾリド
法) とのアミドである。先に述べたように、アシル化剤
として使用される式(V) のカルボン酸誘導体は、その場
で形成されることもできる。例えば、N,N'- ジ置換アミ
ジノエステルは、式(V) の出発物質とそのアシル化剤と
して使用された酸との混合物を、好適なN,N'- ジ置換カ
ルボジイミド、例えば、N,N'- シクロヘキシルカルボジ
イミドの存在中で、反応させることにより、その場で形
成されることができる。さらに、アシル化剤として使用
された酸のアミノ又はアミド・エステルは、その対応す
る酸とアミノ出発物質との混合物をN,N'- ジ置換カルボ
ジイミド、例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在中で、及びN-ヒドロキシアミン又はN-ヒドロ
キシアミド、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミドの存
在中で、適切には、好適な塩基、例えば、4-ジメチルア
ミノ- ピリジンの存在中で反応させることにより、アシ
ル化されるべき式(IV)の出発物質の存在中で形成される
ことができる。さらに、その場における活性化は、N,N,
N',N'-テトラアルキルウロニウム化合物、例えば、O-ベ
ンゾトリアゾール-1- イル-N,N,N',N'- テトラメチルウ
ロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、O-(1,2- ジヒ
ドロ-2- オキソ-1- ピリジル)-N,N,N',N'-テトラメチル
ウロニウム・テトラフルオロボレート又はO-(3,4- ジヒ
ドロ-4- オキソ-1,2,3- ベンゾ- トリアゾリン-3- イ
ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオ
ロボレートとの反応により達成されることができる。最
後に、式(V) のカルボン酸のリン酸無水物は、アルキル
・リン酸アミド、例えば、ヘキサメチル・リン酸トリア
ミドを、スルホン酸無水物、例えば、4-トルエンスルホ
ン酸無水物の存在中で、塩、例えば、テトラフルオロボ
レート、例えば、ナトリウム・テトラフルオロボレート
と、又はヘキサメチル・リン酸トリアミドの他の誘導
体、例えば、ベンゾトリアゾール-1- イルオキシ- トリ
ス( ジメチルアミノ)-ホスホニウム・ヘキサフルオリド
と、好ましくは、ラセミ化- 減少添加物、例えば、N-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールの存在中で、反応させるこ
とによりその場で合成されることができる。
【０１４５】類似の方法において、式(V) のカルボン酸
のために先に掲げた多くの反応タイプが、スルホンアミ
ドを作るための式(IV)の化合物との縮合において、末端
スルホニル基をもつ式(V) の化合物のために行われるこ
ともできる。例えば、活性化スルホン酸エステル、例え
ば、対応するアリール・エステル、例えば、フェニル・
エステル、特にニトロ基により置換されたものを、式(I
V)のアミン化合物がアルカリ金属アミド、例えば、アル
カリ金属アリールアミド、例えば、ナトリウム・アニリ
ンアミド又は窒素含有複素環のアルカリ金属塩、例え
ば、カリウム・ピロリドの形態で使用されることを可能
にしながら、使用することができる。
【０１４６】反応性無水物、例えば、対応する対称酸無
水物( 例えば、そのアルキルスルホン酸銀塩を塩化アル
キルスルホニルと反応させることにより合成されること
ができるもの) 、好ましくはその対応する非対称酸無水
物、例えば、無機酸との無水物、例えば、スルホニル・
ハライド、特に、スルホニル・クロライド( 例えば、そ
の対応するスルホン酸を、無機酸クロライド、例えば、
塩化チオニル、5 塩化リンと反応させることにより得ら
れる) 、有機カルボン酸との無水物( 例えば、スルホン
酸ハライドを、カルボン酸の塩、例えば、アルカリ金属
塩と反応させることにより、上記の混合スルホン酸無水
物法に類似して、得られる) 、又はアジド( 例えば、そ
の対応するスルホン酸クロライド及びナトリウム・アジ
ドから、又はその対応するヒドラジドを介して、そして
亜硝酸により、上記のアジド法に類似してそれらを処理
することにより得られる) を使用することも可能であ
る。
【０１４７】反応に参加する式(IV)の化合物のアミノ基
は、特に、それと反応するカルボキシ基スルホニル基が
反応性の形態であるとき、好ましくは、少なくとも1 つ
の反応性水素原子を担持している; しかしながら、それ
は、それ自体、例えば、ホスフィット、例えば、ジエチ
ル・クロロホスフィット又1,2-フェニレン・クロロホス
フィット、エチル・ジクロロホスフィット、エチレン・
クロロホスフィット又はテトラエチル・ピロホスフィッ
トとの反応により、誘導体化されている。アミノ基をも
つこのような化合物の誘導体は、例えば、カルバミン酸
ハライド又はイソシアネートであり、反応に参加してい
るアミノ基がハロ- カルボニル、例えば、クロロカルボ
ニルにより置換されており; 後者の場合には、その反応
により形成されたアミド基の窒素原子において水素原子
を担持している式(I) の化合物だけを得ることができる
( R 8 =H) 。
【０１４８】アミド結合を形成するための縮合は、それ
自体既知の方法で、例えば、標準的な研究、例えば、"H
ouben-Weyl,Mothoden der organischen Chemie",4th ed
ition,Volume 15/II(1974),VolumeIX(1955)VolumeE11(1
985),Georg Thieme Verlag,Stuttgart,"The Peptides"
(E.Gross and J.Meienhofer,eds.),Volumes 1 and 2,Ac
ademic Presss,London and New York,1979/1980,or M.B
odansky,"Principles of Peptide Synthesis",Springer
-Verlag,Berlin 1984. の中に記載されたように、行わ
れることができる。
【０１４９】式(V) の遊離のカルボン酸とその対応する
式(IV)のアミンとの縮合は、特に慣用の縮合剤の中の1
つの存在中で、カルボン酸無水物又はカルボン酸ハライ
ド、例えば、クロライド、又は活性化カルボン酸エステ
ル、例えば、p-ニトロフェニル・エステルを使用して、
行われることができる。慣用の縮合剤は、例えば、カル
ボジイミド、例えば、ジエチル-,ジプロピル-,N-エチル
-N'-(3- ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド又は
特にジシクロヘキシルカルボジイミド、また好適なカル
ボニル化合物、例えば、N,N'- カルボニルイミダゾー
ル、1,2-オキザゾリウム化合物、例えば、2-エチル-5-
フェニル-1,2- オキザゾリウム3'- スルホネート及び2-
tert- ブチル-5- メチルイソオキザゾリウム・パークロ
レート、又は好適なアシルアミノ化合物、例えば、2-エ
トキシ-1- エトキシカルボニル-1,2- ジヒドロキノリ
ン、N,N,N',N'-テトラアルキルウロニウム化合物、例え
ば、O-ベンゾトリアゾール-1- イル-N,N,N',N'- テトラ
メチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、また
活性化リン酸誘導体、例えば、ジフェニルホスホリル・
アジド、ジエチルホスホリル・シアニド、フェニル-N-
フェニルホスホロアミドクロリデート、ビス(2- オキソ
-3- オキゾゾリジニル) ホスフィン酸クロライド又は1-
ベンゾトリアゾールイルオキシ- トリス( ジメチルアミ
ノ)-ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートであ
る。
【０１５０】所望により、有機塩基、好ましくは3 級ア
ミン、例えば、かさばる基をもつトリ- 低級アルキルア
ミン、例えば、エチル・ジイソプロピルアミン、及び/
又は複素環塩基、例えば、4-ジメチルアミノピリジン又
は好ましくはN-メチルモルフォリン又はピリジンが添加
される。活性化エステル、反応性無水物又は反応性環状
アミドとその対応するアミンとの縮合は、慣用的に、有
機塩基、例えば、単純なトリ- 低級アルキルアミン、例
えば、トリエチルアミン又はトリブチルアミン、又は先
に述べた有機塩基の中の1 つの存在中で行われる。所望
により、縮合剤が、例えば、遊離カルボン酸のために定
義したように追加的に使用される。
【０１５１】酸無水物とアミンとの縮合は、例えば、無
機カーボート、例えば、アンモニウム若しくはアルカリ
金属炭酸塩又は炭酸水素、例えば、ナトリウム若しくは
カリウム炭酸塩又は炭酸水素( 所望により硫酸塩と共
に) の存在中で、行われることができる。
【０１５２】カルボン酸クロライド、例えば、式(V) の
酸から得られたクロロ炭酸誘導体又はスルホン酸クロラ
イドは、その対応するアミンと、好ましくは、有機アミ
ン、例えば、上記のトリ- 低級アルキルアミン又は複素
環塩基の存在中で、適切には、硫化水素の存在中で、縮
合される。上記の縮合は、好ましくは、不活性の、非プ
ロトン性の、好ましくは無水の、溶媒又は混合溶媒中
で、例えば、カルボン酸アミド、例えば、ホルムアミド
又はジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例え
ば、塩化メチレン、4 塩化炭素又はクロロベンゼン、ケ
トン、例えば、アセトン、環状エーテル、例えば、テト
ラヒドロフラン、エステル、例えば、酢酸エチル、又は
ニトリル、例えば、アセトニトリル中で、又はそれらの
混合液中で、減少された又は増加された温度で適切なも
のとして、例えば、約-40 ℃から約+100℃までの、好ま
しくは約-10 ℃から約+50 ℃までの温度範囲内で、そし
てアリールスルホニル・エステルを使用する場合には約
+100℃から+200℃までの温度で、そして適切には、不活
性ガス雰囲気、例えば、窒素若しくはアルゴン雰囲気の
下で、行われることができる。
【０１５３】水性、例えば、アルコールの、溶媒、例え
ば、エタノール、又は芳香族溶媒、例えば、ベンゼン又
はトルエンが、使用れてもよい。水酸化アルカリ金属が
塩基として存在するときは、アセトンが適切に添加され
ることもできる。上記の縮合は、R.Merrifieldに起源を
もち、そしてAngew.Chem.97,801-812(1985),Naturwisse
nschaften 71,252-258(1984)中又はR.A.Houghten,Proc.
Natl.Acad.Sci.USA 82,5131-5135(1985)中に記載されて
いる、固相合成として知られた技術に従って行われるこ
ともできる。
【０１５４】炭酸のセミエステルの基R 9 の導入の特定
の場合のためには、以下の特に好適な式(V'):
【０１５５】
【化２５】 〔式中、R X が特に、低級アルキル、ハロ- 低級アルキ
ル、アリール- 低級アルキル、複素環- 低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルコキシ- 低級アルキル又は(
低級アルコキシ- 低級アルコキシ)-低級アルキル、炭酸
のセミエステルのアシル基R 9 の定義中のものであり、
Z 2 が、ハロゲン、例えば、塩素であり、例えば、相補
的なアルコール、例えば、低級アルキル・アルコール、
ハロ- 低級アルキル・アルコール、アリール- 低級アル
キル・アルコール、複素環- 低級アルキル・アルコール
又は( 低級アルコキシ- 低級アルコキシ)-低級アルキル
・アルコールを、ホスゲンと、又は他のハロゲン原子、
特に塩素の代わりに臭素を含むそれらのアナログと、好
ましくは3 級窒素塩基、例えば、ピリジン又はトリエチ
ルアミンの存在中で、そして不活性溶媒、例えば、塩化
炭化水素、例えば、塩化メチレン又はクロロホルム、エ
ーテル、例えば、ジエチル・エーテル、テトラヒドロフ
ラン又はジオキサン、又はカルボン酸アミド、例えば、
ジメチルホルムアミド中で、反応させることにより合成
されることができる。〕により表される化合物が在る。
【０１５６】対応する式(V')のN-カルボニル・アゾリド
(Z 2=N- 含有複素環、例えば、1-イミダゾリド) であっ
て、その対応するN,N'- カルボニル・ジアゾリド、例え
ば、N,N'- カルボニル・ジイミダゾールと、ホスゲン及
び他のハロゲン原子をもつアナログのために先記載に定
義したような条件下で反応させることにより得られるも
のも好適である。式(IV)の化合物と対応する式(V')の化
合物との反応は、次に同様に以下の条件下で行われる(S
taab,H.A.,Angew.Chemie74,407(1962)を参照のこと) 。
【０１５７】非置換又はN-置換カルバミン酸、例えば、
カルバモイル、又は非置換若しくは置換N-アルキル- カ
ルバモイルの基R 9 の導入の特定の場合のためには、活
性化酸誘導体として、特にその対応する式(V'') のイソ
シアネート:
【０１５８】
【化２６】 〔式中、W がアミノ保護基、例えば、トリハロアセチ
ル、例えば、トリフルオロ- 若しくはトリクロロ- アセ
チル、置換カルバミン酸のアシル基R 9 の定義中に先に
述べた非置換又は置換アルキル基の中の1 つであり、W
がアミノ保護基であるときは、式(IV)の化合物との反応
の後、その対応する式(I) の化合物であってR 9 が保護
アミノの遊離のために以下に記載するような保護基W の
除去による、特に酸加水分解によるカルバモイルである
もの、又は、W が上記の置換又は非置換低級アルキル基
の中の1 つであるときは、その窒素原子においてモノ-
置換されているアミノカルボニルR 9 をもつ対応する式
(I) の化合物を、得ることが可能である。〕が好適であ
る。アミノカルボニル及びN-モノ置換アミノカルボニル
R 9 の両方が、さらに非置換又は置換低級アルキル基と
のアルキル化により、好適な出発物質を使用して、" 追
加的方法の段階" 中で以下に記載するようなものと類似
する条件下で、N-分配アミノカルボニルに変換されるこ
とができる。
【０１５９】式(V')及び(V'') の化合物との反応は、式
(IX)及び式(IX') の化合物と式(II)の化合物との方法a)
の下での反応のために述べたものに類似する反応条件下
で行われる。使用する出発物質に依存して、得られる式
(I) の化合物中の基R 1 及びR 9 は、互いに同じである
か又は異なることができる。
【０１６０】保護基の脱離は、方法f)( 保護基の除去)
の下で記載する方法により適切に行われる。
【０１６１】方法c)( アミド結合の形成) 式(VI)及び/ 又は式(VII) の出発物質中では、官能基
は、反応に参加を意図されており又はその反応条件下で
は反応しない基を除き、方法a)の下で述べた保護基の中
の1 つにより、互いに独立して保護される。本法は、方
法b)の下で述べた方法と全体として類似している、但
し、式(IV)の化合物の代わりに、式(VI)の化合物が使用
され、そして式(V) の化合物の代わりに式(VII) の化合
物が使用される。
【０１６２】使用される出発物質に依存して、得られる
式(I) の化合物中の基R 1 及びR 9は、互いに同じであ
るか又は異なることができる。方法b)中の、そしてま
た、c)及びd)中の反応においては、いくつかの場合にお
いて、アシルオキシR 5 内のアシル基は、R 9 が結合し
ている窒素原子に転移することもでき; 類似の2 次的反
応が方法c)及びd)において可能である。
【０１６３】保護基の脱離は、方法f)( 保護基の除去)
の下で記載する方法により適切に行われる。
【０１６４】方法d)( アミド結合の形成) 式(VIII)の出発物質中並びに同一の基R 1 及びR 9 '
を、又はそれらの反応性誘導体を導入するために好適な
酸中では、反応に参加を意図されてなく又はその反応条
件下では反応しない官能基は、方法a)の下で述べた保護
基の中の1 つにより、互いに独立して保護される。同一
の基R 1 及びR 9 を導入するために好適な酸は、好まし
くは式(V) 又は(VII) の酸であり、又はされは、先に記
載したように、その酸の反応性誘導体の形態で存在する
ことができる。
【０１６５】保護基により保護されることができる式(V
III)の出発化合物として好ましいのは、出発物質に関す
るセクション中で好ましいものとして記載するようなも
のである。本法の条件は、方法b)の下で述べた方法と類
似している、但し、式(IV)の化合物の代わりに、式(VII
I)の化合物が使用され、そして式(V) の化合物の代わり
に式(VII) の化合物が使用される。
【０１６６】保護基の脱離は、方法f)( 保護基の除去)
の下で記載する方法により適切に行われる。
【０１６７】方法e)(2級窒素原子のアルキル化) 式(I')の出発物質中並びに上記の基R 7 ''、又はそれら
の反応性誘導体の導入に好適な式(XII) の化合物中で
は、反応に参加を意図されてなく又はその反応条件下で
は反応しない官能基は、方法a)の下で述べた保護基の中
の1 つにより、互いに独立して保護される。脱離基X
は、特に、強無機又は有機酸によりエステル化されたヒ
ドロキシ、例えば、鉱物酸、例えば、ハロゲン化水素の
酸、例えば、塩酸、臭素酸若しくはヨウ化水素酸によ
り、又は強有機スルホン酸、例えば、置換されていない
か又は置換された、例えば、ハロゲン、例えば、フッ素
により置換された低級アルカンスルホン酸により、又は
芳香族族スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸であ
って置換されていないか又は低級アルキル、例えば、メ
チルにより、ハロゲン、例えば、臭素により、及び/ 又
はニトロにより置換されたもの、例えば、メタンスルホ
ン酸、p-ブロモトルエンスルホン酸p-トルエンスルホン
酸によりエステル化されたヒドロキシ、並びにヒドラゾ
酸(hydrazoic acid)によりエステル化されたヒドロキシ
から選ばれた核反発性(nucleofugal) の脱離基である。
【０１６８】上記の置換は、1 次又は2 次求核置換の条
件下で行われることができる。例えば、特に式(II)の化
合物、特にX が電子殻の高い安定性(polaristability)
をもつ脱離基、例えば、ヨウ素である式(XII) の化合物
は、極性の非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、アセ
トニトリル、ニトロメタン、ジメチル・スルホキシド又
はジメチルホルムアミド中で使用されることができる。
あるいは、この反応は、適切には有機溶媒、例えば、エ
タノール、テトラヒドロフラン又はアセトンが安定剤と
して添加されている水の中で行われてもよい。この置換
反応は、室温で、又は減少された又は増加された温度
で、例えば、約-40 ℃から約100 ℃までの、好ましく
は、約-10 ℃から約50℃までの温度範囲内で、そして所
望により不活性ガスの下で、例えば、窒素又はアルゴン
雰囲気の下で行われる。
【０１６９】保護基の脱離は、方法f)( 保護基の除去)
の下で記載する方法により適切に行われる。
【０１７０】方法f)( 保護基の除去) 式(I) の所望の最終生成物の構成部分でない保護基、例
えば、カルボキシ-,アミノ-,ヒドロキシ- , メルカプト
- 及び/ 又はスルホ- 保護基の除去は、それ自体既知の
方法で、例えば、ソルボリシス、特に加水分解、アルコ
リシス又はアシドリシスにより、又は還元、特に水添分
解により又は化学的還元により、並びに光分解により、
適切な段階として又は同時に、酵素法の使用も可能にし
ながら、行われる。この保護基の除去は、例えば、保護
基に関するセクションの中の方法a)の下で述べた標準的
な研究の中に記載されている。
【０１７１】例えば、保護されたカルボキシ、例えば、
tert- 低級アルコキシカルボニル、2-位でトリ置換シリ
ル基により、又は1-位で低級アルコキシ又は低級アルキ
ルチオにより置換された低級アルコキシカルボニル、又
は置換されていないか又は置換されたジフェニルメトキ
シカルボニルは、好適な酸、例えば、ギ酸、塩酸又はト
リフルオロ酢酸による、適切には、求核化合物、例え
ば、フェノール又はアニソールの添加をともなう処理に
より遊離のカルボキシに変換されることができる。カル
ボキシは、塩基、例えば、水酸基、例えば、水酸化アル
カリ金属、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムにより、低級アルコキシカルボニルから遊離されるこ
ともできる。置換されていないか又は置換されたベンジ
ルオキシカルボニルは、例えば、水添分解により、すな
わち、金属水素化触媒、例えば、パラジウム触媒の存在
中の水素による処理により、遊離されることができる。
さらに、好適に置換されたベンジルイオキシカルボニ
ル、例えば、4-ニトロベンジルオキシカルボニルも、還
元により、例えば、アルカリ金属ジチオナイト、例え
ば、ナトリウム・ジチオナイトによる、又は還元金属、
例えば亜鉛、還元金属塩、例えば、クロム(II)塩、例え
ば、塩化クロム(II)による処理により、又は、上記金属
と一緒になって活性水素を作ることができる水素- 産生
剤、例えば、酸、特に好適なカルボン酸、例えば、置換
されていないか又は置換された、例えば、ヒドロキシ-
置換された低級アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、ギ
酸、グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マ
ンデル酸、4-クロロマンデル酸又は酒石酸の存在中で、
又はアルコール又はチオールの存在中で、好ましくは水
を添加しながら、遊離のカルボキシに変換されることが
できる。
【０１７２】先に記載したような、還元金属又は金属塩
による処理により、2-ハロ- 低級アルコキシカルボニル
( 適切には、2-ブロモ- 低級アルコキシカルボニル基を
対応する2-ヨード- 低級アルコキシカルボニル基に変換
した後) 又はアロイルメトキシカルボニルも、遊離のカ
ルボキシに変換されることができる。アロイルメトキシ
カルボニルは、求核剤、好ましくは塩形成性の試薬、例
えば、ネトリウム・チオフェノレート又はヨウ化ナトリ
ウムによる処理によっても解裂されることができる。ま
た、2-( トリ- 置換シリル)-低級アルコキシカルボニ
ル、例えば、2-トリ- 低級アルキルシリル- 低級アルコ
キシカルボニルは、フッ素アニオンを産生するフッ化水
素酸の塩、例えば、フッ素化アルカリ金属、例えば、フ
ッ素化ナトリウム若しくはカリウムによる、適切には、
高環状ポリエーテル("クラウン・エーテル")の存在中で
の処理により、又は有機4 級塩基のフルオリド、例え
ば、テトラ- 低級アルキルアンモニウム・フルオリド又
はトリ- 低級アルキルアリール- 低級アルキルアンモニ
ウム・フルオリド、例えば、テトラエチルアンモニウム
・フルオリド又はテトラブチル- アンモニウム・フルオ
リドによる、非プロトン性の、極性溶媒、例えば、ジメ
チルスルホキシド又はN,N-ジメチルアセトアミドの存在
中での処理により遊離のカルボキシに変換されることも
できる。有機シリルオキシカルボニルの形態で保護され
たカルボキシ、例えば、トリ- 低級アルキルシリルオキ
シカルボニル、例えば、トリメチルシリルオキシカルボ
ニルは、ソリボリシスによる慣習的な方法で、例えば、
水、アルコール又は酸、又はさらに、先に記載したよう
なフルオリドによる処理により遊離されることができ
る。エステル化されたカルボキシも、酵素的に、例え
ば、エステラーゼ又は好適なペプチダーゼにより遊離さ
れることもでき、例えば、エステル化アルギニン又はリ
ジン、例えば、リジン・メチル・エステルは、トリプシ
ンにより遊離される。
【０１７３】保護アミノ基は、それ自体既知の、そし
て、その保護基の性質に従った、様々な方法で、好まし
くはソルボリシス又は還元により遊離される。低級アル
コキシカルボニルアミノ、例えば、tert- ブトキシカル
ボニルアミノは、酸、例えば、鉱酸、例えば、ハロゲン
化水素の、例えば、塩化水素の又は臭化水素の酸、又は
硫酸又は燐酸、好ましくは塩酸、又は強有機酸、例え
ば、トリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸、又はギ
酸の存在中で、極性溶媒、例えば、水、又はエーテル、
好ましくは環状エーテル、例えば、ジオキサン中で、解
裂されることができ;2- ハロ- 低級アルコキシカルボニ
ルアミノ( 適切には、2-ブロモ- 低級アルコキシカルボ
ニル基を2-ヨード- 低級アルコキシカルボニル基に変換
した後) は、又は液体有機カルボン酸、例えば、ギ酸中
に直接溶解され、アロイルメトキシカルボニルアミノ又
は4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、例え
ば、好適な還元剤、例えば、好適なカルボン酸、例え
ば、水性酢酸の存在中の亜鉛による処理により解裂され
ることができる。アロイルメトキシカルボニルアミノ
は、求核剤、好ましくは塩形成性の試薬、例えば、ナト
リウム・トリフェノレートによる処理によっても解裂さ
れることができ、そして4-ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノは、アルカリ金属ジチオナイト、例えば、ナ
トリウム・ジチオナイトによる処理によっても解裂され
ることができる。
【０１７４】置換されていないか又は置換されたジフェ
ニルメトキシカルボニルアミノ、tert- 低級アルコキシ
カルボニルアミノ又は2-( トリ- 置換シリル)-低級アル
コキシカルボニルアミノ、例えば、2-トリ- 低級アルキ
ルシリル- 低級アルコキシカルボニルアミドは、好適な
酸、例えば、ギ酸又はトリフルオロ酢酸による処理によ
り遊離されることができ; 置換されていないか又は置換
されたベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば、水
添分解により、すなわち、好適な水添触媒、例えば、白
金又はパラジウム触媒の存在中の水素にいよる処理によ
り解裂されることができ; 置換されていないか又は置換
されたトリアリールメチルアミノ又はホルミルアミノ
は、例えば、酸、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、又は有
機酸、例えば、ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸による
処理により、適切には、水の存在中で、解裂されること
ができ; シリルアミノの形態で保護されたアミノ基は、
例えば、加水分解又はアルコリシスにより遊離されるこ
とができる。2-ハロアセチル、例えば、2-クロロアセチ
ルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在中のチオウ
レアによる処理により、又はチオレート塩、例えば、チ
オウレアのアルカリ金属チオレートによる処理により、
そして次の、得られた置換生成物のソルボリシス、例え
ば、アルコリシス又は加水分解により遊離されることが
でき; そしてアミノは、トリフルオロアセチルアミノか
ら、例えば、塩基、例えば、水酸化アルカリ金属又は炭
酸アルカリ金属、例えば、Na2 CO3 又はK 2 CO3 による
水添分解により、極性溶媒、例えば、アルコール、例え
ば、メタノール中で、0 から100℃までの温度において
遊離される。2-( トリ- 置換シリル)-低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、2-トリ- 低級アルキルシリル- 低級
アルコキシカルボニルにより保護されたアミノ酸は、対
応する保護カルボキシ基の遊離に関係して先に示したよ
うなフッ素アニオンを産生するフッ化水素酸の塩による
処理によってもその遊離のアミノ基に変換されることが
できる。同様に、シリル、例えば、ヘテロ原子、例え
ば、窒素に直接結合されたトリメチルシリルは、フッ素
イオンを使用して除去されることができる。
【０１７５】アジド基の形態で保護されたアミノは、例
えば、還元により、例えば、水添触媒、例えば、酸化プ
ラチナ、パラジウム又はRaney ニッケルの存在中の水素
による水添分解により、メルカプト化合物、例えば、ジ
チオトレイトール又はメルカプトエタノールを使用した
還元により、又は酸、例えば、酢酸の存在中の亜鉛によ
る処理により、遊離のアミノに変換されることができ
る。
【０１７６】この水添分解は、好ましくは、不活性溶
媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレ
ン中で、又は水中又は水と有機溶媒、例えば、アルコー
ル又はジオキサンとの混合液中で、約20℃から25℃まで
の温度において、又は冷却又は加熱を伴って行われる。
【０１７７】好適なアシル基、トリ- 低級アルキルシリ
ル基により又は置換されていないか若しくは置換された
1-フェニル- 低級アルキルにより保護されたヒドロキシ
又はメルカプトは、対応する保護アミノ基に類似して遊
離される。2,2-ジクロロアセチルにより保護されたヒド
ロキシ又はメルカプト基は、例えば、塩基性加水分解に
より遊離され、tert- 低級アルキルにより、又は2-オキ
サ- 若しくは2-チア-脂肪族の又は- 環脂肪族の炭化水
素基により保護されたヒドロキシ又はメルカプトは、酸
加水分解により、例えば、鉱酸又は強カルボン酸、例え
ば、トリフルオロ酢酸による処理により遊離される。ピ
リジルジフェニルメチルにより保護されたメルカプト
は、例えば、pH2 〜6 における水銀(II)を使用して、又
は亜鉛/ 酢酸により又は電気分解還元により遊離される
ことができ; アセトアミドメチル及びイソブチリルアミ
ドメチルは、例えば、pH2 〜6 における水銀(II)との反
応により遊離されることができ;2- クロロアセトアミド
メチルは、例えば、1-ピペリジノチオカルボキシアミド
を使用して遊離されることができ;S- エチルチオ,S-ter
t-ブチルチオ及びS-スルホは、例えば、チオフェノー
ル、チオグリコール酸、ナトリウム・チオフェノレート
又は1,4-ジチオトレイトールによるチオリシスにより遊
離されることができる。2 価の保護基により、好ましく
は、例えば、低級アルキルによりモノ- 若しくはジ- 置
換されたメチレン基、例えば、低級アルキリデン、例え
ば、イソプロピリデン、シクロアルキリデン、例えば、
シクロヘキシリデン、又はベンジリデンにより共に保護
された、2 つのヒドロキシ基又は隣接するアミノ及びヒ
ドロキシ基は、酸ソルボリシスにより、特に、無機酸又
は強有機酸の存在中で遊離されることができる。トリ-
低級アルキルシリル基は、同様に、酸加水分解、例え
ば、無機酸、好ましくはフッ化水素酸、又は強カルボン
酸により除去される。2-ハロ- 低級アルコキシカルボニ
ルは、上記の還元剤、例えば、還元金属、例えば、亜
鉛、還元金属塩、例えば、クロム(II)塩を使用して、又
は硫黄化合物、例えば、ナトリウム・ジチオナイト又は
好ましくは硫化ナトリウム及び２硫化炭素を使用して除
去される。
【０１７８】スルホン酸エステル又はスルホンアミドの
形態で保護されたスルホ基は、例えば、酸加水分解によ
り、例えば、鉱酸の存在中で、又は好ましくは、例え
ば、水酸化アルカリ金属又は炭酸アルカリ金属、例え
ば、炭酸ナトリウムによる塩基性加水分解により、遊離
される。幾つかの保護官能基が存在するときは、所望に
より、その保護基は、1 つより多い基が例えば、酸加水
分解により、例えば、トリフルオロ酢酸、又は水素及び
水添触媒、例えば、炭素上パラジウム触媒による処理に
より同時に除去されることができるように選ばれること
もできる。反対に、その基は、それらが全て同時に除去
されないが、その対応する中間体を得るように選ばれて
ることもできる。
【０１７９】追加的方法の段階 付随的な本追加的方法の段階においては、本反応に参加
を意図されていない出発物質の官能基は、非保護又は保
護形態にあることがで、例えば、方法a)の下で先に述べ
た保護基の中の1 以上により保護されてもよい。この保
護基は、その最終生成物内に残ってもよく、又はそれら
のいくつか又は全部が、方法f)の下で述べた方法の中の
1 つに従って除去されるてもよい。
【０１８０】少なくとも1 つの塩形成基をもつ式(I) の
化合物の塩は、それ自体既知の方法で合成されることが
できる。例えば、酸基をもつ式(I) の化合物の塩は、例
えば、金属化合物、例えば、好適な有機カルボン酸のア
ルカリ金属塩、例えば、2-エチルヘキサン酸のナトリウ
ム塩による処理、有機アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の化合物、例えば、その対応する水酸化物、炭酸塩若
しくは炭酸水素、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムによる処理、又は対応するカルシウム化合物に
よる又はアンモニア若しくは好適な有機アミンによる処
理により、化学量論的な量、又はほんの少し過剰な塩形
成剤を使用しながら、形成されることができる。式(I)
の化合物の好ましい酸添加塩は、慣用方法で、例えば、
酸又は好適なアニオン交換試薬による処理により得られ
る。酸及び塩基の塩形成基、例えば、遊離のカルボキシ
基及び遊離のアミノ基をもつ式(I) の化合物の内部塩
は、例えば、塩、例えば、酸添加塩を、その等電点ま
で、弱塩基により、中和することにより、又はイオン交
換基による処理により、形成されることができる。
【０１８１】塩は、慣用法により、その遊離の化合物に
変換されることができ; 金属及びアンモニウム塩は、例
えば、好適な酸による処理により変換されることがで
き、そして酸添加塩は、例えば、好適な塩基剤による処
理により変換されることができる。ジアステレオマー及
び/ 又はエナンシオマーの混合物、例えば、ラセミ体混
合物である立体異性体は、好適な分割方法によりそれ自
体既知の方法で、その対応する異性体に分割されること
ができる。例えば、ジアステレオマーの混合物は、分別
結晶、クロマトグラフィー、溶媒分割等により、個々の
ジアステレオマーに分割されることができる。ラセミ体
は、光学対称体をジアステレオマーに変換した後、例え
ば、光学活性化合物、例えば、光学活性酸又は塩基との
反応により、光学活性化合物で覆われたカラム材料上で
のクロマトグラフィーにより又は酵素法により、例え
ば、2 つのエナンシオマーの中のただ1 つを選択的に反
応させることにより、互いに分割されることができる。
この分割は、出発物質の中の1 つの段階においてか、又
は式(I) の化合物それ自体のいずれかにおいて行われる
ことができる。
【０１８２】式(I) の化合物内の個々のキラリティー中
心における立体配座は、選択的に逆になることができ
る。例えば、求核置換基、例えば、アミノ又はヒドロキ
シを担持している不斉炭素原子の立体配座は、2 次求核
置換により、場合によりその結合された求核置換基の好
適な核反発性脱離基への変換並びにその元の置換基を導
入する試薬との反応の後に、逆にされることができる。
【０１８３】式(I) の化合物内では、R 7 及び/ 又はR
3 内に存在するアリール基、特にフェニル基は、例え
ば、水添分解により、特に酸化重金属、例えば、ロジウ
ム/ 白金混合オキシドの存在中で、例えば、Nishimura
触媒を用いて、好ましくは、極性溶媒、例えば、アルコ
ール、例えば、メタノール又はエタノール中で、0 から
80℃までの、特に10から40℃までの温度において、そし
て1 から10atm までの、好ましくはおおよそ正常圧力の
水素圧において、水素添加されることができる。
【０１８４】式(I) の化合物内では、R 1 及び/ 又はR
9 内に存在するC 3 -C7 アルケニル基又はC 3 -C7 アル
キニル基、特に、例えば、アリルオキシカルボニル内の
アリル基は、例えば、水添分解により、金属、例えば、
白金又は特にパラジウム、触媒であって、単独の又は、
好ましくは担体、例えば、炭素又はシリカ・ゲル上のも
のの存在中で、好ましくは、極性溶媒、例えば、低級ア
ルカノール、例えば、メタノール又はエタノール中で、
0 から80℃までの、特に0 から40℃までの温度におい
て、そして最大10atm までの、好ましくはおおよそ正常
圧力の水素圧下において、水素添加されることができ
る。
【０１８５】得られた式(I) の化合物においては、アミ
ノ又はカルボキシアミド基は、置換されていてもよく、
又は遊離の形態か又は反応性の形態にあるカルボキシ基
は、エステル化又はアミド化されてもよい。もよく、又
はエステル化又はアミド結合されているカルボキシ基
は、遊離のカル例えば、非置換又は置換アルキルR 1 、
R 2 、R 8 及び/ 又はR 9 の基を、それらの基の中の少
なくとも1 つが水素である式(I) の化合物に導入するた
めに、アミノカルボニルアキシR 5 の窒素原子における
置換としてN-置換アミノカルボニルアキシR 5 のために
定義したものとして非置換又は置換アルキルを導入する
ために、又は非置換又は置換N-アルキル- 若しくはN,N-
ジアルキル- カルバモイルR 9 又はR 1 内の置換基とし
て非置換又は置換アルキルを導入するために、カルボキ
シアミド基の、又は他の1 級又は2 級アミノ基の置換
を、例えば、好適な出発物質によるアルキル化により行
う。
【０１８６】式(I) の化合物内のカルボキシアミド基を
アルキル化するための好適な剤は、例えば、ジアゾ化合
物、例えば、ジアゾメタンである。ジアゾメタンは、不
活性溶媒中で分解されることができ、遊離のメチレンが
式(I) の化合物内のカルボキシアミド基と反応しながら
形成される。このジアゾメタンの分解は、好ましくは、
触媒により、例えば、細分された形態での貴金属、例え
ば、銅、又は貴金属塩、例えば、塩化銅(I) 若しくは硫
化銅(II)の存在中で、行われる。
【０１８７】さらなるアルキル化剤は、以下の式群:
【０１８８】
【化２７】 〔式中、基X が脱離基であり、そしてR 1 " 及びR 9 "
がR 1 又はR 9 のために与えた定義( 但し、非置換又は
上記のように置換された水素、アシル、及びスルホを除
く。) をもち、そしてR 2 ' お呼びR 8 ' がR 2 及びR
8 のために与えた定義( 但し、水素を除く) をもつ。〕
により表される化合物から選ばれる。脱離基X は、特
に、強無機又は有機酸によりエステル化されたヒドロキ
シ、例えば、鉱酸、例えば、ハロゲン化水素の酸、例え
ば、塩化水素の、臭化水素の若しくはヨウ化水素の酸に
より、又は強有機スルホン酸、例えば、置換されていな
いか又は置換された、例えば、ハロ- 置換、例えば、フ
ルオロ- 置換された低級アルカンスルホン酸により、又
は芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸であ
って、置換されていないか又は低級アルキル、例えば、
メチルにより、ハロゲン、例えば、臭素により、及び/
又はニトロにより置換されたもの、例えば、メタンスル
ホン酸、トリメタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン
酸によりエステル化されたヒドロキシ、並びにヒドラゾ
酸(hydrazoic acid)によりエステル化されたヒドロキシ
から選ばれた核反発性の解放基である。
【０１８９】上記の反応は、1 次又は2 次求核置換の条
件下で行われることができる。
【０１９０】例えば、式(Xa)、(Xb)、(XIa) 及び(XIb)
の化合物の中の1 つは、特に、その基X が電子殻の高い
安定性をもつ脱離基、例えば、ヨウ素であるときは、極
性の非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、アセトニト
リル、ニトロメタン、ジメチル・スルホキシド又はジメ
チルホルムアミド中で反応されることができる。この反
応は、適切に有機溶媒、例えば、エタノール、テトラヒ
ドロフラン又はアセトンが安定化剤として添加されてい
る水中でも行われることができる。この置換反応は、所
望により減少された又は増加された温度で、例えば、約
-40 ℃から約100 ℃までの、好ましくは、約-10 ℃から
約50℃までの温度範囲内で、そして所望により不活性ガ
スの下で、例えば、窒素又はアルゴン雰囲気の下で行わ
れる。
【０１９１】式(I) の化合物内のカルボキシ基のエステ
ル化又はアミド結合のために、所望により、その遊離の
酸が使用されることができ、又はその遊離の酸が、先に
記載した反応性誘導体の中の1 つに変換されてもよく、
そしてアルコールと、アンモニアと、又は1 級若しくは
2 級アミンと反応されてもよく、又は、エステル化の場
合には、その遊離の酸又は反応性の塩、例えば、そのセ
シウム塩が、そのアルコールに対応するハライド又はス
ルホン酸エステルと反応されることができる。このカル
ボキシ基のエステル化は、他の慣用のアルキル化剤によ
り、例えば、ジアゾメタン、アルキルハライド、スルホ
ン酸エステル、Meerwein塩又は1-置換3-アリールトリア
ゼンにより行われることもできる。
【０１９２】式(I) の化合物中に存在する遊離のアミノ
基は、例えば、R 1 又はR 9 のために述べた、基アシ
ル、スルホ及び置換スルホニル中の1 つを導入するため
に、アシル化されることがきる。このアシル化は、縮合
のための、方法b)、c)又はd)の下で先に述べた方法の中
の1 つ、又は保護基のために述べた方法の中の1 つに従
って、又は例えば、Organikum,17th edition,VEB Deuts
cher Verlag der Wissenschaften,Berlin(East) 1988の
中に記載された方法の中の1 つに従って行われる。
【０１９３】得られた式(I) の化合物であって、その置
換基が定義されたものであり、そして少なくとも1 つの
遊離のヒドロキシ基が存在し、そして残りの官能基が保
護形態にあるものにおいては、その遊離のヒドロキシ基
は、アシル化又はエーテル化されることができる。上記
のアシル化は、好適なアシル化剤により、方法a)〜d)の
下で述べた方法の中の1 つに従って、又は保護基のため
に述べた方法に中の1 つに従って、行われることができ
る。
【０１９４】上記のエーテル化は、先に述べたアルキル
化剤により、そしてそれと同一の反応条件の下で、例え
ば、ジアゾメタン、アルキル・ハライド、スルホン酸エ
ステル、Meerwein塩、1-置換3-アリールトリアゼン等に
より行われることができる。
【０１９５】得られた式(I) の化合物内では、スルフィ
ニル又はスルホニル基は、チオ基から、そしてその対応
するスルホキシド又はスルホンは、スルフィドから、酸
化により合成されることができる。スルホニル基への又
はスルホン基への酸化は、慣用酸化剤の殆どにより行わ
れることができる。使用される酸化剤は、好ましくは、
そのチオ基又はそのスルフィドの硫黄を、問題の式(I)
の化合物の他の官能基、例えば、アミノ又はヒドロキシ
基の存在中で、選択的に酸化するものであり; このよう
な酸化剤の例は、芳香族の又は脂肪族の過酸化カルボン
酸、例えば、過酸化安息香酸、モノ過フタル酸、m-クロ
ロ過安息香酸、過酢酸、過ギ酸又はトリフルオロ過酢酸
である。過酸化カルボン酸による酸化は、それらに好適
な慣用溶媒、例えば、塩化炭化水素、例えば、塩化メチ
レン又はクロロホルム、エーテル、例えば、ジエチル・
エーテル、エステル、例えば、酢酸エチル等の中で、-7
8 ℃から室温までの、例えば、-20 ℃から+10 ℃まで
の、好ましくは、約0 ℃の温度において行われる。この
過酸化カルボン酸は、その場で、例えば、無水酢酸を含
んでも又は含まなくてもよい酢酸又はギ酸中の過酸化水
素により、例えば、酢酸/ 無水酢酸中の30% 又は90% 過
酸化水素により形成されることもできる。また、好適な
のは、他のパーオキソ化合物、例えば、低級アルカノー
ル/ 水混合液、例えば、メタノール/ 水又はエタノール
/ 水中の、又は-70 ℃から+30 ℃までの、例えば、-20
℃から室温までの温度における水性酢酸中の、カリウム
・パーオキソモノスルフェート、そしてまた、0 ℃から
50℃までの温度、例えば、おおよそ室温における、メタ
ノール又はメタノール/ 水混合液中のナトリウム・メタ
パーヨーデートである。化学量論量の上記の酸化剤が使
用される場合には、その対応するスルフィン酸又はスル
ホキシドを得ることが可能である。その目的のために好
適なものとして、例えば、-15 ℃から室温までの温度、
例えば、約0 ℃における、メタノール又はメタノール/
水混合液中のナトリウム・メタパーヨーデート、-78 ℃
から10℃までの、好ましくは、-30 ℃から0 ℃までの温
度における塩化メチレン、クロロホルム又は酢酸エチル
中のm-クロロ過安息香酸、低級アルカノール、例えば、
メタノール中のtert- ブチルハイポクロリット、約0 ℃
の温度におけるアセトン又は酢酸中の過酸化水素、又は
先に述べた低温におけるカリウム・パーオキソモノスル
フェートが在る。
【０１９６】所望により、その対応するチオ化合物又は
その対応するスルフィドは、得られた式(I) の化合物内
のスルホニル基又はスルホン基を、例えば、エーテル又
はテトラヒドロフラン中のジイソブチルアルミニウムに
より還元することにより得られることができる。スルフ
ィニル基をもつ得られた式(I) の化合物内では、その基
は、チオ基に還元されることができる。式(I) 内の他の
官能基、例えば、アミド官能基を、変化させないで脱離
する選択的還元剤が好ましい。このような選択的還元剤
の例は、ジクロロボランであって、好ましくはテトラヒ
ドロフラン又はジメトキシエタン中で、-30 ℃から+10
℃までの温度において使用されるもの、沸騰4 塩化炭
素、トリクロロシラン又はヘキサクロロジシラン中のト
リフェニルホスフィン、5 炭酸鉄、また、-10 ℃から+5
0 ℃までの温度における、水性/ アルコール性溶媒、例
えば、水/ メタノール、水/ エタノール又は水/ テトラ
ヒドロフラン中の亜硫酸水素ナトリウム、また、塩化コ
バルト(II)の存在中のナトリウム・ボロヒドリドあるい
はまた、触媒量のパラジウム、例えば、沸騰エタノール
中のパラジウム/ 炭素の存在中の水素である。
【０１９７】式(I) の化合物内では、存在するいずれか
の保護基又は基 R 1又はR 9 、すなわち、特にアシルを
表しているものは、方法f)の下で述べた方法の中の1 つ
に従って、特に加水分解により、例えば、塩基、例え
ば、水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、水
酸化ナトリウム、又は酸、例えば、有機酸又は鉱酸、例
えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素の存在中で除
去されることができる。この加水分解は、慣用条件下、
例えば、水溶液中又は無水溶媒中で、特にエーテル、例
えば、ジオキサン中で、-50 ℃から問題の反応混合物の
還流温度まで、例えば、0 ℃から50℃までの温度におい
て、好ましくは保護ガス、例えば、アルゴン又は窒素の
存在中で行われることができる。
【０１９８】出発物質:本発明は、新規の出発物質及び/
又は中間体及びそれらの合成方法にも関する。使用さ
れる出発物質及び選ばれる反応条件は、好ましくは、好
ましいものとして記載した化合物をもたらすものであ
る。式(IV)、(VI)及び(VIII)の出発化合物の場合におい
て、アシルオキシR 5 のアシル基が窒素原子に転移する
ことができ; それ故、上記の方法b)、c)及びd)がその保
存に供されると見做されるべきという事実に注意しなけ
らばならない。方法a)、e)及びf)及びそれらの出発化合
物が好ましく、特に方法a)及びf)が好ましい。
【０１９９】全ての出発物質の合成において、問題の反
応に参加しない官能基は、非保護又は保護形態にあるこ
とができ、例えば、それらは、方法a)の下で先に述べた
保護基により保護されることができる。それらの保護基
は、適切なときに、方法f)の下で記載した反応により遊
離されることができる。その保護基は、例えば、方法a)
の記載中のように導入される。
【０２００】出発物質として使用される式(II)のヒドロ
キシ化合物、及び他の出発物質は、出願番号第EP 0 521
827をもつ欧州特許出願(1993 年1 月7 日公開) 中に記
載されている方法に類似して、好ましくは、その対応す
る置換化合物を使用して、例えば、以下の式(XIII):
【０２０１】
【化２８】 〔式中、上記の基は、先に定義したものと同じであ
る。〕により表されるヒドラジン誘導体を、以下の式(X
IV):
【０２０２】
【化２９】 により表されるエポキサイドに、好ましくは、以下の式
(XIV A):
【０２０３】
【化３０】 〔式中、上記の基のそれぞれは、先に定義したものと同
じである。〕により表されるエポキサイドに、本反応に
参加するものを除く遊離官能基を所望により保護形態と
し、そして存在するいずれの保護基を除去しながら、付
加することにより得る。
【０２０４】式(XIII)の化合物の、式(XIV) のエポキサ
イド( オキシラン) への付加は、好ましくは、求核基の
エポキサイドへの付加のための慣用条件下で行われる。
【０２０５】上記の付加は、特に、水溶液中で、及び/
又は極性溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノー
ル、エタノール又はエチレン・グリコール、エーテル、
例えば、ジオキサン、アミド、例えば、ジメチルホルム
アミド、又はフェノール類、例えば、フェノール中で、
また無水条件下で、非極性溶媒、例えば、ベンゼン又は
トルエン中で、又はベンゼン/ 水エマルジョン中で、適
切には、酸又は塩基触媒、例えば、アルカリ性溶液、例
えば、水酸化ナトリウム溶液の存在中で、又はヒドラジ
ンにより処理された固相触媒、例えば、酸化アルミニウ
ムの存在中で、エーテル中で、例えば、ジエチル・エー
テル中で、一般的には、約0 ℃から還流温度までの、好
ましくは20℃から130 ℃までの、適切には還流以下の温
度において、昇温下、例えば、ボンベ・チューブ内で、
反応混合物の沸点を超えることを、及び/ 又は不活性ガ
ス、例えば、窒素又はアルゴン下で、可能にしながら、
式(XIII)及び式(XIV) の2 つの化合物のそれぞれが過剰
に、例えば、1:1 から1:100 までのモル比で、好ましく
は1:1 から1:10までのモル比で、特に1:1 から1:3まで
の比で、存在することを可能にしながら、行われる。
【０２０６】式(XIII)及び式(XIV) の出発物質は、公知
であり、新規である場合は、それ自体知られた方法に従
って合成されることができ、例えば、式(XIII)の化合物
は、ヒドラジン又はそれらの好適な誘導体から合成され
ることができ、そして式(XIV) の化合物は、好適なアミ
ノ酸又はそれらの同族体、例えば、上記の側鎖R 3 の中
の1 つをもっているものから合成されることができる。
【０２０７】式(XIII)の化合物は、例えば、以下の式(X
V):
【０２０８】
【化３１】 〔式中、R 11が水素又はアミノ保護基、方法a)の下で先
に記載したようなもの、特にtert- 低級アルコキシカル
ボニル、例えば、tert- ブトキシカルボニル、アリール
- 低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル又は9-フルオレニルメトキシカルボニル、又
は先に述べたアシル・アミノ保護基の中の１つであ
る。〕により表されるヒドラジン又はそれらの好適な誘
導体から、( R 7 の代わりに、非置換又は置換アルキル
又はシクロアルキルである基R 7 " が在る式(I) の化合
物を、以降の段階を介して合成するために) 方法e)の下
で定義したようなR 7 " を導入するために、方法e)の下
で記載したような条件下で、式(XII) の化合物によりア
ルキル化することにより、又は、好適なカルボニル化合
物を、式(XV)の化合物の遊離アミノ基又はそれらのアシ
ル化誘導体と反応させ、そして、その後、得られたヒド
ラゾンを、以下の式(XVI):
【０２０９】
【化３２】 〔式中、上記の化合物全部の中の基はこれまでに定義し
たものと同じである〕により表されるヒドラジン誘導体
を形成するために還元することにより基R 7 を導入する
ことにより、得られ、そして、本反応に参加すべきでな
い、参加試薬内の官能基を、所望により保護し、そし
て、それが式(I) の化合物内の基R 9 の中の1 つに一致
しない場合は、その保護基R 11を除去し、そして次に、
所望により、方法b)のために先に述べた条件下で、式
(V) の酸と縮合することにより、又は先に定義したよう
な式(XIa) の化合物によりアルキル化することにより、
水素以外の基R 9 を導入し、及び/ 又は先に定義したよ
うな式(XIb) の化合物によるアルキル化により、”追加
的方法の段階”の中でアルキル化のために先に述べたも
のに類似する条件下で水素以外の基R 8 を導入する。
【０２１０】式(XVI) の化合物の合成のために使用され
るR 7 の導入に好適なカルボニル化合物は、それ自体公
知の方法により合成されることができ又は商業的に入手
可能なアルデヒド類又はケトン類として知られており、
その反応性のカルボニル基は、式(XV)の化合物との反応
及びその後の還元の後、上記の基R 7 の中の1 つの成
分、好ましくは、低級アルカン・アルデヒド、シクロヘ
キシル- 低級アルカン・アルデヒド又はフェニル- 低級
アルカン・アルデヒドである。
【０２１１】対応するヒドラゾンを形成するための、式
(XVI) の化合物とこれらのカルボニル化合物との反応
は、カルボニル化合物とアミンとの、好ましくは極性有
機溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラ
ン又はジエチル・エーテル、アルコール、例えば、メタ
ノール又はエタノール、カルボン酸アミド、例えば、ジ
メチルホルムアミド、又はエステル、例えば、酢酸エチ
ル中で、又は水溶液中で、好ましくは、メタノール中
で、そしてまた、酸触媒、例えば、カルボン酸、例え
ば、ギ酸又は酢酸、又はスルホン酸、例えば、p-トルエ
ンスルホン酸の存在又は非存在中で、0 ℃からその反応
混合物の還流温度までの温度において、好ましくは20℃
からその反応混合物の還流温度までの温度において、行
われる。
【０２１２】得られたヒドラゾンの還元は、好ましくは
好適な触媒の存在中の水添により行われる。この水添の
ために使用される好適な触媒は、金属、例えば、ニッケ
ル、鉄、コバルト又はルテニウム、及び貴金属及びそれ
らの酸化物、例えば、パラジウム又はロジウム及びそれ
らの酸化物、適切には例えば、好適な支持体、例えば、
硫酸バリウム、酸化アルミニウム又は活性炭に塗布され
たもの、又はスケルトン触媒の形態のもの、例えば、Ra
ney ニッケルを含む。水添分解のための慣用溶媒は、例
えば、水、アルコール、例えば、メタノール又はエタノ
ール、エステル、例えば、酢酸エチル、エーテル、例え
ば、ジオキサン、塩化炭化水素、例えば、ジクロロメタ
ン、カルボン酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミ
ド、又はカルボン酸、例えば、氷酢酸、又はそれらの溶
媒の混合物である。この水添は、10から250 ℃までの、
好ましくは室温から100 ℃までの温度において、そして
1 から100barまでの、好ましくは1 から10bar までの水
素圧において、慣用装置内で、行われる。
【０２１３】式(XV)の化合物の合成のために特に好まし
いのは、J.Chem.Soc.Perkin I,1712(1975)中に記載され
たものに類似する反応条件である。式(XVI) の化合物
は、例えば、以下の式(XVII):
【０２１４】
【化３３】 〔式中、R 10が水素又は方法a)の下で述べたアミノ保護
基の中の1 つ、特にtert- 低級アルコキシカルボニル、
例えば、tert- ブトキシカルボニル、アリール-低級ア
ルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル又は9-フルオレニルメトキシカルボニル、又はその方
法の下で述べたアシル・アミノ保護基の中の１つであ
り、R 3 及びR 4 が式(I) の化合物のために定義したも
のと同じである。〕により表される、商業的に入手でき
又はそれ自体公知の方法により合成されることができる
それ自体公知のアミノ酸の還元により、好ましくは、以
下の式(XVII A):
【０２１５】
【化３４】 〔式中、上記の基は定義したものと同じである。〕によ
り表されるアミノ酸を、以下の式(XVIII):
【０２１６】
【化３５】 〔式中、上記の基は定義したものと同じである。〕によ
り表されるアルデヒドに、好ましくは、以下の式(XVIII
A):
【０２１７】
【化３６】 ( 例えば、式(XVII A)の化合物から得られる) 〔式中、上記の基は定義したものと同じである。〕によ
り表されるアルデヒドに還元し、それらのアルデヒド
を、イリド化合物、好ましくは硫黄- イリド化合物と反
応させ、以下の式(XIX):
【０２１８】
【化３７】 〔式中、上記の基は定義したものと同じである〕により
表されるエポキサイドに、好ましくは、以下の式(XIX
A):
【０２１９】
【化３８】 ( 例えば、式(XVIII A) の化合物から得られる) 〔式中、上記の基は定義したものと同じである。〕に、
することにより、得られることができ、それが式(I) の
化合物内の基R 1 に一致しない場合は、その保護基R 10
を除去し、そして方法b)のために先に述べた条件下で、
( 水素以外のR 1を導入するために) R 1 ' が定義され
たものと同じである式(VII) の酸により得られた化合物
のアミノ基をアシル化し、又は得られた化合物のアミノ
基をR 1 "がが定義されたものと同じである式(Xa)の核
反発性脱離基X をもつ試薬によりアルキル化し、及び/
又は”追加的方法の段階”のために記載した条件下で(
水素以外のR 2 を導入するために) R 2 ' が定義された
ものと同じである式(Xb)の化合物によりアルキル化し、
式(XIV) の化合物を好ましくは、式(XIX A) の出発物質
から得る。
【０２２０】式(XVII)又は(XVII A)のアミノ酸の、その
対応するアルデヒド(XVIII) 及び(XVIII A) への還元
は、例えば、その対応するアルコールへの還元そしてそ
の後のそのアルデヒドまでの酸化により行われる。アル
コールへの還元は、例えば、アミノ酸ハライド又は他の
活性化カルボン酸誘導体( 例えば、方法a)の下で定義し
たような、式(IX)の化合物に類似する活性化ヒドロキシ
による) を、式(XVI) の化合物から得られたヒドラゾン
の水添のために述べた条件下で、例えば、錯ヒドリド、
例えば、ナトリウム・ボロヒドリドにより水添すること
により、行われる。得られたアルコールの次の酸化は、
好ましくは、式(XVIII) 及び(XVIII A) のアルデヒドが
選択的に( すなわち、そのアルデヒドのそのカルボン酸
までさらに酸化することなく) 得られるような酸化剤を
使用して、例えば、水性溶媒中のカリウム・フェレート
(K2 FeO 4 ) 又は有機溶媒中の2 酸化マグネシウム、又
は有機クロム酸誘導体、例えば、ピリジニウム・ジクロ
メート又はtert- ブチル・クロメート使用して、有機溶
媒、例えば、塩化炭化水素、例えば、塩化メチレン又は
クロロホルム中で、塩基性アミン、例えば、トリ- 低級
アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンの存在又は
非存在中で、-50 ℃から100 ℃までの、好ましくは-10
から50℃までの温度において、例えば、欧州特許出願第
EP-A-0 236 734号中に記載されたように、又は特に、そ
のヒドロキシ基を、スルホキシド、例えば、ジメチル・
スルホキシドにより、そのヒドロキシ基を活性化する試
薬、例えば、カルボン酸塩化物、例えば、塩化オギザリ
ルの存在中で、不活性溶媒、例えば、塩化炭化水素、例
えば、ジクロロメタン、及び/ 又は非環状又は環状エー
テル、例えば、テトラヒドロフラン中で、-80 ℃から0
℃まで、例えば、-78 ℃から-50 ℃までの温度におい
て、行われる。
【０２２１】アミノ酸のアルデヒドへの直接還元は、例
えば、部分的に不純物を含むパラジウム触媒の存在中の
水添により、又はその対応するアミノ酸エステル、例え
ば、低級アルキル・エステル、例えば、エチル・エステ
ルを、錯ヒドリド、例えば、ボロヒドリド、例えば、ナ
トリウム・ボロヒドリド、又は好ましくはアルミニウム
・ヒドリド、例えば、リチウム・アルミニウム・ヒドリ
ド、リチウム・トリ(tert-ブトキシ) アルミニウム・ヒ
ドリド又は特にジイソブチルアルミニウム・ヒドリド
を、非極性溶媒中で、例えば、炭化水素又は芳香族溶
媒、例えば、トルエン中で、-100から0 ℃までの、好ま
しくは-70 ℃から-30 ℃までの温度において可能であ
り、そして、その後の、その対応するセミカルバゾンを
作るための、例えば、セミカルバゾンのその対応酸塩、
例えば、セミカルバジド・ヒドロクロリドとの、水性溶
媒系、例えば、アルコール/ 水、例えば、エタノール/
水中での、-20 から60℃までの、好ましくは10℃から30
℃までの温度における反応が可能であり、そして、得ら
れたセミカルバゾンの、反応性アルデヒド、例えば、ホ
ルムアルデヒドとの、不活性溶媒、例えば、極性有機溶
媒、例えば、カルボン酸アミド、例えば、ジメチルホル
ムアミド中での、-30 から60℃までの、好ましくは0 ℃
から30℃までの温度における反応が可能であり、そし
て、その後の、酸、例えば、強鉱酸、例えば、ハロゲン
化水素との、水溶液中での、所望により、先に使用した
溶媒の存在中で、-40 から50℃までの、好ましくは-10
℃から30℃までの温度における反応が可能である。この
対応するエステルは、アミノを、その対応するアルコー
ル、例えば、エタノールと、方法a)中のアシル化におい
て使用する条件に類似して、例えば、無機酸ハライド、
例えば、塩化チオニルとの反応により、有機混合溶媒、
例えば、芳香族及びアルコールの混合液、例えば、トル
エン及びエタノール中で、-50 から50℃までの、好まし
くは-10 から20℃までの温度において( 必要により保護
基を使用して) 、得られる。
【０２２２】式(XVIII) 及び(XVIII A) の化合物の合成
は、好ましくは、J.Org.Chem.47,3016(1982)又はJ.Org.
Chem.43,3624(1978)中に述べられている反応条件に類似
した条件下で行われる。式(XVIII) 及び(XVIII A) の化
合物から式(XIX) 又は(XIX A) のエポキサイドを形成す
るための反応に好適な硫黄- イリドは、例えば、ジアル
キルスルホニウム・メチリド、例えば、ジメチルスルホ
ニウム・メチリド、アルキル- 若しくはフェニル- ジア
ルキルアミノ- スルフオキソニウム・メチリド、例え
ば、メチル- 若しくはフェニル- ジメチルアミノスルホ
ニウム・メチリド、又はジアルキルスルホニウム・メチ
リド、例えば、ジメチル- 若しくはジエチル- スルホニ
ウム・メチリドである。
【０２２３】問題の硫黄- イリド化合物は、その対応す
るスルホニウム又はスルホニウム塩及び塩基、例えば、
ナトリウム・ヒドリドから、双極性非プロトン溶媒、例
えば、ジメチル・スルホキシド、又はエーテル、例え
ば、テトラヒドロフラン又は1,2-ジメトキシエタン中
で、その場で好都合に合成され、そして次に式(XVIII)
及び(XVIII A) の化合物と反応する。この反応は、正常
には、室温で、例えば、-20 ℃までの冷却を伴って、又
は例えば、40℃までの穏やかな加熱を伴って行われる。
同時に形成された、スルフィド、スルフィンアミド又は
スルホキシドは、その後の調製の間に除去される。硫黄
- イリドとの反応は、好ましくはJ.Org.Chem.50,4615(1
985)中に述べられている条件に類似して行われる。
【０２２４】式(XIX)(好ましくは(XIX A))の化合物は、
先に定義したような、式(XVIII)(好ましくは(XVIII A))
の化合物から、それらの、トリ- 低級アルキル- シリル
メチル-Grignard 化合物、例えば、その対応するハロ-
メチルシラン、例えば、クロロメチル- トリチルシラン
から合成されたものとの、不活性溶媒、例えば、エーテ
ル、例えば、ジオキサン又はジエチル・エーテル中で、
0 から50℃までの、例えば、室温から約40℃までの温度
における反応により、その後の、例えば、Lewis 酸、例
えば、BF3 による、シリル基の除去による脱離及び2 重
結合の形成により、存在するアミノ保護基R 10を、好ま
しくは、不活性溶媒、例えば、エーテル、例えば、ジエ
チル・エーテル、又はハロゲン化炭化水素、例えば、ジ
クロロメタン、又はそれらの混合溶媒中で、-50 ℃から
還流温度までの、特に0 から30℃までの温度において、
除去しながら、所望により、先に定義したような、R 10
としてのアミノ保護基をもう一度導入するためのアシル
化、並びに得られた2 重結合のそのオキシランへの、好
ましくはパーカルボン酸、例えば、m-クロロ過安息香酸
による、不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例
えば、ジクロロメタン中で、-20 ℃からその混合液の還
流温度までの、例えば、10から30℃までの温度における
酸化、を行いながら、得られることができる。
【０２２５】好ましい、方法a)中の式(II') の出発物質
又はそれらの塩は、例えば、先に定義した式(XVI) のヒ
ドラジン誘導体を、先に定義した式(XIV A) のエポサイ
ドに付加することにより、そして所望により、少なくと
も1 つの塩形成基をもつ先の方法に従い得られる式(I
I') の化合物を、その塩に、又は得られた塩を、その遊
離の化合物に、又は異なる塩に変換し、そして/ 又は適
切には、得られた異性体混合物を分割し、そして/ 又は
式(II)の化合物中に存在する保護基を除去し、そして/
又は本発明に記載の式(II)の化合物を、本発明に記載の
異なる式(II)の化合物に変換しながら合成される。
【０２２６】上記の合成及び塩の変換、異性体混合物の
分割、保護基の除去及び式(II') の化合物の変換は、式
(I) の化合物のために先に記載した方法に類似して行わ
れる。方法b)、c)及びd)の出発物質は、それ自体公知の
方法に従って; 例えば、方法a)に類似して、所望によ
り、保護基の使用及び除去を伴って合成されることがで
き、式(IV)の化合物は、R 9 が水素でありそして残りの
基が式(IV)の化合物のために定義したものと同じである
式(XIII)のヒドラジン誘導体、並びにその基が式(IV)の
化合物のために定義したものと同じである式(XIV) のエ
ポキサイドから、得られた以下の式(IV') :
【０２２７】
【化３９】 により表される化合物を、特に、以下の式(IV") :
【０２２８】
【化４０】 〔式中、上記の基は、式(I) の化合物のために定義した
ものと同じであり、そして式(IV)の化合物内に在る基R
5 の代わりに、遊離のヒドロキシ基が存在する。〕によ
り表される化合物を、式(III) のカルボン酸又はそれら
の活性化カルボン酸誘導体と、方法a)( 方法b)のための
式(IV)の出発物質を産生する) の下で記載したように、
その後にアルキル化することにより、合成されることが
でき;
【０２２９】式(VI)の化合物は、その基が式(VI)の化合
物のために定義したものと同じである式(XIII)のヒドラ
ジン誘導体、並びにR 1 が水素でありそして残りの基が
式(VI)の化合物のために定義したものと同じである式(X
IV) のエポキサイドから、得られた以下の式(VI') :
【０２３０】
【化４１】 により表される化合物を、特に、以下の式(VI") :
【０２３１】
【化４２】 〔式中、上記の基は、式(I) の化合物のために定義した
ものと同じであり、そして式(VI)の化合物内に在る基R
5 の代わりに、遊離のヒドロキシ基が存在する。〕によ
り表される化合物を、式(III) のカルボン酸又はそれら
の活性化カルボン酸誘導体と、方法a)( 方法c)のための
式(VI)の出発物質を産生する) の下で記載したように、
その後にアルキル化することにより、合成されることが
でき; そして、式(VIII)の化合物は、R 9 が水素であり
そして残りの基が式(VIII)の化合物のために定義したも
のと同じである式(XIII)のヒドラジン誘導体、並びにR
1 が水素でありそして残りの基が式(IX)の化合物のため
に定義したものと同じである式(XIV) のエポキサイドか
ら、得られた以下の式(VIII') :
【０２３２】
【化４３】 により表される化合物を、特に、以下の式(VIII") :
【０２３３】
【化４４】 〔式中、上記の基は、式(I) の化合物のために定義した
ものと同じであり、そして式(IV)の化合物内に在る基R
5 の代わりに、遊離のヒドロキシ基が存在する。〕によ
り表される化合物を、式(III) のカルボン酸又はそれら
の活性化カルボン酸誘導体と、方法a)( 方法d)のための
式(VIII)の出発物質を産生する) の下で記載したよう
に、その後にアルキル化することにより、合成されるこ
とができる。R 3 及びR 5 を担持している炭素原子が両
方(S)-立体配座にある、好ましい、式(IV)(IV"を介す
る) 、(VI)(VI"を介する) 及び(VIII)(VIII"を介する)
の化合物の合成のための先に述べた合成方法において
は、式(XIV A) の使用が好ましい。
【０２３４】その置換基が先に定義したものと同じであ
る式(I')の化合物は、例えば、以下の式(XIII'):
【０２３５】
【化４５】 〔式中、上記の基は、式(I) の化合物のために定義した
ものと同じである。〕により表される化合物から、式(X
IV) 、特に(XIV A)(R 3 及びR 5 を担持している炭素原
子が両方(S)-立体配座にある好ましい式(I')の化合物を
もたらす) と、式(XIV) 又は( XIV)の化合物と式(XIII)
の化合物の反応のために記載したように、反応させるこ
とにより、そして、得られた以下の式(I") :
【０２３６】
【化４６】 により表される化合物を、特に、以下の式(III") :
【０２３７】
【化４７】 〔式中、上記の基は、式(I')の化合物のために定義した
ものと同じである。〕により表される化合物を、式(II
I) のカルボン酸又はそれらの活性化カルボン酸誘導体
( アシルオキシ基R 5 の調製物) と、方法a)( その場合
には、式(II)の化合物の代わりに、R 7 ' の代わりにR
7 を含む類似の化合物が使用されるべきである。) の下
で記載したようなものに類似する反応条件下で、その後
にアルキル化することにより、合成されることができ;
その場合には、反応に参加を意図されていない、存在す
る官能基のいずれもが、必要により、保護形態であり、
そしてその反応後に遊離されることができる。
【０２３８】式(II)又は式(II') の出発化合物の中で
は、以下の式(II'):
【０２３９】
【化４８】 により表される化合物が特に好ましい。一方において、
この化合物は、方法a)における中間体であるが、他方に
おいて、それは、それ自体、本発明に記載の好ましい化
合物である。なぜなら、それは、特に、先に記載した細
胞テストにおけるその期待に反する良好な活性に基づい
た良好な薬理学的活性をもっており、そのことが、イン
ビボにおいて高く有効であろうことを示唆しているから
である。
【０２４０】有利な薬理学的性質( 特に、本導入におい
て記載したようなもの) をもち、そしてそれ故に好まし
くは本出願が関係する、本発明に記載のさらなる式(II)
の化合物を以下に与える( 本発明は、それらの化合物の
対応する製造方法、それらの化合物を含んで成る医薬組
成物に、ヒト又は動物の体の治療のための治療的方法に
おける使用のためのそれらの化合物に、そしてヒト又は
動物の体の治療的処理における又は医薬組成物の調製に
おけるそれらの化合物の使用に、それぞれの場合に、式
(I) の化合物に関する本発明の対応する視点に類似して
関し; 同様のことを式(II') の化合物に対して適用す
る):
【０２４１】好ましいのは、式中、R 1 がキノリン-2-
イル- アルボニル-(L)- アスパラギニルであり、R 2 が
水素であり、R 3 がフェニルメチル、4-低級アルコキシ
フェニルメチル又は4-ベンジルオキシフェニルメチルで
あり、R 4 が水素であり、R 6 が水素であり、R 7 がフ
ェニルメチル、4-低級アルコキシフェニルメチル又はシ
クロヘキシルメチルであり、R 8 が水素であり、そし
て、R 9 が低級アルコキシカルボニル-(L)- バリール、
低級アルコキシ- 低級アルコキシ- 低級アルコキシカル
ボニル-(L)- バリール、フェニル- 低級アルコキシカル
ボニル-(L)- バリール、低級アルカノイル-(L)- バリー
ル、ベンジルアミノカルボニル又はC 3 -C7 アルケニル
オキシカルボニル、あるいはまた低級アルコキシカルボ
ニルである、式(II)の化合物、又は医薬として許容され
るそれらの塩であり、より特に好ましいのは、以下の名
称:1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボ
ニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(ベンジルオキシ
カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン( 特に好まし
い) 、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-tert-ブトキシ
カルボニル] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N
-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル)アミ
ノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-
2-[N- メトキシ- カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジ
ン( 特に好ましい) 、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キ
ノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4-
フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[3,
3- ジメチルブチリル] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキ
シ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギ
ニル)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシ
ルメチル]-2-[tert-ブチルアミノ- カルボニル] ヒドラ
ジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[ ベンジルアミノ
- カルボニル] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル)ア
ミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N- メト
キシ- カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン、1-[2
(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-
(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-
[ ベンジル]-2-[N- エトキシ- カルボニル)-(L)-バリー
ル] ヒドラジン( 特に好ましい) 、1-[2(S)-ヒドロキシ
-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニ
ル)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N-
ベンジルオキシ- カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラ
ジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ ベンジル]-2-[N- アリルオキシ- カルボニ
ル)-(L)-バリール] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニ
ル)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[4- メトキシフェ
ニルメチル]-2-[N- メトキシ- カルボニル)-(L)-バリー
ル] ヒドラジン( 特に好ましい) 、1-[2(S)-ヒドロキシ
-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニ
ル)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[4- メトキシフェ
ニルメチル]-2-[N- アリルオキシ- カルボニル)-(L)-バ
リール] ヒドラジン( 特に好ましい) 、
【０２４２】1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2
- カルボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4-(4-メト
キシ- フェニル)-ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N- メトキ
シ- カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン、1-[2(S)-
ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-ア
スパラギニル)アミノ-4- (4- メトキシ- フェニル)-ブ
チル]-1-[ ベンジル]-2-[N- ベンジルオキシ- カルボニ
ル)-(L)-バリール] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニ
ル)アミノ-4-(ベンジルオキシ- フェニル)-ブチル]-1-
[ ベンジル]-2-[N- メトキシ- カルボニル)-(L)-バリー
ル] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリ
ン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4-(ベ
ンジルオキシ- フェニル)-ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N
- アリルオキシ- カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジ
ン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボ
ニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニルブチル]
-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシ-カル
ボニル-(L)- バリール] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキ
シ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギ
ニル)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[4- メトキシフ
ェニルメチル]-2-[N- アリルオキシ- カルボニル-(L)-
バリール] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-
(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ
-4- フェニルブチル]-1-[4- ベンジルオキシフェニルメ
チル]-2-[N- メトキシ- カルボニル-(L)- バリール] ヒ
ドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2-
カルボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[4- ベンジルオキシフェニルメチル]-2-[N-
アリルオキシ- カルボニル-(L)- バリール] ヒドラジ
ン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボ
ニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニルブチル]
-1-[ フェニルメチル]-2-[N-tert-ブトキシ- カルボニ
ル] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリ
ン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フ
ェニルブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[N-(2-(2- メト
キシエトキシ) エトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒ
ドラジン( 特に好ましい) 、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル)ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチ
ル]-2-[N-tert-ブトキシ- カルボニル] ヒドラジン、及
び、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボ
ニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニルブチル]
-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N-(エトキシカル
ボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン、をもつ化合物から
選ばれている式(II)の化合物の中の1 つ、又はそれらの
化合物の医薬として許容される塩である。
【０２４３】そしてまた、好ましいのは、式(II)の化合
物であって、式中、R 1 が低級アルケニルオキシ- カル
ボニル-(L)- バリールであり、基R 2 、R 4 、R 6 及び
R 8がそれぞれ水素であり、R 3 がフェニルメチルであ
り、R 7 がシクロヘキシルメチルであり、そしてR 9 が
N-低級アルケニルオキシ- カルボニル-(L)- バリールで
あるもの、又は医薬として許容されるそれらの塩、特
に、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アリルオキシカルボ
ニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[
シクロヘキシルメチル]-2-[N- アリルオキシカルボニル
-(L)- バリール] ヒドラジン、の名称をもつ化合物、又
は医薬として許容されるそれらの塩である。
【０２４４】そしてまた、好ましいのは、式(II)の化合
物であって、式中、R 1 が低級アルコキシ- 低級アルコ
キシ- 低級アルコキシ- カルボニル-(L)- バリールであ
り、基R 2 、R 4 、R 6 及びR 8 がそれぞれ水素であ
り、R 3 がフェニルメチルであり、R 7 がシクロヘキシ
ルメチルであり、そしてR 9 が低級アルコキシ- 低級ア
ルコキシ- 低級アルコキシ- カルボニル-(L)- バリール
であるもの、又は医薬として許容されるそれらの塩、特
に、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(2-(2- メトキシエト
キシ) エトキシ)-カルボニル-(L)- バリール) アミノ-4
- フェニルブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-
(2-メトキシエトキシ) エトキシ)-カルボニル-(L)- バ
リール] ヒドラジン( 特に好ましい) 、の名称をもつ化
合物、又は医薬として許容されるそれらの塩である。
【０２４５】そしてまた、好ましいのは、式(II)の化合
物であって、式中、R 1 が低級アルコキシ- 低級アルコ
キシ- 低級アルカノイル-(L)- バリールであり、基R
2 、R 4 、R 6 及びR 8 がそれぞれ水素であり、R 3 が
フェニルメチルであり、R 7 がシクロヘキシルメチルで
あり、そしてR 9 が低級アルコキシ- 低級アルコキシ-
低級アルコキシ- カルボニル-(L)- バリールであるも
の、又は医薬として許容されるそれらの塩、特に、1-[2
(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(2-メトキシエトキシ) アセチ
ル-(L)- バリール)アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ シ
クロヘキシルメチル]-2-[N-(2-メトキシエトキシ) アセ
チル- バリール] ヒドラジン、の名称をもつ化合物、又
は医薬として許容されるそれらの塩である。
【０２４６】そしてまた、好ましいのは、式(II)の化合
物であって、式中、R 1 及びR 9 が互いに独立して、ア
セチル-(L)- バリール、メトキシカルボニル-(L)- バリ
ール、エトキシカルボニル-(L)- バリール、ジメチルア
ミノカルボニル-(L)- バリール、(2- メトキシエトキ
シ) アミノカルボニル-(L)- バリール、N-(2- モルフォ
リン-4- イル- エチル) アミノカルボニル-(L)- バリー
ル又はN-(2- モルフォリン-4- イル- エチル)-N-メチル
- アミノカルボニル-(L)- バリールであり、基R 2 、R
4 、R 6 及びR 8 がそれぞれ水素であり、R 3 がフェニ
ルメチルであり、そして、R 7 がチエン-2- イルメチ
ル、又は2,3,5,6-テトラヒドロピラン-4- イルメチルで
あるもの、又は医薬として許容されるそれらの塩、特
に、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-(L)- バリ
ール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ チエン-2- イル
メチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリール] ヒドラジン;1
-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-(L)-
バリール) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[ チエン-2-
イルメチル]-2-[N- メトキシカルボニル-(L)-バリール]
ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカ
ルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブチル]-1
-[ チエン-2- イルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-
(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
(N- (N,N- ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール)
アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ チエン-2- イルメチ
ル]-2-[N-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリー
ル] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N- (2-
メトキシエトキシ) アミノカルボニル)-(L)-バリール)
アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ チエン-2- イルメチ
ル]-2-[N-(N-(2- メトキシエトキシ) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール] ヒドラジン;
【０２４７】1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モル
フォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バ
リール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ チエン-2- イ
ルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-
[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イ
ル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バリー
ル) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ チエン-2- イルメ
チル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-
メチルアミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1
-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-(L)- バリール)
アミノ-4- フェニルブチル]-1-[2,3,5,6- テトラヒド
ロピラン-4- イルメチル]-2-[N- アセチル-(L)-バリー
ル] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキ
シカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブチ
ル]-1-[2,3,5,6- テトラヒドロピラン-4- イルメチル]-
2-[N- メトキシカルボニル-(L)- バリール] ヒドラジ
ン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[2,3,5,6
- テトラヒドロピラン-4- イルメチル]-2-[N- エトキシ
カルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒド
ロキシ-3(S)-(N- (N,N- ジメチルアミノカルボニル)-
(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[2,3,5,6
- テトラヒドロピラン-4- イルメチル]-2-[N-(N,N-ジメ
チルアミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-
[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N- (2-メトキシエトキシ)
アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル
ブチル]-1-[2,3,5,6- テトラヒドロピラン-4-イルメチ
ル]-2-[N-(N-(2- メトキシエトキシ) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノ
カルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[2,3,5,6- テトラヒドロピラン-4- イルメチル]-
2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカ
ルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン、及び;1-[2(S)-
ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エ
チル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バリール) ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[2,3,5,6-テトラヒドロピ
ラン-4- イルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イ
ル) エチル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリー
ル] ヒドラジン;から選ばれた1 つの化合物又は幾つか
の化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩であ
る。
【０２４８】そしてまた、好ましいのは、式(II)の化合
物であって、式中、R 1 及びR 9 が互いに独立して、ア
セチル-(L)- バリール、メトキシカルボニル-(L)- バリ
ール、エトキシカルボニル-(L)- バリール、ジメチルア
ミノカルボニル-(L)- バリール、(2- メトキシエトキ
シ) アミノカルボニル-(L)- バリール、N-(2- モルフォ
リン-4- イル- エチル) アミノカルボニル-(L)- バリー
ル又はN-(2- モルフォリン-4- イル- エチル)-N-メチル
- アミノカルボニル-(L)- バリールであり、基R 2 、R
4 、R 6 及びR 8 がそれぞれ水素であり、R 3 がフェニ
ルメチルであり、そして、R 7 が4-ヒドロキシフェニル
メチル、4-メトキシフェニルメチル、4-イソブトキシ-
フェニルメチル、4-ベンジルオキシフェニルメチル、3,
4-ジメトキシフェニルメチル、メチレン-4,5- ジオキシ
フェニルメチル、4-(2- メトキシエトキシ) フェニルメ
チル又は4-ビフェニルイルメチル、又は医薬として許容
されるそれらの塩、特に、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N
- アセチル-(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[4- ヒドロキシフェニルメチル]-2-[N- アセチル
-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)
-(N- メトキシカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フ
ェニルブチル]-1-[4- ヒドロキシフェニルメチル]-2-[N
- メトキシカルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-
[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-(L)-
バリール) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[4- ヒドロキ
シフェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)- バ
リール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- (N,
N- ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-
4- フェニルブチル]-1-[4- ヒドロキシフェニルメチル]
-2-[N-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]
ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N- (2-メト
キシエトキシ) アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミ
ノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ヒドロキシフェニルメチ
ル]-2-[N-(N-(2- メトキシエトキシ) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノ
カルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[4- ヒドロキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モ
ルフォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-
バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N
-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチル- アミ
ノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[ 4-ヒドロキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モ
ルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチルアミノカルボニ
ル)-(L)-バリール] ヒドラジン;
【０２４９】1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メ
トキシフェニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリー
ル] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキ
シカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブチ
ル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシカ
ルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロ
キシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-(L)- バリール) ア
ミノ-4-フェニルブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチ
ル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)- バリール] ヒドラ
ジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- (N,N- ジメチルア
ミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブ
チル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N-(N,N-ジメ
チルアミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-
[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N- (2-メトキシエトキシ)
アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル
ブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-
メトキシエトキシ) アミノカルボニル)-(L)-バリール]
ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モル
フォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バ
リール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メトキシフ
ェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エ
チル) アミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1
-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4-
イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バリ
ール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メトキシフェ
ニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチ
ル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラ
ジン;
【０２５０】1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ベ
ンジルオキシフェニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バ
リール]ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メト
キシカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブ
チル]-1-[4- ベンジルオキシフェニルメチル]-2-[N- メ
トキシカルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)
-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-(L)- バリ
ール) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[4- ベンジルオキ
シフェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)- バ
リール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- (N,
N- ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-
4- フェニルブチル]-1-[4- ベンジルオキシフェニルメ
チル]-2-[N-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリ
ール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N- (2
-メトキシエトキシ) アミノカルボニル)-(L)-バリール)
アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ベンジルオキシフ
ェニルメチル]-2-[N-(N-(2- メトキシエトキシ) アミノ
カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒド
ロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[4- ベンジルオキシフェニルメチル]-2-
[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカル
ボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキ
シ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-
メチル- アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4-
フェニルブチル]-1-[4- ベンジルオキシフェニルメチ
ル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メ
チルアミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;
【０２５１】1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(3,4
-ジメトキシベンジル) オキシフェニルメチル]-2-[N-
アセチル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロ
キシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-(L)- バリール) ア
ミノ-4-フェニルブチル]-1-[4-(3,4-ジメトキシベンジ
ル) オキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシカルボニル
-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)
-(N- エトキシカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フ
ェニルブチル]-1-[4-(3,4-ジメトキシベンジル) オキシ
フェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)- バリ
ール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- (N,N-
ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4-
フェニルブチル]-1-[4-(3,4-ジメトキシベンジル) オ
キシフェニルメチル]-2-[N-(N,N-ジメチルアミノカルボ
ニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-
3(S)-(N-(N- (2-メトキシエトキシ) アミノカルボニル)
-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(3,4
-ジメトキシベンジル) オキシフェニルメチル]-2-[N-(N
-(2- メトキシエトキシ) アミノカルボニル)-(L)-バリ
ール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-
(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-
(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(3,4-
ジメトキシベンジル) オキシフェニルメチル]-2-[N-(N-
(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)アミノカルボニル)
-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチル-
アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル
ブチル]-1-[4-(3,4-ジメトキシベンジル) オキシフェニ
ルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチ
ル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラ
ジン;
【０２５２】1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- イ
ソブトキシフェニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリ
ール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メト
キシカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブ
チル]-1-[4- イソブトキシフェニルメチル]-2-[N- メト
キシカルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-
ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-(L)- バリー
ル) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[4- イソブトキシフ
ェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)- バリー
ル] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- (N,N-
ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4-
フェニルブチル]-1-[4- イソブトキシフェニルメチル]-
2-[N-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]
ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N- (2-メト
キシエトキシ) アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミ
ノ-4- フェニルブチル]-1-[4- イソブトキシフェニルメ
チル]-2-[N-(N-(2- メトキシエトキシ) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノ
カルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[4- イソブトキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-
(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-
(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチル-
アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル
ブチル]-1-[4- イソブトキシフェニルメチル]-2-[N-(N-
(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;
【０２５３】1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(2-
メトキシエトキシ)-フェニルメチル]-2-[N- アセチル-
(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
(N- メトキシカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フ
ェニルブチル]-1-[4-(2-メトキシエトキシ) フェニルメ
チル]-2-[N- メトキシカルボニル-(L)- バリール] ヒド
ラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボ
ニル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[4-
(2-メトキシエトキシ) フェニルメチル]-2-[N- エトキ
シカルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒ
ドロキシ-3(S)-(N- (N,N- ジメチルアミノカルボニル)-
(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(2-メ
トキシエトキシ) フェニルメチル]-2-[N-(N,N-ジメチル
アミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)
-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N- (2-メトキシエトキシ) アミ
ノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[4-(2-メトキシエトキシ) フェニルメチル]-2-[N
-(N-(2- メトキシエトキシ) アミノカルボニル)-(L)-バ
リール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-
(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-
(2-メトキシエトキシ) フェニルメチル]-2-[N-(N-(2-
(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-
(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチル-
アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル
ブチル]-1-[4-(2-メトキシエトキシ) フェニルメチル]-
2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチル
アミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;
【０２５４】1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ メチ
レン-3,4- ジオキシフェニルメチル]-2-[N- アセチル-
(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
(N- メトキシカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フ
ェニルブチル]-1-[ メチレン-3,4- ジオキシフェニルメ
チル]-2-[N- メトキシカルボニル-(L)- バリール] ヒド
ラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボ
ニル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[
メチレン-3,4- ジオキシフェニルメチル]-2-[N- エトキ
シカルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒ
ドロキシ-3(S)-(N- (N,N- ジメチルアミノカルボニル)-
(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ メチレ
ン-3,4- ジオキシフェニルメチル]-2-[N-(N,N-ジメチル
アミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)
-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N- (2-メトキシエトキシ) アミ
ノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[ メチレン-3,4- ジオキシフェニルメチル]-2-[N
-(N-(2- メトキシエトキシ) アミノカルボニル)-(L)-バ
リール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-
(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ メ
チレン-3,4- ジオキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モ
ルフォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-
バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N
-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチル- アミ
ノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[ メチレン-3,4- ジオキシフェニルメチル]-2-[N
-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチルアミ
ノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;
【０２５５】1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ 3,4-
ジメトキシフェニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリ
ール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メト
キシカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブ
チル]-1-[ 3,4-ジメトキシフェニルメチル]-2-[N- メト
キシカルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-
ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-(L)- バリー
ル) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[3,4- ジメトキシフ
ェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)- バリー
ル] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- (N,N-
ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4-
フェニルブチル]-1-[3,4- ジメトキシフェニルメチル]-
2-[N-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]
ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N- (2-メト
キシエトキシ) アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミ
ノ-4- フェニルブチル]-1-[3,4- ジメトキシフェニルメ
チル]-2-[N-(N-(2- メトキシエトキシ) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノ
カルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[3,4- ジメトキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-
(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-
(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチル-
アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル
ブチル]-1-[3,4- ジメトキシフェニルメチル]-2-[N-(N-
(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;
【０２５６】1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ビ
フェニルイルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリール]
ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカ
ルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブチル]-1
-[4- ビフェニルイルメチル]-2-[N- メトキシカルボニ
ル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(N- エトキシカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4
-フェニルブチル]-1-[4- ビフェニルイルメチル]-2-[N-
エトキシカルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2
(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- (N,N- ジメチルアミノカルボ
ニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4
- ビフェニルイルメチル]-2-[N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロ
キシ-3(S)-(N-(N- (2-メトキシエトキシ) アミノカルボ
ニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4
- ビフェニルイルメチル]-2-[N-(N-(2- メトキシエトキ
シ) アミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-
[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イ
ル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ
-4- フェニルブチル]-1-[4- ビフェニルイルメチル]-2-
[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカル
ボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; 及び、1-[2(S)-ヒ
ドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチ
ル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミ
ノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ビフェニルイルメチル]-
2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチル
アミノカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;の名称
をもつ化合物から選ばれた1 つの化合物又は幾つかの化
合物、又は医薬として許容されるそれらの塩である。
【０２５７】そしてまた、好ましいのは、式(II)の化合
物であって、式中R 1 及びR 9 がそれぞれメトキシカル
ボニル-(L)- バリールであり、基R 2 、R 4 、R 6 及び
R 8がそれぞれ水素であり、R 3 がフェニルメチルであ
り、そしてR 7 が4-低級アルコキシフェニルメチル又は
4-ベンジルオキシフェニルメチルであるもの、又は医薬
として許容されるそれらの塩である。
【０２５８】最後に、好ましいのは、以下の式(II)の化
合物:1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニ
ル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[ シ
クロヘキシルルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)
- バリール] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N
- トリフルオロアセチル-(L)- バリール) アミノ-4- フ
ェニルブチル]-1-[ シクロヘキシルルメチル]-2-[N- ト
リフルオロアセチル-(L)- バリール] ヒドラジン、1-[2
(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(メトキシ- カルボニル)-(L)-
バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ シクロヘキ
シルルメチル]-2-[N- メトキシ- カルボニル-(L)- バリ
ール] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(n-プ
ロポキシ- カルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[ シクロヘキシルルメチル]-2-[N-(n-プ
ロピル) オキシ- カルボニル-(L)- バリール] ヒドラジ
ン、1-[2(R)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(メトキシ- カルボニ
ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ シ
クロヘキシルルメチル]-2-[N- メトキシ- カルボニル-
(L)- バリール] ヒドラジン、1-[2(R)-ヒドロキシ-3(R)
-(N-(メトキシ- カルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4-
フェニルブチル]-1-[ シクロヘキシルルメチル]-2-[N-
メトキシ- カルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン、1
-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-( ベンジルオキシ- カルボニ
ル- アミノ)-4-フェニルブチル]-1-[ フェニルメチル]-
2-[N- メトキシ- カルボニル-(L)- バリール] ヒドラジ
ン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(メトキシ- カルボニ
ル)-(L)-バリール) アミノ-4- シクロヘキシル- ブチ
ル]-1-[ フェニルメチル]-2-[N- メトキシ- カルボニル
-(L)- バリール] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
-シクロヘキシル- ブチル]-1-[4- メトキシフェニルメ
チル]-2-[N- メトキシ- カルボニル-(L)- バリール] ヒ
ドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(メトキシカル
ボニル)-(L)-バリール) アミノ-4-シクロヘキシル- ブ
チル]-1-[4- イソブトキシフェニルメチル]-2-[N- メト
キシ- カルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン、1-[2
(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バ
リール) アミノ-4-シクロヘキシル- ブチル]-1-[4- エ
トキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシ- カルボニル-
(L)- バリール] ヒドラジン、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)
-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4-シ
クロヘキシル- ブチル]-1-[4- ベンジルオキシフェニル
メチル]-2-[N- メトキシ- カルボニル-(L)- バリール]
ヒドラジン、及び/ 又は、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4-シク
ロヘキシル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[2
- ピリジルカルボニル] ヒドラジン、及び/ 又は、医薬
として許容されるそれらの塩である。
【０２５９】式(II') の化合物の合成、特に、式(II')
の化合物の本発明に記載の合成は、例えば、 i)式(II)の化合物の合成において記載したように、式(X
III)の出発物質と、式(XIV) の化合物との反応に類似し
て; 式(II') の化合物の場合には、その出発化合物内の
基は、式(I) の化合物ために定義したものと同じである
が、式(II") の化合物の場合には、その出発物質内で
は、R 1 及びR 9 がそれぞれN-メトキシカルボニル-(L)
- バリールであり、R 2 、R 4 、R 6 及びR 8 が水素で
あり、R 3 がベンジルであり、そしてR 7 がシクロヘキ
シルメチルである、又は、 ii) 先に記載したように、式(IV)の出発物質の代わりに
式(IV') の、特に式(IV") の化合物を使用して、方法b)
に類似して; 式(II') の化合物の合成の場合には、その
基は、式(IV') の化合物ために定義したものと同じであ
るが、式(II") の化合物の合成の場合には、その出発物
質内では、R 1 及びR 9 ' がそれぞれN-メトキシカルボ
ニル-(L)- バリールであり、R 2 、R 4 、R 6 及びR 8
が水素であり、R 3 がベンジルであり、そしてR 7 がシ
クロヘキシルメチルである、又は、
【０２６０】iii)先に記載したように、式(VI)の出発物
質の代わりに式(VI') の、特に式(VI") の化合物を使用
して、方法c)に類似して; 式(II') の化合物の合成の場
合には、その基は、式(VI') の化合物ために定義したも
のと同じであるが、式(II") の化合物の合成の場合に
は、その出発物質内では、R 1 ' 及びR 9 がそれぞれN-
メトキシカルボニル-(L)- バリールであり、R 2 、R
4 、R 6 及びR 8 が水素であり、R 3 がベンジルであ
り、そしてR 7 がシクロヘキシルメチルである、又は、 iv) 先に記載したように、式(VIII)の出発物質の代わり
に式(VIII') の、特に式(VIII") の化合物を使用して、
方法d)に類似して; 式(II') の化合物の合成の場合に
は、その基は、式(VIII') の化合物ために定義したもの
と同じであるが、式(II") の化合物の合成の場合には、
その出発物質内では、R 1 ' 及びR 9 ' がそれぞれN-メ
トキシカルボニル-(L)- バリールであり、R 2 、R 4 、
R 6 及びR 8が水素であり、R 3 がベンジルであり、そ
してR 7 がシクロヘキシルメチルである、又は、 v)先に記載したように、式(IV)の出発物質の代わりに式
(IV') の、特に式(IV")の化合物を使用して、方法e)に
類似して; 式(II') の化合物の合成の場合には、その基
は、式(I")の化合物ために定義したものと同じである
が、式(II") の化合物の合成の場合には、その出発物質
内では、R 1 及びR 9 がそれぞれN-メトキシカルボニル
-(L)- バリールであり、R 2 、R 4 、R 6 及びR 8 が水
素であり、R 3 がベンジルであり、そしてR 7 がシクロ
ヘキシルメチルである、又は、 vi) 保護基が使用される場合には、例えば、先に述べた
方法の中の1 つにおいて、方法f)に類似する保護基の除
去により、以下のように行われる。
【０２６１】所望により、上記の方法i)〜vi) の中の1
つに従って得られる、式(II') 、特に式(II") の化合物
を、その塩に変換し、又は得られた塩を、その遊離の化
合物に、又は異なる塩に、変換することができ、そして
/ 又は得られるかもしれない異性体混合物を、分割する
ことができ、そして/ 又は本発明に記載の式(II') 、特
に式(II") の化合物を、本発明に従って、異なる式(I
I') 、特に式(II") の化合物に変換することができる。
上記の条件は、式(I) の化合物を使用しながら行われ
る、追加的方法の段階のために先に記載したような条件
と同じである。
【０２６２】式(II') の化合物は、好ましくは、先に記
載したように、方法d)に類似して、式(VIII") の化合物
であって、式中、R 2 、R 4 、R 6 及びR 8 が水素であ
り、R 3 がベンジルであり、そしてR 7 がシクロヘキシ
ルメチルであるものから、そして、N-メトキシカルボニ
ル-(L)- バリール又はそれらの反応性酸誘導体(R 1 '及
びR 9 ' がそれぞれN-メトキシカルボニル-(L)- バリー
ルである式(V) 及び(VII) の化合物に対応するもの) か
ら、合成される。
【０２６３】式(III) 、(V) 、(VII) 及び(IX)の酸、そ
れらの酸誘導体、例えば、式(V')、(V")及び(IX') の
酸、及び式(Xa)、(Xb)、(XIa) 、(XIb) 及び(XII) の核
反発性の基をもつ化合物は、商業的に入手可能であり、
公知であり、又はそれが新規の場合には、それ自体公知
の方法に従って、例えば、好適な出発物質を使用して、
本例中に述べる方法に類似して、合成されることができ
る。
【０２６４】例により述べるものとして、その複素環が
環窒素原子を介して結合されている複素環メチルにより
置換されているアリール- 低級アルカン酸( 式(III) の
化合物) の合成であって、好ましくは、ハロメチル、例
えば、クロロ- 若しくはブロモ- メチルにより置換され
ているアリール低級アルカノイル基、例えば、クロロメ
チルベンゾイル又はブロモメチルベンゾイルを、対応す
る複素環窒素塩基、例えば、ピペリジン、ピペラジン、
1-低級アルキルピペラジン、1-低級アルカノイルピペラ
ジン又は特にモルフォリン若しくはチオモルフォリン
と、そのハロゲン原子の求核置換により、反応させるこ
とにより行われるものが在る。
【０２６５】式(III) 、(V) 又は(VII) のアミノ酸誘導
体であって、そのα- アミノ基がフェニル- 低級アルキ
ル及び複素環- 低級アルキルから選ばれた基によりアル
キル化されているものは、例えば、1 級又は2 級α- ア
ミノ基をもつアミノ酸( 必要により、その反応に参加を
意図されていないさらなる基において保護されている)
と、フェニル- 低級アルキル・アルデヒド若しくはケト
ン、例えば、ベンズアルデヒド、又は複素環- 低級アル
キル・アルデヒド若しくはケトン、例えば、複素環アル
デヒド、例えば、フランアルデヒド、例えば、フラン-2
- アルデヒド、又はピリジンアルデヒド、例えば、ピリ
ジン-3- アルデヒドとの、例えば、水添分解による、例
えば、重金属触媒、例えば、Raney ニッケルの存在中で
の、正常圧下又は1 から100barまでの圧力下での、好ま
しくは約100barにおける、又は水素化ホウ素錯体、例え
ば、ナトリウム・シアノボロン・ヒドリドによる還元に
よる、還元的アミノ化により、合成されることができ
る。
【０２６６】式(IX') 及び(V")のイソシアネートは、例
えば、その対応するアミン前駆体から、そのアミノ基に
そのイソシアネート基への変換により、例えば、ホスゲ
ンを、加熱を伴って、例えば、還流条件下で反応させる
ことにより、又は液体の形態の又は溶媒に溶解された1
級、2 級又は3 級アミンを、好適な溶媒( トルエン、キ
シレン、リグロイン、クロロベンゼン、α- クロロナフ
タレン等) 中の過剰ホスゲンへ、冷却( 例えば、-50 ℃
から0 ℃までにおける) を伴って滴下することにより、
中間体として、塩化カルバモイル及び塩化水素アミンを
形成し、これを次に、完全溶解を得るまで、昇温( 例え
ば、50℃からその還流温度まで) してさらにホスゲン化
し、HCl を除去しながら、合成されることができる。
【０２６７】以下のことは、一般的に、本明細書に述べ
る方法全体に適用される:式(I) の化合物とそれらの塩
との並びに遊離の形態の出発物質( 出発化合物及び中間
体) とそれらの塩の形態ののものとの間の密接な関係の
結果として、本明細書の全体にわたり、その遊離の化合
物及びそれらの塩のいかなる言及も、それぞれ、その対
応する塩及び遊離の化合物を、適切に、そして好都合
に、含んでいると理解されるべきである。
【０２６８】先に掲げた全ての反応の段階は、それ自体
公知の反応条件の、好ましくは特に述べた条件の下で、
溶媒又は希釈剤、好ましくは、使用された試薬に対して
不活性でありそしてそれ故に溶媒であるものの非存在中
又は慣習的には存在中で、触媒、縮合剤又は中和剤、例
えば、イオン交換基、例えば、例えば、H + の形態のカ
チオン交換基の非存在又は存在中で、そして、反応及び
/ 又は反応基質の性質に依存して、減少された、正常の
又は上昇された温度において、例えば、約-100℃から約
190 ℃までの、好ましくは約-80 ℃から約150 ℃まで
の、例えば、-80から-60 ℃までの、温度範囲内で、例
えば、室温において、-20 から40℃までの温度におい
て、又はその還流温度において、大気圧下又は密閉容器
内で、必要により圧力下で、そして/ 又は、不活性雰囲
気中で、例えば、アルゴン又は窒素雰囲気下で、行われ
ることができる。
【０２６９】本反応のいずれの段階において生じる異性
体混合物は、別個の異性体、例えば、ジアステレオマー
又はエナンシオマーに、又はいずれかの必要な異性体混
合物、例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物
に、例えば、" 追加的方法の段階" の下で記載した方法
に類似して、分割されることができる。特定の場合にお
いては、例えば、水添の場合においては、例えば、別個
の異性体がより容易に得られることを可能にするような
立体選択的反応が達成できる。
【０２７０】溶媒及であって、特定の反応に好適なもの
として選ばれることができるものは、その方法の記載が
特にことわらない限り、例えば、水、エステル、例え
ば、低級アルキル- 低級アルカノエート、例えば、酢酸
エチル、エーテル、例えば、脂肪族エーテル、例えば、
ジエチル・エーテル、又は環状エーテル、例えば、テト
ラヒドロフラン、液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼ
ン又はトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エ
タノール又は1-若しくは2-プロパノール、ニトリル、例
えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、
塩化メチレン、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミ
ド、塩基、例えば、複素環窒素塩基、例えば、ピリジ
ン、カルボン酸無水物、例えば、低級- アルカン酸無水
物、例えば、無水酢酸、環状、線状又は分枝炭化水素、
例えば、シクロヘキサン、ヘキサン又はイソペンタン、
又はこれらの混合溶媒、例えば、水溶液である。このよ
うな混合溶媒は、その調製において、例えば、クロマト
グラフィー又は分画により飼養されるもともできる。
【０２７１】それらの塩を含む上記の化合物は、水和物
の形態でも得られることができ、又はそれらの結晶は、
例えば、結晶化のために使用された溶媒を含んでもよ
い。
【０２７２】本発明は、本方法の任意の段階で中間体と
して得られる化合物が出発物質として使用され、そして
その残りの段階が行われ、又は出発物質がその反応条件
下で形成され又は誘導体の形態で、例えば、保護形態又
は塩の形態で使用されるような、又は本発明に記載の方
法により得られる化合物が本工程の条件下で作られそし
て更にその場で加工されるような工程の形態にも関す
る。本発明の方法においては、導入において、特に価値
あるものとして記載した( 式(I) 又は(II)の) 化合物を
導く出発物質を使用することが好ましい。
【０２７３】必要により、保護された出発物質は、本方
法のいずれかの段階において使用され、そしてその保護
基はその方法の好適な段階で除去されることができる。
保護基、それらの導入及びそれらの除去は、方法a)及び
f)の下に記したものと同じである。
【０２７４】医薬組成物:本発明は、式(I) の化合物又
は式(II)の( 特に好ましいものとして記載されたそれら
の化合物) を含んで成る医薬組成物にも関する。本発明
の医薬として許容される化合物は、例えば、有意な量の
無機又は有機の固体又は液体の、医薬として許容される
担体と一緒に又は混合された有効量の活性成分を含んで
成る医薬組成物の調製のために使用されることができ
る。
【０２７５】本発明は、医薬組成物であって、レトロウ
イルス・プロテアーゼ、特にレトロウイルス・アスパラ
ギン酸プロテアーゼ、例えば、HIV-I-若しくはHIV-II-g
agプロテアーゼの阻害に応答する病気、例えば、レトロ
ウイルス性疾患、例えば、AIDSの、治療又は予防のため
の、温血動物、特にヒトへの投与の好適であり、少なく
とも1 つの医薬として許容される担体と一緒に、そのレ
トロウイルス・プロテアーゼの阻害に有効な量の式(I)
又は式(II') の化合物又は医薬として許容されるそれら
の塩を含んで成るものにも関する。
【０２７６】本発明に記載の医薬組成物は、経腸的な、
例えば、鼻からの、頬からの、直腸からの又は経口的
な、又は非経口的な、例えば、筋肉中の又は静脈中の、
温血動物( ヒト及び動物) への投与のためのものであっ
て、有効量の薬理学的活性成分を単独で又は有意な量の
医薬として許容される担体と一緒になって含んで成るも
のである。この活性成分の投与量は、温血動物の種、体
重、年齢及び個々の状態、個々の薬理動態のデータ、治
療されるべき病気及び投与方法に依存する。
【０２７７】本発明は、ウイルスにより、特にレトロウ
イルスにより引き起こされる病気、例えば、AIDSの治療
方法であって、治療的に有効量の、本発明に記載の式
(I) 又は式(II") の化合物を、特に、上記の病気の中の
1 つ、特にAIDSの為に、その治療を必要としている、温
血動物、例えば、ヒトに投与することを含むものにも関
する。温血動物、例えば、約70kgの体重のヒトに投与さ
れるべき投与量は、約3mg から約3gまで、好ましくは約
10mgから約1.5gまで、例えば、好ましくは、1 〜3 回
の、例えば、等量であってもよい1 回当たりの投与量に
分けられた、ヒト1人当たりそして1 日当たり約100mg
から1000mgまでである。普通には、子供は大人の投与量
の半分を受け入れる。
【０２７８】上記の医薬組成物は、約1%から約95% まで
の、好ましくは約20% から約90% までの活性成分を含ん
で成る。本発明に記載の医薬組成物は、例えば、単位投
与形態で、例えば、アンプル、バイアル、座剤、糖剤、
錠剤又はカプセルの形態で在ることができる。本発明に
記載の医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、
慣用の溶解、凍結乾燥、混合、粒化又は糖剤化の方法に
より、調製される。
【０２７９】本活性成分の溶液、そしてまた、懸濁液、
そして特に等張性の溶液又は懸濁液を使用することが好
ましく、例えば、活性成分を単独で又は担体、例えば、
マニトールと一緒になって含んで成る凍結乾燥された組
成物の場合には、上記の溶液又は懸濁液が、使用に先立
ち調製されることができる。この医薬組成物は、滅菌さ
れることができ、そして/ 又は賦形剤、例えば、保存
剤、安定剤、湿潤剤及び/ 又は乳化剤、可溶化剤、浸透
圧を調節するための塩及び/ 又は緩衝液を含んで成って
もよく、そしてそれ自体公知の方法で、例えば、慣用の
溶解又は凍結乾燥法により、調製される。上記の溶液懸
濁液は、増粘剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキスト
ラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含んで成る
ことができる。
【０２８０】油中の懸濁液は、その油成分として、注射
目的のために慣用の植物油、合成油又は半合成油を含ん
で成る。このような特に液体の脂肪酸エステルとして記
載されることができるものは、その酸成分として、8 か
ら22までの、特に12から22までの炭素原子をもつ、長鎖
脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチ
ン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸(m
argaric acid) 、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘニ
ン酸又は対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エラ
イジン酸、エルシン酸、ブラシジン酸又はリノール酸、
であり、所望により、抗酸化剤、例えば、ビタミンE 、
β- カロテン又は3,5-ジ-tert-ブチル-4- ヒドロキシト
ルエンを伴っている。これらの脂肪酸エステルのアルコ
ール成分は、最大6 炭素原子をもち、そしてモノ- 若し
くはポリ- ヒドロの、例えば、モノ-,ジ- 若しくはトリ
- ヒドロのアルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール又はペンタノールあるい
はそれらの異性体であるが、特にグリコール及びグリセ
ロールである。脂肪酸エステルの以下の例: オレイン酸
エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソ
プロピル、"Labrafil M 2375"(ポリオキシエチレン・グ
リセロール・トリオレエート、Gattefossee,Paris)、"M
iglyol 812"(C 8 〜C 12の鎖長をもつ飽和脂肪酸のトリ
グリセリド、Huels AG,Germany) 、特に、植物油、例え
ば、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴ
マ油、大豆油が、そして、さらに特に、落花生油が、そ
れ故に述べられるべきである。
【０２８１】注射組成物は、滅菌条件下の慣用方法で調
製され; また、同様の方法が、その組成物をアンプル又
はバイアル中への導入に、そしてその容器の密閉にも使
用される。経口投与のための医薬組成物は、所望又は必
要により、適切な賦形剤を、錠剤、糖剤のコア又はカプ
セル中に添加した後、その活性成分を固体の担体に結合
し、所望により、得られた混合物を粒化し、そしてその
混合物を加工することにより得られることができる。こ
の活性成分が分散され又は測定された量で放出されるこ
とを可能にするプラスチックの担体中に、この活性成分
を導入することも可能である。
【０２８２】好適な担体は、特に増量剤、例えば、糖
類、例えば、ラクトース、サッカロース、マニトール又
はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カ
ルシウム、例えば、リン酸3 カルシウム又はリン酸水素
カルシウム、及び結合剤、例えば、例えば、トウモロコ
シ、小麦、米又はポテトの澱粉を使用した澱粉ペース
ト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ナトリウム・カルボキ
シメチルセルロース、及び／又は、ポリビニルピロリド
ン、及び/ 又は、所望により、崩壊剤、例えば、上記の
澱粉、またカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロ
リドン、寒天、アルギン酸若しくはそれらの塩、例え
ば、アルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流れ
調整剤及び粘滑剤、例えば、珪酸、滑石、ステアリン酸
又はそれらの塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム若
しくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール
である。糖剤のコア(dragee core) は、好適な、場合に
より腸の被覆により、とりわけ、アラビアガム、滑石、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレン・グリコール及び
/又は2 酸化チタニウムを含んでもよい濃縮糖溶液、又
は好適な有機溶媒中の被覆溶液を使用しながら、又は、
腸の被覆の調製のためには、好適なセルロース調製物、
例えば、フタル酸エチルセルロース又はフタル酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを使用しながら、提供さ
れる。カプセルは、ゼラチンから作られた乾燥- 充填カ
プセル又はゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロール
又はソルビトールから作られた柔らかく密閉されたカプ
セル(soft sealed capsule) である。この乾燥- 充填カ
プセルは、上記の活性成分を、粒状の形態で、例えば、
増量剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、澱粉、
及び/ 又は粘滑剤、例えば、滑石若しくはステアリン酸
マグネシウムと共に、そして所望により、安定剤と共
に、含んで成ることができる。柔らかいカプセル内で
は、上記の活性成分は、好ましくは、好適な油状の賦形
剤、例えば、脂肪油、パラフィン油又は液体のポリエチ
レングリコール中に、安定剤及び/ 又は抗バクテリア剤
の添加を同様に可能にしながら、溶解又は懸濁されてい
る。染料又は顔料は、錠剤又は糖剤の被覆又はカプセル
のケースに、例えば、識別の目的のために又は活性成分
の異なる投与量を示すために、添加されることができ
る。
【０２８３】以下の例は、本発明を説明するのに役立
ち、いかなる方法においても、本発明の範囲を限定しな
い。温度を、摂氏( ℃) で与える。温度を特定しない場
合は、その反応は室温で行われる。溶出液の先端の参出
展開(seepage propagation) に対する問題の物質の参出
展開との比を示すR f 値を、以下の溶媒系中の薄層クロ
マトグラフィー(TLC) により薄層シリカゲル・プレート
上で測定する: TLC 溶媒系 A クロロホルム/ メタノール/ 水/ 酢酸 75:27:5:0.5 B クロロホルム/ メタノール/ 水/ 酢酸 90:10:1:0.5 C クロロホルム/ メタノール/ 水/ 酢酸 85:13:1.5:0.5 D クロロホルム/ メタノール 8:1 E クロロホルム/ メタノール 95:5 F ヘキサン/ 酢酸エチル 2:1 G 塩化メチレン/ ジエチル・エーテル/ メタノール 20:20:1 H 塩化メチレン/ ジエチル・エーテル 1:1 I トルエン/ 酢酸エチル 2:1
【０２８４】 K クロロホルム/ メタノール 5:1 J 塩化メチレン/ ジエチル・エーテル 5:1 L ヘキサン/ 酢酸エチル 4:1 M ヘキサン/ 酢酸エチル 5:1 N ヘキサン/ 酢酸エチル 1:1 O 酢酸エチル - P 塩化メチレン/ エタノール/NH 3aq 90:10:1 Q 塩化メチレン/ ジエチル・エーテル 10:1 R ヘキサン/ 酢酸エチル 3:1 S 塩化メチレン/ ジエチル・エーテル 20:1 T: クロロホルム/ メタノール 30:1 U: クロロホルム/ メタノール 15:1 V: 塩化メチレン/ ジエチル・エーテル/ ヘキサン 1:1:3 W: 塩化メチレン/ ジエチル・エーテル 20:1 X: 塩化メチレン/ メタノール 40:1 Y: トルエン/ 酢酸エチル 4:1 Z: 塩化メチレン/ メタノール 30:1 A': 塩化メチレン/ メタノール 15:1 B': 塩化メチレン/ メタノール 10:1 C': ヘキサン/ 酢酸エチル 1:3 D': 酢酸エチル/ エタノール 100:3 E': 酢酸エチル/ エタノール 20:1 F': 酢酸エチル/ エタノール 10:1 G': 塩化メチレン/ メタノール 9:1 H': 酢酸エチル/ ヘキサン 3:2 I': 塩化メチレン/ メタノール 12:1 J': 塩化メチレン/ メタノール 19:1 K': 塩化メチレン/ ジエチル・エーテル/ メタノール 10:10:1
【０２８５】略語"R f (A)" は、例えば、R f 値が溶媒
系A 中で測定されたことを示している。互いの溶媒比
は、常に容量部で与える。 HPLCグラジエント: I 20%→ 100% b)中のa) 35 分間 II 0%→ 40% b)中のa) 30 分間 III 20%→ 60% b)中のa) 60 分間 IV 10%→ 50% b)中のa) 60 分間 V 20%→ 100% b)中のa) 20 分間 溶出液a): アセトニトリル+0.05%TFA;溶出液b): 水+0.0
5%TFA 。" 逆相" 物質C 18-Nucleosil商標登録(5μm の
平均粒径の、オクタデシルシランにより共有結合的に誘
導体化されたシリカゲル、Macherey&Nagel,Dueren,FRG)
で充填されたカラム(250 x 4.6mm) 。215nm におけるUV
- 吸収による検出。保持時間(tRet ) を分で与える。流
速 1ml/ 分。
【０２８６】フラッシュ・クロマトグラフィー及び媒質
- 圧クロマトグラフィーにおける溶出液系を同定するた
めに、上記と同様の略語を使用する。
【０２８７】使用する他の短縮形及び略語は、以下の意
味をもつ: abs. 無水(absolute)( 溶媒が無水物であること
を示す) atm 物理的大気圧(physical atmospheres) ( 圧力の単位)-1atmは1.013barに相当する。
【０２８８】Boc tert- ブトキシカルボニル BOP ベンゾトリアゾール-1- イルオキシ- トリ
ス( ジメチルアミノ)-ホスホニウム・ヘキサフルオロホ
スフェート brine 飽和塩化ナトリウム溶液 DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DIPE ジイソプロピル・エーテル DMAP ジメチルアミノピリジン DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチル・スルホキシド EDC N-エチル-N'-(3- ジメチルアミノ・プロピ
ル)-カルボジイミド・ヒドロクロライド ether ジエチル・エーテル h 時間 HBTU O-ベンゾトリアゾール-1- イル-N,N,N',N'-
テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェー
ト HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HV 高真空 min 分 MS 質量分析 NMM N-メチルモルフォリン RE ロータリー・エバポレーター RT 室温 TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン Z ベンジルオキシカルボニル
【０２８９】質量分析のデータを、慣用のMSにより、又
は"Fast-Atom-Bombardment"(FAB-MS) 法に従い得る。こ
の質量データは、前者の場合には、非プロトン化分子イ
オン(M) + を又はプロトン化分子イオン(M+H) + につい
てのものである。プロトン核磁気共鳴分光学(H1 -NMR)
についての値を、内部標準としてのテトラメチルシラン
に基づくppm(百万分の1)で与える。s=1 重線、d=2 重
線、t=3 重線、q=4 重線、m=多重線、dd=2つの2 重線、
br= ブロードである。
【０２９０】IRスペクトルについての値を、cm-1で与
え、そして問題の溶媒を丸括弧内に在る。与えられる場
合には、s は、強を、m は、媒質を、そしてw は、問題
のバンドの弱い強度を示している。
【０２９１】-[Phe NNPhe]として表される残基は、3(S)
- アミノ-4- フェニル-1-(N-ベンジルヒドラジノ)-ブタ
ン-2(S)-オールの2 価の残基であり、そして以下の式:
【０２９２】
【化４９】 をもつ。-[Phe NNCha]として表される残基は、3(S)- ア
ミノ-4- フェニル-1-(N-シクロヘキシルメチルヒドラジ
ノ)-ブタン-2(S)-オールの2 価の残基であり、そして以
下の式:
【０２９３】
【化５０】 をもつ。-[Phe NNLeu]として表される残基は、3(S)- ア
ミノ-4- フェニル-1-(N-イソブチルヒドラジノ)-ブタン
-2(S)-オールの2 価の残基であり、そして以下の式:
【０２９４】
【化５１】 をもつ。
【０２９５】-[Phe NNNle]として表される残基は、3(S)
- アミノ-4- フェニル-1-(N-n-ブチルヒドラジノ)-ブタ
ン-2(S)-オールの2 価の残基であり、そして以下の式:
【０２９６】
【化５２】 をもつ。-[Phe NN(p-F)Phe] として表される残基は、3
(S)- アミノ-4- フェニル-1-(N-(p- フルオロフェニル
メチル)-ヒドラジノ)-ブタン-2(S)-オールの2 価の残基
であり、そして以下の式:
【０２９７】
【化５３】 をもつ。-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe] として表される残基
は、3(S)- アミノ-4-(p-フルオロフェニルメチル)-1-(N
-(p-フルオロフェニルメチル)-ヒドラジノ)-ブタン-2
(S)-オールの2 価の残基であり、そして以下の式:
【０２９８】
【化５４】 をもつ。-[Phe NN (p-CN)Phe] として表される残基は、
3(S)- アミノ-4- フェニル-1-(N-(p- シアノフェニルメ
チル)-ヒドラジノ)-ブタン-2(S)-オールの2 価の残基で
あり、そして以下の式:
【０２９９】
【化５５】 をもつ。-[Cha NN Leu] として表される残基は、3(S)-
アミノ-4- シアノヘキシル-1-(N-イソブチル- ヒドラジ
ノ)-ブタン-2(S)-オールの2 価の残基であり、そして以
下の式:
【０３００】
【化５６】 をもつ。1-[2(S)-アセトキシ-3(S)-アミノ-4- フェニル
ブチル]-[1- シクロヘキシルメチル]-ヒドラジンの2 価
の基は、以下の式:
【０３０１】
【化５７】 をもつ。
【０３０２】ペプチド化学において慣用的に使用される
略語を、天然のα- アミノ酸の2 価の残基を命名するた
めに使用する。しかしながら、そのアミノ末端が左にあ
りそしてそのカルボキシ末端が右にある慣用のペプチド
命名法に反して、その化合物名中に、その右に、-[Phe
NNPhe]、-[Phe NNCha]、-[Phe NNLeu]、-[Phe NNNle]、
-[Phe NN(p-F)Phe] 、-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe] 、-[Ph
e NN (p-CN)Phe] 及び-[Cha NNLeu]を有するアミノ酸
は、その左に結合カルボキシ基をもち、それを、逆方向
の結合( 逆転inversion)) を象徴する矢印( <-) により
示す。そのα- 炭素原子における立体配座を、それが知
られている場合には、接頭辞(L)-又は(D)-により示す。
そのフェノール性水酸基において基R によりエーテル化
されているチロシン残基をTyr(OR) と名付けるNle は、
ノルロイシンの残基を表している。
【０３０３】参照例1:Boc-[Phe NN Phe]-Boc:4ml のメ
タノール中の300mg(1.14mmol) の(2R)-[1'(S)-Boc-アミ
ノ-2'-フェニルエチル] オキシラン(J.Org.Chem.50,461
5(1985))及び253mg(1.14mmol) のtert- ブチル-3- ベン
ジル- カーバゼート(J.Org.Chem.Soc.,Perkin I,1712(1
975))の溶液を、還流下12時間加熱する。その反応混合
物を0 ℃まで冷却後、標題化合物の大部分を沈殿させ
る。その母液を蒸発により濃縮し、そしてその残渣を少
量の塩化メチレンに溶解する。ヘキサンの滴下の後、よ
り多くの標題化合物を白色結晶の形態で得る。FAB-MS:
(M+H)+ =486, t RET (I)=26.8min,R f (E)=0.70。参照例2:Z-(L)-val-[Phe NN Phe]<-((L)-Val-Z): 191mg
(0.76mmol) のZ-(L)-バリン、336mg(0.76mmol) のBOP
及び103mg(0.76mmol) のHOBtを、5ml の、DMF 中のNMM
の0.3M溶液中に溶解し、そして10min 後、100mg(0.25mm
ol) のH-[Phe NN Phe]-H・3HClを添加し、そしてその混
合物を、RTで窒素雰囲気下2h攪拌する。その反応混合液
を蒸発により濃縮し、そしてその残渣を塩化メチレンに
溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2 回洗浄
する。その有機相を詰め綿を通して濾過し、そして蒸発
により濃縮し、そしてその残渣を塩化メチレン/ エーテ
ル(1:1) によるシリカ・ゲル上のクロマトグラフィーに
より精製する。ジオキサンからの生成物含有分画の凍結
乾燥により標題化合物を白色固体の形態で得る。FAB-M
S:(M+H)+ =752, t RET (I)=27.8min,R f (E)=0.45。
【０３０４】出発物質を以下にように得る: a)H -[Phe NNPhe]-H・3HCl:10mlの、ジオキサン中の4N
塩化水素中の参照例1 からの、280mg(0.58mmol) のBoc-
[Phe NN Phe]-BocをRTで窒素雰囲気下2h攪拌し、そして
次に凍結乾燥する。ジオキサン/tert-ブタノールからの
もう一回の凍結乾燥により、標題化合物を綿毛状の固体
の形態で得る。FAB-MS:(M+H)+ =286, t RET (II)=-23.1
min,R f (C)=0.17。参照例3:Boc-(L)-val-[Phe NN Phe]<-((L)-Val-Boc): 標
題の化合物を、参照例2 中に記載したものと類似の方法
で、2.5ml の、DMF中の、50mg(0.13mmol)のH-[Phe NN P
he]-H・3HCl、83mg(0.83mmol)のBoc-(L)-バリン、168mg
(0.38mmol) のBOP 、51mg(0.38mmol)のHOBt及び0.3MのN
MM から、クロロホルム/ メタノール(95:5)によるシリ
カ・ゲル上のクロマトグラフィー精製及びジオキサンか
らの凍結乾燥の後に、得る。FAB-MS:(M+H) + =684, t
RET (I)=27.4min,R f (E)=0.38 。参照例4:Boc-[Phe NN Cha]-Boc: 標題の化合物を、参照
例1 に類似して、231mg(0.88mmol) の(2R,3S)-1-[3-Boc
- アミノ-2- フェニルエチル] オキシラン及び200mg(0.
88mmol) の tert-ブチル-3- シクロヘキシルメチル- カ
ーバゼートから、ヘキサンからの白色沈殿物の形態で得
る。FAB-MS:(M+H) + =492, t RET (I)=30.4min,R f (E)
=0.78 。
【０３０５】出発物質を以下にように得る: a)tert- ブチル-3- シクロヘキシルメチル- カーバゼー
ト:400ml のメタノールに溶解した10.2g(45.1mmol) の
シクロヘキシルカルボアルデヒド-tert-ブトキシカルボ
ニルヒドラゾンをRTで4atmの水素圧で炭素上5%パラジウ
ムの5.1gの存在中で水添する。この反応が終了したと
き、触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発により
濃縮する。その残渣を塩化メチレン中で溶解し、そして
水で洗浄する。有機相の蒸発による濃縮により無色樹脂
の形態で標題の化合物を産生する。1 H-NMR(200 MHz,CD
Cl3 ):6.1(s,br,1H),3.9(s,br,1H),2.65(d,2H),1.8-0.7
5(m,11H),1.45(s,9H),t RET (I)=32.0min,R f (E)=0.7
5。 b)シクロヘキシルカルボアルデヒド-tert-ブトキシカル
ボニルヒドラゾン:400ml のエタノール中の、10.8g(81.
2mmol) のtert- ブチルアーバゼート及び10.1g(90mmol)
のシクロカルボアルデヒドの溶液を還流下2h加熱す
る。その後、その溶媒の半分を蒸留により除去し、そし
て水の添加により標題の化合物を沈殿させる。それを、
さらにa)において直接使用する。参照例5:H-(L)-val-[Phe NN Phe]<-((L)-Val)-H ・3HC
l: 4ml の、ジオキサン中の4N塩化水素中の参照例3 から
の40mg(0.06mmol)のBoc-(L)-val-[Phe NN Phe]<-((L)-V
al-Boc) の溶液を、RTで1h攪拌する。次に混合物をジオ
キサンで希釈し、そして凍結乾燥後、塩酸塩の形態で標
題の化合物を得る。FAB-MS:(M+H) + =484, t RET (II)=
25.8min,R f (A)=0.45。
【０３０６】参照例6:N-チオモルフォリノカルボニル-
(L)-val-[Phe NN Phe]<-(N-チオモルフォリノカルボニ
ル-(L)-Val):35μl(0.25mmol) のトリエチルアミン及び
16mg(0.1mmol) の(4- チオモルフォリニルカルボニル)-
クロライドを、0.5ml のDMF 中の参照例5 からの20mg
(0.03mmol)のH-(L)-Val-[Phe NN Phe]-((L)-Val)-H・3H
Clの溶液にRTで引き続き添加し、そしてその混合物を、
RTで1h攪拌する。その反応混合液をクロロホルムで希釈
し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。そ
の有機相を詰め綿を通して濾過し、そして蒸発により濃
縮し、そしてその残渣をクロロホルム/ メタノール(15:
1->8:1) のグラジエントによるシリカ・ゲル上のクロマ
トグラフィーに供する。生成物の分画を蒸発により濃縮
し、そして塩化メチレン/DIPE により沈殿させる。ジオ
キサンからの凍結乾燥により標題化合物を綿毛状固体の
形態で得る。FAB-MS:(M+H)+ =742, t RET (I)=21.6min,
R f (E)=0.54。出発物質を以下のように合成する: a)(4- チオモルフォリニルカルボニル) クロライド:200
ml のトルエン中の10g(97mmol) のチオモルフォリノの
溶液を、0 ℃で、85ml(165mmol) の、トルエン中の20%
ホスゲンの溶液に滴下し、1h、RTで攪拌する。過剰のホ
スゲンを窒素導入により除去し、その懸濁液を濾過し、
そして濾液を蒸発により濃縮する。標題の化合物を黄色
の油状物の形態で得る。IR(CH 2 Cl2,cm -1):1735,145
0,1440,1405,1370,1290,1180。参照例7:N-モルフォリノカルボニル-(L)-val-[Phe NN P
he]<-(N-モルフォリノカルボニル-(L)-Val): 210 μl(1.
52mmol) のトリエチルアミンを、2ml のDMF 中の、参照
例2a) からの100mg(0.25mmol) のH-[Phe NN Phe]-H・3H
Cl、163mg(0.76mmol) のN-モルフォリノカルボニル-(L)
- バリン及び288mg(0.76mmol) のHBTUの溶液に添加し、
そしてその混合物を、RTで16h 、窒素雰囲気下で攪拌す
る。その反応混合液を蒸発により十分に濃縮し、そして
その残渣を塩化メチレンに溶解し、そして飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄する。その有機相を詰め綿を通し
て濾過し、そして蒸発により濃縮し、そしてその残渣を
塩化メチレン/ メタノール(15:1)によるシリカ・ゲル上
のクロマトグラフィーに供する。標題化合物を、塩化メ
チレン/ ヘキサンから沈殿させ、そしてジオキサン/ter
t-ブタノールからの凍結乾燥後、綿毛状固体の形態で得
る。FAB-MS:(M+H)+ =710, t RET (I)=16.3min,R f (E)=
0.16。
【０３０７】出発物質を以下のように合成する: a)N-モルフォリノカルボニル-(L)- バリン:2.7g(8.4mmo
l) のN-モルフォリノカルボニル-(L)- バリン- ベンジ
ル・エステルを、75mlの酢酸エチルに溶解し、そしてそ
の溶液を、RTで1atmの水素圧で炭素上10% パラジウムの
500mg の存在中で3h水添する。触媒を濾過により除去
し、そして濾液を蒸発により濃縮した後、標題の化合物
を無色油状物の形態で得る。1H-NMR(300 MHz,CD3 OD):
4.15(m,1H),3.65(m,4H),3.40(m,4H),2.12(m,1H),0.95(2
d,6H) 。 b)N-モルフォリノカルボニル-(L)- バリン- ベンジル・
エステル:0.8ml(8.1mmol)の( モルフォリノカルボニル)
クロライド( 合成:J.Med.Chem.31,2277(1988))及び4.1
ml(24.1mmol) のN-エチルジイソプロピルアミンを、56m
lの塩化メチレン中の4g(10.5mmol)の(L)-バリン- ベン
ジル・エステル4-トルエンスルホネートの溶液に添加
し、その混合物をRTで24h 攪拌する。その反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、そして順番に、1N塩酸、水、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液及びbrine で洗浄する。その有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃
縮する。酢酸エチルによるシリカ・ゲル上のクロマトグ
ラフィーによりN-モルフォリノカルボニル-(L)- バリン
- ベンジル・エステルを無色油状物の形態で産生する。
このエステルをa)において直接さらに使用する。
【０３０８】参照例8:フェニルアセチル-(L)-val-[Phe
NN Phe]<-(N-フェニルアセチル-(L)-Val):標題の化合物
を、参照例7 に類似して、参照例2a) からの100mg(0.25
mmol) のH-[Phe NN Phe]-H・3HCl、143mg(0.61mmol) の
フェニルアセチル-(L)- バリン合成:Mem.Tokyo Univ.Ag
ric.20,51(1978))、230mg(0.61mmol) のHBTU及び200 μ
l(1.42mmol)のトリメチルアミンから、塩化メチレン/
エーテル/ メタノール(20:20:1) によるクロマトグラフ
ィー精製及びジオキサン/tert-ブタノールからの凍結乾
燥後に得る。FAB-MS:(M+H)+ =720, t RET (I)=23.7min,
R f (G)=0.21。 参照例9:N-(3- ピリジルアセチル)-(L)-val-[Phe NN Ph
e]<-(N-(3-ピリジルアセチル)-(L)-Val):標題の化合物
を、参照例7 に類似して、参照例2a) からの100mg(0.25
mmol) のH-[Phe NN Phe]-H・3HCl、576mg(1.52mmol) の
HBTU、358mg(1.52mmol) のN-(3-ピリジルアセチル)-(L)
-バリン及び316 μl (2.3mmol) のトリメチルアミンか
ら、クロロホルム/ メタノール(5:1) によるクロマトグ
ラフィー精製及びジオキサン/tert-ブタノールからの凍
結乾燥後に、白色固体の形態で得る。FAB-MS:(M+H) + =7
22, t RET (II)=27.9min,R f (A)=0.71 。
【０３０９】出発物質を以下のように合成する: a)N-(3- ピリジルアセチル)-(L)-バリン:3.4gのN-(3-
ピリジルアセチル)-(L)-バリン- tert- ブチル・エステ
ルを、20mlのトリフルオロ酢酸/ 塩化メチレン(1:1) に
溶解し、そしてその溶液を、RTで16時間攪拌する。反応
溶液を蒸発により十分に濃縮し、そしてその残渣をDIPE
により処理する。標題の化合物を白色非晶質の形態で得
る。1 H-NMR(200 MHz,CD3OD):8.9-8.6(m,broad,1H),8.5
(m,1H),7.95(m,1H),4.33(m,1H),3.93(s,2H),2.2(m,1H),
0.98(2d,6H)。 b)N-(3- ピリジルアセチル)-(L)-バリン-tert-ブチル・
エステル:4.2ml のトリエチルアミンを、0 ℃で、20ml
のDMF 中の、3.36g(16mmol) の(L)-バリン-tert-ブチル
・エステル・HCl 、2g(14.5mmol)の3-ピリジル酢酸及び
2.17ml(14.3mmol)のシアノホスホン酸ジエチル・エステ
ルに滴下する。その反応混合物をRTで48h 攪拌し、そし
て次に塩化メチレンで希釈し、そして10% クエン酸並び
に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。その有機相
を詰め綿を通して濾過し、そして蒸発による溶媒の除去
後、N-(3- ピリジルアセチル)-(L)-バリン-tert- ブチ
ル・エステルを産生する。これをa)において直接さらに
使用する。
【０３１０】参照例10: Boc-(L)-val-[Phe NN Cha]<-
((L)-Val)-Boc:標題の化合物を、参照例7 に類似して、
綿毛状固体の形態で、500mg(1.25mmol) のH-[Phe NN Ch
a]-H・3HCl、1.08g(4.98mmol) のBoc-(L)-バリン、1.89
g(4.98mmol) のHBTU及び1.39ml(9.96mmol)のトリエチル
アミンから、塩化メチレン/ エーテル(1:1) によるシリ
カ・ゲル上のクロマトグラフィー精製及びジオキサンか
らの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H)+ =690, t
RET (I)=29.3min,R f (H)=0.48。 出発物質を以下のように合成する: a)H-[Phe NN Cha]-H・3HCl:参照例4 からの1.10g(2.2mm
ol)のBoc-[Phe NN Cha]-Bocを20mlの、ジオキサン中の4
N塩化水素中に溶解し、そしてその溶液を、RTで3h攪拌
する。反応溶液の凍結乾燥により、塩酸塩の形態で標題
の化合物を得る。FAB-MS:(M+H) + =292, t R ET (II)=2
7.3min 。
【０３１１】参照例11: Z-(L)-val-[Phe NN Cha]<-((L)
-Val)-Z:標題の化合物を、参照例2 に類似して、DMF 中
の、参照例10a からの50mg(0.12mmol)のH-[Phe NN Cha]
-H・3HCl、94mg(0.37mmol)のZ-(L)-バリン、165mg(0.37
mmol) のBOP 、51mg(0.37mmol)のHBOt及び2.5ml の0.3M
NMMから、塩化メチレン/ エーテル(1:1) によるシリカ
・ゲル上のクロマトグラフィー精製及びジオキサンから
の凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H)+ =758, t RET (I)=
29.1min,R f (H)=0.55。 参照例12: Boc-[Phe NN leu]-Boc:標題の化合物を、参
照例1 に類似して、1.0g(3.8mmol) の(2R)-[1'(S)-Boc-
アミノ-2'-フェニルエチル] オキシラン及び715mg(3.8m
mol)のtert- ブチル-3- イソブチル- カーバゼート( 合
成:J.Chem.Soc.,Perkin I,1712(1975)) から出発して、
ヘキサンからの沈殿物の形態で得る。FAB-MS:(M+H)+ =4
52, t RET (I)=27.2min,R f (I)=0.55。 参照例13: Z-(L)-val-[Phe NN Leu]<-((L)-Val)-Z:標題
の化合物を、参照例2 に類似して、DMF 中の、60mg(0.1
7mmol)のH-[Phe N N leu]-H・3HCl、125mg(0.50mmol) の
Z-(L)-バリン、221mg(0.50mmol) のBOP 、67mg(0.50mmo
l)のHBOt及び3.3ml の0.3M NMMから出発して、塩化メチ
レン/ エーテル(1:1) によるシリカ・ゲル上のクロマト
グラフィー精製及びジオキサンからの凍結乾燥後に得
る。FAB-MS:(M+H)+ =718, t RET (I)=26.8min,R f (H)=
0.38。出発物質を以下のように合成する: a)H-[Phe NN leu]-H・3HCl:標題の化合物を参照例10a)
に類似して、凍結乾燥物の形態で、参照例12からの1.21
g(2.48mmol) のBoc-[Phe NN Leu]-Bocを20mlから得る。
FAB-MS:(M+H) + =252, t RET (II)=20.9min,R f (K)=0.
