HUT66494A - Antiretroviral hydrazine derivatives, pharmaceutical comp. cont. them and process to prepare them - Google Patents

Antiretroviral hydrazine derivatives, pharmaceutical comp. cont. them and process to prepare them Download PDF

Info

Publication number
HUT66494A
HUT66494A HU9303722A HU9303722A HUT66494A HU T66494 A HUT66494 A HU T66494A HU 9303722 A HU9303722 A HU 9303722A HU 9303722 A HU9303722 A HU 9303722A HU T66494 A HUT66494 A HU T66494A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
alkyl
valyl
group
methoxycarbonyl
Prior art date
Application number
HU9303722A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303722D0 (en
Inventor
Guido Bold
Marc Lang
Alexander Faessler
Bhagwat Shripad Dr
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to HU9700097A priority Critical patent/HU9700097D0/hu
Publication of HU9303722D0 publication Critical patent/HU9303722D0/hu
Publication of HUT66494A publication Critical patent/HUT66494A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/34—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a carbon skeleton further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

A találmány tárgyát új retrovírus-ellenes hatású hidrazin-származékok, ezen vegyületek előállítása, az e vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazott vegyületek, elsősorban azok, melyek retrovírus-ellenes hatással rendelkeznek, a fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények, a vegyületeket emberi és állati szervezet kezelésére alkalmazó gyógyászati eljárás, és a vegyületeknek az emberi és állati test gyógyászati kezelésére, vagy gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazása képezi.
Számos betegég okozói a retrovírusok.
Az AIDS jelenlegi ismereteink szerint egy HÍV retrovírus (Humán Immunodéiiciency Vírus) által okozott betegség. Napjainkban már több millió fertőzött létezik. A megbetegedés folyamatosan terjed, és gyakorlatilag egyértelműen a beteg halálához vezet.
Eddig a betegség okozójaként a HIV-1 és HIV-2 retrovírusokat azonosították. A terápia céljára olyan készítmények után kutattak, melyek magának a vírusnak szaporodását gátolják meg, anélkül, hogy a beteg intakt sejtjeit és szöveteit gátolnák.
A retrovirális proteáz olyan proteolitikus enzim, mely az aktív centrumában jelenlévő aszpartátgyök következtében az aszpartát-proteázokhoz tartozik. Ezen enzim számos retrovírus szaporodási ciklusában játszik szerepet, a fertőzött sejtekben új fertőző virionok érésénél.
A HIV-1 és HIV-2 genomjában például egy olyan tartománnyal rendelkezik, mely egy gag-proteázt kódol. Az enzim az előprotein korrekt proteolitikus hasításáért felelős, mely a
Group Specific Antigens (gag) kódoló génszakaszból jön létre.
Itt szabadulnak fel a vírusmag, angolul Core szerkezeti proteinjei. A gag-proteáz maga egy , a HIV-1 és HIV-2 pol-genomszakasza által kódolt előprotein alkotórésze, mely többek között tartalmazza a reverz transzkriptáz és integráz szakaszokat is, és valószínűleg autoproteolitikusan hasítódik.
A gag-proteáz aHIV-1 és HÍV-2 p24 fő magproteinjét (Major Core Protein) előnyösen a prolingyökök N-terminálisán hasítja, például a Phe-Pro, Leu-Pro vagy Tyr-Pro kétértékű gyökökben.
A gag-proteáz-nak a Core-Protein kialakításánál játszott központi szerepe alapján valószínű, hogy ezen enzim in vivő hatékony gátlása az érett virionok összeépülését akadályozza meg, és így a megfelelő inhibitorok terápiásán alkalmazhatók.
A retrovírusok által okozott betegségek, például AIDS gyógyításánál általában olyan vegyületeket hoztak létre, melyek in vivő az említett retrovirális gag-proteázok, főleg a HIV-1 (HIV-1 proteáz), továbbá a HÍV-2 vagy más AIDS-vírusok gagproteázai ellen hatékonyak.
A találmány célkitűzése ezért olyan vegyületek létrehozása, mely a lehető legkedvezőbb farmakokinetikai tulajdonságokat mutatják.
Az in vivő terápiás hatékonyság előfeltétele a jó biológiai elviselhetőség, például a jó reszorpciós képesség, és/vagy magas vérkoncentráció elérése mind enterális, mind orális adagolás mellett, hogy a fertőzött sejtekben kellően magas koncentráció legyen elérhető.
A találmány feladata tehát olyan vegyületek nyújtása,
melyek kiváló retrovírus-ellenes tulajdonságokkal, főleg igen jó biológiai összeférhetőséggel rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, mely képletben
R1 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatom, acilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport; szulfocsoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-, aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R^ és Rg csoportok legalább egyike hidrogénatomot jelent;
R2 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport;
Rg és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport vagy arilcsoport;
Rg aciloxicsoport;
Rg hidrogénatom és
Ry szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport vagy arilcsoport.
A találmány tárgyát képezik továbbá az említett (I) általános képletű vegyületek -amennyiben sóképző csoportot tartalmaznak - sói. Nem tartoznak a találmány oltalmi körébe az az (I) általános képletű vegyület, melyekben R^ és Rg egyaránt acetilcsoportot jelent, R2 , Rg, R4, Rg és Rg egyaránt hidrogénatom, Rg acetiloxicsoport és Ry 2,2-[N-(etoxi-karbonilmetil)-N-metil]-hidrazin-l-il-karbonil-metilcsoportot jelent.
• ·
A találmány leírása során a csoportok vagy gyökök, például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkanoilcsoport és más hasonlók definíciójánál alkalmazott rövidszénláncú kifejezés az jelenti, hogy az így jellemzett csoportok vagy gyökök - amennyiben kifejezetten másképp nincs említve - legfeljebb 7 és előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. A rövidszénláncú alkenil- vagy a rövidszénláncú alkinilcsoportok esetében a szénatomok száma 2-7, előnyösen 3-7, főőként 3 vagy 4.
Amennyiben másképp nincs megadva az R^, Rg, Rg, R^, R?, Rg és/vagy az Rg csoportok egyszer vagy többször, főként 1-3szor, például egyszer fordulnak elő.
Amennyiben egy csoportot egy másik szubsztituenssel együtt definiálunk, akkor az egymástól független kifejezés azt jelenti, hogy ha egy vegyületben mindkét csoport jelen van ezeknek nem kell azonos jelentésűeknek lenniük; azonban azonosak is lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületekben Rg és R^ illetve az Rg és Rg csoportokkal szubsztituált szénatomok, amennyiben aszimmetrikusak, ugyanúgy, mint az adott esetben előforduló további aszimmetrikus szénatomok, (R)~, (S)- vagy (R,S)-konfigurációjúak lehetnek. Tehát a találmány szerinti vegyületek izomerelegyek vagy tiszta izomerek, főként diasztereomer keverékek, enatiomer-párok vagy tiszta enantiomerek alakjában fordulhatnak elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előnyösek, melyekben sz Rg és Rg csoportokkal szubsztituált szénatomok mindenkor (S)-konfigurációjúak, és ha további aszimmetrikus szénatomok
fordulnak elő, azok egymástól függetlenül (R)-, (S)- vagy (R,S)konfigurációjúak lehetnek.
A találmány leírásában alkalmazott általános kifejezések és jelölések, amennyiben másképp nincs megadva, előnyösen a következő jelentésűek:
Az R^ vagy Rg acilcsoport legfeljebb 25, előnyösen legfeljebb 19 szénatomot tartalmaz, és elsősorban valamely karbonsav, a szénsav valamely félésztere, egy szubsztituálatlan vagy N-szubsztituált karbaminsav vagy egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált aminosav acilcsoportját jelenti.
Valamely karbonsav acilcsoportját jelentő előnyös R^ vagy Rg csoport például egy legfeljebb 19 szénatomot tartalmazó szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, alkenoil- vagy alkinoilcsoport, például n-dekanoilcsoport, vagy előnyösen rövidszénláncú alkanoilcsoport, például formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy pivaloilcsoport; vagy ezeken kívül vagy főként 3,3-dimetil-butirilcsoport; vagy szubsztituált rövidszénláncú alkanoilcsoport, mely előnyösen legfeljebb négy főként (a halogénatom kivételével, mely szubsztituensként legfeljebb háromszor fordulhat elő) legfeljebb két, előnyösen egy szubsztituenst (a halogénatom kivételével, mely szubsztituesként legfeljebb háromszor fordulhat elő) tartalmazhat, mely szubsztituensek elsősorban a következő csoportok közül kerülnek ki:
cikloalkilcsoport, mely előnyösen 3-7 szénatomot tartalmaz, főként cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportokban, ahol a rövidszénláncú alkanoilcsoport például az előzőekben megadott jelentésű, ilyen például egy összesen 4-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonilcsoport, például a ciklopropil-, ciklobutil-, * ·
ciklopentil- vagy a ciklohexil-karbonilcsoport, vagy a 2-ciklohexil- vagy a 2-ciklopentil-acetilcsoport, cikloalkenilcsoport, mely előnyösen 3-7 szénatomot tartalmaz, főként cikloalkenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportokban, például egy 4-8 szénatomos cikloalkenil-karbonilcsoportban, ilyen például az 1-ciklohexenil-karbonil-, 1,4-ciklohexadienil-karbonil- vagy az 1-ciklohexenil-acetil- vagy az 1,4-ciklohexadienil-acetilcsöpört, bicikloalkilcsoport, mely előnyösen 5-10 szénatomot tartalmaz, különösen bicikloalkil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportokban, mint például 8-11 szénatomos bicikloalkil-karbonilcsoportokban, ilyen például a dekahidronaftil-2-karbonil-, biciklohexil-, bicikloheptil-, biciklooktil-, biciklononil- vagy biciklodecilacetil- vagy -3-propionilcsoport, bicikloalkenilcsoport - mely előnyösen 8-12 szénatomot tartalmaz - különösen a bicikloalkenil-karbonilcsoportokban, ilyen például az 5-norbornen-2-il-karbonil- vagy a biciklo[2.2.2]okten-2-il-karbonilcsoport, tricikloalkilcsoport, mely 8-10 szénatomot tartalmaz, különösen a triciklo-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportokban, ilyen például egy 8-11 szénatomos triciklo-alkil-karbonilcsoport, például az 1- vagy 2-adamantil-karbonilcsoport, arilcsoport, mely előnyösen 6-14 gyűrűatomot tartalmaz, például fenil-, indenil-, indanil-, naftil-, antril-, fenantril-, acenaftil- vagy fluorenilcsoport, és szubsztituálatlan vagy főként rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil vagy propilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluormetilcsoporttal, fenil-, 1- vagy 2-naftilcsoporttal, hidroxicso8
porttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi- , N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxicsoporttal, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal, rövidszénláncú alkanoil-amino-, például pivaloil-aminocsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például terc-butoxikarbonilcsoporttal, fenil-, naftil- vagy fluorenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonilcsoporttal, rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, szulfocsoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, például metil-szulfonilcsoporttal, foszfono-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforil- vagy di/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforilcsoporttal, karbamoil-, monovagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, szulfamoil-, monovagy di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-szulfamoil-, nitro- és/vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy legfeljebb háromszorosan lehet szubsztituált, ilyen például egy aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol egy vagy akár legfeljebb három fenilcsoport is előfordulhat, például a difenil-, dibenzil- vagy trifenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportokban, ilyen például a difenil-, dibenzil- vagy a trifenil-acetilcsoport, és mely csoportokban a rövidszénláncú alkanoil-rész szubsztituálatlan vagy például karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal, például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, η-pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, η-hexoxi-, izohexoxi- vagy n-heptoxi-karbonilcsoporttal, aril/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttal - ahol az arilcsoport
6-12 szénatomot tartalmaz - például benziloxi-karbonilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, a nitrogénatomnál egy vagy két szubsztituenst tartalmazó szubsztituált karbamoilcsoporttal, például rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált karbamoilcsoporttal, például Nmetil-karbamoil-, N-n-butil-karbamoil- vagy N,N-dimetil-karbamoilcsoporttal, karboxi-/rövidszénláncú/-alkil-vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált karbamoil-, például karboxi-metil-karbamoilcsoporttal (glicinil-karbonilcsöpörttál) vagy tere-butoxi-karbonil-metil-karbamoilcsoporttal, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-/rövidszénláncú/-alkil-, például 2-dimetil-amino-etilcsoporttal, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például hidorxi-metil- vagy hidroxi-etilcsoporttal vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például 2-(2,2-dimetoxi-etil)-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált karbamoilcsoporttal és/vagy cianocsoporttal lehet szubsztituált és egyenes vagy elágazó láncú, ilyen megfelelő csoport például egyfenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, például benzoil-, fenil-acetil- vagy 3-fenil-propionilcsoport, mely csoportokban a fenil-rész szubsztituálatlan, vagy rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal, fenilcsoporttal, halogénatommal, például fluorvagy klóratommal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet, ilyen megfelelő csoport például a 4-klór-, 4-metoxi- vagy a 4-nitrobenzoilcsoport, naftil-karbonil~, például a-, vagy β-naftil-karbonilcsoport vagy a két karbo•« *
nilcsoporton keresztül az aminocsoportnál kapcsolódó 1,8-naftalin-dikarbonilcsoport, indenil-karbonil-, például 1-, 2- vagy 3indenil-karbonilcsoport, indanil-karbonil-, például 1- vagy 2indanil-karbonilcsoport, fenantrenil-karbonil-, például 9-fenantrenil-karbonilcsoport, α-naftil-acetil-, β-naftil-cetilcsoport, rövidszénláncú alkil-fenil-acetil-, például 4-metil-fenil-acetilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-fenil-acetil-, például 4-metoxi-fenil-acetilcsoport, 3-(p-hidroxi-fenil)-propionil-, difenil-acetil-, di-(4-metoxi-fenil)-acetil-, trifenil-acetil-, 2,2-dibenzil-acetil-, 3a- vagy 3E-naftil-propionilcsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész karbamoilcsoporttal szubsztituált, például 2-karbamoil-3-fenil-propionil-, például 2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionilcsoport, 3-alfa-naftil-2-karbamoil-propionil-, 3-fenil-vagy 3-alfa-naftil-2-terc-butil-karbamoil-propionil-, 3-fenil- vagy 3-alfa-naftil-2-(2-dimetil-amino-etil)-karbamoil-propionil-, 3-alfa-naftil-2(karboxi- vagy terc-butoxi-karbonil)-metil-karbamoil-propionil-, 3-fenil- vagy 3-alfa-naftil-2-(3-hidroxi-2-propil)-karbamoil-propionil-, 3-fenil- vagy 3-alfa-naftil-2-(5-amino-5-karboxi-pentil)-karbamoil-propionilcsöpört, elsősorban egy fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például fenil-acetilcsoport vagy egy olyan fenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész karbamoilcsoporttal szubsztituált, ilyen például a 2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionilcsoport;
heterociklusos csoport, mely előnyösen egy egyszeres vagy kétszeres gyúrúrendszer, mely 3-10 gyúrűatomot tartalmaz, egy szén vagy egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik és mely heteroatomként legfeljebb három további oxigén-, nitrogén- vagy • ···
kénatomot és a kénatomhoz kapcsolódva egy vagy két oxigénatomot tartalmaz, miközben az említett gyűrűrendszer egy vagy két fenilvagy naftilcsoporttal anellált lehet, ahol a naftilcsoport két oldalon is kondenzált vagy egy vagy két cikloalkilcsoporttal anellált lehet, és a cikloalkilcsoport előnyösen 5-7 gyűrűatomot tartalmaz; a heterociklusos csoport telítetlen vagy részlegesen vagy teljesen telített lehet és jelentése például tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, 3,1-benzfuranil-, ciklohexa[b]pirrolil-, ciklohexa[b]piridil-, ciklohexa[b]pirazinil-, ciklohexa[b]pirimidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolil-, piperidil·-, piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, S,S-dioxo-tiomorfolinil-, indolil-, izoindolil-, 4,5,6,7 -tétrahidro-indolil-, 1,2,3,4-tétrahidro-indolil-,
1,2,3,4-tetrahidro-kinolil- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolilcsoport, ahol a heterociklusos csoport például egy legutóbb említett jelentésű csoport, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal, fenil- vagy 1- vagy 2-naftilcsoporttal, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, például benzilcsoporttal, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például hidroximetil- vagy 2hidroxi-etilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/alkil/-, például metoxi-metil- vagy 2-metoxi-etilcsoporttal, rövidszénláncú alkanoiloxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például acetoxi-metilcsoporttal, fenil- vagy naftil-/rövidszénláncú/alkanoiloxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például benzoiloxi-, fenilacetiloxi- vagy 1- vagy 2-naftoiloxi-metil-, -2-etil- vagy
-2-(2,2-dimetil-etil)-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil12
oxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például terc-butiloxi-karboniloxi/rövidszénláncú/-alkilcsoporttál, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karboniloxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például 2-benziloxi-karboniloxi-etilcsoporttal, amino-/rövidszénláncú/-alkil-, például amino-metilcsoporttal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoporttal, aminocsoporttal, rövidszénláncú alkil-amino-, például metil-, etil- vagy tercbutil-aminocsoporttal, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, például dimetil- vagy dietil-aminocsoporttal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például metoxi-, izopropoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-karbonilcsoporttal, fenil-vagy naftil/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonilcsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór-, bróm- vagy jód-, főként klór- vagy brómatommal, rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, például acetil- vagy pivaloilcsoporttal, karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, például N-metil-karbamoil-, N-n-butil-karbamoil- vagy Ν,Ν-dimetil-karbamoilcsoporttal, hidroxi- vagy karboxi-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, például hidroxi- vagy karboxi-metil-karbamoil- vagy hidroxi- vagy karboxi-etil-karbamoilcsoporttal, nitro-, oxo- és/vagy cianocsoporttal szubsztituált; különösen egy heterociklil-/rövidszénláncú/alkanoilcsoportban, ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész szubsztituálatlan vagy az előzőekben az R vagy Rg aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált szubsztituensekkel szubsztituált; a heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport jelentése pirrolil-karbonil-, például 2- vagy 3- pirrolil-karbonilcsoport, tienil-karbonil-, például 2-tienil-karbonilcsoport, furil-karbonil-, például 2-furil-karbonilcsoport, indolil-karbonil-, példá13
ul 2-, 3- vagy 5-indolil-karbonil-, 4,5,6,7-tetrahidro-indolil-2-karbonilcsoport, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például kinolil-karbonil-, például 2-, 3- vagy 4-kinolil-karbonilcsoport, izokinolil-karbonil-, például 1-, 3- vagy 4-izokinolil-karbonilcsoport, piperidil-karbonil-, például piperidino-karbonil- vagy 2-, 3- vagy 4-piperidil-karbonilcsoport, piperazinil-karbonil-, például piperazin-1-il-karbonilcsoport, morfolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például morfolino-karbonil-csoport, tiomorfolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például tiomorfolino-karbonilcsoport, S,S-dioxo-tiomorfolinil-karbonil-, például az S,S-dioxotiomorfolino-karbonilcsoport, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-karbonil-, például az 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-2-, -3- vagy -4-karbonilcsoport, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-karbonil-, például az 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-l-, -3- vagy 4-karbonilcsoport, tetrazolil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 3(tetrazol-1-il)-propionilcsoport és piridil-/rövidszénláncú/~ alkanoil-, például piridil-karbonil-, például 2-, 3- vagy 4piridil-karbonilcsoport vagy piridil-acetil-, például 2-, 3- vagy 4-piridil-acetilcsoport, elsősorban morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, kinolin-2-il-karbonil-, 3-(tetrazol-1-il)-propionil-. 2-piridil-karbonil- vagy 2- vagy 3-piridil-acetilcso port, hidroxicsoport, főként egy hidroxi-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a 3-hidroxi-propionil- vagy 2-hidroxi-3-metil-pentanoilcsöpörtban, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, főként egy hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a
3-hidroxi-n-propoxi-karbonilesöpörtban, φ·· ♦ ····
- 14 rövidszénláncú alkoxicsoport, főként egy rövidszénláncú alkoxi-/röviddszénláncú/-alkanoil-, például egy rövidszénláncú alkoxi-acetil- vagy rövidszénláncú alkoxi-propionil-, például a metoxi-acetil-, etoxi-acetil- vagy a 3-metoxi-propionilcsoport
ban, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport, főként egy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a 2- metoxi-metoxi-3-metil-pentanoil- vagy ezenkívül vagy főként a 2-(metoxi)-etoxi-acetilcsoportban, rövidszénláncú alkanoiloxicsoport, főként egy rövidszénláncú alkanoiloxi-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportban - ahol a rövidszénláncú alkanoiloxi-rész például acetiloxi-, propioniloxi-, butiroxi-, izobutiloxi- vagy pivaloiloxicsoportot jelent - például az acetoxi-acetil- vagy a 2-acetoxi-propionilcsoportban, aminocsoport, mely az acilcsoport kapcsolódó karboxicsoport jához képest nem alfa- vagy β-helyzetű - például egy amino/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportban, ahol az aminocsoport nem alfa- vagy β-helyzetű, ilyen például az 5-amino-pentanoilcsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, mely az acilcsoport kapcsolódó karboxicsoportjához képest nem alfa- vagy β-helyzetű például egy rövidszénláncú alkanoil-amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportban, ahol az aminocsoport a rövidszénláncú alkanoilcsoportnak nem alfa- vagy β-helyzetében kapcsolódik, ilyen például az 5-pivaloil-amino-pentanoilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-aminocsoport, mely az acilcsoport kapcsolódó karboxicsoportjához képest nem alfa- vagy βhelyzetű, például egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportban, ahol az aminocsoport a
....
rövidszénláncú alkanoilcsoportnak nem alfa- vagy B-helyzetében kacsolódik, ilyen például az 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pentanoilcsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-aminocsoport, mely az acilcsoport kapcsolódó karboxicsoportjához képest nem alfa- vagy B-helyzetű, például egy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilamino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportban, ahol az aminocsoport a rövidszénláncú alkanoilcsoportnak nem alfa- vagy B-helyzetében áll, ilyen például az 5-benziloxi-karbonil-amino-pentanoil- vagy a 6-benziloxi-karbonil-amino-hexanoilcsoport, az amino-nitrogénatomnál heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttal - ahol a heterociklusos rész függetlenül vagy az előzőekben az Rvagy Rg rövidszénláncú alkanoilcsoportok szubsztituenseként definált - főként N-morfolino- vagy N-tiomorfolino-karbonilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, főként egy heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoil-amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportban, ilyen például egy N-morfolino- vagy N-tiomorfolino-karbonil-amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsöpört, például az N-morfolino- vagy az N-tiomorfolino-karbonil-amino-acetilcsoport, előnyösen legfeljebb három halogénatom, főként egy legfeljebb három halogénatomot tartalmazó halogén-/rövidszénláncú/alkanoilcsoportban, például egy alfa-halogén-acetil-, például alfa-fluor-, alfa-klór-, alfa-bróm-, alfa-jód-, alfa, alfa, alfa-trifluor- vagy alfa,alfa,alfa-triklór-acetilcsoportban, vagy egy halogén-propionil-, például a β-klór- vagy B-bróm-propio nilcsoportban,
karboxicsoport, főként egy karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a karboxi-aceitl- vagy a β-karboxi-propionilcsoportban, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, főként egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportban, például egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-acetil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-propionilcsoportban, például a metoxi-karbonil-acetil-, 3-metoxi-karbonil-propionil-, etoxi-karbonil-acetil-, 3-etoxi-karbonil-propionil- vagy a 3-terc-butoxi-karbonil-propionilesöpörtban, szulfonilcsoport, főként egy szulfonil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 3-szulfonil-propionilcsoportban, karbamoilcsoport, főként egy karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a karbamoil-acetil- vagy a 3-karbamoil-propionilcsöpörtban, rövidszénláncú alkil-karbamoilcsoport, főként egy rövidszénláncú alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például egy rövidszénláncú alkil-karbamoil-acetil- vagy metil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a metil-karbamoil-acetilcsoportban, di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, főként egy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoil- , például egy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-acetil- vagy egy dimetil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a dimetil-karbamoil-acetalcsoportban, a nitrogénatomnál egy etilén-, trimetilén-, tetrametilénvagy pentametiléncsoporttal - ahol egy szénatomot egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatom vagy oxigénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált kénatom helyettesíthet - szubsztituált
karbamoilcsoport, főként egy megfelelő N-szubsztituált karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportban, ahol az így képződött csoport teljesen vagy részlegesen telítetlen lehet, mint például egy piperidino-, piperazin-l-il-, pirimidin-1-il-, piridazin-1-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy S,S-dioxo-tiomorfolino-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, például a morfolino-karbonil-acetil-, 3-(morfolino-karbonil)-propionil- vagy a 3-(morfolino-karbonil)-2-izobutil-propionilcsoportban,
N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil- vagy N-/rövidszénláncú/-alkil-N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, főként egy N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoil- vagy egy N-/rövidszénláncú/-alkil-N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportban, ahol a heterociklusos csoport jelentése előnyösen pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport - mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek is lehetnek morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport, például N-metil-2-(N-2-piridil-metil)-karbamoil-acetilcsoport, egy 2-(N-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 2(R,S)-(N-/2-morfolino-etil/-karbamoil)- 3-metil-butirilvagy egy 2-(N-(piridil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a [2(R,S)-(N-/2-piridil-metil/-karbamoil)-3-metil]-butirilcsoport, oxocsoport, főként egy oxo-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportban, ilyen például az acetoacetil- vagy a propionil-acetilcso port, *
- 18 és cianocsoport, főként egy ciano-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a ciano-acetil-, 2- vagy 3-ciano-propionil- vagy a 2-, 3- vagy 4-ciano-butirilcsoportban;
3-7, előnyösen 3-4 szénatomos rövidszénláncú alkenoilcsoport, például az akriloil·-, vinil-acetil-, krotonoil- vagy a 3vagy 4-pentenoilcsoport, vagy
3-7, előnyösen 3-4 szénatomos rövidszénláncú alkinoilcsoport, például a propioloil- vagy a 2- vagy 3-butinoilcsoport.
A szénsav valamely félészterének acilcsoportját jelentő előnyös és Rg acilcsoportok például rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, például a metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, vagy az izobutoxi- vagy egy terc-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport - vagy ezenkívül vagy különösen a n-propiloxi-karbonilcsoport - például a terc-butoxi-karbonilvagy az izobutoxi-karbonilcsoport,
2-halogén-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például a 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód- vagy a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcso-
port, aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például aril-metoxi-karbonilcsoport, ahol az aril-rész 6-14 szénatomos és például fenil-, bifenilil-, 1- vagy 2-naftil-, fluorenilcsoport vagy rövidszénláncú alkil·-, például metil- vagy terc-butilcsoporttal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi- vagy tere-butoxicsoporttal, halogénatommal, például klórvagy brómatommal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, például fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonilcsöpört,
- 19 heterociklil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, ahol a heterociklusos-rész jelentése előnyösen pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil·-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport - mely teljesen vagy részlegesen telített is lehet - morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport és szubsztituálatlan vagy főként rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal lehet szubsztituált, például furil-metoxi-karbonilcsoport, egy tetrahidrofuril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-tetrahidrofuril-metoxi-karbonil-, 2-morfolino-etoxi-karbonil- vagy 2-, 3vagy 4-piridil-metoxi-karbonilcsoport, rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkenil-rész a kapcsolódó oxigénatomnál egy telített szénatomon keresztül kötődik, mint például az alliloxi-karbonil csoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-metoxi-etoxi-karbonilcsoport vagy egy (rövidszénláncú
alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-karbonilcsoport.
Egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált karbaminsav acilcsoportját jelentő előnyös Rvagy Rg acilcsoport például egy karbamoilcsoport, vagy egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált N-alkil- vagy
N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, ahol az alkilrész legfeljebb 12 szénatomos, előnyösen szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, dimetil-, dietil- vagy di-n-propil-karbamoilcsoport, ahol a
szubsztituens például egy fenilcsoport, ilyen például a benzil-karbamoilcsöpört, egy N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, például az N-benzil-N-metil-karbamoil- vagy a dibenzil-karbamoilcsoport, egy heterociklusos csoport, mely függetlenül vagy és Rg rövidszénláncú alkanoilcsoportok szubsztituensként, például egy piridil-, például 2-, 3vagy 4-piridilcsoport, elsősorban egy N-heterociklil-/rövidszén1áncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsöpörtban, ilyen például egy N-piridil-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, például az N-(2-, 3- vagy 4-piridil-metil)-N-metil-karbamoilcsoport, vagy egy N-heterociklil-/rövidszénláncú/- alkil-karbamoil-, például egy 2- vagy 3-piridil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, például a 2- vagy 3-piridil-metil-amino-karbonilcsoport, hidroxicsoport, például a hidroximetil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil- vagy a 2-hidroxi-propilcsoportban, és rövidszénláncú alkoxicsoport előnyösen egy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például a metoxi-metil-vagy a 2-metoxi-etilcsoportban; vagy ezenkívül vagy főként egy N-rövidszénláncú/-alkil-N-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, például az N-metil-N-(2-morfolino-etil)-amino-karbonil- vagy egy N-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, például az N-/2-morfolino-etil/-amimo-karbonilcsoport.
Valamely szubsztituálatlan vagy szubsztituált aminosav acilcsoportját jelentő előnyös R 1 vagy Rg acilcsoportok egy alfavagy β-aminosav olyan aminosavgyökét jelentik, mely a karboxicsoport jának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódik; ilyen csoport főként
egy természetes L-konfigurációjú alfa-aminosav - például olyan mely normál módon a proteinekben fordul elő - vagy egy ilyen aminosav megfelelő epimerjének azaz a nem-természetes D-konfigurációjú aminosavnak vagy ezek D,L-izomerkeverékének, egy ilyen aminosav homológjának, ahol az aminosav oldallánc egy vagy két metiléncsoporttal hosszabb vagy rövidebb, ahol az aminocsoport a β-helyzetben fordul elő és/vagy egy metiléncsoportot egy hidrogénatom helyettesít, egy aromás aminosavnak - ahol az aromás-rész 6-14 szénatomot tartalmaz - például egy fenil-alanin vagy fenil-glicin - ahol a fenil-szubsztituens rövidszénláncú alkil-, például metilcsoport, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoport, rövidszénláncú alkanoiloxi-, például acetoxicsoport, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, például metil-amino-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, például dimetil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-, például acetilamino- vagy pivaloil-amino-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-, például terc-butoxi-karbonil-aminocsoport, aril-metoxi-karbonil-aminocsoport, ahol az aril-rész előnyösen 6-14 szénatomot tartalmaz, például benziloxi-karbonil-amino- vagy 9-fluorenil-karbonil-aminocsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, karboxi- és/vagy nitrocsoport lehet és egyszer vagy többször fordulhat elő, egy benzanellált fenil-alanin vagy fenil-glicin, például az alfa-naftil-alanin vagy egy hidrogénezett fenil-alanin vagy fenil-glicin, például a ciklohexil-alanin vagy a ciklohexil-glicin aminosavcsoportja.
Ezek az aminosavak a szabad amino- vagy hidroxicsoportoknál, előnyösen egy szabad aminocsöpörtnál egy az előzőekben említett olyan vagy Rg acilcsoporttal lehetnek szubsztituál22 ·· ··· · • · · · · · • · ·
tak, melyeket valamely karbonsav, a szénsav valamely félésztere vagy egy szubsztituálatlan vagy N-szubsztituált karbaminsav acilcsoportjaként említettünk, továbbá szubsztituáltak lehetnek valamely az előzőekben R Rθ vagy Rg szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoportként említett csoporttal.
Különösen előnyösek a következő aminosavaknak karbonilcsoportjukon keresztül kapcsolódó gyökei: glicin (H-Gly-OH), alanin (H-Alal-OH), valin-(H-Val-OH), norvalin (alfa-amino-valeriánsav), leucin (H-Leu-OH), izoleucin (H-Ile-OH), norleucin (alfa-amino-hexánsav, H-Nle-OH), szerin (H-Ser-OH), homoszerin (alfa-amino-gamma-hidroxi-vajsav), treonin (H-Thr-OH), metionin (H-Met-OH), cisztein (H-Cys-OH), prolin (H-Pro-OH), transz-3- és transz-4-hidroxi-prolin, fenil-alanin (H-Phe-OH), tirozin (H-Tyr-OH), 4-amino-fenil-alanin, 4-klór-fenii-alanin, 4-karboxi-fenil-alanin, β-fenil-szerin (β-hidroxi-fenil-alanin), fenilglicin, alfa-naftil-alanin (H-Nal-OH), ciklohexil-alanin (H-ChaOH), ciklohexil-glicin, triptofán (H-Trp-OH), indolin-2-karbonsav, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav, aszparaginsav (H-Asp-OH), amino-malonsav, amino-malonsav-monoamid, glutaminsav (H-Glu-OH), glutamin (H-Gln-OH), hisztidin (H-His-OH), arginin (H-Arg-OH), lizin (H-Lys-OH), δ-hidroxi-lizin, ornitin (alfa,ő-diamino-valeriánsav), 3-amino-propánsav, alfa,gamma-diamino-vaj sav és alfa,β-diamino-propionsav, különösen előnyösek a következő alifás aminosavak megfelelő gyökei: valin, alanin, leucin és izoleucin, vagy a glicin-, glutaminsav és aszparagin, mely aminosavak (a glicin kivételével) D-, L- vagy (D,L)-alakúak, előnyösen /a valin kivételével, mely (D)- vagy (D,L)-alakban is előfordulhat/ L-alakúak lehetnek, *··· « -♦· * ♦ « fc· « · ·
az alfa-aminocsoport szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen N-alkilezett, például egy rövidszénláncú alkil-, például inetil- vagy n-propilcsoporttal vagy egy amino-/rövidszénláncú/ -alkil- , például 3-amino-propilcsoporttal, vagy N-acilezett egy az előzőekben valamely karbonsav, a szénsav valamely félésztere vagy egy szubsztituálatlan vagy N-szubsztituált karbaminsav acilcsoportjaként említett csoporttal előnyösen rövidszénláncú alkanoil-, például acetilcsoporttal, aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttal, ahol az aril-rész fenil-, indenil-, indanil·-, naftil-, antril-, fenantril-, acenaftil- vagy fluorenilcsoportot jelent, és szubsztituálatlan vagy főként rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil- vagy propilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluor-metilcsoporttal, fenil-, 1- vagy 2-naftilcsoporttal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxicsoporttal, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal, rövidszénláncú alkanoil-amino-, például pivaloil-aminocsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonilcsoporttal, fenil-, naftil- vagy fluorenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonilcsoporttal, rövidszénláncú alkanoil-, szulfocsoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, például metil-szulfonilcsoporttal, foszfono-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforilcsoporttal, karbamoil-, mono-, vagy » ·» »·«« « *··1 •· « * · · « ··· · · · · · · • « · ·····* · ··· ·* ··· * ·
di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil, sszulfamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-szülfonilcsöpörttal, nitroés/vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet, és a rövidszénláncú alkanoil-rész szubsztituálatlan vagy főként karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, η-pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, terc-pentoxi-, η-hexoxi-, izohexoxi- vagy n-heptoxi-karbonilcsoporttal, aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttal, ahol az aril-rész 6-12 szénatomot tartalmaz, például benziloxi-karbonilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, egy vagy két rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil·-, terc-pentil-, η-hexil-, izohexil-vagy n-heptilcsoporttal, mint például az N-metil-karbamoil-, N-n-butil-karbamoilvagy az N,N-dimetil-karbamoilcsoportban, karboxi-/rövidszénláncú/-alkil- vagy alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, mint például a karboxi-metil-karbamoil- (glicinil-karbonilcsoport) vagy a terc-butoxi-karbonilmetil-karbamoilcsöpörtban, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, például 2-dimetil-amino-etilcsoporttal, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például hidroxi-metil- vagy hidroxi-etilcsoporttal vagy di-/rövidszénláncú/~ -alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például 2-(2,2-dimetoxi-etil)csoporttal szubsztituált karbamoilcsoporttal és/vagy cianocsoporttal lehet szubsztituált és egyenes vagy elágazó láncú, az említettek közül a fenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportok, például a fenil-acetilcsoport vagy az olyan fenil-/rövid-szénlán- 25
cú/-alkanoilcsöpörtök, előnyösek, ahol a rövidszénláncú alkanoilrész karbamoilcsoporttal szubsztituált, ilyen például a 2-karbamoil-3-fenil-propionilcsöpört, az aminocsoport acilezett lehet továbbá egy heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttal, ahol a heterociklusos függetlenül vagy az R1 rövidszénláncú alkanoilcsoport szubsztituenseként megadott morfolino-, tiomorfolino-, piridil-, kinolil- vagy tetrazolilcsoport, mindenekelőtt piridil-karbonil-, például 2-, 3- vagy 4-piridil-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, S,S-dioxo-tiomorfolino-karbonil-, indolil-2-karbonil-, kinolin-2-il-karbonil-, piridil-acetil-, például 2- vagy 3-piridil-acetilcsoporttal, imidazolil-acetil-, például imidazol-1-ilacetil-, morfolinil-acetil-, például morfolino-acetilcsoporttal, piridil-propionil-, például 3-(2- vagy 3-piridil)-propionilcsoporttal, pirrolidinil-propionil-, például 3-(4-pirrolidinil)-propionilcsoporttal, morfolinil-propionil-, például 3-morfolino-propionilcsoporttal, vagy tetrazolil-propionil-, például 3-(tetrazol-l-il)-propionilcsoporttal, az aminocsoport acilezett lehet továbbá egy legfeljebb három halogénatomot tartalmazó halogén-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például alfa-halogén-acetil-, például alfa-fluor-, alfa-klór-, alfa-bróm-, alfa-jód, alfa,alfa,alfa,-trifluor- vagy alfa,alfa,alfa-triklór-acetilcsoporttal, vagy egy halogénpropionil-, például β-klór- vagy β-bróm-propionilcsoporttal, egy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttál, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonilcsoporttal, aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttal, ahol az arilrész 6-14 szénatomot tartalmaz és jelentése fenil·-, naftái- vagy * · ·
fluorenilcsoport, például fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonil- vagy 9-fluorenil-metoxi-karbonilcsöpörttal, heterociklil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttal - ahol a heterociklusos csoport jelentése pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil·-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek és szubsztituálatlanok vagy főként rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek például 2-furil-metoxi-karbonilcsoporttal, tetrahidrofuril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-tetrahidrofuril-metoxi-karbonil-, vagy 2-morfolino-etoxi-karbonilcsoporttal, acilezőcsoportként említendő továbbá egy rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoport (ahol a kapcsolódó oxigénatomhoz előnyösen egy telített szénatom kötődik), például az alliloxi-karbonilcsoport, egy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-metoxi-etoxi-karbonilcsoport, (/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, például a 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-karbonilcsoport, egy karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a 3-karboxi-propionilcsoport, egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, például a 3-karboxi-propionilcsoport, egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsöpört, az amino-nitrogénatomon heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttal - ahol a heterociklusos-rész függetlenül vagy az vagy Rg rövidszénláncú alkanoilcsoportok szubsztituenseként definiált, főként N-morfolino-karbonil- vagy N-tiomorfolino-karbonilcsoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alka- 27
noilcsoport, például egy N-morfolino- vagy N-tiomorfolino-karbonil-amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, például N-morfolinovagy N-tiomorfolino-karbonil-amino-acetilcsoport, továbbá a karbamoilcsöpört, egy N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, például a benzil-amino-karbonilcsoport, egy N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsöpört vagy N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsöpört - ahol a heterociklusos-rész függetlenül vagy az előzőekben az R és Rg rövidszénláncú alkanoilcsoportok szubsztituenseként definiált, főként 2-,3- vagy 4-piridilcsoport - elsősorban egy 2vagy 3-piridil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonilcsoport, például 2-vagy 3-piridil-metil-amino-karbonilcsoport, vagy N-2-, N-3- vagy N-4-piridil-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonilcsoport, például N-2-, N-3- vagy Ν-4-piridil-metil-N-metil-amino-karbonilcsoport, egy heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport - ahol a heterociklusos-rész függetlenül vagy az előzőekben az R1 R2, Rg és Rg rövidszénláncú alkilcsoportok szubsztituenseként definiált - például egy 2-(N-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, például 2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-metil-butirilcsoport, vagy egy 2-[N-(piridil-/rövidszénláncú/-alkil)-karbamoil]-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, például {2(R,S)-[N-(2-piridil-metil)-karbamoil]-3-metil]-butirilcsoport, az említetteken kívül megfelelő acilezőcsoport például egy szulfonilcsoport, rövidszénláncú alkán-szulfonil-, például metán- vagy etán-szulfonilcsoport, aril-szulfonilcsoport (aril-SC^-) - ahol az aril-rész 6-10 szénatomot tartalmaz és fenil- vagy naftilcsoportot jelent, és szubsztituálatlan vagy főként rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituált, ilyen megfelelő csoport például a p-toluolszulfonilcsoport, egy heterociklil-szulfonilcsoport (heterociklil-SO2-), ahol a heterociklusos-rész jelentése előnyösen pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinőni- vagy izokinolilcsoport, mely csoportok teljesen és rész-
legesen is telítettek lehetnek, továbbá morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport, és szubsztituálatlan vagy főként rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal szubsztituált lehet, ilyen megfelelő csoport például a morfolino-szulfonil-, tiomorfolino-szulfonil-, piperidino-szulfonil- vagy a piperazino-szulfonilcsoport (míg az előnyös kiviteli alakokban a heterociklil-szulfonilcsoport mint szubsztituens nem szerepel), vagy az emlí tetteken kívül és főként az aminocsoport acilezett lehet egy
rövidszénláncú alkil-amino-karbonilcsoporttal, például terc-butil-amino-karbonilcsoporttal, egy
N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, például N,Ndimetil-amino-karbonilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, például N-(2-metoxi-etil)amino-karbonilcsöpörttál, egy N-/rövidszénláncú/-alkil-N-morfölino-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, például N-metil-N-(2-morfolino-etil)-amino-karbonilcsoporttal vagy egy N-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonilcsoporttal; és/vagy az oldallánc egy hidroxicsoportja éterezett vagy észterezett alakú lehet, így például rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi- vagy
terc-butoxicsoport, aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-, például benziloxicsoport, rövidszénláncú alkanoiloxi-, például acetoxicsoport vagy egy rövidszénláncú alkoxi-karboniloxicsoport, például terc-butiloxi-karboniloxicsoport alakjában fordul elő.
Olyan szubsztituálatlan vagy szubsztituált aminosavakként, melyeknek R1 vagy Rg kapcsolódó acilcsoportja karboxicsoport jának karbonilcsoportján keresztül kötődik a következők előnyösek: fenil-alanin, N-(benziloxi-karbonil)-fenil-alanin, tirozin, tirozin-O-metiléter, N-morfolino-karbonil-glicin, N-[N-(2-, 3- vagy 4-piridil)-metil-N-metil-amino-karbonil]-glicin, valin, N-(trifluor-acetil)-valin, N-fenil-acetil-valin, N-acetil-valin, N-(3-fenil-propionil)-valin, N-(2-karbamoil-3-fenil-propionil)-valin, például N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil]-valin, N-(2- vagy 3-piridil-acetil)-valin, N-tetrahidrofuril-metoxi-karbonil-valin, N-(2-metoxi-etoxi)-karbonil-valin, N-(3-tetrazol-l-il)-propionil-valin, N-(indol-2-il-karbonil)-valin, N-(kinolin-2-il-karbonil)-valin, N-metoxi-karbonil-valin, N-etoxi-karbonil-valin, N-izobutoxi-karbonil-valin, N-terc-butoxi-karbonil-valin, N-(2-furil-metoxi-karbonil)-valin, N-alliloxi-karbonil-valin, N-(morfolino-karbonil)-valin, N-(tiomorfolino-karbonil)-valin, N-(S,S-dioxo-tiomorfolino-karbonil)-valin, N-(N-2-piridil-metil-N-metil-amino-karbonil)-valin,
N-(Ν-3-piridil-metil-amino-karbonil)-valin, N-(Ν-2-piridil-metil-amino-karbonil)-valin, N-morfolino-karbonil-amino-acetil-valin, N-metán-szulfonil-valin, N-morfolino-szulfonil-valin, N-acetil-leucin, N-(4-tiomorfolino-karbonil)-leucin, N-[4-(S,S-dioxo-tiomorfolino)-karbonil]-leucin, N-(benziloxi-karbonil)-leucin, N-acetil-izoleucin, N-propionil-izoleucin, N-(benziloxi-karbo4
J4·· • 44
nil)-izoleucin, N-(terc-butoxi-karbonil)-norleucin, N-benziloxi-karbonil-glutaminsav, aszparagin-, glutamin, N-benziloxi-karbonil-aszparagin, kinolin-2-il-karbonil-aszparagin és az N-(morfolino-karbonil)-aszparagin; vagy ezenkívül vagy főként az N-(3,3-dimetil-butiril)-valin, N-(n-propiloxi-karbonil)-valin, N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil]-valin, N-(2-metoxi-etoxi-acetil)-valin, N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-valin, N-[N-(2-metoxi-etil)-amino]-valin, N-(benzil-amino-karbonil)-valin, N-(2-morfolino-etil-amino-karbonil)-valin vagy az N-([N-metil-N-(2-morfolino-etil)-amino-karbonil-valin; ezeknek az aminosavaknak a megfelelő gyökei előnyösen (L)- vagy (D,L)-alakban - a valin esetén (D)-alak is lehetséges - fordulnak elő.
A szubsztituálatlan vagy szubsztituált R^, R2, Rg vagy Rg alkilcsoport egy 1-20, előnyösen legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz, mely egyenes vagy elágazó láncú és jelentése például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, η-hexil-, izohexil-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil- vagy n-decilcsoport. Előnyösek a rövidszénláncú alkilcsoportok például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, npentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, η-hexil-, izohexil- vagy a n-heptilcsoport, mely csoportok szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak.
Az R^, R2, Rg vagy Rg szubsztituált alkilcsoportok, előnyösen szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok, szubsztituenseiként az R^ és Rg rövidszénláncú alkanoilcsoportok szubsztituenseinél említettek jönnek számításba.
Különösen előnyösek a szubsztituálatlan rövidszénláncú alkilcsoportok, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy a terc-butilcsoport.
Az R^ vagy Rg alkilcsoporttal szubsztituált szulfonilcsoportok (alkil-SO2-) előnyösen egy az R^, R2, Rg és Rg alkilcsoportoknál említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoportot tartalmaznak és jelentésük főként rövidszénláncú alkán-szulfonil-, például metán-szulfonil-, etán-szulfonil-, n-propán-szulfonil- vagy S-terc-butil-szulfonilcsoport, vagy aril-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal szubsztituált szulfonilcsoport (aril-/rövidszénláncú/-alkil-SO2-), mely például egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált árucsoportot, például egy az arilcsoporttal szubsztituált R^, R2, Rg vagy Rg rövidszénláncú alkilcsoportoknál definiáltat, tartalmaz, és jelentése főként fenil-metán-, 4-klór-fenil-metán-, 4-metoxi-fenil-metán- vagy 4-nitro-fenil-metán-, naftil-metán, például alfa- vagy β-naftil-metán, 2-fenil-etán-, 2-alfa-naftil-etán-, 2-S-naftil-etán-,
2-(4-metil-fenil)-etán-, 2-(4-metoxi-fenil)-etán-, 3-fenil-propán-, 3-(p-hidroxi-fenil)-propán-, 2,2-difenil-etán- vagy
2,2-di-(4-metoxi-fenil)-etán-szulfonilcsoport.
Az arilcsoporttal szubsztituált R^ vagy Rg szulfonilcsoport (Aril-SO2 -) árucsoportként előnyösen egy az R^ vagy Rg rövidszénláncú alkanoilcsoportok aril-szubsztituenseiként definiált szubsztituálatlan vagy szubsztituált árucsoportot tartalmaz és főként szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált benzil- vagy 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-, például benzolszulfonil-, 2- vagy 4-tolu- 32
ol-szulfonil-vagy 1- vagy 2-naftalin-szulfonilcsoport.
A heteociklusos csoporttal szubsztituált vagy Rg szulfonilcsoportok (heterociklil-S02~) heterociklusos csoportként előnyösen pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoportot, - mely csoportok teljesen és részlegesen is telítettek lehetnek, morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoportot tartalmaznak, mely csoportok szubsztituálatlanok vagy főként rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek, ilyen megfelelő csoport például a morfolino-szulfonil-, tiomorfolino-szulfonil-, piperidino-szulfonil- vagy a piperazino-szulfonilcsoport. A különösen előnyös találmány szerinti kiviteli alakokban előfordulhat hogy a heterociklil-szulfonilcsoport szubsztituensként nem szerepel.
Az R5 aciloxicsoport legfeljebb 25, előnyösen legfeljebb 19 szénatomot tartalmaz és elsősorban egy karbonsav vagy egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált aminosavnak a kapcsolódó oxigénatomnál a karbonilcsoportján keresztül kötődő aciloxicsoportja, továbbá egy aminok-arboniloxicsoport vagy a szénsav egy félészterének a kapcsolódó oxigénatomnál a karbonilcsoportján keresztül kötődő acilcsoportja.
Előnyös R^ aciloxicsoport, például egy karbonsav csoportja, például egy szubsztituálatlan 1-20 szénatomos alkanoiloxi-, például a n-dekanoiloxi- vagy a palmitoiloxicsoport, 3-20 szénatomos alkenoiloxi- vagy 3-20 szénatomos alkinoiloxi, vagy szubsztituált 1-20 szénatomos alkanoiloxi-, 3-20 szénatomos alkenoiloxi vagy 3-20 szénatomos alkinoiloxicsoport, főként egy rövidszénláncú alkanoiloxicsoport, oktanoiloxi-, nonanoiloxi-,
undekanoiloxi-, dodekanoiloxicsoport, vagy ezeken kívül vagy főként a palmitoiloxicsoport; 3-7 szénatomos alkenoiloxi- vagy
3-7 szénatomos alkinoiloxicsoport; vagy szubsztituált rövidszénláncú alkanoiloxicsoport, ahol szubsztituensekként egy vagy több, előnyösen legfeljebb három, főként egy csoport szerepel a következők közül: hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, fenoxi-, naftoxicsoport, rövidszénláncú alkanoiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például benzoiloxi- vagy fenil-acetiloxicsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, főként fluor- vagy klóratom, karboxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonilcsoport, karbamoil-, rövidszénláncú alkil-karbamoil-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, bisz-(hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil)-karbamoil-, ciano-, oxocsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, például cikloprpopil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, 6-12 szénatomos bicikloalkil·-, például dekahidro-naft-2-ilcsoport, 9-14 szénatomos tricikloalkil-, például 1- vagy 2-adamantilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkenil-, például 1-ciklohexenil- vagy 1-4-ciklohexadienilcsoport, heterociklusos csoport, mely előnyösen egy telített, részlegesen telített vagy telítetlen egyszeres gyűrűt jelent, mely 3-7, előnyösen 5-7 gyűrűatomot, és heteroatomként legfeljebb négy, előnyösen egy vagy két nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmaz, miközben a gyűrű ilyenként vagy legfeljebb kétszeresen, előnyösen egyszeresen benzanellált, ciklopenta-, ciklohexa- vagy ciklohepta-anellált alakban fordulhat elő, és szubsztituálatlan vagy főként rövidszénláncú alkil-, r·· ♦
rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, például benziloxicsoporttal, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil-, például hidroxi-metilcsoporttal, halogénatommal, ciano- és/vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált lehet és jelentése például pirrolil-, 2,5-dihidro-pirrolil-, furil-, tienil-, tetrahidro-furil-, ciklohepta[b]pirrolil-, pirrolidinil-, imidazolil-, imidazolidinil-, pirazolinil-, pirazolidinilcsoport, triazolil-, például 1,2,3-, 1,2,4- vagy 1,3,4-triazolilcsoport, tetrazolil-, például 1- vagy
2-tetrazolilcsoport, tetrahidro-oxazolil-, tetrahidro-izoxazolil-, tetrahidro-tiazolil-, tetrahidro-izotiazolil-, indolil-, izoindolil-, kinolil-, izokinolil-, benzimidazolil-, benzofuranil-, piridil-, pirimidinil-, piperidinil-, piperazin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino-, S,S-dioxo-tiomorfolino-, 1,2-dihidrovagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolilcsoport, mely említett csoportok szubsztituálatlanok vagy például az előzőekben említettek szerint szubsztituáltak, főként rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal, például egy 4-/rövidszénláncú/-alkil-piperazin-1-il-, például a 4-metil- vagy a 4-etil-piperazin-1-ilcsoportban, rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, például egy 4-/rövidszénláncú/-alkanoil-piperazin-1-il-, például a 4-acetil-piperazin-l-ilcsoportban vagy hidroxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, például az 5-hidroxi-metil-furán-2-il-karbonilcsoportban, a rövidszénláncú alkanoiloxicsoport szubsztituense lehet továbbá egy arilcsoport, előnyösen 6-14 szénatomos aril-, például fenil-, naftil-, például- 1- vagy 2-naftil- vagy fluorenil-, például 9-fluorenilcsoport, mely csoportok szubsztituálatlanok vagy például rövidszénláncú alkil-, metilcsoporttal, halogén-/rövidszénlán35
...j .·· :··“ :
• 44 ··· · ♦ • · 4 ···· 4 «4 444 ·
cú/-alkil-, például trifluor-metil- vagy klór- vagy brómmetilcsoporttal, halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, rövidszénláncú alkanoiloxi-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, mono- vagy dihidroxi-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoporttal, heterociklil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, ahol a heterociklusos-rész például az előzőekben az R5 rövid-szénláncú alkanoiloxicsoport szubsztituenseinél definiált, főként heterociklil-metilcsoporttal, ahol a heterociklusos-rész egy gyurű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, például piperidino-metil-, piperazin-l-il-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkil-piperazin-l-il-metil-, például 4ümetil- vagy 4-etil-piperazin-1-il-metilcsoporttal, 4-/rövidszénláncú/-alkanoil-piperazin-l-il-metil-, például 4-acetil-piperazin-1-il-metilcsoporttal, mórfolino-metil- vagy tiomorfolino-metilcsoporttal, ciano és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen szubsztituáltak, és főként olyan fenilcsoportot jelentenek, mely az említett szubsztituensek egyikét p-helyzetben tartalmazza; és az aciloxicsoport jelentése például rövidszénláncú alkanoiloxi-, például formiloxi-, acetiloxi-, propioniloxi-, pivaloiloxi vagy heptanoiloxicsoport, például n-heptanoiloxicsoport, hidroxi/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például β-hidroxi-propioniloxicsoport, rövidszénláncú alkoxi~/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például rövidszénláncú alkoxi-acetiloxi- vagy rövidszénláncú alkoxi-porpioniloxicsoport, például metoxi-acetiloxi- vagy βmetoxi-propioniloxicsoport, rövidszénláncú alkanoiloxi-/rövid«· ···· £ «· « ·· • ··· ··· ·· • · · · ···· * ··· ·· ····
szénláncú/-alkanoiloxi-, például rövidszénláncú alkanoiloxi-acetiloxi vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-propioniloxi-, például acetiloxi-acetiloxi- vagy β-acetiloxi-propioniloxicsoport, halogén-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például alfa-halogén-acetiloxi-, például alfa-klór-, alfa-bróm-, alfa-jód-, alfa,alfa,alfa-trifluor- vagy alfa,alfa,alfa-triklór-acetiloxicsoport, vagy halogén-propionilox i-, például β-klór- vagy β-bróm-propioniloxicsoport, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például karboxi-acetiloxi- vagy
3-karboxi-propioniloxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például rövidszénláncú alkoxikarbonil-acetiloxi- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-propioniloxi-, például metoxi-karbonil-acetiloxi, β-metoxi-karbonilpropioniloxi-, etoxi-karbonil-acetiloxi-, β-etoxi-karbonilpropioniloxi-, terc-butoxi-karbonil-acetiloxi- vagy β-terc-butoxi-karbonil-propioniloxicsöpört, karbamoil-/rövidszénláncú/alkanoiloxi-, például karbamoil-acetiloxi- vagy β-karbamoil-propioniloxicsoport, rövidszénláncú alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-
-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, dihidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/alkanoiloxicsöpört, héterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például pirrolil-karboniloxi-, például 2- vagy 3-pirrolil-karboniloxicsoport, furil-karboniloxi-, például 2-furil-karboniloxi-, 5-hidroxi-metil-furan-2-il-karboniloxi-, tienil-karboniloxi-, például 2-tienil-karboniloxi-, imidazolil-karboniloxi-, például
4-imidazolil-karboniloxicsoport, imidazolil-acetoxi-, például
4-imidazolil-acetoxi-, imidazolil-propioniloxi-, például 3-(4-imidazolil)-propioniloxicsoport, piridil-karboniloxi-, például
2- , 3- vagy 4-piridil-karboniloxicsoport, indolil-karboniloxi-, például 2-, 3- vagy 5-indolil-karboniloxicsoport, 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5-klór- vagy 4,5-dimetil-indolil-2-karboniloxicsoport, kinolil-karboniloxi-, például kinolin-2-il-karboniloxicsoport, pirrolidinil-karboniloxi-, például pirrolidin-3-il-karboniloxicsoport, piperidinil-karboniloxi- , például 2-, 3- vagy 4-piperidinil-karboniloxi-, morfolino-karboniloxi-, tiomorfolino-karboniloxicsoport, morfolino-acetiloxi-, tiomorfolino-acetiloxicsoport vagy 4-/rövidszénláncú/-alkil-1-piperazino-acetiloxi-, például 4-metil-piperazino-acetiloxicsoport, rövidszénláncú alkenoiloxi-, például akriloiloxi-, vinil-acetiloxi-, krotonoiloxi vagy 3- vagy 4-pentenoiloxicsoport, rövidszénláncú alkinoiloxi-, például propioloiloxi- vagy 2- vagy
3- butinoiloxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-acetoxi-, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-karboniloxi-, ciklopropil-acetiloxi-, ciklopentil-acetiloxi- vagy ciklohexil-acetiloxicsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például benzoiloxi-, fenil-acetoxi- vagy 3-fenil-propioniloxicsoport, ahol a fenil-rész szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például klór- vagy brómmetilcsoporttal, halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, piperidino-metil-, piperazin-1-il-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkil-piperazin-l-il-metil-, például 4-metil38
vagy 4-etil-piperazin-l-il-metilcsoporttal, 4-/rövidszénláncú/-alkanoil-piperazin-1-il-metil-, például 4-acetil-piperazin-1-il-metilcsoporttal, morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-, például morfolino-metilcsoporttal, tiomorfolino-metil-, ciano-és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, ilyen megfelelő aciloxicsoport például a 4-klórmetil-, 4-brómmetil-, 4-fluor-, 4-klór-, 4-metoxi-, 4-morfolino-metil-, 4-tiomorfolino-metil-, 4-ciano- vagy 4-nitro-benzoiloxicsoport, vagy egy rövidszénláncú alkil-fenil-acetiloxi-, például a 4-metil-fenil-acetiloxicsoport.