23。
【０３１２】参照例14: H-(L)-val-[Phe NN Cha]<-((L)
-Val) -H・3HCl:標題の化合物を参照例10a)に類似し
て、参照例10からの632mg(0.91mmol) のBoc-(L)-Val-[P
he NN Cha]-((L)-Val)-Bocから、凍結乾燥後の塩酸塩の
形態で得る。FAB-MS:(M+H) + =490, t RET (II)=29.4mi
n,R f (K)=0.23。 参照例15: N-(3- ピリジルアセチル)-(L)-val-[Phe NN
Leu]<-(N-(3-ピリジルアセチル)-(L)-Val):標題の化合
物を、参照例9 に類似して、参照例13a)からの90mg(0.2
5mmol)のH-[Phe NN leu]-H・3HCl、358mg(1.52mmol) の
N-(3- ピリジルアセチル)-(L)-バリン、576mg(1.52mmo
l) のHBTU、及び316 μl (2.5mmol) のトリメチルアミ
ンから、塩化メチレン/ メタノール(15:1)によるクロマ
トグラフィー精製及びジオキサン/tert-ブタノール/ 水
からの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H)+ =688, t
RET(IV)=15.5min,R f (D)=0.37 。
【０３１３】参照例16:N- トリフルオロアセチル- [Phe
NN (p-F)Phe]-Boc:35mlのメタノール中の、4.0g(15.4m
mol)の2(R)-[1'(S)-( トリフルオロアセチルアミノ)-2'
- フェニルエチル]-オキシラン及び3.89g(16.2mmol) の
tert- ブチル-3-(p-フルオロフェニル- メチル)-カーバ
ゼートを80℃で約20h ボンベ・チューブ内で加熱する。
その反応混合物を蒸発により濃縮し、その残渣を少量の
ジクロロメタンに溶解し、そして標題の化合物をヘキサ
ン( 冷蔵庫) を使用してそれから沈殿させる。カラム・
クロマトグラフィー(SiO2 、塩化メチレン/ エーテル9
5:7) により、さらなる生成物を産生する。TLC R f (J)
=0.57;t RET (I)=24.3min;FAB-MS:(M+H) + =500。
【０３１４】出発化合物を以下のように合成する: a)N-3(S)-(Boc-アミノ)-2(R,S)- ヒドロキシ-4- フェニ
ル-1- トリメチルシリル- ブタン:窒素雰囲気下、24.7g
(1.02mol)のマグネシウムを、100ml のabs.エーテル中
に置き、そして35分間にわたり、少量のヨウ素を置き、
そして、同時に、132.5ml(0.95mol)のクロロメチルトリ
メチルシラン及び300ml のエーテルを添加し、温度を氷
浴により38℃に維持する。反応混合物を次にRTで1.5h攪
拌する。その混合物を-60 ℃まで冷却した後、48.6g(0.
195mol) のN-Boc-フェニルアラニナル( 合成:D.J.Kemp
f,J.Org.Chem.51,3921(1986))の1.1lのエタノール中の
懸濁液を40分間にわたり添加する。90分間にわたり、そ
の反応混合物をRTまで温め、そしてさらに90分間その温
度において攪拌する。次にその混合物を、2lの氷水及び
1.5lの10% クエン酸水溶液上に注ぐ。分離した水相を50
0ml のエーテルで2 回抽出する。全てのエーテル抽出物
を500ml の10% クエン酸で、そしてbrine で2 回洗浄す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、その残渣を真空
内で濃縮し、そして得られた標題の化合物を追加の精製
なしさらに使用する。TLC R f (L)=0.6;FAB-MS:(M+H) +
=338 。 b)1-フェニル-3- ブタン-2(S)-アミン:35.6ml(0.28mol)
の、エーテル中の約48% の3 フッ化ホウ素を、5 ℃で2
0分間にわたり420ml の塩化メチレン中の18.8g(0.055mo
l) の3(S)-(Boc-アミノ)-2(R,S)- ヒドロキシ-4- フェ
ニル-1- トリメチルシリル- ブタンの溶液に添加する。
次にその反応混合液をRTで16h 攪拌し、10℃まで冷却
し、20分間にわたり、276ml の4N水酸化ナトリウム溶液
を添加する。この水相を取り出し、そして400ml の塩化
メチレンで2 回、その都度洗浄する。一緒にした有機相
をbrine で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。標題の化合物を追加の精製なしさらに使用する。TL
C R f (C)=0.15; IR( 塩化メチレン)(cm -1 ):3370,302
0,2920,1640,1605。
【０３１５】c)N-トリフルオロアセチル-1- フェニル-3
- ブタン-2(S)-アミン:17.0ml(121mmol) のトリフルオ
ロ酢酸無水物を、0 ℃で、210ml の塩化メチレン及び70
mlのピリジン中に溶解した11.9g(81mmol) の1-フェニル
-3- ブテン-2(S)-アミンに滴下する。この混合物を0.5h
攪拌し、そして次に希釈HCl 、水及びbrine で2 回抽出
する。水相をさらに塩化メチレンで2 回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発により濃縮する:TLC R f
(M)=0.4。 d)54.28g(314mmol) のm-クロロ安息香酸を600ml のクロ
ロホルム中の14.5g(60mmol) のN-トリフルオロアセチル
-1- フェニル-3- ブテン-2(S)-アミンに添加し、そして
次にその混合物をRTで24h 攪拌し、その反応を完結す
る。その反応混合物を10% 亜硫酸ナトリウム溶液で2
回、飽和炭酸ナトリウム溶液で2 回、水及びbrine で洗
浄する。その水相をさらに2 回塩化メチレンで抽出し、
そして一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して蒸発により濃縮し、標題の化合物を産生する。これ
は、次の段階において、さらに精製されることなく使用
される:TLC R f (N)=0.6。 e)p-フルオロフェニルカルボアルデヒド-tert-ブトキシ
カルボニルヒドラゾン:300ml のエタノール中の32g(242
mmol)のtert- ブチルカーバゼート及び30g(242mmol)のp
-フルオロベンズアルデヒドを、参照例4b) に類似し
て、3hで80℃で反応させ、標題の化合物を作り、これを
冷却及び水での希釈上で結晶化する: TLCR f (N)=0.48;
t RET (I)=19.4min。 f)tert- ブチル-3-(p-フルオロフェニル- メチル)-カー
バゼート:500ml のTHF 中の55g(231mmol)のp-フルオロ
フェニルカルボアルデヒド-tert-ブトキシカルボニルヒ
ドラゾンを参照例4a) に類似して5.5gの炭素上(5%)パラ
ジウムにより水添し、標題の化合物を得る: 1 H-NMR(20
0 MHz,CD3 OD ):7.35(dd,8and 6Hz,2H),7.05(t,8Hz,2
H),3.9(s,2H),1.45(s,9H) 。
【０３１６】参照例17:N- モルフォリノカルボニル-(L)
-Val-[Phe NN(p-F)Phe]-Boc:185mg(0.8mmol)のN-モルフ
ォリノカルボニル-(L)- バリン( 合成については、参照
例7a) を参照のこと) 、270mg(0.67mmol) のH -[Phe NN
(p-F)Phe]-Boc 、311mg(0.70mmol) のBop 及び95mg(0.7
0mmol)のHOBTを、6.8ml の0.3M NMM/DMFにRTで溶解す
る。その反応混合物をHV下で蒸発により濃縮し、そして
その残渣を4 部の塩化メチレン、2 部の1M 炭酸ナトリ
ウム溶液、水及びbrine の間で分画する。一緒にした有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮
し、そしてカラム・クロマトグラフィー(SiO2 、酢酸エ
チル) により精製する:TLC R f (O)=0.38;t RET (I)=2
1.8min;FAB-MS:(M+H) + =616 。
【０３１７】出発物質を以下のように合成する: a)H -[Phe NN(p-F)Phe]-Boc:70℃において、15mlの1M
炭酸カリウム水溶液を、窒素雰囲気下で、50mlのメタノ
ール中の0.3g(0.6mmol) のN-トリフルオロアセチル-[Ph
e NN(p-F)Phe]-Boc(合成については参照例16) を参照の
こと) の溶液に滴下し、その混合物をその温度で25h 攪
拌する。その反応混合物をHV下で蒸発により濃縮し、塩
化メチレンをその残渣に添加し、そして混合物を水及び
brine で2 回洗浄する。その水相を塩化メチレンで2 回
抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥さ
せ、そして蒸発により濃縮する。粗生成物を、次の段階
において、さらに精製することなく使用する:t RET (I)
=16.2min。
【０３１８】参照例18:N- モルフォリノカルボニル-(L)
-Val-[Phe NN(p-F)Phe]<-((L)-Val-Z:129mg(0.34mmol)
のHBTUを、2.7ml の0.25M NMM/CH3 CN(CH 3 CN中の0.25
M NMM)中の86mg(0.34mmol)のZ-(L)-バリン及び160mg(0.
31mmol) のN-モルフォリノカルボニル-(L)-Val-[Phe NN
(p-F)Phe]-H に添加する。室温で4h後、その混合物をHV
下で蒸発により濃縮し、そしてその残渣を3 部の塩化メ
チレン、2 部の飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びbrine
の間で分画する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥さ
せ、そして蒸発により濃縮し、標題の化合物を産生す
る。これは、塩化メチレン/ エーテル1:1 からの処理の
後、純粋な形態で得られる: TLC R f (P)=0.4;t
RET (I)=22.4min;FAB-MS:(M+H) + =749 。
【０３１９】出発物質を以下のように合成する: a)N-モルフォリノカルボニル-(L)-Val-[Phe NN(p-F)Ph
e]-H:210mg(0.34mmol) のN-モルフォリノカルボニル-
(L)-Val-[Phe NN(p-F)Phe]-Boc(参照例17) を、105ml
のギ酸に溶解し、そしてその溶液を4h、RTで攪拌し、次
に蒸発により濃縮する。その残渣を、塩化メチレンに溶
かし、そして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液水及
びbrine で洗浄する。2 部の塩化メチレンによる水相の
抽出、そして硫酸ナトリウムによる有機相の乾燥、そし
て蒸発による濃縮により、標題の化合物を産生する。こ
れを、次の段階において、さらに精製することなく使用
する:t RET (I)=12.9 。
【０３２０】参照例19: :N- モルフォリノカルボニル-
(L)-Val-[Phe NN(p-F)Phe]<-((L)-Val-H:6ml のエタノ
ール中の160mg(0.21mmol) のN - モルフォリノカルボニ
ル-(L)-Val-[Phe NN(p-F)Phe]<-((L)-Val-Z(参照例18)
を、正常圧において、40mgの炭素上(10%) パラジウムに
より水添する。Celite商標登録(Fluka,Buchs,Switzerla
ndからの珪藻土、濾過助剤) を通しての濾過、蒸発によ
る濃縮及びジオキサンからの凍結乾燥により標題の化合
物を得る:t RET (塩化水素、I)=13.4min;FAB-MS:(M+H)
+ =615。 参照例20:N- モルフォリノカルボニル-(L)-Val-[Phe NN
(p-F)Phe]<-((L)-Val<-(N-モルフォリノカルボニル-Gl
y):54mg(0.143mmol) のHBTUを、1.1ml の0.25M NMM/CH
3 CN中の26.9mg(0.143mmol) のN-モルフォリノカルボニ
ル- グリシン及び80mg(0.130mmol) のN-モルフォリノカ
ルボニル-(L)-Val-[Phe NN(p-F)Phe]<-((L)-Val)-Hに添
加し、その混合物を室温で16h 攪拌する。その混合物を
蒸発により濃縮し、そしてその残渣を3 部の酢酸エチ
ル、2 部の飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びbrine
の間で分画する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥さ
せ、そして蒸発により濃縮し、標題の化合物を産生す
る。これは、少量のDMF 中への溶解及びDIPEによる沈殿
の後、純粋な形態で得られる:t RET (I)=15.1min;FAB-M
S:(M+H) + =785。出発物質を以下のように合成する: a)N-モルフォリノカルボニル- グリシン- ベンジル・エ
ステル:参照例7b) に類似して、118ml の塩化メチレン
及び9ml(53mmol) のN-エチルジイソプロピルアミン中の
7.69g(22.8mmol) のグリシル- ベンジル・エステル-4-
トルエンスルホネート及び2.8g(19mmol)の( モルフォリ
ノカルボニル) クロライドを18h 反応させる。標題の化
合物を、塩化メチレンによる抽出及びヘキサンによる処
理の後、純粋な形態で得る: t RET (I)=11.6min 。 b)N-モルフォリノカルボニル- グリシン:参照例7a) に
類似して、100ml の酢酸エチル中の4.8g(18.3mmol)のN-
モルフォリノカルボニル- グリシン- ベンジル・エステ
ルを、1gの炭素上(10%) パラジウムにより水添し、標題
の化合物を得る: 1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 ):3.88(s,2
H),3.64(s,4H),3.50(s,2H),3.35(s,4H)。
【０３２１】参照例21:Z-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]-B
oc:463mg(1.22mmol) のHBTUを、9.4ml の0.25M NMM/CH
3 CN(CH 3 CN中の0.25M NMM)中の335mg(1.33mmol) のZ-
(L)-バリン及び448mg(1.11mmol) のH-[Phe NN (p-F)Ph
e]-Boc(合成については、参照例17a)を参照のこと) の
溶液に添加する。室温で16h 攪拌後、その混合物を蒸発
により濃縮し、そしてその残渣を3 部の塩化メチレン、
2 部の飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びbrine の間で分
画する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そし
て蒸発により濃縮し、標題の化合物を産生する。これ
は、カラム・クロマトグラフィー(SiO2 、ヘキサン/ 酢
酸エチル4:1->1:1) により精製する:t RET (I)=26.6mi
n;FAB-MS:(M+H) + =637。 参照例22: :Z-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]<-((L)-Val)-
Boc:参照例18に類似して、6ml の0.25M NMM/CH3 CN中の
165mg(0.76mmol) のBoc-(L)-Val 及び371mg(0.69mmol)
のZ-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]-H を、289mg(0.76mmo
l) のHBTUと反応させ、標題の化合物を得る。これを、
その反応溶液から直接結晶化し、そして濾過により取り
出す:t RET (I)=27.2min;FAB-MS:(M+H) + =736。
【０３２２】出発物質を以下のように合成する: a)Z-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]-H:参照例18a)に類似し
て、440mg(0.69mmol) のZ-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]-
Boc を、212ml のギ酸により脱保護し、標題の化合物を
得る:t RET (I)=17.8min。
【０３２３】参照例23: :Z-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]
<-((L)-Val)-H:参照例18a)に類似して、250mg(0.34mmo
l) のZ-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]<-((L)-Val)-Boc(
参照例22) を、50mlのギ酸により脱保護し、標題の化合
物を得る:t RET (I)=18.0min;FAB-MS:(M+H) + =636。 参照例24: :Z-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]<-((L)-Val)<
-(N-モルフォリノカルボニル-Gly):参照例20に類似し
て、1.3ml の0.25M NMM/CH3 CN中の32mg(0.17mmol)のN-
モルフォリノカルボニル- グリシン( 参照例20b)) 及び
99mg(0.16mmol)のZ-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]<-((L)-
Val)-Hを、65mg(0.17mmol)のHBTUと反応させ、標題の化
合物を得る。これを、その反応溶液から直接結晶化す
る:t RET (I)=21.1min;FAB-MS:(M+H) + =806。 参照例25:Z-(L)-Asn-[Phe NN(p-F)Phe]-Boc:3.0g(7.8mm
ol) のZ-(L)-アスパラギン-p- ニトロフェノール・エス
テル(Bachem,Bubendorf/Switzerland)を、68mlのDMF 及
び2.7ml(16mmol) のN-エチル- ジイソプロピルアミン中
の2.09g(5.2mmol)のH -[Phe NN(p-F)Phe]-Boc(合成につ
いては、参照例17a)を参照のこと) に添加する。混合物
を、RTで16h 攪拌し、そしてHV下で蒸発により濃縮し、
そしてその残渣を多量の塩化メチレン( 僅かに溶解)に
溶かし、そして2 部の5%炭酸カリウム溶液で洗浄する。
その水相を2 回以上多量の塩化メチレンで抽出し、そし
て一緒にした有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、
そして蒸発により濃縮する。標題の化合物を、少量のメ
タノールに溶解し、そしてトルエンの添加により-20 ℃
で沈殿させることにより得る:t RET (I)=21.2min。 参照例26:H-(L)-Asn-[Phe NN(p-F)Phe]-Boc:参照例19に
類似して、0.40g(0.61mmol) のZ-(L)-Asn -[Phe NN(p-
F)Phe] -Bocを、20mlのメタノール中で水添し、標題の
化合物を得る:t RET (I)=14.9min。
【０３２４】参照例27: キノリン-2- カルボニル-(L)-A
sn-[Phe NN(p-F)Phe]-Boc:参照例17に類似して、4ml の
0.3M NMM/DMF中の17,134mg(0.78mmol)のキノリン-2- カ
ルボン酸(Fluka,Buck/Switzerland)を、344mg(0.78mmo
l) のBOP 、105mg(0.78mmol) のHOBT及び268mg(0.52mmo
l) のH -(L)-Asn-[Phe NN(p-F)Phe]-Boc と反応させ
る。HPLCに従って、16h 、RTで攪拌の後、未だH -(L)-A
sn-[Phe NN(p-F)Phe]-Boc が存在する場合には、さらに
299mg のBOP 、70mgのHOBT、89mgのキナルジ酸(quinald
ic acid)及び113 μl のNMM を添加する。さらなる16h
の後、その混合物を蒸発により濃縮し、そしてその残渣
を3 部の塩化メチレン、2 部の飽和炭酸水素ナトリウム
溶液及びbrine の間で分画する。一緒にした有機相を硫
酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発により濃縮する。そ
の粗生成物を少量のDMF に溶解し、DIPEにより沈殿さ
せ、そして-20 ℃まで冷却して標題の化合物を得る:t
RET (I)=22.8min;FAB-MS:(M+H) + =673。 参照例28: Z-(L)-Asn-[Phe NN (p-F)Phe]<-((l)-Val)-
Z:3.8ml の0.3M NMM/DMF中の88mg(0.35mmol)の Z-(L)-V
alを、153mg(0.35mmol)のBOP 及び47mg(0.35mmol)のHOB
Tにより活性化し、そして15分後、144mg(0.23mmol) のZ
-(L)-Asn-[Phe NN(p-F)Phe]-H ・2HClを添加する反応
混合物を14h 、RTで攪拌し、そして次に蒸発により濃縮
し、そしてその残渣を2ml のメタノールに溶解し、そし
て3 部の塩化メチレン及び2 部の1M炭酸ナトリウム溶液
の間で分画し、その有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥
させ、蒸発により濃縮する。その粗生成物を少量のDMF
に繰り返し溶解し、DIPEにより沈殿させることにより、
標題の化合物を得る:t RET (I)=22.2min;FAB-MS:(M+H)
+ =785。
【０３２５】出発物質を以下にように合成する: a)Z -(L)-Asn-[Phe NN(p-F)Phe]-H ・2HCl:窒素雰囲気
下、2ml の4N HCl/ ジオキサン(Fluka,Bichs/switzerla
nd) を1mlのジオキサン中の150mg(0.23mmol) のZ -(L)-
Asn-[Phe NN(p-F)Phe]-Boc(参照例25) に添加する。そ
の反応混合物をRTで1.5h攪拌し、そして次に凍結乾燥
し、そしてその凍結乾燥物をさらに直接反応させる。
【０３２６】参照例29: トリフルオロアセチル-[Phe NN
(p-F)Phe]<-((l)-Val)-Z:参照例17に類似して、10.5ml
の0.3M NMM/DMF中の17,239mg(0.95mmol)の Z-(L)-Val
を、421mg(0.95mmol) のBOP 、129mg(0.95mmol) のHOBT
及び0.3g(0.63mmol)のN-トリフルオロアセチル-[Phe NN
(p-F)Phe]-H と15h 反応させる。カラム・クロマトグラ
フィー(SiO2 、塩化メチレン/ エーテル10:1) 及びDIPE
によるDMF からの沈殿により標題の化合物を得る:TLC R
f (Q)=0.15;t RET (I)=25.9min;FAB-MS:(M+H) + =633。
【０３２７】出発物質を以下にように合成する: a)N-トリフルオロアセチル-[Phe NN(p-F)Phe]-H :0 ℃
において、5ml のトリフルオロ酢酸を、5ml の塩化メチ
レン中のN-トリフルオロアセチル-[Phe NN(p-F)Phe]-Bo
c(合成については、参照例16を参照のこと) に添加す
る。その反応混合物を4h、0 ℃で攪拌し、そして2h、RT
で攪拌し、そして蒸発により濃縮する。ジオキサンから
のその残基の凍結乾燥により標題の化合物を得る。これ
を、精製することなくさらに反応させる:t RET (I)=14.
7min。 参照例30:Z-(L)-Asn- -[Phe NNPhe]-Boc:参照例25に類
似して、3.6ml のDMF 及び0.18ml(1mmol) のN-エチル-
ジイソプロピルアミン中の167mg(0.34mmol) のH-[Phe
NN Phe]-Bocを、0.20g(0.52mmol)のZ-(L)-アスパラギ
ン-p- ニトロフェノール・エステルと反応させ、標題の
化合物を得る:TLC Rf (Q)=0.19;t RET (I)=20.9min。
【０３２８】出発物質を以下のように合成する: a)N-トリフルオロアセチル-[Phe NN(p-F)Phe]-Boc:参照
例16に類似して、15mlのメタノール中の、1.82g(7.0mmo
l)の2(R)-[1'(S)-( トリフルオロアセチルアミノ)-2'-
フェニルエチル]-オキシラン( 参照例16d)) 及び1.58g
(7.1mmol)のtert-3- ベンジル- カーバゼート(J.Chem.,
Perkin I,1712(1975)) をボンベ・チューブ内で反応さ
せ、標題の化合物を得る。これを、カラム・クロマトグ
ラフィー(SiO2 、塩化メチレン/ エーテル50:1) により
単離し、:TLC Rf (J)=0.38;t RET (I)=24.5min。 b)H -[Phe NNPhe]-Boc:参照例17a)に類似して、60mlの
メタノール中の258g(0.53mmol)のN-トリフルオロアセチ
ル-[Phe NNPhe]-Bocを、10.7mlの1M 炭酸カリウム溶液
と反応させ、標題の化合物を産生する。
【０３２９】参照例31:Z-(L)-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]-
Boc:参照例21に類似して、0.6ml の0.25M NMM/CH3 CN中
の18mg(0.070mmol) のZ-(L)-Val 及び27mg(0.064mmol)
のH-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]-Bocを、26.6mg(0.070mmo
l) のHBTUと反応させ、標題の化合物を得る。これを、
少量の塩化メチレンに溶解し、そしてDIPEにより沈殿さ
せることにいより精製する:FAB-MS:(M+H) + =655。出発
物質を以下のように合成する: a)N-Boc-(p- フルオエオフェニルアラニン):0.4lのジオ
キサン/ 水1:1 中で、20g(109mmol)のp-フルオロフェニ
ルアラニン(Fluka,Buchs,Switzerland) を、35.5g(163m
mol)のBoc-無水物及び150g(1.09mmol)の炭酸カリウムと
反応させる。4h後、その反応混合物をクエン酸溶液によ
り酸性とし、そして3 部の酢酸エチルにより抽出する。
その有機相を10% のクエン酸、水及びbrine で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮す
る。その残渣を少量の塩化メチレンに再溶解し、そして
ヘキサンの添加により結晶化することにより標題の化合
物を得る:t RET (I)=16.9min。 b)N-Boc-(p- フルオロフェニルアラニノール):-5℃から
-10 ℃において、9.66ml(69mmol)のトリエチルアミン
を、73mlのabs.THF 中の17.9g(63mmol) のN-Boc-(p- フ
ルオロフェニルアラニン) の溶液に添加し、そして、44
mlのabs.THF 中の9.05mlのクロロフォルム酸イソブチル
・エステルを、それに滴下する。RTで0.5h攪拌した後、
得られた沈殿物を吸引濾過により取り出す。その濾液を
冷却しながら、28mlの水中の4.77g(126mmol)の水素化ホ
ウ素ナトリウムに滴下する。この混合液を、RTで4h攪拌
し、そして次に10% クエン酸により酸性にし、THF をRE
を使用して蒸発により部分的に除去し、そしてその残渣
を3 部の酢酸エチル、2 部の2N水酸化ナトリウム溶液、
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びbrine の間で分画
する。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発に
より濃縮し、少量の塩化メチレンに溶解し、そしてヘキ
サンの添加により結晶化し、標題の化合物を産生する:
TLC R f (N)=0.36;t RET (I)=16.8min; 1 H-NMR(200 MH
z,CD3 OD ):7.24(dd,8 and 5 Hz,2H),6.98(t,8Hz,2H),
3.73(m,1H),3.47(d,5Hz,2H),2.88(dd,13 and 6Hz,1H),
2.62(dd,13 and 8Hz,1H),1.36(s,9H) 。
【０３３０】c)N-Boc-(p- フルオロフェニルアラニナー
ル):窒素雰囲気下、76mlの塩化メチレン中に溶解した4.
44ml(62.4mmol)のDMSOを、44mlの塩化メチレン中の4.0m
l(46.8mmol) の塩化オギザリルの、-60 ℃に冷却した溶
液に滴下する。15分間攪拌し、透明な反応溶液を得た
後、185ml の塩化メチレン/THF1:1 中の溶液の形態の8.
4g(31.2mmol)のN-Boc-(p- フルオロフェニルアラニノー
ル) を添加し(-> 沈殿) 、そしてその混合物を次に25分
間攪拌する。38mlの塩化メチレンに溶解した17.3ml(12
4.8mmol) のトリエチルアミンを次に添加する。その混
合物を30分間攪拌した後、278ml の20% 硫酸水素カリウ
ム溶液を滴下し、次に220ml のヘキサンを滴下する。そ
の混合物をRTまで温め、そして水相を取り出し、そして
2 部のエーテルで抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム、水及びbrine で洗浄し、硫酸ナトリウムにより
乾燥させ、そして蒸発により濃縮し、標題の化合物を得
る。これを、次の段階においてさらに精製することなく
使用する: 1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 ):9.63(s,1H),6.9-
7.2(2m,4H),5.04(m,1H),4.42(m,1H),3.10(m,2H),1.43
(s,9H) 。 d)N-3(S)-(Boc-アミノ)-2(R,S)- ヒドロキシ-4-(p-フル
オロフェニル-2- トリエチルシリル- ブタン:参照例16
a)に類似して、33mlのabs.エーテル中の1.63g(67mmol)
のマグネシウムを、8.3ml(60mmol) のクロロメチルメチ
ルシランと反応させ、Grignard化合物を作り、それにい
より、13mmolのN-Boc-(p- フルオロフェニル- アラニナ
ール)と反応させ、抽出し、そしてカラム・クロマトグ
ラフィー(SiO2 、ヘキサン/ 酢酸エチル5:1->4:1) を行
った後、標題の化合物を、ジアステレオアイソマー混合
物の形態で産生する:TLC R f (L)=0.32;t RET (I)=24.9
min(22%)/25.5min(78%);FAB-MS:(M+H) + =356 。 e)1-(p- フルオロフェニル)-3-ブテン-2(S)-アミン:参
照例16b)に類似して、22mlの塩化メチレン中の1.1g(3.1
mmol) のN-3(S)-(Boc-アミノ)-2(R,S)- ヒドロキシ-4-
(p-フルオロフェニル)-1-トリメチルシリル-ブタンを、
1.9ml(15.5mmol) の約48% の3 フッ化ホウ素の溶液と反
応させ、標題の化合物を得る: 1 H-NMR(300 MHz,CDC
l3 ):7.2-7.10and7.05-6.9(2m,each2H),5.9-5.8(m,1H),
5.2-5.0(m,2H),3.57(m,1H),2.79(dd,12and6Hz,1H),2.62
(dd,12and8Hz,1H),1.7(sb,2H)。 f)N-トリフルオロアセチル-1-(p-フルオロフェニル)-3-
ブテン-2(S)-アミン:参照例16c)に類似して、1.8ml の
塩化メチレン及び5.4ml のピリジン中の364mg(2.2ml)の
1-(p- フルオロフェニル)-3-ブテン-2(S)-アミンを、46
0 μl (3.3mmol) のトリフルオロ酢酸無水物と反応さ
せ、標題の化合物を得る。これを、ヘキサンによる処理
の後、純粋な形態でえる:TLC R f (F)=0.58;MS:(M) + =
261 。
【０３３１】g)2(R)-[1'(S)-( トリフルオロアセチルア
ミノ)-2'-(p-フルオロフェニル) エチル]-オキシラン:
参照例16d)に類似して、9ml のクロロホルム中の359mg
(1.37mmol) のN-フルオロアセチル-1-(p-フルオロフェ
ニル)-3-ブテン-2(S)-アミンを、1,18g(6.87mmol) のm-
クロロ安息香酸により酸化し、標題の化合物を得る:TLC
R f (R)=0.45 。 h)N-トリフルオロアセチル-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]-Bo
c:参照例16に類似して、9ml のメタノール中の、415mg
(1.49mmol) の2(R)-[1'(S)-( トリフルオロアセチルア
ミノ)-2'-(p-フルオロフェニル) エチル]-オキシラン及
び377mg(1.57mmol) のtert- ブチル-3-(p-フルオロフェ
ニル- メチル)-カバゼートを反応させ、標題の化合物を
得る:TLC R f (S)=0.53;FAB-MS:(M+H) + =518;1 H-NMR
(300 MHz,CD3 OD ):7.4-7.3and7.3-7.2(2m,each2H),7.0
5-6.9(m,4H),4.23(m,1H),3.90-3.65(m,3H),3.03-2.78an
d2.74-2.60(2m,each2H),1.30(s,9H) 。 i)H -[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]-Boc:参照例17a)に類似し
て、45mlのメタノール中の285mg(0.55mmol) のN-トリフ
ルオロアセチル-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]-Boc を、14ml
の1M炭酸カリウム溶液と反応させ、標題の化合物を得
る;t RET (I)=16.4min。
【０３３２】参照例32:Z-(L)-Val-[(p-F)Phe NN (p-F)P
he]-H:参照例18a)に類似して、215mg(0.33mmol9 のZ-
(L)-Val-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]-Bocを、100 のギ酸に
より脱保護し、標題の化合物を得るFAB-MS:(M+H) + =55
5 。 参照例33: Z-(L)-Val-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]<-(N-(N-
2-ピリジルメチル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-Va
l):参照例18に類似して、23.6mg(0.089mmol) のN-(N-(2
-ピリジルメチル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バ
リン( 合成については、欧州特許EP 402 646 A1 、1990
年12月19日を参照のこと) 及び45mg(0.089mmol) のZ-
(L)-Val -[(p-F)Phe N N (p-F)Phe]-H を0.76mlの0.25M
NMM/CH3 CN中の33.8mg(0.089mmol) のHBTUと反応させ、
標題の化合物を得る。これを、DMF/DIPEにより再結晶化
する:TLC R f (O)=0.39;FAB-MS:(M+H) + =802 。 参照例34: Z-(L)-Val-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]<-(N-(2-
(R,S)-カルバモイル-3-フェニル- プロピオニル)-(L)-V
al):参照例18に類似して、26.0mg(0.089mmol) のN-(2-
(R,S)- カルバモル-3- フェニル- プロピオニル)-(L)-
バリン( 合成:Synth.,Struct.,Funct.,Proc.Am.pept.Sy
mp.,7 th,85,(1981)) 及び45mg(0.081mmol) のZ-(L)-Va
l -[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]-H(参照例32) を、0.76mlの
0.25M NMM/CH3 CN中の33.8mg(0.089mmol) のHBTUと反応
させ、標題の化合物を得、これを、DMF/DIPEにより再結
晶化する:TLC R f (P)=0.64;FAB-MS:(M+H) + =829 。 参照例35: アセチル-Val-[Phe NNPhe]<-(N- アセチル-V
al):参照例7 に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、
参照例2a) からの100mg(0.25mmol) のH -[Phe NNPhe]-H
・3HCl、121mg(0.076mmol)のN-アセチル-(L)- バリン、
288mg(0.76mmol) のHBTU及び0.211ml(1.52mmol) のトリ
エチルアミンからジオキサンからの凍結乾燥後に得る。
FAB-MS:(M+H) + =568,t RET (I)=15.0min.,R f (B)=0.46
。
【０３３３】参照例36:Z-(D)-val-[Phe NNPhe]<-((D)-V
al)-Z:参照例2 に類似して標題の化合物を、DMF 中の、
参照例2a) からの50mg(0.123mmol) のH -[Phe NNPhe]-H
・3HCl、95mg(0.38mmol)のZ-(D)-バリン、168mg(0.38mm
ol) のBOP 、51mg(0.38mmol)のHOBt及び2.53mlの0.3M N
MMからジオキサンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+
H) + =752,t RET (I)=26.4min.,R f (H)=0.21。 参照例37: キノリン-2- カルボニル-Val-[Phe NNPhe]<-
(N- キノリン-2- カルボニル-Val):145mg(0.53mmol) の
N-( キノリン-2- カルボニル)-(L)-バリン、235mg(0.53
mmol) のBOP 及び72mg(0.53mmol)のHOBtを、3.5ml の、
DMF 中の0.3M NMMに溶解する。10分後、70mg(0.18mmol)
のH -[Phe NNPhe]-H・HCl(参照例2a))を添加し、そして
その混合物を窒素雰囲気下RTで5h攪拌する。この反応混
合蒸発により濃縮し、そしてその残渣を塩化メチレンに
溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで2回、10% ク
エン酸で1 回、そして飽和炭酸水素ナトリウムで再び1
回洗浄する。有機相を、詰め綿を通して濾過し、そして
蒸発により濃縮し、そしてその残渣を塩化メチレン/ メ
タノールからDIPEの添加により2 回沈殿させる。ジオキ
サンからの凍結乾燥により、白色固体(HPLC により2 つ
のジアステレオマーの混合物)の形態で標題の化合物を
得る。FAB-MS:(M+H) + =794,t RET (A)=29.1及び29.3mi
n.,R f (B)=0.81 。 a)N-( キノリン-2- カルボニル)-(L)-バリン:3.28g(15.
9mmol) のN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド及び2.0
ml(14.5mmol) のトリエチルアミンを、100ml の塩化メ
チレン/THF(10:1)中の2.5g(14.5mmol)の(L)-バリール-t
ert-ブチル・エステル及び2.5g(14.5mmol)のキノリン-2
- カルボン酸の溶液に添加し、そしてその混合物を、RT
で18h 攪拌する。この反応混合物を-18 ℃まで冷却し、
そして尿素から濾過し取り出す。この濾液を蒸発により
濃縮し、そしてその残渣を塩化メチレンに溶解し、そし
て飽和炭酸水素ナトリウムで1 回そして水で1 回洗浄す
る。有機相を詰め綿を通して濾過し、そして蒸発により
濃縮し、そしてヘキサン/ 酢酸エチル(2:1) によるシリ
カ・ゲル上のクロマトグラフィー精製の後、N-( キノリ
ン-2- カルボニル)-(L)-バリール-tert-ブチル・エステ
ルを産生する。それらの2.59g(12.2mmol) を塩化メチレ
ン/TFA(1:1) 中で4.5h、RTで放置る。蒸発による濃縮
後、その残渣をヘキサン/ 酢酸エチル(2:1) によるシリ
カ・ゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。生成
物を含む分画を、蒸発により濃縮し、再び塩化メチレン
に溶解し、そして1N 水酸化ナトリウム溶液及び1N 塩
酸による洗浄により標題の化合物の塩酸塩に変換する:
1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD):1.05and1.07(2d,J=6Hz,6H),
2.40(m,1H),4.65(m,1H),7.70(m,1H),7.85(m,1H),8.00(d
xd,1H),8.20(m,2H),8.48(d,1H) 。
【０３３４】参照例38: アセチル-(L)-Val-[Phe NN Ch
a]<-(N-アセチル-(L)-Val):参照例37に類似して標題の
化合物を、DMF 中の、参照例10a)からの160mg(0.40mmo
l) のH -[Phe NNCha]-H・3HCl、190mg(1.19mmol) のN-
アセチル-(L)- バリン、525mg(1.19mmol) のBOP 、160m
g(1.19mmol) のHOBt及び7.9ml の0.3M NMMから、DIPEに
よるクロロホルム/ メタノールからの沈殿後及びジオキ
サンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =574,t
RET (I)=18.1min.,R f (B)=0.30 。 参照例39: N-(3- ピリジルアセチル)-(L)-Val-[Phe NN
Cha]<-(N-(3-ピリジルアセチル)-(L)-Val)・3HCl:参照
例7 に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、参照例10
a)からの100mg(0.25mmol) のH -[Phe NNCha]-H・3HCl、
参照例9a) からの358mg(1.52mmol) のN-(3- ピリジルア
セチル)-(L)-バリン、576mg(1.52mmol) のHBTU及び0.31
6ml(2.28mmol) のトリエチルアミンから、塩化メチレン
/ メタノール(15:1)によるシリカ・ゲル上のクロマトグ
ラフィー精製及びジオキサンからの生成物含有分画の凍
結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =728,t RET (I)=11.3
min.,R f (U)=0.21 。 参照例40: アセチル-Ile-[Phe NN Cha]<-(N-アセチル-I
le):参照例37に類似して標題の化合物を、DMF 中の、参
照例10a)からの160mg(0.40mmol) のH -[Phe NNCha]-H・
3HCl、206mg(1.19mmol) のN-アセチル-(L)- イソロイシ
ン、525mg(1.19mmol) のBOP 、160mg(1.19mmol) のHOBt
及び7.9ml の0.3M NMMから、DIPEの添加による塩化メチ
レン/ メタノールからの沈殿後及びジオキサン/tert-ブ
タノールからの凍結乾燥後に得る(HPLC により区別であ
きる2 つのジアステレオアイソマーの混合物) 。FAB-M
S:(M+H) + =602,t RET (I)=20.4及び20.7min.,R f (D)=
0.33 。
【０３３５】参照例41: チオモルフォリノカルボニル-
(L)-Val-[Phe NN Cha]<-(N-チオモルフォリノカルボニ
ル-(L)-Val):参照例6 に類似して標題の化合物を、2ml
のDMF 中の、参照例14からの70mg(0.12mmol)のH -((L)-
Val)-[Phe NNCha]<-(N-(L)-Val)-H ・3HCl、参照例6a)
からの58mg(0.35mmol)の(4- チオモルフォリニルカルボ
ニル) クロライド及び0.127ml のトリエチルアミンか
ら、塩化メチレン/ メタノール(95:5)によるシリカ・ゲ
ル上のクロマトグラフィー精製及びジオキサンからの生
成物含有分画の凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =74
8,t RET (I)=24.0min.,R f (B)=0.70 。 参照例42:Z-(L)-Glu-[Phe NN(p-F)Phe]<-((L)-Glu)-Z:8
ml の塩化メチレン/TFA(1:1) 中の130mg(0.14mmol) のZ
-(L)-Glu(O-tert- ブチル) -[Phe NN(p-F)Phe]<-((L)-G
lu(O-tert- ブチル))-Z [ここで、Glu(O-tert- ブチル)
は、tert- ブチル基によりそのγ- カルボキシ基にお
いてエステル化されているグルタミン酸の基を表す] を
RTで3h攪拌する。その溶媒を減圧下で留去し、そして残
渣をDIPEにより塩化メチレンから沈殿させる。標題の化
合物を、ジオキサン/tert-ブタノールからの凍結乾燥後
に得る。FAB-MS:(M+H) + =830,t RET (I)=19.6min.,R f
(B)=0.32 。 a)Z-(L)-Glu(O-tert- ブチル) -[Phe NN(p-F)Phe]<-
((L)-Glu(O-tert- ブチル))-Z:参照例37に類似して標題
の化合物を、DMF 中の、100mg(0.24mmol) のH -[Phe
NN(p-F)Phe]-H ・3HCl、245mg(0.73mmol) のZ-(L)-グル
タミン酸tert- ブチル/エステル、321mg(0.73mmol) のB
OP 、98mg(0.73mmol)のHOBt及び4.8ml の0.3M NMMか
ら、塩化メチレン/ エーテル(1:1) によるシリカ・ゲル
上のクロマトグラフィー精製後に得る。t RET (I)=30.2
min.,R f (H)=0.17 。
【０３３６】b)H -[Phe NN(p-F)Phe]-H ・HCl:参照例2
a) に類似して、標題の化合物を、1.77g(3.51mmol) のB
oc -[Phe NN(p-F)Phe]-Boc から、凍結乾燥後に得る。F
AB-MS:(M+H) + =304,R f (K)=0.19。 c)Boc -[Phe NN(p-F)Phe]-Boc:参照例1 に類似して、標
題の化合物を、2.0g(7.60mmol)の2(R)-[1'(S)-Boc-アミ
ノ-2'-フェニルエチル] オキシラン及び参照例16f)から
の2.17g(9.04mmol) のtert- ブチル-3-(4-フルオロフェ
ニル- メチル)-カーバゼートから出発して、ヘキサン/
酢酸エチル(2:1) によるシリカ・ゲル上のクロマトグラ
フィー精製後に得る。FAB-MS:(M+H) + =504,t RET (I)=
26.2min.,R f (F)=0.26 。 参照例43:N-(2-ピリジルメチル)-N-メチルアミノカルボ
ニル-(L)-Val-[Phe NN(p-F)Phe]<-(N-(N-(2-ピリジルメ
チル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-Val):参照例37
に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、参照例42a)か
らの70mg(0.17mmol)のH -[Phe NN(p-F)Phe] H ・3HCl、
135mg(0.51mmol) のN-(N-(2-ピリジルメチル)-N-メチル
アミノカルボニル)-(L)-バリン( 1990年12月19日の欧州
特許EP0 402 646 A1 中に記載されているように合成す
る)4、225mg(0.51mmol) のBOP、69mg(0.51mmol)のHOBt
及び3.4ml の0.3M NMMから、塩化メチレン/ メタノール
(15:1)によるシリカ・ゲル上のクロマトグラフィー及び
ジオキサンからの生成物含有分画の凍結乾燥後に得る。
FAB-MS:(M+H) + =798,t RET (IV)=35min.,R f (U)=0.2
1。 参照例44:N-(3-( テトラゾール-1- イル)-プロピオニ
ル)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]<-(N-(3-(テトラゾール-1-
イル)-プロピオニル)-Val):参照例37に類似して、標題
の化合物を、DMF 中の、( 参照例42b)からの)100mg(0.2
4mmol)のH -[Phe NN(p-F)Phe] H ・3HCl、146mg(0.61mm
ol) のN-(3-(テトラゾール-1- イル)-プロピオニル)-
(L)-バリン、268mg(0.61mmol) のBOP 、82mg(0.61mmol)
のHOBt及び4ml の0.3M NMMから、DIPEの添加による塩化
メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥後に
得る(HPLC により区別される4 つのジアステレオアイソ
マー) 。FAB-MS:(M+H) + =750,t RET (III)=30.8;31.4;
32.4and32.8min.,R f (K)=0.5 。
【０３３７】a)N-(3- テトラゾール-1- イル)-プロピオ
ニル)-(L)-バリン:参照例9b) に類似して、DMF 中の、4
g(16.4mmol9の(L)-バリン- ベンジル・エステル・HCl
、2.1g(14.9mmol)の3-( テトラゾール-1- イル)-プロ
ピオン酸( 合成:1988 年12月27日の 米国特許第4 794
109 A 号) 、2.4ml のシアノホスホン酸ジエチル/ エス
テル及び4.4ml のトリエチルアミンから出発して、塩化
メチレン/ メタノール(30:1)によるシリカ・ゲル上のク
ロマトグラフィー精製後にN-(3-(テトラゾール-1- イ
ル)-プロピオニル-(L)- バリン- ベンジル/ エステルを
得て、それらの2.66g(8.03mmol) を、1 atm の水素圧
で、530mg の炭素上10% パラジウムの存在中でメタノー
ル/ 水(9:1) 中で水添し、メタノール/DIPE からの沈殿
後に標題の化合物を得る。1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD):0.