Előnyös R5 aciloxicsoport a szénsav valamely félészterének a kapcsolódó oxigénatomnál a karbonilcsoportján keresztül kötődő acilcsoportja, például egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkiloxi-karboniloxicsoport, főként szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karboniloxi-, például metoxi-, etoxi- vagy egy terc-rövidszénláncú alkoxi-karboniloxi-, például tere-butoxi-karboniloxicsöpört, 2-halogén-/rövidszénláncú/-alkoxi-karboniloxi-, például 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karboniloxicsoport; aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karboniloxi-, például egy aril-metoxi-karboniloxicsoport, ahol az aril-rész előnyösen 6-14 szénatomot tartalmaz, szubsztituálatlan vagy például rövidszénláncú alkil-, például metil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluormetil- vagy klór- vagy brómmetilcsoporttal, halogénatommal, például fluorvagy klóratommal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, mono- vagy dihidroxi-/rövidszénláncú/-alkil-karba39
moilcsoporttal, heterociklil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal ahol a heteociklusos-rész az előzőekben az Rrövidszénláncú alkanoiloxicsoport szubsztituenseinél definiált - főként heterociklil-metilcsoporttal, ahol a heterociklusos rész egy gyurunitrogénatomon keresztül kapcsolódik, például piperidino-metil-, piperazin-l-il-metilcsoporttal, 4-/rövidszénláncú/-alkil-piperazin-l-il-metil-, például 4-metil- vagy 4-etil-piperazin-l-il-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkanoil-piperazin-l-il-metil-, például 4-acetil-piperazin-l-il-metilcsoporttal, morfolino-metilvagy tiomorfolino-metil-, ciano- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált és főként fenil-, 1- vagy 2-naftil, fluorenilcsoport vagy rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy terc-butilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi- vagy terc-butoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, ilyen megfelelő aciloxicsoport például egy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karboniloxi-, például a benziloxi-karboniloxi-, 4-metoxi-benziloxi-karboniloxi-, 4-nitro-benziloxi-karboniloxicsoport, egy difenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karboniloxi-, például a difenil-metoxi-karboniloxi-, di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karboniloxi-, tritiloxi-karboniloxi- vagy egy fluorenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karboniloxi-, például a 9-fluorenil-metoxi-karboniloxicsoport; továbbá egy heterociklil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karboniloxicsoport, ahol a heterociklusos-rész az előzőekben az Rc rövidszénláncú alkanoiloxicsoport □
szubsztituenseinél definiált, például furan-2-il-metoxi-karbonil40
oxi- vagy piridin-2-, -3- vagy 4-il-metoxi-karboniloxicsoport. A szénsav valamely félésztere Rg aciloxicsoportjának mindenkori meghatározási körébe tartozó definíciók előnyösen az (I) általános képletű vegyületek minden előzőekben és ezután következőkben említett definíciójánál megengedhetők.
Egy előnyös Rg aciloxicsoportként említett N-szubsztituált amino-karboniloxicsoport a nitrogénatomnál 1-2 szubsztituenst tartalmaz, melyek jelentése egymástól függetlenül, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, ahol a szubsztituensek az előzőekben az Rg rövidszénláncú alkanoiloxicsoport szubsztituenseiként említettek közül kerülhetnek ki és az ott meghatározott számban fordulhatnak elő; előnyös szubsztituensek például a következők: hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például benzoiloxi- vagy fenil-acetiloxicsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, főként fluor- vagy klóratom, karboxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, ciano-, oxo- és fenilvagy naftilcsoport, melyek szubsztituálatlanok, vagy például rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluor-metil- vagy klór- vagy brómmetilcsoporttal, halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, rövidszénláncú alkanoiloxi-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/~alkoxi-karbonil-, cianoés/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen szubsztituáltak, és jelentésük főként olyan fenilcsoport, mely az említett szubsztituensek egyikét p-helyzetben • · ·
tartalmazza; főként egy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkil-, például a metil- vagy az etilcsoport előnyös; szubsztituensként szerepelhet továbbá egy arilcsoport, mely 6-14 szénatomot tartalmaz és szubsztituálatlan vagy például rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például klór- vagy brómmetilcsoporttal, halogénatommal, például fluorvagy klóratommal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, rövidszénláncú alkanoiloxi-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluormetilcsoporttal, ciano- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen szubsztituált, míg a karbamoilcsoport nitrogénatomja egynél több árucsoportot nem tartalmaz. Valamely N-szubsztituált karbaminsav ilyen, R^ csoportként szereplő aciloxicsoportja például egy mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karboniloxi-, például az Ν-metil-, N,N-dimetil- vagy az Ν,Ν-dietil-amino-karboniloxicsoport, vagy egy fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karboniloxicsoport, ahol a fenil-rész szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül a következő csoportok közül: rövidszénláncú alkil-, például metilcsoport, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például klór- vagy brómmetil- vagy trifluor-metilcsoport, halogénatom, például fluorvagy klóratom, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoport, karboxi- és/vagy cianocsoport előnyösen legfeljebb hárommal, főként eggyel például p-helyzetben szubsztituált; ilyen megfelelő csoport például az Ν-benzil-, N-(4-fluor-benzil)-, N-(4-klór-benzil)-, N-(4-trifluormetil-benzil)- vagy N-(4-cianobenzil)-amino-karboniloxicsoport; különösen előnyösek a nitro»··· · • · * · · · • · ·
génatomnál csak, egy szubsztituenst tartalmazó amino-karboniloxicsoportok, mint például egy N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karboniloxi-, például az N-metil- vagy az N-etil-amino-karboniloxicsoport, vagy egy fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karboniloxicsoport, ahol a fenil-rész szubsztituálatlan vagy egymástól függetlenül a következő csoportok közül: rövidszénláncú alkil-, például metilcsoport, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például klór- vagy brómmetil- vagy trifluor-metilcsoport, halogénatom, például fluor- vagy klóratom, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoport, karboxi- és/vagy cianocsoport előnyösen legfeljebb hárommal, főként eggyel például p-helyzetben szubsztituált, mint például az Ν-benzil-, N-(4-fluor-benzil)-, N-(4-klór-benzil)-, N-(4-trifluor-metil-benzil)- vagy az N-(4-ciano-benzil)-amino-karboniloxicsoportban. Egy N-szubsztituált karbaminsav Rg aciloxicsoportjának mindenkori meghatározási körébe tartozó definíciók előnyösen az (I) általános képletű vegyületek minden előzőekben és ezután következőkben említett definíciójánál megengedhetők.
Valamely szubsztituálatlan vagy szubsztituált aminosavnak a kapcsolódó oxigénatomnál a karbonilcsoportján keresztül kötődő R^ aciloxicsoportként említett csoportja előnyösen egy alfa-, β-, gamma- vagy δ-aminosavnak a karboxicsoport karbonilcsoport ján és egy oxigénatomon keresztül kapcsolódó aminosavgyöke (amino-aciloxicsoport), egy természetes L-konfigurációjú alfa-aminosav - például olyan, mely normál módon a proteinekben fordul elő - vagy egy ilyen aminosav megfelelő epimerjének azaz a nem-természetes Dkonfigurációjú aminosavnak vagy ezek D,L-izomerkeverékének, egy • ·· »
ilyen aminosav homológjának, ahol az aminosav oldallánc egy vagy két metiléncsoporttal hosszabb vagy rövidebb, ahol az aminocsoport a β-, gamma vagy δ.helyzetben fordul elő és/vagy egy metiléncsoportot egy hidrogénatom helyettesít, egy szubsztituált aromás aminosavnak - ahol az aromás-rész 6-14 szénatomot tartalmaz - például egy szubsztituált fenil-alanin vagy fenil-glicin ahol a fenil-szubsztituens rövidszénláncú alkil-, például metil-, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoport, rövidszénláncú alkanoiloxi-, például acetoxicsoport, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, például metil-amino-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, például dimetil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-, például acetil-amino- vagy pivaloil-amino-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-, például terc-butoxi-karbonil-aminocsoport, aril-metoxi-karbonil-aminocsoport, ahol az aril-rész előnyösen 6-14 szénatomot tartalmaz, például benziloxi-karbonil-amino- vagy 9-fluorenil-karbonil-aminocsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, karboxiés/vagy nitrocsoport lehet és egyszer vagy többször fordulhat elő, egy benzanellált fenil-alanin vagy fenil-glicin, például az alfa-naftil-alanin vagy egy hidrogénezett fenil-alanin vagy fenil-glicin, például a ciklohexil-alanin vagy a ciklohexil-glicin aminosavcsoportja.
Az aminosavgyökök szabad amino- vagy hidroxicsoportjai például az előzőekben az Rvagy Rg aminosavgyököknél említettek szerint szubsztituáltak lehetnek.
Különösen előnyösek a következő aminosavak karboxicsoport jának karbonilcsoportján és egy oxigénatomon keresztül kapcsolódó aminosavgyökei: glicin (H-Gly-OH), alanin (H-Alal-OH), t
»·* • · «
2- aminovaj sav, 3-aminovaj sav, 4-aminovajsav, 3-amino-pentánsav,
4-amino-pentánsav, 5-aminopentánsav, 3- amino-hexánsav, 4-aminohexánsav, 5-aminohexánsav, valin-(H-Val-OH), norvalin (alfa-amino-valeriánsav), leucin (H-Leu-OH), izoleucin (H-Ile-OH), norleucin (alfa-amino-hexánsav, H-Nle-OH), szerin (H-Ser-OH), homoszerin (alfa-amino-gamma-hidroxi-vajsav) , treonin (H-Thr-OH), metionin (H-Met-OH), cisztein (H-Cys-OH), prolin (H-Pro-OH), transz-lés transz-4-hidroxi-prolin, fenil-alanin (H-Phe-OH), tirozin (H-Tyr-OH), 4-amino-fenil-alanin, 4-klór-fenil-alanin, 4-karboxi-fenil-alanin, β-fenil-szerin (β-hidroxi-fenil-alanin), fenil-glicin, alfa-naftil-alanin (H-Nal-OH), ciklohexil-alanin (H-Cha-0H), ciklohexil-glicin, triptofán (H-Trp-OH), indolin-2-karbonsav, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav, aszparaginsav (H-Asp-OH), amino-malonsav, amino-malonsav-monoamid, glutaminsav (H-Glu-OH), glutamin (H-Gln-OH), hisztidin (H-His-OH), arginin (H-Arg-OH), iizin (H-Lys-OH), δ-hidroxi-lizin, ornitin (alfa,6-diamino-valeriánsav), 3-amino-propánsav, alfa,gamma-diamino-vajsav és alfa,β-diamino-propionsav, különösen előnyösek a következő alifás aminosavak megfelelő gyökei: alanin, valin, norvalin, leucin, 2-aminovajsav, 3-aminovajsav, 4-aminovajsav,
3- amino-pentánsav, 4-amino-pentánsav, 5-amino-pentánsav, 3-
-amino-hexánsav, 4-amino-hexánsav, 5-aminohexánsav és izoleucin, vagy a glicin, aszparagin, glutamin, metionin, lizin, hisztidin, prolin és fenil-alanin, mely aminosavak (például a glicin kivételével, ahol nem fordul elő aszimmetrikus szénatom) D-, L- vagy (D,L)-alakúak, az aminocsoport szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen N-alkilezett, például egy rövidszénláncú alkil-, »·« • t · > .
• ··· ··· « · • · · * ···
például metil-, n-propil- vagy n-butilcsoporttal, piridil-/rövidszénláncú/-alkil-, például 2-, 3- vagy 4-piridil-metilcsoporttal és/vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, például benzilcsoporttal, és/vagy N-acilezett például egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, például az előzőekben az Rc rövidszénláncú alkanoiloxicsoportnál definiáltak □ egyikével, mindenekelőtt acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoporttal, aril-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például benzoil- vagy fenil-acetilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonilcsoporttal, vagy egy aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonilcsoporttal.
Valamely szubsztituálatlan vagy szubsztituált aminosav R5 aciloxicsoportként legutóbb említett gyökei közül az aminoacetiloxicsoport (gliciloxicsoport), egy N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-acetiloxi- vagy egy N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxicsoport, például az N-metil-amino-acetiloxi-, N,N-dimetil-amino-acetiloxi-, N-metil-N-(n-butil)-amino-acetiloxi-, N-metil-N-benzil-amino-acetiloxi-, N-metil-N-[(2-, 3- vagy 4-)-piridil-metil]-amino-acetiloxi-, például az N-metil-N-3-piridil-metil-amino-acetiloxicsoport, az N-metil-N-terc-butoxi-karbonil-amino-acetiloxi-, N-benziloxi-karbonil-N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxicsoport, a proliloxi-, hisztidiloxi-, *··» • ··· · · · ·· • · · ····«· • · · ·· ··· ·
glutamiloxi- és az aszparagiloxicsoport előnyös, mely aminosavgyökök (például a glicilcsoport kivételével, ahol nem fordul elő aszimmetrikus szénatom) D-, L- vagy (D,L)-alakúak lehetnek.
A szubsztituálatlan vagy szubsztituált R3, R^ vagy R7 alkilcsoportok előnyösen egy Rp R2, Rg vagy Rg alkilcsoportként említett csoportot jelentenek és szubsztituálatlanok vagy elsősorban az R1 vagy Rg rövidszénláncú alkanoilcsoport szubsztituenseinél megadott csoportok közül főként egy csoporttal szubsztituáltak, és jelentésük főként rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil-, propil·-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport, cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport - ahol a cikloalkil-rész 3-7 szénatomot tartalmaz, például ciklopropil-, ciklobu til-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport, és ahol a cikloalkilcsoport szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, például izopropil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluor-metil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, mono-
vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro- és/vagy cianocsoporttal 1-3-szorosan szubsztituált és a rövidszénlácú alkilrészhez, mely előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport előnyösen végállásban kapcsolódik - például ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-/rövidszénláncú/-alkil-, például -metil- vagy -etilcsoport, különösen előnyösen egy ciklohexil-/rövidszénláncú/-al kil-, például ciklohexil-metilcsoport, vagy aril-/rövidszénláncú/-alkilcsoport - ahol az aril-rész például függetlenül vagy az R^ vagy Rg rövidszénláncú alkanoil- 47 • c » · · · · a • · * • · ·· · · · ·· · • · · ······ • · · · ··« * «
csoportok aril-szubsztituenseként definiált, mely szubsztituálatlan vagy az ott említettek szerint szubsztituált - elsősorban egy fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, például benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 4-fluor-benzil-, 4-ciano-benzil-, 4-trifluorbenzil-, 4-hidroxi-benzil- vagy 4-metoxi-benzilcsoport, vagy ezeken kívül vagy főként egy 4-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzilcsoport (mindenekelőtt a 4-metoxi-benzilcsoportnál összesen több alkoxi szénatomot tartalmazó csoport), például 4-izobutoxi-benzil-, 3,4-di-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, például 3,4-dimetoxi-benzil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, például 4-benziloxi-benzil-, 4-(3,4-di-/rövidszénláncú/-alkoxi-benziloxi)benzil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, például 4-(2-metoxi-etoxi)-benzilcsoport, rövidszénláncú alkiléndioxi-fenil-metil-, például 3,4-metiléndioxi-fenil-metilcsoport, vagy bifenilil-metil-, például 4-bifenilil-metilcsoport, különösen előnyösen egy fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, mindenekelőtt a legutóbb definiáltak, vagy (továbbá vagy különösen) egy tienil-metil- vagy tetrahidro-piranil-metil-, például
2-tienil-metil- vagy 4-(2,3,5,6-tetrahidro)-piranil-metilcsoport.
Az , R^ vagy R7 cikloalkilcsoport jelentése előnyösen azonos az és Rg rövidszénláncú alkanoilcsoportok szubsztituenseinél definiáltakkal, így például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport, ahol az emlíett cikloalkilcsoportok szubsztituálatlanok, vagy rövidszénláncú alkil-, például izopropilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluor-metilcsoporttal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-ami
nocsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro- és/vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáltak, ilyen csoport például a ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy a cikloheptilcsoport, melyek közül a ciklohexilcsoport különösen előnyös.
Az Rg, R^ vagy Ry arilcsoport előnyösen függetlenül vagy az R^ vagy Rg rövidszénláncú alkanoilcsoportok szubsztituenseként definiált, és például az ott említettekhez hasonlóan szubsztituálatlan vagy szubsztituált, és főként olyan fenilcsoportot jelentenek, mely szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil·-, például izopropil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluor-metil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro- és/vagy cianocsoporttal 1-3-szorosan szubsztituált, ilyen például a fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-trifluormetil-fenil- vagy a 4-ciano-fenilcsoport.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben szabad hidrogénatomot és/vagy hidroxicsoportot tartalazó nitrogénatomok szomszédos helyzetben állnak a kettős vagy hármas kötésekhez képest, az (I) általános képletű vegyületek magukba foglalják a megfelelő tautomer imino- illetve oxo-vegyületeket is.
Az (I) általános képletű vegyületek sói főként savaddiciós sók, bázisokkal alkotott sók, vagy több sóképző csoport előfordulása esetén adott esetben belső sók is lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek sóiként elsősorban a gyógyászatilag elfogadható nem toxikus sók említendők.
««*· · • · • · ♦ 4·· ··· · · • · · · · · · · · · *
Ilyen sókat például a savas csoportot, például karboxi-, szulfo- vagy egy vagy két hidroxicsoporttal szubsztituált foszforilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek képeznek és például ezeknek megfelelő bázisokkal, alkotott sói, például a periódusos rendszer la, Ib, Ha, és Ilb csoportjának féméiből levezethető, nem toxikus fémsók, elsősorban megfelelő alkálifém-, például lítium-, nátrium- vagy káliumsók, vagy alkáli-földfém-, például magnézium- vagy kalciumsók, továbbá cinkvagy ammóniumsók, ezenkívül olyan sók is melyeket a savas csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szerves aminokkal, például adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált mono-, di- vagy trialkil-aminokkal, főként mono-, di- vagy tri-/rövidszénláncú/-alkil-aminokkal, vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel, például N-metil-N-etilaminnal, dietilaminnal, trietilaminnal, mono-, bisz- vagy trisz-(2-hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil)-aminokkal, például mono-, bisz- vagy trisz-(2-hidroxi-etil)-aminnal, 2-hidroxi-terc-butilaminnal vagy trisz-(hidroxi-metil)-metilaminnal, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-N-(hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil)-aminokkal, például N,N-dimetil-N-(2-hidroxi-etil)-aminnal- vagy tri-(2-hidroxi-etil)-aminnal, N-metil-D-glükaminnal vagy kvaterner ammóniumsókkal, például tetrabutil-ammóniumsókkal alkotnak. A bázisos csoportot, például egy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek saavaddiciós sókat képezhetnek például szervetlen savakkal, például halogén-hidrogénsavakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy szerves karbon-, szulfon-, szulfo- vagy foszfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal, például esetsavval, propionsavval, glikol-, borostyánkő-, malein-, {·· ···«· «··· • · « · • ·♦· ··· · « · • · · ·«··*· · • · · · · ·»« · *
hidroximalein-, metilmalein-, fumár-, alma-, borkő-, glükon-, glükár-, glükuron-, citrom-, benzoe-, fahéj -, mandula-, szalicil-, 4-amino-szalicil-, 2-fenoxi-benzoe-, 2-acetoxi-benzoe-, embon-, nikotin- vagy izonikotinsavval, továbbá aminosavakkal, például az előzőekben említett alfa-aminosavakkal, főként glutamin- és aszparaginsawal, valamint metánszulfon-, etánszulfon-, 2-hidroxi-etánszulfon-, etán-1,2-diszulfon-, benzolszulfon-, 4-metil-benzolszulfon-, naftalin-2-szulfonsawal, 2- vagy 3-foszfogliceráttal, glükóz-6-foszfáttal, N-ciklohexil-szulfaminsavval (a ciklamát képződése közben) vagy más savas jellegű szerves vegyületekkel, például aszkorbinsavval. A savas és bázisos csoportokat egyaránt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek belső sókat is alkothatnak.
Izolálás vagy tisztítás céljára a gyógyászatilag nem elfogadható sók is alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így például anti-retrovirális hatásúak, főként az AIDS-szel, például a HIV-1 és HIV-2 vírusokkal szemben. A (II) általános képletű vegyületek metabolikus kiindulási anyagaiként szolgálnak, mely (II) általános képletű vegyületekben a szubsztituensek az (I) általános képletnél megadott jelentésűek [az (I) általános képletű vegyületek analógjai, ahol az csoport hidroxicsoportot jelent] és melyek a retrovirális aszpartát-proteázokat gátolják, főként a HIV-1 vagy HIV-2 gag-proteázok (és adott esetben további retrovírusok, például az AIDS-hez hasonló tüneteket előidéző retrovírusok) gátlóanyagai, és ezért retrovirusos megbetegedések, például az AIDS vagy ezt előidéző betegségek kezelésére alkalmasak. A (II)
általános képletű vegyületeket [olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rg hidroxicsoport] a kezeledő állat, előnyösen egy melegvérű - ideértve az emberi szervezetet is - szervezetében az (I) általános képletű vegyületekből szabadítjuk fel.
Az (I) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületekkel szemben kiváltképp előnyös farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, mely például a következőkkel támasztaható alá:
A vizsgálandó (I) általános képletű vegyületeket vagy kontrollként az összahasonlító (II) általános képletű vegyületeket dimetilszulfoxidban oldjuk 240 mg/ml koncentrációban. Az így nyert oldatokat 20 %-os (tömeg/térfogat) hidroxi-propil-β-ciklodextrinnel hígítjuk, úgy hogy a vizsgált anyag koncentrációja 12mg/ml legyen. Ezt az oldatot mesterséges táplálással adagoljuk egereknek 120 mg/kg dózisban. 60, 90 és 120 perccel az adagolás után az állatokat elpusztítjuk és vért veszünk. Időpontonként 3-4 állatot vizsgálunk. A vért heparinnal kezeljük és analízis céljából a következőképpen dolgozzuk fel: a heparinnal kezelt vérhez 4 μΜ végkoncentrációban egy közbenső standardot adunk. A vért centrifugáljuk. 0,25 ml plazmát veszünk le és azonos mennyiségű acetonitrillel deprotonizáljuk. Centrifugálás után a felül levő részt vákuuban bepároljuk és a maradékot 20 μΐ 3 mólos nátriumkloridoldatban és 100μ1 0,05 mólos 3,0 pH-jú ftalát-pufferben szuszpendáljuk. A szuszpenziót először 1 ml, majd 0,2 ml diizopropiléterrel extraháljuk. A diizopropiléteres oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 50 %-os (térfogatarány) acetonitrilben oldjuk. Ezt az oldatot reverz-fázis-HPLC módszer rel vizsgáljuk.
4·
A reverz-fázis-HPLC módszerrel végzett analízist egy p
125 x 4,6 mm méretű Nucleosil C-18 oszlopon (a Firma MachereyNagel, Düren, NSZK, reverz-fázis anyaga 18 szénatomos szénhidrogénekkel derivatizált szilikagél) hajtjuk végre, mely egyensúlyban van egy 0,1 % trifluorecetsavat tartalmazó vízzel készített 50 %-os acetonitriloldattal. A folyási sebesség 1 ml/perc.
A detektálás 215 nm-nél történik. A standardokat a vérben levő
vegyületekre a vérpróbákhoz hasonlóan dolgozzuk fel és standardgörbe készítéséhez használjuk fel, mely alapján ezek in-vivokoncentrációi megállapíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekkel (aktív komponensek, ahol az aciloxicsoport helyett hidroxicsoport áll) összehasonlítva a következő eredmények nyerhetők: A (II) általános képletű aktív komponensek egerek vérében levő koncentrációja egy (I) általános képletű vegyület - például egy olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 acetilcsoportot jelen - orális adagolása után legtöbb időpontban, előnyösen az összes előzőekben említett időpontban jelentősen nagyobb, mint az (II) általános képletű vegyület észterezetlen alakban történő adagolásánál, például háromszorosánál nagyobb, főként tízszerese, elsősorban körülbelül 20-150-szerese.
Alternatívaként vagy az említetteket kiegészítve az (I) általános képletű vegyület - például ahol R1 acetilcsoportot jelent abszorpciója lényegesen magasabb lehet, mint a (II) általános képletű abszorpciója, például négyszeresnél is nagyobb. Az is lehetséges, hpgy egy (I) általános képletű vegyülettel hosszabb ideig tartó magasabb vérkoncentrációt érünk el, mint egy (II) általános képletű vegyülettel.
.t .·· t *··:
• ·♦· *·· · 0 « • 9 » ·!«(·« · ··· ·· ··« « «
Előnyösen a (II) általános képletű hatóanyag elérhető vérkoncentrációja az említett időpontoknál a megfelelő (II) általános képletű vegyület sejt-vizsgálatban megállapított ED90 értékénél lényegesen nagyobb (lásd alább).
Az (I), valamint a (II) általános képletű vegyületek standardként alkalmazhatók különböző vizsgálati rendszereknek különböző állatfajokon történő összehasonlítására, mely komoly gyakorlati jelentőséggel bír. A különböző állatfajokon mért vérkoncentráció összehasonlításával például különböző állatmodellek összehasonlíthatók.
A találmány szerinti vegyületekből fiziológiás körülmények között felszabaduló, vagy az (I) általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként használt (II) általános képletű vegyületek vagy sóik gátló hatást, különösen gag-proteáz gátló hatást mutatnak vírus-eredetű aszpartát-proteázokra. így elsősorban az alábbiakban leírt vizsgálatokban 10 - 10 mól/1 koncentrációban gátolják a HIV-1 és HIV-2 gag-proteáz hatását, így alkalmasak az ilyen, vagy ezekhez hasonló retrovírusok által okozott betegségek, például AIDS vagy annak előfázisai elleni szerként.
A (II) általános képletű vegyületek vérkoncentrációját a fentiekben az (I) általános képletű vegyületeknél megadott eljárással állapíthatjuk meg.
A (II) általános képletű vegyületeknek például a HIV-1 proteáz proteolitikus aktivitását gátló hatását például J. Hansen és munkatársai: The EMBO Journal 7: 1785-1791 (1988) által leirt módszerrel mutathatjuk ki. Ennek során a gag-proteáz-aktivitás gátlását egy olyan szubsztráton mutatjuk ki, mely a gag-előpro- 54 ···· .: .·· :···;
• ♦·· ··· · · • * · · « • ·· ·· ··· ·
teinből Ε.coliban exprimált fúziós protein és MS-2. A szubsztrátot és hasadási termékeit poliakrilamid-gélelektroforézissel elválasztjuk, monoklonális antitestekkel immunblottolva MS-2-vei szemben láthatóvá tesszük.
Egy még egyszerűbben végezhető vizsgálatban, mely pontos kvantitatív eredményt ad, a gag-proteáz szubsztrátjaként egy olyan szintetikus peptidet alkalmazunk, mely a gag-előprotein hasítási helyének felel meg. A szubsztrátot és hasítási termékeit ezután nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) mérhetjük.
így például a Richards, A.D. és munkatársai,
J.Bioi.Chem. 265(14): 7733-7736 (1990) által leírt módszer szerint szubsztrátként egy rekombináns HÍV-1-proteázt [előállítását lásd Billich, S. és munkatársai, J.Bioi.Chem. 263(34): 17905 17908 (1990)], egy szintetikus kromofór peptidet (például HKARVL[NO2]FEANleS, Bachem, Svájc) vagy egy ikozapeptidet, például RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR-t (előállítása ismert peptidelőállítási módszerrel: J.Schneider és munkatársai, Cell 54: 363368 /1988/) alkalmazunk, mely a gag-előprotein valamelyik hasítási helyének felel meg. A szubsztrátot és hasítási helyeit nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) mérhetjük.
Az eljárás során a vizsgálandó (II) általános képletű gátló vegyületet dimetilszulfoxidban oldjuk; az enzimvizsgálatot úgy végezzük, hogy a gátló anyagnak 20 mM β-morfolino-etánszulfonsav (MES) pufferrel (pH 6,0) készített megfelelő hígításait hozzáadjuk a vizsgálati keverékhez, mely 67,2 μΜ fenti kromofór peptid 0,3 M nátrium-acetátban, 0,1 M NaCl, pH 7,4, vagy 122 μΜ fenti ikozapeptid, 20 mM MES-pufferben, pH 6,0. Az össztérfogat 100 μΐ. A reakciót az első esetben 2 μΐ, a második esetben 10 μΐ ··* ·*·· s ··· ··· · · • * · ···· ·· ··· ·
perc
·«««
·· ··«
- 55 HÍV-1-proteáz hozzáadásával indítjuk, és az első esetben elteltével 1 μΐ 0,3 M HCIO^, a második esetben egy órás, végzett inkubálás után 10 μΐ 0,3 M HCIO^ hozzáadásával állítjuk le. A próbákat 5 percen át 10000 x g értéken centrifugáljuk, majd a kapott felülúszó 100 (kromofór peptid alkalmazása esetén) illetve 20 (ikozapeptid alkalmazása esetén) μΐ-éből, 125 x 4,6 p mm-es Nucleosil ΟΙδ-δμ-ΗΡΕΟ-οεζΙορΓβ történő felvitellel, és elúcióval mennyiségileg kiértékeljük, a (II) általános képletű hasítási termék csúcsait megmérve, 280 nm (krtomofór peptid esetén) illetve 215 nm (ikozapeptid esetén) hullámhossznál, gradiens: 100% Ell -* 50% Ell/50% E12 (Ell: 75% acetonitril, 90% H2O, 0,1% trifluorecetsav /TFA/; E12: 75% acetonitril, 25% H2O, 0,008% TFA), 15 perc alatt, átfolyási sebesség 1 ml/perc.
A vizsgálatban előnyösen körülbelül 10 ®-10 9 M, főleg _ 7 _ p
-10 M IC5g-értékeket kaptunk (Az IC^g-érték az a koncentráció, mely a HÍV-1-proteáz aktivitását a gátló anyag nélküli kontrolihoz viszonyítva 50%-kal csökkenti).
Egy másik kísérletben kimutatható, hogy az (I) általános képletű vegyületekből felszabaduló (II) általános képletű vegyületek normális körülmények között HIV-vel fertőződő sejteket az ilyen fertőzéstől megvédenék, vagy legalábbis lassítják a fertőződési folyamatot. Erre a célra a HÍV citopatogén hatására rendkívül érzékeny MT-2 emberi T-sejt-leukémia sejtvonalat HIVvel egymagában, vagy HIV-vel a találmány szerinti vegyülettel inkubáltunk, és néhány nap elteltével meghatároztuk az így kezelt sejtek életképességét.
A kísérletben az MT-2 sejteket 10% hőaktivált fetális borjúszérummal, L-glutaminnal, HEPES-szel {2-[4-(2-hidroxi-etil)• · ·
- 56 1-piperazino]-etánszulfonsav} és standard antibiotikumokkal kiegészített RPMI 1640 tápközegben 37°C hőmérsékleten, 5% széndioxidot tartalmazó levegőn tartottuk. 5 0 μΐ tápközegben felvett vizsgálandó vegyületet és 100 μΐ tápközegben felvett HIV-l-et (800 TCID50/ml) adtunk 50 μΐ tápközegben levő, 4 x 10 exponenciálisan növekedő MT-2 sejthez, 96 mélyedésés mikrotiterlemez mélyedéseiben. A párhuzamos mérések során a sejteket és
vizsgálandó vegyületeket tartalmazó mikrotiterlemezekhez 100 μΐ vírus nélküli tápközeget adtunk. 4 napos inkubálás után 10 μΐ felülúszóból meghatároztuk a reverz transzkriptáz (RT) aktivitást. Az RT aktivitást az alábbi elegyben határoztuk meg: 50 mM trisz [a,a,a-trisz(hidroxi-metil)-metilamin, Ultra pur, Merek, NSZK] pH 7,8; 75 mM KC1, 2 mM ditiothreitol, 5 mM MgCl2; 0,05% Nonidet P-40 (detergens: Sigma, Svájc); 50 μΐ poliadenilsav (Pharmacia, Svédország); 1,6 μg/ml dT(12-18) (Sigma, Svájc). Az elegyet Acrodisc-szűrőn (0,45 μ; Gellman Science Inc., Ann Arbor) szűrtük, és -20°C hőmérsékleten tartottuk. Az oldat aliquot részéhez 0,1 tf/tf% [a-32p] dTTP-t adtunk, 10 μ(2ί/ιη1 végső radioaktivitás elérésére. A tenyészet felülúszójának 10 μΐ-ét egy új 96 mélyedésées mikrotiter-lemezre vittük fel, és 30 μΐ RTkoktélt adtunk hozzá. Összekeverés után a mikrotiterlemezt 1,5-3 órán át 37°C-on inkubáltuk. A reakcióelegy 5 μΐ-ét Whatman DE81papírra (Whatman) vittük át. A megszárított szűrőt háromszor 5 percig 300mM NaCl/25 mM trinátriumcitrát eleggyel, majd egyszer 95%-os etanollal mostuk, és ismét levegőn szárítottuk. A kiértékelést Mátrix Packard 96-helyes számlálón végeztük. Megállapítottuk az EDgg-értékeket, mely az a mindenkori legkisebb vizsgáladó anyag koncentráció, mely az RT aktivitást 90%-kal csökkenti, a
vizsgálandó anyaggal nem kezelt sejtekéhez képest. Az RT-aktivitás ezáltal a HÍV-1-szaporodás mérőszáma.
Az Rg helyén hidroxicsoportot tartalmazó vegyületek a “5 “8 kísérletben körülbelül 10 -10 M, előnyösen körülbelül 7-10 θ M EDgg-értéket mutattak.
Az (I) általános képletű vegyületek következőkben említett csoportjainál ésszerű módon, az általános meghatározások speciálissal történő helyettesítéséhez, a csoportoknak előzőekben az általános meghatározásoknál említett jelentéseit használhatjuk.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
R^ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom; rövidszénláncú alkanoil-, például formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy pivaloilcsoport, vagy ezenkívül vagy főként 3,3-dimetil-butirilcsoport; főként acetilcsoport; aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol az aril-rész 6-14 szénaomot tartalmaz, előnyösen fenil-, indenil-, indanil-, naftil-, antril-, fenantril-, acenaftil- vagy fluorenilcsoport, és szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil- vagy propilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluormetilcsoporttal, fenil-, 1- vagy 2-naftil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil--karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-, például pivaloil-aminocsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, karboxi• · · · • · · ··· ··· · * • · ······
icsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonil-, fenil-, naftil- vagy fluorenil-/rövidszénláncú/alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil-, szulfo-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, például metil-szulfonil-, foszfono-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxifoszforil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforil-, karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, szulfamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-, nitro- és/vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet és ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész szubsztituálatlan vagy karbamoilcsoporttal vagy egy vagy két rövidszénláncú alkil-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkil-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi-/rövidszénláncú/alkil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal a nitrogénatomnál szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált, és előnyösen egy aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport az előzőekben az általános definícióknál megadott jelentésű, például 4-klór-, 4-metoxi- vagy 4-nitro-benzoilcsoport, naftil-karbonil-, például alfa- vagy β-naftil-karbonilcsoport vagy mindként karbonilcsoportjával az aminocsoportnál kapcsolódó 1,8-naftalin-dikarbonilcsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például fenil-acetil- vagy 3-fenil-propionilcsoport, rövidszénláncú alkil-fenil-acetil-, például 4-metil-fenil-acetilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-fenil-acetil-, például 4-metoxi-fenil-acetil-, 3-(p-hidroxi-fenil)-propionil-, difenil-acetil-, di-(4metoxi-fenil)-acetil-, trifenil-acetil-, 2,2,-dibenzil-acetil-, 3-alfa- vagy 3B-naftil-propionilcsoport, olyan fenil-/rővidszén• · · · · • · · ·
láncú/-alkanoilcsoport, ahol a rövidszénláncú alknaoil-rész karbamoilcsoporttal szubsztituált, például 2-karbamoil-3-fenil-propionil-, például 2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil-, 3-fenil- vagy 3-alfa~naftil-2-karbamoil-propionil-, 3-fenil- vagy 3-alfa-naftil-2-terc-butil-karbamoil-propionil-, 3-fenil- vagy 3-alfa-naftil-2-(2-dimetil-amino-etil)-karbamoil-propionilcsoport, elsősorban egy fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például fenil-acetilcsoport, vagy egy olyan fenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahopl a rövidszénláncú alkanoil-rész karbamoilcsoporttal szubsztituált, például egy 2-karbamoil-3-fenil-propionil-, például a 2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionilcsoport; R^ és Rg jelentése továbbá egy heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirazinil·-, pirimidinil-, piridazinil-, indolil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, 3,1-benzfuranil-, ciklohexa[b]pirrolil·-, ciklohexa[b]piridil-, ciklohexa[b]pirazinil-, ciklohexa [b] pirimidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidil-, piperidil-, piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, S,S-dioxo-tiomorfolinil-, indolil-, izoindolil-, 4,5,6,7-tetrahidro-indolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolilcsoportot jelent, mely egy gyűrű-szénatomon vagy gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik és főként indolil-karbonil-, például 2-, 3- vagy 5-indolil-karbonilcsoport, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például kinolil-karbonil-, például 2-, 3- vagy 4-kinolil-karbonilcsoport, piperidil-karbonil-, például piperidino-karbonil- vagy 2-, 3- vagy 4-piperidil-karbonilcsoport, piperazinil-karbonil-, például piperazin-1-il-karbo-
• · « ·
nilcsoport, egy morfolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például morfolino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például morfolino-karbonilcsoport, tiomorfolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például tiomorfolino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például tiomorfolino-karbonilcsoport, S,S-dioxo-tiomorfolinil-karbonil-, például S,Sdioxo-tiomorfolino-karbonilcsoport, egy tetrazolil-, /rövidszénláncú/-alkanoil-, például 3-(tetrazol-1-il)-propionilcsoport, vagy egy piridil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például piridil-karbonil-, például 2-, 3- vagy 4-piridil-karbonil- vagy piridilacetil-, például 2-, 3- vagy 4-piridil-acetilcsoport, vagy egy tetrazolil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 3-tetrazol-1-il-propionilcsoport; (rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi) -/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport; az amino-nitrogénatomnál heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoil-rész függetlenül vagy az előzőekben az és Rg heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált, és főként az amino-nitrogénatomnál N-morfolino- vagy N-tiomorfolino-karbonilcsoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportot, elsősorban N-morfolino- vagy N-tiomorfolino-karbonil-amino-acetilcsoportot jelent; egy halogén-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, mely legfeljebb három halogénatomot tartalmaz, elsősorban egy alfa-halogén-acetil-, például alfa-fluor-, alfa-klór-, alfa-bróm-, alfa-jód-, alfa, alfa,alfa-trifluor- vagy alfa,alfa,alfa-triklór-acetilcsoport, vagy egy halogén-propionil-, például β-klór- vagy β-bróm-propionilcsoport, főként trifluor-acetilcsoport, egy (N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a • · · · • · · ·
heterociklusos-rész előnyösen pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely teljesen vagy részlegesen telített is lehet, morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport, elsősorban 2-N-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, mint például a 2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-metil-butirilcsoport vagy egy 2-[N-(piridil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil]-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például a 2-(R,S)-[N-(2-piridil-metil)-karbamoil]-3-metil-butirilcsoport; egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, elsősorban metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, izobutoxicsoport, vagy egy terc-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, például a metoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy az izobutoxi-karbonilcsoport; egy aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, ahol az aril-rész fenil-, bifenilil-, 1- vagy 2-naftil-, fluorenilcsoport, vagy rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy terc-butilcsoporttal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi- vagy terc-butoxicsoporttal, halogénatommal, például klór- vagy brómatommal és/vagy nitrocsoporttal, egyszeresen vagy többszörösen, legfeljebb háromszorosan, mindenekelőtt egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, például egy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonilvagy 4-metoxi-benziloxi-karbonilcsoport, elsősorban egy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonilcsoport; egy heterociklil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoportot • 44 ·· ·
jelent, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek is lehetnek, továbbá morfolino- vagy tiomorfolinocsoport, mely említett csoportok szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal szubsztituáltak, és jelentésük például 2-furil-metoxi-karbonil vagy egy tetrahidrofuril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, például 2-tetrahidrofuril-metoxi-karbonil-, elsősorban egy tetrahidrofuril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például a 2(R,S)-tetrahidro-furil-metoxi-karbonilcsoport; rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkenil-rész az oxigénatomnál egy telített szénatomon keresztül kapcsolódik, például alliloxi-karbonilcsoport; egy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-metoxi-etoxi-karbonilcsoport, (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-karbonilcsoport, rövidszénláncú alkán-szulfonil-, például metán- vagy etán-szulfonil-, mindenekklőtt metán-szulfonilcsoport, heterociklil-szulfonilcsoport (heterociklil-S02-), ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek is lehetnek, továbbá morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport és szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek, ilyen csoport például a mofolino-szulfonil-, tiomorfolino-szulfonil-, piperidinoszulfonil- vagy piperazino-szulfonilcsoport; karbamoilcsoport; N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész függetlenül vagy az
vagy Rg heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált, főként piridil·-, például 2-, 3- vagy 4-piridilcsoportot jelent, ilyen megfelelő csoport például egy N-piridil-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, például az N-(2-, 3- vagy 4-piridil-metil)-N-metil-karbamoilcsoport, vagy ezenkívül és főként egy N-/rövidszénláncú/-alkil-N-(morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonilcsoport, mint például az N-metil-N-(2-morfolino-etil)-amino-karbonilcsoport; vagy egy aminosav acilcsoportja, melynek aminocsoportja szabad vagy egy szokásos eddig említett R^ vagy Rg csoporttal vagy ezenkívül egy említett aminoacilcsoporttal acilezett lehet, ahol az aminosavgyökök például a következő aminosavak 1-karboxicsoportjának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó gyökei: glicin, alanin, valin, norvalin, leucin, izoleucin, norleucin, szerin, homoszerin, treonin, metionin, cisztein, prolin, transz-3 és transz-4-hidroxiprolin, fenil-alanin, tirozin, 4-amino-fenil-alanin, 4-klórfenil-alanin, 4-karboxi-fenil-alanin, β-fenil-szerin, fenil-glicin, alfa-naftil-alanin, ciklohexil-alanin, ciklohexil-glicin, triptofán, indolin-2-karbonsav, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav, aszparaginsav, aszparagin, amino-malonsav, amino-malonsavmonoamid, glutaminsav, glutamin, hisztidin, arginin, lizin, δ-hidroxi-lizin, ornitin, 3-amino-propánsav, alfa,gamma-diamino-vajsav és alfa,β-diamino-propionsav, méginkább előnyösek a következő aminosavak megfelelő gyökei valin, alanin, leucin, izoleucin, glicin, glutaminsav és aszparagin, mely aminosavak (a glicin kivételével) D-, L- vagy (D,L)-alakban, előnyösen (a valin kivételével, mely (D)- vagy (D,L)- alakban is jelen lehet) L-alakban fordulhatnak elő, és ahol az alfa-aminocsoport szubsz- 64
tituálatlan vagy egy az előzőekben említett R^vagy Rg csoporttal acilezett, mindenekelőtt rövidszénláncú alkanoil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például fenil-acetilcsoporttal, olyan fenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttal, ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész karbamoilcsoporttal szubsztituált, például 2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionilcsoporttal, morfolino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például morfolino-karbonil-, tiomorfolino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például tiomorfolino-karbonil-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 2-, 3- vagy 4-piridil-acetilcsoporttal, kinolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például kinolin-2-il-karbonilcsoporttal, tetrazolil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 3-tetrazol-l-il-propionilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttal, az amino-nitrogénatomnál N-morfolino- vagy N-tiomorfolino-karbonilcsoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/ -alkanoil- , például N-morfolino- vagy N-tiomorfolino-karbonil-amino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például N-morfolino- vagy N-tiomorfolino-karbonil-amino-acetilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttal, mely legfeljebb három halogénatomot tartalmaz, például alfa-halogén-acetil-, például alfa-fluor-, alfa-klór-, alfa-bróm-, alfa-jód-, alfa,alfa,alfa-trifluor- vagy alfa,alfa,alfa-triklór-acetilcsoporttal, vagy halogén-propionil-, például β-klór- vagy β-bróm-propionil-, főként trifluor-acetilcsöpörttal, 2-(N-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]- 3-metil-butirilcsoporttal, 2-[N-(piridil-/rövidszénláncú/-alkil)-karbamoil]-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 2-(R,S)-[N-(2-piridil-metil)-karbamoil]-/rövidszénláncú/-
-alkanoilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, tetrahidrofuril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2(R,S)-tetrahidrofuril-metoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoporttal, ahol a rövidszénláncú alkenil-rész a kapcsolódó oxigénatomnál egy telített szénatomon keresztül kötődik, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsöpörttál, (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkánszulfonil-, morfolino-szulfonil-, tiomorfolino-szulfonil-, piperidino-szulfonil-, 4-metil-piperazinil-szulfonil- vagy piperazino-szulfonilcsoporttal vagy N-piridil-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, például N-(2-, 3- vagy 4-piridil-metil)-N-metil-karbamoilcsoporttal; vagy ezeken kívül vagy főként N-(fenil-/rövidszénláncú/-alkil)-amino-karbonil-, például N-benzil-amino-karbonilcsoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, például terc-butil-amino-karbonil-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, például Ν,Ν-dimetil-amino-karbonilcsoport, N-(/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil)-amino-karbonil-, például N-(2-metoxi-etoxi)-amino-karbonil vagy egy N-(morfolino-/rövidszénláncú/-alkil)-amino-karbonil-, például N-(2-morfolino-etil)-amino-karbonilcsoport vagy egy előzőekben definiált aminosavacilcsoport, ahol az alfa-aminocsoport az előzőekben említett csoportok egyikével acilezett lehet, azzal a megkötéssel, hogy az R^ és Rg csoportok legfeljebb egyike lehet hidrogénatom, R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom,
Rg rövidszénláncú alkil-, például izopropil- vagy n-butilcsoport;
3-7 szénatomos cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, ahol a
cikloalkil-rész szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, például izopropilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluor-metilcsoporttal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro- és/vagy cianocsoporttal 1-3-szorosan szubsztituáltak, és a rövidszénláncú alkil-részhez, főként a metil-, etil-, propil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoporthoz előnyösen végállásban kapcsolódnak, ilyen megfelelő csoport például egy ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-/rövidszénláncú/~alkil-, például -metil- vagy -etilcsoport, elsősorban egy ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkil-, mindenekelőtt ciklohexil-metilcsoport; vagy aril-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, ahol az aril-rész függetlenül vagy az vagy Rg aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált, vagy ezenkívül vagy főként egy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, 4-(3,4-di-/rövidszénláncú/-alkoxi-benziloxi)-benzil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil- vagy rövidszénláncú alkiléndioxi-fenil-metilcsoport; és főként fenilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil·-, például metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például trifluor-metilcsoporttal, fenil-, 1- vagy 2-naftil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, vagy ezenkívül vagy főként izobutiloxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxicsoporttal, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-,
például pivaloil-aminocsoporttal, halogénatommal, például fluorvagy klóratommal, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, benzil-, naftil- vagy fluorenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil-, szulfo-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, foszfono-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforil-, karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, szulfamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-, nitro- és/vagy cianocsoporttal 1-3-szorosan szubsztituált lehet, és elsősorban egy fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy az említett szubsztituensekkel szubsztituált, mindenekelőtt benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 4-fluor-, 4-trifluor-metil-, 4-ciano-, 4-metoxi- vagy 4-hidroxi-benzilcsoport, vagy ezenkívül vagy főként: egy 4-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzilcsoport (főként az alkoxi-részben összesen több szénatommal, mint amennyit a 4-metoxi-benzilcsoport tartalmaz) például 4-izobutiloxi-benzilcsoport, 3,4-di-/rővidszénláncú/-alkoxi-benzil-, például 3,4-dimetoxi-benzilcsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, például 4-benziloxi-benzilcsoport, 4-(3,4-di-/rövidszénláncú/-alkoxi-benziloxi)-benzilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, például a 4-(2-metoxi-etoxi)-benzilcsoport, rövidszénláncú alkiléndioxi-fenil-metil-, például a 3,4-metiléndioxi-fenil-metilcsoport vagy bifenilil-metil-, például 4-bifenilil-metilcsoport, különösen előnyösek a fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoportok, mindenekelőtt a legutóbb definiáltak, vagy továbbá vagy kiváltképp egy tienil-metil- vagy tetrahidro-piranil-metil-, például a 2-tienil-metil- vagy a 4-(2,3,5,6-tetrahidro)-piranil-metilcsoport, «··· 4 • · · • · · · · · • · ······ ·
rövidszénláncú alkanoiloxi-, oktanoiloxi-, nonanoiloxi-, dekanoiloxi-, undekanoiloxi-, dodekanoiloxicsoport, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkanoiloxi-/rövidszénláncú/ -alkanoiloxicsoport , halogén-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például alfa-halogén-acetiloxi, például alfa-klór-, alfa-bróm-, alfa-jód-, alfa,alfa,alfa-trifluor- vagy alfa,alfa,alfa-triklór-acetiloxicsoport, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, di-/rövidszénláncú/~ -alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, dihidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, dihidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, pirrolil-karboniloxi-, például 2- vagy 3-pirrolil-karboniloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például furil-karboniloxi-, például 2-furil-karboniloxi-, tienil-karboniloxi-, például 2-tienil-karboniloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például imidazolil-karboniloxi-, például 4-imidazolil-karboniloxicsoport, imidazolil-acetiloxi-, például 4-imidazolil-acetioxi-, imidazolil-propioniloxi-, például 3-(4-imidazolil)-propioniloxicsoport, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például piridil-karboniloxi-, például 2-, 3- vagy 4-piridil-karboniloxicsoport, indolil-karboniloxi-, például 2-, 3- vagy 5-indolil-karboniloxicsoport, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például kinolinil-karboniloxi-, például kinolin-2-il-karboniloxi-,
pirrolidinil-karboniloxi-, például pirrolidinil-3-karboniloxi-, piperidinil-karboniloxi-, például 2-, 3- vagy 4-piperidinil-karboniloxicsoport, morfolino-karboniloxi-, timorfolino-karboniloxi-, morfolino-acetiloxi-, tiomorfolino-acetiloxi- vagy 4-/rövidszénláncú/-alkil-1-piperazino-acetiloxi-, például 4-metil-piperazino-acetiloxicsoport; rövidszénláncú alkenoiloxicsoport (ahol a rövidszénláncú alkenoilrész a kapcsolódó oxigénatomnál előnyösen egy telített szénatomon keresztül kötődik), például akriloiloxi-, vinil-acetiloxi-, krotonoiloxi- vagy 3vagy 4-pentenoiloxicsoport; rövidszénláncú alkinoiloxi, például propioloiloxi- vagy 2- vagy bitiniloxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például benzoiloxi-, fenil-acetiloxi- vagy 3-fenil-propioniloxicsoport, ahol a fenil-rész szubsztituálatlan, vagy rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, például klór- vagy brómmetilcsoporttal, halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, piperidino-metil-, piperazin-1-il-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkil-piperazin-1-il-metil-, például 4-metil- vagy 4-etil-piperazin-l-il-metilcsoporttal, 4-/rövidszénláncú/-alkanoil-piperazin-1-il-metil-, például 4-acetil-piperazin-l-ilmetilcsoporttal, morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-, például morfolino-metilcsoporttal, tiomorfolino-metil-, ciano- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen szubsztituált, vagy egy karboniloxicsoporton keresztül mely karbonilcsoportot az illető aminosav karboxicsoportja tartalmazza - kapcsolódó aminosavgyök, például a következő aminosa« · · · · • · · ·
vak megfelelő gyökei: glicin, alanin, 2-amino-vaj sav, 3-amino-vajsav, 4-amino-vajsav, 3-amino-pentánsav, 4-amino-pentánsav, 5-amino-pentánsav, 3-amino-hexánsav, 4-amino-hexánsav, 5-amino-hexánsav, valin, norvalin, leucin, izoleucin, norleucin, szerin, homoszerin, treonin, metionin, cisztein, prolin, fenil-alanin, tirozin, ciklohexil-alanin, triptofán, aszparaginsav, aszparagin, glutaminsav, glutamin, hisztidin, arginin, lizin, ornitin, 3-amino-propánsav, alfa,gamma-diamino-vajsav és alfa,β-diamino-propionsav, méginkább előnyösek a következő aminosavak megfelelő gyökei valin, alanin, norvalin, leucin, 3-amino-propionsav, 2-amino-vajsav, 3-amino-vajsav, 4-amino-vajsav, 3-amino-pentánsav, 4-amino-pentánsav, 5-amino-pentánsav, 3-amino-hexánsav, 4-amino-hexánsav, 5-amino-hexánsav és izoleucin, vagy a következő aminosavak megfelelő gyökei glicin, aszparagin, glutamin, metionin, lizin, hisztidin, prolin és fenil-alanin, mely aminosavak (kivéve azokat, melyekben nem fordul elő aszimmetrikus szénatom, például a glicinnél) D-, L- vagy (D,L)-alakban, előnyösen L-alakban fordulhatnak elő, és ahol egy aminocsoport szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, például metil-, n-propil- vagy n-butilcsoporttal, piridil-/rövidszénláncú/-alkil-, például 2-, 3vagy 4-piridil-metilcsoporttal és/vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, például benzilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen N-alkilezett és/vagy rövidszénláncú alkanoil-, mindenekelőtt acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoporttal, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például benzoil- vagy fenil-acetilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonilcsoporttal vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonilcsoporttal N-acilezett; vagy ezenkívül vagy főként • · · · · • · · · 4· • 4 4 4 444 ···
4 4 ·««···4 •4« ·· 4·· ··
palmitoiloxicsoportot jelent; és
R7 függetlenül az Rg csoporttól egy ott definiált csoportot jelent, elsősorbaan rövidszénláncú alkilcsoport, mindenekelőtt izobutil- vagy n-butilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkil-, mindenekelőtt ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkil-, például ciklohexil-metilcsoport, vagy aril-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, például egy az Rg csoport definíciójánál említett aril-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, mindenekelőtt egy fenil-/rövidszénláncú/~alkilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy az említett szubsztituensekkel szubsztituált, és például benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 4-fluor-, 4-trifluor-metil-, 4-ciano-, 4-metoxi- vagy 4-hidroxi-benzilcsoport, vagy ezenkívül vagy főként 4-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzilcsoport (kiváltképp a 4-metoxi-benzilcsoport felettiektől indulva), például 4-izobutiloxi-benzilcsoport 3,4-di-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, például 3,4-dimetoxi-benzilcsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, például 4-benziloxi-benzil-,
4-(3,4-di-/rövidszénláncú/-alkoxi-benziloxi)-benzil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, például 4-(2-metoxi-etoxi)-benzil-, rövidszénláncú alkiléndioxi-fenil-metil-, például 3,4-metiléndioxi-fenil-metilcsoport, vagy bifenilil-metil-, például 4-bifenilil-metilcsoport, kiváltképp előnyösek a fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoportok, mindenekelőtt a legutóbb definiáltak , vagy ezenkívül vagy főként egy tienil-metil- vagy tetrahidro-piranil-metil-, például a 2-tienil-metil- vagy a 4-(2,3,5,6-tetrahidro)-piranil-metilcsoport; előnyösek továbbá az ilyen legalább egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói is.
«··· · • · « * · · • ··· ··· »· · • · · ······ · • · · · ··· · «
Elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előnyösek, ahol és rg egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, például acetil- vagy propionilcsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például fenil-acetilcsoport, olyan fenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész karbamoilcsoporttal szubsztituált, például 3-karbamoil-3-fenil-propionilcsoport, mórfolino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például morfolino-karbonil-, tiomorfolino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például tiomorfolino-karbonil-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 2-, 3- vagy 4-piridil-acetil-, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például kinolni-2-il-karbonil-, tetrazolil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 3-tetrazol-1-il-propionilcsoport, az amino-nitrogénatomján N-morfolino- vagy N-tiomorfolinocsoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például N-morfolino- vagy N-tiomorfolino-karbonil-amino-acetilcsöpört, halogén-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, mely legfeljebb három halogénatomot tartalmaz, például trifluor-acetilcsoport, 2-(N-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-metil-butiril-csoport,
2-(N-piridil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például 2(R,S)-[N-(2-piridil-metil)-karbamoil]-3-metil-butirilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például metoxi-, etoxi-, izobutoxi- vagy egy terc-/rövidszénláncú/-
-alkoxi-karbonilcsöpört, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonil-, tetrahidro-furil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-tetrahidro-furil-metoxi-karbonilcso- 73 ·* ·**· · • · · « 4 · • ··· · · · · · 9 • » · «····· · ··· «« ··« * 4
port, rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoport (melynek rövidszénláncú alkenilrésze a kapcsolódó oxigénatomnál előnyösen egy telített szénatomon keresztül kötődik), például alliloxi-karbonilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-metoxi-etoxi-karbonilcsoport, (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-karbonilcsoport, rövidszénláncú alkán-szulfonil-, például metán- vagy etán-szulfonilcsoport, morfolino-szulfonil-, tiomorfolino-szulfonilcsoport, N-(piridil-/rövidszénláncú/-alkil)-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, például N-(2-piridil-metil)-N-metil-amino-karbonilcsoport, vagy egy aminosav karboxicsoportjának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó acilgyöke, például a következő aminosavak megfelelő gyökei: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, glutaminsav és aszparagin, melyek (kivéve a glicint) (D)-, (L)- vagy (D,L)-alakban fordulhatnak elő, ahol az alfa-aminocsoport szubsztituálatlan vagy az eddigekben említett valamely vagy Rg csoporttal - kivéve egy aminosav acilgyökét - acilezett, és méginkább előnyösek a következő aminosavak acilcsoportjai: N-morfolino-karbonil-glicin, N-[N-(2-, 3- vagy 4-piridil-metil)-N-metil-amino-karbonil]-glicin, valin, N-(trifluor-acetil)-valin, N-fenil-acetil-valin, N-acetil-valin, N-(2-karbamoil-3-fenil-propionil)-valin, N-(2-, 3- vagy 4-piridil-acetil)-valin, N-2-tetrahidro-furil-[2H]-metoxi-karbonil-valin, N-(2-metoxi)-etoxi-karbonil-valin, N-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil-valin, N-[3-(tetrazol-1-il)-propionil]-valin, N-(kinolin-2-il-karbonil)-valin, N-metoxi-karbonil-valin, N-izobutoxi-karbonil-valin, N-terc-butoxi-karbonil-valin, N-benziloxi-karbonil-valin, N-(mór··♦ V ··· 9 · 9 f · • · « β a «· « ·« ·«* a
folino-karbonil)-valin, Ν-[N-(morfolino-karbonil)-amino-acetil]-valin, N-(tiomorfolino-karbonil)-valin, N-(N-2-piridil-metil-N-metil-amino-karbonil)-valin, N-morfolino-karbonil-amino-acetil-valin, N-metil-szulfonil-valin, morfolino-szulfonil-valin, N-acetil-izoleucin, N-propionil-izoleucin, N-(benziloxi-karbonil)-izoleucin, glutaminsav, N-benziloxi-karbonil-glutaminsav, aszparagin, N-benziloxi-karbonil-aszparagin és/vagy a kinolin-2-il-karbonil-aszparagin, ahol az aminosavgyökök előnyösen (L)- vagy (D,L)-alakban, a valin esetében (D)-alakban is előfordulhatnak; azzal a megkötéssel, hogy az és Rg csoportok legfeljebb egyike jelent hidrogénatomot;
R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom,
Rg rövidszénláncú alkil-, például n-butil- vagy izobutilcsoport, ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkil-, például ciklohexil-metilcsoport, vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy halogénatommal, például fluoratómmal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált, mindenekelőtt benzil-, 4-fluor-benzil- vagy 4-ciano-benzilcsoport,
Rg rövidszénláncú alkanoiloxi-, például acetiloxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, pentanoiloxi- vagy pivaloiloxicsoport, oktanoiloxi-, dekanoiloxi-, dodekanoiloxicsoport, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például 3-karboxi-propioniloxicsoport, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például 2-furil-karboniloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például 4-imidazolil-karboniloxi-, 4-imidazolil-acetoxi vagy 3-(4-imidazolil)-propioniloxicsoport, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például 2-, 3- vagy 4-piridil-karboxi-, 2-piridil-acetoxi- vagy
3-(2-piridil)-propioniloxicsoport, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például kinolin-2-il-karboniloxicsoport, amino-acetiloxicsoport (gliciloxicsoport), N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, például N-metil-amino-acetiloxi-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-acetiloxi-, például N-benziloxi-karbonil-N-metil-amino-acetiloxicsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például benzoiloxi-, 4-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-benzoiloxi-, például 4-morfolino-metil-benzoiloxicsoport, 4-halogén-metil-benzoiloxicsoport, hisztidiloxi- vagy proliloxicsoport, és
R7 azonos az R^ csoportnál legutóbb definiáltakkal, főként rövidszénláncú alkil-, például izobutil- vagy n-butilcsoport, ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy halogénatommal, például fluoratommal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált, például ahogy azt legutóbb az R^ csoportnál definiáltuk;
előnyösek továbbá az ilyen, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói is, és méginkább előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R^ és/vagy Rg morfolino-szulfonil- vagy tiomorfolino-szulfonilcsoporttól eltérő jelentésű.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, halogén-/rövidszénláncú/~ -alkoxi-karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, egy alifás aminosav karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó ·
egyértékű gyöke, például következő aminosavak megfelelő gyökei: valin, alanin, leucin és izoleucin, vagy például az említett aminosavaknak az amino-nitrogénatomnál fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, morfolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, tiomorfolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoilvagy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsöpörttal acilezett, a karbonilcsoportton keresztül kapcsolódó megfelelő gyöke, mely említett aminosavak, D, D,L- vagy L-alakban, előnyösen L-alakban fordulhatnak elő,
R2 hidrogénatom,
Rg fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, 4-fluorfenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport,
R4 hidrogénatom,
Rg rövidszénláncú alkanoiloxi-, oktanoiloxi-, dekanoiloxi-, dodekanoiloxi-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsöpört, amino-acetiloxicsöpört (gliciloxicsoport), N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-rövidszénláncú/ -alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, 4-morfolino-metil-benzoiloxi-, 4-halogén-metil-benzoiloxi-, hisztidiloxi vagy proliloxicsoport (=pirrolidin-2-il-karboniloxicsoport), Rg hidrogénatom,
R7 rövidszénláncú alkil-, ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, 4-ciano-fenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy 4-fluor-fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport,
Rg hidrogénatom, és
Rg egy az R-l csoportnál definiált csoportot jelent, és az Rg és Rg csoportokkal kapcsolódó aszimmetrikus szénatomok S-konfigurációjúak.
Nagyon különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R^ és Rg N-metoxi-karbonil-valilcsoportot jelent, R2, R^, Rg és Rg hidrogénatom, Rg benzil- vagy továbbá ciklohexil-metilcsoport, Rg egy rövidszénláncú alkanoiloxi-, főként acetiloxicsoport, vagy piridil-karboniloxi-, főként 2-piridil-karboniloxicsoport és R7 ciklohexil-metil- vagy továbbá benzilcsoport; különösen előnyös ennek a vegyületnek az olyan izomerje, ahol az Rg és Rg csoportokkal kapcsolódó szénatomok (S)-konfigurációjúak.
Különösen nagyon előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, melyekben R1 és Rg egymástól függetlenül egy N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-valilcsoportot jelent, R2 hidrogénatom, Rg fenil-metilvagy ciklohexil-metilcsoport, R^ hidrogénatom, Rg palmitolioxicsoport, egy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport vagy piridil-karboniloxicsoport, Rg hidrogénatom, R7 fenil-metil- vagy ciklohexil-metilcsoport és Rg hidrogénatom.
Ezek közül a vegyületek közül egészen különösen előnyösek: az (I) általános képletnek megfelelő 1-{2(S)-palmitoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil) -2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója; vagy az (I) általános képletnek megfelelő 1-{2(S)-(metoxi-acetoxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója; vagy
az (I) általános képletnek megfelelő 1-[2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil) -2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
Végül nagyon különösen előnyösek, az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, mely képletben kinolin-2-il-karbonil-(L)-aszparagilcsoport,
R2 hidrogénatom,
Rg fenil-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkoxi-fenil-metil- vagy 4-benziloxi-fenil-metilcsoport,
R4 hidrogénatom,
Rg rövidszénláncú alkanoiloxi-, például butiriloxicsoport, oktanoiloxi-, dekanoiloxi-, dodekanoil-, palmitoiloxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, például metoxi-acetoxicsoport, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például főként piridil-karboniloxi-, például 2- vagy 3-piridil-karboniloxicsoport, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, amino-acetiloxicsoport (gliciloxicsoport), N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi- 79
-karbonil-amino-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-,
4-morfolino-metil-benzoiloxi-, 4-halogén-metil-benzoiloxi-, hisztidiloxi- vagy proliloxicsoport (=pirrolidin-2-il-karboniloxicsoport),
Rg hidrogénatom, és
Rg rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(L)-valil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valil-, benzil-amino-karbonil- vagy 3-7 szénatomos alkeniloxi-karbonilcsoport, vagy továbbá rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, főként a következő vegyületek vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójuk:
1-{2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil] -amino-4-fenil-butil}-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin,
1-{2(S)-butiriloxi-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil] -amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin,
1-{2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, és
1-{2(S)-(metoxi-acetiloxi)-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil] -amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin.
Egészen különösen előnyösek a következő (I) általános képletnek megfelelő vegyületek vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójuk:
1-{2(S)-propioniloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-butiriloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-pentanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-oktanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-dekanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-dodekanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil] -amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-pivaloiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(2-furil-karboniloxi)-3 (S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-imidazolil-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)81
-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-imidazolil-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-[3-(4-imidazolil)-propioniloxi]-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-benzoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(2-piridil-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-[3-(piridin-2-il)-propioniloxi]-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(kinolin-2-il-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(N-metil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(N,N-dimetil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(me• · · ·
toxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(N-benziloxi-karbonil-N-metil-amino-acetiloxi)-3(S) -[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-proliloxi-3(S)- [N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-morfolino-metil-benzoiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-klórmetil-benzoiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin; és
1-{2(S)-(3-karboxi-propioniloxi)-3(S)- [N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin.
Mindenekelőtt a példákban említett vegyületek és sóik előnyösek.
Az (I) általános képletű vegyületeket és az ilyen legalább egy sóképző csoportot tartalmazó vegyületek sóit az ismert eljárások szerint, például úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű hidroxi-vegyületet, ahol a szubsztituensek az (I) általános képletnél megadott jelentésűek egy (III) általános képletű vegyülettel ahol az (I) általános képletnél megadott jelentésű - vagy valamely reakcióképes savszármazékával acilezünk, miközben a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokban előforduló olyan funkciós csoportok, melyek ♦ · · · ·
a reakcióban nem vesznek részt szükség esetén védett alakban vannak jelen, majd az előforduló védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rg acil-, szulfo- vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-, aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelent és a többi szubsztituens az előzőekben említett jelentésű, egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek az imént említett jelentésűek, egy (V) általános képletű savval - ahol Rg' a hidrogénatom és szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport kivételével az Rg csoportnál megadott jelentésű - vagy egy reakcióképes savszármazékával kondenzálunk, miközben a funkciós csoportok a reakcióban résztvevők kivételével szükség esetén védett alakban fordulnak elő, majd a védőcsoportokat hasítjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol acil-, szulfo- vagy alkil-, aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelent és a többi szubsztituens az előzőekben megadott jelentésű, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek az imént említett jelentésűek, egy (VII) általános képletű savval - ahol R^' az R^ csoportnál megadott jelentésű a hidrogénatom és szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport kivételével- vagy valamely reakcióképes savszármazékával kondenzálunk, miközben a szabad funkciós csoportok a reakcióban résztvevők kivételével szükség esetén védett alakban fordulnak elő, majd az jelenlevő védőcsoportokat hasítjuk, vagy ·♦*· • · « · . · • ··· ··« · · · « · · ······ · ··· · · ··· · ·
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol és Rg egyaránt acil-, szulfo vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-, aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelent és a többi szubsztituens az imént említett jelentésű egy (VIII) általános képletű diaminovegyületet, ahol a csoportok az imént említett jeentésűek egy azonos R^ és Rg csoport bevezetésére alkalmas savval vagy ennek valamely reakcióképes származékával - ahol R^ és Rg aaz éppem most említett jelentésű - kondenzálunk, miközben a szabad funkciós csoportok a reakcióban résztvevők kivételével szükség esetén védett alakban vannak jelen, majd az előforduló védocsoportokat hasítj uk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R7 csoport helyett egy R7'' csoport áll, mely szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy cikloalkilcsoport, egy (I') általános képletű vegyületbe, ahol R7' hidrogénatom és a többi szubsztituens az említett jelentésű, egy (XII) általános képletű vegyülettel - ahol X egy leváló csoport és R7'' szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy cikloalkilcsoport - szubsztituálva az R7'' csoportot vezetjük be, miközben a szabad funkciós csoportok a reakcióban résztvevők kivételével adott esetben védett alakban fordulnak elő, és az adott esetben jelenlevő védocsoportokat hasítjuk, vagy
f) valamely (I) általános képletű vegyületben, ahol a szubsztitu- ensek az említett jelentésűek - azzal a megkötéssel, hogy az * ♦ 1·* · · illető (I) általános képletü vegyületben legalább egy funkciós csoport védett alakban van jelen - az előforduló védőcsoportokat hasítjuk, és kívánt esetben egy az előzőekben említett a)-f) eljárások bármelyike szerint nyert, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet sóvá vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk, és/vagy egy adott esetben keletkezett izomer-keveréket elválasztunk és/vagy egy találmány szerint keletkezett (I) általános képletü vegyületet más találmány szerinti (I) általános képletü vegyületté alakítunk.
Az említett eljárásokat az alábbiakban közelebbről ismertetjük; amennyiben másképp nincs megadva az , R2, Rg, ,
Rg, Rg, R7, Rg és Rg csoportok az (I) általános képletnél megadott jelentésűek.
a) eljárásváltozat (egy hidroxicsoport acilezése)
A hidroxicsoport acilezését az önmagában ismert módon olyan (III) általános képletü sav felhasználásával végezzük, ahol R5 az említett jelentésű kivéve az amino-karboniloxicsoportot vagy egy N-szubsztituált karbaminsavnak amino-karboniloxicsoportján keresztül kapcsolódó gyökét. Az acilezés történhet a (III) általános képletü sav egy reakcióképes származékával, mely származékként például egy (IX) általános képletü vegyület jön számításba, ahol Rg' egy az aciloxicsoportban, például az előzőekben definiáltakban előforduló acilcsoport és Z reakcióképes aktivált hidroxicsoport [a (IX) általános képletü vegyület tehát egy a karbonilcsoportnál kapcsolódó hidroxicsoport he- 86 «··« •4 · 4 4· » ··· «44 ·«» • » · ·♦···· · · · «« · * · *· lyett,
előnyösen egy az alábbiakban definiált reakcióképes aktivált hidroxicsoportot tartalmaz]. A (III) általános képletű szabad karbonsavat például erős savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, kénsavval, szulfon- vagy karbonsavval vagy savas ioncserélőkkel, például sósavval, brómhidrogénnel vagy jódhidrogénnel, kénsavval, egy adott esetben például halogénatommal szubsztituált alkán-karbonsavval vagy egy (III) általános képletű savval, előnyösen a (III) általános képletű savat feleslegben véve, szükség esetén a keletkező reakcióvíz egy vízkötőszerrel történő megkötésével, a reakcióvíz azeotróp ledesztillálása közben vagy extraktív észterezés közben, savanhidridekkel, főként szervetlen vagy mindenekelőtt szerves savanhidridekkel, például karbonsavanhidridekkel, például rövidszénláncú alkánkarbonsav-anhidridekkal (kivéve a hangyasav-anhidridet), például ecetsavanhidriddel, vagy megfelelő aktiváló vagy kapcsoló reagensekkel az ezután ismertetett módszerek szerint, kiváltképp in situ aktiválhatjuk. Egy R^'-Z lehet kiváltképp akár egy karbonsavazid (Z1=azidocsoport, például egy megfelelő savészter reakciójával a megfelelő hidrazidon keresztül, ennek salétromossawal történő kezelésével nyerhető) , karbonsavhalogenid (Z1=halogénatom, mindenekelőtt klór vagy brómatom), főként egy savklorid vagy -bromid, mely például szerves savhalogenidekkel, főként oxalil-halogenidekkel, például oxalilkloriddal, szervetlen savhalogenidekkel, például a foszfor vagy a kén savhalogenidjeivel, például foszfortrikloriddal, foszforpentakloriddal, foszforpentabromiddal, foszforoxikloriddal, foszforoxibromiddal, *·«4 « ·4 £«·* 9 ·· · ·9 ··· 44« « ** • · 4 4 ♦«·· **
4*4 44 4*4 «·
tionilkloriddal vagy tionilbromiddal, vagy mindenekelőtt kíméletes körülmények között tetra-/rövidszénláncú/-alkil-alfa-halogén-enaminokkal, például tetrametil-alfa-halogén-enaminokkal, főként l-klór-N,N,2-trimetil-l-propenaminnal (előnyösen inért oldószerben, főként klórozott szénhidrogénekben, például metilénkloridban vagy kloroformban, éterekben, például dietiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen -78 °C és 50°C , főként -60°C és 30°C, például -10°C és szobahőfok közti hőmérsékleten /vő. Devos A., és munkatársai, J.C.S. Chem. Commun.1979, 1180-1181 és Haveaux, B. , és munkatársai Og. Svnth.59, 26 1980/) reagátatva nyerhető, miközben a keletkezett savhalogenidet, például a (IX) általános képletnek megfelelő savkloridot, ahol klóratomot jelent, in situ közvetlenül is feldolgozhatjuk, például egy (II) általános képletű vegyülettel tercier nitrogénbázisok, például piridin és/vagy dimetil-amino-piridin (mely utóbbit előnyösen katalitikus mennyiségben alkalmazzuk) jelenlétében előnyösen -20°C és 50°C, főként 0°C és szobahőfok közti hőméréskleten reagáltatva; az R5'-Z1 általános képletű vegyület lehet továbbá egy aktív észter, ahol Z^ egy elektronvonzó szubsztituenseket, főként cián-metoxicsoportot vagy ariloxicsoportot ahol az aril-rész előnyösen olyan fenil- vagy naftilcsoport, mely halogénatommal, nitro- és/vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált - például nitrofenoxi-, 4-nitro-fenoxi- vagy 2,4-dinitro-fenoxicsoportot vagy polihalogén-fenoxi-, például pentaklór-fenoxi csoportot tartalmazó alkohol megfelelő csoportja; vagy egy szimmetrikus vagy aszimmetrikus savanhidrid, melyet például egy sónak, például egy (III) általános képletű sav vagy reakciópartnere, előnyösen egy rövidszénláncú alkán-karbon«·* V
4« 4 · W* ·<« · ·<
• · 4 V ···* 4« • V» ·· ·«· 4♦
sav, például ecetsav alkálifém-, például nátrium- vagy káliumsójának a mindenkori komplementer savhalogenidre történő hatásával, főként úgy nyerhetünk, hogy egy karbonsavhalogenidet, például -kloridot, például acetilkloridot kezelünk egy (III) általános képletű karbonsav valamely sójával, vagy egy (IX) általános képletű karbonsavhalogenidet, ahol halogénatomot, például klór- vagy brómatomot jelent egy rövidszénláncú alkán-karbonsav valamely sójával, például nátrium- vagy kálium-acetáttal kezelünk. A (III) általános képletű karbonsavak in situ történő aktiválásához aktiváló- és kapcsoló-reagensekként főként a karbodiimidek, például az N,N'-di-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy N,N'-di-(5-7 szénatomos)-cikloalkil-karbodiimidek, például a diizopropil-karbodiimid vagy az N,N'-diciklohexil-karbodiimid, előnyösen egy aktiváló katalizátor, például N-hidroxi-szukcinimid vagy adott esetben például halogénatommal, 1-7 szénatomos alkilvagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált N-hidroxi-benztriazol- vagy N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dikarboxamid, 1-4 szénatomos alkil-halogén-formiát, például izobutil-klórformiát hozzáadása közben, megfelelő karbonil-vegyületek, például az N,N-karbonil-imidazol, megfelelő 1,2-oxazólium-vegyületek, például a 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólium-3'-szulfonát vagy a
2-terc-butil-5-metil-izoxazólium-perklorát, megfelelő acil-amino-vegyületek, például a 2-etoxi-1-etoxi-karbonil-1,2-dihidro-kinolin, vagy megfelelő foszforil-ciánamidok illetve -azidok, például a dietil-foszforil-ciánamid vagy a difenil-foszforilazid, továbbá a trifenilfoszfin-diszulfid, vagy 1-(1-4 szénatomos)-alkil-2-halogén-piridíniumhalogenidek, például az 1-metil-2-klór-piridíniumjodid alkalmasak.
Amennyiben a (III) általános képletű vegyületben két szabad karboxicsöpört fordul elő, például a karboxi-/rövidszénláncú/-alkán-karbonsavakban, például a 3-karboxi-propánsavban, aktív savszármazékként egy belső anhidrid, például a szukcinanhidrid is számításba jöhet.
Z^ előnyösen halogénatomot, például klór- vagy brómatomot, valamint aciloxicsoportot, például egy rövidszénláncú alkanoiloxi-, például acetiloxicsoportot jelent.
Speciális esetben a szénsav valamely félészterének a kapcsolódó oxigénatomnál a karbonilcsoportján keresztül kötődő acilcsoportjának bevezetésére főként olyan (IX) általános képletű vegyületek alkalmasak, ahol Z^ halogénatom főként klóratom, és melyeket például úgy nyerhetünk, hogy a komplementer alkoholokat, például szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-alkoholokat, aril-/rövidszénláncú/-alkoholokat vagy heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-alkoholokat, például az RgSzubsztituálatian vagy szubsztituált alkoxi-karboniloxi-, aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karboniloxi- vagy heterociklil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karboxiloxicsoportok meghatározásánál említetteket, foszgénnel, vagy továbbá ennek analógjaival, ahol a klóratom helyett más halogénatom, főként brómatom áll, előnyösen tercier nitrogén-bázisok, például piridin- vagy trieitlamin jelenlétében és inért oldószerekben, például klórozott szénhidrogénekben, például metilénkloridban vagy kloroformban, éterekben, például dietiléterben, tetrahidroduránban vagy dioxánban, vagy karbonsavamidokban például dimetilformamidban reagáltatjuk. Alkalmasak továbbá a megfelelő (IX) általános képletű N-karbonil-azolidok is (Z^nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például 1-imidazoli90
docsöpört) , melyek, például a megfelelő N, N' -karbonil-diazolidekkel, például N,N'-karbonil-diimidazollal reagáltatva nyerhetők, például olyan körülmények között, melyeket az imént a foszgénnel, és más halogénatomokat tartalmazó analóg-vegyületekkel kapcsolatban említettünk. A (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IX) általános képletű vegyületekkel szintén ilyen körülmények között reagáltatjuk (vö. Staab, H. A., Angew. Chemie 74, 407 /1962/) .
Speciális esetben az R^ amino-karboniloxicsoport vagy egy R5 N-szubsztituált amino-karboniloxicsoport bevezetésére aktív savszármazékként főként a megfelelő (IX') általános képletű izocianát jön számításba, mely képletben Q egy amino-védőcsöpört, például trihalogén-acetil-, például trifluor- vagy triklór-acetilcsoport, vagy egy az előzőekben az R^ amino-karboniloxicsoport definíciójánál említett csoport, ahol az aminocsoport egy vagy két szubsztituenst taralmaz, továbbá egy említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoport, miközben, amennyiben Q amino-védőcsoportot jelent, a (II) általános képletű vegyülettel történő reakció után, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol R^ szabad amino-karboniloxicsoportot jelent, a Q védőcsoport lehasításával nyerhetjük, például az alábbiakban az acilcsoporttal védett aminocsoportok felszabadításánál leírtak szerint, főként savas hidrolízissel hasítva, vagy amennyiben Q az említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoportok egyikét jelenti, olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, melyek a nitrogénatomnál mono-szubsztituált R^ amino-karboniloxicsoportot tartalmaznak. Az R^ amino-karboniloxi- és az N-monoszubszti-
tuált-karboniloxicsoportok is N-diszubsztituált amino-karboniloxicsoportokká alakíthatók, úgy hogy egy további szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezünk megfelelő kiindulási anyagokat használva és hasonló körülmények között, mint ahogy azt az alábbiakban a kiegészítő eljárási lépéseknél említettük.
A reakciókat az önmagukban ismert körülmények között, a szokásos hőmérsékleti értékekénél, inért oldó- vagy hígítószerek jelenlétében vagy - főként mikor a (III) általános képletű karbonsavak aktiválásához rövidszénláncú alkanoil-anhidrideket használunk - ezek nélkül, például savamidokban, például karbonsavamidokban, például dimetil-formamidban, dimetil-acetmaidban vagy 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidionban (DMPU), vagy szervetlen savak amidjaiban, például hexametilén-foszforsavtriamidban, éterekben, például ciklusos éterekben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy aciklusos éterekben, például dietiléterben vagy etilénglikol-dimetiléterben, halogénezett szénhidrogénekben, például halogén-/rövidszénláncú/-alkánokban, például metilénkloridban vagy kloroformban, ketonokban, például acetonban, nitrilekben, például acetonitrilben, savanhidridekben, például ecetsavanhidridben, észterekben, például etilacetátban, biszalkán-szulfinokban, például dimetilszulfoxidban, nitrogéntartalmú heerociklusos vegyületekben, például piridinben, vagy az említett oldószerek elegyében, főként vízmentes oldószerekben vagy oldószer elegyekben - miközben a fenti reakcióknak mindenkor leginkább megfelelő oldószert választhatjuk ki - végezzük, amenynyire ész- és célszerű a reagáltatott vegyületek sóinak, főként a reagáltatott karbonsavak fémsóimak, például alkálifém- vagy
alkáli-földfémsóinak, például nátrium vagy kálimsóinak alkalmazása esetén, katalizátorok, például dimetil-amino-piridin, kondenzálószerek vagy semlegesítő reagensek, például tercier nitrogén-bázisok, például piridin, trietilamin, N-metil-morfolin, dimetil-amino-piridin vagy etil-diizopropil-amin jelenlétében vagy anélkül, a reakió és/vagy a reakiókomponensek jellegétől függően atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben, vagy normál nyomáson vagy továbbá emelt nyomáson, például a reakció körülményei közt egy zárt csőben a reakcióelegyben létrejött nyomásértéknél, és/vagy inért, például argon- vagy nitrogénatmoszférában dolgozunk. A olyan reakciókörülmények előnyösek, melyeket speciálisként említtünk, vagy a példákban leírtakhoz hasonlóak. A reakciófolyamatot célszerűen a szokásos analitikai módszerek segítségével, főként vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük nyomon. Ezen reakciókörülmények közül mindenkor a jelen leírásban szereplő reakcióknak megfelelőt választhatjuk ki; a speciálisnak említett reakciókörülmények különösen előnyösek.
A találmány szerinti reakciót enyhe körülmények között, főként -10°C és 60°C, például 0°C és szobahőfok közti hőmérsékleten, vagy enyhe melegítés közben, például legfeljebb 50°C-on, például 0°C és szobahőfok közti hőmérsékleten végezzük. Akár egy (IX) általános képletű savhalogenidet - ahol Z1 halogénatom, például klór- vagy brómatom - akár egy anhidridet, főként szimmetrikus anhidridet (Z1=O-Rg') reagáltatunk a (II) általános képletű vegyülettel szemben a (IX) általános képletű vegyületet körülbelül egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, vagy a megfelelő (IX) általános képletű vegyületet (halogenid illetve <· ·
Rg'-O-Rg') feleslegben véve, például 0,95-10 mólos mennyiséget használva dolgozunk.
A a) éljárásváltozat során alkalmazott (II) általános képletü vegyületek közül különösen előnyösek az olyan (II') általános képletü vegyületek, ahol a szubsztituensek, az (I) általános képletnél megadott jelentésűek. Előnyösek továbbá az amennyiben sóképző csoportokat tartalmaznak - ilyen vegyületek sói is.
A kiindulási anyagokban az olyan funkciós csoportok, főként a karboxi-, amino-, hidroxi-, merkapto- és szulfocsoportok, melyek reakcióban történő részvételét el kell kerülni, megfelelő védőcsoportokkal (conventional protecting groups) védettek lehetnek, mely védőcsoportok szokásos módon a peptidvegyületek vagy akár a cefalosporinok és penicillinek, valamint a nukleinsav-származékok és cukrok szintézisénél is használatosak. Ezek a védőcsoportok már a kiindulási anyagokban is előfordulhatnak és az illető funkciós csoportokat a nem-kívánatos mellékreakciókkal, például acilezéssel, éterezéssel, észterezéssel, oxidációval, szolvolizíssel és más hasonlókkal szemben kell védeniük. Bizonyos esetekben ezenkívül a védőcsoportok a reakciók szelektív, például sztereoszelektív lefolyására is hatással lehetnek. A védőcsoportokra jellemző, hogy könnyen, azaz nem-kívánatos mellékreakciók nélkül, például szolvolitikus, reduktív, fotolitikus vagy akár enzimatikus , például fiziológiás körülmények között is, hasíthatok, és mindekelőtt az jellemző rájuk, hogy a végtermékekben nem fordulnak elő.
A funkciós csoportok ilyen védőcsoportokkal történő védését, magukat a védőcsoportokat, valamint hasítási reakcióikat
például a következő standard művekben ismertetik: J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, London és New York 1973; Th. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981; The Peptides, 3. kötet (E. Gross és J. Meienhofer, kiadók), Academic Press, London és New York 1981; Methoden dér organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. kiadás, 15/1 kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; H.-D. Jakubke és H. Jescheit, Aminosáuren, Peptide, Proteiné, Verlag Chenie, Weinheim, Deerfield Beach és Basel 1982; és Jochen Lehmann, Chemie dér Kohlenhydrate: Monosaccharide Und Derivate, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Egy karboxicsoport, például észteralakban lehet védett, mely kíméletes körülmények között szelektíven hasítható. Egy, észterezett alakban védett karboxicsoport elsősorban egy a rövidszénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazó láncú vagy 1- vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituenseket tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezett karboxicsoport.
Egy rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezetten védett karboxicsoport például a metoxi-karbonil- vagy az etoxi-karbonilcsoport.
Egy az 1-helyzetben elágazó láncú rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezettenvédett karboxicsoport, például egy terc-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például a terc-butoxi-karbonilcsoport.
Egy a rövidszénláncú alkilcsoport 1- vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituenseket tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezetten védett karboxicsoport például egy, egy vagy két árucsoportot tartalmazó aril-metoxi-karbonilcsoport, ahol az
aril-rész szubsztituálatlan, vagy rövidszénláncú alkil-, például terc-/rövidszénláncú/-alkil-, például terc-butilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot jelent, például benziloxi-karbonilcsoport, az említett szubsztituensekkel szubsztituált benziloxi-karbonilcsoport, például 4-nitro-benziloxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonilcsoport, difenil-metoxi-karbonil vagy az említett szubsztituensekkel szubsztituált difenil-metoxi-karbonilcsoport, például di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonilcsoport, továbbá egy a rövidszénláncú alkilcsoport 1- vagy 2-helyzetében megfelelő sazubsztituenseket tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezett karboxicsoport, egy 1-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például metoxi-metoxi-karbonil-, 1-metoxi-etoxi-karbonil- vagy 1-etoxi-etoxi-karbonilcsoport, 1-/rövidszénláncú/-alkiltio-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például az 1-metiltio-metoxi-karbonil- vagy az 1-etiltio-etoxi-karbonilcsoport, egy aroil-metoxi-karbonilcsoport, ahol az aroil-rész adott esetben például halogénatommal, például brómatommal szubsztituált benzoilcsoportot jelent, például fenaciloxi-karbonilcsoport, egy 2-halogén-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2,2,2-triklóretoxi-karbonil, 2-brómetoxi-karbonil- vagy 2-jódetoxi-karbonilcsoport, valamint 2-(triszubsztituált szilil)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül egy adott esetben például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, arilcsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált alifás, aralifás, cikloalifás vagy ·· »·«·« • ·♦ ♦·· ···« ♦ · · ·
aromás szénhidrogéncsoport, például egy adott esetben a fentiek szerin szubsztituált rövidszénláncú alkil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, cikloalkil- vagy fenilcsoport, például egy tri-(/rövidszénláncú/ -alkil -szilil) -/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-(tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil)-etoxi-karbonil-, például a 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil- vagy a 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxi-karbonil- vagy egy triaril-szilil-etoxi-karbonil-, például a trifenil-szilil-etoxi-karbonilcsoport.
Egy karboxicsoportot védhetünk szerves szililoxi-karbonilcsoport alakjában is. Ilyen szerves szililoxi-karbonilcsoport, például egy tri-/rövidszénláncú/-alkil-szililoxi-karbonilcsoport, például a trimetil-szililoxi-karbonilcsoport. A szililoxi-karbonilcsoport szilíciumatomja két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal és egy második (I) általános képletű molekula amino- vagy karboxicsoportjával is szubsztituált lehet. Az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületek szililezőszerként például dimetilklórszilánt használva állíthatók elő.
A védett karboxicsoport jelentése előnyösen egy terc-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil- vagy difenil-metoxi-karbonilcsoport.
Egy aminocsoport védelmére egy amino-védocsöpörtót használatunk; megfelelő védett aminocsoport, például egy acil-amino-, aril-metil-amino-, éterezett merkapto-amino-, 2-acil-/rövidszénláncú/-alk-1-enil-amino- vagy szilil-aminocsoport vagy egy azidocsoport.
Egy megfelelő acil-aminocsoportban az acilrész egy
legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó szerves karbonsav, adott esetben például halogénatommal vagy árucsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsav vagy adott esetben például halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav, vagy mindenekelőtt egy szénsav-félészter acilcsoportja. Ilyen acilcsoportok például a rövidszénláncú alkanoil-, például formil-, acetil-, propionil- vagy a pivaloilcsoport, halogén-/rövidszénláncú/-alkanoil-, például egy 2-halogén-acetil-, például a 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluorvagy a 2,2,2-triklór-acetilcsoport, adott esetben például halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, például a benzoil-, 4-klórbenzoil-, 4-metoxi-benzoil- vagy a 4-nitro-benzoilcsoport, egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, előnyösen a rövidszénláncú alkil-rész 1helyzetében elágazó láncú vagy 1- vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituenseket tartalmazó rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, például egy terc~/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például a terc-butoxi-karbonilcsoport, egy aril-metoxi-karbonilcsoport, mely egy vagy két, adott esetben rövidszénláncú alkil-, főként terc-/rövidszénláncú/-alkil-, például terc-butilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoportot tartalmaz, például a benziloxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil- vagy a di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonilcsoport, egy aroil-metoxi-karbonilcsoport, ahol az aroil-rész előnyösen adott esetben halogénatommal, például brómatommal szubsztituált benzoilcsopor98
tót jelent, például fenaciloxi-karbonilcsoport, egy 2-halogén-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-brómetoxi-karbonil- vagy 2-jódetoxi-karbonilcsoport, egy 2-(triszubsztituált szilil)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például egy 2-(tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil) -/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil, például a 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil- vagy a 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxi-karbonilcsoport, vagy egy triaril-szilil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például a 2-trifenil-szilil-etoxi-karbonilcsoport.
Egy aril-metil-aminocsoportban, mely például mono-, divagy főként triaril-metil-aminocsoportot jelent, az arilcsoportok főként adott esetben szubsztituált fenilcsoportok. Ilyen megfelelő csoport például a benzil, difenil-metil- vagy főként a tritil-aminocsoport.
Valamely éterezett merkapto-aminocsoportban a merkaptocsoport elsősorban szubsztituált ariltio- vagy aril-/rövidszénláncú/-alkiltiocsoport alakjában van jelen, ahol az aril-rész például adott esetben például rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy terc-butilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ilyen megfelelő csoport például 4-nitro-feniltiocsoport.
Egy amino-védőcsoportként használt 2-acil-/rövidszénláncú/-alk-l-enilcsoportban az acil-rész például egy rövidszénláncú alkánkarbonsav, egy adott esetben például rövidszénláncú alkil·-, például metil- vagy terc-butilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav vagy
főként egy szénsav-félészter, például egy szénsav-/rövidszénláncú/-alkil-félészter megfelelő csoportja. Megfelelő védőcsoportok elsősorban az l-/rövidszénláncú/-alkanoil-/rövidszénláncú/-alk-l-en-2-il-, például l-/rővidszénláncú/-alkanoil-prop-l-en-2-ilcsoportok, például az l-acetil-prop-l-en-2-ilcsoport vagy a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alk-l-en-2-il-, például a rövidszénláncú alkoxi-prop-l-en-2-il-, például az 1-etoxi-karbonil-prop-1-en-2-ilcsöpört.
Egy szilil-aminocsoport például egy tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-aminocsoportot jelent, ilyen például a trimetil-szilil-amino- vagy a terc-butil-dimetil-szilil-aminocsoport. A szilil-aminocsoport szilíciumatomja két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal és egy második (I) általános képletű vegyület amino- avagy karboxicsoportjával is szubsztituált lehet. Az ilyen védocsoportokat tartalmazó vegyületeket szililezőszeként klórszilánokat, például dimetil-klórszilánt használva nyerhetjük.
Egy aminocsoportot protonált formájúvá alakítva is védhetünk; megfelelő anionokként elsősorban erős szervetlen savak, például a kénsav, foszforsav, vagy halogénhidrogénsavak anionjai, például a klór- vagy brómanion, vagy szerves szulfonsavak anionjai, például a p-toluolszulfonsav anionja jönnek számításba.
Előnyös amino-védőcsoportok a rövidszénláncú alkoxi--karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, fluorenil-, /rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, 2-/rövidszénláncú/-alkanoil--/rövidszénláncú/-alk-l-en-2-il- vagy a rövidszénláncú alkoxi--karbonil-/rövidszénláncú/-alk-1-en-2-ilc söpörtök.
100
Egy hidroxicsoportot például egy acilcsoporttal, például halogén-, például klóratommal szubsztituált rövidszénláncú alkanoil-, például 2,2-diklóracetilcsoporttal vagy főként az aminocsoport védelménél említett olyan acilcsoporttal védhetünk, mely egy szénsav-félészter acilcsoportja. Előnyös hidroxi-védőcsoport például a 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil- vagy a trifenil-metoxi-karbonilcsoport. Egy hidroxicsoportot védhetünk továbbá egy tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-, például trimetil-szilil-, tri-izopropil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szililcsoporttal, egy könnyen lehasítható éterező csoporttal, például egy alkil-, például terc-/rövidszénláncú/-alkil-, például terc-butilcsoporttal, egy oxa- vagy egy tiaalifás vagy -cikloa-lifás szénhidrogéncsoporttal, például l-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil- vagy l-/rövidszénláncú/-alkiltio-/rövidszénláncú/-alkil-, például metoximetil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, 1-metiltio-metil-, 1-metiltio-etil- vagy 1-etiltio-etilcsoporttal, vagy 5-7 gyűrűatomot tartalmazó 2-oxa- vagy 2-tia-cikloalkil-, például 2-tetrahidro-furil- vagy 2-tetrahidro-piranilcsoporttal vagy egy megfelelő tia-analóggal, valamint l-fenil--/rövidszénláncú/-alkil-, például benzil-, difenil-metil- vagy tritilcsoporttal, ahol a fenilcsoportok például halogénatommal, például klóratommal, például alkoxi-, például metoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal lehetnek szubsztituáltak.
Egy molekulában előforduló két szomszédos helyzetű hidroxicsoportot vagy egy szomszédos helyzetű hidroxi- és aminocsoportot, például kétértékű védőcsoportokkal, például egy élőn*··· « *♦ »··· « • « ·· ♦·· · ♦ • « ···· ···♦
nyösen egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy oxocsoporttal szubsztituált metilcsoporttal védhetünk, például egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilidén-, például rövidszénláncú alkilidén-, például izopropilidéncsoporttal, cikloalkilidén-, például ciklohexilidéncsoporttal, egy karbonilcsoporttal vagy benzilidéncsoporttal.
Egy merkatocsoportot, például a ciszteinben előforduló merkatocsoportot, főként adott esetben szubsztituált alkilcsoportokkal történő S-alkilezéssel, szililezéssel, tioacetál képzéssel, S-acilezéssel vagy aszimmetrikus diszulfidcsoportok képzésével védhetünk. Előnyös merkato-védőcsoportok például adott esetben a fenilcsoportban például metoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoportok, például a 4-metoxi-benzilcsoport, adott esetben a fenil-részben például metoxicsoporttal szubsztituált difenil-metilcsoportok, például a di-(4-metoxi-fenil)--metilcsoport, a trifenil-metil-, piridil-fenil-metil-, trimetil-szilil-, benziltio-metil, tetrahidropiranil-, acet-amino-metil-, például az acetamido-metilcsoport, izobutiril--acetamido-metil- vagy a 2-klór-acet-amido-metilcsoport, benzoil-, benziloxi-karbonil- vagy alkil-, főként rövidszénláncú alkil-amino-karbonilcsoportok, például az etil-amino-karbonilcsoport, valamint rövidszénláncú alkiltio-, például az S-etiltio- vagy az S-terc-butiltiocsoport, vagy az Sszulfőcsoport.
Egy szulfocsoportot például rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy etilcsoporttal, fenilcsoporttal, vagy szulfonamid alakjában, például imidazolidként védhetünk.
··«·
- 102
Védőcsoportokként, például karboxi-védőcsoportokként a találmány értelmében kifejezetten egy a védendő funkciós cso porttal, például karboxicsoporttal könnyen lehasítható módon kapcsolódó polimer hordozó is értendő, például olyan, mely a
Merrifield-szintézis végrehajtásánál használható. Egy ilyen megfelelő polimer hordozó például a divinilbenzollal kopolimerizációval képződött enyhén térhálós polisztirol-gyanta, mely a reverzibilis kötések képzéséhez megelelő híd-tagokat tartalmaz.
A védett csoportokból történő felszabadítást adott esetben az f) eljárásváltozatnál (védőcsoportok hasítása) leírt módszerek szerint végezhetjük.
b) eljárásváltozat (kondenzáció, amidkötés kialakításához)
A (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagokban előforduló funkciós csoportok, a reakcióban résztvevő csoportok vagy azok kivételével, melyek a reakció körülményei közt nem reagálnak, egymástól függetlenül egy az a) eljárásváltozatnál említett védőcsoporttal védettek.
Az (V) általános képletű savak egy szabad karboxi- vagy szulfocsoportot vagy ezek reakcióképes származékait tartalmazzák, úgy hogy az (V) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaik alakjában, például a belőlük levezethető aktív észterek vagy reakcióképes anhidridek, továbbá reakcióképes ciklusos amidok alakjában is előfordulhatnak. A reakcióképes savszármazékokat in situ is képezhetjük.
Az (V) általános képletű karbonsavak aktív észterei főként az észterezett csoport kapcsolódó szénatomjánál telítetlen
- 103 : .·♦ $·♦·· • ··· ··· · • * ♦ · ·<
• · · · ·«· *»♦»
észterek, például a vinilészter típusúak, például a vinilészter (egy megfelelő észter vinilacetáttal végzett átészterezésével nyerhetők; aktív vinilészter-módszer), karbamoil-észterek (a megfelelő savat egy izoxazólium-reagenssel kezelve nyerhetők;
1,2-oxazólium- vagy Woodward-módszer), l-/rövidszénláncú/-alkoxi-vinilészterek (a megfelelő savat egy rövidszénláncú alkoxiacetilénnel kezelve nyerhetők; etoxi-acetilén-módszer), vagy az amidino-típusú észterek, például Ν,Ν'-diszubsztituált amidinoészterek (a megfelelő savat egy megfelelő Ν,Ν'-diszubsztituált karbodiimiddel, például Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimiddel kezelve nyerhetők; karbodiimid-módszer), vagy N,N-diszubsztituált amidino-észterek (a megfelelő savat egy N,N-diszubsztituált ciánamiddal kezelve nyerhetők; ciánamid-módszer), megfelelő aril-észterek, főként elektronvonzó szubsztituensekkel megfelelően szubsztituált fenil-észterek (a megfelelő savat megfelelően szubsztituált fenollal, például 4-nitro-fenollal, 4-metil-szulfonil-fenollal-, 2,4,5-triklór-fenollal, 2,3,4,5,6-pentaklór-fenollal vagy 4-fenil-diazofenollal egy kondenzálószer, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében kezelve nyerhetők; aktív arilészter-módszer), ciánmetil-észterek (a megfelelő savat klóracetonitrillel egy bázis jelenlétében kezelve nyerhetők; ciánmetilészter-módszer), tioészterek, főként adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált feniltioészterek (a megfelelő savat adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált tiofenolokkal, többek között az anhidrid- vagy karbodiimid-módszert alkalmazva nyerhetők; aktív tiolészter-módszer), vagy főként aminovagy amido-észterek (a megfelelő savat egy N-hidroxi-aminoilletve N-hidroxi-amido-vegyülettel, például N-hidroxi-szukcini*♦··
- 104
middel, N-hidro-piperidinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi5-norbornen-2,3-karbonsavimiddel, 1-hidroxi-benztriazollal vagy
3-hidroxi-3,4-dihidro-1,2,3-benztriazin-4-onnal kezelve, például az anhidrid- vagy a karbodiimid-módszer szerint nyerhetők; aktív N-hidroxi-észter-módszer). Alkalmazhatók belső észterek, például gamma-1aktonok is.
Az (V) általános képletű karbonsavak anhidridjei szimmetrikus vagy előnyösen aszimmetrikus anhidridek lehetnek, például a szervetlen savakkal alkotott anhidridek, például a savhalogenidek, például savkloridok (a megfelelő savat tionilkloriddal, foszforpentakloriddal, foszgénnel, l-klór-N,N,2-trimetil-1-propenaminnal /az a) eljárásváltozatnál említett reakciókörülmények közt/ vagy oxalilkloriddal kezelve nyerhetők; savklorid-módszer), azidok (egy megfelelő savészterből a megfelelő hidrazidon keresztül, ez utóbbit salétromossawal kezelve nyerhetők; azid-módszer), szénsav-félészterekkel alkotott anhidridek (a megfelelő savat klórhangyasav-/rövidszénláncú/-alkilészterekkel vagy egy l-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-2-/rövidszénláncú/-alkoxi-1,2-dihidrokinolinnal kezelve nyerhetők; vegyes O-alkilszénsavanhidrid-módszer), vagy dihalogénezett, főként diklórozott foszforsavval alkotott anhidridek (a megfelelő savat foszforoxikloriddal kezelve nyerhetők; foszforoxiklorid-módszer), egyéb foszforsav-származékokkal alkotott anhidridek (például olyanok, melyek fenil-N-fenil-foszforamidkloridáttal vagy alkil-foszforsavamidokkal szulfonsav-anhidridek és/vagy racemizációt csökkentő adalékok, például N-hidroxi-benztriazol, vagy ciánfoszfonsav-dietilészter jelenlétében reagáltatva nyerhetők), vagy foszforossav-származékokkal alkotott anhidridek, továbbá szerves savak··*»
- 105 • ·*
kai alkotott anhidridek, például a szerves karbonsavakkal alkotott vegyes anhidridek (a megfelelő savat egy adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkán- vagy fenil-/rövidszénláncú/alkán-karbonsavhalogeniddel, például fenilecetsav-, pivalinsavvagy trifluorecetsavkloriddal kezelve nyerhetők; vegyes karbonsav-anhidrid-módszer) vagy a szerves szulfonsavakkal alkotott anhidridek (a megfelelő sav valamely sóját, például alkálifémsóját egy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, például rövidszénláncú alkán- vagy aril-, például metán- vagy p-toluolszulfonsavkloriddal kezelve nyerhetők; vegyes szulfonsavanhidrid-módszer), valamint szimmetrikus anhidridek (a megfelelő savat egy karbodiimid vagy 1-dietil-amino-propin jelenlétében kezelve nyerhetők; szimmetrikus anhidrid módszer).
Az (V) általános képletű karbonsavak megfelelő ciklusos amidjai főként az öttagú diazaciklusos, aromás jellegű vegyületekkel alkotott amidok, például az imidazollal alkotott amidok, például imidazolok (a megfelelő savat N,N'-karbonil-diimidazollal kezelve nyerhetők; imidazol-módszer) vagy a pirazolokkal, például 3,5-dimetilpirazollal alkotott amidok (a savhidrazidon keresztül, acetil-acetonnal kezelve nyerhetők; pirazolid módszer).
Mint említettük az (V) rövidszénláncú karbonsavak származékai, melyeket acilezőszerekként használunk, in situ is képezhetők. így például az N,N'-diszubsztituált amidinoésztereket in situ úgy képezzük, hogy a (IV) általános képletű kiindulási anyag és az acilezőszerként alkalmazott sav keverékét egy megfelelő N,N-diszubsztituált karbodiimid, például N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk. Továbbá az acilezőszerekként használt savak amino- vagy amidoészterét az acilezendő
106 ·:
»
(IV) általános képletü kiindulási anyag jelenlétében képezzük úgy, hogy a megfelelő sav- és amino-kiindulási anyagokat egy N,N'-diszubsztituált karbodiimid, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid, és egy N-hidroxi-amin vagy N-hidroxi-amid, például N-hidroxi-szukcinimid, továbbá adott esetben egy megfelelő bázis, például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. Ezenkívül a reakciót végezhetjük Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraalkil-uróniumvegyületekkel, például O-benztriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónium-hexafluorfoszfáttal, 0-(1,2-dihidro-2-oxo-l-piridil)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónium-hexafluorboráttal vagy
0-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benz-triazolin-3-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónium-tetrafluorboráttal in situ aktiválva is. Végül az (V) általános képletü karbonsavak foszforsav-anhidridjeit in situ ügy nyerhetjük, hogy egy alkilfoszforsavamidot, például hexametil-foszforsavtriamidot, egy szulfonsav-anhidrid, például 4-toluol-szulfonsav-anhidrid jelenlétében egy sóval, például egy tetrafluorboráttal, például nátriumtetrafluorboráttal, vagy a hexametil-foszforsavtriamid egy más szokásos sójával, például benzotriazol-1-iloxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoriddal, előnyösen egy racemizációt csökkentő adalék, például N-hidroxi-benztriazol jelenlétében reagáltatunk.
Az előzőekben az (V) általános képletü karbonsavaknál említett számos reakciótípushoz hasonlóan, végállású szulfonilcsoportot tartalmazó (V) általános képletü vegyületek (IV) általános képletü vegyületekkel történő kondenzálása során a megfelelő szulfonamidokat nyerjük.
így például aktív szulfonsavésztereket, például a megfelelő, főként nitrocsoportokkal szubsztituált arilésztereket,
107
• «« *4 *
• ··· ♦ · 9
··· • · ·· • ♦ ·· ···· · · • ·
például fenilésztert reagáltathatunk, miközben a (IV) általános képletű aminkomponenseket, alkálifémamid, például alkálifém-arilamid, például nátriumanilidamid, vagy nitrogén-tartalmú heterociklusos vegyületek, például kálium-pirrolid alakjában is alkalmazhatj uk.
Használhatunk továbbá reakcióképes anhidrideket, például a megfelelő szimmetrikus (például egy alkilszulfonsavas ezüstsót alkil-szulfonilkloridokkal reagáltatva nyerhetők) vagy előnyösen aszimmetrikus savanhidrideket, például szervetlen savakkal alkotott anhidrideket, például szulfonsav-halogenideket, főként szulfonilkloridokat (a megfelelő szulfonsavakat szervetlen savkloridokkal, például tionilkloriddal, foszforpentakloriddal reagáltatva nyerhetők), szerves karbonsavakkal alkotott anhidrideket (egy szulfonsav-haiogenidet egy karbonsav valamely sójával, például alkálifémsójával az előzőekben a vegyes szulfonsavanhidrid-módszer szerint reagáltatva nyerhetők), vagy azidokat (egy megfelelő szulfonsavkloridból és nátriumazidból a megfelelő hidrazidon keresztül, ez utóbbit salétromossavval, az előzőekben az azid-módszernél említettekhez hasonlóan kezelve nyerhetők).
A (IV) általános képletű vegyületeknek az az aminocsoport ja, mely résztvesz a reakcióban előnyösen legalább egy reakcióképes hidrogénatomot tartalmaz, főként akkor, ha a vele reagáló karboxi- vagy szulfonilcsoport reakcióképes alakban van jelen; azonban az aminocsoport önmagában is derivatizált lehet, például egy foszfittál, például dietil-klórfoszfittál, 1,2-fenilén-klórfoszfittál, etil-diklórfoszfittál, etilén-klórfoszfittál vagy tetraetil-foszfittal reagáltatva. Egy ilyen aminocsoportot tartalmazó vegyület származéka lehet, például akár egy karba-
« 4· «« • U·· • • ··«·
• ··· ··· • · ♦ •
··· * · ·· • »·· «··« • • · •
- 108
minsav-halogenid vagy egy izocianát, ahol a reakcióban résztvevő aminocsoport klórkarbonil- vagy izocianátcsoporttá átalakított formában van jelen, miközben az utóbbi esetben csak olyan (I) általános képletű vegyületekhez juthatunk, ahol a reakció során képződött amidcsoport egy hidrogénatomot (Rg=H) tartalmaz.
Egy amid-kötés kondenzációval történő kialakítását, az önmagában ismert módon, például a standard művekben a következő helyeken leírtak szerint végezhetjük: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, 4. kiadás, 15/11 kötet, 1974, IX kötet (1955), E 11 kötet (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, The Peptides (E, Gross és J. Meienhofer, Hg.), 1. és 2. kötet, Academic Press, London és New York, 1979/1980, vagy M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984.
Egy szabad (V) általános képletű karbonsavnak a megfelelő (IV) általános képletű aminnal történő kondenzációját a szokásos kondenzálószerek jelenlétében vagy karbonsav-anhidrideket vagy karbonsav-halogenideket, például -kloridokat, vagy aktív karbonsav észtereket, például p-nitro-fenilésztert használva végezzük. Szokásos kondenzálószerek, például a karbodiimidek, például a dietil-, dipropil-, N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid vagy főként a diciklohexil-karbodiimid, továbbá megfelelő karbonil-vegyületek, például az N,N'-karbonil-diimidazol, 1,2-oxazólium-vegyületek, például a 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3'-szulfonát vagy a 2-terc-butil-5-metil-izoxazólium-perklorát, vagy megfelelő acil-amino-vegyületek például a 2-etoxi-1-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin, Ν,Ν,Ν',N'-tetraalkil-urónium-vegyületek, például az O-benztriazol-l-il-Ν,Ν,Ν’,N'
-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfát, továbbá aktív foszforsav109
származékok, például a difenil-foszforilazid, dietil-foszforil-cianid, fenil-N-fenil-foszforamidokloridát, bisz-(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsvaklorid vagy az 1-benztriazoliloxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorfoszfát.
A kondenzáció során kívánt esetben egy szerves bázist, előnyösen egy tercier amint, egy, például terjedelmes csoportokat tartalmazó tri-/rövidszénláncú/-alkilamint, például etil-diizopropilamint vagy főként N-metil-morfolint vagy piridint adunk a reakcióelegyhez.
Az aktív észterek, reakcióképes anhidridek vagy reakcióképes ciklusos amidok megfelelő aminokkal történő kondenzációját a szokásos módon egy szerves bázis, például egyszerű tri-/rövidszénláncú/-alkil-aminok, például trietilamin vagy tributilamin, vagy egy az előzőekben említett szerves bázis jelenlétében végezzük. Kívánt esetben ezenkívül még egy kondenzálószert is alkalmazhatunk, mint ahogy azt a szabad karbonsavaknál leírtuk.
A savanhidrideket aminokkal például szervetlen karbonátok, például ammónium- vagy alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, például nátrium- vagy káliumkarbonát vagy -hidrogén-karbonát (kívánt esetben egy szulfáttal együtt) jelenlétében kondenzáljuk.
A karbonsavkloridokat, például az (V) általános képletű savakból levezethető klór-szénsav-származékokat, vagy szulfonsavkloridokat a megfelelő aminokkal előnyösen egy szerves amin, például az előzőekben említett tri-/rövidszénláncú/-alkilaminok, vagy heterociklusos bázisok, és adott esetben egy hidrogénszulfát jelenlétében kondenzáljuk.