9(d,J=7Hz,6H),2.1(m,1H),2.95(m,2H),4.29(d,J=6Hz,1
H),4.78(m,2H),9.15(s,1H) 。 参照例45:Z-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]<-((L)-Val)-Z:
参照例37に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、( 参
照例42b)からの)100mg(0.24mmol)のH -[Phe NN(p-F)Ph
e] H ・3HCl、182mg(0.38mmol) のZ-(L)-バリン、321mg
(0.73mmol) のBOP 、98mg(0.73mmol)のHOBt及び4.8ml
の0.3M NMMから、DIPEの添加による塩化メチレンからの
沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:
(M+H) + =770,t RET (I)=26.3min.,R f (H)=0.25 。 参照例46: アセチル-Val-[Phe NN (p-F)Phe]<-(N- アセ
チル-Val):参照例37に類似して、標題の化合物を、DMF
中の、( 参照例42b)からの)80mg(0.19mmol) のH -[Phe
NN(p-F)Phe] H ・3HCl、124mg(0.78mmol) のN-アセチル
-(L)- バリン、344mg(0.78mmol) のBOP 、105mg(0.76mm
ol) のHOBt及び4.5ml の0.3M NMMから、DIPEの添加によ
る塩化メチレン/ メタノールからの2 回の再沈殿及びジ
オキサン/tert-ブタノールからの凍結乾燥後に得る。FA
B-MS:(M+H) + =586,t RET (I)=15.8min.,R f (E)=0.32
。 参照例47: アセチル-Val-[Phe NN (p-CN )Phe]<-(N- ア
セチル-Val):参照例37に類似して、標題の化合物を、HP
LCにより区別できる2 つのジアステレオアイソマーの混
合物の形態で、DMF 中の、80mg(0.19mmol)のH -[Phe NN
(p-CN)Phe] H・3HCl、124mg(0.78mmol) のN-アセチル-
(L)- バリン、344mg(0.78mmol) のBOP 、105mg(0.78mmo
l) のHOBt及び4.5ml の0.3M NMMから、DIPEの添加によ
る塩化メチレン/ メタノールからの沈殿及びジオキサン
からの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =593,t RET
(I)=14.4and14.6min.,R f (D)=0.39。
【０３３８】a)H -[Phe NN(p-CN)Phe]-H・3HCl:参照例2
a) に類似して、標題の化合物を、2.69g(5.27mmol) のB
oc -[Phe NN(p-CN)Phe]-Bocから、凍結乾燥後に得る。F
AB-MS:(M+H) + =311,R f (K)=0.16。 b)Boc -[Phe NN(p-CN)Phe]-Boc:参照例1 に類似して、
標題の化合物を、2.0g(7.60mmol)の2(R)-[1'(S)-Boc-ア
ミノ-2'-フェニルエチル] オキシラン及び1.87g(7.6mmo
l)のtert- ブチル-3-(4-シアノフェニル- メチル)-カー
バゼートから、メタノール/ DIPEからの結晶化後に得
る。FAB-MS:(M+H) + =511,t RET (I)=25min.,R f (Y)=
0.19 。 c)tert- ブチル-3-(4-シアノフェニル- メチル)-カーバ
ゼート: 参照例4b) に類似して、エタノール中の、10g(76.3mmo
l) の4-シアノベンズアルデヒド及び10g(76.3mmol) のt
ert- ブチルカーバゼートを反応させ、4-シアノフェニ
ルカルボアルデヒド-tert-ブトキシカルボニルヒドラゾ
ンを産生する。それらの11.1g を、150ml のTHF 中で、
2gの炭素上10% パラジウムの存在中、2atmの水素圧にお
いて水添し、標題の化合物を得る。1 H-NMR(200 MHz,CD
Cl3 ):7.65(d,J=8Hz,2H),7.45(d,J=8Hz,2H),6.08(s,br,
1H),4.3(s,br,1H),4.02(s,2H),1.45(s,9H)。
【０３３９】参照例48: Z-(L)-Val-[Phe NN (p-CN)Phe]
<-((L)-Val)-Z:参照例37に類似して、標題の化合物を、
DMF 中の、( 参照例47a)からの)70mg(0.17mmol) のH -
[Phe NN(p-CN)Phe] H・3HCl、125mg(0.5mmol)のZ--(L)-
バリン、221mg(0.5mmol)のBOP 、68mg(0.5mmol) のHOB
t及び3.33mlの0.3M NMMから、ヘキサンの添加による塩
化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥後
に得る。FAB-MS:(M+H) + =777,t RET (I)=25.3min.,R f
(D)=0.69 。 参照例49:Z-(L)-Ile-[Phe NNLeu]<-((L)-Ile)-Z:参照例
37に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、( 参照例13
a)からの)70mg(0.19mmol) のH -[Phe NNLeu] H・3HCl、
154mg(0.58mmol) のZ-(L)-イソロイシン、257mg(0.58mm
ol) のBOP 、79mg(0.58mmol)のHOBt及び3.88mlの0.3M N
MMから、塩化メチレン/ エーテル(3:1) によるシリカ・
ゲル上のクロマトグラフィー及び塩化メチレン/DIPE か
らの生成物含有分画の沈殿及びジオキサンからの凍結乾
燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =746,t RET (IV)=28.2mi
n.,R f (H)=0.39。 参照例50: イソブトキシカルボニル-(L)-Val-[Phe NN L
eu]<-(N-イソブトキシカルボニル-(L)-Val):参照例37に
類似して、標題の化合物を、DMF 中の、( 参照例13a)か
らの)70mg(0.19mmol) のH -[Phe NNLeu] H・3HCl、130m
g(0.58mmol) のN-( イソブトキシカルボニル)-(L)-バリ
ン、256mg(0.58mmol) のBOP 、78mg(0.58mmol)のHOBt及
び3.9ml の0.3M NMMから、塩化メチレン/ エーテル(1:
1) によるシリカ・ゲル上のクロマトグラフィー及びジ
オキサンからの生成物含有分画の凍結乾燥後に得る。FA
B-MS:(M+H) + =650,t RET (IV)=26.4min.,R f (H)=0.3
8。 a)N-( イソブトキシカルボニル)-(L)-バリン:11.2ml(8
5.3mmol)のイソブチル・クロロホルメートを、100ml の
2N水酸化ナトリウム溶液中の10g(85.3mmol) の(L)-バリ
ン溶液に添加し、そしてその溶液を、RTで18h 攪拌す
る。その反応溶液を塩化メチレンで洗浄し、4N塩酸で酸
性にし、そして塩化メチレンで抽出する。有機相をbrin
e で洗浄し、そして詰め綿を通して濾過し、標題の化合
物を蒸発による濃縮後、無色の樹脂の形態で産生する。
1H-NMR(200 MHz,CD3 OD ):0.95(m,12H),1.9(m,1H), 2.1
5(m,1H),3.85(d,J=7Hz,2H),4.05(d broad,1H)。
【０３４０】参照例51:N-(3-( テトラゾール-1- イル)-
プロピオニル)-(L)-Val-[Phe NN Leu]<-(N-(3-( テトラ
ゾール-1- イル)-プロピオニル)-(L)-Val):参照例37に
類似して、標題の化合物を、DMF 中の、( 参照例13a)か
らの)150mg(0.42mmol)のH -[Phe NNLeu] H・3HCl、参照
例44a からの251mg(1.04mmol) のN-(3-(テトラゾール-1
- イル)-プロピオニル)-(L)-バリン、460mg(1.04mmol)
のBOP 、140mg(1.04mmol) のHOBt及び6.9ml の0.3M N-
メチルモルフォリンから、塩化メチレン/DIPE からの沈
殿及びジオキサン/tert-ブタノール/ 水からの凍結乾燥
後に得る。FAB-MS:(M+H) + =689,t RET (I)=14.7min.,R
f (K)=0.36 。 参照例52: アセチル-Val-[Phe NN Leu]<-(N-アセチル-V
al):参照例37に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、
( 参照例13a)からの)70mg(0.19mmol) のH -[Phe NNLeu]
H・3HCl、184mg(1.16mmol) のN-アセチル-(L)- バリ
ン、512mg(1.16mmol) のBOP 、156mg(1.16mmol) のHOBt
及び7.8ml の0.3M NMMから、DIPEの添加による塩化メチ
レン/ メタノールからの沈殿及びジオキサン/tert-ブタ
ノール/ 水からの凍結乾燥後に得る(HPLC により区別で
きる2 つのジアステレオアイソマー) 。FAB-MS:(M+H) +
=534,t RET (I)=14.7and15.1min.,R f(D)=0.35。 参照例53: Boc-(L)-Val-[Phe NN Leu]<-((L)-Val)-Boc:
参照例7 に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、( 参
照例13a)からの)300mg(0.83mmol)のH -[Phe NNLeu] H・
3HCl、722mg(3.33mmol) のBoc-(L)-バリン、1.262g(3.3
3mmol)のHBTU及び0.927ml(6.66mmol) のトリエチルアミ
ンから、塩化メチレン/ エーテル(1:1) によるシリカ・
ゲル上のクロマトグラフィー、生成物含有分画の沈殿及
びジオキサンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) +
=650,t RET (I)=26.3min.,R f (H)=0.64 。 参照例54:H-(L)-Val-[Phe NNLeu]<-((L)-Val)-H ・3HC
l:参照例5 に類似して、標題の化合物を、参照例53から
の396mg(0.61mmol) のBoc-(L)-Val-[Phe NN Leu]<-((L)
-Val)-Boc 及び10mlの、ジオキサン中の4N塩化水素か
ら、その反応溶液の凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) +
=450,t RET (II)=24.1min.,R f (K)=0.25。
【０３４１】参照例55:N- チオモルフォリノカルボニル
-(L)-Val-[Phe NN Leu]<-(N-チオモルフォリノカルボニ
ル(L)-Val):参照例6 に類似して、標題の化合物を、非
晶質の形態で、DMF 中の、100mg(0.16mmol) のH-(L)-Va
l-[Phe NN Leu]<-((L)-Val)-H ・3HCl、参照例6aからの
78.5mg(0.47mmol)の(4- チオモルフォリニルカルボニ
ル) クロライド及び0.172ml のトリエチルアミンから出
発して、塩化メチレン/ メタノール(95:5)によるシリカ
・ゲル上のクロマトグラフィー、塩化メチレン/ ヘキサ
ンからの生成物含有分画の沈殿及びジオキサンからの凍
結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =708,t RET (I)=21.4
min.,R f (E)=0.45 。 参照例56: 2(R,S)- テトラヒドロフリール- メトキシカ
ルボニル-(L)-Val-[Cha NNLeu]<-(2(R,S)-テトラヒドロ
フリール- メトキシカルボニル-(L)-Val):参照例37に類
似して、標題の化合物を、DMF 中の、80mg(0.22mmol)の
H -[Cha NNLeu] H・3HCl、160mg(0.65mmol) のN-(2(R,S)
-テトラヒドロフリール- メトキシカルボニル)-(L)-バ
リン、289mg(0.65mmol) のBOP 、88mg(0.65mmol)のHOBt
及び4.35mlの0.3M NMMから、酢酸エチルによるシリカ・
ゲル上のクロマトグラフィー精製及びジオキサンからの
生成物含有分画の凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =7
12,t RET (I)=22.4min.,R f (E)=0.21 。 a)H -[Cha NNLeu]-H・3HCl:参照例5 に類似して、100mg
(83%)の標題の化合物を、150mg(0.33mmol) のBoc-[Cha
NNleu]-Boc及び10mlの、ジオキサン中の4N塩化水素か
ら、その反応溶液の凍結乾燥後に得る。R f (K)=0.26。 b)Boc -[Cha NNLeu]-Boc:15mlのメタノール中の200mg
(0.24mmol) のBoc -[Phe NNLeu]-Boc( 参照例12)を、10
mgのNishimura 触媒(Rh(III)- 及びPt(IV)- オキサイド
・モノヒドレート,Degussa) の存在中、1atmの水素圧で
4h水添する。この触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発
により十分に濃縮し、そして標題の化合物を塩化メチレ
ン/ ヘキサンからの結晶化後に得る。t RET (I)=26.7mi
n.,R f (V)=0.21 。 c)N-(2(R,S)-テトラヒドロフリール- メトキシカルボニ
ル)-(L)-バリン:参照例50a に類似して、標題の化合物
を、100ml の2N水酸化ナトリウム溶液及び30mlのジオキ
サン中の、2 つのジアステレオアイソマーの混合物の形
態で、7g(60mmol)の(L)-バリン及び9.8g(60mmol)の2(R,
S)- テトラヒドロフリールメチル- クロロホルメート(H
eterocycles 27,1155(1988))から得る。
【０３４２】参照例57:Z-Val-[Phe NNLeu]<-(N-(3-テト
ラゾール-1- イル)-プロピオニル)-Val):参照例37に類
似して、標題の化合物を、(HPLC により区別できる2 つ
のジアステレオアイソマーの形態で) 、DMF 中の、100m
g(0.21mmol) のZ-(L)-Val -[Phe NNLeu]-H、参照例44a
からの75mg(0.31mmol)のN-(3-(テトラゾール-1- イル)-
プロピオニル)-(L)-バリン、137mg(0.31mmol) のBOP 、
42mg(0.31mmol)のHOBt及び2ml のO.3M NMM から塩化メ
チレン/ ヘキサンからの沈殿及びジオキサン/tert-ブタ
ノールからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =708,
t RET (I)=21.1and21.1min.,R f (D)=0.45。 a)Z-(L)-Val -[Phe NNLeu]-H:5ml のギ酸中の250mg(0.4
3mmol) のZ-(L)-Val -[Phe NNLeu]-Bocの溶液を、RTで
7.5h攪拌する。HPLC分析により(t RET (I)=27.5min) 出
発物質が全く検出されなくなった後、その反応溶液を蒸
発により濃縮する。その残渣を、クロロホルムに溶解
し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。こ
のクロロホルム相を詰め綿を通して濾過し、蒸発による
溶媒の留去後、標題の粗化合物を得る。t RET (I)=16.7m
in.,R f (K)=0.21 。 b)Z-(L)-Val -[Phe NNLeu]-Boc:参照例37に類似して、
標題の化合物を、DMF 中の、230mg(0.653mmol)のH-[Phe
NN Leu]-Boc、247mg(0.98mmol) のZ-(L)-バリン、434mg
(0.98mmol) のBOP 、133mg(0.98mmol) のHOBt及び6.5ml
のO.3M NMM から、DIPEの添加による塩化メチレン/
メタノールからの沈殿後に得る。FAB-MS:(M+H) + =585,
t RET (I)=27.5min.,R f (C)=0.71 。 c)H-[Phe NN Leu]-Boc:参照例17a)に類似して、標題の
化合物を、1.27g(2.84mmol) のN-トリフルオロアセチル
-[Phe NNLeu]-Boc及び24mlの、90mlメタノール中の1N
炭酸ナトリウム水溶液から出発して、DIPEの添加による
塩化メチレンからの沈殿により得る。t RET (I)=14.9mi
n.,R f (K)=0.38 。 d)N-トリフルオロアセチル-[Phe NNLeu]-Boc:参照例16
に類似して、標題の化合物を、参照例16d)からの3g(11.
57mmol) の2(R)-[1'(S)-( トリフルオロアセチルアミ
ノ)-2'- フェニルエチル]-オキシラン及び2.3g(12.15mm
ol) のtert- ブチル-3- イソブチル- カーバゼート( 合
成:J.Chem.Soc.Perkin I,1712(1975))から出発して、塩
化メチレン/ エーテル(20:1)によるシリカ・ゲル上のク
ロマトグラフィー精製後に得る。t RET (I)=24.7min.,R
f(W)=0.36 。
【０３４３】参照例58: アセチル-Val-[Phe NNLeu]<-(N
-(2-(R,S)-カルバモイル-3- フェニル- プロピオニル)-
Val):参照例37に類似して、標題の化合物を、(HPLC に
より区別できる2 つのジアステレオアイソマーの形態
で) 、DMF 中の、140mg(0.3mmol)のアセチル-(L)-Val -
[Phe NN Leu]-H・2HCl、132mg(0.45mmol) のN-(2-(R,S)
- カルバモイル-3- フェニル- プロピオニル)-バリン(
合成:Synth.,Struct.,Funct.,Proc.Am.Pept.Symp.,7
th,85,(1981)) 、199mg(0.45mmol) のBOP 、61mg(0.45
mmol)のHOBt及び3.5ml のO.3M NMM から塩化メチレン/
DIPE からの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥後に得
る。FAB-MS:(M+H) + =667,t RET (I)=17.9and18.4min.,
R f (D)=0.33。 a)アセチル-(L)-Val -[Phe NN Leu]-H・2HCl:参照例2a)
に類似して、標題の化合物を、230mg(0.46mmol) のア
セチル-(L)-Val-[Phe NNLeu]-Bocから出発して凍結乾燥
後に得る。t RET (I)=10.5min.,R f (D)=0.38 。 b)アセチル-(L)-Val-[Phe NNLeu]-Boc:参照例37に類似
して、標題の化合物を、DMF 中の、参照例57c)からの25
0mg(0.71mmol) のH-[Phe NN Leu]-Boc、170mg(1.07mmo
l) のN-アセチル(L)-バリン、471mg(1.07mmol) のBOP
、144mg(1.07mmol) のHOBt及び7.1ml のO.3M NMM か
ら、DIPEの添加による塩化メチレンからの沈殿及びジオ
キサンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =493,
t RET (I)=20.5min.,R f (D)=0.59 。
【０３４４】参照例59: N-モルフォリノカルボニル-(L)
-Val-[Phe NNLeu]<-(N-(3-テトラゾール-1- イル)-プロ
ピオニル)-Val):参照例37に類似して、標題の化合物
を、(HPLC により区別できる2 つのジアステレオアイソ
マーの形態で) 、DMF 中の、100mg(0.19mmol) のN-モル
フォリノカルボニル-(L)-Val -[Phe NN Leu]-H・2HCl、
参照例44a からの67mg(0.38mmol)のN-(3-(テトラゾール
-1- イル)-プロピオニル)-(L)-バリン、124mg(0.28mmo
l) のBOP 、38mg(0.28mmol)のHOBt及び2.1ml のO.3M NM
M から、DIPEの添加による塩化メチレンからの沈殿及
びジオキサンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) +
=687,t RET (I)=15.2and15.4min.,R f (D)=0.25。 a)N-モルフォリノカルボニル-(L)-Val -[Phe NN Leu]-H
・2HCl:参照例2a) に類似して、標題の化合物を、279mg
(0.49mmol) のN-モルフォリノカルボニル-(L)-Val-[Phe
NNLeu]-Bocから出発して凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M
+H) + =464,t RET (II)=30.3min.,R f (D)=0.46。b)N-
モルフォリノカルボニル-(L)-Val-[Phe NNLeu]-Boc:参
照例37に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、( 参照
例57c)からの)250mg(0.71mmol)のH-[Phe NN Leu]-Boc、
参照例7a) からの265mg(1.07mmol) のN-モルフォリノカ
ルボニル-(L)- バリン、471mg(1.07mmol) のBOP 、144m
g(1.07mmol)のHOBt及び7.1ml のO.3M NMM から、塩化
メチレン/ ヘキサンからの沈殿及びジオキサンからの凍
結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =564,t RET (I)=21.5
min.,R f (K)=0.69 。
【０３４５】参照例60: N-トリフルオロアセチル-Val-
[Phe NNLeu]<-(N-(2-(R,S)-カルバモイル-3- フェニル-
プロピオニル)-Val):参照例37に類似して、標題の化合
物を、(HPLC により区別できる2 つのジアステレオアイ
ソマーの形態で) 、DMF 中の、136mg(0.32mmol) のN-ト
リフルオロアセチル-(L)-Val -[Phe NN Leu]-H・2HCl、
142mg(0.49mmol) のN-(2-(R,S)- カルバモイル-3- フェ
ニル- プロピオニル)-バリン( 合成:Synth.,Struct.,Fu
nct.,Proc.Am.Pept.Symp.,7 th,85,(1981)) 、215mg(0.
49mmol) のBOP 、66mg(0.49mmol)のHOBt及び3.5ml のO.
3M NMM から、クロロホルム/ メタノール(15:1)による
シリカ・ゲル上のクロマトグラフィー精製、塩化メチレ
ン/DIPE からの生成物含有分画の沈殿及びジオキサン/t
ert-ブタノールからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H)
+ =622,t RET (I)=21.6and22.0min.,R f (K)=0.26。 a)N-トリフルオロアセチル-(L)-Val -[Phe NN Leu]-H・
2HCl:参照例2a) に類似して、標題の化合物を、参照例5
7d)からの300mg(0.67mmol)のN-トリフルオロアセチル-
[Phe NNLeu]-Bocから出発して凍結乾燥後に得る。R
f (W)<0.1 。 参照例61: Z-(L)-Val-[Phe NN Nle]<-(N-(2(R,S)-(N-モ
ルフォリノエチル)-カルバモイル)-3-メチル- ブチリ
ル):参照例37に類似して、標題の化合物を、(HPLC によ
り区別できる2 つのジアステレオアイソマーの形態で)
、DMF 中の、100mg(0.17mmol) のZ-(L)-Val -[Phe NN N
le]-H ・2HCl、69mg(0.27mmol)の2(R,S)-(N-(2- モルフ
ォリノエチル)-カルバモイル)-3-メチルブチル酸( イソ
プロピルマロン酸N-(2- モルフォリノエチル) モノアミ
ド) 、119mg(0.27mmol) のBOP 、36mg(0.27mmol)のHOBt
及び2.1ml のO.3M NMMから、塩化メチレン/DIPE からの
沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:
(M+H) + =725,t RET (I)=17.2and17.6min.,R f (D)=0.5
6。 a)Z-(L)-Val -[Phe NN Nle]-H ・2HCl:参照例2a) に類
似して、標題の化合物を、310mg(0.53mmol) のZ-(L)-Va
l -[Phe NN Nle]-Boc から出発して凍結乾燥後に得る。
t RET (I)=16.4min.,R f (U)=0.25 。 b)Z-(L)-Val -[Phe NN Nle]-Boc :参照例37に類似し
て、標題の化合物を、DMF 中の、250mg(0.71mmol) のH-
[Phe NN Nle]-Boc、268mg(1.07mmol) のZ-(L)-バリン、4
72mg(1.07mmol) のBOP 、144mg(1.07mmol) のHOBt及び
7.1ml のO.3M NMM から、塩化メチレン/ メタノール(4
0:1)によるシリカ・ゲル上のクロマトグラフィー精製、
塩化メチレン/DIPE からの生成物含有分画の沈殿後に得
る。t RET (I)=25.6min.,R f (X)=0.17 。
【０３４６】c)H-[Phe NN Nle]-Boc:参照例17a)に類似
して、標題の化合物を、830mg(1.85mmol) のN-トリフル
オロアセチル-[Phe NN Nle]-Boc から出発して、塩化メ
チレン/DIPE からの沈殿により得る。t RET (I)=15.4mi
n.,R f (K)=0.54 。 d)N-トリフルオロアセチル-[Phe NNNle]-Boc:参照例16
に類似して、標題の化合物を、参照例16d)からの1g(3.8
6mmol)の2(R)-[1'(S)-( トリフルオロアセチルアミノ)-
2'- フェニルエチル]-オキシラン及び720mg(3.86mmol)
のtert- ブチル-3- イソブチル- カーバゼートから出発
して、塩化メチレン/ エーテル(20:1)によるシリカ・ゲ
ル上のクロマトグラフィー精製後に得る。t RET (I)=2
5.3min.,R f (Q)=0.43 。 e)tert- ブチル-3- ブチル- カーバゼート:参照例4b)
に類似して、対応するtert- ブトキシカルボニルヒドラ
ゾン(25g、99%)を、18g(136.2mmol)のtert- ブチル- カ
ーバゼート及び12.3ml(136.2mmol)のn-ブタノールか
ら、粗生成物の形態で得る。これを、参照例4a) 中に記
載したように、10g の炭素上5%パラジウムの存在中、4a
tmの水素圧において水添する。ヘキサン/ 酢酸エチル
(1:1) によるシリカ・ゲル上のその粗生成物のクロマト
グラフィー精製により、標題の化合物を産生する。R f
(N)=0.44, 1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD):0.92(t,J=7Hz,3
H),1.43(s,9H),1.30〜1.50(m,4H),2.75(t,J=7Hz,2H)。
【０３４７】f)2(R,S)-(N-(2- モルフォリノエチル)-カ
ルバモイル)-3-メチルブチル酸:参照例9b) に類似し
て、DMF 中の、7g(43.7mmol)のラセミ体イソプロピルマ
ロン酸モノメチル・エステル(Chem.Ber.119,1196(198
6)) 、6.3ml(48.1mmol) のアミノエチル- モルフォリ
ン、6.6ml(43.7mmol) のシアノホスホン酸ジエチル・エ
ステル及び12.8ml(91.8mmol)のトリエチルアミンから、
2(R,S)-(N-(2- モルフォリノエチル)-カルバモイル)-3-
メチルブチル酸メチル・エステル( イソプロピルマロン
酸N-モルフォリノエチルアミド・メチル・エステル) を
得る。これを、5h、28mlの2N水酸化ナトリウム及び28ml
のジオキサンの混合液中でRTで攪拌し、2N塩酸により酸
性とし、そして蒸発により十分に濃縮する。その残渣を
エタノールで処理し、濾過し、そしてその濾液の蒸発に
より濃縮し、標題の化合物を産生する。1 H-NMR(200 MH
z,CD3 OD):0.95and1.00(2d,J=7Hz,6H),2.25(m,4H),2.70
(m,6H),2.75(d,J=8Hz,1H),3.45(m,2H),3.75(m,4H) 。 参照例62: Z-(L)-Val-[Phe NN Nle]<-(N-(3-( テトラゾ
ール-1- イル)-プロピオニル)-Val):参照例37に類似し
て、標題の化合物を、(HPLC により区別できる2 つのジ
アステレオアイソマーの形態で) 、DMF 中の、( 参照例
61a)からの)100mg(0.18mmol)のZ-(L)-Val -[Phe NN Nl
e]-H ・2HCl、参照例44a からの65mg(0.27mmol)のN-(3-
(テトラゾール-1- イル)-プロピオニル)-(L)-バリン、1
19mg(0.27mmol) のBOP、36mg(0.27mmol)のHOBt及び2.1m
l のO.3M N- メチルモルフォリンから、塩化メチレン/D
IPE からの沈殿及びジオキサン/ tert- ブタノールから
の凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =708,t RET (I)=
20.3and20.6min.,R f (D)=0.43。
【０３４８】参照例63: Z-(L)-Val-[Phe NN Nle]<-(N-
(2-(R,S)-(N-(2-ピリジルメチル)-カルバモイル)-3-メ
チル)-ブチリル)(ジベンゼンスルホネート):参照例37に
類似して、標題の化合物を、遊離のアミンの形態で、DM
F 中の、参照例61a からの95mg(0.17mmol)のZ-(L)-Val
-[Phe NN Nle]-H ・2HCl、60mg(0.26mmol)の(R,S)-イソ
プロピルマロン酸N-(2- ピコリル)-モノアミド、113mg
(0.26mmol) のBOP 、35mg(0.26mmol)のHOBt及び2.0ml
のO.3M NMMから、塩化メチレン/ メタノール(15:1)によ
るシリカ・ゲル上のクロマトグラフィー精製後に得る。
その遊離のアミンを塩化メチレンに溶解し、2 等量のベ
ンゼンスルホン酸を添加し、そして沈殿物をDIPEの添加
により行う。tert- ブタノールからの凍結乾燥により、
(HPLC により区別できる2 ジアステレオアイソマーの形
態で) そのベンゼンスルホン酸塩を産生する。FAB-MS:
(M+H) + =703,t RET (I)=17.7and18.0min.,R f (D)=0.5
4。 a)イソプロピルマロン酸N-(2- ピコリル) モノアミド:1
0.6ml(103mmol) のN-メチルモルフォリンを、150ml のT
HF 中の15g(93.6mmol) のイソプロピルマロン酸モノエ
チル・エステル( 合成:Chem.Ber.119,1196(1986)) の溶
液に添加し、そして次に、13.5ml(103mmol) のイソブチ
ル・クロロホルメートをそれに滴下する。30分後、15.3
ml(150mmol) の2-ピコリルアミンを添加し、そして得ら
れた懸濁液を2h攪拌する。その反応混合物を1N水酸化ナ
トリウム溶液及び水で希釈し、そして塩化メチレンで洗
浄し、そしてその有機相を詰め綿を通して濾過し、そし
て蒸発により濃縮する。その残渣の結晶化によりイソプ
ロピルマロン酸N-(2- ピコリルアミン) メチル・エステ
ルを産生し、これを、2N水酸化ナトリウム溶液及びジオ
キサン中で、参照例61f)の中で記載したように加水分解
し、標題の化合物を産生する。t RET (II)=16.0min。
【０３４９】参照例64: Z-(L)-Val-[Phe NN (p-F)Phe]<
-(N-(3-(テトラゾール-1- イル)-プロピオニル)-(L)-Va
l)( ジベンゼンスルホネート):参照例37に類似して、標
題の化合物を、遊離のアミンの形態で、DMF 中の、参照
例22a)からの100mg(0.16mmol) のZ-(L)-Val -[Phe NN(p
-F)Phe]-H 、参照例44a)からの59mg(0.25mmol)のN-(3-
(テトラゾール-1- イル)-プロピオニル)-(L)-バリン、1
09mg(0.25mmol) のBOP 、33mg(0.25mmol)のHOBt及び1.1
9mlのO.3M N- メチルモルフォリンから、塩化メチレン/
DIPE からの沈殿後に得る。その遊離のアミンを塩化メ
チレン/ メタノールに溶解し、1 等量のベンゼンスルホ
ン酸を添加し、そして沈殿物をヘキサンの添加により行
う。tert- ブタノールからの凍結乾燥により、そのベン
ゼンスルホン酸塩の形態し、標題の化合物を産生する。
FAB-MS:(M+H) + =760,t RET (I)=21.6min.,R f (B)=0.4
9 。 参照例65: メチルスルホニル-[Phe NNPhe]<-(N- フェニ
ルアセチル-(L)-Val):132mg(0.28mmol) のメチルスルホ
ニル-[Phe NNPhe]-H・2HClを、参照例7 に類似して、19
7mg(0.84mmol) のN-フェニルアセチル-(L)- バリン( 合
成:Mem.TokyoUniv.Agric.20,51(1978))、317mg(0.84mmo
l) のHBTU及び0.23ml(1.67mmol)のトリエチルアミン
と、DMF 中で反応させ、エーテルの添加によるメタノー
ルからの沈殿後に標題の化合物を産生する。FAB-MS:(M+
H) + =581,t RET (I)=20.2min.,R f (B)=0.64 。 a)メチルスルホニル-[Phe NNPhe]-H・2HCl: 参照例2a) に類似して、標題の化合物を、130mg(0.28mm
ol) のメチルスルホニル-[Phe NNPhe]-Bocから出発して
凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =364,t RE T (II)=2
8.5min.,R f (K)=0.56。 b)メチルスルホニル-[Phe NNPhe]-Boc:参照例16a)に類
似して、標題の化合物を、4:1 の割合におけるジアステ
レオアイソマーの形態で、1.1g(4.56mmol9の2(R)-[1'
(S)-( メチルスルホニルアミノ)-2'- フェニルエチル]
オキシラン及び1.11g(5.02mmol) のtert- ブチル-3- ベ
ンジル- カーバゼート( 合成:J.Chem.Soc.Perkin I,171
2(1975))から出発して得る。塩化メチレン/ ヘキサンか
らの結晶化により、2S- ジアステレオアイソマーのほう
の割合を10:1に改善する。FAB-MS:(M+H) + =464,t RET
(I)=21.3min.,R f (N)=0.26 。
【０３５０】c)2(R)-[1'(S)-( メチルスルホニルアミ
ノ)-2'- フェニルエチル] オキシラン:2.36g(13.6mmol)
のメタンスルホン酸無水物及び1.88ml(13.6mmol)のト
リエチルアミンを0 ℃で10mlの塩化メチレン中の参照例
16b)からの1g(6.8mmol) の1-フェニル-3- ブテン-2(S)-
アミンの溶液に添加し、そしてその混合物を1h攪拌す
る。その反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、そしてその有機相を詰め綿を通して濾過し、そ
して蒸発により濃縮し、2(S)- メチルスルホニル-1- フ
ェニル-3- ブテンを産生する。その粗生成物の1g(4.4mm
ol) を30mlの塩化メチレンに溶解し、3.05g(17.7mmol)
の4-クロロ過安息香酸をRTで添加し、そして18h 攪拌を
行う。その反応溶液を10% 硫酸ナトリウム水溶液で5 回
洗浄し、詰め綿を通して濾過し、そして蒸発により十分
に濃縮する。1 H-NMR に従えばこの粗生成物は、4:1 の
割合で、2(R)- 及び2(S)- エピマーの両方を含んでい
る。1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD ):2.30and2.52(2s,togeth
er3H),2.6 〜3.2(m,5H),3.55(m,1H),7.32(m,5H) 。 参照例66: メトキシカルボニル-(L)-Val-[Phe NNLeu]<
-(N-メトキシカルボニル-(L)-Val):参照例37に類似し
て、標題の化合物を、DMF 中の、( 参照例13a)からの)2
00mg(0.55mmol)のH-[Phe NN leu]-H・3HCl、291mg(1.66
mmol) のN-メトキシカルボニルボニル-(L)- バリン( 合
成:Chem.Lett.705,(1980))、735mg(1.66mmol) のBOP、2
25mg(1.66mmol) のHOBt及び11mlのO.3M NMMから、塩化
メチレン/DIPE からの沈殿及びジオキサンからの凍結乾
燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =566,t RET (I)=18.6mi
n.,R f (U)=0.33 。
【０３５１】参照例67: メトキシカルボニル-(L)-Val-
[Phe NN(p-F)Phe]<-(N-メトキシカルボニル-(L)-Val):
参照例37に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、( 参
照例42b)からの)200mg(0.48mmol)のH-[Phe NN (p-F)Ph
e]-H ・3HCl、255mg(1.45mmol) のN-メトキシカルボニ
ル-(L)- バリン( 合成:Chem.Lett.705,(1980))、643mg
(1.45mmol) のBOP、196mg(1.45mmol) のHOBt及び9.7ml
のO.3M NMMから、塩化メチレン/DIPE からの沈殿及びジ
オキサンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =61
8,t RET (I)=19.5min.,R f (U)=0.22 。 参照例68: メトキシカルボニル-(L)-Val-[Phe NN(p-CN)
Phe]< -(N-メトキシカルボニル-(L)-Val):参照例37に類
似して、標題の化合物を、DMF 中の、( 参照例47a)から
の)200mg(0.48mmol)のH-[Phe NN (p-CN)Phe]-H・3HCl、
250mg(1.43mmol) のN-メトキシカルボニル-(L)- バリン
( 合成:Chem.Lett.705,(1980))、631mg(1.43mmol) のBO
P、193mg(1.43mmol) のHOBt及び9.5ml のO.3M NMMか
ら、塩化メチレン/ メタノール(15:1)によるシリカ・ゲ
ル上のクロマトグラフィー精製及びジオキサンからの生
成物含有分画の凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H) + =62
5,t RET (I)=18min.,R f (U)=0.31 。
【０３５２】参照例69:Z-(L)-Val-[(p-F)Phe NN (p-F)P
he]<-(N-(2(R,S)-(N-(2-モルフォリノエチル)-カルバモ
イル)-3-メチル)-ブチリル):参照例18に類似して、23.0
mg(0.089mmol) の2(R,S)-(N-(2- モルフォリノエチル)-
カルバモイル)-3-メチルブチル酸( 参照例61f)) 及び45
mg(0.081mmol) のZ-(L)-Val -[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]-
H(参照例32) を、0.76mlの0.25M NMM/CH3 CN中の33.8mg
(0.089mmol) のHBTUと反応させ、標題の化合物を得て、
これをDMF/DIPEにより沈殿させる:TLC R f (P)=0.42;FA
B-MS:(M+H) + =795 。 参照例70:Z-(L)-Val-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]<-(N-(2
(R,S)-(N-(2-ピリジルメチル)-カルバモイル)-3-メチ
ル)-ブチリル):参照例18に類似して、21.0mg(0.089mmo
l) のrac.イソプロピルマロン酸N-(2-ピコリル) アミド
( 参照例63a)) 及び45mg(0.081mmol) のZ-(L)-Val -[(p
-F)Phe NN (p-F)Phe]-H(参照例32) を、0.76mlの0.25M N
MM/CH3 CN中の33.8mg(0.089mmol) のHBTUと反応させ、
標題の化合物を得て、これをDMF/DIPEにより沈殿させ
る:TLC R f (P)=0.52;FAB-MS:(M+H) + =773 。
【０３５３】参照例71:以下の化合物を先に述べた方法
の中の1 つに類似して合成することができる: a)Z-(L)-Val -[(p-F)Phe NN (p-F)Phe]<-((L)-Val)<-(N
- モルフォリノカルボニル-Gly); b)N-モルフォリノカルボニル-(L)-Val -[(p-F)Phe NN
(p-F)Phe]<-((L)-Val)<-(N-モルフォリノカルボニル-Gl
y); c)N-( キノリン-2- カルボニル)-(L)-Asn -[Phe NN(p-
F)Phe] <-((L)-Val)-Z; d)N-( モルフォリノスルホニル)-(L)-Val -[Phe NNLeu]
<-(N-( モルフォリノスルホニル)-(L)-Val); e)N-( キノリン-2- カルボニル)-(L)-Asn - -[Phe NNCh
a] <-((L)-Val)-Z(=1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノ
リン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギル) アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(ベ
ンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン):
窒素雰囲気下、0.59mlの、DMF 中のNMM の0.3M溶液中
の、27mg(0.107mmol) のZ-バリンを、47mg(0.107mmol)
のBOP 及び14mg(0.107mmol) のHOBTにより活性化し、15
分後、50mg(0.089mmol) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N
-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギル) アミノ
-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-ヒ
ドラジンを添加する。この混合物をRTで18h 攪拌し、HV
下蒸発により濃縮する。その残渣を塩化メチレンに溶解
し、そして飽和NaHCO 3 溶液、水及びbrine で洗浄し、
その水相を塩化メチレンで2 回抽出し、そしてその有機
相をNa 2 SO4 で乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。
カラム・クロマトグラフィー(SiO2 、酢酸エチル/ エタ
ノール100:3)にいより純粋な標題の化合物を産生する:T
LC R f (D')=0.21;t RET (V)=16.7min;FAB-MS:(M+H) +
=794。 出発物質を以下のように合成する: i)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニ
ル)-(L)-アスパラギル)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1
-[ シクロヘキシルメチル]-ヒドラジン 例27( 以下参照) に類似して、37mlのギ酸中の、921mg
(1.39mmol) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-
2- カルボニル)-(L)-アスパラギル) アミノ-4-フェニル
- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[tert-ブトキ
シ- カルボニル]-ヒドラジン( 例29、以下参照) を反応
させ、標題の化合物を作り、そして次の段階において直
接使用する。 f)N-( キノリン-2- カルボニル)-(L)-Asn -[Phe NN(p-
F)Phe]<-(N-メトキシカルボニル)-(L)-Val)。
【０３５４】例1:1-[2(S)-アセトキシ-3(S)-(N-(2-メト
キシエトキシカルボニル)-(L)-バリ-ル) アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(2-
メトキシエトキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジ
ン:4ml のTHF 中の200mg(0.29mmol) のN-(2- メトキシ-
エトキシカルボニル)-(L)-Val -[Phe NNCha]<-(N-(2-
メトキシ- エトキシカルボニル)-(L)-Val)及び60μl
(0.43mmol)のトリエチルアミンを、40μl (0.43mmol)の
無水酢酸により、3h、RTで、0.5mg(0.003mmol)のDMAPの
存在中でアセチル化する。その反応混合物を、3 部の塩
化メチレン、水、飽和NaHCO 3 溶液及びbrine の間で分
画する。標題の化合物を、その有機相から、Na2 SO4 に
よる乾燥、蒸発による濃縮及びカラム・クロマトグラフ
ィー(SiO2 、塩化メチレン/ メタノール30:1) の後に得
る:TLC R f (Z)=0.17;t RET (I)=22.5min;FAB-MS:(M+H)
+ =736 。出発物質を以下のように合成する: a)N-(2- メトキシ- エトキシカルボニル)-(L)-Val -[Ph
e NNCha]<-(N-(2-メトキシ- エトキシカルボニル)-(L)-
Val):参照例2 に類似して、2,820mg(3.74mmol) のN-(2-
メトキシ- エトキシカルボニル)-(L)-バリンを、25ml
の、DMF 中の0.3M NMM溶液中で、1.65g(3.74mmol) のBO
P 及び505mg(3.74mmol) のHOBTにより活性化し、そして
10分後、500mg(1.25mmol) のH-[Phe NN Cha]-H( 塩化水
素塩)(例10a を参照のこと) と、18h 反応させる。この
反応混合物をHV下蒸発により濃縮し、そしてその残渣を
CHCl3 に溶解し、そして10% クエン酸溶液、飽和NaHCO
3 溶液及びbrine で洗浄する。その水相を2 部のCHCl3
で抽出し、そしてその有機相をNa2 SO4 で乾燥させ、そ
して蒸発により濃縮する。カラム・クロマトグラフィー
(SiO2 、CHCl3 /MeOH 30:1) 及びCH2 Cl2 からのヘキサ
ンによる沈殿により、標題の化合物を産生する:TLC R f
(T)=0.37;t RET (I)=21.5min;FAB-MS:(M+H) + =694 。 b)クロロホルム酸(2- メトキシ- エチル) エステル:窒
素雰囲気下、13.3ml(168mmol) の2-メトキシ- エタノー
ルを、0 ℃から5 ℃までにおいて、100ml の、トルエン
中の20% ホスゲン溶液に滴下し、そしてその混合物を、
0 ℃で90分間、そしてRTで18h 攪拌し、その反応を終了
させる。この反応混合物を、水で抽出し、そしてその有
機相を詰め綿を通して濾過し、そして蒸発により濃縮す
る:IR(CH2 Cl2 ):とりわけ3055w,2995w,2935w,2895w,28
25w,1775s,1167s,1127s;1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 ):3.38
(s,3H),3.64and4.44(2t,J=5Hz,each2H) 。 c)N-(2- メトキシ- エトキシカルボニル)-(L)-バリン:1
8mlのジオキサン中の3.06g(22.1mmol) のクロロホルム
酸(2- メトキシ- エチル) の溶液を、26.4mlの2N NaOH
中の2.59g(22.1mmol) に添加し、そして次にその混合物
を18h 、RTで攪拌する。この反応混合物をクロロホルム
で抽出し、そしてその無機相を4N HClで酸性とし、そし
て再びクロロホルムで抽出する。最後に得られたクロロ
ホルム相を乾燥し、そして蒸発により濃縮し、標題の化
合物を得る: 1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 ):0.92and0.99(2
d,J=7Hz,6H),2.2(m,1H),3.38(s,3H),3.59and4.24(2m,ea
ch2H),4.3(m,1H),5.4(d,J=9Hz,HN),8.5(sb,1H) 。
【０３５５】例2:1-[2(S)-アセトキシ-3(S)-(N-(メトキ
シカルボニル)-(L)-バリ- ル) アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカル
ボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン:例1 に類似して、4
ml のTHF 中の200mg(0.33mmol) のN-( メトキシカルボ
ニル)-(L)-Val -[Phe NNCha]<-(N-(メトキシカルボニ
ル)-(L)-Val)及び68μl (0.50mmol)のトリエチルアミン
を、46μl (0.50mmol)の無水酢酸と、1.2mg(0.01mmol)
のDMAPの存在中で反応させる。その粗生成物の濃縮溶液
からのDIPEによる沈殿により、標題の化合物を産生す
る:TLC R f (A')=0.42;t RET (I)=22.6min;FAB-MS:(M+
H) + =648。 出発物質を以下のように合成する: a)N-( メトキシカルボニル)-(L)-Val -[Phe NNCha]<-(N
-(メトキシカルボニル)-(L)-Val)(=1-[2(S)-ドロキシ-3
(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリル)-アミノ-4-
フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-
(メトキシカルボニル)-(L)-バリル]-ヒドラジン):参照
例2 に類似して、1.47g(8.4mmol)のN-( メトキシカルボ
ニル)-(L)-バリンを、54mlの、DMF 中の0.3M NMM溶液中
で、3.71g(8.4mmol)のBOP 及び1.13g(8.4mmol)のHOBTに
より活性化し、そして15分後、1.12g(2.8mmol)のH-[Phe
NN Cha]-H( 塩化水素塩)(例10a を参照のこと) と、18
h 反応させる。この反応混合物をREを使用して50℃にお
ける蒸発により濃縮し(-> 褐色残渣) 、そしてその残渣
を塩化メチレンに溶解し、そして飽和NaHCO 3 溶液及び
brine で2 回洗浄する。その水相を2 部の塩化メチレン
で抽出し、そしてその有機相をNa2 SO4 で乾燥させ、そ
して蒸発により濃縮する。シリカ・ゲルを通しての濾過
( 塩化メチレン/ メタノール15:1) 及び濃縮塩化メチレ
ン溶液からのDIPEによる2 回の沈殿により、標題の化合
物を産生する:TLC R f (U)=0.33;t RET (I)=21.5min;FA
B-MS:(M+H) + =606 。出発物質を以下のように合成す
る: b)N-( メトキシカルボニル)-(L)-バリン:5.67g(60mmol)
のクロロホルム酸メチル・エステルを、100 の2N NaOH
及び30mlのジオキサン中の7.0g(60mmol)のL-バリンに
添加し( ->発熱反応) 、そして次にその混合物を18h 、
RTで攪拌する。この反応混合物を塩化メチレンで抽出
し、そしてその水相を4N HClで酸性とし、そして再び塩
化メチレンで抽出する。最後に得られた塩化メチレン相
の蒸発及び乾燥により濃縮し、標題の化合物を産生す
る: 1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD ):0.96(t,J=7Hz,6H),2.16
(m,1H),3.67(s,3H),4.06(m,1H),7.07(d,J=8Hz,HN
partially exchanged ) 。
【０３５６】例3:1-[2(S)-(2- ピリジルカルボニル) オ
キシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリ- ル) ア
ミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチ
ル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラ
ジン:窒素雰囲気下、56μl (0.4mmol) の1-クロロ-N,N,
2- トリメチル-1- プロペン- アミン(B.Haveaux,A.,Dek
oker,M.Rens,A.R.Sidani,J.Toye,L.Ghosez,M.Murakami,
M.Yoshioka,and W.Nagata,Organic Syntheses 59,26(19
80)) を、0 ℃で、4ml の塩化メチレン中の81mg(0.66mm
ol)の2-ピコリン酸に添加する。RTで45分後、1.3ml の
ピリジン、100ml(0.165mmol)のN-( メトキシカルボニ
ル)-(L)-Val -[Phe NNCha]<-(N-(メトキシカルボニル)-
(L)-Val)( 例2a) 及びスパチュラ・チップのDMAPを添加
し、そしてその混合物を、18h 、RTで攪拌する。その褐
色の反応混合物を、3 部の塩化メチレン、2 部の飽和Na
HCO 3 溶液、水及びbrine の間で分画する。Na2 SO4 に
より乾燥された塩化メチレン相の濃縮残渣のカラム・ク
ロマトグラフィー(SiO2 、酢酸エチル) により純粋な標
題の化合物を産生する:TLC R f (O)=0.23;t RET (I)=22.