110
A kondenzációt előnyösen inért, aprotikus, előnyösen vízmentes oldószerekben vagy oldószer elegyekben, például egy karbonsavamidban, például formamidban vagy dimetilformamidban, halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, széntetrakloridban vagy kloroformban, egy ketonban, például acetonban, ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban, észterben, például etilacetátban vagy egy nitrilben, például acetonitrilben vagy ezek elegyében, adott esetben hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -40°C és körülbelül +100°C, előnyösen körülbelül -10°C és körülbelül +50°C közti hőméréskleten, arilszulfonilészterek esetében körülbelül +100°C és +200°C közti hőfokon, és adott esetben inért gáz, például nitrogén- vagy argon atmoszférában végezzük.
Vizet tartalmazó, például alkoholos, mint például az etanol, vagy aromás oldószerek, például a benzol vagy a toluol, is megfelelőek. Amennyiben bázisokként alkálifém-hidroxidokat használunk, adott esetben acetont is adhatunk a reakcióelegyhez.
A kondenzációt végezhetjük a szilárd-fázisú szintézisekként ismert módszer szerint is, mely a Merrifield reakcióra vezethető vissza és leírásuk például a következő irodalmi helyeken található: Angew. Chem. 97 , 801-812 (1985) , Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984) vagy R.A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135 (1985).
Speciális esetben a szénsav valamely félészterének csoportját jelentő Rg csoport bevezetésére különösen alkalmasak az (V) általános képletű vegyületek, melyekben R főként rövidszénláncú alkil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, aril-/rövidszénláncú/-alkil-, heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil» · β ·
-rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil- vagy (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkilcsoportot jelent, mint ahogy azt például a szénsav egy félészterének acilcsoportját jelentő Rg csoport definíciójánál említettük, és Z2 halogénatom, például klóratom, és melyek például úgy állíthatók elő, hogy a komplementer alkoholokat, például a rövidszénláncú alkil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, aril-/rövidszénláncú/-alkil-, heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil- rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil- vagy (rövidszénláncú- alkoxi- /rövidszénláncú/ -alkoxi) -/rövidszénláncú/-alkil-alkoholokat foszgénnel vagy akár ennek analógjaival - ahol a klóratom helyett más halogénatom, főként brómatom áll - előnyösen tercier nitrogén-bázisok, például piridin vagy trietilamin jelenlétében és inért oldószerekben, például klórozott szénhidrogénekben, például metilénkloridban vagy kloroformban, éterekben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy karbonsavamidokban, például dimetilformamidban reagálhatjuk. Megfelelő (V') általános képletű N-karbonil-azolidokat is használatunk (Z2=N-tartalmú heterociklusos csoport, például 1-imidazolidocsoport), melyet például a megfelelő N,Ν'-karbonil-diazolidokkal, például N,N'-karbonil-diimidazollal nyerhetünk, olyan körülmények között, melyet éppen a foszgén és más halogénatomokat tartalmazó analóg vegyületeinek reakciójánál leírtunk. A (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V') általános képletű vegyületekkel szintén ilyen körülmények között reagálhatjuk (vö. Staab, H.A., Angew. Chemie 74, 407 (1962).
- 112 -
Speciális esetben egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált karbaminsav csoportját jelentő Rg csoport, például karbamoil- vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált N-alkil-karbamoilcsoport bevezetésére aktív savszármazékként főként egy megfelelő (V’) általános képletű izocianát alkalmas, ahol W egy aminovédőcsoport, például egy trihalogén-acetil-, például trifluorvagy triklór-acetilcsoport, vagy egy valamely szubsztituált karbaminsav csoportját jelentő Rg acilcsoportok definíciójánál említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoportot jelent, miközben, amennyiben W amino-védőcsoport, a (IV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatás után a megfelelő (I) általános képletű vegyületet - ahol Rg karbamoilcsoportot jelent - a W védőcsoport lehasífásával nyerhetjük, például úgy, ahogy azt a védett aminocsoport felszabadításánál az alábbiakban ismertetjük, főként savas hidrolízist végezve, vagy amennyiben W egy említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot jelent egy megfelelő olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol Rg a nitrogénatomjánál monoszubsztituált amino-karbonilcsoport. Az Rg amino-karbonilcsoportot és az N-monoszubsztituált amino-karbonilcsoportot egyaránt N-diszubsztituált amino-karbonilcsoporttá alakíthatjuk, úgy, hogy egy további szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezünk a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva, és hasonló körülmények között, mint ahogy azt az alábbiakban a kiegészítő eljárási lépéseknél leírtuk.
Az (V) és (V') általános képletű vegyületek reakcióit a (IX) és (IX') általános képletű vegyületek, ilyen (II) általános képletű vegyületekkel történő reakcióihoz hasonló, az a)
113 eljárásváltozatnál említett körülmények között végezzük.
Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően az és
Rg csoportok jelentése azonos vagy egymástól eltérő lehet.
A védett csoportok felszabadítását adott esetben az f) eljárásváltozatnál (védőcsöpörtök hasítása) leírt módszerekkel végezhetjük.
c) éliárásváltozat /amidkötés előállítása/
A (VI) és (VII) általános képletű kiindulási anyagokban a funkciós csoportok a reakcióban résztvevők vagy a reakció körülményei közt nem reagáló csoportok kivételével egymástól függetlenül egy az a) eljárásváltozatnál említett védőcsoporttal védettek.
A reakciót a b) éljárásváltozatnál leírtakhoz teljesen hasonlóan végezzük úgy, hogy a (IV) általános képletű vegyületek helyett (VI) általános képletűeket és az (V) általános képletű vegyületek helyett (VII) általános képletűeket használunk.
Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően az R^ és Rg csoportok jelentése azonos vagy egymástól eltérő lehet.
Ab), de a c) és d) eljárásváltozatoknál is egyes esetekben előfordulhat az R^ aciloxicsoportban az acilcsoportnak ahhoz a nitrogénatomhoz történő vándorlása, melynek az Rg csoporthoz kell kapcsolódnia; hasonló mellékreakciók a c) vagy d) eljárásváltozatok során is lehetségesek.
A védett csoportok felszabadítását adott esetben az f) eljárásváltozatnál (védőcsoportok hasítása) leírt módszerekkel végezhetj ük.
- 114
d) éliárásváltozat /amidkötés előállítása/
A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokban és az azonos és Rg' csoportok bevezetésére alkalmas savakban vagy ezek reakcióképes származékaiban a funkciós csoportok a reakcióban résztvevők vagy a reakció körülményei közt nem reagáló csoportok kivételével egymástól függetlenül egy az a) eljárásváltozatnál említett védőcsoporttal védettek.
Azonos jelentésű R1 és Rg csoport bevezetésére alkalmas sav előnyösen egy (V) vagy (VII) általános képletű vegyület, vagy egy ilyen sav valamely, az előzőekben említett reakcióképes származéka.
Előnyösek adott esetben az olyan (VIII) általános képletű, védőcsoportokkal védett kiindulási vegyületek, melyeket a kiindulási anyagokat említő részben különösen előnyösnek írtunk le.
A reakció körülményei hasonlóak a b) eljárásváltozatnál említettekhez, miközben a (IV) általános képletű vegyületek helyett (VIII) általános képletűeket és az (V) általános képletű vegyületek helyett (V) vagy (VII) általános képletűeket reagáltatunk.
A védett csoportok felszabadítását adott esetben az f) eljárásváltozatnál (védőcsoportok hasítása) leírt módszerekkel végezhetjük.
- 115
e) éliárásváltozat /egy szekunder nitrogénatom alkilezése/
Az (I') általános képletű kiindulási anyagokban és az R7'' csoport bevezetésére alkalmas (XII) általános képletű vegyületekben vagy ezek reakcióképes származékaiban a funkciós csoportok a reakcióban résztvevők vagy a reakció körülményei közt nem reagáló csoportok kivételével egymástól függetlenül egy az a) eljárásváltozatnál említett védőcsoporttal védettek.
Egy X leváló csoport főként egy nukleofug leváló csoport, például egy erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxicsoport, például egy ásványi savval, például halogénhídrogénsawal, például sósavval, brómhidrogénnel vagy jódhidrogénnel, vagy egy erős szerves szulfonsawal, például egy adott esetben például halogénatommal, például fluoratommal szubsztituált rövidszénláncú alkán-szulfonsawal vagy egy aromás szulfonsawal, például egy, adott esetben rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal, halogénatommal, például brómatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzol-szulfonsavval, például egy metánszulfon-, p-bróm-toluolszulfon- vagy p-toluol-szulfonsawal észterezett hidroxicsoport, vagy hidrogénaziddal észterezett hidroxicsoport.
A szubsztitúciót egy első- vagy másodrendű nukleofil szubsztitúció körülményei közt hajthatjuk végre.
Például egy (XII) általános képletű vegyületet, főként egy olyat, ahol X erősen polarizálható elektronburokkal rendelkező leváló csoport, például jódatom, egy poláros, aprotikus oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, nitrometánban, dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban reagáltatunk. A reakciót
116
végezhetjük azonban vízben is, melyhez adott esetben oldódást elősegítő anyagként egy szerves oldószert, például etanolt, tetrahidrofuránt vagy acetont keverünk. A szubsztitúciós reakció során hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -40°C és körülbelül 100°C, előnyösen körülbelül -10°C és körülbelül 50°C közti hőmérsékleten, és adott esetben inért gáz, például nitrogén vagy argon atmoszférában dolgozunk.
A védett csoportok felszabadítását adott esetben az f) eljárásváltozatnál (védőcsoportok hasítása) leirt módszerekkel végezhetj ük.
f) eljárásváltozat /védőcsoportok hasítása/
Az olyan védőcsoportok hasítását, melyek nem képezik részét a kívánt (I) általános képletű végtermékeknek, például a karboxi-, amino-, hidroxi-, merkapto- és/vagy szulfo-védőcsoportokat az önmagában ismert módon, például szolvolízissel, főként hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolízissel, vagy redukcióval, főként hidrogenolízissel vagy kémiai redukcióval, valamint fotolízissel, adott esetben fokozatosan vagy egyidejűleg végezzük, alkalmazhatunk azonban enzimetikus módszereket is.
így például egy védett karboxicsoportot, például egy terc-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoportot, 2-helyzetben egy triszubsztituált szililcsoportot tartalmazó vagy 1-helyzetben rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoportot vagy egy adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonilcsoportot például egy megfelelő savval, például hangyasavval, sósavval vagy • * »»«·
- 117
trifluorecetsavval, adott esetben egy nukleofil vegyület például fenol vagy anizol hozzáadása közben kezelve alakíthatunk szabad karboxicsoporttá. A rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoportokból a karboxicsoport bázisokkal, például hidroxidokkal, például alkálif ém-hidroxidokkal , például nátrium- vagy káliumhidroxiddal kezelve is szabaddá tehető. Az adott esetben szubsztituált benziloxi-karbonilcsoportokat, például hidrogenolizissel, azaz hidrogénnel egy megfelelő fémes hidrogénező katalizátor, például palládium jelenlétében kezelve hasíthatjuk. Továbbá a megfelelő szubsztituált benziloxi-karbonilcsoportokat, például a 4-nitrobenziloxi-karbonilcsoportot akár redukcióval is, például egy alkálifém-, például nátriumditionittal, vagy egy redukáló tulajdonságú fémmel, például cinkkel, vagy egy redukáló tulajdonságú fémsóval, például egy króm(II)-sóval, például króm(II)-kloriddal, szokásos módon egy hidrogént leadó szer - mely a fémmel együtt naszcens hidrogént hoz létre - például egy sav, elsősorban egy megfelelő karbonsav, például egy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsav, például ecetsav, hagyasav, glikolsav, difenil-glikolsav, tej-, mandula-, 4-klór-mandula- vagy borkősav, vagy egy alkohol, vagy tiol - mikoris előnyösen vizet adunk a reakcióelegyhez - jelenlétében kezelve szabadíthatjuk fel. Megfelelő redukáló tulajdonságú fémmel vagy fémsóval, mint amilyet az előzőekben említettünk a 2-halogén-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoportokat (adott esetben egy 2-bróm-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoportnak a megfelelő 2-jód-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttá történő alakítása után) vagy az aroil-metoxi-karbonilcsoportokat is szabad karboxicsoporttá alakíthatjuk. Az aroil-metoxi-karbonilcsoporto»··
- 118 •« · « « · • ··· ··* f · » • · * ······ · • · · ·· ··· · ν
kát egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátriumtiofenoláttal vagy nátriumjodiddal kezelve is hasíthajuk. A 2-(triszubsztituált-szilil)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoportokat, például a 2-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoportokat, egy afluorhidrogén egy fluorid-aniont szolgáltató sójával, például egy alkálifémfluoriddal, például nátrium- vagy káliumfluoriddal, adott esetben egy makrociklusos poliéter (korona-éter) jelenlétében vagy egy kvaterner ammóniumbázis fluoridjával, például tetraetil-ammóniumfluoriddal vagy egy tri-/rövidszénláncú/-alkil-aril-/rövidszénláncú/-alkil-ammóniumfluoriddal, például tetraetil-ammóniumfluoriddal vagy tetrabutil-ammóniumfluoriddal, egy aprotikus, poláros oldószerben, például dimetilszulfoxidban vagy N,N-dimetil-acetamidban kezelve alakíthatjuk szabad karboxicsoporttá. A szerves szililoxi-karbonil-, például tri-/rövidszénláncú/-alkil-szililoxi-karbonil-, például trimetil-szililoxi-karbonilcsoport alakjában védett karboxicsoportot szokásos módon, szolvolízissel, például vízzel, egy alkohollal vagy savval, vagy ezeken kívül egy fluoriddal kezelve szabadíthatjuk fel. Az észterezett karboxicsoport enzimatikus úton is felszabadítható, például észterázokkal vagy megfelelő peptidázokkal végzett kezeléssel. így például az észterezett arginin vagy lizin, például a lizin-metilészter tripszinnel kezelve tehető szabaddá.
Valamely védett aminocsoport az önmagában ismert, a védocsöpörtök jellegétől függően különböző módszerekkel, előnyösen szolvolízissel vagy redukcióval szabadítható fel. Egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-, például a terc-butoxi-karbonil-aminocsoport savak, például ásványi savak, például ···· • · · « « * • ·«· · · · · · · • · · · ···« · · • · · ·· ··« · ·
- 119 -
halogénhidrogénsavak, például sósav vagy brómhidrogén, vagy kénsav vagy foszforsav, előnyösen sósav vagy erős szerves savak, például egy trihalogén-ecetsav, például trifluor-ecetsav vagy hangyasav jelenlétében, poláros oldószerekben, például vízben, vagy éterekben, előnyösen ciklusos éterekben, például dioxánban, egy 2-halogén-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-aminocsoport adott esetben egy 2-bróm-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-aminocsoport 2-jód-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-aminocsöpörttá történő átalakítása után, vagy közvetlenül egy folyékony szerves karbonsavban, például hangyasavban oldva, egy aroil-metoxi-karbonil-aminocsoport vagy 4-nitro-benzoil-karbonil-aminocsoport például egy megfelelő redukálószerrel, például cinkkel egy megfelelő karbonsav, például vizes ecetsav jelenlétében kezelve hasítható. Az aroil-metoxi-karbonil-aminocsoportokat egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátriumtiofenoláttal kezelve, és a 4-nitro-benziloxi-karbonil-aminocsoportot egy alkálifém-, például nátriumditionittal kezelve is hasíthatjuk. Az adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-amino-, terc-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino- vagy a 2-(triszubsztituált szilil)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-aminocsoportok, mint például a 2-tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-aminocsoportok egy megfelelő savval, például hangya- vagy trifluor-ecetsavval kezelve, az adott esetben szubsztituált benziloxi-karbonil-aminocsoportok, például hidrogenolízissel, azaz hidrogénnel egy megfelelő hidrogénező katalizátor, például egy platina- vagy palládium-katalizátor jelenlétében kezelve, az adott esetben szubsztituált triarilmetil-aminocsöpörtök vagy a formil-aminocsoport például egy
- 120
savval, például ásványi savval, például sósavval vagy egy szerves savval, például hangya-, ecet- vagy trif luor-ecetsawal, adott esetben víz jelenlétében kezelve hasíthatok, és egy szilil-aminocsoport alakjában védett aminocsoport hidrolízissel vagy alkoholízissel szabadítható fel. Valamely 2-halogén-acetilcsoporttal, például 2-klóracetilcsoporttal védett aminocsoportot tiokarbamiddal egy bázis jelenlétében, vagy egy tiolátsóval, például a tiokarbamid egy alkálifémtiolátjával kezelve, majd a keletkezett szubsztituciós terméket szolvolizálva, például alkoholizissel vagy hidrolízissel alakíthatunk szabad aminocsöpörttá. A trifluor-acetil-aminocsoportból például bázisokkal végzett hidrolízissel, például alkálifémhidroxidokkal vagy -karbonátokkal, például nátrium- vagy káliumkarbonáttal, poláros oldószerekben, például alkoholokban, például metanolban 0-100°C-on, főként 4080°C-on történő hidrolízissel az aminocsoport felszabadítható. Valamely 2-(triszubsztituált szilil)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például 2-(tri-/rövidszénláncú/-alkil-szilil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttal védett aminocsoportot a fluorhidrogén egy fluorid-aniont szolgáltató sójával kezelve például úgy, ahogy azt az előzőekben a megfelelően védett karboxicsoportok felszabadításával kapcsolatban említettük - is szabad aminocsoporttá alakíthatunk. Ugyanígy, például fluoridionok segítségével hasíthatunk egy, közvetlen egy heteroatomhoz, például nitrogénatomhoz kapcsolódó szilil, például trimetilszililcsoportot is.
Egy azidocsoport alakjában védett aminocsoportot például redukcióval alakíthatunk szabad aminocsoporttá. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel, például hidrogénnel egy híd121 , ....
• ·· ··« ♦ ♦a • 4 ·«··«·· •••444 «·
rogénező katalizátor, például platinaoxid, palládium vagy Raneynikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel, továbbá merkaptovegyületekkel, például ditiotreitollal vagy merkapto-etanollal, vagy akár cinkkel egy sav, például ecetsav jelenlétében reagáltatva végezhetjük. A katalitikus hidrogénezést előnyösen inért oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, vagy akár vízben vagy az említett szerves oldószerek, például az etanol vagy dioxán vízzel alkotott elegyében, körülbelül 20-25°C-on, vagy hűtés vagy melegítés közben is végrehajthatjuk.
Egy megfelelő acilcsoporttal, egy tri-/rövidszénláncú/-alkil-szililcsoporttal vagy egy adott esetben szubsztituált
1- fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal védett hidroxi- vagy merkaptocsoportot, a hasonló módon védett aminocsoportoknál leírtaknak megfelelően szabadíthatunk fel. Egy 2,2-diklór-acetilcsoporttal védett hidroxi- illetve merkaptocsoport, például bázisos hidrolízissel, egy terc-/rövidszénláncú/-alkil- vagy egy
2- oxa- vagy 2-tia-alifás- vagy cikloalifás szénhidrogéncsoporttal védett hidroxi-, illetve merkaptocsoport acidolízissel, például egy ásványi savval vagy egy erős karbonsavval, például trifluorecetsawal kezelve alakítható a szabad csoporttá. A piridil-fenil-metilcsoporttal védett merkaptocsoportot, például higanyII-sókkal 2-6 pH éréknél vagy cink/ecetsav-rendszerrel vagy elektrolitikus redukcióval, az acetamido-metil- és izobutiril-amidometilcsoportot például higany-(II)-sókkal 2-6 pH-értéknél reagáltatva, a 2-klór-acetamido-metilcsoportot például 1-piperidino-tiokarboxamiddal, az S-etiltio-, S-terc-butiltio és az S-szulfocsoportokat például tiolízissel, például tiofenollal,
- 122 ·*·» .: .** :··♦:
• ··* ··· · ♦ w « * 9 «*«««· ·
tioglikolsavval, nátrium-tiofenoláttal vagy 1,4-ditiotreitollal kezelve szabadíthatjuk fel. Két hidroxicsoportot vagy egy szomszédos helyzetű amino- és hidroxicsoportot, melyek együtt egy kétértékű védőcsoporttal előnyösen egy rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált metiléncsoporttal, például egy rövidszénláncú alkálidén, például izopropilidén- vagy egy cikloalkilidén-, például ciklohexilidéncsoporttal vagy benzilidéncsoporttal védettek, savas hidrolízissel, főként egy ásványi sav vagy egy erős szerves sav jelenlétében szabadíthatunk fel. Acidolízissel, például ásványi savval, főként fluorhidrogénnel vagy egy erős karbonsavval hasíthatunk egy tri-/rövidszénláncú/-alkil-szililcsoportot is. A 2-halogén-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoportokat az előzőekben említett redukáló szerekkel, például redukáló tulajdonságú fémmel, például cinkkel, vagy redukáló tulajdonságú fémsóval·, például króm(II)-sókkal, vagy kén-vegyületekkel, például nátriumditionittal vagy előnyösen nátriumszulfiddal és széndiszulfiddal kezelve távolíthatjuk el.
Egy szulfonsavészter- vagy szulfonamidcsoport alakjában védett szulfocsoportot, például savas hidrolízissel, például ásványisav jelenlétében végzett hidrolízissel, vagy előnyösen bázikus hidrolízissel, például egy alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal, például nátriumkarbonát jelenlétében hidrolizálva szabadíthatunk fel.
Amennyiben több, védett alakban levő funkciós csoport fordul elő, kívánt esetben a védőcsoportokat úgy választhatjuk meg, hogy egyidejűleg egynél több ilyen csoport legyen hasítható, például acidolízissel, például trifluorecetsawal, vagy hidrogénnel egy hidrogénező katalizátor, például egy palládium-szén- 123 ····
4« 9··4 · • · 9 ♦· «·« ··· 9 9« • ♦ 9 9 4««» ·9 ····»··· 94 katalizátor jelenlétében kezelve. Fordítva, a csoportokat úgy is megválaszthatjuk, hogy azok nem egyszerre, hanem a kívánt sorrendben legyenek hasíthatok, miközben a megfelelő közbenső termékeket nyerjük.
Kiegészítő eljárási lépések
A kiegészítő eljárási műveletek során - melyeket kívánt esetben végzünk - a kiindulási anyagokban előforduló funkciós csoportok, melyek a reakcióban nem vesznek részt, szabad vagy védett alakban, például egy vagy több az a) eljárásváltozatnál említett védőcsoporttal lehetnek védettek. A védőcsoportok maradhatnak a végtermékekben, vagy az összes védőcsoportot vagy csak egy részüket egy az f) eljárásváltozatnál említett módszer szerint hasíthatjuk.
A legalább egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóit az önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. így például a savas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóit fémvegyületekkel, például megfelelő szerves karbonsavak alkálifém-sóival, például a 2-etil-hexánsav nátriumsójával, vagy szerves alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületekkel, például a megfelelő hidroxidokkal, karbonátokkal vagy hidrogénkarbonátokkal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, megfelelő kalcium-vegyületekkel vagy ammóniával vagy egy megfelelő szerves aminnal képezhetjük, miközben előnyösen a komponensek sztöchiometrikus mennyiségeit reagáltatjuk vagy a sóképző reagenst csekély feleslegben véve alkalmazzuk. Az (I) általános •V ···« «
- 124 ·«·· * · · · • •V «·· · Ο9 • 9 V ·«·· '*9 • ·· ··· 44
képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon, például egy savval vagy egy anioncserélővei kezelve nyerjük. A savas és bázisos csoportokat, például egy szabad karboxi- és egy szabad aminocsöpörtót, egyaránt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek belső sókat alkothatnak, melyeket a sóknak, például a savaddíciós sóknak az izoelektromos pontig történő semlegesítésével állíthatunk elő. Ezt a semlegesítést gyenge bázisokkal vagy ioncserélőkkel kezelve végezzük.
A sók a szokásos módon alakíthatók szabad vegyületekké. A fém- és ammóniumsókat például megfelelő savakkal, a savaddíciós sókat például megfelelő bázisos szerekkel kezelve nyerjük a szabad vegyületeket.
A sztereoizomer-keverékek, azaz a diasztereomerek és/vagy enantiomerek keverékei, például a recém-elegyek, az önmagában ismert módon, megfelelő elválasztási módszerek segítségével bonthatók a megfelelő izomerekre. így például a diasztereomer keverékeket frakcionált kristályosítással, kromatograf álással , oldószer-megoszlatással és más hasonló eljárásokkal az egyes diasztereomerekre választhatjuk szét. A racemátok optikai antipódokká történő átalakítás után, például optikailag aktív vegyületekkel, például optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal, az optikailag aktív anyaggal töltött oszlopon történő kromatografálással vagy enzimatikus módszerekkel, például szelektív reagáltatással, mikor a kettő közül csak az egyik enantiomer lép reakcióba, a diasztereomerekre választhatók szét. Ez az elválasztás megtörténhet az eljárás bármely lépésénél, így például már a kiindulási anyagoknál, vagy maguknál az (I) általános képletű vegyületeknél is.
125
Valamely (I) általános képletű vegyületben az egyes királis-centrumoknál a konfigurációt megfordíthatjuk. így például az olyan aszimmetrikus szénatomok konfigurációját, melyek nukleofil szubsztituenseket, például amino- vagy hidorxicsoportot tartalmaznak, másodrendű nukleofil szubsztitúcióval, adott esetben a kapcsolódó nukleofil szubsztituenseknek egy megfelelő nukleofug leváló csoporttá történő átalakítása után és egy az eredeti szubsztituenst bevezető reagenssel reagáltatva fordíthatjuk meg.
Valamely (I) általános képletű vegyületben egy előforduló R7 és/vagy Rg árucsoportot, főként egy fenilcsoportot, például katalitikus hidrogénezéssel, főként nehézfém-oxidok, például ródiumoxid/platinaoxid-keverék jelenlétében, például Nishimura-katalizátorral, egy poláros oldószerben, például egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban, 0°C és 80°C közti hőmérsékleten, főként 10-40°C-on és 1-10 atm hidrogén-nyomásnál, előnyösen körülbelül normál nyomáson hidrogénezhetünk.
Valamely (I) általános képletű vegyületben egy előforduló R1 és/vagy Rg 3-7 szénatomos alkenilcsoportot vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoportot, főként egy allilcsoportot például alliloxi-karbonilcsoporttá hidrogénezhetünk. A hidrogénezést például katalitikus hidrogénezéssel fém-, például platina- vagy főként palládium-katalizátor - melyet egymagában vagy egy hordozóra, például szénre vagy szilikagélre felvive alkalmazunk főként palládium-aktívszén katalizátor jelenlétben, előnyösen egy poláros oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban, • · ·
- 126
például metanolban vagy etanolban, 0-80°~on, főként 10-40°C-on, és legfeljebb 10 atmoszféra hidrogén-nyomásnál, előnyösen normál nyomáson végezzük.
Valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy szabad amino- vagy karboxamidocsoportot szubsztituálhatunk, vagy egy szabad vagy reakcióképes alakban előforduló karboxicsoportot észterezhetünk, vagy amidálhatunk.
Egy karboxamidcsöpört vagy egy más primer vagy szekunder aminocsoport szubsztitúciója, például R^, R2, Rg és/vagy Rg szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoportok olyan (I) általános képletű vegyületekbe történő bevezetésére, ahol ezek a csoportok hidrogénatomot jelentenek, továbbá olyan szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoportok bevezetésére, melyek például az N-szubsztituált R5 amino-karboniloxicsoportnál definiáltak és melyek az R^ amino-karboniloxicsoportok szubsztituenseiként szerepelnek, vagy az Rg vagy R^ szubsztituálatlan vagy szubsztituált N-alkil- vagy N,N-dialkil-karbamoilcsoportok szubsztituenseiként definiált szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoportok bevezetésére, például a megfelelő kiindulási anyagokkal végzett alkilezéssel történik.
Egy (I) általános képletű vegyületben előforduló karboxamidcsoport alkilezéséhez megfelelő szerek, például a diazovegyületek, mint például a diazometán. A diazometánt egy inért oldószerben megbonthatjuk, miközben a képződött szabad metiléncsoport reagál az (I) általános képletű vegyület karboxamidcsoportjával. A diazometán bontását előnyösen katalizátor segítségével, például egy finoman eloszlatott nemesfém, például réz,
127 vagy nemesfémsó, például réz-(I)-klorid vagy réz-(II)-szulfát jelenlétében végezzük.
További megfelelő alkilező szerek a következők
Rl' ' -x (Xa)
V -X (Xb)
v ' -x (Xla) és
R8 ' -x (Xllb),
mely képletekben X egy leválócsoportot jelent és R/'valamint Rg'' az előzőekben az Rés Rg csoportoknál megadott jelentésű, kivéve a hidrogénatomot, acilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy az előzőekben megadottak szerint szubsztituált szulfocsoport és R2' és Rg' az előzőekben az R2 és Rg csoportoknál megadott jelentésű, kivéve a hidrogénatomot. Egy X leváló csoport főként egy nukleofug leváló csoport, például egy erős szervetlen vagy szerves savval, például egy ásványi savval, például halogénhidrogénsavval, például sósavval, brómhidrogénnel vagy jódhidrogénnel vagy egy erős szerves szulfonsawal, például egy, adott esetben például halogénatommal·, például fluoratommal szubsztituált rövidszénláncú alkán-szulfonsavval vagy egy aromás szulfonsawal, például egy, adott esetben rövidszénláncú alkil·-, például metilcsoporttal, halogénatommal, például brómatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzolszulfonsavval, például egy metánszulfon-, trimetánszulfon- vagy p-toluolszulfonsavval észterezett hidroxicsoport vagy hidrogénaziddal észterezett hidroxicsoport.
A reakció egy első- vagy másodrendű nukleofil szubsztitúció körülményei közt mehet végbe.
128
így például egy (Xa), (Xb), (Xla) vagy (Xlb) általános képletű vegyületet, különösen ha X egy erősen polarizálható elektronburokkal rendelkező leválócsoportot, például jódatomot jelent, egy poláros aprotikus oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, nitrometánban, dimetilszulfoxidban vagy dimetil-formamidban reagáltatunk. A reakciót végezhetjük vízben is melyhez adott esetben oldódást elősegítő anyagként, például etanolt, tetrahidrofuránt vagy acetont adagolunk. A szubsztitúciós reakciót hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -40°C és körülbelül 100°C, előnyösen körülbelül -10°C és körülbelül 50°C közti hőmérsékleten, és adott esetben inért gáz, például nitrogén- vagy argon-atmoszférában végezzük.
Valamely (I) általános képletű vegyületben egy karboxicsoport észterezése vagy amidálása céljából kívánt esetben a szabad savat használjuk vagy a szabad savat egy az előzőekben említett reakcióképes származékává alakítjuk és egy alkohollal, ammóniával, egy primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk, vagy az észterezésnél a szabad savat vagy valamely reakcióképes sóját például céziumsóját reagáltatjuk egy alkohol reakcióképes származékával. így például egy karbonsav céziumsóját egy az alkoholnak megfelelő halogeniddel vagy szulfonsavészterrel reagáltatjuk. A karboxicsoport észterezését más szokásos alkilezőszerrel, például diazometánnal, alkilhalogenidekkel, szulfonsavészterekkel, Meerwein-sókkal vagy l-szubsztituált-3-aril-triazolokkal is végezhetjük.
Valamely (I) általános képletű vegyületben egy jelenlevő szabad aminocsöpörtót acilezhetünk, például egy az vagy Rg csoportok bevezetésénél említett acil-, szulfo- vagy szubszti• · ·
- 129
tuált szulfonilcsoporttal. Az acilezést az előbbiekben ab), c) vagy d) eljárásváltozatnál említett kondenzációval vagy egy a védőcsoportoknál említett módszerrel, például egy az Organikum,
17. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin (Őst) 1988 helyen leírt módszerrel végezzük.
Amennyiben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben, ahol a szubsztituensek az említett jelentésűek, legalább egy szabad hidroxicsoport fordul elő és a többi funkciós csoport védett alakban van jelen, a szabad hidroxicsoportot acilezhetjük vagy éterezhetjük.
Az acilezést egy megfelelő acilező reagenssel egy az
a) -d) eljárásváltozatban vagy egy a védőcsoportoknál említett módszerrel végezhetjük.
Az éterezést az előzőekben említett alkilezőszerekkel és hasonló reakciókörülmények között végezzük. Ilyen megfelelő alkilezőszerek például a diazometán, alkil-halgenidek, szulfonsavészterek, Meerwein-sók, 1-szubsztituált 3-aril-triazolok és más hasonlók.
Valamley keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy tiocsoportot oxidációval szulfinil- vagy szulfonilcsoporttá alakíthatunk, egy szulfidból pedig a megfelelő szulfoxidot vagy szulfont képezhetjük.
A szulfonil- vagy szulfoncsoporttá történő oxidációt leginkább a szokásos oxidálószerek segítségével végezhetjük. Különösen előnyös olyan oxidálószerek, melyek a tiocsoportot vagy a szulfid-kénatomot szelektív módon, a mindenkori (I) általános képletű vegyületben előforduló más funkciós csoportok, például amino- vagy hidroxicsoportok jelenlétében, képesek oxidálni,
például az alifás vagy aromás peroxi-karbonsavak, például a peroxi-benzoesav, monoperftálsav, m-klór-perbenzoesav, perecetsav, perhagyasav vagy a trifluor-perecetsav. A peroxi-savakkal történő oxidációt a szokásos módon, e célra használt oldószerekben, például klór-szénhidrogénekben, például metilénkloridban vagy kloroformban, éterekben, például dietiléterben, észterekben, például etilacetátban vagy más hasonlókban, -78°C és szobahőfok, például -20°C és +10°C közti hőmérsékleten, előnyösen 0°C-on végezzük. A peroxi-karbonsavat in situ is képezhetjük, például hidrogénperoxiddal ecetsavban vagy hangyasavban, mely adott esetben ecetsavanhidridet tartalmaz, például 30 %-os vagy 90 %-os hidrogénperoxiddal ecetsav/ecetsavanhidrid rendszerben. Megfelelő oxidálószerek továbbá egyéb per-vegyületek is, mint például a káliumperoxomonoszulfát egy rövidszénláncú alkanol és víz elegyében, például metanol/viz vagy etanol/viz elegyben vagy vizes ecetsavban -70°C és +30°C, például -20°C és szobahőfok közti hőmérsékleten, továbbá a nátriummetaperjodát metanolban vagy metanol/viz elegyben 0°C és 50°C közti hőmérsékleten, például szobahőfokon. Sztöchimetrikus mennyiségű oxidálószert alkalmazva a megfelelő szulfinsavakhoz illetve szulfoxidokhoz juthatunk. E célra megfelelő szer a nátriummetaperjodát metanolban vagy metanol/víz elegyben -15°C és szobahőmérsékletközti hőfokon, például 0°C-on, a m-klór-perbenzoesav metilénkloridban, kloroformban vagy etilacetátban -78°C és 10°C, előnyösen -30°C és 0°C közti hőmérsékleten, továbbá a terc-butil-hipoklorit rövidszénláncú alkanolokban, például metanolban, vagy a hidrogénperoxid acetonban vagy ecetsavban 0°C-on vagy az előzőekben • ·♦ ···
említett káliumperoxomonszulfát alacsony hőmérsékleti értékeknél alkalmazva.
Kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy szulfonilcsoportot vagy egy szulfoncsoportot redukálhatunk, így a megfelelő tio-vegyületet vagy a megfelelő szulfidőt nyerhetjük. A redukciót például diizobutil-aluminiumhidriddel végezhetjük, oldószerként étert vagy tetrahidrofuránt használva.
Valamlely keletkezett, egy szulfinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben ezt a csoportot tiocsoporttá redukálhatjuk. Azok a redukálószerek előnyösek, melyek szelektívek, és az (I) általános képletű vegyület más funkciós csoportjait, például az amidésoportot változatlanul hagyják. Ilyen szelektív redukálószer, például a diklórborán, melyet előnyösen tetrahidrofuránban vagy dimetoxietánban -30°C és +10°C közti hőmérsékleten reagáltatunk, a trifenilfoszfin forró széntetrakloridban, a triklórszilán vagy a hexaklórdiszilán, a vaspentakarbonil, továbbá a nátriumhidrogénszulfit vizes-alkoholos oldószerekben, például víz-metanol, víz-etanol vagy akár víz-tetrahidrofurán elegyben -10°C és +50°C közti hőmérsékleten reagáltatva, továbbá a nátriumbórhidrid kobalt(II)klorid jelenlétében vagy akár a hidrogén katalitikus mennyiségű palládium, például palládium/szén katalizátor jelenlétében forró etanolban alkalmazva.
Valamely (I) általános képletű vegyületben az előforduló védőcsoportokat vagy a megfelelő vagy Rg csoportokat, azaz az olyanokat, melyek acilcsoportot jelentenek, egy az f) eljárásváltozatnál említett módszerrel, főként hidrolízissel, • · « · ♦ · <
- 132
például bázisok, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, nátriumhidroxid, vagy savak, például szerves savak vagy ásványi savak, például halogénhidrogénsavak, például sósav jelenlétében végzett hidrolízissel hasíthatjuk. A hidrolízist a szokásos körülmények között, például vizes oldatban vagy vízmentes oldószerekben, főként éterekben, például dioxánban, -50°C és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete, például 0°C és 50°C közti hőfokon, előnyösen egy védőgáz, például argon vagy nitrogén atmoszférában végezzük.
Kiindulási anyagok:
Az új kiindulási anyagok és/vagy közbenső termékek, valamint az előállításukra szolgáló eljárás szintén a találmány tárgyát képezik. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előzőekben különösen előnyösnek említett vegyületeket nyerjük.
Megjegyzendő, hogy a (IV), (VI) és (VIII) általános képletű kiindulás anyagoknál egy nitrogénatomnál bekövetkezhet az Rg aciloxicsoport acilcsoportjának vándorlása, ezért az előzőekben említett b), c) és d) eljárásváltozatoknál ezt szem előtt kell tartani. Az említett eljárásváltozatok közül az a), e) és f) éljáráváltozat és ezek kiindulási anyagai előnyösek. Az a) és f) eljáráváltozat különösen előnyös.
A kiindulási anyagok előállításánál a szabad funkciós csoportok, melyek az illető reakcióban nem vesznek részt, szabad vagy egy az a) eljárásváltozatnál említett védőcsoporttal védett alakban fordulhatnak elő. A védőcsoportokat megfelelő időben az
- 133
f) eljárásváltozatnál említett reakciókkal felszabadíthatjuk. A védőcsoportok bevezetése például valamely, az a) eljáráváltozatnál említett módon történik.
A kiindulási anyagokként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket és a további kiindulási anyagokat például az EP 0 521 827 publikációs számú (1993. január 7.-én publikálták) európai szabadalmi bejelentésben leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, előnyösen úgy hogy megfelelően szubsztituált vegyületeket reagáltatunk. így például egy (XIII) általános képletű hidrazin-származékot, ahol a szubsztituensek az előzőekben megadott jelentésűek, egy (XIV) előnyösen (XIVA) általános képletű epoxidra - ahol szubsztituensek a fent megadott jelentésűek - addicionálunk, miközben a szabad funkciós csoportok a reakcióban résztvevők kivételével védett alakban vannak jelen, majd az előforduló védőcsoportokat hasítjuk. Amennyiben a (XIVA) általános képletű vegyületet használjuk, az a) eljárásnál említett előnyös (II') általános képletű kiindulási anyagokhoz jutunk. A (XIII) általános képletű hidrazin-származékok reakcióban résztvevő aminocsoportja, az R7 csoport jelentésétől függően legalább egy szabad hidrogénatomot tartalmaz, de maga a csoport is derivatizált lehet, hogy a hidrazin-származék reakcióképessége nagyobb legyen.
A (XIII) általános képletű vegyületek és a (XIV) általános képletű epoxidok (oxiránok) addicióját előnyösen a nukleofil addiciók epoxidoknál szokásos körülményei közt végezzük .
Az addiciót főként vizes oldatban és/vagy poláros oldószerek, például alkoholok, például metanol, etanol vagy · « · · * « • 4*
- 134
etilénglikol, éterek, például dioxán, amidok, például dimetilformmamid, vagy fenolok, például fenol jelenlétében vagy akár vízmentes körülmények között, apoláros oldószerekben, például benzolban vagy toluolban vagy benzol/víz emulziókban, adott esetben savas vagy bázikus katalizátorok, például lúgok, például nátronlúg, vagy hidrazinnal dotált szilárdfázisú katalizátorok, például alumíniumoxid jelenlétében, éterekben, például dietiléterben, általában körülbelül 0°C és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete, előnyösen 20°C és 130°C közti hőfokon, adott esetben visszafolyatás közben, és emelt nyomáson, például bombacsőben, miközben a reakcióelegy forrási hőmérsékletét túl is léphetjük, és/vagy inért gáz, például argon vagy nitrogén atmoszférában végezzük. A reakció során a két, (XIII) és (XIV) általános képletű reakciókomponens közül egyet feleslegben alkalmazhatunk, például 1:1 -1:100, előnyösen 1:1, főként 1:1 - 1:3 mmólaránybán.
A (XIII) és (XIV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak az önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatok. így például hidrazinból vagy ennek megfelelő származékaiból a (XIII) általános képletű vegyületeket, megfelelő aminosavakból illetve analógjaikból - például egy megfelelő R^ oldalláncot tartalmazó analógból - a (XIV) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A (XIII) általános képletű vegyületeket például hidrazinból vagy ennek megfelelő (XV) általános képletű származékaiból - ahol R^i hidrogénatom vagy egy az a) eljárásnál említett amino-védőcsoport, főként terc-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például tere-butoxi-karbonil-, aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonil vagy 9-fluorenil-metoxi• ·««« ·
- 135 -
-karbonilcsoport, vagy egy az előzőekben említett acil-aminovédőcsoport - nyerjük, úgy, hogy ezeket [az (I) általános képletű vegyületeknek a következő lépéseken keresztül végrehajtott előállítására, ahol helyett az R^''csoport áll, mely szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy cikloalkilcsoport] egy R7''csoport bevezetése közben az e) eljárásváltozatnál leírtak szerint egy (XII) általános képletű vegyülettel alkilezzük, az e) eljárásváltozatnál ismertetett körülmények között, vagy egy R7 csoportot vezetünk be úgy, hogy megfelelő karbonilvegyületeket reagáltatunk a (XV) általános képletű vegyület szabad aminocsoportjával vagy ennek valamely acilezett származékával, majd a keletkezett hidrazont redukáljuk, miközben a (XVI) általános képletű hidrazin-származékok képződnek, ahol az összes szubsztituens a fent megadott jelentésű és a reakciókomponensek funkciós csoportjai, melyek a reakcióban nem vesznek részt adott esetben védettek, ezután az R^^ védőcsoportot, amenynyiben az nem egy (I) általános képletű vegyületben előforduló Rg csoportnak felel meg lehasítjuk és végül egy Rg csoportot, kivéve a hidrogénatomot, és/vagy egy Rg csoportot, kivéve a hidrogénatomot, vezetünk be; egy Rg csoportot - kivéve a hidrogénatomot úgy vezetünk be, hogy kívánt esetben a b) eljárásváltozatnál említett körülmények között (V) általános képletű savakkal kondenzálunk vagy egy (Xla) általános képletű vegyülettel alkilezünk a fent leírtakhoz hasonlóan, az Rg csoportot - kivéve a hidrogénatomot - pedig úgy vezetjük be, hogy egy (Xlb) általános képletű vegyülettel, a fent leírtak szerint alkilezünk, az előzőekben a kiegészítő eljárási lépéseknél említett alkilezésnél leírtakhoz hasonló körülmények között.
- 136
A (XVI) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott, R7 csoport bevezetésére alkalmas karbonil-vegyületek ismert, az ismert eljárásokkal előállítható, vagy kereskedelmben hozzáférhető aldehidek vagy ketonok, melyek reakcióképes karbonilcsoportja, a (XV) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatás és az ezt követő redukció után egy említett R7 csoport alkotórésze, és melyek előnyösen rövidszénláncú alkánaldehidek, ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkán-aldehidek vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkán-aldehidek.
Ezeket a karbonil-vegyületeket a (XVI) általános képletű vegyületekkel a megfelelő hidrazonokká a karbonil-vegyületek és aminok közti reakcióknál említett szokásos körülmények között, előnyösen poláros, szerves oldószerekben, például éterekben, például tetrahidrofuránban vagy dietiléterben, alkoholokban, például metanolban vagy etanolban, karbonsavamidokban, például dimetilformamidban vagy észterekben, például etilacetátban, vagy vizes oldatokban, előnyösen metanolban, továbbá savas katalizátorok, például karbonsavak, például hangyasav vagy ecetsav, vagy szulfonsavak, például p-toluolszulfonsav jelenlétében vagy azok nélkül, 0°C és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete, előnyösen 20°C és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete közti hőfokon végezzük.
A keletkezett hidrazonokat előnyösen megfelelő hidrogénező katalizátorok jelenlétében végzett hidrogénezéssel redukáljuk. A hidrogénezéshez megfelelő katalizátorok, például a fémek, például a nikkel, vas, kobalt vagy ruténium, vagy nemes fémek illetve ezek oxidjai, például a palládium vagy ródium, illetve ezek oxidjai, adott esetben például megfelelő hordozó
V»·· • ·· t··*· »· · i· • 4«· *·· * ·* • < * 44····· ·«· ·· ·«· ·g
- 137
anyagon, például báriumszulfáton, aluminiumoxidon vagy aktívszénen eloszlatva, vagy vázkatalizátorok, ilyen például Raneynikkel. A katalitikus hidrogénezésnél szokásos oldószerek például a víz, alkoholok, például a metanol vagy az etanol, észterek, például az etilacetát, éterek, például a dioxán, klór-szénhidrogének, például a diklórmetán, karbonsavamidok, például a dimetilformamid vagy karbonsavak, például a jégecet vagy ezen oldószerek elegyei. A hidrogénezést 10-250°C-on, előnyösen szobahőmérséklet és 100°C közti hőmérsékleten, és 1-200 bar, előnyösen 1-10 bar hidrogén nyomásos a szokásos berendezésekben végezzük.
A (XV) általános képletű vegyületek előállítására különösen előnyösek azok a körülmények, melyek a J.Chem.Soc. Perkin I, 1712 (1975) helyen leírtakhoz hasonlóak.
A (XIV) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy az önmagában ismert, kereskedelemben kapható vagy az ismert eljárásokkal előállítható (XVII) általános képletű aminosavakat - ahol R^q hidrogénatom vagy egy az a) eljárásváltozatnál említett amino-védőcsöpört, főként terc-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonil-, aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, például benziloxi-karbonil- vagy 9-fluorenil-metoxi-karbonilcsoport, vagy egy ott említett acilamino-védőcsöpört, és R^ és R4 az (I) általános képletnél megadott jelentésű - vagy analógjaikat, előnyösen a (XVIIA) általános képletű aminosavakat, ahol a csoportok a fent megadott jelentésűek, (XVIII) általános képletű aldehidekké, ahol a szubztituensek a fent megadott jelentésűek, előnyösen (XVIIIA) általános képletű aldehidekké, ahol a szubsztituensek a fent megadott jelentésűek, /például (XVIIA) általános képletű vegyületekből nyerhetők/
- 138
»·· · * • ·»·· ··· · «·«· redukáljuk. Ezeket az aldehideket egy ilid-vegyülettel, előnyösen egy kén-ilid-vegyülettel egy (XIX) általános képletű epoxiddá, ahol a szubsztituensek a fent megadott jelentésűek, előnyösen (XIXA) általános képletű epoxiddá /például a (XVIIIA) általános képletű vegyületekből nyerhetők/, ahol a szubsztituensek a fent
megadott jelentésűek, reagáltatjuk, az R^g védőcsoportot, amenynyiben az nem egy (I) általános képletű vegyületben előforduló R^ csoportnak felel meg, hasítjuk és (egy Rx csoport, kivéve a hidrogénatomot, bevezetésére) a keletkezett vegyület aminocsoport j át egy (VII) általános képletű savval - ahol R^' a fent megadott jelentésű -ab) eljárásnál ismertetett körülmények között acilezzük, vagy a keletkezett vegyület aminocsoportját egy X nukleofug csoportot tartalmazó (Xa) általános képletű vegyülettel - ahol R^'' a fent megadott jelentésű - alkilezzük, és/vagy (egy R2 csoport, kivéve a hidrogénatomot, bevezetésére) egy (Xb) általános képletű vegyülettel - ahol R2' a fent megadott jelentésű - alkilezzük a kiegészítő eljárási műveleteknél említett körülmények között, miközben a (XIVA) általános képletű vegyületeket előnyösen egy (XIXA) általános képletű kiindulási anyagból nyerjük.
A (XVII) vagy (XVIIA) általános képletű aminosavakat a megfelelő (XVIII) és (XVIIIA) általános képletű aldehidekké például úgy redukáljuk, hogy a redukciót a megfelelő alkoholokig folytatjuk, majd ezeket aldehidekké oxidáljuk.
Az alkoholokká történő redukciót például az aminosavhalogenidek vagy más aktív karbonsav-származékok /például aktív hidroxicsoportot tartalmazó, (IX) általános képletű analóg vegyületek, mint az a) eljárásváltozatnál definiáltak/ hidrogénező
139 sével, a (XVI) általános képletü vegyületekből nyert hidrazonok
hidrogénezésénél említett körülmények között, vagy komplex hidridekkel, például nátriumbórhidriddel végezzük. A keletkezett alkoholok ezt követő oxidációját előnyösen olyan oxidálószerekkel végezzük, melyek lehetőleg szelektívek (azaz az aldehideket nem oxidálják tovább karbonsavakká) és így a (XVIII) vagy (XVIIIA) általános képletü aldehideket nyerjük; ilyen oxidálószerek például a káliumferrát (K2FeO^), vizes, valamint a mangándioxid szerves oldószerekben, vagy szerves krómsav-származékok, például a piridiniumdikromát vagy a terc-butilkromát szerves oldószerekben, például klórozott szénhidrogénekben, például metilénkloridban vagy kloroformban, bázikus aminok, például tri-/rövidszénláncú/-alkil-aminok, például trietilamin jelenlétében vagy azok nélkül, -50°C és 100°C, előnyösen -10°C és 50°C közti hőmérsékleten, például az EP-A- 0 236 734 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtakhoz hasonlóan alkalmazva; vagy a hidroxicsoport oxidációjára elsősorban alkalmas oxidálószer egy szulfoxid, például a dimetilszulfoxid, egy a hidroxicsoportot aktiváló szer, például egy karbonsavklorid, például oxalilklorid jelenlétében, inért oldószerben, például egy klórozott szénhidrogénben, például diklórmetánban és/vagy egy aciklusos vagy ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban -80°C és 0°C, például -78°C és -50°C közti hőmérsékleten alkalmazva.
Az aminosavakat közvetlenül is aldehidekké redukálhatjuk, például egy részlegesen mérgezett palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy úgy hogy egy megfelelő aminosavésztert, például rövidszénláncú alkilésztert, például etilésztert, komplex hidridekkel, például bórhidridekkel, például
- 140
nátriumbórhidriddel, vagy előnyösen alumíniumhidridekkel, például lítium-alumíniumhidriddel, lítium-tri-(terc-butoxi)-alumíniumhidriddel vagy főként diizobutil-alumíniumhidriddel, apoláros oldószerekben, például szénhidrogénekben vagy aromás oldószerekben, például toluolban -100-0°C-on, előnyösen -70°C és -30°C közti hőmérsékleten redukálunk, ezután a szemikarbazon egy megfelelő savas-sójával, például szemikarbazid-hidrokloriddal vizes oldószer-rendszerekben, például egy alkohol és víz elegyében, például etanol/víz elegyben, -20°C és 60°C, előnyösen 10°C és 30°C közti hőmérsékleten reagáltatva a szemikarbazonokat képezzük, és ezeket a szemikarbazonokat egy reakcióképes aldehiddel, például formaldehiddel, inért oldószerben, például egy poláros szerves oldószerben, például egy karbonsavamidban, például dimetil formami dban, -30°C és 60°C, előnyösen 0°C és 30°C közti hőfokon reagáltatjuk, majd egy savval, például egy erős ásványi savval, például halogénhidrogénsavval, vizes oldatban, adott esetben az előzőekben említett oldószerek jelenlétében -40°C és 50°C, főként ~30°C és 0°C közti hőmérsékleten kezeljük. A megfelelő észtereket úgy nyerjük, hogy az aminosavakat a megfelelő alkoholokkal, például etanollal reagáltatjuk, az a) eljárásváltozatnál említett acilezés körülményeihez hasonlóan, például szervetlen savhalogenidekkel, például tionilkloriddal, szerves oldószer elegyekben, például aromás és alkoholos oldószerek elegyében, például toluol és etanol elegyében -50°C és 50°C, előnyösen -10°C és 20°C közti hőmérsékleten (szükség esetén védőcsoportokat alkalmazva) reagáltatva.
A (XVIII) és (XVIIIA) általános képletű vegyületeket különösen előnyösen állíthatjuk elő a J.Org.Chem. 47., 3016 (1982)
141 vagy a J.Org.Chem. 43., 3624 (1978) helyen említett reakciókörülményekhez hasonlókat alkalmazva.
A (XVIII) vagy (XVIIIA) általános képletű vegyületek (XIX) vagy (XIXA) általános képletű epxoidokká történő reagáltatásához megfelelő kén-ilid-vegyület például egy dialkil-szulfónium-metilid, például a dimetil-szulfónium-metilid, egy
alkil- vagy fenil-dialkil-amino-szulfoxónium-metilid, például a metil- vagy fenil-dimetil-amino-szulfoxónium-metilid, vagy egy dialkil-szulfoxónium-metilid, például a dimetil- vagy dietil-szulfoxónium-metilid.
Az éppen szükséges kén-ilid-vegyületet célszerűen in situ a megfelelő szulfónium-, illetve szulfoxóniumsóból és egy bázisból, például nátriumhidridből, egy clipoláros aprotikus oldószerben, például dimetilszulfoxidban vagy egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxietánban képezzük és ezt követően reagáltatunk a (XVIII) vagy (XVIIIA) általános képletű vegyülettel. A reakciót normál módon szobahőmérsékleten, hűtés közben, például -20°C-ra hűtve vagy enyhe melegítés közben, például legfeljebb 40°C~ra melegítve végezzük. Az egyidejűleg keletkezett szulfidot, szulfinamidot illetve szulfoxidot az ezt követő vizes feldolgozás során távolítjuk el.
Egy kén-ilid-vegyületet különösen előnyösen reagáltathatunk a J.Org.Chem.50, 4615 (1985) helyen ismertetett körülményekhez hasonló körülmények között.
A (XIX) általános képletű vegyületet /előnyösen a (XIXA) általános képletűt/ egy (XVIII) általános képletű vegyületből /előnyösen egy (XVIIIA) általános képletűből/ - melyek például az előzőekben definiáltak - is előállíthatunk úgy hogy ez
142
utóbbit egy tri-/rövidszénláncú/-alk.il-szilil-Grignard-vegyülettel - melyet például a megfelelő halogén-metil-szilánból, például klórmetil-triszilánból nyerünk - egy inért oldószerben, például egy éterben, például dioxánban vagy dietiléterben, 0-50°C-on, szobahőmérésklet és körülbelül 40°C közti hőfokon reagáltatunk, majd a szililcsoport eltávolítása közben eliminálunk és egy kettős kötést alakítunk ki, egy Lewis-sav például BF^ segítségével, miközben előnyösen egy jelenlevő R^q amino-védőcsoport is lehasad, egy inért oldószerben, például egy éterben, például dietiléterben, vagy egy halogén-szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy ezek elegyében, -50°C és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete, főként 0°C és 30°C közti hőfokon, majd amenynyiben szükséges ismét acilezünk egy R1Q amino-védőcsoport, például egy előzőekben definiált csoport, bevezetése közben és a keletkezett kettős kötésnek, előnyösen egy persawal, például m-klór-perbenzoesawal, egy inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban -20°C és a reakcióelegy visszafolyási hőmérséklete közti hőfokon, például 10-30°C-on végzett oxidációjával az oxiránokat képezzük.
Az a) eljárásváltozat során alkalmazott előnyös (II') kiindulási anyagot vagy ennek valamely sóját például úgy állítjuk elő, hogy egy az előzőekben említett (XVI) általános képletű hidrazin-származékot egy az előzőekben definiált (XIVA) általános képletű epoxidra addicionálunk és kívánt esetben egy az előzőekben említett eljárás során nyert (II') általános képletű, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sóvá vagy ennek valamely sóját szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk és/vagy egy adott esetben nyert izomer-keveréket elvá• ·
- 143
lasztunk és/vagy egy (II) általános képletű vegyületben az előforduló védőcsoportokat lehasítjuk és/vagy egy találmány szerint nyert (II) általános képletű vegyületet egy másik (II) általános képletű vegyületté alakítunk.
A sók előállítása és átalakítása, az izomer-keverékek elválasztása, a védőcsoportok hasítása és a (II') általános képletű vegyületek átalakítása az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknél leírtakhoz hasonlóan történik.
Ab), c) és d) eljárásváltozatok során alkalmazott kiindulási anyagok az önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, így például a (IV) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű hidrazin-származékokból - ahol Rg hidrogénatomot jelent és a többi csoport a (IV) általános képletnél megadott jelentésű - és (XIV) általános képletű epoxidokból - ahol a szubsztituensek a (IV) általános képletnél megadott jelentésűek kiindulva nyerjük, úgy hogy a keletkezett (IV), előnyösen (IV') általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek az (I) általános képletnél megadottak és ahol egy (IV) általános képletű vegyületben előforduló R5 csoport helyett hidroxicsoport áll egy (III) általános képletű karbonsavval vagy ennek valamely reakcióképes származékával acilezzük, az a) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan /így a b) eljárásváltozat során alkalmazott (IV) általános képletű kiindulási anyag adódik/; a (VI) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű hidrazin-származékokból - ahol a szubsztituensek a (VI) általános képletnél megadott jelentésűek - és (XIV) általános képletű epoxidokból - ahol R1 hidrogénatom és a többi szubsztituens a (VI) általános képletnél megadott jelentésű - kiindulva nyerjük, úgy hogy a
144
keletkezett (VI'), előnyösen (VI'') általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek az (I) általános képletnél megadottak és ahol egy (VI) általános képletű vegyületben előforduló csoport helyett egy szabad hidroxicsoport áll - egy (III) általános képletű karbonsavval vagy ennek valamely reakcióképes származékával acilezzük, az a) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan /így a c) eljárásváltozat során alkalmazott (VI) általános képletű kiindulási anyag adódik/; és a (VIII) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű hidrazin-származékokból - ahol Rg hidrogénatomot jelent és a többi csoport a (VIII) általános képletnél megadott jelentésű - és (XIV) általános képletű epoxidokból - ahol R^ hidrogénatom és a többi csoport a (VIII) általános képletnél megadott jelentésű - kiindulva nyerjük, úgy hogy a keletkezett (VIII'), előnyösen (VIII'') általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek az (I) általános képletnél megadottak és ahol egy (IV) általános képletű vegyületben előforduló R5 csoport helyett egy szabad hidroxicsoport áll - egy (III) általános képletű karbonsavval vagy ennek valamely reakcióképes származékával acilezzük, az a) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan /így a d) eljárásváltozat során alkalmazott (VIII) általános képletű kiindulási anyag adódik/; a reakciókat az a) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan végezzük szükség esetén védőcsoportok alkalmazása és hasítása közben. Az említett előnyös (IV) , (VI) és (VIII) általános képletű vegyületek (a megfelelő IV ' , VI' ' és VIII'' általános képletű vegyületeken keresztül), ahol az illetve R^ csoportokkal kapcsolódó szénatomok
145
egyaránt (S) konfigurációjúak, előállítására szolgáló előállítási eljárások során a (XIVA) általános képletű epoxidokat alkalmazzuk.
Az (I') általános képletű vegyületek, melyekben a szubsztituensek a fent megadott jelentésűek, például olyan XIII' általános képletű vegyületből állíthatók elő, ahol a csoportok az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, úgy hogy ezt egy (XIV), főként (XIVA) általános képletű vegyülettel [ami az előnyös olyan (I1) általános képletű vegyületekhez vezet, ahol az és R5 csoportokkal kapcsolódó szénatomok egyaránt (S)-konfiguráció júak] reagáltatjuk, olyan körülmények között, mint ahogy azt az előzőekben a (XIII) általános képletű vegyületeknek ilyen (XIV) vagy (XIVA) általános képletű vegyületekkel történő reakciójánál említettünk, majd a keletkezett (1''), főként (1'’') általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek az (I') általánnos képletnél megadott jelentésűek egy (III) általános képletű karbonsavval vagy ennek egy aktív karbonsav-származékával (R^ aciloxicsoport kialakítása) az a) eljárásváltozatnál leírt reakciókörülményekhez hasonló körülmények között acilezzük [a (II) általános képletű vegyület helyett itt egy analóg vegyületet reagáltatunk, ahol az R7 csoport helyett R7'csoport áll), miközben a funkciós csoportok, melyek nem vesznek részt a reakcióban, ugyanúgy mint ott, szükség esetén védett alakban vannak jelen és a reakció után felszabadíthatok.
A (II) vagy (II') általános képletű kiindulási anyagok közül elsősorban a (II'') általános képletűek előnyösek. Ezek a vegyületek egyrészt az a) eljárásváltozathoz tartoznak, mint előnyös közbenső termékek, másrészt azonban maguk is előnyös
146
találmány szerinti vegyületek, mivel kedvező farmakológiai hatást mutatnak, főként váratlanul jó hatást az előzőekben említett sejt-vizsgálatban, ami erős in vivő hatásra utal.
További találmány szerinti olyan (II) általános képletű vegyületek, melyek előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek (főként az előzőekben említettek) és ezért a találmány tárgyát képezik, a következőkben felsoroltak [szintén a találmány tárgyát képezik az e vegyületek előállítására szolgáló eljárások, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, felhasználásuk terápiás eljárásban emberi és állati szervezetek kezelésére vagy gyógyászati készítmények előállítására, az (I) általános képletű vegyületeknél említettekkel azonos módon, ugyanúgy, mint a (II'') általános képletű vegyületeknél].
Előnyösek az olyan (II) általános képletű vegyületek ahol R1 kinolin-2-il-karbonil-(L)-aszparaginilcsoport, R2 hidrogénatom, Rg fennil-metilcsoport, 4-/rövidszénláncú/-alkoxi-fenil-metil- vagy 4-benzoiloxi-fenil-metilcsoport, R^ hidrogénatom, Rg hidrogénatom, R7 fenil-metilcsoport, 4-/rövidszénláncú/alkoxi-fenil-metil- vagy ciklohexil-metilcsoport, Rg hidrogénatom és Rg rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(L)-valil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valil-, rövidszénláncú alkanoil-(L)-valil-, benzilamino-karbonil- vagy 3-7 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, továbbá rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport; előnyösek továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is; egészen különösen előnyösek nevezetesen a következő (II) általános képletnek megfelelő vegyületek:
- 147 • · ··
1- {2 (S) -hidroxi-3 (S) - [N- (kinolin-2-karbonil) - (L) -aszparaginil] -amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin (különösen előnyös);
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin;
3(S)-{[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin (különösen előnyös);
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-(3,3-dimetil-butiril)-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butil-amino-karbonil)-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-(benzil-amino-karbonil)-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(benzil)-2-[N-(metiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(benzil)-2-[N-(etiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin (különösen előnyös);
1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(benzil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
- 148 ···« ·
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(benzil)-2-[N-alliloxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(metiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin (különösen előnyös);
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin (különösen előnyös);
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-alliloxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin (különösen előnyös);
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-(4-metoxi-fenil)-butil]-1-(benzil)-2-[N-(metiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-(4-metoxi-fenil)-butil}-1-(benzil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-(4-benziloxi-fenil)-butil}-1-(benzil)-2-[N-(metiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-(4-benziloxi-fenil)-butil}-1-(benzil)-2-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(metiloxi-karbonil)-(L) -valil]-hidrazin;
···· · « ··
- 149 • · ··
1- {2 (S) -hidroxi-3 (S) - [N- (kinolin-2-karbonil) - (L) -aszparaginil] -amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-(metiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1- (4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(fenil-metil)-2-(N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin (különösen előnyös);
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin; és
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(etoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin.
Előnyösek tovább az imént említett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Előnyösek az olyan (II) általános képletű vegyületek is ahol rövidszénláncú alkeniloxi-karbonil-(L)-valilcsoport, R2, R4,Rg és Rg hidrogénatom, Rg fenil-metilcsoport, R? ciklohexilmetilcsoport és Rg rövidszénláncú alkeniloxi-karbonil-(L)-vámcsoportot jelent, továbbá előnyösek az ilyen vegyületek gyógyá• ···
- 150
szatilag elfogadható sói, főként az 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-alliloxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
Előnyösek az olyan (II) általános képletű vegyületek is ahol R1 rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valilcsoport, R2, , Rg és Rg hidrogénatom, Rg fenil-metilcsoport, R? ciklohexil-metilcsoport és Rg rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valilcsoportot jelent, továbbá előnyösek az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, főként az 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(2-/2-metoxi-etoxi/-etoxi)-karbonil-(L) -valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(2-/2-metoxi-etoxi/-etoxi)-karbonil-(L)-valil]-hidrazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
Előnyösek az olyan (II) általános képletű vegyületek is ahol R^ rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoil-(L)-valilcsoport, R2, R^, Rg és Rg hidrogénatom, Rg fenil-metilcsoport, R7 ciklohexil-metilcsoport és Rg rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valilcsoportot jelent, továbbá előnyösek az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, főként az 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(2-metoxi-etoxi)-acetil-(L)-valil]-amino4 -fenil-bútil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(2-metoxi-etoxi)-acetil·- (L)-valil]-hidrazin /nagyon előnyös/ vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
Előnyösek továbbá az olyan (II) általános képletű vegyületek is, ahol R1 és Rg egymástól függetlenül acetil-(L)«· <·««« »··«
- 151
-valil-, metoxi-karbonil-(L)-valil-, etoxi-karbonil-(L)-valil-, dimetil-amino-karbonil-(L)-valil-, (2-metoxi-etil)-amino-karbonil-(L)-valil-, N-(2-morfolin-4-il-etil)-amino-karbonil-(L)-valil- vagy N-(2-morfolin-4-il-etil)-N-metil-amino-karbonil-(L)-valilcsoport, R^, Rg és Rg egyaránt hidrogénatom, R^ fenil-metilcsoport, és R7 tien-2-il-metil- vagy 2,3,5,6-tetrahidropiran-4-il-metilcsoportot jelent, továbbá előnyösek az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is, főként a következők:
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(tien-2-il-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(tien-2-il-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil] -hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(tien-2-il-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidra-zin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(tien-2-il-metil)-2-[Ν-(N,N-dimetil-amino-karbonil) -(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(tien-2-il-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]}-1-(tien-2-il-metil)-2-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]}-1-(tien-2-il152 ··♦·
-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-4-il-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-4-il-metil)-2-[N-metoxi-karbonil- (L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-4-il-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-4-il-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-4-il-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran4-il-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-(2,3,5,6-tetrahidropiran-4-il-metil)-2-(N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin; előnyösek továbbá az imént említett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Előnyösek továbbá az olyan (II) általános képletű vegyületek is, ahol és Rg egymástól függetlenül acetil-(L)- 153
..... •·· V · ··· · ····
-valil-, metoxi-karbonil-(L)-valil-, etoxi-karbonil-(L)-valil-, dimetil-amino-karbonil-(L)-valil-, (2-metoxi-etil)-amino-karbonil- (L)-valil-, N-(2-morfolin-4-il-etil)-amino-karbonil-(L) -valil- vagy N-(2-morfolin-4-il-etil)-N-metil-amino-karbonil-(L)valilcsoport, R^, Rg és Rg egyaránt hidrogénatom, Rg fenilmetilcsoport, és R7 4-hidroxi-metil-fenil-, 4-metoxi-metil-fenil-, 4-izobutoxi-fenil-metil-, 4-benziloxi-fenil-metil-, 3,4-dimetoxi-fenil-metil-, metilén-4,5-dioxi-fenil-metil-, 4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil- vagy 4-bifenililcsoportot jelent, továbbá előnyösek az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is, főként a következők:
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin (különösen előnyös);
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenilbutil]-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil) -(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]}-1-(4-hidroxi-fenil- 154 -
-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metilamino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}}-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil] -hidrazin (különösen előnyös);
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin (különösen előnyös);
1-[2(S) -hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin (különösen előnyös);
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]}-1-(4-metoxi-fe155 nil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil] -hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil] -hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil] -amino-4-fenil-butil)-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil] -hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
156
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-metoxi-karbo-nil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-bút11}-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)- 157 -
-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil·}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil] -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil) -2-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin ;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil·}-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
• ·
158
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil] -2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil])-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-(N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil)-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil)-amino-4-fenil-butil)}-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil)-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(metilén-3,4-dioxifenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin ;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(metilén-3,4-dioxifenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(metilén-3,4-dioxifenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(metilén-3,4-dioxifenil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbo-nil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(metilén-3,4-dioxifenil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4~il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil)-amino-4-fenil-butil)}-1-(metilén-3,4-dioxi«
- 159 -fenil-metil)-2-[N- [N- (2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil·}-hidrazin;
1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-(metilén-3,4-dioxi-fenil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil -amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil) -2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
t**· ♦ · « · * · • ··· ·♦ · 4 · « • · · ······ ·
- 160 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-(4-bifenilil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin ;
1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-(N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil] -(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}}-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
előnyösek továbbá az itt említett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Előnyösek továbbá az olyan (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 és Rg egyaránt metoxi-karbonil-(L)-valilcsoport, Rg, R^, Rg és Rg hidrogénatom, Rg fenil-metilcsoport és R7 egy 4-/rövidszénláncú- 161 -
-alkoxi-fenil-metil- vagy 4-benziloxi-fenil-metilcsoportot jelent .
Végül előnyösek a következő (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-trifluor-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-trifluor-acetil-(L)-valil] -hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-ciklohexil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(n-propiloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(n-propiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(R)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(R)-hidroxi-3(R)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-bútil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(benziloxi-karbonil-amino)-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-ciklohexil-butil]-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
• ·· V·*· ····· • 9 · · 49 • 9· · ··· «·« • * · ·«··♦· · ··· 99 ··· ··
- 162
1- {2 (S) -hidroxi-3 (S) - [N- (metoxi-karbonil) - (L) -valil] -amino-4-ciklohexil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-ciklohexil-butil]-1-(4-izobutoxi-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil] -amino-4-ciklohexil-butil]-1-(4-etoxi-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-ciklohexil-butil}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-(2-piridil-karbonil)-hidrazin.
A (II') általános képletű vegyületek előállítása, főként a (II'') általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítása azzal jellemezhető, hogy
i) a (XIII) általános képletű kiindulási anyagoknak a (II) általános képletű vegyületek előállításánál említett (XIVA) általános képletű vegyületekkel végzett reakciójához hasonlóan történik, úgy hogy a (II') általános képletű vegyületek előálítása esetében a kiindulási anyagok szubsztituensei az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, míg a (II'') általános képletű vegyületek előállítása esetén a kiindulási anyagokban R 1
163 • ·· ··«·· ·»·· • · · * * · • ··· ·♦* ♦· · • * · ·*···· · ··· ·· ♦·« · « és Rg egyaránt N-metoxi-karbonil- (L) -vámcsoportot jelent, R2< R^, Rg és Rg hidrogénatom, Rg benzilcsoport és R^ ciklohexilmetilcsoport; vagy
ii) ab) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk, úgy, hogy a (IV) általános képletű kiindulási anyagok helyett, (IV), főként (IV') általános képletűeket, például az előzőekben definiáltakat használjuk, miközben a (II') általános képletű vegyületek előállítása esetén a csoportok a (IV) általános képletnél megadott jelentésűek, míg a (II'') általános képletű vegyületek előállításánál a kiindulási anyagokban R^ és Rg' egyaránt N-metoxi-karbonil-(L)-valilcsoport, R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom, Rg benzilcsoport és R7 ciklohexil-metilcsoport; vagy
iii a c) éljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk, úgy, hogy a (VI) általános képletű kiindulási anyagok helyett, (VI'), főként (VI'') általános képletűeket, például az előzőekben definiáltakat használjuk, miközben a (II') általános képletű vegyületek előállítása esetén a csoportok a (VI') általános képletnél megadott jelentésűek, míg a (II'') általános képletű vegyületek előállításánál a kiindulási anyagokban R^' és Rg egyaránt N-metoxi-karbonil-(L)-valilcsoport, R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom, Rg benzilcsoport és R7 ciklohexil-metilcsoport; vagy iv) a d) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk, úgy, hogy a (VIII) általános képletű kiindulási anyagok helyett,
- 164 (VIII'), főként (VIII'') általános képletűeket, például az előzőekben definiáltakat használjuk, miközben a (II') általános képletű vegyületek. előállítása esetén a csoportok a (VIII') általános képletnél megadott jelentésűek, míg a (II'') általános képletű vegyületek előállításánál a kiindulási anyagokban R1' és Rg' egyaránt N-metoxi-karbonil-(L)-valilcsoport, R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom, Rg benzilcsoport és R7 ciklohexil-metilcsoport; vagy
v) az e) éljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk, úgy, hogy a (IV) általános képletű kiindulási anyagok helyett, (IV), főként (IV') általános képletűeket, például az előzőekben definiáltakat használjuk, miközben a (II') általános képletű vegyületek előállítása esetén a csoportok a (I'') általános képletnél megadott jelentésűek, míg a (II'') általános képletű vegyületek előállításánál a kiindulási anyagokban R1 és Rg egyaránt N-metoxi-karbonil-(L)-valilcsoport, R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom, Rg benzilcsoport és R7'' ciklohexil-metilcsoport; vagy vi) amennyiben például az előzőekben említett bármely eljárás során védett kiindulási anyagokat alkalmazunk, a védőcsoportokat az f) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan hasítjuk.
Kívánt esetben az előzőekben említett i)-v) eljárások bármelyike során keletkezett (II'), főként (II'') általános képletű vegyületet sóvá vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakíthatunk, és/vagy egy adott esetben keletkezett izomer-keveréket elválaszthatunk és/vagy egy
165 találmány szerinti (II'), főként (II'') általános képletű vegyület, más találmány szerinti (II'), főként (II'') általános képletű vegyületté alakíthatunk. A körülmények az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknél említett kiegészítő eljárási lépéseknél említett körülményeknek felenek meg.
A találmány szerinti (II'') általános képletű vegyületek előállításának egy különösen előnyös módja, ha olyan (VIII'')
általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom, Rg benzilcsoport és R7 ciklohexil-metilcsoport, és ezeket az N-metoxi-karbonil-(L)-valinnal vagy ennek valamely reakcióképes savszármazékával [olyan (V) vagy (VII) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol Rg' és R^' N-metoxikarbonil(L)-valilcsoport] az előzőekben a d) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk.
A (III), (V), (VII) és (IX) általános képletű savak, ezeknek például (V), (V') vagy (IX') általános képletű savszármazékai, valamint a (Xa), (Xb), (Xla), (Xlb) és (XII) általános képletű, nukleofug csoportokat tartalmazó vegyületek a
kereskedelemben hozzáférhetők, ismertek, vagy amennyiben újak az ismert eljárások szerint előállíthatok, például a példákban említett eljárásokhoz hasonlóan és megfelelő kiindulási anyagokat használva. Ugyanez érvényes az összes többi kiindulási anyagra is.
Példaként említendő egy heterociklil-metilcsoporttal ahol a heterociklusos csoport egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik - szubsztituált aril-/rövidszénláncú/-alkánsav [egy (III) általános képletű vegyület] előállítása, melyet előnyösen egy halogén-metil-, például klór- vagy brómmetilcsoporttal
166
szubsztituált aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportnak, például a klórmetil-benzoilcsoportnak vagy brómmetil-benzoilcsoportnak egy megfelelő heterociklusos nitrogén-bázissal, például piperidinnel, piperazinnal, l-/rövidszénláncú/-alkil-piperazinnal, l-/rövidszénláncú/-alkanoil-piperazinnal vagy főként morfolinnal vagy tiomorfolinnal történő reagáltatásával nyerünk, a halogénatom nukleofil szubsztitúciója közben.
Az olyan (III), (V) vagy (VII) általános képletű aminosav-származékokat, melyekben az a-aminocsöpört fenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy heterociklil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal alkilezett, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy primer vagy szekunder α-aminocsoportot tartalmazó aminosavat (ahol szükség esetén a reakcióban részt nem vevő további csoportok védettek) egy fenil-/rövidszénláncú/-alkil-ketonnal vagy -aldehiddel, például benzaldehiddel vagy egy heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-ketonnal vagy -aldehiddel, például egy heterociklusos aldehiddel, például furánaldehiddel, például furán-2-aldehiddel, vagy piridin-aldehiddel, például piridin-3-aldehiddel, például katalitikus hidrogénezés közben, például egy nehézfém-katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében, normál nyomáson vagy 1-100 bar, előnyösen körülbelül 100 bar nyomáson, vagy komplex bórhidridekkel, például nátriumcianóborhidriddel történő redukció közben reduktív módon alkilezünk.
A (IX') és (V’) általános képletű izocianátok például a megfelelő amino-vegyületből állíthatók elő, az aminocsoport izocianátcsoporttá történő alakításával, melyet például úgy végzünk, hogy az amino-vegyületet foszgénnel reagáltatjuk melegítés közben, például visszafolyatás közben, vagy a folyékony
- 167
vagy megfelelő inért oldószerben oldott primer, szekunder vagy tercier amint hűtés közben (például -50°C-on) hozzácsepegtetjük egy megfelelő oldószerrel (toluol, xilol, ligroin, klórbenzol, α-klór-naftalin, és más hasonlók) készült foszgén felesleget tartalmazó oldatba, ezalatt közbenső termékként a karbamoilklorid és az aminhidroklorid keveréke képződik, amelyet aztán emelt hőmérsékleten (például 50°C és a reakcióelegy viszafolyási hőmérséklete közti hőfokon) teljes oldat képződéséig foszgénezünk, sósav-eliminálás közben.
Minden előzőekben és ezután említett eljárásra érvényesek a következők:
Az (I) általános képletű vegyületek és a kiindulási anyagok (kiindulási anyagok és közbenső termékek) szabad alakja és só alakja közti szoros összefüggés következtében, az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek illetve sóik elnevezés alatt, a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők.
Minden előzőekben említett eljárási lépést az önmagában ismert előnyösen a specifikusnak említett reakciókörülmények között, oldó- és hígítószerek nélkül vagy azok jelenlétében, előnyösen olyanok jelenlétében, melyek az alkalmazott reagensekkel szemben inertek és azokat oldják, katalizátorok, kondenzálószerek vagy semlegesítő reagensek, például ioncserélők, például kation-cserélők, például H+-alakú kation-cserélők jelenlétében vagy azok nélkül, a reakció és/vagy a reakciópartnerek jellegétől függően hűtés közben, normál hőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -100°C és körülbelül 190°C, előnyösen körülbelül -80°C és körülbelül 150°C közti hőmérsékleti tartomá* ·· ···· « ·· · 4 ♦ · • «·· 999 « · » *« · ··«··· · •••••♦β* « ·
- 168 ·♦·
nyban, például -80°C - -60°C-on, szobahőmérsékleten, -20°C -40°C-on vagy a reakcióelegy visszafolyási hőmérsékleténél, atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy inért atmoszférában, például argon vagy nitrogén atmoszférában végezhetjük.
Az összes reakciólépésben előfordulhatnak izomerkeverékek, melyeket az egyes izomerekre, például diasztereomerekre vagy enantiomerekre, vagy az izomerek tetszőleges keverékére, például racemátokra vagy diasztereomer-keverékekre választhatunk szét, például a Kiegészítő eljárási műveletek című résznél említett módszerekhez hasonlóan.
Bizonyos esetekben, például hidrogénezésnél a reakciókat sztereoszelektíven is végezhetjük, így az egyes izomerek könnyebben állíthatók elő.
Oldószerekként, melyek közül a midenkori reakciónak megfelelő kiválasztható, amennyiben másként nincs megadva a következők említendők: víz, észterek, például rövidszénláncú alkanoátok, például ecetsav-etilészter, éterek, például alifás éterek, például dietiléter, vagy ciklusos éterek, például a tetrahidorfurán, folyékony aromás szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol, alkoholok, például a metanol, etanol vagy az 1- vagy 2-propanol, nitrilek, például az acetonitril, halogén-szénhidrogének, például a metilénklorid, savamidok, például a dimetilformamid, bázisok, például heterociklusos nitrogén-bázisok, például a piridin, karbonsav-anhidridek, például rövidszénláncú alkánsav-anhidridek, például az ecetsav-anhidrid, ciklusos, egyenes láncú vagy elágazó láncú szénhidrogének, például a ciklohexán, hexán vagy az izopentán, vagy ezen oldósze• « • ·4*
- 169 . :··· ι •·< 444 9 • · 4 44
rek elegye!, például vizes oldatok. Ilyen jellegű oldószer elegyeket használhatunk a feldolgozás, például a kromatografálással vagy megoszlatással végzett feldolgozás során is.
A vegyületek, ideértve sóikat is hidrátjaik alakjában, vagy a kristályosításuknál alkalmazott oldószert magukba zárva nyerhetők.
A találmány tárgyát képezik az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során egy tetszőleges eljárási lépésben közbenső termékként nyert vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy melyek során egy kiindulási anyagot a reakció körülményei között képzünk vagy valamely származéka, például sója alakjában vagy védett alakban alkalmazunk, vagy egy a találmány szerinti eljárás során nyert vegyületet az eljárás körülményei közt képzünk és in situ dolgozunk fel. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen előnyösnek említett (I) vagy (II) általános képletű vegyületekhez vezetnek. Elsősorban azok a reakciókörülmények előnyösek, melyek a példákban említettekhez hasonlóak.
Továbbá szükség esetén minden reakciólépés során alkalmazhatunk védett kiindulási anyagokat és a védőcsoportokat egy megfelelő reakciólépésban eltávolítjuk.
A védocsoportokat, bevezetésüket és felszabadításukat az a) és f) eljárásváltozatnál ismertettük.
’ t··· s ·· ··· · • · ♦··· · ♦ · ··· ····
Gyógyászati készítmények
A találmány tárgyát képezik az (I) vagy (főként az előnyösnek említett) (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
A találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható vegyületeket olyan gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, melyek a hatóanyag egy hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok szignifikáns mennyiségével együtt vagy azokkal keverékben tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy gyógyászati összetétel (készítmény), mely alkalmas egy melegvérűnek, főként embernek, történő adagolásra, beteség kezelésére vagy megelőzésére, mely egy retrovirális proteáz, főként egy retrovirális aszpartat-proteáz, például HIV-I- vagy HIV-II-gag-proteáz gátlását célozza, például egy retrovírusos betegség, például AIDS kezelésére vagy megelőzésére, mely gyógyászati összetétel egy (I) vagy (II') általános képletű vegyületnek vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójának a reterovirális proteáz gátlásához szükséges hatásos mennyiségét tartalmazza legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények melegvérűeknek (emberek és állatok) enterális, például nazális, rektális vagy orális, vagy parenterális, például intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmasak, és a gyógyászati hatóanyag egy effektív dózisát tartalmazzák egymagában vagy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag szignifikáns mennyiségével együtt. Az
- 171 ···· ·«··
adagolás függ a melegvérű fajától, testsúlytól, kortól és egyedi állapottól, egyedi farmakokinetikus adottságoktól, a kezelendő betegségtől és az adagolás módjától.
Szintén a találmány tárgyát képezi egy módszer vírusok, főként retrovírusok okozta megbetegedések, például AIDS kezelésére, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti (I) vagy (II'') általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét főként egy melegvérűnek, például embernek adagoljuk, aki az említett betegségek, egyike, főként az AIDS miatt ilyen jellegű kezelést igényel. A melegvérűnek, például egy 70 kg súlyú embernek, az adagolandó mennyiség körülbelül 3 mg és körülbelül 3 g, előnyösen körülbelül 10 mg és körülbelül 1,5 g, például 100 mg és 1000 mg közt van személyenként és naponta. Ezt a mennyiséget előnyösen 1-3 dózisra elosztva adagolhatjuk, melyek dózisok azonos nagyságúak lehetnek. Gyermekeknek szokásosan a felnőtt dózis felét adagoljuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények körülbelül 1 % és körülbelül 95 %, előnyösen körülbelül 20 % és körülbelül 90 % közti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények különböző dózisalakban fordulhatnak elő, így például ampulla, fiola, kúp, drazsémag, tabletta vagy kapszula alakúak lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az önmagában ismert módon a szokásos oldó-, liofilizáló-, keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárásokkal állítjuk elő.
Előnyösen a hatóanyag oldatait, emellett szuszpenzióit, mégpedig izotonikus vizes oldatait vagy szuszpenzióit használjuk, melyek például liofilizált készítmények esetén - melyek a hatóa• · ·
- 172 -
nyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák - közvetlen a felhasználás előtt állíthatók elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizáló anyagokat, nedvesítő és/vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak és az önmagában ismert módon, a szokásos oldóvagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő. Az említett oldatok vagy szuszpenziók viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, dextránt, polivinilpirrolidont vagy zselatint tartalmazhatnak.
Az olajos szuszpenziók olajos komponensekként az injekciós célra szokásosan használt növényi, szintetikus vagy félszintetikus olajokat tartalmaznak. Ilyenekként főként a folyékony zsírsavészterek említendők, melyek savkomponensekként hosszú láncú 8-22, főként 12-22 szénatomot tartalmazó zsírsavakat, mint például a laurinsavat, tridecilsavat, mirisztin-, pentadecil-, palmitin-, margarin-, sztearin-, arakidin- vagy behénsavat vagy a megfelelő telítetlen savakat, például olaj savat, elaidinsavat, erukasavat, brazidinsavat vagy linolsavat tartalmaznak, adott esetben antioxidánsok, például E vitamin, β-karotin vagy 3,5-diterc-butil-4-hidroxi-toluol hozzáadása közben. Ezeknek a zsírsavésztereknek az alkohol-komponense legfeljebb 6 szénatomot tartalmaz, és egy vagy többértékű alkohol, például egy, két vagy három értékű alkohol, például metanol, etanol, propanol, butanol, vagy pentanol vagy ezek izomerjei, mindenekelőtt azonban glikol vagy glicerin. Ennek megfelelően zsírsavészterekként például a következő említendők: etiloleát, izopropil-mirisztát, izopropil- 173
palmitát, Labrafil M2375 (polioxietilén-glicerintrioleát,
Firma Gattefossé, Párizs), Mygliol 812 (8-12 szénatomot tartalmazó lánchosszuságú telített zsírsavak trigliceridjei, Firma
Hüls AG, Németország) különösen azonban növényi olajok, például a gyapotmagolaj, mandulaolaj, olívaolaj, ricinusolaj, szezámolaj, szójababolaj és mindenekelőtt földimogyoróolaj.
Az injekciós készítmények előállítása a szokásos módon steril körülmények között történik, ugyanúgy mint az ampullák vagy fiolák megtöltése és ezek lezárása.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, egy keletkezett keveréket adott esetben granulálunk és a keveréket kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta, drazsémag vagy kapszula alakúra dolgozzuk fel. Emellett a készítményeket műanyag-hordozókba is beépíthetjük, melyek a hatóanyagot leadják vagy diffundáltátják.
Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például cukrok, például a laktóz, szaharóz, mannit vagy a szorbit, cellulóz-készítmények, és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kalcium-hidrogénfoszfát, továbbá kötőanyagok, például kukorica, búza-, rizs- vagy burgonya-keményítő felhasználásával készült keményítőcsirízek, zselatin, tragant, metilcellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, nátrium-karboximetilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, például az előzőekben említett keményítők, továbbá karboximetil-keményítők, térhálós polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, például a
174
nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és sikosító anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek valamely sója, például a magnéziumsztearát vagy a kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal lehetnek ellátva, melyek többek között tömény cukoroldatok, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titánoxidot tartalmaznak, megfelelő szerves oldószerekkel készült lakkoldatok, vagy a gyomornedv rezisztens bevonatok készítéséhez, megfelelő cellulóz-készítmények, például etilcellulózftálát vagy a hidroxipropil-metil-cellulózftálát oldatait használjuk. A kapszulák zselatinból készült csappanntós kapszulák, valamint puha, zárt kapszulák, melyek zselatinból és egy lágyítóanyagból például glicerinből vagy szorbitból készülnek. A csappantós kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csusztatóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal, és adott esetben stabilizátorokkal együtt tartalmazzák. A puha kapszulákban a hatóanyag olajos segédanyagokban, például zsíros olajokban, például paraffinolajban oldott vagy szuszpendált, és ez a dózisalak szintén tartalmazhat stabilizátorokat és/vagy antibakteriális anyagokat. A tablettákhoz, drazsémag bevonatokhoz és a kapszula-burkokhoz színezőanyagokat vagy pigmentet adagolhatunk, a különböző hatóanyag mennyiséget tartalmazó készítmények könnyebb felismerése és azonosítása céljából.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt anélkül azonban hogy az, csak a példákra korlátozódna.
- 175 -
A hőmérsékleti értékeket Celsius - fokokban (°C) adtuk meg. Amennyiben hőmérsékleti adatok nincsenek megadva a reakciót szobahőmérsékleten végeztük. Az értékek a mindenkori vizsgált anyag által megtett út, és az oldószer által megtett út aránya, melyet szilikagéllel borított vékonyréteg lemezeken, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban a következő oldószer-rendszerekben állapítottuk meg:
A kloroform/metanol/víz/ecetsav 75:27:5:0,5
B kloroform/metanol/víz/ecetsav 90:10:1:0,5
C kloroform/metanol/víz/ecetsav 85:13:1,5:0,5
D kloroform/metanol 8:1
E kloroform/metanol 95:5
F hexán/etilacetát 2:1
G metilénklorid/dietilétér/metanol 20:20:1
H metilénklorid/dietiléter 1:1
I toluol/etilacetát 2:1
K kloroform/metanol 5:1
J metilénklorid/dietiléter 5:1
L hexán/etilacetát 4:1
M hexán/etilacetát 5:1
N hexán/etilacetát 1:1
0 etilacetát -
P metilénklorid/etanol/NHgaq 90:10:1
Q metilénklorid/dietiléter 10:1
R hexán/etilacetát 3:1
S metilénklorid/dietiléter 20 : 1
T kloroform/metanol 30:1
U kloroform/metanol 15:1
176
V metilénklorid/dietilétér/hexán 1:1:3
w metilénklorid/dietiléter 20:1
X metilénklorid/metanol 40:1
Y toluol/etilacetát 4:1
z metilénklorid/metanol 30:1
A' metilénklorid/metanol 15:1
B' metilénklorid/metanol 10:1
C' hexán/etilacetát 1:3
D' etilacetát/etanol 100:3
• E' etilacetát/etanol 20:1
F' etilacetát/etanol 10:1
G' metilénklorid/metanol 9:1
H' etilacetát/hexán 3 : 2
1' metilénklorid/metanol 12:1
J' metilénklorid/metanol 19 : 1
K' metilénklorid/dietilétér/metanol 10:10:1
AzRf(A) rövidítés például azt jelenti, hogy az R^ értéket az A jelű oldószer-rendszerben állapítottuk meg. Az oldószerek egymáshoz viszonyított mennyiségeit mindig térfogat részekben adtuk meg.
HPLC-gradiensek:
I 20 % -> 100 % a) b)-ben 35 perc alatt
0 % - > 40 % a) b) -ben 30 perc alatt
III 20 % -> 60 % a) b)-ben 60 perc alatt
IV 10 % - > 50 % a) b)-ben 60 perc alatt
V 20 % - > 100 % a) b)-ben 20 perc alatt
- 177 «» • · · 4 ··
4· • · · ··
Futtatószer a): acetonitril+0,05 % trifluorecetsav, b) :
víz+0,05 % trifluorecetsav. Oszlop (250 x 4,6 mm) ,
C^g-NukleoTD sil , reverz-fázis-anyaggal töltött (5μιη átlagos szemcsenagyság, oktadecilszliánokkal kovalensen derivatizált szilikagél, Macherey & Nagel, Düren, BRD). A detektálást UV-abszorpcióval 215 nm-nél végeztük. A retenciós időt (tR t) percekben adtuk meg. Folyási sebesség 1 ml/perc.
A Flash-kromatografálásnál és a közép-nyomású kroma-
tografálásnál alkalmazott futtató-rendszerek jelölésénél ugyanazokat a rövidítéseket használjuk.
A továbbiakban alkalmazott rövidítések a következő
j elentésűek:
atm fizikai atmoszféra (nyomásegység) 1 atm 1,013 barnak felel meg
Boc terc-butoxi-karbonilcsoport
BOP benzotriazol-1-il-oxi-trisz-(dimetil-amino)foszfónium-hexafluor-főszfát
DMAP dimetil-amino-piridin
DIPE diizopropiléter
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilszulfoxid
HBTU O-benztriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-uróniumhexafluorfőszfát
HOBt 1-hidroxi-benztriazol
MS tömegspektroszkópia
NMM N-metil-morfolin
THF tetrahidrofurán
Z benziloxi-karbonilcsöpört
- 178 • · · · * · • · · · 4·· · · · • · · ······ · *·· ·· ··· · ·
A tömegspektroszkópiás mérési értékeket vagy konvencionális MS vagy a Fast-Atom-Bombardment (FAB-MS)-módszer szerint nyertük. A mérési adatok elsősorban a nem-protonált molekula-ionra (M)+ vagy a protonált molekulaionra (M+H)+ vonatkoznak.
A proton-magrezonancia-spektroszkópia (^-H-NMR) értékeket ppm-egységekben (parts per millión) a tetrametilszilánra, mint inért standardra vonatkozóan adtuk meg. s=singulett, d=dublett, t=triplett, q=quartett, m=multiplett, dd=kettős dublett.
Az IR-spketrum ertekeket cm egysegekben adtuk meg, a gömbölyű zárójelben a mindenkori oldószert említjük.
A -[PheNNPhe]-vei jelölt csoport a 3 (S)-amino-4-fenil-1-(N-benzil-hidrazino)-butan-2(S)-ol /a/ képletű kétértékű gyöke.
A - [Phe^Cha]-val jelölt csoport a 3(S)-amino-4-fenil-1-(N-ciklohexil-metil-hidrazino)-butan-2(S)-ol /b/ képletű kétértékű gyöke.
A -[PheNNLeu]-val jelölt csoport a 3(S)-amino-4-fenil-1-(N-izobutil-hidrazino)-butan-2(S)-ol /c/ képletű kétértékű gyöke.
A -[PheNNNle]-vei jelölt csoport a 3(S)-amino-4-fenil-1-(N-n-butil-hidrazino)-butan-2(S)-ol /d/ képletű kétértékű gyöke.
A -[PheNN(p-F)Phe]-vei jelölt csoport a 3(S)-amino-4-fenil-1-[N-(p-fluor-fenil-metil)-hidrazino]-butan-2(S)-ol /e/ képletű kétértékű gyöke.
- 179 • · · · * · • · ·· 0·· ·· · • · · ·«···· ·
A -[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-vei jelölt csoport a 3(S)-amino-4-(p-fluorfenil)-1-[N-(p-fluor-fenil-metil)-hidrazino]-butan-2(S)-ol /f/ képletű kétértékű gyöke.
A -[PheNN(p-CN)Phe]-vei jelölt csoport a 3(S)-amino-4-fenil-l-[N-(p-ciano-fenil-metil)-hidrazino]-butan-2(S)-ol /g/ képletű kétértékű gyöke.
A - [Cha^Leu]-val jelölt csoport a 3(S)-amino-4-ciklohexil-1-(N-izobutil-hidrazino)-butan-2(S)-ol /h/ képletű kétértékű gyöke.
Az 1-[2(S)-acetoxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-[1-ciklohexil-metil]-hidrazin kétértékű gyöke /j/ képlettel írható le.
A természetes α-aminosavak kétértékű gyökeinek jelölésére a peptidkémiában szokásos rövidítéseket használjuk. Itt azonban az aminosavak, melyeknél a vegyület-nevekben jobbra a -[PheNNPhe], -[PheNNCha], -[PheNNLeu], -[PheNNNle],
-[PheNN(p-F)Phe], -[(p-F)PheNN(p-F)Phe], -[PheNN(p-CN)Phe] vagy -[ChaNNLeu] gyökök állnak és a kapcsolódó karboxicsoport balra, eltérést mutatnak a szokásos peptid-nomenklatúrától - ahol balra az amino- és jobbra a karboxi-elnevezés helyezkedik el - amire egy (<-) nyíllal utalunk, mely a kapcsolódás irányának megfordulását (inverzió) jelöli. Az α-szénatom konfigurációját, amenynyiben ismert az előtte álló (L)- vagy (D)-jelzéssel adtuk meg. Az R csoporttal éterezett fenolos hidroxicsoportnál a tirozin gyök jelölése: Tyr(OR). Nle a norleucin gyökét jelenti.
180 • · · · 4 * • · ·· ··· · * * • · * ······ · ··· ·· ··· · ·
1. referencia példa: Boc-[PheN,NPhe]-Boc
300 mg (1,14 mmol) (2R)-[1'(S)-Boc-amino-2'-fenil-etil]-oxirán ΓJ.Orq.Chem.50, 4615 (1985)] és 253 mg (1,14 mmol) terc-butil-3-benzil-karbazát [J.Chem.Soc., Perkin I, 1712 (1975)] 4 ml metanollal készített oldatát 12 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtve a cím szerinti vegyület nagyobb része kiválik. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot kevés metilénkloridban oldjuk. Hexán hozzácsepegtetésével a cím szerinti vegyület további mennyisége válik le fehér csapadék alakjában. FAB-MS:(M+H)+=486, tR t(I)=26,8 perc, Rf(E)=0,70.
2. referencia példa: Z~(L)-Val-[Phe^'^Phe]<-[(L)-Val-Z]
191 mg (0,76 mmol) Z-(L)-valint, 336 m (0,76 mmol) BOP-ot és 103 mg (0,76 mmol) HOBt-t oldunk 5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban, 10 perc múlva 100 mg (0,25 mmol) H-[PheN'NPhe]-H·3HCl-ot öntünk hozzá és 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk és kétszer mossuk telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal. A szerves fázisokat vattán keresztül szűrjük és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással, eluálószerként metilénklorid/éter (1:1) elegyet használva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciók dioxánból végzett liofilizálása után a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag alakjában nyerjük.
FAB-MS:(M+H)+=752, tR t(I)=27,8 perc, Rf(E)=0,45.
- 181 • «· *··«· · ·· · • · 4 4 «· • · 4 · · · « · ♦·
4 4 «444··4
444 4* 444 44
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)H-[PheN,NPhe]-H-3HC1:
Az 1. referencia példában leírtak szerint előállított Boc-[PheN,NPhe]-Boc 280 mg-ját (0,58 mmol) 10 ml 4 n, dioxánnal készített sósavoldatban oldjuk, majd két órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, végül liofilizáljuk.
Dioxán/terc-butanol elegyből végzett ismételt liofilizálás után a cím szerinti vegyületet pelyhes szilárd anyag alakjában nyerjük. FAB-MS:(M+H)+=286, tR t(II)=23,l perc, Rf(C)=0,17.
3. referencia példa: Boc-(L)-Val-[PheN>NPhe]<-[(L)-Val-Boc]
A 2. referencia példában leírt eljáráshoz hasonlóan 50 mg (0,13 mmol)
H-[PheN,NPhe]-H-3HCl-ból mg (0,83 mmol) Boc-(L)-valinból,
168 mg (0,38 mmol) BOP-ból és 51 mg (0,38 mmol)
HOBt-ból 2,5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-
-morfolinoldatban reagáltatva, szilikagélen végzett kromatograf álással történő tisztítás, eluálószerként kloroform/metanol (95:5) elegyet használunk, és dioxánból történő liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. FAB-MS:(M+H)+=684, 1^(1)=27,4 Perc< Rf(E)=0,38.
4. referencia példa: Boc-[PheN'NCha]-Boc
Az 1. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 231 mg (0,88 mmol) (2R,3S)-1-[3-Boc-amino-2-fenil-etil]
182
-oxiránból és 200 mg (0,88 mmol) terc-butil-3-ciklohexil-metil-karbazátból kiindulva, hexánból leválasztva fehér csapadék alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet.
FAB-MS:(M+H)+=492, tRet(I)=30,4 perc, Rf(E)=0,78.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)tere-butil-3-ciklohexil-metil-karbazát:
10,2 g (45,1 mmol) ciklohexil-karbaldehid-terc-butoxi-karbonil-hidrazon 400 ml metanollal készített oldatát 5,1 g 5 %os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 4 atm hidrogén-nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük színtelen gyanta alakjában.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 6,1 (s, széles, 1H); 3,9 (s, széles,
1H) ; 2,65 (d, 2H) ; 1,8-0,75 (m, UH) ; 1,45 (s, 9H) ; tRet(I)=32,0 perc, Rf(E)=0,75.
b)Ciklohexil-karbaldehid-tere-butoxi-karbonil-hidrazon:
10,8 g (81,2 mmol) terc-butil-karbazát és 10,1 g (90 mmol) ciklohexil-karbaldehid 400 ml etanollal készített oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az oldószer felét
4· ··*« *
- 183 ♦ ♦ »« ·« · · 4 · • · ·4 ·«· · ’ · » · · »····♦ · ··« ·· ··· · · ledesztilláljuk és a cím szerinti vegyületet víz hozzáadásával választjuk le. A terméket tisztítás nélkül dolgozzuk fel az a) lépésben leírtak szerint.
5. referencia példa: H-(L)-Val-[PheN'NPhe]<-[(L)-Val]-H·3HC1
A 3. referencia példában leírtak szerint nyert
Boc-(L)-Val-[PheN'NPhe]<-[(L)-Val-Boc] 40 mg-ját (0,06 mmol) 4 ml n, dioxánnal készített sósavoldatban keverjük egy órán át, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet dioxánnal hígítjuk, majd liofilizáljuk, így a cím szerinti, hidroklorid alakú vegyületet nyerjük.
FAB-MS:(M+H)+=484, tR (11)=25,8 perc, Rf(A)=0,45.
6. referencia példa: N-tiomorfolino-karbonil-(L)-Val-[Phe^'^Phe] <-[N-tiomorfolino-karbonil-(L)-Val]
mg (0,03 mmol) az 5. referencia példában leírtak szerint nyert H-(L)-Val-[Phe^'^Phe]<-[(L)-Val]-H·3HC1 0,5 ml dimetilformamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten egymást követően 35 μΐ (0,25 mmol) trietilamint és 16 mg (0,1 mmol) (4-tiomorfolinil-karbonil)-kloridot adunk és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk és telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A szerves fázist vattán keresztül szűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, egy kloroform/metanol elegy 15:l-> 8:1 gradienssel eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a cím szerinti vegyületet metilénklorid/diizopropiléter elegyből
184
4··· f*·4· ·*· ··· · ·· • * · 9 «··· ·· ♦·· ·· ··· · választjuk, le. Dioxánból végzett liofilizálás után a cím szerinti vegyületet pelyhes, szilárd anyag alakjában nyerjük.
FAB-MS:(M+H)+=742, tR (1)=21,6 perc, Rf(D)=0,54.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)(4-tiomorfolinil-karbonil)-klorid:
ml (165 mmol) toluollal készített 20 %-os foszgénoldathoz 0°C-on 10 g (97 mmol) tiomorfolin 200 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük és a képződött fehér szuszpenziót egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A foszgén-felesleget nitrogén átáramoltatásával távolitjük el, a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük sárga, olajos anyag alakjában.
IR (CH2C12, cm1): 1735, 1450, 1440, 1405, 1370, 1290, 1180.
7, referencia példa: N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN,NPhe] <-[N-morfolino-karbonil-(L)-Val]
100 mg (0,25 mmol) az 2a) referencia példában leírtak szerint nyert H-[PheN'NPhe]-H·3HC1, 163 mg (0,76 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-valin és 288 mg (0,76 mmol) HBTU 2 ml dimetilformamiddal készített oldatához 210 μΐ (1,52 mmol) trietilamint adunk és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet teljesen bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk és telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A szerves fázist vattán keresztül szűrjük, bepároljuk
4« ···· « ··«·
- 185 és szilikagélen, metilénklorid/metanol (15:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet metilénklorid/hexán elegyből választjuk le. Dioxán/terc-butanol elegyből végzett liofilizálás után a cím szerinti vegyületet pelyhes, szilárd anyag alakjában nyerjük.
FAB-MS:(M+H)+=710, tRt(I)=16,3 perc, Rf(E)=0,16.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)N-morfolino-karbonil-(L)-valin:
2,7 g (8,4 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-valin-benzilésztert oldunk 75 ml etilacetátban és 500 mg 10 %-os palládium-szén-kataliztor jelenlétében, 1 atm hidrogén-nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük 3 órán át. A katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük színtelen olajos anyag alakjában. 1H-1VMR (300 MHz, CDgOD) : 4,15 (m, 1H) ; 3,65 (m, 4H) ; 3,40 (m, 4H) ; 2,12 (m, 1H) ; 0,95 (2d, 6H) .
b)N-morfolino-karbonil-(L)-valin-benzilészter:
g (10,5 mmol) (L)-valin-benzilészter-4-toluol-szulfonát 56 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,8 ml (8,1 mmol) (moroflino-karbonil)-kloridot [előállítását lásd: J.Med.Chem. 31, 2277 (1988)] és 4,1 ml (24,1 mmol) N-etil-diizopropilamint adunk és 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, és egymást követően
186 n sósavval, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után, etilacetáttal eluálva az N-morfolino-karboníl-(L)-valin-benzilésztert színtelen olajos anyag alakjában nyerjük. Az észtert tisztítás nélkül dolgozzuk fel az a) lépésben leírtak szerint.
8. referencia példa: Fenil-acetil-(L)-Val-[Phe^'NPhe]
<-[N-fenll-acetll-(L)-Vall
100 mg (0,25 mmol) a 2a) referencia példában leírtak szerint nyert H-[PheN,NPhe]-H·3HCl-ot, 143 mg (0,61 mmol) fenil-acetil-(L)-valint [előállítását lásd: Mem.Tokyo Univ. Acrric . 20 , 51 (1978)], 230 mg (0,61 mmol) HBTU-ot és 200 μΐ (1,42 mmol) trietilamint a 7. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva kromatografálással történő tisztítás - eluálószerként metilénklorid/dietiléter/metanol (20:20:1) elegyet használunk és dioxán/terc-butanol elegyből végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. FAB-MS:(M+H)+=720, tRet(I)=23,7 perc, Rf(G)=0,21.
9. referencia példa: N-(3-piridil-acetil)-(L)-Val-[PheN,NPhe] <-[N-(3-piridil-acetil)-(L)-Val]
100 mg (0,25 mmol) az 2a) referencia példában leírtak szerint nyert H-[Phe^'^Phe]-H·3HCl-ot, 576 mg (1,52 mmol) HBTUot, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-piridil-acetil) -(L)-valint és 316 μΐ
- 187 (2,3 mmol) trietilamint a 7. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva kromatografálással történő tisztítás eluálószerként kloroform/metanol (5:1) elegyet használunk - és dioxán/tere-butanol elegyből végzett liofilizálás után, fehér szilárd anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet. FABMS:(M+H)+=722, tRt(II)=27,9 perc, Rf(A)=0,71.
A kiindulási anygaot a következőképpen állítjuk elő:
a)N-(3-piridil-acetil)-(L)-valin:
3,4 g N-(3-piridil-acetil)-(L)-valin-terc-butilésztert ml 1:1 arányú trifluorecetsav/metilénklorid elegyben oldunk és az oldatot 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot teljesen bepároljuk és a maradékot diizopropiléterrel digeráljuk. A cím szerinti vegyületet így fehér, amorf szilárd anyag alakjában nyerjük.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 8,9-8,6 (m, széles, 1H); 8,5 (m, 1H);
7,95 (m, 1H): 4,33 (m, 1H); 3,93 (s, 2H); 2,2 (m, 1H); 0,98 (2d, 6H) .
b)N-(3-piridil-acetil)-(L)-valin-terc-butilészter:
3,36 g (16 mmol) (L)-valin-terc-butilészter*HC1, 2 g (14,5 mmol) 3-piridil-ecetsav és 2,17 ml (14,3 mmol) ciánfoszfonsav-dietilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0°C-on 4,2 ml trietilamint csepegtetünk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd metilénkloriddal hígítjuk és
- 188 10 %-os citromsavoldattal, valamint telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A szerves fázist vattán keresztül szűrjük, majd az oldószert lepároljuk. így azN-(3-piridil-acetil)-(L)-valin-terc-butilésztert nyerjük, melyet az a) pontban leírtak szerint azonnal feldolgozunk.
10. referencia példa: Boc-(L)-Val-[PheN>NCha]<-[(L)-Val-Boc]
500 mg (1,25 mmol) H-[PheN'NCha]-H·3HCl-ot, 1,08 g
Boc-(L)-valint, 1,89 g (4,98 mmol) HBTU-ot és 1,39 ml (9,96 mmol) trietilamint a
7. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, kromatografálással történő tisztítás - eluálószerként metilénklorid/dietiléter (1:1) elegyet használunk - és dioxánból végzett liofilizálás után, pelyhes szilárd anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet. FAB-MS: (M+H) +=690 , ^^(^=29,3 perc, Rf(H)=0,48.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)H-[PheN,NCha]-H-3HC1:
A 4. referencia példában leírtak szerint nyert Boc-[PheN,NCha]-Boc 1,10 g-ját (2,2 mmol) 20 ml 4 n, dioxánnal készített sósavoldatban oldjuk és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Liofilizálás után hidroklorid alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet.
FAB-MS:(M+H)+=292, tRet(II)=27,3 perc.
- 189
11. referencia példa: Z-(L)-Val-[PheN>NCha]<-[(L)-Val-Z]
A 2. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 50 mg (0,12 mmol), a 10a) referencia példában leírtak szerint előállított H-[PheN'NCha]-H·3HCl-ot, 94 mg (0,37 mmol)
Z-(L)-valint, 165 mg (0,37 mmol) BOP-ot, 51 mg (0,37 mmol) HOBt-t
2,5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban. Szilikagélen végzett kromatográfálás - eluálószerként metilénklorid/dietiléter (1:1) elegyet használunk - és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. FAB-MS:(M+H)+=758, tR t(I)=29,1 perc, Rf(H)=0,55.
12. referencia példa: Boc-[Phe^'^Leu]-Boc
Az 1. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 1,0 g (3,8 mmol) (2R)-[1'(S)-Boc-amino-21-fenil-etil]-oxiránból és 715 mg (3,8 mmol) terc-butil-3-izobutil-karbazátból kiindulva [előállítását lásd: J.Chem.Soc. Perkin I, 1712 (1975)] hexánból történő leválasztás után csapadék alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet.
FAB-MS:(M+H)+=452, tRet(I)=27,2 perc, Rf(1)=0,55.
13. referencia példa: Z-(L)-Val-[PheN>NLeu]<-[(L)-Val-Z]
A 2. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 60 mg (0,17 mmol) H-[PheN,NLeu]-H·3HCl-ból, 125 mg (0,50 mmol) Z-(L)-valinból, 221 mg (0,50 mmol) BOP-ból, 67 mg (0,50 mmol) HOBt-ból és 3,3 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített
N-metil-morfolinoldatból kiindulva, szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás - eluálószerként metilénklorid/dietiléter (1:1) elegyet használunk - és dioxánból történő liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
FAB-MS:(M+H)+=718, tRet(I)=26,8 perc , Rf(H)=0,38.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)H-[PheN,NLeu]-H·3HC1:
A 10a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 1,21 g (2,48 mmol), a 12. referenncia példábanl leírtak szerint előállított Boc-[PheN'NLeu]-Boc-ból nyerjük a cím szerinti vegyületet liofilizátum alakjában.
FAB-MS:(M+H)+=252, tR (II)=20,9 perc, Rf(K)=0,23.
14. referencia példa: H-(L)-Val-[PheN,NCha]<-[(L)-Vall-H-3HC1
A 10a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 632 mg (0,91 mmol), a 10. referenia példában leírtak szerint előállított Boc-(L)-Val-[PheN'NCha]<-[(L)-Val-Boc]-ból, liofilizálás után hidroklorid alakban nyerjük a cím szerinti vegyületet. FAB-MS:(M+H)+=490, tRet(II)=29,4 perc, Rf(K)=0,23.
191
15. referencia példa: N-(3-piridil-acetil)-(L)-Val-[PheN,NLeu] <-[N-(3-piridil-acetil)-(L)-Val]
A 9. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 90 mg (0,25 mmol) a 13a) referencia példában leírtak szerint nyert H-[PheN,NLeu]-H·3HCl-ból, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-piridil-acetil)-(L)-valinból, 576 mg (1,52 mmol) HBTU-ból és 316 μΐ (2,5 mmol) trietilaminból kromatografálással történő tisztítás
- eluálószerként metilénklorid/metanol (15:1) elegyet használunk
- és dioxán/terc-butanol/víz elegyből végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. FAB-MS:(M+H)+=688, tRet(IV)=15,5 Perc, Rf(D)=0,37.
16. referencia példa: N-trifluor-acetil-[PheN'N(p-F)Phe]-Boc
4,0 g (15,4 mmol) 2(R)-[1’(S)-(trifluor-acetil-amino)-2'-fenil-etil]-oxirán és 3,89 (16,2 mmol) terc-butil-3-(p-fluorfenil-metil)-karbazát 35 ml metanollal készített oldatát egy bombacsőben, körülbelül 2 órán át melegítjük 80°C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kevés diklórmetánban oldjuk és ebből a cím szerinti vegyületet hexánnal választjuk le (jégszekrény). A cím szerinti vegyület további mennyiségét nyerjük oszlopkromatografálással [SiO2, metilénklorid/dietiléter (95:7)].