5min;FAB-MS:(M+H) + =711 。
【０３５７】例4:先に述べた方法の中の1 つに従って以
下のものを合成する: a)1-[2(S)-プロピオニルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカル
ボニル)-(L)-バリール)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1
-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)
-(L)-バリール] ヒドラジン; b)1-[2(S)-ブチリルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニ
ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[
シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-
(L)-バリール] ヒドラジン; c)1-[2(S)-ペンタノイルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカル
ボニル)-(L)-バリール)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1
-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)
-(L)-バリール] ヒドラジン; d)1-[2(S)-オクタノイルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカル
ボニル)-(L)-バリール)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1
-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)
-(L)-バリール] ヒドラジン; e)1-[2(S)-デカノイルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボ
ニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-
[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-
(L)-バリール] ヒドラジン; f)1-[2(S)-ドデカノイルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカル
ボニル)-(L)-バリール)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1
-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)
-(L)-バリール] ヒドラジン; g)1-[2(S)-ピバロイルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボ
ニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-
[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-
(L)-バリール] ヒドラジン; h)1-[2(S)-(2- フリールカルボニル) オキシ-3(S)-(N-
(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
ニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; i)1-[2(S)-(4- イミダゾールイルカルボニル) オキシ-3
(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; j)1-[2(S)-(4- イミダゾールイルアセチル) オキシ-3
(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; k)1-[2(S)-(3-(4-イミダゾールイル)-プロピオニル) オ
キシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) ア
ミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチ
ル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラ
ジン; l)1-[2(S)-ベンゾイルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボ
ニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-
[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-
(L)-バリール] ヒドラジン;
【０３５８】m)1-[2(S)-(2- ピリジルアセチル) オキシ
-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ
-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-
[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; n)1-[2(S)-(3-(ピリジン-2- イル)-プロピオニル) オキ
シ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミ
ノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-
2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジ
ン; o)1-[2(S)-( キノリン-2- イルカルボニル) オキシ-3
(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; p)1-[2(S)-( アミノアセチル) オキシ-3(S)-(N-(メトキ
シカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカル
ボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; q)1-[2(S)-(N- メチルアミノアセチル) オキシ-3(S)-(N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
ニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; r)1-[2(S)-(N,N- ジメチルアミノアセチル) オキシ-3
(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; s)1-[2(S)-(N- ベンジルオキシカルボニル-N- メチル-
アミノアセチル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニ
ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[
シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-
(L)-バリール] ヒドラジン; t)1-[2(S)-プロリルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニ
ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[
シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-
(L)-バリール] ヒドラジン; u)1-[2(S)-(4- モルフォリノメチルベンゾイル) オキシ
-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ
-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-
[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; v)1-[2(S)-(4- クロロメチルベンゾイル) オキシ-3(S)-
(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メ
トキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン; w)1-[2(S)-(3- カルボキシプロピオニル) オキシ-3(S)-
(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メ
トキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;
【０３５９】例5:参照例1 〜70の標題の化合物から、先
に述べた方法の中の1 つに従って、ブタン-2(S)-オール
から誘導体化され、そして、-[Phe NNPhe]、-[Phe NNCh
a]、-[Phe NNLeu]、-[Phe NNNle]、-[Phe NN(p-F)Phe]
、-[(p-F)Phe NN (p-F)Phe] 、-[Phe NN (p-CN)Phe]
又は-[Cha NNLeu]と名付けられたその中心の2 価の基内
の遊離の2(S)- ヒドロキシ基の代わりに2(S)- アセトキ
シ基を含むモノアセチル化誘導体を合成する。例6: 先に述べた方法の中の1 つに従って、以下の化合物
を合成する( その出発物質を角括弧([])内に示す( 例え
ば、それぞれの参照例の中の標題の化合物を出発物質と
して使用する)): a)1-[2(S)-(2- フリールカルボニル) オキシ-3(S)-(N-
(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4-
フェニルブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N-(ベンジルオキ
シカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン[ 参照例2 の
標題の化合物及びフラン-2- カルボン酸クロライドか
ら]; b)1-[2(S)-ピバロイルオキシ-3(S)-(N-(ベンジルオキシ
カルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(ベンジルオキシ
カルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン[ 参照例11の標
題の化合物及び無水ピバル酸から]; c)1-[2(S)-(N- メチルアミノアセチル) オキシ-3(S)-(N
-(モルフォリノカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4-
フェニルブチル]-1-[p- フルオロフェニルメチル]-2-[N
-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジ
ン[ 参照例18の標題の化合物及びそれにより得られた2
(S)-(N-ベンジルオキシカルボニル-N- メチルアミノア
セチル化合物のPd/Cにより触媒されたその後の水添分解
によるN-ベンジルオキシカルボニル-N- メチルアミノ酢
酸から];
【０３６０】d)1-[2(S)-(N- ベンジルオキシカルボニル
-N- メチルアミノアセチル) オキシ-3(S)-(N-(ベンジル
オキシカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニル
ブチル]-1-[p- フルオロフェニルメチル]-2-[N-(N-( モ
ルフォリノカルボニル)-グリシル)-(L)-バリール]-ヒド
ラジン[ 参照例24の標題の化合物及びN-ベンジルオキシ
カルボニル-N- メチルアミノ酢酸クロライドから]; e)1-[2(S)-(N,N- ジメチルアミノアセチル) オキシ-3
(S)-(N-(キノリン-2- イルカルボニル)-(L)-アスパルト
イル)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[p- フルオロフ
ェニルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジ
ン[ 参照例27の標題の化合物及びジメチルアミノ酢酸ク
ロライドから]; f)1-[2(S)-(2- ピリジルカルボニル) オキシ-3(S)-(N-
(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-アスパルトイル)-ア
ミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[p- フルオロフェニルメ
チル]-2-[N-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリー
ル]-ヒドラジン[ 参照例28の標題の化合物及び2-ピリジ
ルカルボン酸クロライドから]; g)1-[2(S)-(4-(モルフォリノメチル) ベンゾイル) オキ
シ-3(S)-(N-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリー
ル)-アミノ-4-(p-フルオロフェニル)-ブチル]-1-[p- フ
ルオロフェニルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-
ヒドラジン[ 参照例31の標題の化合物及びN,N,2-トリメ
チル-1- クロロプロペン-(1)- アミンの存在中のその酸
クロライドによる4-モルフォリノメチル安息香酸から]; h)1-[2(S)-ベンゾイルオキシ-3(S)-(N-(ベンジルオキシ
カルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4-(p-フルオロフェ
ニル)-ブチル]-1-[p- フルオロフェニルメチル]-2-[N-
(N-(2- ピリジルメチル)-N-メチルアミノカリボニル)-
(L)-バリール]-ヒドラジン[ 参照例33の標題の化合物及
びベンゾイル・クロライドから]; i)1-[2(S)-(4- クロロメチルベンゾイル) オキシ-3(S)-
(N-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ
-4-(p-フルオロフェニル)-ブチル]-1-[p- フルオロフェ
ニルメチル]-2-[N-(2(R,S)- カルバモイル-3- フェニル
- プロピオニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン[ 参照例34
の標題の化合物及びN,N,2-トリメチル-1-クロロプロペ
ン-(1)- アミンから]; j)1-[2(S)-( イミダゾール-4- イルアセチル) オキシ-3
(S)-(N- アセチル- バリール)-アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ ベンジル]-2-[N- アセチル- バリール]-ヒド
ラジン[ 参照例35の標題の化合物、及びその次の、その
トリチル保護基の、例えば、トリフルオロ酢酸を使用し
ての、酸加水分解除去によるそのトリチル保護中間体に
よるN,N,2-トリメチル-1- クロロプロペン-(1)- アミン
の存在中での( ピリジンの存在中での、塩化トリチル及
び4-イミダゾールイル酢酸から合成される)1- トリチル
イミダゾールイル-4- 酢酸から]; k)1-[2(S)-(2- ピリジルアセチル) オキシ-3(S)-(N-(キ
ノリン-2- イルカルボニル)-バリール)-アミノ-4- フェ
ニル- ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N- キノリン-2- イル
- カルボニル- バリール]-ヒドラジン[ 参照例37の標題
の化合物、及びN,N,2-トリメチル-1- クロロプロペン-
(1)- アミンの存在中での2-ピリジン酢酸から];
【０３６１】l)1-[2(S)-(3- ピリジルアセチル) オキシ
-3(S)-(N- アセチル-(L)- バリール)-アミノ-4- フェニ
ル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- アセチ
ル-(L)- バリール]-ヒドラジン[ 参照例38の標題の化合
物、及びN,N,2-トリメチル-1-クロロプロペン-(1)- ア
ミンの存在中での3-ピリジン酢酸から]; m)1-[2(S)-(4- ピリジルアセチル) オキシ-3(S)-(N-(3-
ピリジルアセチル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニル
- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(3-ピリジ
ルアセチル)-(L)-バリール]-ヒドラジン[ 参照例39の標
題の化合物、及びN,N,2-トリメチル-1- クロロプロペン
-(1)- アミンの存在中での4-ピリジン酢酸から]; n)1-[2(S)-( キノリン-2- イルカルボニル) オキシ-3
(S)-(N-(2-ピリジルメチル)-N-メチルアミノカルボニ
ル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[p
- フルオロフェニルメチル]-2-[N-(N-(2- ピリジルメチ
ル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラ
ジン[ 参照例43の標題の化合物、及びN,N,2-トリメチル
-1- クロロプロペン-(1)- アミンの存在中でのキノリン
-2- カルボン酸から]; o)1-[2(S)-(2- ピロリジニルカルボニル) オキシ-3(S)-
(N-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ
-4- フェニル- ブチル]-1-[p- フルオロフェニルメチ
ル]-2-[N-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール]-
ヒドラジン[ 参照例45の標題の化合物、及びN,N,2-トリ
メチル-1- クロロプロペン-(1)- アミンの存在中でのプ
ロリンから]; p)1-[2(S)-プロピオニルオキシ-3(S)-(N-(ベンジルオキ
シカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[p- フルオロフェニルメチル]-2-[N-(ベンジル
オキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン[ 参照例
48の標題の化合物、及び無水プロパン酸から]; q)1-[2(S)-ブチリルオキシ-3(S)-(N-(ベンジルオキシカ
ルボニル)-(L)-イソロイシル)-アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ イソブチル]-2-[N-(ベンジルオキシカルボニ
ル)-(L)-イソロイシル]-ヒドラジン[ 参照例49の標題の
化合物、及び無水ブチル酸から]; r)1-[2(S)-ペンタノイルオキシ-3(S)-(N-(イソブトキシ
カルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ イソブチル]-2-[N-(イソブトキシカルボニル)-
(L)-バリール]-ヒドラジン[ 参照例50の標題の化合物、
及びペンタン酸クロライドから]; s)1-[2(S)-デカノイルオキシ-3(S)-(N- アセチル- バリ
ール)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ イソブチル]-
2-[N- アセチル- バリール]-ヒドラジン[ 参照例52の標
題の化合物、及びN,N,2-トリメチル-1- クロロプロペン
-(1)- アミンの存在中でのデカン酸から]; t)1-[2(S)-ドデカノイルオキシ-3(S)-N-バリール- アミ
ノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ イソブチル]-2-[N- バリ
ール]-ヒドラジン[ 参照例54の標題の化合物であって、
その次の、得られた中間体からのベンジルオキシカルボ
ニル保護基の水添分解除去によるN,N,2-トリメチル-1-
クロロプロペン-(1)- アミンの存在中での、その2 つの
遊離のバリールアミノ基におけるベンジルオキシカルボ
ニルにより保護されたものから]; u)1-[2(S)-(3- カルボキシプロピオニル) オキシ-3(S)-
(N-(チオモリフォリノカルボニル)-(L)-バリール)-アミ
ノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ イソブチル]-2-[N-(チオ
モリフォリノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン[
ピリジンの存在中で、参照例55の標題の化合物及び無水
酒石酸から合成される];
【０３６２】v)1-[2(S)-(4- イミダゾールイルアセチ
ル) オキシ-3(S)-(N-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-
バリール)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ イソブチ
ル]-2-[N-(3-( テトラゾール-1- イル) プロピオニル)-
(L)-バリール]-ヒドラジン[ 例6jに類似して、参照例57
の標題の化合物及び1-トリチル-4- イミダゾールイル酢
酸から合成される]; w)1-[2(S)-( フラン-2- イルカルボニル) オキシ-3(S)-
(N- アセチル-(L)- バリール)-アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ イソブチル]-2-[N-(R,S)- カルバモイル-3-
フェニル- プロピオニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン[
参照例58の標題の化合物及びフラン-2- カルボン酸クロ
ライドから合成される]; x)1-[2(S)-ピバロイルオキシ-3(S)-(N-(ベンジルオキシ
カルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[n- ブチル]-2-[2(R,S)-(N-(2-モルフォリノエチ
ル) カルバモイル)-3-メチルブチリル]-ヒドラジン[ 参
照例61の標題の化合物及び無水ピバル酸から合成され
る]; y)1-[2(S)-(N- ベンジルオキシカルボニル-N- メチルア
ミノアセチル) オキシ-3(S)-(N-(ベンジルオキシカルボ
ニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-
[n- ブチル]-2-[N-(3-( テトラゾール-1- イル)-プロピ
オニル)-バリール]-ヒドラジン[ 例6dに類似して、参照
例62の標題の化合物から]; z)1-[2(S)-(N- メチルアミノアセチル) オキシ-3(S)-(N
-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[n- ブチル]-2-[N-(2(R,S)-(N-
(2- ピリジルメチル) カルバモイル)-3-メチル)-ブチリ
ル]-ヒドラジン[例6cに従う水添分解による2(S)-N- ベ
ンジルオキシカルボニル-N- メチルアミノアセトキシ同
族体により、参照例63の標題の化合物から] 。
【０３６３】例7:先に述べた方法の中の1 つに従って、
以下の化合物を合成する( その出発物質を角括弧([])内
に示す( 例えば、それぞれの参照例の中の標題の化合物
を出発物質として使用する)): a)1-[2(S)-(N,N- ジメチルアミノアセチル) オキシ-3
(S)-(N-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール)-ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[p- フルオロフェニルメチ
ル]-2-[N-(3-( テトラゾール-1- イル)-プロピオニル)-
バリール]-ヒドラジン[ 参照例64の標題の化合物及びジ
メチルアミノ酢酸クロライドから]; b)1-[2(S)-( ピリジン-2- イルカルボニル) オキシ-3
(S)-(N- メトキシカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[ イソブチル]-2-[N-(メトキシ
カルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン[ 参照例66の標
題の化合物及び2-ピリジンカルボン酸クロライドから]; c)1-[2(S)-(4- モルフォリノメチルベンゾイル) オキシ
-3(S)-(N- メトキシカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ
-4- フェニル- ブチル]-1-[p- フルオロフェニルメチ
ル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラ
ジン[ 参照例67の標題の化合物及び4-モルフォリノメチ
ル安息香酸( N,N,2-トリメチル-1- クロロプロペン-(1)
- アミンの存在中でのその酸クロライドによる) から]; d)1-[2(S)-ベンゾイルオキシ-3(S)-(N- メトキシカルボ
ニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-
[p- フルオロフェニルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニ
ル)-(L)-バリール]-ヒドラジン[ 参照例68の標題の化合
物及び無水安息香酸から] 。
【０３６４】例8:1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アリル
オキシカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニル
ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- アリルオキ
シカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン 参照例2 に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、参照
例10a からの500mg(1.25mmol) のH -[Phe NNCha]-H・3H
Cl、753mg(3.74mmol) のN-アリルオキシカルボニル-(L)
- バリン、1.65g(3.74mmol) のBOP 、505mg(3.74mmol)
のHOBt及び24.7mlの0.3M N- メチルモルフォリンから、
DIPEの添加による塩化メチレンからの2回の沈殿及びジ
オキサンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H)+ =65
8,tRET (I)=25.5min,R f (H)=0.44。出発物質を以下の
方法で合成する: a)アリルオキシカルボニル-(L)- バリン: 標題の化合物
を、無色の油状物の形態で、参照例1c) に類似して、10
g(85.3mmol) の(L)-バリン及び10.3g(85.3mmol)のアリ
ル・クロロホルメートから出発して得る。1 H-NMR(200
MHz,CDCl3 ):6.05-5.8(m,1H),5.35(s,broad,1H),5.20
(m,2H),4.60(d,broad,J=6Hz,2H),4.33(m,1H),2.25(m,1
H),1.00(d,J=7Hz,3H),0.93(d,J=7Hz,3H) 。
【０３６５】例9:1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキ
シカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- エトキシカルボ
ニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン 参照例2 に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、参照
例10a からの500mg(1.25mmol) のH -[Phe NNCha]-H・3H
Cl、708mg(3.74mmol) のN-エトキシカルボニル-(L)- バ
リン、1.65g(3.74mmol) のBOP 、505mg(3.74mmol) のHO
Bt及び24.7mlの0.3M N- メチルモルフォリンから、カラ
ム・クロマトグラフィー精製(SiO2 、塩化メチレン/ ジ
エチル・エーテル(1:1))、DIPEの添加による塩化メチレ
ンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥後に得る。
FAB-MS:(M+H)+ =634,tRET (I)=24.2min,R f (H)=0.3 。
出発物質を以下の方法で合成する: a)N-エトキシカルボニル-(L)- バリン: 参照例1c) に類
似して、標題の化合物を、無色の油状物の形態で、10g
(85.3mmol) の(L)-バリン及び9.3g(85.3mmol)のエチル
・クロロホルメートから出発して得る。1 H-NMR(200 MH
z,CDCl3 ):5.15(d,broad,1H),4.32(m,1H),4.15(q,J=7H
z,2H),2.25(m,1H),1.25(t,J=7Hz,3H),0.98(d,J=7Hz,3
H),0.92(d,J=7Hz,3H)。
【０３６６】例10:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N- トリ
フルオロアセチル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニル
ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- トリフルオ
ロアセチル-(L)- バリール]-ヒドラジン 参照例2 に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、参照
例10a からの500mg(1.25mmol) のH -[Phe NNCha]-H・3H
Cl、798mg(3.74mmol) のN-トリフルオロアセチル-(L)-
バリン、1.65g(3.74mmol) のBOP 、505mg(3.74mmol) の
HOBt及び24.7mlの0.3M N- メチルモルフォリンから、ク
ロマトグラフィー精製(SiO2 、塩化メチレン/ ジエチル
・エーテル(1:1))、ヘキサンの添加による塩化メチレン
からの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥後に得る。FA
B-MS:(M+H)+ =682,tRET (I)=26.1min,R f (H)=0.65。出
発物質を以下の方法で合成する: a)N-トリフルオロアセチル-(L)- バリン: 0 ℃におい
て、6ml(42.8mmol) の無水トリフルオロ酢酸を、100ml
の塩化メチレン中の、8.16g(38.9mmol) の(L)-バリン-t
ert-ブチル・エステル及び17.3ml(124.5mmol) のトリエ
チルアミンの溶液に滴下し、その反応混合物をRTで攪拌
する。10% クエン酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
した後、その有機相を蒸発により濃縮し、黄色の油状物
の形態のN-トリフルオロアセチル-(L)- バリン-tert-ブ
チル・エステルを産生する。それを、40mlの、塩化メチ
レン及びTFA の混合物(1:1) に溶解し、そしてRTで5h攪
拌する。その反応混合溶液の蒸発による濃縮及びその残
渣のヘキサンによる処理により、白色固体の形態で標題
の化合物を産生する。1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD ):4.32
(d,J=6Hz,1H),2.23(m,1H),0.98(d,J=7Hz,3H),0.96(d,J=
7Hz,3H)。
【０３６７】例11:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(2-(2
- メトキシエトキシ) エトキシ) カルボニル-(L)- バリ
ール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ シクロヘキシル
メチル]-2-[N-(2-(2- メトキシエトキシ) エトキシ) カ
ルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン 参照例2 に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、参照
例10a からの500mg(1.25mmol) のH -[Phe NNCha]-H・3H
Cl、985mg(3.74mmol) のN-メトキシエトキシ-エトキシ
カルボニル-(L)- バリン、1.65g(3.74mmol) のBOP 、50
5mg(3.74mmol)のHOBt及び24.7mlの0.3M N- メチルモル
フォリンから、クロマトグラフィー精製(SiO2 、クロロ
ホルム/ メタノール(30:1)) 、ヘキサンの添加による塩
化メチレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥後
に得る。FAB-MS:(M+H)+ =782,tRE T (I)=21.2min,R
f (H)=0.26。出発物質を以下の方法で合成する: a)N-(2-(2-メトキシエトキシ)-エトキシ) カルボニル-
(L)- バリン:19.8ml(168mmol)のジエチレン・グリコー
ル・モノメチル・エステルを、 0℃において、100ml
の、トルエン中の20%.ホスゲン溶液に滴下し、そしてそ
の反応混合物をRTで一夜攪拌する。過剰のホスゲンを窒
素により除去し、そしてその反応溶液を水で洗浄し、そ
して蒸発により濃縮する。参照例1cに類似して、10g(8
5.4mmol) の(L)バリンを、粗2-(2- メトキシエトキシ)
エチルクロロホルメート(15.6g,85.4mmol)に添加し、無
色の樹脂の形態で、標題の化合物を産生する。1 H-NMR
(200 MHz,CD3 OD ):4.18(m,2H),4.05(d,J=6Hz,1H),3.72
-3.40(m,8H),3.35(s,3H),2.18(m,1H),0.95(t,J=7Hz,6H)
。
【０３６８】例12:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(2-メ
トキシエトキシ) アセチル)-(L)-バリール)-アミノ-4-
フェニルブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(2-
メトキシエトキシ) アセチル-(L)- バリール]-ヒドラジ
ン 参照例2 に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、参照
例10a からの500mg(1.25mmol) のH -[Phe NNCha]-H・3H
Cl、873mg(3.74mmol) のN-(2)-メトキシエトキシアセチ
ル-(L)- バリン、1.65g(3.74mmol) のBOP 、505mg(3.74
mmol) のHOBt及び24.7mlの0.3M N- メチルモルフォリン
から、クロマトグラフィー精製(SiO2 、クロロホルム/
メタノール(30:1)) 、ヘキサンの添加による塩化メチレ
ンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥後に得る。
FAB-MS:(M+H)+ =722,tRET (I)=21.3min,R f (H)=0.23。
出発物質を以下の方法で合成する: a)N-(2- メトキシエトキシ)-アセチル-(L)- バリン: 0
℃において、6.4ml(45.7mmol) のトリエチルアミンを、
30mlのDMF 中の、5g(23.9mmol)の(L)-バリン-tert-ブチ
ル・エステル、2.91g(21.7mmol) の2-( メトキシエトキ
シ)-酢酸及び3.55g(21.7mmol) のシアノホスホン酸ジエ
チル・エステルの溶液に添加し、そして次に、その混合
物をRTで一夜攪拌する。その反応混合物を塩化メチレン
で希釈し、順番に、10% クエン酸及び飽和炭酸水素ナト
リウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そし
て蒸発によるその有機相の濃縮後、5.1gのN-メトキシエ
トキシアセチル-(L)- バリン-tert-ブチル・エステルを
産生する。それを、22mlの、塩化メチレン及びTFA の混
合物(1:1) 中で、RTで1h攪拌する。その反応溶液の蒸発
による濃縮により、無色油状物の形態で標題の化合物を
産生する。1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 ):10.0(s,broad,1
H),7.62(d,broad,1H),4.55(m,1H),4.10(s,2H),3.70(m,2
H),3.58(m,2H),3.40(s,3H),2.28(m,1H),0.98(d,J=7Hz,3
H),0.95(d,J=7Hz,3H)。
【０３６９】例13: 以下の化合物を、本明細書全体にわ
たり記載した例及び方法に類似して得る: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-(L)- バリー
ル) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ チエン-2- イルメ
チル]-2-[N- アセチル-(L)- バリール]-ヒドラジン; B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ チエ
ン-2- イルメチル]-2-[N- メトキシカルボニル-(L)- バ
リール]-ヒドラジン; C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ チエ
ン-2- イルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)- バ
リール]-ヒドラジン; D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[ チエン-2- イルメチル]-2-[N-(N,N-ジメチルアミノ
カルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン; E)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[ チエン-2- イルメチル]-2-[N-(N-(2-
メトキシエチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒ
ドラジン; F)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール) ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[ チエン-2- イルメチル]-
2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチルアミノカル
ボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン; G)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ チエン-2- イ
ルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチ
ル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラ
ジン;
【０３７０】例14: 以下の化合物を、本明細書全体にわ
たり記載した例及び方法に類似して得る: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル-(L)- バリー
ル) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[2,3,5,6- テトラヒ
ドロピラン-4- イルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリ
ール]-ヒドラジン; B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[2,3,5,
6- テトラヒドロピラン-4- イルメチル]-2-[N- メトキ
シカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン; C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[2,3,5,
6- テトラヒドロピラン-4- イルメチル]-2-[N- エトキ
シカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン; D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[2,3,5,6- テトラヒドロピラン-4- イルメチル]-2-[N
-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒド
ラジン; E)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[2,3,5,6- テトラヒドロピラン-4-イル
メチル]-2-[N-(N-(2- メトキシエチル) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール]-ヒドラジン; F)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール) ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[2,3,5,6- テトラヒドロピ
ラン-4- イルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イ
ル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラ
ジン; G)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール) アミノ-4- フェニルブチル]-1-[2,3,5,6- テト
ラヒドロピラン-4- イルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォ
リン-4- イル) エチル)-N-メチルアミノカルボニル)-
(L)-バリール]-ヒドラジン;
【０３７１】例15: 以下の化合物を、本明細書全体にわ
たり記載した例及び方法に類似して得る: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル)-(L)-バリー
ル)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ヒドロキシフェ
ニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリール]-ヒドラジ
ン:参照例37に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、2
00mg(0.48mmol) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4-
フェニルブチル]-1-[4- ヒドロキシフェニルメチル]-
ヒドラジン・3HCl、例2bからの175mg(1.07mmol) のN-メ
トキシカルボニル-(L)- バリン、473mg(1.07mmol) のBO
P 、145mg(1.07mmol) のHOBt及び8.4ml の0.3MN-メチル
モルフォリンから、クロマトグラフィー精製(SiO2 、塩
化メチレン/ ジエチル・エーテル/ メタノール(10:10:
1))、DIPEの添加による塩化メチレンからの沈殿及びジ
オキサンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H)+ =61
6,tRET (V)=11.6min,R f (K')=0.56 。出発物質を以下
の方法で合成する: a)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[4- ヒドロキシフェニルメチル]-ヒドラジン・3H
Cl:参照例2aに類似して、標題の化合物を、470mg(0.94m
mol) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-tert- ブトキシカル
ボニルアミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ヒドロキシフ
ェニルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジ
ンから、蒸発による完全濃縮及びその残渣の塩化メチレ
ンによる処理後に得る。1 H-NMR(200 MHz,CD3OD ):7.42
-7.15(m,7H),6.92(d,J=8Hz,2H),4.1-3.85(m,3H),3.55
(m,1H),3.1(m,2H),2.8(m,2H) 。 b)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-tert- ブトキシカルボニル
アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ヒドロキシフェニル
メチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジン:参
照例1 に類似して、標題の化合物を、26.2g(23.6mmol)
の(2R,3S)-1-[3-Boc-アミノ-2- フェニルエチル] オキ
シラン及び5.63g(23.6mmol) のtert- ブチル-3-(4-ヒド
ロキシフェニル- メチル)-カーバゼートから、酢酸エチ
ル/DIPE からの結晶化後に得る。1 H-NMR(200 MHz,CD3
OD ):7.28-7.10(m,7H),6.70(d,J=8Hz,2H),4.7(m,4H),2.
95-2.45(m,4H),1.31(s,9H),1.28(s,9H),t RET (V)=15.0
min 。 c)tert- ブチル-3-(4-ヒドロキシフェニル- メチル)-カ
ーバゼート:参照例4aに類似して、125ml のエタノール
中の、14g(106mmol)の4-ヒドロキシベンズアルデヒド及
び14g(117mmol)のtert- ブチルカーバゼートを反応さ
せ、4-ヒドロキシベンズアルデヒド-tert-ブトキシカル
ボニルヒドラゾンを作る. それらの9.73g を、0.6gの炭
素上5%パラジウムの存在中で、1atmの水素圧において20
0ml のTHF 中で水添し、標題の化合物を産生し、これを
熱メタノールから結晶化する。1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD
):7.18(d,J=8Hz,2H),6.73(d,J=8Hz,2H),3.80(s,2H),1.