FAB-MS:(M+H)+=500, tRet(I)=24,3 perc, Rf(J)=0,57.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
192 ·* ····«< · · · ♦ • · · · «·· ··· < ♦ · • · ······ ·
a)N~3 (S) -(Boc-amino)-2(R,S)-hidroxi-4-fenil-1-trimetil-szililbután:
Nitrogén atmoszférában 24,7 g (1,02 mól) magnéziumot helyezünk 100 ml vízmentes dietiléterbe és 35 perc alatt kis mennyiségű jódot és egyidejűleg 132,5 ml (0,95 mól) klórmetil-trimetilszilánt és 300 ml dietilétert adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét jégfürdő segítségével 38°C-on tartjuk. A keletkezett reakcióelegyet ezután 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. -60°C-ra történő lehűtés után 48,6 g (0,195 mól) N-Boc-fenil-alaninal [előállítását lásd: D.J. Kempf,
J.Org.Chem.51, 3921 (1986)] 1,1 liter dietiléterrel készített szuszpenzióját adjuk hozzá 40 perc alatt. A reakcióelegyet 90 perc alatt szobahőmérsékletűre melegítjük és további 90 percen át keverjük ezen a hőfokon. Ezután 2 liter jeges-víz és 1,5 liter 10 %-os, vízzel készített citromsavoldat elegyére öntjük. Az elválasztott vizes fázist kétszer extraháljuk 500-500 ml dietiléterrel. Az egyesített éteres extraktumokat 500 ml 10 %-os citromsavoldattal és kétszer telített nátriumkloridoldattal mossuk.
Nátriumszulfát felett történő szárítás után vákuumban bepároljuk és a keletkezett cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
FAB-MS:(M+H)+=338, Rf(L)=0,6.
b)l-fenil-3-butén-2(S)-amin:
18,8 g (0,055 mól) 3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hidroxi-4-fenil-l-trimetil-szilil-bután 420 ml metilénkloriddal készített • · φ • · · » · · • ··· ··· · · · • · « ······ · ··· · · ··· · ·
- 193 oldatához 5°C-on, 10 perc alatt 35,6 ml (0,28 mól) körülbelül 48 %-os, dietiléterrel készített bórtrifluoridoldatot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 10°C-ra hűtjük le és 20 perc alatt 276 ml 4 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 400-400 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az így nyert cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
Rf (0=0,15: IR (metilénklorid) (cm-1): 3370, 3020, 2920, 1640, 1605.
c)N-trifluor-acetil-l-fenil-3-butén-2(S)-amin:
210 ml metilénklorid és 70 ml piridin elegyében 11,9 g (81 mmol) l-fenil-3-butén-2(S)-amint oldunk és 0°C-on 17,0 ml (121 mmol) trífluorecetsavanhidrídet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük 0°C-on, majd híg sósavoldattal
kétszer, ezután vízzel és telített nátriumkloridoldattal extraháljuk. A vizes fázisokat még kétszer mossuk metilénkloriddal, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Rf(M)=0,4.
d)2(R)-[1’(S)-(trifluor-acetil-amino)-21-fenil-etil]-oxirán:
14,5 g (60 mmol) N-trifluor-acetil-1-fenil-3-butén-
-2(S)-amin 600 ml kloroformmal készített oldatához 54,28 g (314 mmol) m-klór-perbenzoesavat adunk és 24 órán át keverjük szoba194 • · * »·**· ’**· • ··· * · · * · · • · · ···«·· · ··« · · ··· · · hőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 %-os nátriumszulfitoldattal kétszer, telített nátriumkarbonátoldattal kétszer, majd vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk. A vizes fázisokat metilénkloriddal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül dolgozzuk fel a következő reakciólépésban. R^(N)=0,6.
e)p-fluor-fenil-karbaldehid-tere-butoxi-karbonil-hidrazon:
A 4b) referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 32 g (242 mmol) terc-butil-karbazátot és 30 g (242 mmol) p-fluor-benzaldehidet 300 ml etanolban, 80°C-on, 3 órán át. A cím szerinti vegyület hűtés és vízzel történő hígítás közben kikristályosodik. Rf(N)=0,48; tRet(I)=19,4 perc.
f)terc-butil-3-(p-fluor-fenil-metil)-karbazát:
A 4a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan hidrogénezünk 55 g (231 mmol) p-fluor-fenil-karbaldehid-terc-butoxi
-karbonil-hidrazont 500 ml tetrahidrofuránban 5,5 g 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 7,35 (dd, 8 és 6 Hz, 2H): 7,05 (t, 8 Hz, 2H); 3,9 (s, 2H); 1,45 (s, 9H).
- 195
17. referencia példa: N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN>N(p-
-F)Phel-Boc
185 mg (0,80 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-valin [előállítását lásd a 7a) referencia példában], 270 mg (0,67 mmol) H-[PheN'N(p-F)Phe]-Boc, 311 mg (0,70 mmol) BOP és 95 mg (0,70 mmol) HOBt keverékét szobahőmérsékleten 6,8 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban oldjuk és 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk és a maradékot 4 rész metilénklorid, két rész 1 mólos nátriumkarbonátoldat, víz és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és oszlopkromatografálással (SiO2, etilacetát) tisztítjuk.
FAB-MS:(M+H)+=616, tRet(I)=21,8 perc , Rf(0)=0,38.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)H-[PheN,N(p-F]Phe]-Boc:
0,3 g (0,6 mmol) N-trifluor-acetil-[PheN'N(p-F)Phe]-Boc (előállítását lásd a 16. referencia példában) 50 ml metanollal készített oldatához nitrogén atmoszférában, 70°C-on 15 ml 1 mólos, vízzel készített káliumkarbonátoldatot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 70°C-on keverjük 25 órán át. Ezután nagyvákuumban bepároljuk, a maradékhoz metilénkloridot adunk, majd kétszer mossuk vízzel és telített nátriumkloridoldattal. A vizes fázisokat metilénkloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat • · « · · 4 4
- 196 nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A keletkezett nyersterméket a következő reakciólépésben tisztítás nélkül dolgozzuk fel. tRet(1)=16,2 perc.
18. referencia példa: N-morfolino-karbonil-(L)-Val-ÍPhe^'M(p-
F)Phe]<-[(L)-Val-Z] mg (0,34 mmol) Z-(L)-Val-t és 160 mg (0,31 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[Phe^'N(p-F)phe]-H-t oldunk 2,7 ml φ 0,25 mólos, CH^CN-dal készített N-metil-morfolinoldatban, majd
129 mg (0,34 mmol) HBTU-ot adunk hozzá. Négy órán át reagáltatunk szobahőmérsékleten, ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 3 rész metilénklorid, két rész telített nátriumhidrogénkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilénklorid/dietiléter (1:1) eleggyel történő digerálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.FABMS:(M+H)+=749, tRet(I)=22,4 perc, Rf(P)=0,4.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[Phe^'N(p-F)Phe]-H:
105 ml hangyasavban 210 mg (0,34 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN,N(p-F)Phe]-Boc-t oldunk (lásd a 17. referencia példát) és négy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük és az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített • · « • · •· · · 44 • *44 4 4 4 4*4 • 4 4 «444444 «4· 44 ♦·· ··
- 197 nátriumkloridoldattal mossuk. A vizes fázisokat kétszer extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül dolgozzuk fel a következő reakciólépésben. tRet'11'12·9·
19. referencia példa:N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN,N(p-
-F)Phel<-[(L)-Val-H]
Normál nyomáson 160 mg (0,21 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN,N(p-F)Phe]<-[(L)-Val-Z]-t (lásd 18. referencia példát) 6 ml etanolban 40 mg 10 %-os palládium-szén katalizátor p jelenlétében hidrogénezünk. Celit -en (Kieselgur, szűrő-segédanyag, Fluka, Buchs, Svájc) keresztül szűrjük a reakcióelegyet, a szűrletet bepároljuk, majd dioxánból liofilizáljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. tRe^(hidroklorid,I)=13,4 perc; FABMS:(M+H)+=615.
20. referencia példa:N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN,N(p-
-F)Phe]<-[(L)-Val]<-(N-morfolino-karbonil-Glv)
26,9 g (0,143 mmol) N-morfolino-karbonil-glicinhez és mg (0,130 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN'N(p-F) Phe] <-[(L)-Val-H]-hoz 1,1 ml 0,25 mólos, CHgCN-dal készített N-metil-morfolinoldatban 0,54 mg (0,143 mmol) HBTU-t adunk és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután három rész etilacetát, víz, két rész telített nátriumhidrogénkarbonátoldat, víz és telített nátriumkloridoldat között megoszlat- 198 juk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot kevés dimetilformamidban oldjuk, a cím szerinti vegyületet diizopropiléter hozzáadásával választjuk le. tR t(I)=15,l perc; FAB-MS:(M+H)+=785.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)N-morfolino-karbonil-qlicin-benziiésztér:
A 7b) referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 7,69 g (22,8 mmol) glicin-benzilészter-4-toluolszulfonátot és 2,8 g (19 mmol) (morfolino-karbonil)-kloridot 118 ml metilénklorid és 9 ml (53 mmol) N-etil-diizopropilamin elegyében 18 órán át. A cím szerinti vegyületet tiszta alakban nyerjük metilénkloriddal végzett extrahálás és hexánnal történő digerálás után. tRet =11'6 perc‘
b)N-morfolino-karbonil-glicin:
A 7b) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 4,8 g (18,3 mmol) N-morfolino-karbonil-glicin-benzilésztert 100 ml etilacetátban 1 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a cim szerinti vegyületté hidrogénezünk.
1H-NMR (300 MHz, CDClg): 3,88 (s, 2H); 3,64 (s, 4H); 3,50 (s,
2H); 3,35 (s, 4H).
- 199
21. referencia példa: Z-(L)-Val-[PheN'N(p-F)Phe]-Boc
335 mg (0,133 mmol) Z-(L)-Val és 448 mg (1,11 mmol) H-[PheN,N(p-F)Phe]-Boc-hez [lásd 17a) referencia példát] 9,4 ml 0,25 mólos, CH^CN-dal készített N-metil-morfolinoldatban 463 mg (1,22 mmol) HBTU-t adunk és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a maradékot három rész metilénklorid, két rész telített nátriumhidrogémkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, melyet oszlopkromatografálással tisztítunk (SiC>2, hexán/etilacetát 4:1->1:1) . t^e^_ (1)=26,6 perc; FAB-MS:(M+H)+=637.
22. referencia példa: Z-(L)-Val-[Phe^'(p-F)Phe]<-[(L)-Val-Boc]
A 18. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 165 mg (0,76 mmol) Boc-(L)-Val-t és 371 mg (0,69 mmol) Z-(L)-Val-[PheN,N(p-F)Phe]-H-t 6 ml ml 0,25 mólos, CH^CN-dal készített Nmetil-morfolinoldatban 289 mg (0,76 mmol) HBTU-tal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, mely a reakcióoldatból közvetlen kikristályosítható és szűrhető.
tRet(I)=27,2 perC; FAB-MS:(M+H)+=736.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
200 ·«· »44 4 ·4 •4 4 4 4444 *4
4« · *4 · 4* 44
a)Ζ-(L)-Val-[PheN,N(p-F)Phe]-H:
A 18a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 440 mg (0,69 mmol) Z-(L)-Val- [PheN'N (p-F) Phe] -Boc-1 212 ml hangyasawal kezelve a cím szerinti vegyületté hasítunk. tR t(I)=17,8 perc.
23. referencia példa: Z-(L)-Val-[PheN,N(p-F)Phe]<-[(L)-Val-H]
A 18a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 250 mg (0,34 mmol) Z-(L)-Val-[PheN'N(p-F)Phe]<-[(L)-Val-Boc]-t (lásd 22.
referencia példát) 50 ml hangyasavval kezelve a cím szerinti vegyületté hasítunk. perc; FAB-MS:(M+H)+=636.
24. referencia példa: Z-(L)-Val-[PheN,N(p-F)Phe]<-[(L)-Val]-(Nmorfolino-karbonil-Gly)
A 20. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 32 mg (0,17 mmol) N-morfolio-karbonil-glicint [lásd 20b) referencia példát] és 99 mg (0,16 mmol) Z-(L)-Val-[PheN'N(p-F)Phe]<-[ (L)-Val-H]-t 1,3 ml 0,25 mólos, CHgCN-dal készített N-metil-morfolinoldatban 65 mg (0,17 mmol) HBTU-tal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, melyet közvetlenül a reakcióoldatból kristályosíthatunk ki.
tRet(I)=21,1 Perc; FAB-MS:(M+H)+=806.
• 4·· ·· ···* 4 • · a · ·· • ·«· ··· · ·9 • · · · «V·· *» ·»♦ *· ··» 49
- 201 -
25. referencia példa: Z-(L)-Asn-[PheN,N(p-F)Phe]-Boc
2,0 9 g (5,2 mmol) H-[PheN'N(p-F)Phe]-Boc [előállítását lásd a 17a) referencia példában] 68 ml dimetilformamid és 2,7 ml (16 mmol) N-etil-diizopropilamin elegyével készített oldatához 3,0 g (7,8 mmol) Z-(L)-aszparagin-p-nitro-fenilésztert (Bachem, Bubendorf/Svájc) adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd nagyvákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük (rosszul oldódik) és két rész 5 %-os káliumkarbonátoldattal mossuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk metilénkloriddal, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kevés metanolban oldjuk és a cím szerinti vegyületet toluol -20°C-on történő hozzáadásával választjuk le. tRt(1)=21,2 perc.
26. referencia példa: H-(L)-Asn-[Phe^'(p-F)Phe]-Boc
A 19. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 0,40 g (0,61 mmol) Z-(L)-Asn-[PheN'N(p-F)Phe]-Boc-t 20 ml metanolban a cím szerinti vegyületté hidrogénezünk. tR t (I) =14,9 perc.
27. referncia példa:
Klnolin-2-karbonil-(L)-Asn-[PheN'N(p-F)Phe]-Boc
A 17. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 134 mg (0,78 mmol) kinolin-2-karbonsavat (Fluka, Buchs/Svájc) 4 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban 344 mg (0,78 mmol) BOP-tal, 105 mg (0,78 mmol) HOBt-lal és 268 mg
202
(0,52 mmol) H-(L)-Asn-[PheN'N(p-F)Phe]-Boc-vel reagáltatunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Amennyiben a HPLC vizsgálat alapján a rekcióelegyben még előfordul H-(L)-Asn-[PheN,N(p-F)Phe]-Boc, mégegyszer 299 mg BOP-t, 70 mg HOBt-t, 89 mg kinaldinsavat és 113 μΐ N-metil-morfolint adunk hozzá. További 16 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 3 rész metilénklorid, 2 rész telített nátriumhidrogénkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kevés dimetilformamidban oldjuk, majd a cím szerinti vegyületet diizopropiléter -20°C-on történő hozzáadásával választjuk le. tRet(I)=22,8 Perc; FAB_MS:(M+H)+=673.
28. referencia példa: Z-(L)-Asn-[Phe^'(p-F) Phe] < - [ (L)-Val-Z]
mg (0,35 mmol) Z-(L)-Val-t 3,8 ml 0,3 n, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban 153 mg (0,35 mmol) BOP-tal és 47 mg (0,35 mmol) HOBt-lal aktiválunk és 15 perc múlva 144 mg (0,23 mmol) Z-(L)-Asn-[PheN,N(p-F)Phe]-H·2HCl-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, a maradékot 2 ml metanolban oldjuk, majd 3 rész metilénklorid és egy rész 1 mólos nátriumkarbonátoldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kevés dimetilformamidban ismét oldjuk, a cím szerinti vegyületet diizopropiléter hozzáadásával választjuk le.
tR(1)=22,2 perc; FAB-MS:(M+H)+=785.
203
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)Z-(L)-Asn-[PheN,N(p-F)Phel-H-2HC1:
Nitrogén atmoszférában 150 mg (0,23 mmol) Z-(L)-Asn-[PheN'N(p-F)Phe]-Boc-t (lásd 25. referencia példát) 1 ml dioxánban 2 ml 4 n, dioxánnal készített sósavoldattal (Fluka, Buchs/Svájc) kezelünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd liofilizáljuk és a liofilizátumot azonnal feldolgozzuk.
29. referencia példa:
Trifluor-acetil-[PheN,N(p-F)Phe]<-[(L)-Val-Z]
A 17. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 239 mg (0,95 mmol) Z-(L)-Val-t 10,5 ml 3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban 421 mg (0,95 mmol) BOP-tal, 129 mg (0,95 mmol) HOBt-lal és 0,3 g (0,63 mmol) N-trifluor-acetil-[PheN'N(p-F)Phe]-H-val reagáltatjuk 15 órán át. Oszlopkromatografálás [SiOg, metilénklorid/éter (10:1)] és dimetilformamidos oldatból diizopropiléterrel történő leválasztás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(Q)=0,15; tRet(1)=25,9 perc; FAB-MS:(M+H)+=633.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
204
a)N-trifluor-acetil-[PheN,N(p-F)Phe]-H:
0°C-on 0,20 g (0,40 mmol) N-trifluor-acetil-[PheN,N(p-F)Phe]-Boc-t (előállítását lásd a 16. referencia példában) 5 ml metilénkloridban 5 ml trifluorecetsawal kezelünk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük 0°C-on és két órán át szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot dioxánból liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább. tRet(1)=14,7 perc.
30. referencia példa: Z-(L)-Asn-[PheN>NPhe]-Boc
A 25. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 167 mg (0,34 mmol) H-[PheN,NPhe]-Boc-t 3,6 ml dimetilformamid és 0,18 ml (1 mmol) N-etil-diizopropilamin elegyében 0,20 g (0,52 mmol) Z-(L)-aszparagin-p-nitro-fenilészterrel a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, melyet oszlopkromatografálással (SiO2, etilacetát) tisztítunk. Rf(O)=0,19; tRet(I)=20,9 perc.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)N-trifluor-acetil-[PheN,NPhe]-Boc:
A 16. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 1,82 g (7,0 mmol) 2(R)-[1'(S)-(trifluor-acetil-amino)-2'-fenil-etil]-oxiránt [lásd 16d) referencia példát] és 1,58 g (7,1 mmol) terc-butil-3-benzil-karbazátot [J.Chem., Perkin I, 1712 (1975)] 15 ml metanolban, egy bombacsőben. így a cím szerinti
205 vegyületet nyerjük, melyet oszlopkromatografálással tisztítunk [SiC^. metilénklorid/dietiléter (50:1)].
Rf(J)=0,38; tRet(I)=24,5 perc.
b)H-[PheN,NPhe]-Boc:
A 17a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 258 mg (0,53 mmol) N-trifluor-acetil-[PheN,NPhe]-Boc-t 60 ml metanolban
10,7 ml 1 mólos káliumkarbonátoldattal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk.
31. referencia példa: Z-(L)-Val-[(p-F)PheN'N(p-F)Phe]-Boc
A 21. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 18 mg (0,070 mmol) Z-(L)-Val-t és 27 mg (0,064 mmol) H-[(p-F)PheN'N(p-F)Phe]-Boc-t 0,6 ml 0,25 mólos, CHgCN-dal készítet N-metil-morfolinoldatban 26,6 g (0,070 mmol) HBTU-tal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk. Ezt kevés metilénkloridban oldva és diizopropiléterrel leválasztva tisztítjuk. FAB-MS:(M+H)+=655.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)N-Boc-(p-fluorfenil-alanin):
0,4 liter dioxán/víz (1:1) elegyben 20 g (109 mmol) p-fluor-fenil-alanint (Fluka, Buchs, Svájc) reagáltatunk 35,5 g (163 mmol) Boc-anhidriddel és 150 mg (1,09 mól) káliumkarbonáttal. A reakcióelegyet 4 óra múlva citromsavoldat hozzáadásával
206 savanyítjuk és 3 rész etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat 10 %-os citromsavoldattal, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés metilénkloridban oldjuk, és hexán hozzáadásával kristályosítjuk ki a cím szerinti vegyületet. tRet(I)=16'9 Perc·
b)N-Boc(p-fluor-fenil-alaninol):
-5°C és -10°C közti hőmérsékleten 17,9 g (63 mmol) N-Boc-(p-fluor-fenil-alanin) 73 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 9,66 ml (69 mmol) trietilaminnal reagáltatjuk, majd 9,05 ml (69 mmol) klórhangyasav-izobutilészter 44 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük szobahőméréskleten, majd a képződött csapadékot szűrjük. A szűrletet hűtés közben 4,77 g (126 mmol) nátriumbórhidrid 28 ml vízzel készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 %-os citromsavoldattal savanyítjuk, a tetrahidrofuránt forgó bepárlóban részben lepároljuk és a maradékot 3 rész etilacetát, 2 rész 2 n nátriumhidroxidoldat, víz, telített nátriumhidrogénkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk.. A maradékot kevés metilénkloridban oldjuk, és hexán hozzáadásával kristályosítjuk ki a cím szerinti vegyületet. Rf(N)=0,36; tRet(I)=16,8 perc.
• · · I · 4 *····· ·
- 207 1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 7,24 (dd, 8 és 5 Hz, 2H); 6,98 (t, 8 Hz,
2H) ; 3,73 (m, 1H) ; 3,47 (d, 5 Hz, 2H) ; 2,88 (dd, 13 és 6 Hz, 1H) ;
2,62 (dd, 13 és 8 Hz, 1H); 1,36 (s, 9H) .
c)N-Boc-(p-fluor-fenil-alaninal):
4,0 ml (46,8 mmol) oxalilklorid 44 ml metilénkloriddal készített -60°C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszférában 4,44 ml (62,4 mmol) dimetilszulfoxid 76 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. 15 perc múlva a tiszta reakcióoldatot 8,4 g (31,2 mmol) N-Boc-(fluor-fenil-alaninol) 185 ml metilénklorid/tetrahidrofurán (1:1) eleggyel (->kicsapás) készített oldatához csepegtetjük és 25 percen át keverjük. Ezután 17,3 ml (124,8 mmol) trietilamin 38 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. 30 percen át történő keverés után 278 ml 20 %-os káliumhidrogénszulfátoldatot, majd 220 ml hexánt csepegtetünk hozzá. Ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, a vizes fázist elválasztjuk és két rész dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, melyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább. 1H-NMR (200 MHz, CDClg): 9,63 (s, 1H), 6,9-7,2 (2m, 4H); 5,04 (m, 1H) ; 4,42 (m, 1H) ; 3,10 (m, 2H) ; 1,43 (s, 9H) .
- 208 -
d)N-3 (S) -(Boc-amino)-2(R,S)-hidroxi-4-(p-fluor-fenil) -1-trimetil-szilil-bután:
A 16a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 1,63 g (67 mmol) magnéziumot 33 ml vízmentes dietiléterben, 8,3 ml (60 mmol) klórmetil-trimetil-szilánnal Grignard-vegyületté reagáltatunk, amelyet ezután 13 mmol N-Boc-(p-fluor-fenil-alaninal)-lal reagáltatunk. Extrahálás és oszlopkromatografálás (SiO2, hexán/etilacetát 5:1->4:1) után a cím szerinti vegyületet diasztereomer-keverék alakjában nyerjük. Rf(L)=0,32; tRet(1)=24,9 perc (22 %)/25,5 perc (78 %) ; FAB-MS:(M+H)+=356.
e)1-(p-fluor-fenil)-3-buten-2(S)-amin:
A 16b) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 1,1 g (3,1 mmol) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hidroxi-4-(p-fluor-fenil)-1-trimetil-szilil-butánt 22 ml metilénkloridban 1,9 ml (15,5 mmol) körülbelül 48 %-os, dietiléterrel készített bórtrifluoridoldattal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk.
1H-NMR (300 MHz, CDClg): 7,2-7,10 és 7,05-6,9 (2m, egyaránt 2H);
5,9-5,8 (m, 1H) ; 5,2-5,0 (m, 2H) ; 3,57 (m, 1H) ; 2,79 (dd, 12 és 6
Hz, 1H); 2,62 (dd, 12 és 8 Hz, 1H); 1,7 (sb, 2H).
f)N-trifluor-acetil-l-(p-fluor-fenil)-3-buten-2(S)-amin:
A 16c) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 364 mg (2,2 mmol) 1-(p-fluor-fenil)-3-buten-2(S)-amint 1,8 ml metilénklorid és 5,4 ml piridin elegyében 460 μΐ (3,3 mmol)trifluorecet
209 savanhidriddel a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, mely hexánnal történő digerálás után tiszta alakban válik ki. Rf(F)=0,58; MS (M)+=261.
q)2(R)-[1'(S) -(trifluor-acetil-amino)-2'-(p-fluor-fenil)-etil]
-oxirán:
A 16d) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 359 (1,37 mmol) N-trifluor-acetil-1-(p-fluor-fenil)-3-buten-2(S)-amint 9 ml kloroformban 1,18 g (6,78 mmol) m-klór-perbenzoesav val a cím szerinti vegyületté oxidálunk. Rf(R)=0,45.
h)N-trifluor-acetil-[(p-F)PheN>N(p-F)Phe]-Boc:
A 16. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 415 mg (1,49 mmol) 2(R)-[1'(S)-(trifluor-acetil-amino)-2'-(p-fluor-fenil)-etil]-oxiránt és 377 mg (11,57 mmol) terc-butil-(p-fluor-fenil-metil)-karbazátot 9 ml metanolban a cím szerinti vegyületté reagáltatunk.
Rf(S)=0,53; FAB-MS:(M+H)+=518.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7,4-7,3 és 7,3-7,2 (2m, egyaránt 2H); 7,05-6,9 (m, 4H); 4,23 (m, 1H); 3,90-3,65 (m, 3H); 3,03-2,78 és 2,74-2,60 (2m, egyaránt 2H); 1,30 (s, 9H).
i)H-[(p-F)PheN*N(p-F)Phe]-Boc:
A 17a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 285 mg (0,55 mmol) N-trifluor-acetil-[(p-F)PheN'N(p-F)Phe]-Boc-t 45 ml
♦ «
- 210 metanolban 14 ml 1 mólos káliumkarbonátoldattal a cím szerinti vegyületté reagáltatunk. tRet(1)=16,4 perc.
32. referencia példa: Z-(L)-Val-[(p-F)PheN,N(p-F)Phe]-H:
A 18a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 215 mg (0,33 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheN'N(p-F)Phe]-Boc-1 100 ml hangyasavban a cím szerinti vegyületté hasítunk. FAB-MS:(M+H)+=555.
33. referencia példa:Z-(L)-Val-[(p-F)Phe^'N(p-F)Phe]<-[N-(N-/2-
-piridil-metil/-N-metil-amino-kabonil)-(L)-Val]
A 18. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 23,6 mg (0,,089 mmol) N-[N-(2-piridil-metil)-N-metil-amino-kabonil]-(L)valint (előállítását lásd EP 402646 Al, 1990. dec. 19.) és 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheN'N(p-F)Phe]-H-t 33,8 mg (0,089 mmol) HBTU-tal 0,76 ml 0,25 mólos, CHgCN-dal készített N-metil-morfolinoldatban a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, melyet dimetilformamid/diizopropiléter elegyből átkristályosítunk. Rf(O)=0,39; FAB-MS:(M+H)+=802.
34. referencia példa:Z-(L)-Val-[(p-F)PheN,N(p-F)Phel<- ÍN-Γ2(R,S)-karbamoil-3 -fenil-propionil]-(L)-Val]
A 18. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 26,0 mg (0,,089 mmol) N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil]-(L)-valint [előállítását lásd Syth., Struct., Funct., Proc.Am.Pept.Symp., • · · ·· ·
- 211 7., 85, (1981)] és 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheN'N(p-F)Phe]-H-t (lásd 32. referencia példát) 33,8 mg (0,089 rnmol) HBTU-tal 0,76 ml 0,25 mólos, CH^CN-dal készített N-metil-morfolinoldatban a cím szerinti vegyületté reagáltatunk, melyet dimetilformamid/diizopropiléter elegyből átkristályositunk. Rf(P)=0,64; FAB-MS:(M+H)+=829.
35. referencia példa: Acetil-Val-[Phe^'^Phe]<-(N-acetil-Val)
A 7. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,25 mmol) H-[PheN,NPhe]-H·3HCl-ból [lásd 2a) referencia példát], 121 mg (0,76 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 288 mg (0,76 mmol) HBTU-ból és 0,211 ml (1,52 mmol) trietilaminból dimetilformamidban reagáltatva, dioxánból történő liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(B)=0,46; tR t(I)=15,0 perc; FAB-MS:(M+H)+=568.
36. referencia példa: Z-(D)-Val-[PheN,^Phe]<-[(D)-Val-Z]
A 2. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 50 mg (0,25 mmol) H-[PheN'NPhe]-H-3HCl-ból [lásd 2a) referencia példát], 95 mg (0,38 mmol) Z-(D)-valinból, 168 mg (0,38 mmol) BOP-ból, 51 mg (0,38 mmol) HOBt-ból és 2,53 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból, dioxánból történő liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(H)=0,21; tR t(I)=26,4 perc; FAB-MS:(M+H)+=752.
212
37. referencia példa: Kinolin-2-karbonil-Val-[Phe^'NPhe]<-(N
-kinolin-2-karbonil-Val)
145 mg (0,53 mmol) N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-valint,
235 mg (0,53 mmol) BOP-t és 72 mg (0,53 mmol)-HOBt-t oldunk 3,5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban és 10 perc alatt 70 mg (0,18 mmol) H-[PheN'NPhe]-H·3HCl-t [lásd 2a) referencia példát] öntünk hozzá és 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, kétszer mossuk telitet nátriumhidrogénkarbonátoldattal, egyszer 10 %-os citromsavoldattal majd mégegyszer telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal. A szerves fázisokat vattán keresztül szűrjük, bepároljuk és a maradékot metilénklorid/metanol elegybol diizopropiléter hozzáadásával kétszer választjuk le. Dioxánból végzett liofilizálás után a cím szerinti vegyületet szilárd fehér anyag alakjában nyerjük (a HPLC vizsgálat alapján két megkülönböztethető diasztereomer keveréke).
Rf(B)=0,81; tRet(A)=29,1 és 29,3 perc; FAB-MS:(M+H)+=794.
a)N-(kinolln-2-karbonil)-(L)-valin:
2,5 g (14,5 mmol) (L)-valil-terc-butilészter és 2,5 g (14,5 mmol) kinolin-2-karbonsav 100 ml metilénklorid/tetrahidrofurán (1:1) eleggyel készített oldatához 3,28 g (15,9 mmol) Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet és 2,0 ml (14,5 mmol) trietilamint adunk és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet -18°C-ra hűtjük le és a karbamidot kiszűrjük. A szűrletet bepáΛ ·
- 213 roljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, majd telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk. A szerves fázisokat vattán kerresztül szűrjük , bepároljuk, majd a maradékot kromatografálással tisztítjuk [szilikagél, hexán/etilacetát (2:1)], így az N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-valil-terc-butilésztert nyerjük. Ennek a terméknek 2,59 g-ját (12,2 mmol) 4,5 órán át tartjuk szobahőmérsékleten metilénklorid/trifluorecetsav (1:1) elegyben. Bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etilacetát (2:1) elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, metilénkloridban ismét oldjuk és 1 n nátriumhidroxidoldattal és 1 n sósavval mosva a cím szerinti vegyület hidrokloridjává alakítjuk.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 1,05 és 1,07 (2d, J=6Hz, 6H):, 2,40 (m,
1H); 4,65 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,00 (dxd, 1H) ; 8,20 (m, 2H); 8,48 (d, 1H).
38. referencia példa: Acetil-(L)-Val-[Phe^'^Cha]<-[N-acetil-(L)-Val]
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 160 mg (0,40 mmol) H-[PheN,NCha]-H·3HCl-ból [lásd 10a) referencia példát], 190 mg (1,19 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 525 mg (1,19 mmol) BOP-ból, 160 mg (1,19 mmol) HOBt-ból és 7,9 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból, kloroform/metanol elegyből diizopropiléterrel történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet .
Rf(B)=0,30; tRet(1)=18,1 perc; FAB-MS:(M+H)+=574.
• · • · 9 • · • · ·* ·
- 214 -
39. referencia példa: N-(3-piridil-acetil)-(L)-Val-[PheM,NCha]<- [N- (3-piridil-acetil-(L)-Val]·3HC1
A 7. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,25 mmol) H-[PheN'NCha]-H·3HCl-ból [lásd 10a) referencia példát], 358 mg (1,52 mmol) N-(3-piridil-acetil)-(L)-valinból [lásd a 9a) referencia példát], 576 mg (1,52 mmol) HBTU-ból és 0,316 ml (2,28 mmol) trietilaminból dimetilformidban reagáltatva nyerjük a cím szerinti vegyületet. Ezt kromatografálással tisztítjuk [szilikagél, metilénklorid/metanol (15:1)], majd a terméket tartalmazó frakciókat dioxánból liofilizáljuk. Rf(U)=0,21; tR t(I)=ll,3 perc; FAB-MS:(M+H)+=728.
40. referencia példa: Acetil-Ile-[PheN>NCha]<-(N-acetil-Ile)
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 160 mg (0,40 mmol) H-[PheN,NCha]-H·3HCl-ból [lásd 10a) referencia példát], 206 mg (1,19 mmol) N-acetil-(L)-izoleucinból, 525 mg (1,19 mmol) BOP-ból, 160 mg (1,19 mmol) HOBt-ból és 7,9 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, melyet metilénklorid/metanol elegybol diizopropiléter hozzáadásával választunk le, majd dioxán/terc-butanol elegybol liofilizálunk (két, a HPLCvizsgálatban megkülönböztethető diasztereomer keveréke). Rf(D)=0,33; tR t(I)=20,4 és 20,7 perc; FAB-MS:(M+H)+=602.
• · · ·· · · « · · · · ♦· · · · • ··· ··· ·· · • · · ····«· · • · ♦ «· *·· 4 ·
- 215 -
41. referencia példa: Tiomorfolino-karbonil-(L)-Val-[Phe^'^Cha]<- [N-tiomorfolino-karbonil-(L)-Val]
A 6. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 70 mg (0,12 mmol) H-(L)-Val-[PheN,NCha]<-[N-(L)-Val]-H·3HCl-ból (lásd
14. referencia példát) 58 mg (0,35 mmol) (4-tiomorfolino-karbonil)-kloridból [lásd 6a) referencia példát] és 0,127 ml trietilaminból 2 ml dimetilformamidban reagáltatva, kromatográfiás tisztítás [szilikagél, metilénklorid/metanol (95:5)] és a terméket tartalmazó frakciók dioxánból végzett liofilizálása után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(B)=0,70; tRt(1)=24,0 perc; FAB-MS:(M+H)+=748.
42. referencia példa: Z-(L)-Glu-[PheN,N(p-F)Phe]<-[(L)-Glu-Z]
130 mg (0,14 mmol) Z-(L)-Glu(O-terc-butil)-[PheN,N(p-F)Phe]<-[(L)-Glu(O-terc-butil)]-Z [a Glu(O-terc-butil) itt a glutaminsavnak a gamma-karboxicsoportjánál terc-butilcsoporttal észterezett gyökét jelenti] 8 ml metilénklorid/trifluorecetsav (1:1) eleggyel készített oldatát 3 órán át keverjük szobahőméréskleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, majd a terméket diizopropiléter hozzáadásával leválasztjuk. így dioxán/terc-butanol elegybol végzett liofilizálás után a cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf(B)=0,32; tR t(I)=19,6 perc; FAB-MS:(M+H)+=830.
a) Z- (L) -Glu (O-terc-butil) - [PheN'N (p-F) Phe] < - [ (L) -Glu(0-tere-butil)]-Z:
216 • ·· ··♦· « *··· • · · · * · • ««· ··« · > « • · · ······ · ··« «· ··· · ·
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,24 mmol) H-[PheN’N(p-F)Phe]-H·3HCl-ból, 245 mg (0,73 mmol) Z(L)-glutaminsav-terc-butilészterből, 321 mg (0,73 mmol) BOP-ból, 98 mg (0,73 mmol) HOBt-ból és 4,8 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, melyet kromatografálással tisztítunk [szilikagél, metilénklorid/dietiléter (1:1)].
Rf(H)=0,17; tRet(I)=30,2 perc.
•
b) H-[PheN,N(P-F)Phe]-H-3HC1:
A 2a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 1,77 g (3,51 mmol) Boc-[PheN,N(p-F)Phe]-Boc-ből kindulva liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.Rf(K)=0,19; FAB-MS:(M+H)+=304.
c) Boc-[PheN,N(p-F)Phe]-Boc:
Az 1. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 2,0 g (7,60 mmol) (2R)-[1'(S)-Boc-amino-2'fenil-etil]-oxiránból és 2,17 g (9,04 mmol) terc-butil-3-(4-fluor-fenil-metil)-karbazátból [lásd 16f) referencia példát] kiindulva, kromatográfiás tisztítás [szilikagél, hexán/etilacetát (2:1)] után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(F)=0,26; tRet(1)=26,2 perc; FAB-MS:(M+H)+=504.
• · «·« * t · · ·
- 217 -
43. referencia példa: N-(2-piridil-metil)-N-metil-amino-karbonil-
-(L)-Val-[PheN,N(p-F)Phe]<-[N-[N-(2-piridil-metil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-Val]
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 70 mg (0,17 mmol) H-[PheN|N(p-F)Phe]-H·3HCl-ból [lásd 42b) referencia példát] 135 mg (0,51 mmol) N-[N-(2-piridil-metil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valinból [előállítását lásd EP 0402646 Al, 1990. dec. 19.], 225 mg (0,51 mmol) BOP-ból, 69 mg (0,51 mmol) HOBt-ból és 3,4 ml 3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet kromatográfálással [szilikagél, mmetilénklorid/metanol (15:1)] tisztítunk, majd a terméket tartalmazó frakciókat dioxánból liofilizáljuk.
Rf(U)=0,21; tRet(IV)=35 perc; FAB-MS:(M+H)+=798.
44. referencia példa: N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-Val-[Phe^'N(p-F)Phe]<-[N-(3-/tetrazol-l-il/-propionil)-Val]
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,40 mmol) H-[PheN'N(p-F)Phe]-H·3HCl-ból [lásd 42b) referencia példát], 146 mg (0,61 mmol) N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-(L)-valinból, 268 mg (0,61 mmol) BOP-ból, 82 mg (0,61 mmol) HOBt-ból és 4 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, metilénkloridból diizopropiléterrel történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után (négy, a HPLC-vizsgálatban megkülönböztethető * »» »
- 218 diasztereomer keveréke). R^(K)=0,5; tRet(III)=30,8 ; 31,4; 32,4 és 32,8 perc; FAB-MS:(M+H)+=750.
a)N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-(L)-valin:
A 9b) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 4 g (16,4 mmol) (L)-valin-benzilészter’HCl-ból, 2,1 g (14,9 mmol) 3-(tetrazol-1-il)-propionsavból ( előállítását lásd: US 4 794 109 A, 1988. dec. 27.) 2,4 ml ciánfoszfonsav-dietilészterből és 4,4 ml trietilaminból dimetilformamidban reagáltatva az N-[3-(tetrazol-1-il)-propionil]-(L)-valin-benzilésztert nyerjük, melyet kromatografálással [szilikagél, metilénklorid/metanol (30:1)] tisztítunk. Ennek a vegyületnek 2,66 g-ját (8,03 mmol) metanol/víz (9:1) elegyben 530 mg 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 1 atm hidrogén nyomáson hidrogénezzük. Metanol/diizopropiléter elegyből leválasztva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 0,9 (d, J=7Hz, 6H):, 2,1 (m,
1H) ; 2,95 (m, 2H) ; 4,29 (d, J=6Hz, 1H) ; 4,78 (m, 2H); 9,15 (s, 1H) .
45. referencia példa: Z-(L)-Val-[PheN,N(p-F)Phe]<-[(L)-Val-Z]
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,24 mmol) H-[PheN,N(p-F)Phe]-H·3HCl-ból [lásd, 42b) referencia példát] 182 mg (0,38 mmol) Z-(L)-valinból, 321 mg (0,73 mmol) BOP-ból, 98 mg (0,73 mmol) HOBt-ból és 4,8 ml 0,3 mólos, dimetil-formamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, metilénkloridból diizopropiléterrel történő ·»*·
- 219 leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után.
Rf(H)=0,25; tR t(IV)=26,3 perc; FAB-MS:(M+H)+=770.
46. referencia példa: Acetil-Val-[PheN,]^(p-F) Phe] <-(N-acetil-Val)
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 80 mg (0,19 mmol) H-[PheN,N(p-F)Phe]-H·3HCl-ból [lásd, 42b) referencia példát] 124 mg (0,78 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 344 mg (0,78 mmol) BOP-ból, 105 mg (0,78 mmol) HOBt-ból és 4,5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, metilénklorid/metanol elegyből diizopropiléter hozzáadásával történő kétszeri leválasztás, majd dioxán/terc-butanol elegyből végzett liofilizálás után. Rf(E)=0,32; tR t(I)=15,8 perc; FAB-MS:(M+H)+=586.
47, referencia példa: Acetil-Val-[PheN>N(p-CN)Phe]<-(N-acetil-Val)
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 80 mg (0,19 mmol) H-[PheN'N(p-CN)Phe]-H·3HCl-ból, 124 mg (0,78 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 344 mg (0,78 mmol) BOP-ból, 105 mg (0,78 mmol) HOBt-ból és 4,5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, metilénklorid/metanol elegyből diizopropiléter hozzáadásával történő leválasztás, majd dioxánból végzett liofilizálás után (két, a HPLC-vizsgálatban megkülönböztethető diasztereomer keveréke) .
Rf(D)=0,39; tRt(1)=14,4 és 14,6 perc; FAB-MS:(M+H)+=593.
• V ··· « « • ···· ·«· · ···*
- 220 -
a) H-[PheN,N(p-CN)Phe]-H-3HC1:
A 2a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 2,69 (5,27 mmol) Boc-[PheN'N(p-CN)Phe]-Boc-ből liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(K)=0,16; FAB-MS:(M+H)+=311.
b) Boc-[PheN,N(p-CN)Phe]-Boc:
Az 1. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 2,0 g (7,60 mmol) (2R)-[1’(S)-Boc-amino-21-fenil-etil]-oxiránból és 1,87 g (7,6 mmol) terc-butil-3-(4-ciano-fenil-metil)-karbazátból metanol/diizopropiléter elegyből történő kristályosítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(Y)=0,19; tRe)_(I)=25 Perc; FAB-MS:(M+H)+=511.
c)terc-butil-3-(4-ciano-fenil-metil)-karbazát:
A 4b) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 10 g (76,3 mmol) 4-ciano-benzaldehidet és 10 g (76,3 mmol) terc-butil-karbazátot etanolban 4-ciano-fenil-karbaldehid-terc-butoxi-karbonil-hidrazonná reagáltatunk. Ennek a terméknek 11,1 g-ját
150 ml tetrahidrofuránban, 2 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2 atm hidrogén nyomáson hidrogénezve nyerjük a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDClg): 7,65 (d, J=8Hz, 2H); 7,45 (d, J=8Hz,
2H); 6,08 (s, széles 1H); 4,3 (s, széles, 1H); 4,02 (s, 2H); 1,45 (s, 9H).
·- *♦· ··<* ··· • * 4 • *· ·9« • ···· • 99 •999 4*
9·
- 221 -
48. referencia példa: Z-(L)-Val-[PheN>N(p-CN)Phe]<-[(L)-Val-Z]
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 70 mg (0,17 mmol) H-[PheN,N(p-CN)Phe]-H·3HCl-ból [lásd, 47a) referencia példát] 125 mg (0,5 mmol) Z-(L)-valinból, 221 mg (0,5 mmol) BOP-ból, 68 mg (0,5 mmol) HOBt-ból és 3,33 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, metilénkloridból hexán hozzáadásával történő leválasztás, majd dioxánból végzett liofilizálás után.
Rf(D)=0,69; tRet(1)=25,3 perc; FAB-MS:(M+H)+=777.
49. referencia példa: Z-(L)-Ile-[PheN,NLeu]<-[(L)-Ile~Z]
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 70 mg (0,19 mmol) H-[PheN,NLeu]-H·3HCl-ból [lásd, 13a) referencia példát] 154 mg (0,58 mmol) Z-(L)-izoleucinból, 257 mg (0,58 mmol) BOP-ból, 79 mg (0,58 mmol) HOBt-ból és 3,88 ml 0,3 mólos, dimetilf ormamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, kromatografálás [szilikagél, metilénklorid/dietiléter (3:1)], a terméket tartalmazó frakciók metilénklorid/diizopropiléter elegyből történő leválasztása, majd dioxánból végzett liofilizálás után.
Rf(H)=0,39; tRet(I)=28,2 perc; FAB-MS:(M+H)+=746.
···· : ·«··
- 222 -
50. referencia példa: Izobutoxi-karbonil-Val-[PheN,NLeu]<~[N-
-izobutoxi-karbonil-(L)-Vall
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 70 mg (0,19 mmol) H-[PheN,NLeu]-H·3HCl-ból [lásd, 13a) referencia példát] 130 mg (0,58 mmol) N-(izobutoxi-karbonil)-(L)-valinból, 256 mg (0,58 mmol) BOP-ból, 78 mg (0,58 mmol) HOBt-ból és 3,9 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból
a cím szerinti vegyületet nyerjük, kromatografálás [szilikagél, metilénklorid/dietiléter (1:1)], majd a terméket tartalmazó frakciók dioxánból végzett liofilizálása után.
Rf (H)=0,38;
tRet(I)=26'4 perc; FAB-MS:(M+H)+=650.
a)N-(izobutoxi-karbonil)-(L)-valin:
g (85,3 mmol) (L)-valin 100 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal készített oldatához 11,2 ml (85,3 mmol) izobutil-klórformiátot adunk és 18 órán át keverjük szobahőméréskleten. A reakcióoldatot metilénkloriddal mossuk, 4 n sósavval savanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, vattán keresztül szűrjük, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, színtelen gyanta alakjában.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 0,95 (m, 12H):, 1,9 (m,
1H); 2,15 (m, 1H); 3,85 (d, J=7Hz, 2H); 4,05 (d, széles, 1H).
223
51. referencia példa: N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-(L)-Val-
-[PheN,NLeu]<-[N-(3-tetrazol-l-il)-propionil-(L)-Val]
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 150 mg (0,42 mmol) H-[PheN'NLeu]-H·3HCl-ból [lásd, 13a) referencia példát], 251 mg (1,04 mmol) N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-(L)-valinból [lásd 44a) referencia példát], 460 mg (1,04 mmol) BOPból, 140 mg (1,04 mmol) HOBt-ból és 6,9 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, metilénklorid/diizopropiléter elegyből történő leválasztás, majd dioxán/terc-butanol/víz elegybol végzett liofilizálás után.
Rf(K)=0,36; tRet(I)= 14,7 perc; FAB-MS:(M+H)+=689.
52. referencia példa: Acetil-Val-[PheN>^Leu]<-(N-acetil-Val)
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 70 mg (0,19 mmol) H-[PheN,NLeu]-H·3HCl-ból [lásd, 13a) referencia példát], 184 mg (1,16 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 512 mg (1,16 mmol) BOP-ból, 156 mg (1,16 mmol) HOBt-ból és 7,8 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, metilénklorid/metanol elegyből diizopropiléter hozzáadásával történő leválasztás, majd dioxán/terc-butanol/víz elegyből végzett liofilizálás után (a HPLC vizsgálat során két diasztereomer különböztethető meg). Rf(D)=0,35; tR t(I)=14,7 és 15,1 perc; FAB-MS:(M+H)+=534.
• ··« ·. . . · • · · ·» ··· · ·»
- 224 -
53. referencia példa: Boc-(L)-Val-[PheN,NLeu]<-[(L)-Val-Boc]
A 7. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 300 mg (0,83 mmol) H-[PheN,NLeu]-H·3HCl-ból [lásd, 13a) referencia példát], 722 mg (3,33 mmol) Boc-(L)-valinból, 1,262 g (3,33 mmol) HBTU-ból és 0,927 ml (6,66 mmol) trietilaminból dimetilformamidban reagáltatva, kromatografálással [szilikagél, metilénklorid/dietiléter (1:1)] történő tisztítás, a terméket tartalmazó frakciók leválasztása és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(H)=0,64; t Ret(I)=23-6 perc; FAB-MS:(M+H)+=650.
225
54. referencia példa: H-(L)-Val-[PheM'NLeu]<-[(L)-Val]-H·3HC1
Az 5. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 396 mg (0,61 mmol) Boc-(L)-Val-[PheN'NLeu] <-[ (L)-Val-Boc]-ból (lásd 53 referencia példát) és 10 ml 4 n, dioxánnal készített sósavoldatból a reakcióoldat liofilizálása után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(K)=0,25; tRt(1)=24,1 perc; FAB-MS : (M+H)+ = 450.
55. referencia példa: N-Tiomorfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN,NLeu]<
[N-tiomorfolino-karbonil-(L)-Val]
A 6. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,16 mmol) H-(L)-Val-[PheN'NLeu] <-[ (L)-Val]-H·3HCl-ból 78,5 mg (0,47 mmol) (4-tiomorfolinil-karbonil)-kloridból [lásd 6a) referencia példát] és 0,172 ml trietilaminból dimetilformamidban reagáltatva, kromatográfiás tisztítás [szilikagél, metilénklorid/metanol (95:5)] és a terméket tartalmazó frakciók metilénklorid/hexán elegyből történő leválasztása, majd dioxánból végzett liofilizálása után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(E)=0,45; tR t(I)=21,4 perc; FAB-MS:(M+H)+=708.
56. referencia példa:
2(R,S)-tetrahidrofúril-metoxi-karbonil-(L)-Val-[ChaN'NLeu]<-[N
-2(R,S)-tetrahidrofuril-metoxi-karbonil-(L)-Val]
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 80 mg (0,22 mmol) H-[ChaN'NLeu]-H·3HCl-ból, 160 mg (0,65 mmol) N
226
-[2(R,S)-tetrahidrofuril-metoxi-karbonil]-(L)-valinból 289 mg (0,65 mmol) BOP-ból, 88 mg (0,65 mmol) HOBt-ból és 4,35 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, kromatográfiás tisztítás (szilikagél, etilacetát) és a terméket tartalmazó frakciók dioxánból végzett liofilizálása után.
Rf(E)=0,21; tR (1)=22,4 perc; FAB-MS:(M+H)+=712.
a)H-[ChaN,NLeu]-H-3HC1:
Az 5. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 150 mg (0,33 mmol) Boc-[ChaN'NLeu]-Boc-ból és 10 ml 4 n, dioxánnal készített sósavoldatból a reakcióelegy liofilizálása után 100 mg (83 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.Rf(K)=0,26.
b)Boc- [ChaN,NLeul-Boc:
200 mg (0,24 mmol) Boc-[PheN,NLeu]-Boc (lásd 12.
referencia példát) 15 ml metanollal készített oldatát 10 mg
Nishimura katalizátor [Rh(III) és Pt(IV)-oxid-monohidrát,
Degussa] jelenlétében 1 atm hidrogén nyomáson hidrogénezzük 4 órán át. A katalizátort ezután kiszűrjük, az oldószert teljesen lepároljuk. A cím szerinti vegyületet metilénklorid/hexán elegyből történő kristályosítás után nyerjük.
Rf(V)=0,21; tRet(I)=26,7 perc.
227
c)N-[2(R,S)-tetrahidro-furil-metoxi-karbonil]-(L)-valin:
Az 50a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 7 g (60 mmol) (L)-valinból és 9,8 g (60 mmol) 2(R,S)-tetrahidrofuril-klórformiátból [Heterocykles 27, 1155 (1988)] 100 ml 2 n nátriumhidroxioldat és 30 ml dioxán elegyében nyerjük a cím szerinti vegyületet két diasztereomer keverékeként. tRet^II^= 23,5 és 23,8 perc.
57. referencia példa: Z-Val-[PheN>NLeu]<-{N-[3-(tetrazol-1-il)
-propionil]-Val]
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,21 mmol) Z-(L)-Val-[PheN,NLeu]-H-ból, 75 mg (0,31 mmol) N-[3-(tetrazol-1-il)-propionil]-(L)-valinból [lásd 44a) referencia példát], 137 mg (0,31 mmol) BOP-ból, 42 mg (0,31 mmol) HOBt-ból és 2 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, metilénklorid/hexán elegyből történő leválasztás és dioxán/tere-butanol elegyből végzett liofilizálás után (a HPLC vizsgálatban két diasztereomer különböztethető meg).
Rf(D)=0,45; tR t(I)=21,l és 21,1 perc; FAB-MS:(M+H)+=708.
a)Z-(L)-Val-[PheN,NLeu]-H:
250 mg (0,43 mmol) Z-(L)-Val-[PheN’NLeu]-Boc-t 5 ml hangyasavban 7,5 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ennyi idő letelte után a HPLC vizsgálat már nem mutat ki kiindulási anyagot
228 [tRet(I)=27,5 perc], a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A kloroformos fázist vattán keresztül szűrjük, majd a szűrletet bepárolva a nyers, cím szerinti vegyületet nyerjük. Rf(K)=0,21; tRet(I)=16,7.
b)Z-(L)-Val-[PheN,NLeu]-Boc :
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 230 mg (0,653 mmol) H-[PheN'NLeu]-Boc-ból, 247 mg (0,98 mmol) Z-(L)-valinból, 434 mg (0,98 mmol) BOP-ból, 133 mg (0,98 mmol) HOBtból és 6,5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, metilénklorid/metanol elegybol diizopropiléter hozzáadásával történő leválasztás után.
Rf(C)=0,71; t Ret(I)=27-5 Perc; FAB-MS:(M+H)+=585.
c)H-[PheN,NLeu]-Boc:
A 17a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 1,27 g (2,84 mmol) N-trifluor-acetil-[PheN'NLeu]-Boc-ból és 24 ml 1 n, vízzel készített nátriumkarbonátoldatból 90 ml metanolban nyerjük a cím szerinti vegyületet, melyet metilénkloridból diizopropiléter hozzáadásával választunk le.
Rf(K)=0,38; tRet(I)=l4,9 perc.
229
d) N-trifluor-acetil- [Phe1^' ^Leu] -Boc :
A 16. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 3 g (11,57 mmol) 2(R)-[1’(S)-(trifluor-acetil-amino)-2’-fenil-etil] -oxiránból [lásd 16d) referencia példát] és 2,3 g (12,15 mmol) terc-butil-3-izobutil-karbazátból [előállítását lásd: J.Chem.Soc. Perkin I, 1712 (1975)] kromatográfiás tisztítás [szilikagél, metilénklorid/dietiléter (20:1)] után nyerjük a cím szerinti •
230 vegyületet.
Rf(W)=0,36; tRet (I)=24'7 Perc·
58. referencia példa: Acetil-Val-[PheN,NLeu]<-[N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil]-Val}
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 140 mg (0,3 mmol) acetil-(L)-Val-[PheN,NLeu]-H·2HCl-bol, 132 mg (0,45 mmol) N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil]-(L)-valinból [előállítását lásd: Synth.,Struct.,Funct., Proc.Am.Pept.Symp., 7., 85, (1981)], 199 mg (0,45 mmol) BOP-ból, 61 mg (0,45 mmól)
HOBt-ból és 3,5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból nyerjük a cím szerinti vegyületet metilénklorid/diizopropiléter elegyből történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után (a HPLC vizsgálatban két diasztereomer különböztethető meg) .
Rf(D)=0,33; tRetC1=17'9 és 18,4 Perc; FAB-MS:(M+H)+=667.
a) acetil-Val- [PheN,I^Leu] -H· 2HC1:
A 2a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 230 mg (0,46 mmol) acetil-(L)-Val-[PheN'NLeu]-Boc-ból nyerjük a cím szerinti vegyületet lioflizálás után.
Rf(D)=0,38; tRet(I)=10,5 perc.
- 231 -
b)acetil-(L)-Val-[PheN> NLeu]-Boc:
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 250 mg (0,71 mmol) H-[PheN,NLeu]-Boc-ból [lásd 57c) referencia példát], 170 mg (1,07 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 471 mg (1,07 mmol) BOP-ból, 144 mg (1,07 mmol) HOBt-ból és 7,1 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból nyerjük a cím szerinti vegyületet metilénkloridból diizopropiléter hozzáadásával történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után.
• Rf(D)=0,59; tRefc(1)=20,5 perc; FAB-MS:(M+H)+=493.
59. referencia példa: N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN,NLeu]<[N-[3-(tetrazol-1-il)-propionil]-Val)
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,19 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN,NLeu]-H·2HCl-ból, 67 mg (0,38 mmol) N-[3-(tetrazol-1-il)-propionil]-(L)-valinból [lásd 44a) referencia példát], 124 mg (0,28 mmol) BOP-ból, 38 mg (0,28 mmol) HOBt-ból és 2,1 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból nyerjük a cím szerinti vegyületet metilénkloridból diizopropiléter hozzáadásával történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után (a HPLCvizsgálat során két diasztereomer különböztethatő meg) . Rf(D)=0,25; és 15<4 Perc; FAB-MS:(M+H)+=687.
- 232 a)N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[Phe^'^Leu]-H·2HC1:
A 2a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 279 mg (0,49 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN'NLeu]-Boc-ból liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(D)=0,46; tR t(II)=30,3 perc; FAB-MS:(M+H)+=464.
233
b)N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[PheN,NLeu]-Boc:
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 250 mg (0,71 mmol) H-[PheN,NLeu]-Boc-ból [lásd 57c) referencia példát], 265 mg (1,07 mmol) N-morfolino-karbonil-(L)-valinból [lásd, 7a) referencia példát] 471 mg (1,07 mmol) BOP-ból, 144 mg (1,07 mmol) HOBt-ból és 7,1 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-
-metil-morfolinoldatból nyerjük a cím szerinti vegyületet metilénklorid/hexán elegyből történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után.
Rf(K)=0,69; tRet(1)=21,5 perc; FAB-MS:(M+H)+=564.
60. referencia példa: N-trifluor-acetil-[Phe^'^Leu]<-[N-[2(R,S)-
-karbamoil-3-fenil-propioni]-(L)-Val]
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 136 mg (0,32 mmol) N-trifluor-acetil-[PheN,NLeu]-H·2HCl-ból, 142 mg (0,49 mmol) N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil]-(L)-valinból [előállítását lásd, Synth.,Sruct.,Fuct., Proc.Am.Pept.Symp., 7., 85, (1981)] 215 mg (0,49 mmol) BOP-ból, 66 mg (0,49 mmol) HOBtból és 3,5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból nyerjük a cím szerinti vegyületet, kromatográfiás tisztítás [szilikagél, kloroform/metanol (15:1)], a terméket tartalmazó frakciók metilénklorid/diizopropiléter elegyből történő leválasztása és dioxán/terc-butanol elegyből végzett liofilizálás után (a HPLC vizsgálatban két diasztereomer különböztethető meg) .
Rf(K)=0,26; tRet(1)=21,6 és 22,0 perc; FAB-MS:(M+H)+=622.
234
a)N-trifluor-acetil-[PheN,NLeu]-H»2HC1:
A 2a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 300 mg (0,67 mmol) N-trifluor-acetil- [PheN,NLeu]-Boc-ból [lásd 57d) referencia példát] liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(W)< 0,1.
61, referencia példa: Z-(L)-Val-[Phe^,NNle]<-[N-[2(R,S)-(N-/2-morfolino-etilZ-karbamoil)-3-metil]-butiril}:
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,17 mmol) Z-(L)-Val-[PheN,NNle]-H·2HCl-ból, 69 mg (0,27 mmol) 2(R,S)-[N-(3-morfolino-etil)-karbamoil]-3-metil-vaj savból [izopropil-malonsav-N-(2-morfolino-etil)-monoamid], 119 mg (0,27 mmol) BOP-ból, 36 mg (0,27 mmol) HOBt-ból és 2,1 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból nyerjük a cím szerinti vegyületet, metilénklorid/diizopropiléter elegybol történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után (a HPLC vizsgálatban két diasztereomer különböztethető meg) . Rf(D)=0,56; tRet(I)=17-2 és 17>6 Perc; FAB-MS:(M+H)+=725.
a)Z-(L)-Val-[PheN,NNle]-H-2HC1:
A 2a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 310 mg (0,53 mmol) Z-(L)-Val-[PheN,NNle]-Boc-ból liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(U)=0,25; tRet(1)=16,4 perc.
- 235 b)Z-(L)-Val·-[PheN,NNle]-Boc:
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 250 mg (0,71 mmol) Z-(L)-Val-[PheN'NNle]-Boc-ból, 268 mg (1,07 mmol) Z-(L)-valinból, 472 mg (1,07 mmol) BOP-ból, 144 mg (1,07 mmol) HOBt-ból és 7,1 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból nyerjük a cím szerinti vegyületet, kromatográfiás tisztítás [szilikagél, metilénklorid/metanol (40:1) és a tarméket tartalmazó frakciók metilénklorid/diizopropiléter elegyből történő leválasztása után.
Rf(X)=0,17; tRet(1)=25,6.
c)H-[PheN,NNle]-Boc:
A 17a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 830 mg (1,85 mmol) N-trifluor-acetil-[PheN,NNle]-Boc-ból nyerjük a cím szerinti vegyületet metilénklorid/diizopropiléter elegyből történő leválasztás után.
Rf(K)=0,54; tRet(1)=15,4.
d)N-trifluor-acetil-[Phe^'^Nle]-Boc:
A 16. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 1 g (3,86 mmol) 2(R)-[1’ (S)-(trifluor-acetil-amino)-2'-fenil-etil]-oxiránból [lásd 16d) referencia példát] és 720 mg (3,86 mmol) terc-butil-3-butil-karbazátból kromatográfiás tisztítás [szilikagél, metilénklorid/dietiléter (20:1)] után a cím szerinti * · ·· • · · · ·»·· · * ··· ·· 0·· · ·
- 236 vegyületet.
Rf(Q)=0,43; tRet(I)=25,3.
e)terc-butil-3-butil-karbazát:
A 4b) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 18,0 g (136,2 mmol) terc-butil-karbazátból és 12,3 ml (136,2 mmol) n-butanalból nyerstermékként a megfelelő terc-butoxi-karbonil-hidrazont (25 g, 99 %) nyerjük, melyet a 4a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 1 g 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 4 atm hidrogén nyomáson hidrogénezünk. A nyersterméket kromatografálással [szilikagél, hexán/etilacetát (1:1)] tisztítjuk így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf(N)=0,44; 1H-NMR (200MHz, CDgOD): 0,92 (t, J=7Hz, 3H); 1,43 (s, 9H) ; 1,30-1,50 (m, 4H) , 2,75 (t, J=7Hz, 2H) .
f)2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-metil-valsav:
A 9. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 7 g (43,7 mmol) racém izopropil-malonsav-monometilészterből [Chem. Bér.
119, (1986)] 6,3 ml (48,1 mmol) amino-etil-morfolinból, 6,6 ml (43,7 mmol) ciánfoszfonsav-dietilészterből és 12,8 ml (91,8 mmol) trietilaminból dimetilformamidban reagáltatva nyerjük a 2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]- 3-metil-vajsav-metilésztert (izopropil-mmalonsav-N-morfolino-etilamid-metilészter). Ezt 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten 28 ml 2 n nátriumhidroxidoldat és 28 ml dioxán elegyében, majd 2 n sósavval savanyítjuk és teljesen bepároljuk. A maradékot etanollal digeráljuk, szűrjük, ·»»
- 237 majd a szűrletet bepárolva nyerjük a cím szerinti vegyületet.
^H-NMR (200 MHz, CD3OD) : 0,95 és 1,00 (2d, J=7Hz, 6H) ; 2,25 (m, 4H); 2,70 (m, 6H), 2,75 (d, J=8Hz, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,75 (m. 4H).
62. referencia példa: Z-Val-[PheN,NNle]<-[N-[3-(tetrazol-l-il)-
-propionil]-Val}
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,18 mmol) Z-(L)-Val-[PheN'NLeu]-H·2HCl-ból [lásd 61a)referencia példát], 65 mg (0,27 mmol) N-[3-(tetrazol-1-il)-propionil]-(L)-valinból [lásd 44a) referencia példát], 119 mg (0,27 mmol) BOPból, 36 mg (0,27 mmol) HOBt-ból és 2,1 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból a cím szerinti vegyületet nyerjük, metilénklorid/diizopropiléter elegyből történő leválasztás és dioxán/terc-butanol elegyből végzett liofilizálás után (a HPLC vizsgálatban két diasztereomer különböztethető meg) . Rf(D)=0,43; tR t(I)=2O,3 és 20,6 perc; FAB-MS:(M+H)+=708.
63. referencia példa: Z-(L)-Val-[PheN,NNle]<-(N-[2(R,S)-(N-/2-
-piridil-metil/-karbamoil)-3-metil]-butiril} (dibenzolszulfonát):
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 95 mg (0,17 mmol) Z-(L)-Val-[PheN,NNle]-H·2HCl-ból [lásd 61a) referencia példát], 60 mg (0,26 mmol) (R, S)-izopropil-malonsav-N-(2-pikolil)-monoamidból, 113 mg (0,26 mmol) BOP-ból, 35 mg (0,26 mmol) HOBt-ból és 2,0 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból kromatográfiás tisztítás [szilikagél, metilénklorid/metanol (15:1)] után szabad amin alakjában nyerjük
- 238 a cím szerinti vegyületet. Ezt metilénkloridban oldjuk, 2 egyenértéknyi mennyiségű benzolszulfonsavval reagáltatjuk és diizopropiléter hozzáadásával leválasztjuk. Terc-butanolból végzett liofilizálás után a dibenzolszulfonát sót nyerjük (a HPLC vizsgálatban két diasztereomer különböztethető meg).
Rf(D)=0,54; t Ret(I)=17'7 és 18<° P^c; FAB-MS: (M+H) +=703.
a)Izopropil-malonsav-N-(2-pikolil)-monoamid:
g (93,6 mmol) izopropil-malonsav-monometilészter [előállítását lásd Chem.Bér. 119, 1196 (1986)] 150 ml tetrahidro- furánnal készített oldatához 10,6 ml (103 mmol) N-metil-morfolint adunk, majd 13,5 ml (103 mmol)izobutil-klórformiátot csepegtetünk hozzá. 30 perc múlva 15,3 ml (150 mmol) 2-pikolilamint öntünk a reakcióelegyhez és a keletkezett szuszpenziót 2 órán át keverjük. Ezután 1 n nátriumhidroxidoldattal és vízzel hígítjuk és metilénkloriddal mossuk. A szerves fázist vattán keresztül szűrjük és bepároljuk. A maradékot kristályosítva az izopropil-malonsav-N-(2-pikolilamid)-metilésztert nyerjük, melyet a 61f) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 2 n nátriumhidroxidoldat és dioxán elegyében a cim szerinti vegyületté hidrolizálunk. tRt(II)=16,0 perc.
64. referencia példa: Z-(L)-Val-[Phe^'^(p-F)Phe]<-{N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-(L)-Vall (benzolszulfonát)
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,16 mmol) Z-(L)-Val-[PheN'N(p-F)Phe]-H-ból [lásd 22a) referencia ♦ ···
Λ · · · * * • ·♦· ··· · « « • · · ······ · ·*« ·· ··· · *
- 239 példát], 59 mg (0,25 mmol) N-[3-(tetrazol-l-il)-propionil]-(L)-valinból [lásd 44a) referencia példát], 109 mg (0,25 mmol) BOPból, 33 mg (0,25 mmol) HOBt-ból és 1,19 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból metilénklorid/diizopropiléter elegyből történő leválasztás után szabad amin alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet. Ezt metilénklorid/metanol elegyben oldjuk, egy egyenértéknyi mennyiségű benzolszulfonsavat adunk hozzá, és a sót hexán hozzáadásával választjuk le. Tercbutanolból végzett liofilizálás után a cím szerinti vegyületet benzolszulfonát-só alakban nyerjük.
Rf(B)=0,49; tR t(I)=21,6 perc; FAB-MS:(M+H)+=760.
65. referencia példa: Metil-szulfonil-[PheN,NPhe]<-[N-fenil-acetil-(L)-Val]
132 mg (0,28 mmol) metil-szulfonil-[PheN,NPhe]-H-2HCl-ot a 7. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 197 mg (0,84 mmol) N-fenil-acetil-(L)-valinnal [előállítását lásd: Mem. Tokyo Univ. Agric. 20, 51 (1978)], 317 mg (0,84 mmol) HBTU-tal és 0,23 ml (1,67 mmol) trietilaminnal dimetilformamidban reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet metanolból dietiléter hozzáadásával vállasztjuk le.
Rf(B)=0,64; tRet(1)=20,2 perc; FAB-MS:(M+H)+=581.
a)Metil-szulfonil-[PheN,NPhe]-H-2HC1:
A 2a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 130 mg (0,28 mmol) metil-szulfonil-[PheN'NPhe]-Boc-ból kiindulva liofi• * «··-« 4 lizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(K)=0,56; tRet(II)=28,5 perc; FAB-MS:(M+H)+=364.
• · 4 » 4· • »*« · · « 4«· • · · ···«»· · ·*♦ ·· *«« ·4
- 240 -
b)Metil-szulfonil-[PheN,NPhe]-Boc:
A 16a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 1,1 g (4,56 mmol) 2(R)- [1' (S)-(metil-szulfonil-amino)-2'-fenil-etil] -oxiránból és 1,11 g (5,02 mmol) terc-butil-3-benzil-karbazátból [előállítását lásd: J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975)] kiindulva a cím szerinti vegyületet 4:1 arányú diasztereomerkeverék alakjában nyerjük. Metilénklorid/hexán elegyből történő átkristályosítás után, ez az arány a kedvezőbb 2S-diasztereomer irányában 10:1-re javítható.
Rf(N)=0,26; tRet(11)=21,3 perc; FAB-MS:(M+H)+=464.
c)2(R)-[1'(S)-(metil-szulfonil-amino)-2'-fenil-etil]-oxirán:
lg (6,8 mmol) l-fenil-buten-2(S)-amin [lásd 16b) referencia példát) 10 ml metilénkloridal készített oldatához 0°C-on 2,36 g (1,36 mmol) metánszulfonsavanhidridet és 1,88 ml (1,36 mmol) trietilamint adunk és egy órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel és telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, a szerves fázist vattán keresztül szűrjük és bepároljuk, így a 2(S) -metil-szulfonamino-l-fenil-3-butént nyerjük. Ennek a nyersterméknek 1 g-ját (4,4 mmol) 30 ml metilénkloridban oldjuk, szobahőmérsékleten 3,05 g (17,7 mmol) 4-klór-perbenzoesavat adunk hozzá és 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet ötször mossuk 10 %-os, vízzel készített nátriumszulfitoldattal, vattán keresztül • ·♦·
- 241 szűrjük és teljesen bepároljuk.
Az H-NMR-vizsgalat szerint a nyerstermék a két, 2(R)- és 2(S)-epimert tartalmazza 4:1 arányban. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,30 és 2,52 (2s, összesen 3H); 2,6-3,2 (m, 5H); 3,55 (m, 1H) ; 7,32 (m, 5H) .
66. referencia példa: Metoxi-karbonil-(L)-Val-[PheN'NLeu]<-[N
-metoxi-karbonil-(L)-Val]:
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 200 mg (0,55 mmol) H-[PheN,NLeu]-H·3HCl-ból [lásd 13a) referencia példát], 291 mg (1,66 mmol) N-mmetoxi-karbonil-(L)-valinból [előállítását lásd: Chem. Lett. 705, (1980)], 735 mg (1,66 mmol)
BOP-ból, 225 mg (1,66 mmol) HOBt-ból és 11 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból metilénklorid/diizopropiléter elegyből történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(U)=0,33; tR t(I)=18,6 perc; FAB-MS:(M+H)+=566.
67. referencia példa: Metoxi-karbonil-(L)-Val-[PheN>N(p-F)Phe]
<-[N-metoxi-karbonil-(L)-Val]:
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 200 mg (0,48 mmol) H-[PheN,N(p-F)Phe]-H·3HCl-ból [lásd 42b) referencia példát], 255 mg (1,45 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valinból [előállítását lásd: Chem. Lett. 705, (1980)], 643 mg (1,45 mmol)
BOP-ból, 196 mg (1,45 mmol) HOBt-ból és 9,7 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból metilénklorid/diizopropiléter elegyből történő leválasztás és dioxánból *«·* * • »*·
- 242 végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(U)=0,22; tRetJ1^19'5 Perc; FAB-MS:(M+H)+=618.
68. referencia példa: Metoxi-karbonil-(L)-Val-[PheN<N(p-CN)Phe] <-[N-metoxi-karbonil-(L)-Val]:
A 37. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 200 mg (0,48 mmol) H-[PheN'N(p-CN)Phe]-H·3HCl-ból [lásd 47a) referencia példát], 250 mg (1,43 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valinból [előállítását lásd: Chem. Lett. 705, (1980)], 631 mg (1,43 mmol) BOP-ból, 193 mg (1,43 mmol) HOBt-ból és 9,5 ml 0,3 mólos, dimetilf ormamiddal készített N-metil-morfolinoldatból kromatográfiás tisztítás [szilikagél, metilénklorid/metanol (15:1)] és a terméket tartalmazó frakciók dioxánból végzett liofilizálása után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(U)=0,31; tRet(I)=18 perc; FAB-MS:(M+H)+=625.
69. referencia példa: Z-(L)-Val-[(p-F)PheN'N(p-F)Phe]<-[N-[2(R,S)-(N-/2-morfolino-etil/-karbamoil)-3-metil]-butiril]
A 18. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 23,0 mg (0,089 mmol) 2(R,S)-[N-(2-morfolino-etil)-karbamoil]-3-metil-vajsavból [lásd 61f) referencia példát] és 45 mg (0,081 mmol) Z(L)-Val-[(p-F)Phe^'^(p-F)Phe]-H-ból [lásd 32. referencia példát] 33,8 mg HBTU-tal 0,76 ml 0,25 mólos, CH^CN-dal készített N-metil-morfolinoldatban reagáltatva dimetilformamid/diizopropiléter elegyből történő leválasztás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rj(P)=0,42; FAB-MS:(M+H)+=795.
··*·
- 243 -
70. referencia példa: Z-(L)-Val-[(p-F)PheN,N(p-F)Phe]<-{N-
- [2(R,S) -(N-/2-piridil-metil/-karbamoil)-3-metil]-butiril}
A 18. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 21,0 mg (0,089 mmol) racém izopropil-malonsav-N-(2-pikolil)-amidből [lásd 63a) referencia példát] és 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheN,N(p-F)Phe]-H-ból [lásd 32. referencia példát] 33,8 mg HBTU-tal 0,76 ml 0,25 mólos, CHgCN-dal készített N-metil-morfolinoldatban reagáltatva dimetilformamid/diizopropiléter elegyből történő leválasztás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(P)=0,52; FAB-MS:(M+H)+=773.
71. referencia példa:
Az előzőekben említett eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
a) Z-(L)-Val-[(p-F)PheN,N(p-F)Phe]<-[(L)-Val]-(N-morfolino-karbonil-Gly);
b) N-morfolino-karbonil-(L)-Val-[(p-F)PheN,N(p-F)Phe]<-[(L)-Val] -(N-morfolino-karbonil-Gly);
c) N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-Asn-[PheN'N(p-F)Phe]<-[(L)-Val]-Z;
d) N-(morfolino-szulfonil)-(L)-Val-[PheN,NLeu]<-[(L)-Val];
e) N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-Asn-[PheN> N(p-F)Phe]<-[(L)-Val]-Z /=1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparagil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin/:
···*
- 244 -
Nitrogén atmoszférában 27 mg (0,107 mmol) Z-valint, 59 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban 47 mg (0,107 mmol) BOP-tal és 14 mg 80,107 mmol) HOBt-lal aktiváljuk és 15 perc múlva 50 mg (0,089 mmol) 1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparagil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-hidrazint adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szoabhőmérsékleten, majd nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, vízzel és telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk metilénkloriddal, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás [szilikagél, etilacetát/etanol 100:3) után tiszta alakban nyerjük a cim szerinti vgyületet.
Rf(D')=0,31; tRet(V)=16,7 perc; FAB-MS:(M+H)+=794.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
i)1- {2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparagil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-hidrazin
A 27. példában (lásd az alábbiakban) leírtakhoz hasonlóan 921 mg (1,39 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparagil]-amino-4-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint (lásd az alábbiakban a 29. példát) 37 ml hangyasavval a cím szerinti vegyületté reagáltatunk és közvetlen használjuk fel a következő reakciólépésben.
W* ·444 f♦··« •· · 4 ·* • ··· ·♦· 4 ·· • · · * ·<·« *9 ··♦ <· ··· 4·
- 245 -
f) N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-Asn-[Phe^'N(p-F)Phe]<-[N-metoxikarbonil-(L)-Val].
1. példa:1-[2(S)-acetoxi-3(S)-[N-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
Nitrogén atmoszférában 200 mg (0,29 mmol) N-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-(L)-Val-[PheN'NCha]<-[N-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-(L)-Val]-t 4 ml tetrahidrofurán és 60 μΐ (0,43 mmol) trietilamin elegyében, 0,5 mg (0,003 mmol) dimetilaminopiridin jelenlétében 40 μΐ (0,43 mmol) ecetsavanhidriddel acetilezünk, 3 órán át, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet három rész metilénklorid, víz, telített nátriumhidrogénkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokból nátriumszulfát felett történő szárítás, bepárlás és oszlopkromatografálás [szilikagél, metilénklorid/metanol 30:1] után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(Z)=0,17; tR (1)=22,5 perc; FAB-MS (M+H)+=736.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)N-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-(L)-Val-[PheN,NCha]<-[N-(2-metoxi-
-etoxi-karbonil)-(L)-Val]:
A 2. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 820 mg (3,74 mmol) N-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-(L)-valint 1,65 g (3,74 mmol) BOP-tal és 505 mg (3,74 mmol) HOBt-lal 25 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban aktiválunk,
246 • ·· ···· ····· •· · · 3· β ··· «·· · ·· • · · · ···· ·9 ··· ·· ··· ··
és 10 perc múlva reagáltatunk 500 mg (1,25 mmol) H-[PheN'NCha]-H-val (hidroklorid-só) [lásd 10a) referencia példát]. A reagáltatást 18 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és 10 %-os citromsavoldattal, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk. A vizes fázist két rész kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és oszlopkromatografáljuk [SiOg, kloroform/metanol 30:1)]. Metilénkloriddal készített oldatból hexán hozzáadásával választjuk le a cím szerinti vegyületet. Rf(T)=0,37; tRet(I)=21,5 perc; FAB-MS (M+H)+=694.
b)Klórhangyasav-(2-metoxi-etil)-észter:
Nitrogén atmoszférában 0°C-on 100 ml (202 mmol) 20 %os, toluollal készített foszgénoldathoz 13,3 ml (168 mmol) 2-metoxi-etanolt csepegtetünk, és 90 percen át 0°C-on, további 18 órán át pedig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel extraháljuk, a szerves fázist vattán keresztül szűrjük és bepároljuk.
IR (CHgClg): többek között 3055(gyenge intenzitású; továbbiakban gy), 2995(gy), 2935(gy), 2895(gy), 2825(gy), 1775(erős intenzitású; továbbiakban e), 1167(e), 1127(e);
1H-NMR (200 MHz, CDClg): 3,38 (s, 3H); 3,64 és 4,44 (2t, J=5Hz, egyaránt 2H).
•α ···· ·
4··· ο · ··
099 ··· 9 ·· • * · »44· ·9
4C4 ·· ··· 40
- 247 -
c)N-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-(L)-valin:
2,59 g (22,1 mmol) L-valin 26,4 ml 2 n nátriumhidroxiddal készített oldatához 3,06 g (22,1 mmol) klórhangyasav-(2-metoxi-etil)-észter 18 ml dioxánnal készített oldatát adjuk és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist 4 n sósavval savanyítjuk és ismét extraháljuk kloroformmal. A utóbb nyert kloroformos fázist szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük. 1H-NMR (200 MHz, CDClg): 0,92 és 0,99 (2d, J=7Hz, 6H); 2,2 (m, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,59 és 4,24 (2m, egyaránt 2H), 4,3 (m, 1H), 5,4 (d, J=9Hz, HN) ; 8,5 (sb, 1H) .
2. példa:1-(2(S)-acetoxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)- (L) -
-valil] -amino-4-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 200 mg (0,33 mmol) N-(2-metoxi-karbonil)-(L)-Val-[PheN,NCha]<-[N-(2-metoxi-karbonil)-(L)-Val]-t 4 ml tetrahidrofurán és 68 μΐ (0,50 mmol) trietilamin elegyében, 1,2 mg (0,01 mmol) dimetilaminopiridin jelenlétében 46 μΐ (0,50 mmol) ecetsavanhidriddel reagáltatunk. A nyerstermék metanollal készített tömény oldatából izopropiléter hozzáadásával választjuk le a cím szerinti vegyületet.Rf(A')=0,42; tRt(1)=22,6 perc; FAB-MS (M+H)+=648.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
• · ·
- 248 -
a) N- (metoxi-karbonil) - (L) -Val- [PheN,I^Cha] < - [N- (metoxi-karbonil) -
- (L) -Val] /=1- {2 (S) -hidroxi-3 (S) - [N- (metoxi-karbonil) - (L) -valil] -amino-4-fenil-butil] -1- (ciklohexil-metil) -2- [N-- (metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin/:
A 2. referencia példában leírtakhoz hasonlóan
1,47 g (8,4 mmol) N-(metoxi-karbonil)-(L)-valint 3,71 g (8,4 mmol) BOP-tal és 1,13 mg (8,4 mmol) HOBt-lal 54 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban aktiválunk, és 15 perc múlva reagáltatunk 1,12 g (2,8 mmol) H-[Phe^'^Cha]-Hval (hidroklorid-só) [lásd 10a) referencia példát]. A reagáltatást 18 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet forgó bepárlóban 50°C-on bepároljuk (-> barna maradék) a maradékot metilénkloridban oldjuk és kétszer mossuk telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal. A vizes fázist két rész metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szűrés [SiO2, metilénklorid/metanol 15:1)] és metanollal készített tömény oldatból diizopropiléterrel történő kétszeri leválasztás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(U)=0,33; tRet(I)=21,5 perc; FAB-MS (M+H)+=606.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
b)N-(metoxi-karbonil)-(L)-valin:
7,0 g g (60 mmol) L-valin 100 ml 2 n nátriumhidroxid és ml dioxán elegyével készített oldatához 5,67 g (60 mmol)
- 249 klórhangyasav-metilésztert (->exoterm reakció) adunk és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist 27 ml 4 n sósavval savanyítjuk és ismét extraháljuk metilénkloriddal. A utóbb nyert metilénkloridos fázist szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük, ^θ/1^7·2 perc ;
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 0,96 (t, J=7Hz, 6H); 2,16 (m,
1H) ; 3,67 (s, 3H) ; 4,06 (m, 1H) , 707 (d, J=8Hz, HNrészben kicserélt^ '
3. példa:1-{2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
Nitrogén atmoszférában 81 mg (0,66 mmol) 2-pikolinsavhoz 4 ml metilénkloridban 0°C-on 56 μΐ (0,4 mmol) 1-klór-N,N,2-trimetil-1-propenamint [B. Haveaux, A. Dekoker, M. Rens, A.R. Sidani, J. Toye, L.Ghosez, M. Murakami, M. Yoshioka és W. Nagata, Organic Syntheses, 59., 26 (1980)] adunk. A rekcióelegyet 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1,3 ml piridint, 100 mg (0,165 mmol) N-(metoxi-karbonil)-(L)-Val-[PheN,NCha] <-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-Val]-t [lásd 2a) példát) és egy spatulahegynyi dimetilaminopiridint adunk hozzá és további 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A sötét színű reakcióelegyet 3 rész metilénklorid, 2 rész telített nátriumhidrogénkarbonátoldat, víz és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. A metilénkloridos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, a bepárlási maradékot oszlopkromatografáljuk (SiO2,
250 etilacetát). így tiszta alakban nyerjük a cim szerinti vegyületet .
Rf (0)=0,23; tRet(1)=22,5 perc; FAB-MS (M+H)+ = 711.
4. példa:
Az előző példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 1-{2(S)-propioniloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L) -
-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
b) 1-{2(S)-butiriloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L) -
-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
c) 1-{2(S)-pentanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2- [N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
d) 1-{2(S)-oktanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
e) 1-{2(S)-dekanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
f) 1-{2(S)-dodekanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L) -
-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
g) 1-{2(S)-pivaloiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)
251
-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil) -2- [N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
h) 1-{2(S)-(2-furil-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
i) 1-{2(S)-(4-imidazolil-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-
-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi--karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
j ) 1-{2(S) -(4-imidazolil-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2- [N(metoxi--karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
k) 1-{2(S)-(3-/4-imidazolil/-propioniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
l) 1-(2(S)-benzoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
m) 1-(2(S)-(2-piridil-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
η) 1-{2(S)-(3-/piridin-2-il/-propioniloxi)-3(S)-[N- (metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi--karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
ο) 1-[2(S)-(kinolin-2-il-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-hidrazin;
p) 1-{2(S) -(amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi252
-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
q) 1-{2(S)-(N-metil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi--karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
r) 1-{2(S)-(N,N-dimetil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi--karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
s) 1-{2(S)-(N-benziloxi-karbonil-N-metil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
t) 1-{2(S)-proliloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) - (L) -valil]-amino-4-fenil-butil·}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
u) 1-{2(S) -(4-morfolino-metil-benzoiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2- [N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
v) 1-{2(S)-(4-klórmetil-benzoiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
w) 1-{2(S)-(3-karboxi-propioniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin.
5. példa:
Az előzőekben említett eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő az 1-70. referencia példák cím szerinti vegyületeiből az olyan monoacetilezett származékokat, melyek mindenkori megfelelő,
253 a butan-2(S)-ólból származtatható központi kétértékű,
-[PHeN,NPhe], -[PHeN,NCha], -[PHeN'NLeu], -[PHeN'NNle],
-[PHeN'N(p-F)Phe], -[(p-F)PHeN'N(p-F)Phe], -[PHeN'N(p-CN)Phe] vagy -[ChaN,NLeu] jelölésű gyökeiben a szabad 2(S)-hidroxicsoport helyett egy 2(S) acetoxicsoport áll.
6. példa:
Az előző példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: (A vegyületek neve után a szögletes zárójelben annak a referencia példának a számát tüntetjük fel, melynek cím szerinti vegyületét kiindulási anyagként alkalmazzuk.)
a) 1-{2(S)-(2-furil-karboniloxi)-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(benzil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 2. referencia példa cím szerinti vegyületébol és furán-2-karbonsavkloridból];
b) 1-{2(S)-pivaloiloxi-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 11. referencia példa cím szerinti vegyületébol és pivalinsavanhidridből];
c) 1-{2(S)-(N-metil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(morfolino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(p-fluor-fenil-metil) -2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 18. referencia példa cím szerinti vegyületébol és N-benziloxi-karbonil-N-metil
254 amino-ecetsavból, majd a keletkezett 2(S)-N-benziloxi-karbonil-N-acetil-amino-vegyületet Pd/C katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá];
d) 1-{2(S)-(N-benziloxi-karbonil-N-metil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(p-fluor-fenil-metil)-2-[N-(N-/morfolino~karbonil/-glicil)-(L)-valil]-hidrazin [a 24. referencia példa cím szerinti vegyületéből és N-benziloxi-karbonil-N-metil-amino-ecetsavkloridból];
e) 1-{2(S)-(N,N~dimetil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-aszpartoil]-amino-4-fenil-butil}-1-(p-fluor-fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin [a 27. referencia példa cím szerinti vegyületébol és dimetilamino-ecetsavkloridból];
f) 1-{2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-[N-(benziloxi-
-karbonil)-(L)-aszpartoil]-amino-4-fenil-butil]-1-(p-fluor-fenil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil])-hidrazin [a 28. referencia példa cím szerinti vegyületébol és 2-piridin-karbonsavkloridból];
g) 1-{2(S)-[4-(morfolino-metil)-benzoiloxi]-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-(p-fluor-fenil)-butil}-1-(p-fluor-fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin [a 31. referencia példa cím szerinti vegyületébol és 4-morfolino-metil-benzoesavból a savkloridon keresztül, N,N,2-trimetil-l-klór-propen-(1)-amin jelenlétében];
- 255 -
h) 1-{2(S)-benzoiloxi-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-(p-fluor-fenil)-butil]-1-(p-fluor-fenil-metil)-2-[N-(N-/2-piridil-metil/-N-metil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 33. referencia példa cím szerinti vegyületéből és benzoilkloridból];
i) 1-{2(S)-(4-klórmetil-benziloiloxi)-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-(p-fluor-fenil)-butil}-1-(p-fluor-fenil-metil)-2-{N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil]-(L)-valil]-hidrazin [a 34. referencia példa cím szerinti vegyületéből és
4-klór-metil-benzoesavból N,N,2-trimetil-1-klór-propen-(1)-amin jelenlétében];
- 256 -
j) 1-{2(S)-(imidazol-4-il-acetiloxi)-3(S)-(N-acetil-valil)-amino-4-fenil-butil)-1-(benzil)-2-(N-acetil-valil)-hidrazin [a 35. referencia példa cim szerinti vegyületéből és 1-tritil-imidazol-4-ecetsavból (tritilkloridból és 4-imidazolil-ecetsavból piridin jelenlétében állítjuk elő) N,N,2-trimetil-l-klór-propen-(1)-amin jelenlétében a tritilcsoporttal védett közbenső vegyületen keresztül, majd a tritil-védőcsoportot, acidolízissel, például trifluorecetsavval kezelve hasítjuk];
k) 1-[2(S)-(2-piridil-acetiloxi)-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(benzil)-2-(N-kinolin-2-il-karbonil-valil)-hidrazin [a 37. referencia példa cím szerinti vegyületéből és 2-piridin-ecetsavból N,N,2-trimetil-l-klór-propen-(1)-amin jelenlétében];
1) 1-{2(S)-(3-piridil-acetiloxi)-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin [a 38. referencia példa cím szerinti vegyületéből és 3-piridin-ecetsavból N,N,2-trimetil-l-klór-propen-(1)-amin jelenlétében] ;
m) 1-[2(S)-(4-piridil-acetiloxi)-3(S)-[N-(3-piridil-acetil)-(L) -valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(3-piridil-acetil) -(L)-valil] -hidrazin [a 39. referencia példa cim szerinti vegyületéből és 4-piridin-ecetsavból N,N,2-trimetil-1-klór-propen-(1)-amin jelenlétében];
- 257 η) 1-{2(S)-(kinolin-2-il-karboniloxi)-3(S)-[N-(N-/2-piridil-metil/-N-metil-amino-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(p-fluor-fenil-metil)-2-[N-(N-/2-piridil-metil/-N-metil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 43. referencia példa cím szerinti vegyületébol és kinolin-2-karbonsavból N,N,2-trimetil-1-klór-propen-(1)-amin jelenlétében];
ο) 1-{2(S)-(2-pirrolidinil-karboniloxi)-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(p-fluor-fenil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 45. referencia példa cím szerinti vegyületébol és prolinból N,N,2-trimetil-l-klór-propen-(1)-amin jelenlétében];
p) 1-{2(S)-propioniloxi-3(S)- [N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(p-ciano-fenil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 48. referencia példa cím szerinti vegyületébol és propánsavanhidridből] ;
q) 1-{2(S)-butiriloxi-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-izoleucil]-amino-4-fenil-butil]-1-(izobutil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-izoleucil]-hidrazin [a 49. referencia példa cím szerinti vegyületébol és vajsavanhidridbol] ;
r) 1-{2(S)-pentanoiloxi-3(S)- [N- (izobutoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(izobutil)-2-[N-(izobutoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 50. referencia példa cím szerinti vegyületéből és pentánsavkloridból];
- 258 s) 1-{2(S)-dekanoiloxi-3(S)-(N-acetil-valil)-amino-4-fenil-butil}-1-(izobutil)-2-(N-acetil-valil)-hidrazin [a 52. referencia példa cím szerinti vegyületéből és dekánsavból N,N,2-trimetil-lklór-propen-(1)-amin jelenlétében];
t) 1-{2(S)-dodekanoiloxi-3(S)-N-valil-amino-4-fenil-butil]-1
-(izobutil)-2-N-valil-hidrazin [a 54. referencia példa, mindkét szabad valil-aminocsoportjánál benziloxi-karbonilcsoporttal
védett cím szerinti vegyületéből Ν,N,2-trimetil-1-klór-propen-(l)-amin jelenlétében és ezt követően a nyert közbenső termékből hidrogenolízissel hasítjuk a benziloxi-karbonil-védőcsoportokat];
u) 1-{2(S)-(3-karboxi-propioniloxi)-3(S)-[N-(tiomorfolino-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(izobutil)-2-[N-(tiomorfolino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 55. referencia példa cím szerinti vegyületéből és szukcinsavanhidridből piridin jelenlétében] ;
v) 1-{2(S)-(4-imidazolil-acetiloxi)-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-
-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(izobutil)-2-[N-(3-/tetrazol
-l-il/-propionil)-(L)-valil]-hidrazin [a 57. referencia példa cím szerinti vegyületéből és l-tritil-4-imidazolilecetsavból a 6j) példához hasonlóan];
w) 1-{2(S)-(furan-2-il-karboniloxi)-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(izobutil)-2-{N-[2(R,S)-karbamoil-3-fenil-propionil]-(L)-valil]-hidrazin [a 58. referencia példa cím szerinti vegyületéből és furán-2-karbonsavkloridból];
- 259 -
x) 1-{2(S)-pivaloiloxi-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(n-butil)-2-[2(R,S)-(N-/2-morfolino-etil/-karbamoil)-3-metil-butiril]-hidrazin [a 61. referencia példa cím szerinti vegyületéből és pivalinsavanhidridből];
y) 1-{2(S)-(N-benziloxi-karbonil-N-metil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(n-butil)-2-[N-(3-/tetrazol-l-il/-propionil)-valil]-hidrazin [a 62. referencia példa cím szerinti vegyületéből a 6d) példában leírtakhoz hasonlóan];
z) 1-{2(S)-(N-metil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(n-butil)-2-{N-[2(R,S)-(N-/2-piridil-metil/-karbamoil)-3-metil]-butiril]-hidrazin [a 63. referencia példa cím szerinti vegyületéből a 2(S)-N-benziloxi-karbonil-N-metil-amino-acetiloxi-származékon keresztül hidrogenolízissel a 6c) példához hasonlóan].
7. példa:
Az előző példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: {A vegyületek neve után a szögletes zárójelben annak a referencia példának a számát tüntetjük fel, melynek cím szerinti vegyületét kiindulási anyagként alkalmazzuk.}
260
a) 1-{2(S)-(N,N-dimetil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(p-fluor-fenil-metil)-2-[N-(3-/tetrazol-l-il/-propionil)-valil]-hidrazin [a 64. referencia példa cím szerinti vegyületébol és dimetilaminoecetsavkloridból];
b) 1-{2(S)-(piridin-2-il-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(izobutil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 66. referencia példa cím szerinti vegyületébol és 2-piridin-karbonsavkloridból];
c) 1-{2(S)-(4-morfolino-metil-benzoiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(p-fluor-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 67. referencia példa cím szerinti vegyületébol és 4-morfolino-metil-benzoesavból (a savkloridon keresztül, N,N,2-trimetil-l-klór-propen-(1)-amin jelenlétében)];
d) 1{2(S)-benzoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(p-ciano-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [a 68. referencia példa cím szerinti vegyületébol és benzoesavanhidridből].
8. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-alliloxi-karbonil-(L)-valil]-
-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-alliloxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin
A 2. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 500 mg « «
261 »· (1,25 romol) H-[PheN'NCha]-H·3HCl-ból [lásd 10a) referencia példát], 753 mg (3,74 mmol) N-alliloxi-karbonil-(L)-valinból,
1,65 g (3,74 mmol) BOP-ból, 505 mg (3,74 mmol) HOBt-ból és 24,7 ml
0,3 mólos, dimetilformamiddal készített
N-metil-morfolinoldatból, metilénkloridból diizopropiléterrel történő kétszeri leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(H)=0,44; tRt(1)=25,5 perc; FAB-MS (M+H)+=658.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
a)Alliloxi-karbonil-(L)-valin:
Az le) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 10 (85,3 mmol) (L)-valinból és
10,3 g (85,3 mmol) allilklórformiátból kiindulva színtelen olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 6,05-5,8 (m, 1H); 5,35 (s, széles, 1H);
5,20 (m, 2H); 4,60 (d, széles, J=6Hz, 2H); 4,33 (m, 1H), 2,25 (m,
1H); 1,00 (d, J=7Hz, 3H); 0,93 (d, J=7Hz, 3H).
9. példa:1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil] -amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil- (L)-valil]-hidrazin
A 2. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 500 mg (1,25 mmol) H-[PheN'NCha]-H·3HCl-ból [lásd 10a) referencia példát], 708 mg (3,74 mmol) N-etoxi-karbonil-(L)-valinból, 1,65
262 g (3,74 mmol) BOP-ból, 505 mg (3,74 mmol) HOBt-ból és 24,7 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból, kromatográfiás tisztítás [SiO2, metilénklorid/dietiléter(1:1)], metilénkloridból diizopropiléterrel történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(H)=0,3; tRet(1)=24,2 perc; FAB-MS (M+H)+=634.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
a)N-etoxi-karbonil-(L)-valin:
Az le) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 10 g (85,3 mmol) (L)-valinból és 9,3 g (85,3 mmol) etilklórformiátból kiindulva színtelen olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDClg): 5,15 (d, széles, 1H); 4,32 (m, 1H), 4,15 (q, J=7Hz, 2H), 2,25 (m, 1H); 1,25 (t, J=7Hz, 3H); 0,98 (d, J=7Hz, 3H); 0,92 (d, J=7Hz, 3H).
10. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-trifluor-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-trifluor-acetil- (L)-valil]-hidrazin
A 2. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 500 mg (1,25 mmol) H-[PheN,NCha]-H·3HCl-ból [lásd 10a) referencia példát], 798 mg (3,74 mmol) N-trifluor-acetil-(L)-valinból, 1,65 g (3,74 mmol) BOP-ból, 505 mg (3,74 mmol) HOBt-ból és 24,7 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból, »♦ * 4 · • ··· ··· Φ φ · * * · · Φ · · · · ·*· ·· ··· · <
- 263 kromatogrfáiás tisztítás [SiO2, metilénklorid/dietiléter (1:1)], metilénkloridból hexánnal történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(H)=0,65; tRet(1)=26,1 perc; FAB-MS (M+H)+=682.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
···» ·
- 264 a)N-trifluor-acetil-(L)-valin:
8,16 g (38,9 mmol) (L)-valin-terc-butilészter és 17,3 ml (124,5 mmol) trietilamin 100 ml metilénkloriddal készített oldatához 0°C-on 6 ml (42,8 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 10 %-os citromsavoldattal és telített
nátriumkloridoldattal mossuk, majd a szerves fázist bepároljuk, így az N-trifluor-acetil-(L)-valin-terc-butilésztert nyerjük sárga olajos anyag alakjában. Ezt 40 ml metilénklorid/trifluorecetsav (1:1) elegyben oldjuk és 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot hexánnal digeráljuk. így a cím szerinti vegyületet szilárd fehér anyag alakjában nyerjük.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 4,32 (d, J=6Hz, 1H); 2,23 (m,
1H); 0,98 (d, J=7Hz, 3H); 0,96 (d, J=7Hz, 3H).
11. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(2-/2-metoxi-etoxi/-etoxi)-
-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(2-/2-metoxi-etoxi/-etoxi)-karbonil-(L)-valil] -hidrazin
A 2. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 500 mg (1,25 mmol) H-[PheN/NCha]-H·3HCl-ból [lásd 10a) referencia példát], 985 mg (3,74 mmol) N-metoxi-etoxi-etoxi-karbonil-(L)-valinból, 1,65 g (3,74 mmol) BOP-ból, 505 mg (3,74 mmol) HOBt-ból és 24,7 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból, kromatográfiás tisztítás [SiO2, kloroform/metanol (30:1)], metilénkloridból hexánnal történő leválasztás és
- 265 dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet .
Rf(T)=0,26; tRet(I)=21,2 perc; FAB-MS (M+H)+=782.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
a)N-(2-/2-metoxi-etoxi/-etoxi)-karbonil-(L)-valin:
19,8 ml (168 mmol) dietilénglikol-monometilétert csepegtetünk 0°C-on 100 ml 20 %-os, toluollal készített foszgénoldathoz, majd egy éjszakán át keverjük szobahőméréskleten. A foszgén felesleget nitrogén átáramoltatásával távolítjuk el, a reakcióoldatot vízzel mossuk és bepároljuk. A nyers 2-(2-metoxietoxi) -etil-klórformiátot (15,6 g , 85,4 mmol) az le) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 10 g (85,4 mmol) (L)-valinnal reagáltatjuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük színtelen gyanta alakjában.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 4,18 (m, 2H); 4,05 (d, J=6Hz, 1H) ;
3,72-3,40 (m, 8H); 3,35 (s, 3H); 2,18 (m, 1H); 0,95 (t, J=7Hz, 6H).
12, példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(2-/2-metoxi-etoxi/-acetil)-
-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil·}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(2-/2-metoxi-etoxi/-acetil-(L)-valil]-hidrazin
A 2. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 500 mg (1,25 mmol) H-[Phe^'^Cha]-H·3HCl-ból [lásd 10a) referencia példát], 873 mg (3,74 mmol) N-(2-metoxi-etoxi)-acetil-(L)-valinból, 1,65 g (3,74 mmol) BOP-ból, 505 mg (3,74 mmol) HOBt-ból • ·4 • · 4 *44
- 266 és 24,7 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból, kromatográfiás tisztítás [SiO2, kloroform/metanol (30:1)], metilénkloridból hexánnal történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet .
Rf(T)=0,23; tRet(1)=21,3 perc; FAB-MS (M+H)+=722.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
a)N-(2-metoxi-etoxi)-acetil-(L)-valin:
g (23,9 mmol) (L)-valin-tere-butilészter, 29,1 g (21,7 mmol) 2-(metoxi-etoxi)-ecetsav és 3,55 g (21,7 mmol) ciánfoszfonsav-dietilészter 30 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0°C-on 6,4 ml (45,7 mmol) trietilamint adunk, majd szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, majd egymást követően 10 %-os citromsavoldattal, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk, az így keletkezett 5,1 g N-metoxi-etoxi-acetil-(L)-valin-terc-butilésztert 1 órán át keverjük 22 ml metilénklorid/trifluorecetsav (1:1) eleggyel. A reakcióelegyet bepárolva a cím szerinti vegyületet színtelen olajos anyag alakjában nyerjük. 1H-NMR (200 MHz, CDClg): 10,0 (s, széles, 1H); 7,62 (d, széles
1H); 4,55 (m, 1H); 4,10 (s, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,40 (S, 3H); 2,28 (m, 1H); 0,98 (d, J=7Hz, 3H); 0,95 (t, J=7Hz, 3H).
- 267 -
13. példa:
Az előző és ezután következő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
A) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(tien-2-il-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
B) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(tien-2-il-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-va lil] -hidrazin;
C) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(tien-2-il-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil] -hidrazin;
D) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-(Ν,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-
-valil] -amino-4-fenil-butil}-1-(tien-2-il-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
E) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-
-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(tien-2-il-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
F) 1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil·}-amino-4-fenil-butil}-1-(tien-2-il-metil)-2-(Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
G) 1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}-1-(tien-2-il-metil) -2-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin.
·4·4 • J4 4 • · ·* * · · 4 f· * · « 4444«·4 ♦ ·· *«» · ·
- 268 -
14. példa:
Az előző és ezután következő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
A) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(2,3,4,5 -tetrahidro-piran-4-il-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil] -hidrazin;
B) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-bútil}-1- (2,3,4,5-tetrahidro-piran-4-il-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
C) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-butil}-1- (2,3,4,5-tetrahidro-piran-4-il-metil) - 2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
D) 1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(2,3,4,5~tetrahidro-piran-4-il-metil)-2-[N-(Ν,Ν-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil] -hidrazin;
E) 1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-
-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(2,3,4,5-tetrahidro-piran-4-il-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
F) 1-{[2(s) -hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}-1-(2,3,4,5-tetrahidro-piran-4-il-metil)-2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
*rk<
!♦♦ ··« * 4·* »« • · 4« • ·*< *·4 4> «« • · · · ··«« €4 ·♦· ·· « »· · «
- 269 -
G) 1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{Ν-[Ν-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}-1-(2,3,4,5-tetrahidro-piran-4-il-metil)-2-(Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin.
15. példa:
Az előző és ezután következő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
A) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-bu- til}-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin:
A 37. referencia példában leírtak szerint 200 mg (0,48 mmol) 1-(2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-hidrazin·3-HCl-ból, 175 mg (1,07 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valinból [lásd 2b) referencia példát], 473 mg (1,07 mmol) BOP-ból, 145 mg (1,07 mmol) HOBt-ból és 8,4 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból kromatográfiás tisztítás [SÍO2, metilénklorid/dietiléter/metanol (10:10:1)], metilénkloridból hexán hozzáadásával történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(K')=0,56; tRet(V)=11,6 perc: FAB-MS (M+H)+=616.
A kiindulási vegyületeteket a következőképpen állítjuk elő:
···* *· !«<«« • ·♦ • ··· ··< 9 ·· • * · · ···♦ « · ·»« *· ··« ·9
- 270 -
a)1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(4-hidroxi-
-fenil-metil)-hidrazin·3-HC1:
A 2a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 470 mg (0,94 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4-fenil-butil]-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil) hidrazinból teljes bepárlás után a maradékot metilénkloriddal digeráljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 7,42-7,15 (m, 7H); 6,92 (d, J=8Hz, 2H);
4,1-3,85 (m, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,1 (m, 2H); 2,8 (m, 2H).
»··*
• ·· ♦♦·· ♦ ·· · · ·· ♦ ·*· ··« 9 9 9 • r * · ···· ·· • ·* 4· ··* ··
- 271 -
b) 1- [2 (S)-hidroxi-3(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4-fenil-butil]-
-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin:
Az 1. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 26,2 g (23,6 mmol) (2R,3S)-1-(3-Boc-amino-2-fenil-etil)-oxiránból és
5,63 g (23,6 mmol) tere-butil-3-(4-hidroxi-fenil-metil)-karbazátból kiindulva etilacetát/diizopropiléter elegyből történő kristályosítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 7,28-7,10 (m, 7H); 6,70 (d, J=8Hz, 2H);
4,7 (m, 4H); 2,95-2,45 (m, 4H); 1,31 (s, 9H), 1,28 (s, 9H). tRet(V)=15,0 perc·
c) :terc-butil-3-(4-hidroxi-fenil-metil)-karbazát:
A 4a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 14 g (106 mmol) 4-hidroxi-benzaldehidből és 14 g (117 mmol) terc-butil-karbazátból kiindulva, 125 ml etanolban reagáltatva nyerjük a 4-hidroxi-benzaldehid-terc-butoxi-karbonil-hidrazont nyerjük (19,8 g, 80 %) . Ennek a terméknek 9,73 g-ját 200 ml tetrahidrofuránban, 0,6 g, 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atm hidrogén nyomáson hidrogénezve, forró metanolból történő kristályosítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 7,18 (d, J=8Hz, 2H); 6,73 (d, J=8Hz, 2H);
3,80 (s, 2H); 1,45 (s, 9H).
B) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)
-valil]-hidrazin;
.·· :··· :
··· ·· · · » · · ···· · • «· ·«· · ··«·
- 272 -
C) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-butil]-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin:
2,0 g (4,68 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-hidrazin·3-HC1 [15A)a) példa], 2,54 g (13,8 mmol) N-etoxi-karbonil-(L)-valin [lásd 9a) referencia példát] és 2,13 ml (13,8 mmol) cián-foszfonsav-dietilészter 45 ml dimetilformamiddal készített oldatát 0°C-ra hűtjük le és 4,0 ml (29,2 mmol) trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, telített nátriumkarbonátoldattal, 10 %-os, vízzel készített citromsavoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk, vattán keresztül szűrjük és bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás [Siö2, metilénklorid/dietiléter/metanol (10:10:1)], és metanol/metilénklorid elegyből diizopropiléter hozzáadásával történő kétszeri leválasztás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(B)=0,41; tRet(V)=12,8 perc; FAB-MS (M+H)+=644.
D) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-[Ν-(N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
E) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-
-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
F) 1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-
273 ··· · · • ···· ··· · ··>·
-karbonil] -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-hidroxi-fenil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
G) 1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-[N- [N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metilamino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-hidroxi-
-fenil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin.
16. példa:
Az előző és ezután következő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
A) 1-{2(S) -hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-bu- til} -1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin:
A 37. referencia példában leírtak szerint 200 mg (0,47 mmol) 1-(2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-hidrazin·3-HCl-ból, 225 mg (1,41 mmol) N-acetil-(L)-valinból, 624 mg (1,41 mmol) BOP-ból, 191 mg (1,41 mmol) HOBt-ból és 9,4 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból kromatográfiás tisztítás [Si02 , metilénklorid/metanol (12:1)], és dioxán/víz/terc-butanol elegyből végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(I')=0,25; tRet(V)=ll,2 perc; FAB-MS (M+H)+=598.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
274
a) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-bútil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-hidrazin·3-HC1:
A 2a) referencia példában leírtakhoz hasonlóan 2,65 g (5,14 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazinból liofilizálás után a cím szerinti vegyületet nyerjük. 1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 7,42-7,15 (m, 7H); 6,92 (d, J=8Hz, 2H); 4,1-3,8 (m, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,1 (m, széles, 2H); 2,75 (m, széles, 2H).
b)1-[2(S)-hidroxi-3(S)-terc-butoxi-karbonil-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin:
Az 1. referencia példában leírtakhoz hasonlóan 3,13 g (11,9 mmol) (2R,3S)-1-(3-Boc-amino-2-fenil-etil)-oxiránból és 3,0 g (11,9 mmol) terc-butil-3-(4-metoxi-fenil)-karbazátból [lásd a 29c) referencia példát] (lásd alább) kiindulva metanol/diizopropiléter elegyből történő kristályosítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 7,3-7,1 (m, 7H); 6,85 (d, J=8Hz, 2H);
3,78 (s, 3H); 3,65 (m, 4H); 2,9-2,5 (m, 4H); 1,25 (s, 9H), 1,20 (s, 9H); tRet(V)=16,6 perc.
tRet(V)=15'° perc·
B) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil
-(L)-valil]-hidrazin:
275
A 37. referencia példában leírtak szerint 200 mg (0,47 mmol) a 16A)a) példában leírtak szerint nyert cím szerinti vegyületből, 247 mg (1,41 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valinból [lásd 2b) példát], 624 mg (1,41 mmol) BOP-ból, 191 mg (1,41 mmol) HOBt-ból és 9,4 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból kromatográfiás tisztítás [Si02 , metilénklorid/metanol (19:1)], és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(A')=0,27; tR t(V)=13,5 perc; FAB-MS (M+H)+=630.
C) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-butil)-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin:
A 37. referencia példában leírtak szerint 200 mg (0,47 mmol) a 16A)a) példában leírtak szerint nyert cím szerinti vegyületből, 267 mg (1,41 mmol) N-etoxi-karbonil-(L)-valinból [lásd 9a) példát], 624 mg (1,41 mmol) BOP-ból, 191 mg (1,41 mmol) HOBt-ból és 9,4 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatból kromatográfiás tisztítás [Si02, metilénklorid/metanol (12:1)], metilénkloridból diizopropiléter hozzáadásával történő leválasztás és dioxánból végzett liofilizálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(I')=0,55; tRet(V)=15,0 perc; FAB-MS (M+H)+=658.
D) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2- [N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
• · ·
- 276 Ε) 1-{2(S) -hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
F) 1-{{2(S) -hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil] -(L) -valil]-hidrazin;
G) 1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-
-fenil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil] -(L)-valil}-hidrazin.
17. példa:
Az előző és ezután következő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
A) 1-{2 (S) -hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
B) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-
-(L)-valil]-hidrazin;
C) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-butil}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
- 277 -
D) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L) -
-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
E) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-
-(L)-valil] -amino-4-fenil-butil]-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
F) 1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-[N- [N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-benziloxi-fenil-metil) -2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
G) 1-{{2(S) -hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N- [N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin.
18. példa:
Az előző és ezután következő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
A) 1-{2(S) -hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-acetil-(L·) -valil]-hidrazin;
B) 1-[2(S) -hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
- 278 -
C) 1- {2 (S) -hidroxi-3 (S) - [N-etoxi-karbonil- (L) -valil] -amino-4-
-fenil-butil]-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
D) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-(Ν,Ν-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
E) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil] -hidrazin;
F) 1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-
-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
G) 1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-(N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}-1-[4-(3,4-dimetoxi-benziloxi)-fenil-metil]-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin.
19. példa:
Az előző és ezután következő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.Ί9
A) 1-{2(S) -hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin ;
B) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
C) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-butil}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
D) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
E) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-
-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil) -2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil] -hidrazin;
F) 1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-(Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil) -2-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
G) 1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[Ν-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin.
- 280 -
20. példa:
Az előző és ezután következő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
A) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
B) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-butil]-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
C) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-butil]-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
D) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil] -2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
E) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi~etil/-amino-karbonil)-
-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil] -2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
F) 1-{[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil] (L)-valil]-hidrazin;
- 281 -
G) 1-{(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil-metil]-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin.
21. példa:
Az előző és ezután következő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
A) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-
-butil]-1-(metilén-3,4-dioxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
B) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(metilén-3,4-dioxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
C) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-butil]-1-(metilén-3,4-dioxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil- (L)-valil]-hidrazin;
D) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(metilén-3,4-dioxi-fenil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
E) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(metilén-3,4-dioxi-fenil-me• · ·· 9
- 282 til)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
F) 1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N- [N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-aminokarbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(metilén-3,4-dioxi-fenil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil·}-hidrazin;
G) 1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-
-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil}-1-(metilén-3,4-dioxi-fenil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin;
Η) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenilbutil}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
I) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-
-fenil-butil}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
J) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N-etoxi~karbonil- (L)-valil]-hidrazin;
K) 1- [2(S) -hidroxi-3(S)-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil] - amino-4-fenil-butil}-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N-(Ν,Ν-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
L) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)
283
-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-[N- (N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
Μ) 1-{(2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil) -amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-{N- [N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
N) 1-{(2(S)-hidroxi-3(S)-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]- (L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-2-{N- [N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-kar bonil]-(L)-valil]-hidrazin.