45(s,9H)。
【０３７２】B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシ
カルボニル-(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[4- ヒドロキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシ
カルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン: C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ヒ
ドロキシフェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール]-ヒドラジン:45mlのDMF 中の、2.0g(4.8
6mmol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニル
ブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-ヒドラジン・
3HCl( 例15A)a)) 、参照例9aからの2.54g(13.8mmol) の
N-エトキシカルボニル-(L)- バリン及び2.13ml(13.8mmo
l)のシアノホスホン酸ジエチル/ エステルを、0 ℃まで
冷却し、そして4.0ml(29.2mmol) のトリエチルアミンを
添加する。この反応混合物を窒素雰囲気下RTで6h攪拌
し、そして真空内で蒸発により十分濃縮する。その残渣
を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液、10
% クエン酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、詰め綿を通して濾過し、そして蒸発により濃縮す
る。クロマトグラフィー精製(SiO2 、塩化メチレン/ ジ
エチル・エーテル/ メタノール(10:10:1))、DIPEの添加
によるメタノール/ 塩化メチレンからの2 回の沈殿によ
り標題の化合物を得る。FAB-MS:(M+H)+ =644,tRET (V)=
12.8min,R f (B)=0.41。 D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[4- ヒドロキシフェニルメチル]-2-[N-(N,N-ジメチル
アミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: E)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[4- ヒドロキシフェニルメチル]-2-[N-
(N-(2- メトキシエチル) アミノカルボニル)-(L)-バリ
ール]-ヒドラジン: F)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-
(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-
ヒドロキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン
-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール]-
ヒドラジン: G)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ヒドロキシ
フェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル)
エチル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒ
ドラジン:
【０３７３】例16: 以下の化合物を、本明細書全体にわ
たり記載した例及び方法に類似して得る: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル)-(L)-バリー
ル)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メトキシフェニ
ルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリール]-ヒドラジ
ン:参照例37に類似して、標題の化合物を、DMF 中の、2
00mg(0.47mmol) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4-
フェニルブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-ヒ
ドラジン・3HCl、225mg(1.41mmol) のN-アセチル-(L)-
バリン、624mg(1.41mmol) のBOP 、191mg(1.41mmol) の
HOBt及び9.4ml の0.3M N- メチルモルフォリンから、ク
ロマトグラフィー精製(SiO 2 、塩化メチレン/ メタノー
ル(12:1)) 及びジオキサン/ 水/tert-ブタノールからの
凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H)+ =598,tRET (V)=11.2
min,R f (I')=0.25。出発物質を以下の方法で合成する: a)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-ヒドラジン・3HC
l:参照例2aに類似して、標題の化合物を、2.65g(5.14mm
ol) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-tert- ブトキシカルボ
ニルアミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メトキシフェニ
ルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジンか
ら、凍結乾燥後に得る。1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD ):7.4
2-7.15(m,7H),6.92(d,J=8Hz,2H),4.1-3.8(m,3H),3.75
(s,3H),3.55(m,1H),3.1(m,br,2H),2.75(m,br,2H)。 b)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-tert- ブトキシカルボニル
アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メトキシフェニルメ
チル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジン:参照
例1 に類似して、標題の化合物を、3.13g(11.9mmol) の
(2R,3S)-1-[3-Boc-アミノ-2- フェニルエチル] オキシ
ラン及び参照例29c)からの3.0g(11.9mmol)のtert- ブチ
ル-3-(4-メトキシフェニル- メチル)-カーバゼート( 以
下参照) から、メタノール/DIPE からの結晶化後に得
る。1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD ):7.3-7.1(m,7H),6.85(d,
J=8Hz,2H),3.78(s,3H),3.65(m,4H),2.9-2.5(m,4H),1.25
(s,9H),1.20(s,9H),t RET (V)=16.6min 。
【０３７４】B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシ
カルボニル-(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチ
ル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシカ
ルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン:参照例37に類似
して、標題の化合物を、DMF 中の、200mg(0.47mmol) の
例16A)a)の標題の化合物、例2bからの247mg(1.41mmol)
のN-メトキシカルボニル-(L)- バリン、624mg(1.41mmo
l) のBOP 、191mg(1.41mmol) のHOBt及び9.4ml の0.3M
N-メチルモルフォリンから、クロマトグラフィー精製(S
iO2 、塩化メチレン/ メタノール(19:1)) 及びジオキサ
ンからの凍結乾燥後に得る。FAB-MS:(M+H)+ =630,t RET
(V)=13.5min,R f (A')=0.27 。 C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メ
トキシフェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)
- バリール]-ヒドラジン:参照例37に類似して、標題の
化合物を、DMF 中の、200mg(0.47mmol) の例16A)a)の標
題の化合物、例9aからの267mg(1.41mmol) のN-エトキシ
カルボニル-(L)- バリン、624mg(1.41mmol) のBOP 、19
1mg(1.41mmol) のHOBt及び9.4ml の0.3M N-メチルモル
フォリンから、クロマトグラフィー精製(SiO2 、塩化メ
チレン/ メタノール(12:1)) 、DIPEの添加による塩化メ
チレンからの沈殿及びジオキサンからの凍結乾燥後に得
る。FAB-MS:(M+H)+ =658,tRET (V)=15.0min,R f (I')=
0.55 。 D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N-(N,N-ジメチルア
ミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: E)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N-(N-
(2- メトキシエチル) アミノカルボニル)-(L)-バリー
ル]-ヒドラジン: F)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチ
ル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミ
ノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: G)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- メトキシフ
ェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エ
チル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒド
ラジン:
【０３７５】例17: 以下の化合物を、本明細書全体にわ
たり記載した例及び方法に類似して得る: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル)-(L)-バリー
ル)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ベンジルオキシ
フェニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリール]-ヒド
ラジン: B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ベ
ンジルオキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシカルボニ
ル-(L)- バリール]-ヒドラジン: C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ベ
ンジルオキシフェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニ
ル-(L)- バリール]-ヒドラジン: D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[4- ベンジルオキシフェニルメチル]-2-[N-(N,N-ジメ
チルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: E)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[4- ベンジルオキシフェニルメチル]-2-
[N-(N-(2- メトキシエチル) アミノカルボニル)-(L)-バ
リール]-ヒドラジン: F)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ベンジルオキシフェニ
ルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: G)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ベンジルオ
キシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イ
ル) エチル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリー
ル]-ヒドラジン:
【０３７６】例18: 以下の化合物を、本明細書全体にわ
たり記載した例及び方法に類似して得る: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル)-(L)-バリー
ル)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(3,4-ジメトキシ
ベンジル) オキシフェニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)
- バリール]-ヒドラジン: B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(3,4
-ジメトキシベンジル) オキシフェニルメチル]-2-[N-
メトキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン: C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(3,4
-ジメトキシベンジル) オキシフェニルメチル]-2-[N-
エトキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン: D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[4-(3,4-ジメトキシベンジル) オキシフェニルメチ
ル]-2-[N-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリー
ル]-ヒドラジン: E)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[4-(3,4-ジメトキシベンジル) オキシフ
ェニルメチル]-2-[N-(N-(2- メトキシエチル) アミノカ
ルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: F)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(3,4-ジメトキシベンジ
ル) オキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン
-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール]-
ヒドラジン: G)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(3,4-ジメト
キシベンジル) オキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モ
ルフォリン-4- イル) エチル)-N-メチルアミノカルボニ
ル)-(L)-バリール]-ヒドラジン:
【０３７７】例19: 以下の化合物を、本明細書全体にわ
たり記載した例及び方法に類似して得る: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル)-(L)-バリー
ル)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- イソブトキシフ
ェニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリール]-ヒドラ
ジン: B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- イ
ソブトキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシカルボニル
-(L)- バリール]-ヒドラジン: C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- イ
ソブトキシフェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル
-(L)- バリール]-ヒドラジン: D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[4- イソブトキシフェニルメチル]-2-[N-(N,N-ジメチ
ルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: E)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[4- イソブトキシフェニルメチル]-2-[N
-(N-(2- メトキシエチル) アミノカルボニル)-(L)-バリ
ール]-ヒドラジン: F)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- イソブトキシフェニル
メチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル)
アミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: G)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- イソブトキ
シフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イ
ル) エチル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリー
ル]-ヒドラジン:
【０３７８】例20: 以下の化合物を、本明細書全体にわ
たり記載した例及び方法に類似して得る: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル)-(L)-バリー
ル)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(2-メトキシ- エ
トキシ) フェニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)-バリー
ル]-ヒドラジン: B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(2-
メトキシ- エトキシ) フェニルメチル]-2-[N- メトキシ
カルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン: C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(2-
メトキシ- エトキシ) フェニルメチル]-2-[N- エトキシ
カルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン: D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[4-(2-メトキシ- エトキシ) フェニルメチル]-2-[N-
(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒド
ラジン: E)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[4-(2-メトキシ- エトキシ) フェニルメ
チル]-2-[N-(N-(2- メトキシエチル) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: F)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(2-メトキシ- エトキ
シ) フェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イ
ル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラ
ジン: G)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4-(2-メトキシ
- エトキシ) フェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリ
ン-4- イル) エチル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-
バリール]-ヒドラジン:
【０３７９】例21: 以下の化合物を、本明細書全体にわ
たり記載した例及び方法に類似して得る: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル)-(L)-バリー
ル)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ メチレン-3,4- ジ
オキシフェニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリー
ル]-ヒドラジン: B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ メチ
レン-3,4- ジオキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシカ
ルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン: C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ メチ
レン-3,4- ジオキシフェニルメチル]-2-[N- エトキシカ
ルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン: D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[ メチレン-3,4- ジオキシフェニルメチル]-2-[N-(N,
N-ジメチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジ
ン: E)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[ メチレン-3,4- ジオキシフェニルメチ
ル]-2-[N-(N-(2- メトキシエチル) アミノカルボニル)-
(L)-バリール]-ヒドラジン: F)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[ メチレン-3,4- ジオキシ
フェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル)
エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジ
ン: G)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[ メチレン-3,4
- ジオキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン
-4- イル) エチル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バ
リール]-ヒドラジン:
【０３８０】H)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチ
ル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[3,4
- ジメトキシフェニルメチル]-2-[N- アセチル-(L)- バ
リール]-ヒドラジン: I)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[3,4-
ジメトキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシカルボニル
-(L)- バリール]-ヒドラジン: J)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[3,4-
ジメトキシフェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル
-(L)- バリール]-ヒドラジン: K)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[3,4- ジメトキシフェニルメチル]-2-[N-(N,N-ジメチ
ルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: L)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[3,4- ジメトキシフェニルメチル]-2-[N
-(N-(2- メトキシエチル) アミノカルボニル)-(L)-バリ
ール]-ヒドラジン:M)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-
(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミノカルボニ
ル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[3,4
- ジメトキシフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリ
ン-4- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリー
ル]-ヒドラジン: N)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[3,4- ジメトキ
シフェニルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イ
ル) エチル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリー
ル]-ヒドラジン:
【０３８１】例22: 以下の化合物を、本明細書全体にわ
たり記載した例及び方法に類似して得る: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- アセチル)-(L)-バリー
ル)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ビフェニルイル
メチル]-2-[N- アセチル-(L)- バリール]-ヒドラジン: B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ビ
フェニルイルメチル]-2-[N- メトキシカルボニル-(L)-
バリール]-ヒドラジン: C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-
(L)- バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ビ
フェニルイルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)-
バリール]-ヒドラジン: D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N,N-ジメチルアミノカ
ルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェニルブチル]-
1-[4- ビフェニルイルメチル]-2-[N-(N,N-ジメチルアミ
ノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: E)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2- メトキシエチ
ル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-アミノ-4- フェ
ニルブチル]-1-[4- ビフェニルイルメチル]-2-[N-(N-(2
- メトキシエチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール]-
ヒドラジン: F)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル) アミノカルボニル)-(L)-バリール)-ア
ミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ビフェニルイルメチ
ル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチル) アミ
ノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: G)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(N-(2-(モルフォリン-4
- イル) エチル)-N-メチル- アミノカルボニル)-(L)-バ
リール)-アミノ-4- フェニルブチル]-1-[4- ビフェニル
イルメチル]-2-[N-(N-(2-(モルフォリン-4- イル) エチ
ル)-N-メチルアミノカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラ
ジン:
【０３８２】例23:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- シクロヘキ
シル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- メト
キシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン:20mg のNi
shimura 触媒(Rh(III)- 及びPt(VI)- オキサイド・モノ
ヒドレート、Degussa)の存在中、8ml のメタノール中の
溶液の形態の100mg(0.165mmol)の1-[2(S)- ヒドロキシ-
3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-
4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-
[N- メトキシカルボニル-(L)-バリール]-ヒドラジン(
例2a) を、RTで低圧下、水添する。Celite商標登録を通
しての濾過による触媒の除去及び濾液の濃縮により標題
の化合物を産生する:FAB-MS(M+H)+ =612。例24:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(n-プロポキシカル
ボニル)-(L)-バリール)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1
-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(n-プロピル)オキシカ
ルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン: 触媒としての50m
gの5%Pd/Cを使用しての、4ml のメタノール中の100mg
(0.152mmol)の1-[ 2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(アリル
オキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル
- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- アリルオ
キシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン( 例8)の溶
液のRTでの低圧下、水添、その次の、Celite商標登録(
珪藻土;Fluka,Switzerland) を通しての濾過、蒸発によ
る濾液の濃縮及びDIPEからの処理により、標題の化合物
を産生する:FAB-MS(M+H)+ =662。
【０３８３】例25:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- メトキシカ
ルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン:保護ガス雰囲気
下、33mg(0.186mmol) のN-メトキシカルボニル-(L)- バ
リン(例2b) を、1.24mlの、DMF 中の0.3M NMM溶液中
の、82mg(0.186mmol) のBOP 及び25mg(0.186mmol) のHO
BTにより活性化し、そして15分後、25mg(0.062mmol) の
1-[2(R)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-ヒドラジン( 塩化水素
塩の形態) と18h 反応させる。この反応混合物をHV下蒸
発により濃縮し、そしてその残渣を3 部の塩化メチレ
ン、2 部の飽和NaHCO 3溶液及びbrine の間で分配す
る。カラム・クロマトグラフィー(SiO2 、塩化メチレン
/ メタノール99:1->15:1) 及びDMF 中の濃縮溶液からの
DIPEによる沈殿により純粋な標題の化合物を産生する:t
RET (V)=14.7min;FAB-MS(M+H) + =606。出発物質を以下
にように合成する: a)2(R)-[1'(S)-( トリフルオロアセチルアミノ)-2'- フ
ェニルエチル]-オキシラン( 参照例16d と同じ):54.28g
(314mmol) のm-クロロ安息香酸を600ml のクロロホルム
中の14.5g(60mmol) のN-トリフルオロアセチル-1- フェ
ニル-3- ブテン-2(S)-アミンの溶液( 参照例16c)に添加
し、そしてその混合物をRTで16h 攪拌し、その反応を完
結する。その反応混合物を10% 亜硫酸ナトリウム溶液で
2 回、飽和炭酸ナトリウム溶液で2回、水そして最後にb
rine で洗浄する。その水相をさらに2 回塩化メチレン
で抽出し、そして一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして蒸発により濃縮する。カラム・クロマト
グラフィー(SiO2 、ヘキサン/ 酢酸エチル2:1)により、
2(R)- 及び2(S)- エピマーの6:1 の混合物の形態で、標
題の化合物を産生する:TLC R f (F)=0.41,TLC R f (N)=
0.6;t RET (V)=12.6min;1 H-NMR(200 MHz,CDCl 3 ):とり
わけ4.08(m,1/7H,H-C(2(S)))、4.47(m,6/7H,H-C(2
(R)))。
【０３８４】b)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-( トリフルオ
ロアセチルアミノ)-4-フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘ
キシルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジ
ン及び1-[2(R)-ヒドロキシ-3(S)-( トリフルオロアセチ
ルアミノ)-4-フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメ
チル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジン:窒素
雰囲気下、31mlのメタノールに溶解した2.5g(9.65mmol)
の2(R)-[1'(S)-(トリフルオロアセチルアミノ)-2'- フ
ェニルエチル]-オキシラン(14%の2(S)- エピマーを含
む) 及び2.2g(9.65mmol)のtert- ブチル-3- シクロヘキ
シルメチル-カーバゼート( 参照例4a) を、75℃で18h
反応させる。この反応混合物を蒸発により濃縮し、そし
てその残渣をカラム・クロマトグラフィー(SiO2 、トル
エン/酢酸エチル10:1) に供する。その2(S)- エピマー
をその主生成物として最初に、2(R)- エピマーを次に、
溶出する:2(S)-エピマー TLC R f (I)=0.7;t RET (V)=
18.5min;分析: 計算C59.12%,H7.44%,N8.62%;測定C59.10
%,H7.09%,N8.81% 。2(R)- エピマー TLC R f (I)=0.6;t
RET (V)=18.5min;FAB-MS(M+H) + =488 。c)1-[2(S)-ヒ
ドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シク
ロヘキシルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒド
ラジン:窒素雰囲気下、52mlの MeOH に溶解した326mg
(0.669mmol)の1-[2(R)-ヒドロキシ-3(S)-( トリフルオ
ロアセチルアミノ)-4-フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘ
キシルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジ
ンを70℃まで加熱し、17mlの1M K2 CO3 水溶液を滴下
し、そしてその混合物を70℃で16h 攪拌する。この反応
混合物を蒸発により濃縮し、そしてその残渣を、3 部の
塩化メチレン、2 部の水及びbrine の間で分画する。Na
2 SO4 により乾燥されている有機相の蒸発による濃縮に
より、標題の化合物を産生し、これを、次の段階におい
て直接使用する: 1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD ):1.42(s,9
H,Boc),0.8-2.1(m,11H,cyclohexyl),2.4-3.0(m,6H),3.1
(m,1H),3.54(m,1H),7.28(m,5H) 。 d)1-[2(R)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-ヒドラジン( 塩化水素
塩):窒素雰囲気下、2ml の4N HCl/ ジオキサンを、2ml
のジオキサン中の、80mg(0.204mmol) の1-[2(R)-ヒドロ
キシ-3(S)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘ
キシルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジ
ンの溶液に添加し、そしてその混合物を、RTで7h攪拌
し、そして次に凍結乾燥する。その粗生成物を上記の反
応において直接使用する。
【０３８５】例26:1-[2(R)- ヒドロキシ-3(R)-(N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- メトキシカ
ルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン:保護ガス雰囲気
下、315mg(1.80mmol) のN-メトキシカルボニル-(L)- バ
リン(例2b) を、12mlの、DMF 中の0.3M NMM溶液中の、7
95mg(1.80mmol) のBOP 及び267mg(1.80mmol) のHOBTに
より活性化し、そして15分後、240mg(0.60mmol) の1-[2
(R)-ヒドロキシ-3(R)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-
[ シクロヘキシルメチル]-ヒドラジン( 塩化水素塩の形
態)((D)-N-Boc-フェニルアラニンから1-[2(S)-ヒドロキ
シ-3(S)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキ
シルメチル]-ヒドラジン塩化水素塩( 参照例10a 、=H-
[Phe NNCha]-H・3HCl) に類似して合成できる) と48h
反応させる。この反応混合物をHV下蒸発により濃縮し、
そしてその残渣を3 部の塩化メチレン、2 部の飽和NaHC
O 3 溶液及びbrine の間で分配する。カラム・クロマト
グラフィー(SiO2 、塩化メチレン/ メタノール19:1) 及
び塩化メチレン/DIPE による処理により純粋な標題の化
合物を産生する:TLC R f (B')=0.60;t RET (V)=14.7mi
n;FAB-MS(M+H) + =606 。例27:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-( ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチ
ル]-2-[N- メトキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラ
ジン: 窒素雰囲気下、0.28mmolの1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-( ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-フェニル-
ブチル]-1-[ フェニルメチル]-ヒドラジン及び54.3mg
(0.31mmol)のN-メトキシカルボニル-(L)- バリン( 例2
b) を、3.36mlの0.25M NMM/CH3 CNに溶解し、117.6mg
(0.31mmol) のHBTUを添加し、そしてその混合物をRTで3
h攪拌する。その間に、純粋な標題の化合物が沈殿物の
形態で、その最初の透明の溶液から分離する。それを濾
過し、そして3ml のCH3 CN/DIPE 1:2 で洗浄する:TLC R
f (I)=0.22;t RET (V)=15.4min;FAB-MS(M+H) + =577。
さらなる生成物を、蒸発による濾液の濃縮、3 部の酢酸
エチル、2 部の飽和NaHCO 3 溶液、水及びbrine の間で
分配、Na2 SO4 による有機相の乾燥、蒸発による濃縮、
そしてDIPEによる処理により、回収することができる。
【０３８６】出発物質を以下のように合成する: a)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-( ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)-4-フェニル-ブチル]-1-[ フェニルメチル]-
ヒドラジン:窒素雰囲気下、15mlのジオキサン/ 水 1:1
中の、220mg(0.57mmol) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-ア
ミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[t
ert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジン(=H -[Phe NNPhe]
-Boc、参照例30b)及び408mg(2.9mmol)の K2 CO3 を、12
0mg(0.69mmol) のクロロホルム酸ベンジル・エステル
と、RTで16h 反応させる。KHSO4 溶液を添加し、その混
合物を3 部の酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を
水及びbrine で洗浄し、Na2 SO4 で乾燥し、蒸発により
濃縮する。ヘキサンからの処理により、純粋な標題の化
合物を産生する:TLC R f (I)=0.52;t RET (V)=17.1min;
FAB-MS(M+H) + =520。 b)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-( ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)-4-フェニル-ブチル]-1-[ フェニルメチル]-
ヒドラジン:7ml のギ酸に溶解した148mg(0.28mmol9 の1
-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-( ベンジルオキシカルボニル
アミノ)-4-フェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-
[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジンを一夜RTで攪拌
する。その反応混合物を、HV下蒸発により濃縮し、その
残渣を、3 部の酢酸エチル、2 部の飽和NaHCO 3 溶液及
びbrine の間で分配し、そしてその有機相をNa2 SO4 に
より乾燥し、そして蒸発により濃縮する:TLC R f (I)=
0.50;t RET (V)=11.8min 。
【０３８７】例28:1-[2(R)- ヒドロキシ-3(R)-(N-(メト
キシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- シクロヘキ
シル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[N- メトキシカ
ルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン:例16B に類似し
て、91.7mg(0.52mmol)のN-メトキシカルボニル-(L)- バ
リン(例2b) を、3.5ml の、DMF 中の0.3M NMM溶液中
の、232mg(0.52mmol) のBOP 及び70.7mg(0.53mmol)のHO
BTにより活性化し、そして70mg(0.174mmol) の1-[2(S)-
ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- シクロヘキシル- ブチル]-
1-[ フェニルメチル]-ヒドラジン( 塩化水素塩の形態)
と18h 反応させる。この反応混合物をHV下蒸発により濃
縮し、そしてその残渣を3 部の塩化メチレン、2 部の飽
和NaHCO 3 溶液及びbrine の間で分配する。DMF 中の濃
縮溶液からのDIPEによる沈殿により純粋な標題の化合物
を産生する:TLC R f (G')=0.61;t RET (V)=14.7min;FAB
-MS(M+H) + =606 。出発物質を以下のように合成する: a)N-3(S)-(Boc-アミノ)-2(R,S)- ヒドロキシ-4- シクロ
ヘキシル-1- トリメチルシリル- ブタン:2.94gのNishim
ura 触媒(Rh(III)- 及びPt(VI)- オキサイド・モノヒド
レート、Degussa, Germany) を使用して、882ml のメタ
ノール中の、25g(81.3mmol) のN-3(S)-(Boc-アミノ)-2
(R,S)- ヒドロキシ-4- フェニル-1- トリメチルシリル-
ブタン( 合成については、欧州特許第EP-532 466-A2
号、ページ42を参照のこと)を、RTで低圧下、水添す
る。Celite商標登録を通しての濾過による触媒の除去及
び蒸発による濃縮により標題の化合物を産生する:TLC R
f (I)=0.7;FAB-MS(M+H) + =344 。 b)1-シクロヘキシル-3- ブテン-2(S)-アミン:42.2ml(33
6mmol) の、エーテル中の約48%3フッ化ホウ素溶液を、5
℃で、460ml の塩化メチレン中の23.1g(67.2mmol) の3
(S)-(Boc-アミノ)-2(R,S)- ヒドロキシ-4- シクロヘキ
シル-1- トリメチルシリル- ブタンの溶液に添加する。
その反応混合物を次にRTで6h攪拌し、そして3M炭酸ナト
リウム溶液を加える。その水相を取り出し、そして塩化
メチレンで2 回抽出する。その有機相を、brine で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発により濃
縮する。標題の化合物を追加の精製なしでさらに使用す
る。
【０３８８】c)N-Boc-1-シクロヘキシル-3- ブタン-2
(S)-アミン:15.2g(69.5mmol) のBoc-無水物をRTで、110
ml の塩化メチレン中の溶液の形態の8.2g(53.5mmol)の1
-シクロヘキシル-3- ブタン-2(S)-アミンに添加する。
この混合物を、RTで17h 攪拌し、そして次に10% クエン
酸、水及びbrine で抽出する。その水相をさらに塩化メ
チレンで2 回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、そ
して蒸発により濃縮する。カラム・クロマトグラフィー
(SiO2 、ヘキサン/ 酢酸エチル 4:1) により、標題の化
合物を産生する:TLC R f (I)=0.8。 d)2(R)-[1'(S)-(Boc- アミノ)-2'- シクロヘキシルエチ
ル]-オキシラン:8.5g(172mmol)のm-クロロ安息香酸を65
mlのクロロホルム中の2.5g(9.86mmol)のN-Boc-1-シクロ
ヘキシル-3- ブテン-2(S)-アミンの溶液に添加し、そし
てその混合物をRTで18h 攪拌し、その反応を完結する。
その反応混合物を10% 亜硫酸ナトリウム溶液で、飽和炭
酸ナトリウム溶液で、水そしてbrine で洗浄する。その
水相をさらに2 回塩化メチレンで抽出し、そして一緒に
した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして蒸発
により濃縮する。カラム・クロマトグラフィー(SiO 2 、
ヘキサン/ 酢酸エチル5:1)により、最後に純粋な標題の
化合物を産生する:TLC R f (L)=0.22 。
【０３８９】e)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(tert-ブトキ
シカルボニルアミノ)-4-シクロヘキシル- ブチル]-1-[
フェニルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラ
ジン:窒素雰囲気下、6ml のメタノール中の200mg(0.745
mmol)の2(R)-[1'(S)-(Boc-アミノ)-2'- シクロヘキシル
エチル]-オキシラン及び165mg(0.745mmol)のtert-ブチ
ル-3- ベンジル- カーバゼート(J.Chem.Soc.,Perkin I,
1712(1975)) を、75℃で2 日間反応させる。この反応混
合物の蒸発による濃縮、及び塩化メチレン中の濃縮溶液
からのヘキサンによる沈殿により標題の化合物を産生す
る: TLC R f(I)=0.54。 f)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- シクロヘキシル
- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-ヒドラジン( 塩化水素
塩):0.5ml の4N HCl/ ジオキサンを、乾燥状態で、0.5m
l のジオキサン中の90mg(0.183mmol) の1-[2(S)-ヒドロ
キシ-3(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-シクロ
ヘキシル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[tert-ブト
キシカルボニル]-ヒドラジンの溶液に添加する。RTで5h
後、その反応混合物を凍結乾燥し、そしてその凍結乾燥
物をさらに直接使用する。
【０３９０】例29:A) 1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キ
ノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[t
ert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジン:5 ℃において、
(3.27mmol)のキノリン-2- カルボニル-(L)- アスパラギ
ン( 塩化水素塩の形態) を、35mlのTHF に溶解し、そし
て736mg(3.57mmol) のDCC を添加する。10分後、482mg
(3.57mmol) のHOBT、0.82ml(7.44mmol)のNMM 及び1.165
g(2.98mmol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[tert-
ブトキシカルボニル]-ヒドラジンを添加し、そしてその
混合物をRTで18h 攪拌する。その反応混合物を濾過し、
そしてその濾液を蒸発により濃縮する。その残渣を3 部
の酢酸エチル、飽和NaHCO 3 溶液、水及びbrine の間で
分配し、その有機相を、Na2 SO4 により乾燥させ、蒸発
により濃縮し、そしてカラム・クロマトグラフィー(SiO
2 、酢酸エチル) に供し、標題の化合物を産生する:TLC
R f (O)=0.16;t RET (V)=16.5min;FAB-MS(M+H) + =66
1。出発化合物を以下の方法で合成する: a)キノリン-2- カルボニル-(L)- アスパラギンtert- ブ
チル・エステル:例29) に類似して、161ml のTHF 中の
5.45g(31.4mmol) のキナルジ酸(quinaldic acid)を、7.
08g(34.3mmol) のDCC 、4.63g(34.3mmol) のHOBT及び5.
38g(28.6mmol) の(L)-アスパラギンtert- ブチル・エス
テル(Bachem,Bubendorf/Switzerland)と反応させる。濾
過、抽出及びカラム・クロマトグラフィー(SiO2 、酢酸
エチル/ ヘキサン 3:1) により純粋な標題の化合物を産
生する:TLC R f (C')=0.15;t RET (V)=12.2min;FAB-MS
(M+H) + =344 。 b)キノリン-2- カルボニル-(L)- アスパラギン( 塩化水
素塩):窒素雰囲気下、4.0g(11.6mmol)のキノリン-2- カ
ルボニル-(L)- アスパラギンtert- ブチル・エステルを
40mlのジオキサンに溶解し、そして40mlの4N HCl/ ジオ
キサンを添加する。RTで17h 攪拌後、その生成物を、固
体の形態で沈殿させる。濾過及びDIPEによる洗浄により
純粋な標題の化合物を産生する: 1 H-NMR(200MHz,CD3 O
D ):3.02(d,J=6Hz,2H),5.09(t,J=6Hz,1H),7.92(m,1H),
8.12(m,1H),8.26(m,1H),8.4(m,2H),9.03(m,1H)。 c)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[tert-ブトキシカル
ボニル]-ヒドラジン:窒素雰囲気下、316ml の MeOH に
溶解した2.0g(4.10mmol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(
トリフルオロアセチル- アミノ)-4-フェニル- ブチル]-
1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニ
ル]-ヒドラジン( 例25b)を70℃まで加熱し、103ml の1M
K2 CO3 水溶液を滴下し、そしてその混合物を70℃で18
h 攪拌する。その反応混合物をHV下蒸発により濃縮し、
そしてその残渣を3 部の塩化メチレン、2 部の水及びbr
ine の間で分配する。Na2 SO4 により乾燥させた有機相
の蒸発による濃縮により標題の化合物を産生する: 1 H-
NMR(200 MHz,CD 3 OD ):1.42(s,9H,Boc),0.8-2.1(m,11
H,cyclohexyl),2.35-3.0(m,7H),3.51(m,1H),7.25(m,5H)
。
【０３９１】B) 1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリ
ン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[tert-ブトキ
シカルボニル]-ヒドラジン:0 ℃において、(13.4mmol)
のキノリン-2- カルボニル-(L)- アスパラギン( 塩化水
素塩)(例29A)b)) を、250ml のTHF 中の4.69g(12.2mmo
l) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボ
ニル]-ヒドラジンに添加する。2.18g(13.4mmol) のHOB
T、2.76g(13.4mmol) のDCC 及び2.14ml(19.5mmol)のNMM
をその懸濁液に添加し、そして次にそれを0 ℃で30分
間そしてRTで17h 攪拌する。その反応混合物を濾過し、
そしてその濾液を蒸発により約50mlの残容量まで濃縮す
る。その細かい懸濁液を塩化メチレン中に溶かし、そし
てNaHCO 3 溶液及びbrine で洗浄し、そしてその水相を
2 部の塩化メチレンで抽出する。一緒にした有機相の詰
め綿を通しての濾過、蒸発による濃縮もよびメタノール
/ 塩化メチレン中のDIPE及び最後のヘキサンによる濃縮
溶液からの沈殿により標題の化合物を産生する:TLC R f
(P)=0.41;t RET (V)=14.8min;FAB-MS(M+H) + =655。出
発化合物を以下の方法で合成する: a)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-( トリフルオロアセチルア
ミノ)-4-フェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[t
ert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジン:(参照例30a)の改
良法) 窒素雰囲気下、300ml のエタノール中の、20.49g(79mmo
l)の2(R)-[1'(S)-( トリフルオロアセチルアミノ)-2'-
フェニルエチル]-オキシラン( 例25a)及び17.56g(79mmo
l)のtert- ブチル-3- ベンジル- カーバゼート(J.Che
m.,Perkin I,1712(1975)) を80℃で20h 加熱する。結晶
化開始までの冷却及び蒸発による部分濃縮、少量のエタ
ノールによる洗浄により標題の化合物を産生する:t RET
(V)=16.1min;FAB-MS(M+H) + =482; 1 H-NMR(200 MHz,C
D 3 OD ):1.30(s,9H),2.7(m,2H),2.83-3.08(m,2H),3.76
(m,1H),3.85(s,2H),4.21(m,1H),7.2-7.4(m,10H) 。 b)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ フェニルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニ
ル]-ヒドラジン:(参照例30b)の改良法) 窒素雰囲気下、420ml の MeOH に溶解した6.0g(12.5mmo
l)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-( トリフルオロアセチル
- アミノ)-4-フェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-
2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジンを80℃まで加
熱し、125ml の1M K2 CO3 水溶液を滴下し(15 分間) 、
そしてその混合物を80℃で18h 攪拌する。その反応混合
物を蒸発により濃縮し、そしてその残渣を3 部の塩化メ
チレン、水及びbrine の間で分配する。詰め綿を通して
濾過した有機相の蒸発による濃縮により標題の化合物を
産生する:t RET (V)=11.5min; 1 H-NMR(200 MHz,CD 3 O
D):1.29(s,9H),2.5-3.05(m,5H),3.56(m,1H),3.8-3.95(A
B,2H),7.1-7.4(m,10H) 。
【０３９２】C) 1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリ
ン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[p-(メトキシフェニル) メチル]-2-
[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジン:例29B)に類似
して、420ml のTHF 中の7.00g(16.8mmol) の1-[2(S)-ヒ
ドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[p-(メ
トキシフェニル) メチル]-2-[tert-ブトキシカルボニ
ル]-ヒドラジンを、5.3g(18.5mmol)のキノリン-2- カル
ボニル-(L)- アスパラギン( 塩化水素塩)(例29A)b)) 、
3.0g(18.5mmol)のHOBT、3.8g(18.5mmol)のDCC 及び5ml
のNMM と反応させる。その反応混合物を濾過し、そして
その濾液を蒸発により濃縮し、その蒸発残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、そしてそれぞれの場合において、NaHCO 3
溶液及びbrine で2 回洗浄する。その水相を2部の酢酸
エチルで抽出し、そしてその有機相を、Na2 SO4 により
乾燥させ、蒸発により濃縮する。カラム・クロマトグラ
フィー(SiO2 、酢酸エチル) により、標題の化合物を産
生する:TLC R f (O)=0.59;t RET (V)=14.5min;FAB-MS(M
+H) + =685。出発化合物を以下の方法で合成する: a)p-( メトキシフェニル)-カルボアルデヒドtert- ブト
キシカルボニルヒドラゾン:保護ガス下、65ml(534mmol)
の新たに蒸留したアニスアルデヒド(anisaldehyde)を8
50ml のエタノールに溶解し、70.6g(534mmol)のtert-
ブチルカーバゼートを添加し、そしてその混合物を80℃
で3h加熱する。その反応混合物の蒸発による濃縮により
標題の化合物を産生する: 1 H-NMR(200 MHz,CD 3 OD ):
1.53(s,9H),3.82(s,3H),6.94and7.64(2d,J=9Hz,each2
H),7.86(s,1H) 。 b)tert- ブチル-3-(p-メトキシフェニル- メチル)-カー
バゼート:130g(520mmol) のp-( メトキシフェニル)-カ
ルボアルデヒドtert- ブトキシカルボニルヒドラゾン
を、1.31のTHF 中で、11.5g の5%Pd/Cの存在中で水添す
る。Celite商標登録を通しての濾過による触媒の除去及
びその濾液の蒸発による濃縮により、標題の化合物を産
生する:TLC R f (F)=0.3;t RET (V)=8.9min; 1 H-NMR(2
00 MHz,CD 3 OD ):1.44(s,9H),3.77(s,3H),3.83(s,2H),
6.87and7.26(2d,J=8Hz,each2H)。 c)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-( トリフルオロアセチルア
ミノ)-4-フェニル- ブチル]-1-[p-(メトキシフェニル)
メチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジン:保
護ガス下、220ml のエタノール中の、15g(57.9mmol) の
2(R)-[1'(S)-( トリフルオロアセチルアミノ)-2'- フェ
ニルエチル]-オキシラン( 例25a)及び14.6g(57.9mmol)
のtert- ブチル-3-(p-メトキシフェニル- メチル)-カー
バゼートを80℃で18h 加熱する。冷却及び蒸発による濃
縮、DIPE中での処理より標題の化合物を産生する:TLC R
f (F)=0.42;t RET (V)=15.8min 。 d)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[p-(メトキシフェニル) メチル]-2-[tert-ブトキ
シカルボニル]-ヒドラジン: 例29B)b)に類似して1lのメタノール中の19.7g(38.4mmo
l) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-( トリフルオロアセチ
ルアミノ)-4-フェニル- ブチル]-1-[p-(メトキシフェニ
ル) メチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジン
を、384ml の1MK2 CO3 溶液により加水分解し、標題の
化合物を産生する:TLC R f (G')=0.4 。
【０３９３】例30:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノ
リン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4-
フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-
メトキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン:窒素
雰囲気下、100mg(0.178mmol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニ
ル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシル
メチル]-ヒドラジン( 参照例71e)i)) 及び34mg(0.196mm
ol) のN-メトキシカルボニル-(L)- バリン( 例2b) を、
1.75mlの、DMF 中の0.3M NMM溶液に溶解し、74mg(0.196
mmol) のHBTUを添加し、そしてその混合物をRTで攪拌す
る。3 日後、未反応のヒドラジンが在る場合には、それ
ぞれの場合において、さらに0.3等量の、0.48mlの 0.3M
NMM/DMF 中のN-メトキシカルボニル-(L)- バリン及びH
BTUを添加する。18h 後、その反応混合物をHV下蒸発に
より濃縮し、その残渣を塩化メチレンに溶解し、そして
飽和NaHCO 3 溶液、水及びbrine で洗浄し、その水相を
塩化メチレンで2 回抽出し、そしてその有機相をNa2 SO
4 により乾燥し、そして蒸発により濃縮する。カラム・
クロマトグラフィー(SiO2 、塩化メチレン/メタノール1
5:1) 及びDIPEによる処理により、標題の化合物を産生
する:TLC R f(A')=0.17;t RET (V)=14.6min;FAB-MS(M+
H) + =718 。例31:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[3,3- ジメチルブ
チリル]-ヒドラジン: 保護ガス雰囲気下、100mg(0.178mm
ol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-ヒドラジン( 参照例
71e)i)) 及び25μl(0.196mmol)の3,3-ジメチルブチル酸
を、1.75mlの、DMF 中の0.3M NMM溶液に溶解し、74mg
(0.196mmol) のHBTUを添加し、そしてその混合物をRTで
攪拌する。18h 、未反応のヒドラジンが在る場合には、
それぞれの場合において、さらに0.3 等量の、0.5ml の
0.3M NMM/DMF 中の3,3-ジメチルブチル酸及びHBTUを添
加する。例30に類似する調製、カラム・クロマトグラフ
ィー(SiO2 、酢酸エチル/ エタノール20:1) 及びDIPEに
よる処理により、標題の化合物を産生する:TLC R f
(E')=0.23;t RET (V)=15.6min;FAB-MS(M+H) + =659 。
【０３９４】例32:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノ
リン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4-
フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[ter
t-ブチルアミノカルボニル]-ヒドラジン:保護ガス雰囲
気下、100mg(0.178mmol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N
-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミ
ノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-
ヒドラジン( 参照例71e)i)) を、0.7ml のTHF に溶解
し、そして19μl(0.169mmol)のtert- ブチルイソシアネ
ートとRTで17h 反応させる。その反応混合物を蒸発によ
り濃縮し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして5%ク
エン酸溶液、水及びbrine で洗浄し、そしてその無機相
を酢酸エチルで2 回抽出し、Na2 SO4 により乾燥させ、
そして蒸発により濃縮する。カラム・クロマトグラフィ
ー(SiO2 、酢酸エチル/ エタノール10:1) により、標題
の化合物を産生する:TLC R f (F')=0.16;t RET (V)=15.
3min;FAB-MS(M+H) + =660 。例33:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[ ベンジルアミノ
カルボニル]-ヒドラジン: 例32に類似して、0.7ml のTHF
中の100mg(0.178mmol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-
(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミ
ノ-4- フェニル-ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-
ヒドラジン( 参照例71e)i)) を、21μl(0.169mmol)のベ
ンジル・イソシアネートと反応させる。カラム・クロマ
トグラフィー(SiO2 、塩化メチレン/ メタノール15:1)
及びDIPEからの処理により、標題の化合物を産生する:T
LC R f (A')=0.12;t RET (V)=15.5min;FAB-MS(M+H) + =
694。
【０３９５】例34:1-[2(S)- ブチリルオキシ-3(S)-(N-
(メトキシカルボニル)-(L)-バリール)アミノ-4- フェニ
ル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- メトキ
シカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン:50μl(0.495
mmol)のブチル酸クロライド及び2mg(0.017mmol)のDMAP
を、氷冷した、2.6ml のジオキサン中の200mg(0.33mmo
l) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニ
ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[
シクロヘキシルメチル]-[N- メトキシカルボニル-(L)-
バリール]-ヒドラジン( 例2a)及び0.4ml のピリジンの
混合液に添加する。RTで18h 後、HPLCに従って、その反
応混合物中に1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(メトキシカ
ルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-[N- メトキシカルボニ
ル-(L)- バリール]-ヒドラジンが未だ存在する場合に
は、そしてそれ故、さらに0.75等量のブチル酸クロライ
ド及び数粒のDMAPを添加する。18h 後、3 倍部の1.5 等
量のブチル酸クロライドを添加し、そしてその混合物を
さらに一夜RTで攪拌する(->HPLC:十分な反応) 。その反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして2 部の飽和NaHC
O 3 溶液、水及びbrine で洗浄し、そしてその水相を酢
酸エチルで2 回抽出し、そしてその有機相をNa2 SO4 に
より乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。超音波浴内
のヘキサンからのその油状残渣の処理により、純粋な標
題の化合物を産生する:TLC R f (O)=0.67;t RET (V)=1
7.2min;FAB-MS(M+H) + =676。
【０３９６】例35:1-[2(S)- パルミトイルオキシ-3(S)-
(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- メ
トキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン:例34に
類似して、2.6ml のジオキサン中の200mg(0.33mmol) の
1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-
(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シク
ロヘキシルメチル]-[N- メトキシカルボニル-(L)- バリ
ール]-ヒドラジン( 例2a) 及び0.4ml のピリジンを、0.
15ml(0.495mmol) のパルミチン酸クロライド(palmitic
acid chloride)及び2mg(0.017mmol)のDMAPと反応させ
る。反応を完結させるために、さらに0.3ml のパルミチ
ン酸クロライド及び少量のDMAPを添加し、その混合物を
攪拌する。抽出及びカラム・クロマトグラフィー(Si
O2、酢酸エチル/ ヘキサン3:2)により、純粋な標題の化
合物を産生する:TLC R f (H')=0.47;t RET (V)=25.2mi
n;FAB-MS(M+H) + =844 。例36:1-[2(S)-(メトキシ- アセトキシ)-3(S)-(N-( メト
キシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- メトキシカ
ルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン: 例34に類似し
て、2.6ml のジオキサン中の200mg(0.33mmol) の1-[2
(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バ
リール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキ
シルメチル]-[N- メトキシカルボニル-(L)- バリール]-
ヒドラジン( 例2a) 及び0.4ml のピリジンを、50μl(0.
495mmol)のメトキシ酢酸クロライド及び2mg(0.017mmol)
のDMAPと反応させる。反応を完結させるために、さらに
0.5 等量のメトキシ酢酸クロライド及び数粒のDMAPを添
加し、その混合物を攪拌する。抽出及び超音波浴内のDI
PE/ ヘキサンからの処理により、純粋な標題の化合物を
産生する:TLC R f (O)=0.48;t RET (V)=15.6min;FAB-MS
(M+H) + =678。
【０３９７】例37:1-[2(S)-(2-ピリジル- カルボニル)
オキシ-3(S)-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[tert-
ブトキシカルボニル]-ヒドラジン:0 ℃において、窒素
雰囲気下、25mlの塩化メチレン中の500mg(4.07mmol) の
ピコリン酸(Fluka;Buchs/Switzerland) を、0.57ml(4.0
7mmol)の1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1- プロペンアミ
ン[B.Haveaux,A.,Dekoker,M.Rens,A.R.Sidani,J.Toye,
L.Ghosez,M.Murakami,M.Yoshioka,and W.Nagata,Organi
c Syntheses 59,26(1980)] によりその酸クロライドに
変換する。45分後、10mlのTHF 、8.3ml のピリジン、10
mgのDMAP及び1.00g(2.03mmol) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(tert-ブトキシカルボニル) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[tert-ブトキシ
カルボニル]-ヒドラジン(=Boc -[Phe NNCha]-Boc、参照
例4)を添加し、そしてその混合物を、RTで16h 攪拌す
る。HPLCに従って、未だ、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(t
ert-ブトキシカルボニル) アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[tert-ブトキシカル
ボニル]-ヒドラジンが存在する場合には、20mlの塩化メ
チレンに溶解したピコリン酸クロライド( 先に記載した
ように合成する) のさらなる2 等量を添加する。18h 、
RTで攪拌後、その混合物を、塩化メチレンにより希釈
し、そして飽和NaHCO 3 溶液、水及びbrine で2 回洗浄
し、そしてその有機相を、2 部の塩化メチレンにより抽
出し、Na2 SO4 により乾燥し、塩化メチレン/ 酢酸エチ
ルに溶解し、10g のシリカ・ゲルを添加し、そしてその
混合物を蒸発により濃縮する。得られた粉体をシリカ・
ゲル・カラム( ヘキサン/ 酢酸エチル 1:1) に適用す
る。ヘキサン/ 酢酸エチル 1:1による溶出により、標題
の化合物を産生する:TLC R f (N)=0.17;t RET (V)=19.9
min;1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD ):0.6-1.85(m,11H,cycloh
exyl),1.36and1.40(2s,18H,2Boc),2.4-3.1(m,6H),4.28
(m,1H),5.28(m,2H),7.1-7.3(m,5H),7.72(m,1H),8.08(m,
1H),8.28(d,J=7Hz,1H),8.75(d,J=5Hz,1H)。
【０３９８】a)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(メトキシ
カルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[ ピリジン-2- イル
- カルボニル]-ヒドラジン: i.窒素雰囲気下、200mg(0.335mmol)の1-[2(S)-( ピリジ
ン-2- イル- カルボニル) オキシ-3(S)-(tert-ブトキシ
カルボニル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[シクロ
ヘキシルメチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラ
ジンを、200ml のギ酸に溶解し、そしてその溶液をRTで
16h 攪拌し、そして次いでHV下蒸発より濃縮する。その
残渣を3 部の塩化メチレン、飽和NaHCO 3 溶液及びbrin
e の間で分配し、そしてその有機相をNa2 SO4 により乾
燥し、そして蒸発により濃縮する(t RET (V)=11.9min)
。 ii. 上記の残渣を5.3ml の、アセトニトリル中の0.25M
NMM に溶解し、そして134mg(0.763mmol)のN-( メトキシ
カルボニル)-(L)-バリン( 例2b) 及び313mg(0.826mmol)
のHBTUを添加する。RTで18h 攪拌の間に、標題の化合物
が沈殿物の形態で分離し、そして次いで濾過し、そして
少量のアセトニトリルで洗浄する。t RET(V)=15.9min;F
AB-MS(M+H) + =554, 1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 ):0.64a
nd0.70(2s,J=7Hz,(H 3 C)2 C),0.81(m,2Hax-C6 H 11),
1.08(m,3H ax-C6 H 11),1.30(m,H1-ax-C6 H 11),1.57
(m,3H eq-C6 H 11),1.74(m,1H eq-C6 H 11),1.79(octet,
J=7Hz,HC(CH3 ) 2 ),1.88(m,1H eq-C6H 11),2.47-2.60
(m,H-C 1 ,HCH-C6 H 11),2.66-2.84(m,H-C 1 ,HCH-C6 H
11,H2C-phenyl),3.44(m,HC 2 ),3.50(s,H 3 C-O),3.73
(m,HC α-Val),3.94(m,HC 3 ),4.94(s,HO),6.97(d,J=9H
z,HN-Val),7.05(m,HC phenyl),7.12(m,4HC phenyl ),7.
51(d,J=9Hz,HN-C 3 ),7.61(m,H5 -Py),8.00(m,H 3 -Py,
H 4 -Py),8.61(d,J=5Hz,H 6 -Py),9.70(s,HN-N) 。
【０３９９】例38:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノ
リン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4-
フェニル- ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N- メトキシカル
ボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン:例40に類似して、8
ml の0.3M NMM/DMF中の157.4mg(0.898mmol)のN-( メト
キシカルボニル)-(L)-バリン( 例2b) 及び453mg(0.817m
mol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル-ブ
チル]-1-[ フェニルメチル]-ヒドラジンを、340mg(0.89
8mmol)のHBTUと反応させる。カラム・クロマトグラフィ
ー(SiO2 、塩化メチレン->塩化メチレン/ メタノール5
0:1->25:1) により、標題の化合物を産生する:TLC R f
(J')=0.16;t RET(V)=13.6min;FAB-MS(M+H) + =712 。例39:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ ベンジル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)-
バリール]-ヒドラジン: 保護ガス下、36mg(0.189mmol)
のN-( エトキシカルボニル)-(L)-バリン( 例9a) 、35mg
(0.259mmol) のHOBT及び38mg(0.198mmol) のEDC を、0.
7ml の0.3M NMM/DMF中に溶解し、そしてその溶液をRTで
10分間攪拌する。100mg(0.180mmol)の1-[2(S)-ヒドロキ
シ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギ
ニル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチ
ル]-ヒドラジン( 例40a)を添加し、そしてその混合物を
RTで18h 攪拌する。反応混合物をHV下蒸発により濃縮
し、そして次いでその残渣を酢酸エチルに溶かし、そし
て2 部の10% クエン酸溶液、水、飽和NaHCO 3 溶液及び
brine で洗浄する。その水相を酢酸エチルで抽出し、そ
して一緒にした有機相をNa2 SO4 で乾燥させ、そして蒸
発により濃縮する。カラム・クロマトグラフィー(Si
O2 、塩化メチレン/ メタノール12:1) により標題の化
合物を産生する:TLC R f (I')=0.25;t RET (V)=14.3mi
n。例40:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[ ベンジル]-2-[N- ベンジルオキシカルボニル
-(L)- バリール]-ヒドラジン: 窒素雰囲気下、50mg(0.19
8mmol) のZ-(L)-バリン( 例9a) 及び100mg(0.18mmol)
の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニ
ル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ フェニルメチル]-ヒドラジンを、1.8mlの、DMF
中の0.3M NMMに溶解し、75.1mg(0.198mmol) のHBTUを
添加し、そしてその混合物を、RTで18h 攪拌する。反応
混合物をHV下蒸発により濃縮し、そしてその残渣を酢酸
エチルに溶かし、そして2 部の10% クエン酸溶液、水、
飽和NaHCO 3 溶液及びbrine で洗浄する。その水相を酢
酸エチルでさらに2 回抽出し、そして一緒にした有機相
をNa2 SO4 により乾燥させ、そして蒸発により濃縮す
る。カラム・クロマトグラフィー(SiO2 、塩化メチレン
/ メタノール19:1) により標題の化合物を産生する:TLC
R f (J')=0.27;t RET (V)=15.7min;FAB-MS(M+H) + =78
8 。
【０４００】出発物質を以下のように合成する: a)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニ
ル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ フェニルメチル]-ヒドラジン 1.0g(1.53mmol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリ
ン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フ
ェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[tert-ブトキ
シカルボニル]-ヒドラジン( 例29B)を、10mlのギ酸に保
護ガス下で溶解し、RTで16h 攪拌する。ギ酸をHV下蒸発
により濃縮し、その残渣を3 部の酢酸エチル、飽和NaHC
O 3 溶液及びbrine の間で分配し、そしてその有機相を
Na2 SO4により乾燥し、そして蒸発により濃縮し、標題
の化合物を産生する:t RET (V)=10.7min。例41: 本明細書の全体にわたり述べた方法の中の1 つに
従って、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カ
ルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N- アリルオキシカルボニル
-(L)- バリール]-ヒドラジンを合成する。例42: 本明細書の全体にわたり述べた方法の中の1 つに
従って、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カ
ルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N- メトキ
シカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジンを合成する。例43: 1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[p-(メトキシフェニル) メチル]-2-[N-( ベン
ジルオキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン :窒
素雰囲気下、330mg(1.32mmol) のZ-(L)-バリン及び700m
g(1.197mmol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン
-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェ
ニル- ブチル]-1-[p-(メトキシフェニル) メチル]-ヒド
ラジン( 例49B)a)) を、11.6mlの、DMF 中の0.3M NMMに
溶解し、0.50g(1.32mmol) のHBTUを添加し、そしてその
混合物を、RTで18h 攪拌する。反応混合物をHV下蒸発に
より濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶かし、そ
して飽和NaHCO 3 溶液、水及びbrine で洗浄する。その
水相を酢酸エチルでさらに2 回抽出し、そして一緒にし
た有機相をNa2 SO4 により乾燥させ、そして蒸発により
濃縮する。カラム・クロマトグラフィー(SiO2 、酢酸エ
チル) により標題の化合物をDIPEからの結晶化後に産生
する:TLC R f (G')=0.50;t RET (V)=15.4min。
【０４０１】例44: 本明細書の全体にわたり述べた方法
の中の1 つに従って、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キ
ノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-
2-[N- アリルオキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラ
ジンを合成する。例45: 本明細書の全体にわたり述べた方法の中の1 つに
従って、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カ
ルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4-(4-メトキシ
フェニル)-ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N- メトキシカル
ボニル-(L)- バリール]-ヒドラジンを合成する。例46: 本明細書の全体にわたり述べた方法の中の1 つに
従って、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カ
ルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4-(4-メトキシ
フェニル)-ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N- ベンジルオキ
シカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジンを合成する。例47: 本明細書の全体にわたり述べた方法の中の1 つに
従って、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カ
ルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4-(4-ベンジル
オキシフェニル)-ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N- メトキ
シカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジンを合成する。例48: 本明細書の全体にわたり述べた方法の中の1 つに
従って、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カ
ルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4-(4-ベンジル
オキシフェニル)-ブチル]-1-[ ベンジル]-2-[N- アリル
オキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジンを合成す
る。
【０４０２】例49:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノ
リン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4-
フェニル- ブチル]-1-[p-(メトキシフェニル) メチル]-
2-[N-( エトキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジ
ン: 例39) に類似して、71.2mg(0.376mmol) のN-( エトキシ
カルボニル)-(L)-バリン( 例9a) 、66mg(0.487mmol) の
HOBT及び72.1mg(0.376mmol) のEDC 及び200mg(0.34mmo
l) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
ボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブ
チル]-1-[p-(メトキシフェニル) メチル]-ヒドラジン
を、1.33mlの0.3M NMM/DMF中で反応させる。カラム・ク
ロマトグラフィー(SiO2 、塩化メチレン->塩化メチレン
/ メタノール50:1->20:1) により標題の化合物を産生す
る:t RET (V)=13.9min。出発物質を以下のように合成す
る: a)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニ
ル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[p-(メトキシフェニル) メチル]-ヒドラジン例40
a)に類似して、4.6g(6.71mmol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3
(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニ
ル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[p-(メトキシフェ
ニル) メチル]-2-[tert-ブトキシカルボニル]-ヒドラジ
ン( 例29C)を、168ml のギ酸中で反応させ、標題の化合
物を作る:t RET (V)=10.8min。
【０４０３】例50: 本明細書の全体にわたり述べた方法
の中の1 つに従って、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キ
ノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-
2-[N- アリルオキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラ
ジンを合成する。例51: 本明細書の全体にわたり述べた方法の中の1 つに
従って、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カ
ルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[4- ベンジルオキシフェニルメチル]-2-[N-
メトキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジンを合成
する。例52: 本明細書の全体にわたり述べた方法の中の1 つに
従って、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カ
ルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[4- ベンジルオキシフェニルメチル]-2-[N-
アリルオキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジンを
合成する。例53: 以下のものを本明細書の全体にわたり述べた方法
の中の1 つに類似して合成する: A)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール) アミノ-4- シクロヘキシル- ブチル]-1
-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシカルボ
ニル-(L)- バリール]-ヒドラジン; B)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール) アミノ-4- シクロヘキシル- ブチル]-1
-[4- イソブトキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシカ
ルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン; C)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール) アミノ-4- シクロヘキシル- ブチル]-1
-[4- エトキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシカルボ
ニル-(L)- バリール]-ヒドラジン; D)1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
(L)- バリール) アミノ-4- シクロヘキシル- ブチル]-1
-[4- ベンジルオキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシ
カルボニル-(L)- バリール]-ヒドラジン;例54: 本明細書の全体にわたり述べた方法の中の1 つに
類似して1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボ
ニル-(L)- バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-
[ シクロヘキシルメチル]-2-[2- ピリジルカルボニル]-
ヒドラジンを合成する。
【０４０４】例55:1-[2(S)- ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノ
リン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4-
フェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[N-(メトキ
シ- エトキシ- エトキシカルボニル-(L)- バリール]-ヒ
ドラジン:例40に類似して、1.8ml の0.3M NMM/DMF中の5
2mg(0.198mmol) のN-(2-(2-メトキシ- エトキシ)-エト
キシ)-カルボニル-(L)- バリン( 例11a)及び100mg(0.18
mmol) の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カ
ルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ フェニルメチル]-ヒドラジンを、75.1mg
(0.198mmol) のHBTUと反応させる。その蒸発残渣を塩化
メチレンに溶かし、そして2 部の10% クエン酸溶液、
水、飽和NaHCO 3 溶液及びbrine で洗浄する。その水相
を塩化メチレンでさらに2 回抽出し、そして一緒にした
有機相をNa2 SO4により乾燥させ、そして蒸発により濃
縮する。カラム・クロマトグラフィー(SiO 2 、塩化メチ
レン/ メタノール19:1) により標題の化合物を産生す
る:TLC R f (J')=0.08;t RET (V)=13.5min;FAB-MS(M+H)
+ =800 。例56:1-[2(S)-(2-ピリジル- カルボニル) オキシ-3(S)-
(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) ア
ミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[N
-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: 例3
7に類似して、0.8ml の塩化メチレン中の51mg(0.416mmo
l) のピコリン酸を、59μl(0.416mmol)の1-クロロ-N,N,
2- トリメチル-1- プロペンアミンによりその酸クロラ
イドに変換する。0.5ml のジオキサン及び0.4ml のピリ
ジンを後者に添加した後、その混合物を、0.5mg のDMAP
の存在中、5ml のジオキサン中で、148mg(0.208mmol)の
1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニ
ル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブチ
ル]-1-[ フェニルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-
(L)-バリール]-ヒドラジン( 例38) と反応させる。18h
後、HPLCに従いその抽出物の全てがアシル化されていな
い場合さらに酸クロライドを添加する。カラム・クロマ
トグラフィー(SiO2 、塩化メチレン->塩化メチレン/メ
タノール15:1) により標題の化合物を産生する:FAB-MS
(M+H) + =817 。例57: 1-[2(S)-ブチルオキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カ
ルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル-
ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[N- ( メトキシカルボ
ニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン: 窒素雰囲気下、少量
のDMAP及び0.2ml のブチル酸クロライドを、3.5ml のジ
オキサン中の、121mg(0.17mmol) の1-[2(S)-ヒドロキシ
-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニ
ル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチ
ル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラ
ジン( 例38) の、2mlの塩化メチレンのそして0.4ml の
ピリジンの溶液に添加する。塩化メチレンによるその反
応混合物の希釈、2 部の飽和NaHCO 3 溶液、水及びbrin
e による洗浄、2 部の塩化メチレンによるその水相の抽
出、その有機相のNa2 SO4 による乾燥、蒸発による濃縮
及びカラム・クロマトグラフィー(SiO2 、塩化メチレン
/ メタノール50:1->19:1) により標題の化合物を産生す
る:TLC R f (I')=0.5;t RET (V)=15.6min 。
【０４０５】例58:1-[2(S)-(2-ピリジル- カルボニル)
オキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパ
ラギニル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[p-(メトキ
シフェニル) メチル]-2-[N-(ベンジルオキシ)-(L)-バリ
ール]-ヒドラジン: 例37) に類似して、2ml の塩化メチレン中の72.7mg(0.5
91mmol) の2-ピコリン酸を、87μl(0.614mmol)の1-クロ
ロ-N,N,2- トリメチル-1- プロペンアミンによりその酸
クロライドに変換する。1.36mlのピリジンを後者に添加
した後、その混合物を、1mg のDMAPの存在中、100mg(0.
118mmol)の1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2-
カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4- フェニル
- ブチル]-1-[p-(メトキシフェニル) メチル]-2-[N-(ベ
ンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン(
例43) と反応させる。HPLCに従いその抽出物の全てがア
シル化されるまで、さらに酸クロライドを添加し、標題
の化合物を産生する。例59: 1-[2(S)-( メトキシ- アセトキシ)-3(S)-(N-( キ
ノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル) アミノ-4
- フェニル- ブチル]-1-[p-(メトキシフェニル)メチル]
-2-[N- ( ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール]-
ヒドラジン: 例34に類似して、2.4ml のジオキサン及
び0.14mlのピリジン中の、100mg(0.118mmol)の1-[2(S)-
ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-ア
スパラギニル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[p-(メ
トキシフェニル) メチル]-2-[N-(ベンジルオキシカルボ
ニル)-(L)-バリール]-ヒドラジン( 例43))を、0.7mg の
DMAPの存在中、38.5μl(0.35mmol) のメトキシ酢酸クロ
ライドによりアシル化し、標題の化合物を産生する:t
RET (V)=17.8min。
【０４０６】例60: ゼラチン溶液 先の例中に述べた活性成分としての式(I) の化合物の中
の1 つの、可溶化剤として20% サイクロデキストリンを
含む滅菌濾過の水溶液を、無菌条件下、保存剤としてフ
ェノールを含む滅菌ゼラチン溶液と加熱しながら混合
し、1.0ml の溶液が以下の組成: 活性成分 3mg ゼラチン 150.0mg フェノール 4.7mg 可溶化剤としての20% サイクロ デキストリン含有蒸留水 1.0ml をもつをもつようにする。
【０４０７】例61: 注射のための滅菌乾燥物 先の例中に述べた活性成分としての式(I) の化合物の中
の1 つの5mg を、可溶化剤として、20mgのマニトール及
び20% のシクロデキストリンを含む1ml の水溶液に溶解
する。この溶液を、滅菌濾過し、そして無菌条件下、2m
l のアンプルに導入し、十分に冷凍し、そして凍結乾燥
する。使用前に、この凍結乾燥物を、1ml の蒸留水又は
1ml の生理食塩水溶液に溶解する。この溶液を、筋肉中
又は静脈中に投与する。上記のような形成物を、2 室の
注射アンプル中に導入することもできる。
【０４０８】例62: 鼻へのスプレー 先の例中に述べた式(I) の化合物の中の1 つの細かく粉
砕した粉体(<5.0 μm)の500mg を、3.5ml のMyglyol812
商標登録及び0.08g のベンジルアルコールの混合物中に
活性成分として懸濁する。この懸濁液を、計量弁をもつ
容器中に導入する。5.0gのFreon12 商標登録を、加圧
下、上記弁を通して上記容器中に導入する。振とうによ
り、この"Freon" を、上記のMyglyol/ベンジルアルコー
ル混合物に溶解する。このスプレー容器は、別々に投与
できる約100 回の単一投与量を含んでいる。
【０４０９】例63: フィルム- 被覆錠剤 100mg の活性成分をそれぞれに含んで成る10 000錠剤の
調製のために、以下の成分を使用する: 活性成分 1000g コーンスターチ 680g コロイド状シリカ 200g ステアリン酸マグネシウム 20g ステアリン酸 50g ナトリウム・カルボキシメチル澱粉 250g 水 適量 先の例中に述べた活性成分としての式(I) の化合物の中
の1 つ、50g のコーンスターチ及びコロイド状シリカの
混合物を、250gのコーンスターチ及び2.2kg の脱イオン
水から作られた澱粉ペーストと共に、湿った固まりに加
工する。これを、3mm のメッシュ・サイズをもつ篩に通
し、そして30分間、45℃において、流床乾燥機(fluidis
ed bed drier) 内で乾燥する。この乾燥粒状物を、1mm
のメッシュ・サイズをもつ篩に通し、330gのコーンスタ
ーチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びナ
トリウム・カルボキシメチル澱粉の、前もって篩にかけ
た混合物(1mmサイズ) と共に混合し、そして圧縮し、僅
かなドーム形(slightly biconvex) 錠剤を作る。
【０４１０】
【発明の効果】薬理学的データ 例64: 式(II)の化合物によるHIV-1 プロテアーゼの阻
害: アイコサペプチドによる先に記載した方法を使用し
て、以下のIC50値を、上記参照例又は上記例の式(II)の
化合物により得る: 参照例番号 IC 50( μM) 8 0.36 9 0.5 18 0.35 20 0.3 21 0.85 27 0.14 30 0.95 40 0.13 43 0.18 44 0.13 49 0.25 50 0.37 56 0.112 59 0.1 63 0.38 64 0.38 69 0.3 70 0.14 例番号 IC 50 (μM) 8 0.042 15B) 0.015 23 0.048 30 0.016 39 0.042 42 0.033 43 0.042 50B 0.074 55 0.033
【０４１１】例65: 式(II)の化合物と比較した式(I) の
化合物の血中濃度:式(I) の又は式(II)の化合物の投与
後の、式(I) の化合物の血中濃度を測定するための方法
であって、先に記載したものに従って、HIV-1 プロテア
ーゼ阻害する式(II)の化合物の以下の血中濃度を得る(
最初に、遊離のヒドロキシ基をもつ式(II)の化合物の例
を与え、そして次に、その対応するアシル化された例を
述べる): 120mg p.o. の投与後の 分で与える時間の後の血中濃度( μM) 化合物の例番号 R 5 30分後 60 分後 120 分後 例2a) -OH 0.2 - 0.2 例2 アセトキシ - 18.5 18.2 例3 ピリジン-2- イル-CO-O- >20 >20 >20 例4b ブチリル- オキシ 10.7 11.8 17.8 例36 メトキシ- アセトキシ 7.4 13 9.9 30分後 60 分後 120 分後 例1a) -OH - <0.5 - 例1 アセトキシ 2.8 3.9 4.3
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 7431−4Ｃ 31/47 7431−4Ｃ 31/495 7431−4Ｃ 31/505 7431−4Ｃ 31/535 7431−4Ｃ 31/54 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 243/18 9160−4Ｈ 307/02 7419−4Ｈ 311/01 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/04 9284−4Ｃ 209/44 Ｚ 9284−4Ｃ 213/55 213/79 215/48 239/38 8615−4Ｃ 241/18 8615−4Ｃ 257/02 7433−4Ｃ 263/48 277/42 279/12 295/12 Ｚ 401/12 ２１５ 7602−4Ｃ 403/12 ２３３ 7602−4Ｃ 521/00 8314−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 303/36 (72)発明者 グイド ボルト スイス国，5264 ギプフ−オベルフリク, ブロイマテヘ 16 (72)発明者 マルク ラン フランス国，68200 ムルフス，リュ ド ゥ バルドワウ 24 (72)発明者 シュリパッド バグワット アメリカ合衆国，ニュージャージー 07076，スコッチ プレインス，ビクター ストリート 321

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式(I) : 【化１】 〔式中、R 1 及びR 9 がそれぞれ独立して水素; アシ
    ル; 非置換又は置換アルキル; スルホ; 又はR 1 及びR
    9 基の1 以下が水素である場合に、非置換又は置換アル
    キル、アリール若しくは複素環により置換されたスルホ
    ニルであり; そしてR 2 及びR 8 がそれぞれ独立して水
    素又は非置換又は置換アルキルであり; R 3及びR 4 が
    それぞれ独立して水素、非置換又は置換アルキル、非置
    換又は置換シクロアルキル若しくはアリールであり;R
    5 がアシルオキシであり;R 6 が水素であり; そして、R
    7 が非置換又は置換アルキル、非置換又は置換シクロ
    アルキル若しくはアリールである。〕により表される化
    合物（但し、式中、R 1 及びR 9 がそれぞれアセチルで
    あり、R 2 、R 3 、R 4 、R 6 及びR 8 がそれぞれ水素
    であり、R 5 がアセトキシであり、そしてR 7 が2,2-[N
    -(エトキシカルボニルメチル)-N-メチル]ヒドラジン-1-
    イルカルボニルメチルである化合物を除く。）又は塩
    形成基が在る場合にはその化合物の塩。
  2. 【請求項２】 式中、R 1 及びR 9 が、それぞれ独立し
    て水素；低級アルカノイル；アリール−低級アルカノイ
    ルであって、アリールが6 から14までの炭素原子をも
    ち、そして非置換又は低級アルキル、ハロ- 低級アルキ
    ル、フェニル、1-若しくは2-ナフチル、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、カルバモイル- 低級アルコキシ、N-低級
    アルキルカルバモイル- 低級アルコキシ、N,N-ジ- 低級
    アルキルカルバモイル- 低級アルコキシ、アミノ、モノ
    - 若しくはジ- 低級アルキルアミノ、低級アルカノイル
    アミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
    ニル、フェニル-,ナフチル- 若しくはフルオレニル- 低
    級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、
    低級アルキルスルホニル、ホスホノ、ヒドロキシ- 低級
    アルコキシホスホリル若しくはジ- 低級アルコキシホス
    ホリル、カルバモイル、モニ- 若しくはジ- 低級アルキ
    ルカルバモイル、スルファモイル、モノ- 若しくはジ-
    低級アルキルアミノスルホニル、ニトロ及び/ 又はシア
    ノによりモノ- 〜トリ- 置換されており、そして、低級
    アルカノイルが非置換又はカルバモイルにより、又は低
    級アルキル、カルボキシ- 低級アルキル、低級アルコキ
    シカルボニル- 低級アルキル、ジ- 低級アルキルアミノ
    - 低級アルキル、ヒドロキシ- 低級アルキル及びジ- 低
    級アルコキシ- 低級アルキルから選ばれた1 又は2 の基
    によりその窒素原子において置換されているカルバモイ
    ルにより置換されているもの; 複素環- 低級アルカノイ
    ルっであって、複素環が環炭素原子又は環窒素原子を介
    して結合されている、チエニル、フリール、ピロールイ
    ル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、オキサゾール
    イル、チアゾールイル、テトラゾールイル、ピリジル、
    ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドール
    イル、ベンズイミダゾールイル、キノールイル、イソキ
    ノールイル、3,1-ベンゾフラニル、シクロヘキサ[b] ピ
    ロールイル、シクロヘキサ[b] ピリジル、シクロヘキサ
    [b] ピラジニル、シクロヘキサ[b] ピリミジニル、ピロ
    リジニル、ピローリニル、イミダゾーリジル、ピペリジ
    ル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニ
    ル、S,S-ジオキソチオモルフォリニル、インドーリニ
    ル、イソインドーリニル、4,5,6,7-テトラヒドロインド
    ールイル、1,2,3,4-テトラヒドロキノールイル又は1,2,
    3,4-テトラヒドロイソキノールイルであるもの;(低級ア
    ルコキシ- 低級アルコキシ)-低級アルカノイル; 複素環
    - 低級アルカノイル( 独立して、複素環- 低級アルカノ
    イルR 1 又はR 9 のために先に定義したものと同じであ
    る) によりそのアミノ窒素原子において置換されたアミ
    ノ- 低級アルカノイル; 3 ハロゲン原子までを含むハロ
    - 低級アルカノイル;(N-複素環-低級アルキルカルバモ
    イル)-低級アルカノイルであって、複素環がピロールイ
    ル、フリール、チエニル、イミダゾールイル、ピラゾー
    ルイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、ピリジ
    ル、ピラジニル、ピリミジニル、インドールイル、キノ
    ールイル及びイソキノールイルであって全部又は部分的
    に飽和されてもよいものからモルフォリニル及びチオモ
    ルフォリニルから選ばれているもの; 低級アルコキシカ
    ルボニル; アリール- 低級アルコキシカルボニルであっ
    て、アリールが低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、ハロゲン及び/ 又はニトロによりモノ- 若しくは
    ポリ- 置換されている、フェニル、ビフェニル、1-若し
    くは2-ナフチル、フルオレニル、又はフェニルであるも
    の; 複素環- 低級アルコキシ- カルボニルであって、複
    素環がピロールイル、フリール、チエニル、イミダゾー
    ルイル、ピラゾールイル、オキサゾールイル、チアゾー
    ルイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インド
    ールイル、キノールイル及びイソキノールイルであって
    全部又は部分的に飽和されてもよいものからそしてモル
    フォリニル及びチオモルフォリニルから選ばれているも
    の、そして非置換又は低級アルキルにより置換されてい
    るもの; 低級アルケニルオキシ- カルボニルであって、
    その低級アルケニル基が飽和炭素原子を介してその酸素
    原子に結合されているもの; 低級アルケンスルホニル;
    複素環スルホニルであって、複素環がピロールイル、フ
    リール、チエニル、イミダゾールイル、ピラゾールイ
    ル、オキサゾールイル、チアゾールイル、ピリジル、ピ
    ラジニル、ピリミジニル、インドールイル、キノールイ
    ル及びイソキノールイルであって全部又は部分的に飽和
    されてもよいものからモルフォリニル及びチオモルフォ
    リニルから選ばれているもの、そして非置換又は低級ア
    ルキルにより置換されてもよいもの;N- 複素環- 低級ア
    ルキル-N- 低級アルキル- カルバモイルであって、複素
    環が独立して、複素環- 低級アルカノイルR 1 又はR 9
    の定義中で先に述べた基の中の1 つであるもの; 又はア
    ミノ酸の、1-カルボキシ官能基のカルボニル基を介して
    結合されているアシル基であって、そのアミノ官能基が
    遊離であるか又はR 1 及びR 9 のためにこれまで述べた
    他の基の中の1 つによりアシル化されており、そのアミ
    ノ酸残基が以下のアミノ酸: グリシン、アラニン、バリ
    ン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシ
    ン、セリン、ホモセリン、トレオニン、メチオニン、シ
    スチン、プロリン、トランス-3- 及びトランス-4- ヒド
    ロキシプロリン、フェニルアラニン、チロシン、4-アミ
    ノフェニルアラニン、4-クロロフェニルアラニン、4-カ
    ルボキシフェニルアラニン、β- フェニルセリン、フェ
    ニルグリシン、α-ナフチルアラニン、シクロヘキシル
    アラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン、
    インドリン-2- カルボン酸、1,2,3,4-テトラヒドロイソ
    キノリン-3-カルボン酸、アスパラギン酸、アスパラギ
    ン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、グル
    タミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リジ
    ン、δ- ヒドロキシリジン、オルニチン、3-アミノプロ
    パン酸、α, γ- ジアミノブチル酸及びα, β- ジアミ
    ノプロピオン酸、の1-カルボキシ基のカルボニルを介し
    て結合されている残基から選ばれており、上記のアミノ
    酸( グリシンを除く。)のそれぞれが、D-、L-若しくは
    (D,L)-型で存在することができ、そしてそのα-アミノ
    基が非置換又はR 1 及びR 9 のために先に述べた基の中
    の1 つ( アミノ酸の上記のアシル基の中の1 つを除く)
    によりN-アシル化されているもの; であり、 但し、上
    記の2 つの基R 1 及びR 9 の1 以下が水素であることが
    できるものとし、R 3 が、低級アルキル;C3 -C7 シクロ
    アルキル- 低級アルキルであって、C 3 -C7 シクロアル
    キルが非置換又は低級アルキル、ハロ- 低級アルキル、
    ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ- 若しくは
    ジ- 低級アルキルアミノ、ハロゲン、ニトロ及び/ 又は
    シアノによりモノ- 若しくはトリ- 置換されているも
    の; 又はアリール- 低級アルキルであって、アリールが
    独立して、アリール- 低級アルカノイルR 1 又はR 9 中
    で定義したものと同じであるもの; であり、R 5 が、低
    級アルカノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイ
    ルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、
    ドデカノイルオキシ、ヒドロキシ- 低級アルカノイルオ
    キシ、低級アルコキシ- 低級アルカノイルオキシ、低級
    アルカノイルオキシ- 低級アルカノイルオキシ、ハロ-
    低級アルカノイルオキシ、カルボキシ-低級アルカノイ
    ルオキシ、低級アルコキシカルボニル- 低級アルカノイ
    ルオキシ、カルバモイル- 低級アルカノイルオキシ、低
    級アルキル- カルバモイル- 低級アルカノイルオキシ、
    ジ- 低級アルキルカルバモイル- 低級アルカノイルオキ
    シ、ヒドロキシ- カルボキシ- 低級アルカノイルオキ
    シ、ヒドロキシ- 低級アルコキシカルボニル- 低級アル
    カノイルオキシ、ジ- ヒドロキシ- カルボキシ- 低級ア
    ルカノイルオキシ、ジヒドロキシ- 低級アルコキシカル
    ボニル- 低級アルカノイルオキシ、ピロールイルカルボ
    ニルオキシ、フリール- 低級アルカノイルオキシ、チエ
    ニルカルボニルオキシ、イミダゾールイル- 低級アルカ
    ノイルオキシ、ピリジル- 低級アルカノイルオキシ、イ
    ンドールイルカルボニルオキシ、キノールイル- 低級ア
    ルカノイルオキシ、ピロリジニルカルボニルオキシ、ピ
    ペリジニルカルボニルオキシ、モルフォリノカルボニル
    オキシ、チオモルフォリノカルボニルオキシ、モルフォ
    リノアセトキシ、チオモルフォリノアセトキシ又は4-低
    級アルキル-1- ピペラジノアセトキシ、低級アルケノイ
    ルオキシ、低級アルキノイルオキシ、C 3 -C8 シクロア
    ルキル- カルボニルオキシ、C 3 -C8 シクロアルキルア
    セトキシ、フェニル- 低級アルカノイルオキシであっ
    て、非置換、そのフェニル基内で、低級アルキル、ハロ
    - 低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シ、ピペリジノメチル、ピペラジン-1- イルメチル、4-
    低級アルキル-ピペラジン-1- イル- メチル、4-低級ア
    ルカノイル- ピペラジン-1- イルメチル、モルフォリノ
    - 低級アルキル、チオモルフォリノメチル、シアノ及び
    / 又はニトロによりモノ- 若しくはポリ- 置換されてい
    るもの、又は以下のアミノ酸: グリシン、アラニン、2-
    アミノブチル酸、3-アミノブチル酸、4-アミノブチル
    酸、3-アミノペンタン酸、4-アミノペンタン酸、5-アミ
    ノペンタン酸、3-アミノヘキサン酸、4-アミノヘキサン
    酸、5-アミノヘキサン酸、バリン、ノルバリン、ロイシ
    ン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリ
    ン、トレオニン、メチオニン、シスチン、プロリン、フ
    ェニルアラニン、チロシン、シクロヘキシルアラニン、
    トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グル
    タミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リジ
    ン、オルニチン、3-アミノプロパン酸、α, γ- ジアミ
    ノブチル酸及びα, β- ジアミノプロピオン酸、から選
    ばれたアミノ酸の、問題のアミノ酸のカルボキシ基から
    のカルボニルを含むカルボニルオキシ基を介して結合さ
    れた残基であって、上記のアミノ酸のそれぞれが、D-、
    L-若しくは(D,L)-型( 不斉炭素原子が無い場合を除
    く。) となることができ、アミノ基が非置換であるか、
    又は低級アルキルにより、ピリジル- 低級アルキルによ
    り及び/ 又はフェニル- 低級アルキルによりモノ- 若し
    くはジ- 置換されており、そして/ 又は、低級- アルカ
    ノイルにより、フェニル-低級アルカノイルにより、低
    級アルコキシカルボニルにより又はフェニル- 低級アル
    コキシカルボニルによりN-アシル化されているもの、で
    あり、そして、R 7 が、R 3 と独立して、R 3 のために
    定義した基の中の1 つである、請求項１に記載の式(1)
    の化合物、又は少なくとも1 つの塩形成基が存る場合に
    は、それらの塩。
  3. 【請求項３】 式中、R 1 が低級アルコキシカルボニ
    ル、ハロ- 低級アルコキシカルボニル、フェニル- 低級
    アルコキシカルボニル、一価の残基であって、バリン、
    アラニン、ロイシン及びイソロイシンから選ばれている
    脂肪族アミノ酸の、カルボニルを介して結合されている
    もの、又はそのアミノ窒素原子において、フェニル- 低
    級アルカノイル、モルフォリニル- 低級アルカノイル、
    チオモルフォリニル- 低級アルカノイル、ピリジル- 低
    級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル及びフェニ
    ル-低級アルコキシカルボニルの基の中の1 つによりア
    シル化された先に定義したような脂肪族アミノ酸の、カ
    ルボニルを介して結合されており、上記の全てのアミノ
    酸がD-、D,L-又はL-型であるものであり、R 2 が水素で
    あり、R 3 がフェニル- 低級アルキル、4-フルオロフェ
    ニル- 低級アルキル又はシクロヘキシル- 低級アルキル
    であり、R 4 が水素であり、R 5 が低級- アルカノイル
    オキシ、オクタノイルオキシ、デカノイルオキシ、ドデ
    カノイルオキシ、カルボキシ- 低級アルカノイルオキ
    シ、フリール- 低級アルカノイルオキシ、イミダゾール
    イル- 低級アルカノイルオキシ、ピリジル- 低級アルカ
    ノイルオキシ、キノールイル- 低級アルカノイルオキ
    シ、N-低級アルキルアミノアセトキシ、N,N-ジ- 低級ア
    ルキルアミノアセトキシ、N-低級アルキル-N- フェニル
    - 低級アルコキシカルボニルアミノアセトキシ、フェニ
    ル- 低級アルカノイルオキシ、4-モルフォリノメチルベ
    ンジルオキシ、4-ハロメチル- ベンジルオキシ、ヒスチ
    ジルオキシ又はプロリルオキシであり、R 6 が水素であ
    り、R 7 が低級アルキル、シクロヘキシル- 低級アルキ
    ル、フェニル- 低級アルキル、4-シアノフェニル- 低級
    アルキル又は4-フルオロフェニル- 低級アルキルであ
    り、R 8 が水素であり、そして、R 9 がR 1 のために述
    べた基の中の1 つであり、そしてR 3 及びR 5 の基を担
    持している不斉炭素原子がS-配置(configuration) であ
    る、請求項１に記載の式(1) の化合物、又は医薬として
    許容されるそれらの塩。
  4. 【請求項４】 式中、R 1 及びR 9 がN-カルボニルバリ
    ールであり、R 2 、R 4 、R 6 及びR 8 が水素であり、
    R 3 がベンジル又はシクロヘキシルメチルであり、R 5
    が低級アルカノイルオキシ又はピリジルカルボニルオキ
    シであり、そしてR 7 がシクロヘキシルメチル又はベン
    ジルである、請求項１に記載の式(1) の化合物、又は医
    薬として許容されるそれらの塩。
  5. 【請求項５】 以下の、1-[2(S)-アセトキシ-3(S)-(N-
    (2-メトキシエトキシカルボニル)-(L)-バリール)アミノ
    -4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-
    [N-(2-メトキシエトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒ
    ドラジン;1-[2(S)-アセトキシ-3(S)-(N-(メトキシカル
    ボニル)-(L)-バリール) アミノ-4-フェニル- ブチル]-1
    -[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)
    -(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-(2- ピリジルカル
    ボニル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バ
    リール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキ
    シルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリー
    ル] ヒドラジン;1-[2(S)-プロピオニルオキシ-3(S)-(N-
    (メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
    ニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メト
    キシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-
    ブチリルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バ
    リール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキ
    シルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリー
    ル] ヒドラジン;1-[2(S)-ペンタノイルオキシ-3(S)-(N-
    (メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
    ニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メト
    キシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-
    オクタノイルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-
    (L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シク
    ロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バ
    リール] ヒドラジン;1-[2(S)-デカノイルオキシ-3(S)-
    (N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フ
    ェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メ
    トキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)
    -ドデカノイルオキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-
    (L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シク
    ロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バ
    リール] ヒドラジン;1-[2(S)-ピバロイルオキシ-3(S)-
    (N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フ
    ェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メ
    トキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)
    -(2- フリールカルボニル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシ
    カルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチ
    ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボ
    ニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-(4- イミダ
    ゾールイルカルボニル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカル
    ボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-
    1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニ
    ル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-(4- イミダゾ
    ールイルアセチル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニ
    ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[
    シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-
    (L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-(3-(4-イミダゾー
    ルイル)-プロピオニル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカル
    ボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-
    1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニ
    ル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ベンゾイルオ
    キシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) ア
    ミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチ
    ル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラ
    ジン;1-[2(S)-(2- ピリジルアセチル) オキシ-3(S)-(N-
    (メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
    ニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メト
    キシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-
    (3-(ピリジン-2- イル)-プロピオニル) オキシ-3(S)-(N
    -(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
    ニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メト
    キシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-
    ( キノリン-2- イルカルボニル) オキシ-3(S)-(N-(メト
    キシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル-
    ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカ
    ルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-( アミ
    ノアセチル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-
    (L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シク
    ロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バ
    リール] ヒドラジン;1-[2(S)-(N- メチルアミノアセチ
    ル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリー
    ル) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシル
    メチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒ
    ドラジン;1-[2(S)-(N,N- ジメチルアミノアセチル) オ
    キシ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) ア
    ミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチ
    ル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラ
    ジン;1-[2(S)-(N- ベンジルオキシカルボニル-N- メチ
    ル- アミノアセチル) オキシ-3(S)-(N-(メトキシカルボ
    ニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-
    [ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカルボニル)-
    (L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-プロリルオキシ-3
    (S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
    - フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N
    -(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-
    [2(S)-(4- モルフォリノメチルベンゾイル) オキシ-3
    (S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4
    - フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N
    -(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-
    [2(S)-(4- クロロメチルベンゾイル) オキシ-3(S)-(N-
    (メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェ
    ニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メト
    キシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-
    (3- カルボキシプロピオニル) オキシ-3(S)-(N-(メトキ
    シカルボニル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブ
    チル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシカル
    ボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキ
    シ-3(S)-(N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール) アミ
    ノ-4-フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2
    -[N-(メトキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;
    1-[2(S)-ブチリルオキシ-3(S)-(N-(メトキシ- カルボニ
    ル)-(L)-バリール) アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[
    シクロヘキシルメチル]-2-[N-(メトキシ- カルボニル)-
    (L)-バリール] ヒドラジンから選ばれている請求項１に
    記載の式(1) の化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩。
  6. 【請求項６】 式中、R 1 がキノリン-2- イル- アルボ
    ニル-(L)- アスパラギニルであり、R 2 が水素であり、
    R 3 がフェニルメチル、4-低級アルコキシフェニルメチ
    ル又は4-ベンジルオキシフェニルメチルであり、R 4 が
    水素であり、R 5 が低級- アルカノイルオキシ、オクタ
    ノイルオキシ、デカノイルオキシ、ドデカノイルオキ
    シ、パルミトイルオキシ、低級アルコキシ- 低級アルカ
    ノイルオキシ、カルボキシ- 低級アルカノイルオキシ、
    フリール- 低級アルカノイルオキシ、イミダゾールイル
    - 低級アルカノイルオキシ、ピリジル- 低級アルカノイ
    ルオキシ、例えば、特にピリジニル- カルボニルオキ
    シ、例えば、2-若しくは3-ピリジニルカルボニルオキ
    シ、キノールイル- 低級アルカノイルオキシ、アミノア
    セトキシ、N-低級アルキルアミノアセトキシ、N,N-ジ-
    低級アルキルアミノアセトキシ、N-低級アルキル-N- フ
    ェニル- 低級アルコキシカルボニルアミノアセトキシ、
    フェニル- 低級アルカノイルオキシ、4-モルフォリノメ
    チルベンゾイルオキシ、4-ハロメチルベンゾイルオキ
    シ、ヒスチジルオキシ又はプロリルオキシであり、R 6
    が水素であり、R 7 がフェニルメチル、4-低級アルコキ
    シフェニルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、R
    8 が水素であり、そして、R 9 が低級アルコキシカルボ
    ニル-(L)- バリール、低級アルコキシ- 低級アルコキシ
    - 低級アルコキシ- カルボニル-(L)- バリール、フェニ
    ル- 低級アルコキシカルボニル-(L)- バリール、低級ア
    ルカノイル-(L)- バリール、ベンジルアミノカルボニ
    ル、C 3 -C7 アルケニルオキシカルボニル又は低級アル
    コキシカルボニルである、請求項１に記載の式(1) の化
    合物、又は医薬として許容されるそれらの塩。
  7. 【請求項７】 以下の、1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-
    (キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ
    -4- フェニル- ブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-
    [N-(ベンジルオキシカルボニル)-(L)-バリール] ヒドラ
    ジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カル
    ボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニル- ブ
    チル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- メトキシ- カ
    ルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロ
    キシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラ
    ギニル)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[ ベンジル]-2
    -[N- エトキシ- カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジ
    ン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボ
    ニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4- フェニル- ブチ
    ル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N- メトキシ-
    カルボニル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒド
    ロキシ-3(S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパ
    ラギニル)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[4- メトキ
    シフェニルメチル]-2-[N- ベンジルオキシ- カルボニ
    ル)-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3
    (S)-(N-(キノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニ
    ル)アミノ-4- フェニル- ブチル]-1-[4- メトキシフェ
    ニルメチル]-2-[N- アリルオキシ- カルボニル)-(L)-バ
    リール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(キ
    ノリン-2- カルボニル)-(L)-アスパラギニル)アミノ-4-
    フェニル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-[N-(2-(2-
    メトキシエトキシ) エトキシカルボニル)-(L)-バリー
    ル] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N-(2-メト
    キシエトキシ) アセチル-(L)- バリール)アミノ-4- フ
    ェニルブチル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N-(2-メ
    トキシエトキシ) アセチル-(L)- バリール] ヒドラジ
    ン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル-
    (L)- バリール) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[4- ヒド
    ロキシ- フェニルメチル]-2-[N- メトキシカルボニル-
    (L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
    (N- アセチル-(L)- バリール) アミノ-4- フェニルブチ
    ル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N- アセチル-
    (L)- バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-
    (N- メトキシカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フ
    ェニルブチル]-1-[4- メトキシフェニルメチル]-2-[N-
    メトキシカルボニル-(L)- バリール] ヒドラジン;1-[2
    (S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキシカルボニル-(L)- バ
    リール) アミノ-4-フェニルブチル]-1-[4- メトキシフ
    ェニルメチル]-2-[N- エトキシカルボニル-(L)- バリー
    ル] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- エトキ
    シカルボニル-(L)- バリール) アミノ-4-フェニルブチ
    ル]-1-[ シクロヘキシルメチル]-2-[N- エトキシカルボ
    ニル-(L)-バリール] ヒドラジン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3
    (S)-(N-(メトキシ- カルボニル)-(L)-バリール) アミノ
    -4- シクロヘキシル- ブチル]-1-[ フェニルメチル]-2-
    [N- メトキシ- カルボニル-(L)- バリール] ヒドラジ
    ン;1-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(N- メトキシカルボニル)
    -(L)-バリール) アミノ-4-フェニル- ブチル]-1-[ シク
    ロヘキシルメチル]-2-[2- ピリジルカルボニル] ヒドラ
    ジンを含んで成る群から選ばれている化合物、又は医薬
    として許容されるそれらの塩。
  8. 【請求項８】 医薬として許容される担体と一緒になっ
    て、少なくとも1 つの塩形成基をもつ請求項１〜７のい
    ずれか１項に記載の式(I) の化合物、又はこのような化
    合物の医薬として許容される塩を、含んで成る医薬組成
    物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式
    (I) の化合物、又はそれらの塩を、少なくとも1 つの医
    薬として活性のある担体と混合することを含んで成る医
    薬組成物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式(I) の化合物の製
    造方法であって、 a)以下の式(II)のヒドロキシ化合物: 【化２】 〔ここで、上記の基は、式(I) の化合物のために定義し
    たものと同じである〕を、以下の式(III) のカルボン
    酸: 【化３】 〔ここで、R 5 が式(I) の化合物のために定義したもの
    と同じである〕、又はそれらの反応性誘導体によりアシ
    ル化し、本反応において参加を意図されていない式(II)
    及び式(III) の出発物質内の遊離官能基を、所望によ
    り、保護形態とし、そして存在する保護形態のいずれを
    も除去し、又は、 b)式(I) の化合物( ここで、R 9 が非置換の又は置換さ
    れたアルキル、アリール又は複素環により置換されたア
    シル、スルホ、又はスルホニルであり、残りの基は定義
    したものと同じである。) の製造のために、以下の式(I
    V)のアミノ化合物: 【化４】 〔ここで、上記の基は直前に定義したものと同じであ
    る。〕を、以下の式 (Ｖ)の酸: 【化５】 〔ここで、R 9 ' はR 9 のために定義したものと同じで
    あるが、水素及び非置換又は置換アルキルを除いたもの
    である。〕、又はそれらの反応性誘導体により縮合し、
    本反応において参加するものを除いた遊離官能基を、所
    望により、保護形態とし、そして存在する保護形態のい
    ずれをも除去、又は、 c)式(I) の化合物( ここで、R 1 が非置換の又は置換さ
    れたアルキル、アリール又は複素環により置換されたア
    シル、スルホ、又はスルホニルであり、残りの基は定義
    したものと同じである。) の製造のために、以下の式(V
    I)のアミノ化合物: 【化６】 〔ここで、上記の基は直前に定義したものと同じであ
    る。〕を、以下の式(VII)の酸: 【化７】 〔ここで、R 1 ' はR 1 のために定義したものと同じで
    あるが、水素及び非置換又は置換アルキルを除いたもの
    である。〕、又はそれらの反応性誘導体により縮合し、
    本反応において参加するものを除いた遊離官能基を、所
    望により、保護形態とし、そして存在する保護形態のい
    ずれをも除去し、又は、 d)式(I) の化合物( ここで、R 1 及びR 9 が、非置換の
    又は置換されたアルキル、アリール又は複素環により置
    換されたアシル、スルホ、又はスルホニルから選ばれて
    いる2 つの同一な基であり、残りの基は定義したものと
    同じである。) の製造のために、以下の式(VIII)のジア
    ミノ化合物: 【化８】 〔ここで、上記の基は直前に定義したものと同じであ
    る。〕を、上記の同一なR 1 及びR 9 基を導入するのに
    好適な酸〔ここで、R 1 及びR 9 は直前に定義したもの
    と同じである。〕、又はそれらの反応性誘導体により縮
    合し、本反応において参加するものを除いた遊離官能基
    を、所望により、保護形態とし、そして存在する保護形
    態のいずれをも除去し、又は、 e)式(I) の化合物( ここで、R 7 の代わりに、非置換の
    又は置換されたアルキル又はシクロアルキルであるR
    7 ''基が在る。) の製造のために、以下の式(I')の化
    合物: 【化９】 〔ここで、R 7 ’が水素であり、そして残りの基は定義
    したものと同じである。〕において、上記のR 7 ''基
    を、以下の式(XII) の化合物: 【化１０】 〔ここで、Ｘが脱離基であり、R 7 ''が非置換の又は置
    換されたアルキル又はシクロアルキルである〕による置
    換により導入し、本反応において参加するものを除いた
    遊離官能基を、所望により、保護形態とし、そして存在
    する保護形態のいずれをも除去し、又は、 f)上記の置換基が先に定義したものと同じである式(I)
    の化合物物において、問題の式(I) の化合物中に少なく
    とも1 つの官能基が保護基により保護されている場合に
    は、その存在する保護基を除去し、そして、所望によ
    り、先の工程a)〜f)のいずれか1 つに従い得られる、少
    なくとも1 つの塩形成基をもつ式(I) の化合物を、その
    塩に変換し、又は、得られる塩を、その遊離化合物に若
    しくは異なる塩に変換し、そして/ 又は、得られるアイ
    ソマーの混合物のいずれをも分割し、そして/ 又は、本
    発明に記載の式(I) の化合物を、本発明に記載の式(I)
    の異なる化合物に変換する、ような方法。
JP5324735A 1992-12-23 1993-12-22 抗レトロウイルス・ヒドラジン誘導体 Pending JPH06279386A (ja)

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