22. példa:
Az előző és ezután következő példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
A) 1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-acetil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-acetil-(L)-valil]-hidrazin;
B) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
C) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-etoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin;
··- 284 -
D) 1- {2 (S) -hidroxi-3 (S) - [N- (N,N-dimetil-amino-karbonil) - (L) -valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-(N,N-dimetil-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
E) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-
-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-(N-/2-metoxi-etil/-amino-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
F) 1-{{2(S)-hidroxi-3(S)-(N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-bifenilil-metil)-2-{N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-amino-karbonil]-(L)-valil]-hidrazin;
G) 1-{(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-
-amino-karbonil]-(L)-valil}-amino-4-fenil-butil·}-1-(4-bifenilil-metil)-2-[N-[N-(2-/morfolin-4-il/-etil)-N-metil-amino-karbonil]-(L)-valil}-hidrazin.
23. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-
-amino-4-ciklohexil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin mg Nishimura-katalizátor [Rh(III)- és Pt(VI)-oxidmonohidrát, Degussa] jelenlétében 100 mg (0,165 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint [lásd 2a) példát] 8 ml metanollal készített oldatban csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katap lizátort Celit -en keresztül szűrjük és a szűrletet bepároljuk,
- 285 így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
FAB-MS (M+H)+=612.
24. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(n-propiloxi-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(n-propiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
100 mg (0,152 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint (lásd 8. példát) 4 ml metanollal készített oldatát 50 mg 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten p hidrogénezzük. A katalizátort Celit -en (Kieselgur; Fluka Svájc) keresztül szűrjük és a szurletet bepároljuk, a maradékot diizopropiléterrel digerálva a tiszta cím szerinti vegyületet nyerjük. FAB-MS (M+H)+=662.
25. példa:1-{2(R)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-
-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin mg (0,186 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint [lásd
2b) példát] nitrogén atmoszférában, 82 mg (0,186 mmol) BOP-tal és 25 mg (0,186 mmol) HOBt-lal 1,24 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban aktiválunk és 15 perc múlva 25 mg (0,062 mmol) 1-[2(R)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil) -hidrazint (hidroklorid alakban) adunk hozzá és 18 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk a
286 maradékot 3 rész metilénklorid, két rész telített nátriumhidrogénkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. Oszlopkromatografálás [Si02 , metilénklorid/metanol 99:1 -> 15:1], és tömény, dioxánnal készített oldatból diizorpoliéterrel történő leválasztás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. tR(V)=!4,7 perc; FAB-MS (M+H)+=606.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)2(R)-[1'(S)-(trifuor-acetil-amino)-2'-fenil-etil]-oxirán [A 16d) referencia példához változat]
14,5 g (60 mmol) N-trifluor-acetil-l-fenil-buten-2(S)-amin [lásd 16c) referencia példát] 600 ml kloroformmal készített oldatához 54,28 g (314 mmol) m-klór-perbenzoesavat adunk és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet kétszer mossuk 10 %-os nátriumszulfitoldattal, kétszer telített nátriumkloridoldattal, majd vízzel és végül telített nátriumkloridoldattal. A vizes fázisokat kétszer extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálás [SiO2, hexán/etilacetát (2:1)] után a cím szerinti vegyületet a 2(R)- és 2(S)-epimer 6:1 arányú keverékeként nyerjük.
Rf(F)=0,41; Rf(N)=0,6; tRet(V)=12,6 perc;
1H-NMR (200 MHz, CDClg): többek között: 4,08 [m, 1/7H, HC(2(S))], 4,47 [m, 6/7H, H-C(2(R))].
287 .’· r·* j ··., • * * · · 4 * * * * · ···«·· *» *· ··» · .
b) 1-(2(S)-hidroxi-3(S) -(trifluor-acetil-amino)-4-fenil-butil}-1-
-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin és 1-{2(R)-hidroxi-3(S)-(trifluor-acetil-amino)-4-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin:
Nitrogén atmoszférában 2,5 g (9,65 mmol) 2(R)-[1'(S)-(trifuor-acetil-amino)-2'-fenil-etil]-oxiránt [14 % 2(S)-epimert tartalmaz] és 2,2 g (9,65 mmol) terc-butil-3-ciklohexil-metil-karbazátot [lásd 4a) referencia példát] 31 ml metanolban oldunk és 18 órán át reagáltatunk 75°C-on. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kromatografáljuk [SiO2, toluol/ecetsav 10:1]. Fő termékként először a 2(R)-, utána pedig a 2(S)-epimert eluáljuk. 2(S)-epimer: Rf(I)=0,7; tR t(V)=18,5 perc. Elemanalízis:
számított: C 59,12 %, H 7,44 %, N 8,62 %; mért: C 59,10 %, H 7,09 %, N 8,81%.
2(R)-epimer: Rf(I)=0,6; tRet(V)=18,5 perc; FAB-MS (M+H)+=488.
c)1-[2(R)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-
-2- (terc-butoxi-karbonil)-hidrazin:
Nitrogén atmoszférában 326 mg (0,669 mmol) 1-{2(R)-hidroxi-3(S)-(trifluor-acetil-amino)-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin 52 ml metanollal készített oldatát 70°C-ra melegítjük és 17 ml 1 mólos, vízzel készített káliumkarbonátoldatot csepegtetünk hozzá, majd órán át keverjük 70°C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot három rész metilénklorid, két rész víz és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat ♦ ·· t
Γ· ’* t ·
« ····
- 288 nátriumszulfát felett szárijuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, melyet közvetlen használunk fel a következő reakciólépésben.
1H-NMR (200 MHz, CD^OD): 1,42 (s, 9H, Boc); 0,8-2,1 (m, UH, ciklohexil); 2,4-3,0 (m, 6H); 3,1 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 7,28 (m, 5H) .
d)1-{2(R)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil·}-1-(ciklohexil-metil)-hidrazin:
mg (0,204 mmol) 1-[2(R)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin 2 ml dioxánnal készített oldatához 2 ml 4 n, dioxánnal készített sósavoldatot adunk, 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd liofilizáljuk. A nyersterméket azonnal felhasználjuk a fenti reakcióban.
26. példa:1-(2(R)-hidroxi-3(R)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-
-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
315 mg (1,80 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint [lásd
2b) példát] nitrogén atmoszférában, 795 mg (1,80 mmol) BOP-tal és
267 mg (1,80 mmol) HOBt-lal 12 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban aktiválunk és 15 perc múlva
240 mg (0,60 mmol) 1-[2(R)-hidroxi-3(R)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-hidrazin-hidrokloridsót [lásd 10a referencia példát, = H-[PheN,NCha]-H·3HC1, (D)-N-Boc-fenil-alaninból állítjuk elő] adunk hozzá és 48 órán át reagáltatunk. A reakcióé289 • 99 ·
|·’· t ··*» '·· · · ,
...· *··· ’ · ··· · ·
legyet nagyvákuumban bepároljuk a maradékot 3 rész metilénklorid, két rész telített nátriumhidrogénkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. Oszlopkromatografálás [SiO2, metilénklorid/metanol (19:1)], és metilénklorid/diizopropiléter eleggyel végzett digerálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(B')=0,60; tRet(V)=14,7 perc; FAB-MS (M+H)+=606.
27. példa:1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(benziloxi-karbonil-amino)-4fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
Nitrogén atmoszférában, 0,28 mmol 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(benziloxi-karbonil-amino)-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-hidrazin és 54,3 mg (0,31 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valin [lásd 2b) példát] 3,36 ml 0,25 mólos, CHgCN-dal készített
N-metil-morfolinoldattal készített oldatához 117,6 mg (0,31 mmol) HBTU-ot adunk és három órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ez alatt az idő alatt a kezdetben tiszta oldatból a tiszta cím szerinti vegyület csapadék alakjában kiválik, ezt szűrjük és 3 ml CHgCN/diizopropiléter (1:2) eleggyel mossuk. R^(I)=0,22; tRet^V^=15,4 perc; FAB-MS (M+H)+=577. A cím szerinti vegyület további mennyiségét nyerjük, ha a szűrletet bepároljuk, a maradékot 3 rész etilacetát, 2 rész telített nátriumhidrogénkarbonátoldat, víz és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk, majd a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és a maradékot diizopropiléterrel digeráljuk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
290
a)1-[2(S-hidroxi-3(S)-(benziloxi-karbonil-amino)-4-fenil-
-butil]-1-(fenil-metil)-2-(tere-butoxi-karbonil)-hidrazin:
Nitrogén atmoszférában 220 mg (0,57 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin {=H-[PheN'NPhe]-Boc, lásd 30b) referencia
példát} 15 ml dioxán/víz (1:1) eleggyel készített oldatához és
408 mg (2,9 mmol) káliumkarbonáthoz 120 mg (0,69 mmol) klórhangyasav-benzilésztert adunk és 16 órán át reagáltatunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez káliumhidrogénszulfát- oldatot adunk, 3 rész etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hexánnal végzett digerálás után a tiszta cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf (1)=0,52,- tRet(V)=17,l perc; FAB-MS (M+H)+=520.
b)1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(benziloxi-karbonil-amino)-4-fenil-butil]-1- (fenil-metil)-hidrazin:
ml hangyasavban 148 mg (0,28 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(benziloxi-karbonil-amino)-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint oldunk és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk és a maradékot három rész etilacetát, 2 rész nátriumhidrogénkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat közt megoszlatjuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
Rf (I)=0,50; tRet(V)=ll,8 perc.
····
- 291 -
28. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil] -
-amino-4-ciklohexil-butil}-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
A 16B) példában leírtakhoz hasonlóan 91,7 mg (0,52 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)-valint [lásd 2b) példát], 232 mg (0,52 mmol) BOP-tal és 70,7 mg (0,53 mmol) HOBt-lal 3,5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban
mg (0,174 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-ciklohexil-butil]-1-(fenil-metil)-hidrazinnal (hidrokloridsó alakjában) reagáltatunk 18 órán át. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk a maradékot 3 rész metilénklorid, két rész telített nátriumhidrogénkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. Tömény, dimetilformamiddal készített oldatból diizoporpiléterrel történő leválasztás után a tiszta, cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf(G')=0,61; t Ret(v)=14-7 perc; FAB-MS (M+H)+=606.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)N-3 (S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hidroxi-4-ciklohexil-1-trimetil-
-szilil-bután:
2,94 g Nishimura katalizátor [Rh(III)- és Pt(VI)-oxidmonohidrát, Degussa, Németország] jelenlétében 25 g (81,3 mmol) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hidroxi-4-fenil-l-trimetil-szililbutánt (előállítását lásd: EP-532466-A2, 42. oldal) 882 ml metanollal készített oldatban csökkentett nyomáson,
- 292 ρ szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort Celit -en keresztül szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf(I)=0,7; FAB-MS (M+H)+=344.
293
b) l-ciklohexil-3-buten-2 (S) -amin:
23,1 g (67,2 mmol) 3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hidroxi-4-ciklohexil-1-trimetil-szilil-bután 460 ml metilénkloriddal készített oldatához 5°C-on 42,2 ml (336 mmol) körülbelül 48 %-os, dietiléterrel készített bórtrifluoridoldatot adunk. A reakcióele gyet 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 3 mólos nátriumkarbonátoldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és
kétszer extraháljuk metilénkloriddal. A szerves extraktumokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
c)N-Boc-l-ciklohexil-3-buten-2(S)-amin:
8,2 g (53,5 mmol) l-ciklohexil-3-buten-2(S)-amin 110 ml metilénkloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 15,2 g (69,5 mmol) Boc-anhidridet adunk. A reakcióelegyet 17 órán át
keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 %-os citromsavoldattal kétszer, ezután pedig vízzel és telített nátriumkloridoldattal extraháljuk. A vizes fázisokat még kétszer mossuk metilénkloriddal·, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálás [SiO2, hexán/etilacetát (4:1)] után a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf (1)=0,8.
294
d)2(R)-[11(S)-(Boc-amino)-21-ciklohexil-etil]-oxirán:
2,5 g (9,86 mmol) N-Boc-l-ciklohexil-3-buten-2(S)-amin ml kloroformmal készített oldatához 8,5 g (172 mmol) m-klór-perbenzoesavat adunk és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten.
A reakcióelegyet 10 %-os nátriumszulfitoldattal, telített nátriumkarbonátoldattal, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk. A vizes fázisokat metilénkloriddal még kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátríumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálás [SiC>2,
Hexán/etilacetát (5:1)] után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(L)=0,22.
e) 1-[2(S) -hidroxi-3(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-4-
-ciklohexil-butil]-1-(fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin:
Nitrogén atmoszférában 200 mg (0,745 mmol) 2(R)-[1’(S)-(Boc-amino)-2'-ciklohexil-metil]-oxiránt és 165 mg (0,745 mmol) terc-butil-3-benzil-karbazátot [J.Chem.Soc., Perkin I, 1712 (1975)] 6 ml metanolban 2 napon át keverünk 75°C-on. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a terméket metilénkloriddal készült tömény oldatból hexán hozzáadásával választjuk le. (1)=0,54
f)1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-ciklohexil-buti!]-1-(fenil-metil)-hidrazin (hidrokloridsó):
mg (0,183 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(terc-butoxi-
- 295 -karbonil-amino)-4-ciklohexil-butil]-1-(fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint a levegő-nedvesség kizására mellett 0,5 ml 4 n, dioxánnal készített sósavoldattal reagáltatunk öt órán át, szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet liofilizáljuk, és a liofilizátumot közvetlen használjuk fel a következő reakciólépésben.
29. példa:A)1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-
-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin
5°C-on 940 mg (3,27 mmol) kinolin-2-karbonil-(L)-aszparagint (hidrokloridsó alakban) oldunk 35 ml tetrahidrofuránban és 736 mg (3,57 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. 10 perc múlva 482 mg (3,57 mmol) HOBt-t, 0,82 ml (7,44 mmol) N-metil-morfolint és 1,165 g (2,98 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint adunk a reakcióelegyhez és szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. Ezután szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 3 rész etilacetát, telített nátriumhidrogénkarbonátoldat, víz és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálás (SiO2, etilacetát) után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(O)=0,16; tRet(V)=16,5 perc; FAB-MS (M+H)+=661.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
296
a)Kinolin-2-karbonil-(L)-aszparagin-tere-bútilésztér:
A 29. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 5,45 g (31,4 mmol) kinaldinsavat 161 ml tetrahidrofuránban 7,08 g (34,3 mmol) diciklohexil-karbodiimiddel, 4,63 g (34,3 mmol) HOBt-lal és 5,38 g (28,6 mmol) (L)-aszparagin-terc-butilészterrel (Bachem, Bubendorf, Svájc). Szűrés, extrahálás és oszlopkromatografálás [SiO2, etilacetát/hexán (3:1)] után a tiszta, cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf (0=0,15; ΡΚΘϋ(ν)=12'2 Perc; FAB-MS (M+H)+=344.
b)Kinolin-2-karbonil-(L)-aszparagin (hidrokloridsó):
Nitrogén atmoszférában 4,0 g (11,6 mmol) kinolin-2-karbonil-(L)-aszparagin-terc-butilésztert oldunk 40 ml 4 n, dioxánnal készített sósavoldatban. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Eközben a termék szilárd anyag alakjában kiválik. Ezt szűrjük és diizopropiléterrel mossuk, így tiszta alakban nyerjük a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 3,02 (d, J=6Hz, 2H); 5,09 (t, J=6Hz,
1H); 7,92 (m, 1H), 8,12 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,4 (m, 2H); 9,03 (m, 1H) .
c)1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-
-metil)-2-(tere-butoxi-karbonil)-hidrazin:
Nitrogén atmoszférában 2,0 g (4,10 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(trifluor-acetil-amino)-4-fenil-butil] -1-(ciklo297
hexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint [lásd 25b) példát] oldunk 316 ml metanolban 70°C-ra melegítve, majd 103 ml 1 mólos, vízzel készített káliumkarbonátoldatot adunk hozzá és 18 órán át keverjük 70°C-on. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk, a maradékot 3 rész metilénklorid, két rész víz és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. 1H-NMR (200 MHz, CD^OD): 1,42 (s, 9 H, Boc); 0,8-2,1 (m, 11H, ciklohexil); 2,35-3,0 (m, 7H); 3,51 (m, 1H); 7,25 (m, 5H).
B)1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin
0°C-on 4,69 g (12,2 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazinhoz 250 ml tetrahidrofuránban 3,84 g (13,4 mmol) kinolin-2karbonil-(L)-aszparagint (hidrokloridsó) [lásd 29A)b) példát] adunk. A keletkezett szuszpenzióhoz 2,18 g (13,4 mmol) HOBt-t, 2,67 g (13,4 mmol) dicikohexil-karbodiimidet és 2,14 ml (19,5 mmol) N-metil-morfolint adunk, és 30 percen át 0°C-on, majd 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet körülbelül 50 ml térfogatúra pároljuk be. A finom szuszpenziót metilénkloridban felvesszük, nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk és a vizes fázist két rész etilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vattán keresztül szűrjük bepároljuk, majd tömény,
298 metanol/metilénklorid eleggyel készített oldatból diizopropiléter és végül hexán hozzáadásával leválasztjuk, így a tiszta cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf(P)=0,41; tRet(V)=14,8 perc; FAB-MS (M+H)+=655.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a)1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(trifluor-acetil-amino)-4-fenil-butil]-1-
-(fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin:
[a 30a) referencia példa javított változata]
Nitorgén atmoszrérában 2,49 g (79 mmol) 2(R)-[1'(S)-(trifluor-acetil-amino)-2'-fenil-etil]-oxiránt [lásd 25a) példát] és 17,56 g (79 mmol) terc-butil-benzil-karbazátot [J.Chem., Perkin 1,1712 (1975)] 300 ml etanolban 20 órán át melegítünk 80°C-on. Lehűtés, majd kezdődő kristályosodásig végzett részleges bepárlás, szűrés és kevés etanollal történő mosás után a tiszta cím szerinti vegyületet nyerjük.
tRet(V)= 16,1 Perc; FAB-MS (M+H)+=482.
XH-NMR (200 MHz, CDgOD): 1,30 (s, 9H); 2,70 (m, 2H); 2,83-3,08 (m, 2H); 3,76 (m, 1H); 3,85 (s, 2H), 4,21 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 10H) .
b)1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-
-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin:
[a 30b) referencia példa javított változata]
Nitrogén atmoszférában 6,0 g (12,5 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(trifluor-acetil-amino)-4-fenil-butil]-1-
- 299
-(fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint oldunk 420 ml metanolban, 80°C-ra melegítve, majd 125 ml 1 mólos, vízzel készített káliumkarbonátoldatot csepegtetünk hozzá 15 perc alatt, ezután pedig 18 órán át keverjük 80°C-on. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 3 rész metilénklorid, víz és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk. A szerves fázisokat vattán keresztül szűrjük és bebepároljuk. így a cim szerinti vegyületet nyerjük.
tRet(V) 11,5 Perc; 1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 1,29 (s, 9H); 2,5-3,05 (m, 5H); 3,56 (m, 1H); 3,8-3,95 (AB, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H).
C)1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1- [ (p-metoxi-fenil)-metil]-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin
A 29B) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 7,00 g (16,8 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butil]-1-[(p-metoxi-fenil)-metil]-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint 400 ml tetrahidrofuránban 5,3 g (18,5 mmol) kinolin-2-karbonil-(L)-aszparaginnal (hidrokloridsó) [lásd 29A)b) példát], 3,0 g (18,5 mmol) HOBt-lal, 3,8 g (18,5 mmol) diciklohexil-karbodiimiddel és 5 ml N-metil-morfolinnal reagáltatunk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük és nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal kétszer mossuk. A vizes fázisokat két rész etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálás (SiOg, etilacetát) után a
- 300 tiszta cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf(O)=0,59; tRet(V)=14- 5 perc; FAB-MS (M+H)+=685.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő;
a)p-(metoxi-fenil)-karbaldehid-terc-butoxi-karbonil-hidrazon:
Védőgáz atmoszférában 65 ml (534 mmol) frissen desztillált ánizsaldehidet oldunk 850 ml etanolban, majd 70,6 g (534 mmol) terc-butil-karbazátot adunk hozzá és 3 órán át melegítjük 80°C-on. A reakcióelegyet bepárolva nyerjük a cím szerinti vegyületet .
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 1,53 (s, 9H); 3,82 (s, 3H); 6,94 és 7,64 (2d, J=9Hz, egyaránt 2H) ; 7,86 (s, 1H).
b)terc-butil-3 -(p-metoxi-fenil-metil)-karbazát:
11,5 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében
130 g (520 mmol) p-(metoxi-fenil)-karbaldehid-terc-butil-karbonil-hidrazont 1,3 liter tetrahidrofuránban hidrogénezünk. A katalizátort CelitR-en keresztül szűrjük, a szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 1,44 (s, 9H); 3,77 (s, 3H); 3,83 (s,
2H); 6,87 és 7,26 (2d, J=8Hz, egyaránt 2H).
• *
- 301 -
c)1-[2(S)-hidroxi-3(S) -(trifluor-acetil-amino)-4-fenil-bútil]-1-
-fp-(metoxi-fenil)-metil]-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin:
Védőgáz atmoszférában 15 g (57,9 mmol) 2(R)-[1'(S)-(trifluor-acetil-amino)-2'-fenil-etil]-oxiránt [lásd 25a) példát] és 14,6 g (57,9 mmol) terc-butil-3-(p-metoxi-fenil-metil)-karbazátot 220 ml etanolban 18 órán át melegítünk 80°C-on Lehűtés, bepárlás és diizopropiléterrel végzett digerálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(F)=0,42; tRet(V)=15,8 perc.
d)1-[2(S)-hidroxi-3(S)-amino-4-fenil-butill -1-[p-(metoxi-fenil)-
-metil]-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin:
A 29B)b) példában leírtakhoz hasonlóan 19,7 g (38,4 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(trifluor-acetil-amino)-4-fenil-butil]-1-[p-(metoxi-fenil)-metil]-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint 384 ml 1 mólos káliumkarbonátoldattal a cím szerinti vegyületté hidrolizálunk. Rf(G')=0,4.
30. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-
-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil·}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
Nitrogén atmoszférában 100 mg (0,178 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-hidrazint [lásd 71e)i) referencia példát] és 34 mg (0,196 mmol) N-metoxi-karbonil-(L)···* * »« »·« ··
- 302 -
valint [lásd 2b) példát] 1,75 ml 0, 3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban oldunk, 74 mg (0,196 mmol) HBTU-ot adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük. Mivel 3 nap múlva még nem reagált el az összes hidrazin további 0,3 egyenértéknyi mennyiségű N-metoxi-karbonil-(L)-valint és HBTU-ot adunk a reakcióelegyhez 0,48 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban. 18 óra múlva a reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, a vizes fázisokat kétszer extraháljuk metilénkloriddal, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálás [SiO2, metilénklorid/metanol (15:1)] és diizopropiléter eleggyel végzett digerálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(A')=0,17,- tRet(V)=14,6 perc; FAB-MS (M+H)+=718.
31. példa: 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-aszparaginil] -amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-(3,3-dimetil-butiril)-hidrazin
Védőgáz atmoszférában 100 mg (0,178 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3 (S) - [N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-hidrazint [lásd 71e)i) referencia példát] és 25 μΐ (0,196 mmol) 3,3-dimetil-vajsavat 1,75 ml 0, 3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban oldunk, 74 mg (0,196 mmol) HBTU-ot adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük. Mivel 18 óra múlva még nem reagált el az összes hidrazin további 0,3 egyenértéknyi mennyiségű 3,3-dimetil-
303 vaj savat és HBTU-ot adunk a reakcióelegyhez 0,5 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban. A feldolgozást a 30. példában leírtakhoz hasonlóan végezzük. Oszlopkromatografálás [SiO2, etilacetát/etanol (20:1)] és diizopropiléter eleggyel végzett digerálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(E')=0,23,- tRet(V)=15,6 perc; FAB-MS (M+H)+=659.
32, példa:1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-
-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butil-amino-karbonil)-hidrazin
Védőgáz atmoszférában 100 mg (0,178 mmol) l-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-hidrazint [lásd 71e)i) referencia példát] oldunk 0,7 ml tetrahidrofuránban és 19 μΐ (0,196 mmol) terc-butil-izocianáttal reagáltatjuk szobahőmérsékleten 17 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, 5 %-os citromsavoldattal, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, a szervetlen fázisokat etilacetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálás [SiO2, etilacetát/etanol (10:1)] után a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf(F')=0,16; tR t(V)=15,3 perc; FAB-MS (M+H)+=660.
• 9
- 304 -
33. példa:1-[2(S)-hidroxi-3(S)- [N-(kinolin-2-il-karbonil)- (L) -
-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2- (benzil-amino-karbonil)-hidrazin
A 32. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk
100 mg (0,178 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-il-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil·) -hidrazint [lásd 71e)i) referencia példát] 0,7 ml tetrahidrofuránban 21 μΐ (0,196 mmol) benzil-izocianáttal. Oszlopkromatografálás [SiO2, metilénklorid/metanol (15:1)] után a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf(A')=0,12; tRet(V)=15,5 perc; FAB-MS (M+H)+=694.
34, példa:1-{2(S)-butiriloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
200 mg (0,33 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin [lásd 2a) példát] 2,6 ml dioxán és 0,4 ml piridin elegyével készített jéggel hűtött keverékéhez 50 μΐ (0,495 mmol) vajsavkloridot és 2 mg (0,017 mmol) dimetilaminopiridint adunk. 18 órán át reagáltatunk szobahőmérsékleten, a reakcióelegyben ezután még HPLC-vizsgálattal kimutatható 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin jelenléte, ezért még további 0,75 egyenértéknyi mennyiségű vajsavkloridot és néhány szem dimetil• * ··♦·
- 305 aminopiridint adunk hozzá. További 18 óra elteltével egy harmadik adag, 1,5 egyenértéknyi mennyiségű vajsavkloridot adunk a reakcióelegyhez és még egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten (>HPLC:telj esen reagált). Ezután etilacetáttal hígítjuk, 2 rész telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, vízzel és telített nátriumkarbonátoldattal mossuk, a vizes fázisokat etilacetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot ultrahang-fürdőben hexánnal digeráljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf (0)=0,67,- tR t(V)=17,2 perc; FAB-MS (M+H)+ = 676.
35. példa:1-{2(S)-palmitoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
A 34. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 200 mg (0,33 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)- [N-(metoxi-karbonil)- (L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint [lásd 2a) példát] 2,6 ml dioxán és 0,4 ml piridin elegyében 0,15 ml (0,495 mmol) palmitinsavkloriddal és 2 mg (0,017 mmol) dimetilaminopiridinnel reagáltatunk. A reakció teljessé tétele érdekében további 0,3 ml palmitinsavkloridot és kevés dimetil-aminopiridint adunk a reakcióelegyhez, keverjük és extraháljuk. Oszlopkromatografálás [SiO2, etilacetát/hexán (3:2)] után a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf(H’)=0,47; tRet(V)=25,2 perc; FAB-MS (M+H)+=844.
• «Γ>
♦ ·« »«
- 306 -
36. példa:1-[2 (S) -(metoxi-acetoxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-
-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
A 34. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 200 mg (0,33 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint [lásd 2a) példát] 2,6 ml dioxán és 0,4 ml piridin elegyében 50 μΐ (0,495 mmol) metoxi-ecetsavkloriddal és 2 mg (0,017 mmol) dimetilaminopiridinnel reagáltatunk.
A reakció teljessé tétele érdekében további 0,5 egyenértéknyi mennyiségű metoxi-ecetsavkloridot és néhány szem dimetilaminopiridint adunk a reakcióelegyhez és keverjük. Extrahálás és ultrahang-fürdőben diizopropiléter/hexán eleggyel végzett digerálás után nyerjük a cím szerinti vegyületet. R^(O)=0,48; tR t(V)=15,6 perc; FAB-MS (M+H)+=678.
··♦♦ ·
- 307 -
37. példa:1-[2(S) -(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-(terc-butoxi-
-karbonil)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin
0°C-on nitrogén atmoszférában 500 mg (4,07 mmol) pikolinsavat (Fluka; Buchs/Svájc) 25 ml metilénkoridban 0,57 ml (4,07 mmol) l-klór-N,N,2-trimetil-1-propenaminnal [B. Heveaux, A. Dekoker, M. Rens, A.R. Sidani, J. Toye. L. Ghosez, M. Murakami, M. Yoshioka és W. Nagata, Organic Syntheses 59, 26 (1980)] savkloriddá alakítunk. 45 perc múlva 10 ml tetrahidrofuránt, 8,3 ml piridint, 10 mg dimetil-amino-piridint és 1,00 g (2,03 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint (=Boc-[PheN,NCha]-Boc, 4. referencia példa) adunk hozzá és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Mivel a HPLC vizsgálat szerint a reakcióelegyben még előfordul 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazin, további 2 egyenértéknyi mennyiségű pikolinsavkloridot (előállítását lásd az előzőekben) adunk hozzá 20 ml metilénkloriddal készített oldatban. 18 óra múlva a reakci óelegyet metilénkloriddal hígítjuk, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal kétszer, majd vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, a szervetlen fázisokat 2 rész metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A barna maradékot metilénklorid/etilacetát elegyben oldjuk, 10 g szilikagélt adunk hozzá és bepároljuk. A keletkezett port egy szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel, melyet 1:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel eluálunk. így a cím r»··
- 308 szerinti vegyületet nyerjük.
Rf(N)=0,17; tRet(V)=19,9 perc.
1H-NMR (200 MHz, CDgOD): 0,6-1,85 (m, UH, ciklohexil); 1,36 és
1,40 (2s, 18H, Boc); 2,4-3,1 (m, 6H); 4,28 (m, 1H); 5,28 (m,2H);
7,1-7,3 (m, 5H) ; 7,72 (m, 1H) ; 8,08 (m, 1H) ; 8,28 (d, J=7Hz, 1H) ; 8,75 (d, J=5Hz, 1H).
a) 1- {2 (S) -hidroxi-3 (S) - [N- (metoxi-karbonil) - (L) -valil] -amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-piiridin-2-il-karbonil)-hidrazin:
i) Nitrogén atmoszférában 200 mg (0,355 mmol) 1-[2(S)-(piridin-2-il-karboniloxi)-3(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint oldunk 200 ml hangyasavban, 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot három rész metilénklorid, telített nátriumhidrogénkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk CtRet(V)=11'9 perc· ii) A fenti maradékot 5,3 ml 0,25 mólos, acetonitrillel készített N-metil-morfolin oldatban oldjuk és 134 mg (0,736 mmol) N-(metoxi-karbonil)-(L)-valint [lásd 2b) példát] és 313 mg (0,826 mmol) HBTU-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a cím szerinti vegyület eközben csapadék alakjában kiválik, ezt szűrhetjük és kevés acetonitrillel utánamossuk. (^)=15,9 perc; FAB-MS (M+H)+=554.
309 1H-NMR (500 MHz, DMSO-dg): 0,64 és 0,70, (2s, J=7Hz, (HgC)2O;
0,81 (in, Hax-C6H11) ; 1,08 (m, 3Η&χ-Ο6Η11) ; 1,30 (m, H 1_ax-C6H11) ;
1,57 (m, 3He -C6H1;l); 1,74 (m, IH^-CgH-^) ; 1,79 (oktett, J=7Hz, HC(CH3)2); 1,88 (m, 1Heq’C6Hl1}; 2,47-2,60 (m, H-Cr HCH-CgH^) , 2,66-2,84 (m, H-C^, HCH-CgH11, H2C-fenil); 3,44 (m, H2C) ; 3,50 (s, HgCO); 3,73 (m, HCa-Val); 3,94 (m, HCg) ; 4,94 (s, HO); 6,97 (d, J=9 Hz, HN-Val); 7,05 (m, HCfenil); 7,12 (m, 4HCfenil), 7,51 (d, J=9Hz, HN-Cg) ; 7,61 (m, Hg-Pi) ; 8,00 (m, Hg-Pi, H4-Pi) ; 8,61 (d, J=5 Hz, Hg-Pi); 9,70 (s, HN-N).
. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)- (L) -aszparaqinil]-amino-4-fenil-butil]-1-(benzil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
A 40. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk
157,4 mg (0,898 mmol) N-(metoxi-karbonil-(L)-valint [lásd 2b) példát] és 453 mg (0,817 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-hidrazint 0,8 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban 340 mg (0,898 mmol) HBTU-tal. Oszlopkromatografálás (SiO2, metilénklorid -> metilénklorid/metanol 50:1>25:1) után a cím szerinti vegyületet nyerjük.
Rf(J')=0,16; tRet<v)=13,6 perc; FAB-MS (M+H)+=712.
·♦·· «
- 310 -
39. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-
-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(benzil)-2-[N-(etiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
Védőgáz atmoszférában 36 mg (0,189 mmol) N-(etoxi-karbonil)-(L)-valint [lásd 9a) példát], 35 mg (0,259 mmol) HOBt-t és 38 mg (0,198 mmol) N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid-hidrokloridot 0,7 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban oldva 10 percen át keverünk szobahőmérsékleten. Ehhez 100 mg (0,180 mmol) 1-[2(S)-hidroxi3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-hidrazint [lásd 40a) példát] adunk és 18 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, és két rész 10 %-os citromsavoldattal, majd vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk. A vizes fázisokat még kétszer extraháljuk etilacetáttal, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatogrrafálással [SÍO2, metilénklorid/metanol (12:1)] nyerjük a cím szerinti vegyületet. Rf(I')=0,25; tRet(V)=14,3 perc.
40. példa:1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-
-aszparaginil] -amino-4-fenil-butil]-1-(benzil)-2-[N-(etiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
Nitrogén atmoszférában 50 mg (0,198 mmol) Z-(L)-valint és 100 mg (0,18 mmol) 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbo9 · *« 99 ·
Ir
- 311 nil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-hidrazint 1,8 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metilmorfolinoldatban oldunk, 75,1 mg (0,198 mmol) HBTU-ot adunk hozzá és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, és két rész 10 %-os citromsavoldattal, majd vízzel, telített
nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk. A vizes fázisokat még kétszer extraháljuk etilacetáttal, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálással [SiO2, metilénklorid/metanol (19:1)1 nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(J')=0,27,- t Ret(v)=15-7 Perc; FAB-MS (M+H)+=788.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 1-(2(S)-hidroxi-3(S)- ÍN-(kinolin-2-karbonil)- (L) -aszparaginil]-amino-4-fenil-butill-1-(fenil-metil)-hidrazin
ml hangyasavban 1,0 g (1,53 mmol) 1- {2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint [lásd 29B) példát] oldunk, védőgáz atmoszférában, és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A hangyasavat nagyvákuumban lepároljuk, a maradékot 3 rész etilacetát, telített nátriumhidrogénkarbonátoldat és telített nátriumkloridoldat között megoszlatjuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük. tR t (V)=10,7 perc.
*· ♦·· ·**. i.·» .:. ···
- 312 -
41. példa:
Az 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(benzil)-2-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint egy az előzőekben vagy ezután következőkben említett eljárás szerint állítjuk elő.
···
- 313 -
42. példa:
Az 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(metiloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint egy az előzőekben vagy ezután következőkben említett eljárás szerint állítjuk elő.
43. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-
-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-[p-(metoxi-fenil)-metil]-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
Nitrogén atmoszférában 330 mg (1,32 mmol) Z-(L)-valint és 700 mg (1,197 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-[p-(metoxi-fenil)-metil]-hidrazint [lásd 49B)a) példát] 11,6 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban oldunk 0,50 g (1,32 mmol) HBTU-ot adunk hozzá és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, és telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk. A vizes fázisokat mégegyszer extraháljuk etilacetáttal, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálás (SiO2, etilacetát) és diizopropiléterből végzett kristályosítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(G')=0,50; tRet (V)=15'4 perc314
44, példa:
Az 1- {2 (S) -hidroxi-3 (S) - [N- (kinolin-2-karbonil) - (L) -aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-[p-(metoxi-fenil)-metil]-2-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint egy az előzőekben vagy ezután következőkben említett eljárás szerint állítjuk elő.
45. példa:
Az 1-{2(S) -hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-(4-metoxi-fenil)-butil]-1-(benzil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint egy az előzőekben vagy ezután következőkben említett eljárás szerint állítjuk elő.
46. példa:
Az 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-(4-metoxi-fenil)-butil]-1-(benzil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint egy az előzőekben vagy ezután következőkben említett eljárás szerint állítjuk elő.
47. példa:
Az 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-(4-benziloxi-fenil)-butil]-1-(benzil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint egy az előzőekben vagy ezután következőkben említett eljárás szerint állítjuk elő.
- 315 -
48. példa:
Az 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-(4-benziloxi-fenil)-butil}-1-(benzil)-2-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint egy az előzőekben vagy ezután következőkben említett eljárás szerint állítjuk elő.
49. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-
-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-[p-(metoxi-fenil)-metil]-2-[N-(etoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
A 39. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk 71,2 mg (0,376 mmol) N-(etoxi-karbonil)-(L)-valint [lásd 9a) példát], 66 mg (0,487 mmol) HOBt-t, 72,1 mg (0,376 mmol) N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot és 200 mg (0,34 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-[p-(metoxi-fenil)-metil]-hidrazint 1,33 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban. Oszlopkromatografálás (SiO2, metilénklorid->metilénklorid/metanol 50:l->20:l) után a cím szerinti vegyűletet nyerjük. tR t(V)=13,9 perc.
A kiindulási anyagot a következőképpen álltjuk elő:
a)1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-[p-(metoxi-fenil)-metil]--hidrazin
A 40a) példában leírtakhoz hasonlóan 4,6 g (6,71 mmol)
316
1-{2 (S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-[p-(metoxi-fenil)-metil]-2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazint [lásd 29C) példát] 168 ml hangyasavban a cím szerinti vegyületté reagáltatunk. tR t(V)=10,8 perc.
50. példa:
Az 1-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint egy az előzőekben vagy ezután következőkben említett eljárás szerint állítjuk elő.
51. példa:
Az 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint egy az előzőekben vagy ezután következőkben említett eljárás szerint állítjuk elő.
52. példa:
Az 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-(alliloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint egy az előzőekben vagy ezután következőkben említett eljárás szerint állítjuk elő.
Λ· •·· «·· ··
- 317 -
53. példa:
Egy, az előzőekben említett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
A) 1-{2(S) -hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-ciklohexil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
B) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-ciklohexil-butil]-1-(4-izobutiloxi-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
C) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-ciklohexil-butil]-1-(4-etoxi-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-hidrazin;
D) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-ciklohexil-butil}-1-(4-benziloxi-fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin.
54. példa:
Egy, az előzőekben említett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületet:
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(4-ciklohexil-metil)-2-(2-piridil-karbonil)
-hidrazin.
318
55. példa:1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaqinil]-amino-4-fenil-butil}-1-(fenil-metil)-2-
-[N-[(2-/2-metoxi-etoxi/-etoxi)-karbonil·}-(L)-valil}-hidrazin
A 40. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 52 mg (0,198 mmol) N-(2-/2-metoxi-etoxi/-etoxi)-karbonil-(L)-valint [lásd lla) példát] és 100 mg (0,180 mmol) 1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(fenil-metil)-hidrazint 1,8 ml 0,3 mólos, dimetilformamiddal készített N-metil-morfolinoldatban 75,1 mg (0,198 mmol) HBTU-tal reagáltatunk. A bepárlási maradékot metilénkloridban felvesszük, és két rész 10 %-os citromsavoldattal, majd vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk. A vizes fázisokat még kétszer extraháljuk etilacetáttal, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálással [SiO2, metilénklorid/metanol (19:1)] nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Rf(J')=0,O8; tRet<V)=13,5 perc; FAB-MS (M+H)+=800.
56. példa:1-[2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaqinil]-amino-4-fenil-butil}-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
A 37) példában leírtakhoz hasonlóan 51 mg (0,416 mmol)
2-pikolinsavat 0,8 ml metilénkloridban 59 μΐ (0,416 mmol) l-klór-N,N,2-trimetil-l-propenaminnal savkloriddá alakítunk. A savkloridot 0,5 ml dioxán, és 0,4 ml piridin hozzáadása után 148 mg (0,208 mmol) 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-
319
-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazinnal (lásd 38. példát) reagáltatjuk 5 ml dioxánban 0,5 mg dimetilaminopiridin jelenlétében. Mivel 18 óra eltelte után a HPLC vizsgálat szerint még nem acileződött az összes edukt, további savkloridot adunk a reakcióelegyhez. Oszlopkromatografálás (SiO2, metilénklorid->metilénklorid/metanol 15:1) után a cím szerinti vegyületet nyerjük. FAB-MS (M+H)+=817.
57. példa:1-{2(S)-butiroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-
-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
Nitrogén atmoszférában 121 mg (0,17 mmol) 1-(2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin (lásd 38. példát) 3,5 ml dioxán, 2 ml metilénklorid és 0,4 ml piridin elegyével készített oldatához kevés dimetilaminopíridínt és 0,2 ml vajsavkloridot adunk. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, két rész telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk. A vizes fázisokat két rész metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk és oszlopkromatografáljuk (SiO2, metilénklorid/metanol 5O:1->19:1). így a cím szerinti vegyületet nyerjük. R^(I')=0,5; tRet(V)=15,6 perc.
- 320 -
58. példa:1-{2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S) -[N-(kinolin-2-
-karbon.il) - (L) -aszparaginil] -amino-4-fenil-butil] -1- [ (p-metoxi-fenil)-metil]-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin
A 37) példában leírtakhoz hasonlóan 72,7 mg (0,591 mmol) 2-pikolinsavat 2 ml metilénkloridban 87 μΐ (0,614 mmol) 1-klór-N,N,2-trimetil-1-propenaminnal savkloriddá alakítunk. A savkloridot 1,36 ml piridin hozzáadása után 100 mg (0,118 mmol)
1-{2(S) -hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-[(p-metoxi-fenil)-metil]-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazinnal (lásd 43. példát) reagáltatjuk mg dimetilaminopiridin jelenlétében. Részletenként további savkloridot adunk a reakcióelegyhez míg a HPLC vizsgálat szerint az összes edukt a cím szerinti vegyületté nem acileződött.
59. példa:1-{2(S)-(metoxi-acetoxi)-3(S)-ΓΝ-(kinolin-2-karbonil)-
-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil·}-1-[(p-metoxi-fenil)-metil] -2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil] -hidrazin
A 34) példában leírtakhoz hasonlóan 100 mg (0,118 mmol)
1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(kinolin-2-karbonil) -(L)-aszparaginil] -amino-4-fenil-butil]-1-[(p-metoxi-fenil)-metil]-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazint (lásd 43. példát) 2,4 ml dioxán és 0,14 ml piridin elegyében, 0,7 mg dimetilaminopiridin jelenlétében 38,5 μΐ metoxiecetsavkloriddal a cím szerinti vegyületté acilezünk. 6κθ^(ν)=17'θ perc.
321
60. példa: Zselatin-oldat:
Hatóanyagként valamely az előző példákban leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, és oldódást elősegítő anyagként 20 % ciklodextrint tartalmazó, sterilen szűrt, vízzel készített oldatot melegítés közben egy steril zselatinoldattal, mely konzerváló anyagként fenolt tartalmaz, aszeptikus körülmények között úgy keverünk össze, hogy 1,0 ml oldat a következő összetételű legyen:
Hatóanyag 3 mg
Zselatin 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Desztillált víz, oldódást segítőként 20 % ciklodextrinnel 1,0 ml
61. példa: Steril száraz anyag, injekciókhoz:
Valamely az előző példákban leírtak szerint előállított (I) általános képletű hatóanyag 5 mg-ját 1 ml, 20 mg mannitot és oldódást elősegítő anyagként 20 % ciklodextrint tartalmazó, vízzel készített oldatban oldjuk. Az oldatot sterilen szűrjük és aszeptikus körülmények között egy 2 ml térfogatú ampullába töltjük, mélyhűtjük és liofilizáljuk. Felhasználás előtt a liofilizátumot 1 ml desztillált vízben, vagy 1 ml fiziológiás konyhasóoldatban oldjuk. Az oldatot intramuszkulárisan vagy intravénásán adagoljuk. Ezt a készítményt kétkamrás injekciós ampullákba is tölthetjük.
322
62. példa: Orrspay:
p
3,5 ml Mygliol 812 és 0,08 g benzilalkohol keverékében
500 mg finoman porított (<5,0 μιη) az előző példákban leírtak szerint nyert (I) általános képletű hatóanyagot szuszpendálunk.
Ezt a szuszpenziót egy adagoló szeleppel ellátott tartályba töltjük. Rázással a freont-t a mygliol-benzilalkohol keverékben oldjuk. Ez a spray-tartály körülbelül 100 egyszeri adagolásra alkalmas dózist tartalmaz.
63. példa: Lakkozott tabletták:
Egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 lakkozott tablettát például következpő alkotórészek felhasználásával állíthatunk elő:
Hatóanyag 1000 g
Kukoricakeményítő 680 g
Kolloidális kovsav 200 g
Magnéziumsztearát 20 g
Sztearinsav 50 g
Nátrium-karboximetil-keményítő 250 g
Víz szükség szerint
Az előző példákban leírtak szerint nyert valamely, (I) általános képletű hatóanyag, 50 mg kukoricakeményítő és a kolloidális kovasav keverékét 250 g kukoricakeményítőből készített keményítő-csirizzel és 2,2 kg ionmentesített vízzel egy nedves
323 masszává dolgozzuk fel. Ezt egy 3 mm lyukméretű szitán áttörjük és 30 percen át szárijuk 45°C-on egy rázótálcás szárító berendezésben. A szárított granulátumot egy 1 mm lyukméretű szitán törjük át és 330 g kukoricaekeményítő, a megnéziumsztearát, a sztearinsav és a nátrium-karboximetil-keményítő előzőleg egy 1 mm lyukméretű szitán átszitált keverékével keverjük össze, majd enyhén ívelt tablettákká préseljük.

Claims (47)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, és az ilyn, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóinak előállítására, ahol
R1 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, acilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport; szulfocsoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-, aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport, azzal· a megkötéssel, hogy az R^ és Rg csoportok legalább egyike hidrogénatomot jelent;
R2 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport,
Rg és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport vagy arilcsoport;
Rg aciloxicsoport;
Rg hidrogénatom és
R7 szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű hidroxi-vegyületet, ahol a szubsztituensek az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol Rg az (I) általános képletnél megadott jelentésű - vagy valamely reakcióképes savszármazékával acilezünk, miközben a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokban előforduló olyan funkciós csopor
325 tok, melyek a reakcióban nem vesznek részt szükség esetén védett alakban vannak jelen, majd az előforduló védőcsoportokat lehasitj uk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rg acil-, szulfo- vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-, aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált szul- fonilcsoportot jelent és a többi szubsztituens az előzőekben említett jelentésű, egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek az imént említett jelentésűek, egy (V) általános képletű savval - ahol Rg' a hidrogénatom és szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport kivételével az Rg csoportnál megadott jelentésű - vagy egy reakcióképes savszármazékával kondenzálunk, miközben a funkciós csoportok a reakcióban résztvevők kivételével szükség esetén védett alakban fordulnak elő, majd a védőcsoportokat hasítjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 acil-, szulfo- vagy alkil-, aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelent és a többi szubsztituens az előzőekben megadott jelentésű, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek az imént említett jelentésűek, egy (VII) általános képletű savval - ahol R^' az R^ csoportnál megadott jelentésű a hidrogénatom és szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport kivételével- vagy valamely reakcióképes savszármazékával kondenzálunk, miközben a szabad funkciós csoportok a reakcióban résztvevők kivételével szükség esetén • · · ·
- 326 védett alakban fordulnak elő, majd az jelenlevő védőcsoportokat hasítjuk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és Rg egyaránt acil-, szulfo vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-, aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelent és a többi szubsztituens az imént említett jelentésű egy (VIII) általános képletű diaminovegyületet, ahol a csoportok az imént említett jeentésűek egy azonos R^ és Rg csoport bevezetésére alkalmas savval vagy ennek valamely reakcióképes származékával - ahol R^ és Rg aaz éppem most említett jelentésű - kondenzálunk, miközben a szabad funkciós csoportok a reakcióban résztvevők kivételével szükség esetén védett alakban vannak jelen, majd az előforduló védőcsoportokat hasítjuk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R7 csoport helyett egy R7'' csoport áll, mely szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy cikloalkilcsoport, egy (I') általános képletű vegyületbe, ahol R7’ hidrogénatom és a többi szubsztituens az említett jelentésű, egy (XII) általános képletű vegyülettel - ahol X egy leváló csoport és R7'' szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy cikloalkilcsoport - szubsztituálva az R7'' csoportot vezetjük be, miközben a szabad funkciós csoportok a reakcióban résztvevők kivételével adott esetben védett alakban fordulnak elő, és az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat hasítjuk, vagy • ·
- 327 -
f) valamely (I) általános képletű vegyületben, ahol a szubsztituensek az említett jelentésűek - azzal a megkötéssel, hogy az illető (I) általános képletű vegyületben legalább egy funkciós csoport védett alakban van jelen - az előforduló védőcsoportokat hasítjuk, és kívánt esetben egy az előzőekben említett a)-f) eljárások bármelyike szerint nyert, legalább egy sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk, és/vagy egy adott esetben keletkezett izomer-keveréket elválasztunk és/vagy egy találmány szerint keletkezett (I) általános képletű vegyületet más találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóinak előállítására, ahol és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom; rövidszénláncú alkanoilcsoport, aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol az aril-rész 6-14 szénaomot tartalmaz, és szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, fenil-, 1- vagy 2-naftil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, amino-, mono- vagy di/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoporttal, halogénatommal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-, naftil- vagy fluorenil-/rövidszén• ·· 4
- 328 láncú/-alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil-, szulfo-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, foszfono-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforil-, karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, szulfamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-, nitro- és/vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet és ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész szubsztituálatlan vagy karbamoil csoporttal vagy egy vagy két rövidszénláncú alkil-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkil-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi-/rövidszénláncú/alkil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal a nitrogénatomnál szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált; heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész tienil-, furil-, pirrolil-, imidazo- lil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, 3,1-benzfuranil-, ciklohexa[b]pirrolil-, ciklohexa[b]piridil-, ciklohexa[b]pirazinil-, ciklo hexa [b] pirimidinil- , pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidil-, piperidil-, piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, S,S-di oxo-tiomorfolinil-, indolil-, izoindolil-, 4,5,6,7 -tetrahidro
-indolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolilcsoportot jelent, mely egy gyűruszénatomon vagy gyuru-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; (rövidszénláncúalkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkanoilc söpört; az amino-nitrogénatomnál heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoil-
- 329 csoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklil--/rövidszénláncú/-alkanoil-rész függetlenül vagy az előzőekben az R^ és Rg heterociklil-/rövidszénláncú/~ -alkanoilcsoportoknál definiált; halogén-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, mely legfeljebb három halogénatomot tartalmaz; (Nheterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/alkanoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész előnyösen pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely teljesen vagy részlegesen telített is lehet, morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport; rövidszénláncú alkoxi--karbonilcsöpört; aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, ahol az aril-rész fenil-, bifenilil-, 1- vagy 2-naftil-, fluorenilcsoport, vagy rövidszénláncú alkil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport; heterociklil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoportot jelent, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek is lehetnek, továbbá morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport, mely említett csoportok szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak; rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkenil-rész az oxigénatomnál egy telített szénatomon keresztül kapcsolódik; rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsöpört; (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcso330 port; rövidszénláncú allkán-szulfonilcsoport, heterociklilszulfonilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek is lehetnek, továbbá morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport és szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek; karbamoilcsoport; N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész függetlenül vagy az R1 vagy Rg heterociklil-/rövidszénláncú/~alkanoilcsoportoknál definiált; vagy egy aminosav 1-karboxicsoportjának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó acilcsoportja, melynek aminocsoportja szabad vagy egy szokásos, eddig említett R^ vagy Rg csoporttal acilezett, ahol az aminosavgyökök például a következő aminosavak 1-karboxicsoportjának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó gyökei: glicin, alanin, valin, norvalin, leucin, izoleucin, norleucin, szerin, homoszerin, treonin, metionin, cisztein, prolin, transz-3 és transz-4-hidroxiprolin, fenil-alanin, tirozin, 4-amino-fenilalanin, 4-klór-íenil-alanin, 4-karboxi-fenil-alanin, β-fenilszerin, fenil-glicin, α-naftil-alanin, ciklohexil-alanin, ciklohexil-glicin, triptofán, indolin-2-karbonsav, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3--karbonsav, aszparaginsav, aszparagin, aminomalonsav, amino--malonsavmonoamid, glutaminsav, glutamin, hisztidin, arginin, lizin, δ-hidroxi-lizin, ornitin, 3-amino-propánsav, a,gamma--diamino-vajsav és α,β-diamino-propionsav, mely aminosavak (a glicin kivételével) D-, L- vagy (D,L)-alakban fordulhatnak elő; és ahol az alfa-aminocsoport szubsztituálatlan vagy egy az
I··· 4 • · • · · * · • · · ·· ····
- 331 előzőekben említett R vagy Rg csoporttal, kivéve egy aminosav említett acilcsoportját, N-acilezett; vagy N-(morfolino-/rövidszénláncú/-alkil)-amino-karbonil-, N-(fenil-/rövidszénláncú/-alkil)-amino-karbonil-, N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, N,N-di-/rövidszénláncú/-aikil-amino-karbonil- vagy N-(rövidszénláncú- alkoxi -/rövidszénláncú/ -alkil) -amino-karbonilcsöpört vagy egy aminosav acilcsoportja, például az előzőekben definiáltak egyike, ahol az a-aminocsoport ezen csoportok egyikével acilezett;
azzal a megkötéssel, hogy az R^ és Rg csoportok legfeljebb egyike lehet hidrogénatom;
R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom;
R rövidszénláncú alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, ahol a cikloalkil-rész szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil·-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal, halogénatommal, nitroés/vagy cianocsoporttal 1-3-szorosan szubsztituált; aril-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, ahol az aril-rész függetlenül vagy az vagy Rg aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált;
vagy egy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, 4-(3,4-di-/rövidszénláncú/-alkoxi-benziloxi)-benzil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil- vagy rövidszénláncú alkiléndioxi-fenil-metilcsoport; tienil-metil- vagy tetrahidro-piran-4-il-metilcsoport,
R5 rövidszénláncú alkanoiloxi-, oktanoiloxi-, nonanoiloxi-, dekanoiloxi-, undekanoiloxi-, dodekanoiloxicsoport, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkoxi-/rö332 vidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkanoiloxi-/rövidszénláncú/ -alkanoiloxicsöpört, halogén-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, dihidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, dihidroxi-/rövidszénláncú/~alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, pirrolil-karboniloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, tienil-karboniloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, indolil-karboniloxi-, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, pirrolidinil-karboniloxi-, piperidinil-karboniloxi-, morfolino-karboniloxi-, timorfolinokarboniloxi-, morfolino-acetiloxi-, tiomorfolino-acetiloxi- vagy 4-/rövidszénláncú/-alkil-1-piperazino-acetiloxicsöpört; rövidszénláncú alkenoiloxicsoport; rövidszénláncú alkinoiloxicsoport,
3- 8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, ahol a fenil-rész szubsztituálatlan, vagy rövidszénláncú alkil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, piperidino-metil-, piperazin-1-il-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkil-piperazin-l-il-metil-,
4- /rövidszénláncú/-alkanoil--piperazin-1-il-metalcsoporttal, morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-, tiomorfolino-metil-, cianoés/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubszti- »·«
- 333 tuált, vagy egy karboniloxicsoporton keresztül - mely karbonilcsoportot az illető aminosav karboxicsoportja tartalmazza kapcsolódó aminosavgyök, például a következő aminosavak megfelelő gyökei: glicin, alanin, 2-amino-vaj sav, 3-amino-vajsav, 4-amino-vajsav, 3-amino-pentánsav, 4-amino-pentánsav,
5-amino-pentánsav, 3-amino-hexánsav, 4-amino-hexánsav,
5-amino-hexánsav, valin, norvalin, leucin, izoleucin, norleucin, szerin, homoszerin, treonin, metionin, cisztein, prolin, fenil-alanin, tirozin, ciklohexil-alanin, triptofán, aszparaginsav, aszparagin, glutaminsav, glutamin, hisztidin, arginin, lizin, ornitin, 3--amino-propánsav, alfa,gamma-diamino-vajsav és α,β-diamino-propionsav, mely aminosavak (kivéve azokat, melyekben nem fordul elő aszimmetrikus szénatom) D-, L- vagy (D,L)-alakban, fordulhatnak elő, és ahol egy aminocsoport szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, és/vagy fenil-/rövidszénláncú/--alkil-, például benzilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen N--alkilezett és/vagy rövidszénláncú alkanoil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttal N-acilezett; vagy palmitoilcsoportot jelent; és
R7 függetlenül az csoporttól egy ott definiált csoportot j elent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és az ilyen, sókéző csoportokat tartalmazó :*··:
- 334 vegyületek sóinak előállítására, ahol
R1 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom; rövidszénláncú alkanoilcsoport; aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol az aril-rész 6-14 szénatomot tartalmaz, és szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, fenil-, 1- vagy 2-naftil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoporttal, halogénatommal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-, naftil- vagy fluorenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil-, szulfo-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, foszfono-, hidroxi-/rövidszénláncú/alkoxi-foszforil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforil-, karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, szulfamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil~, nitro- és/vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet és ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész szubsztituálatlan vagy karbamoilcsoporttal vagy egy vagy két rövidszénláncú alkil-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkil-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi-/rövidszénláncú/alkil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal a nitrogénatomnál szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált, heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tetrazolil-, piridil-,
4 ·
335 f* t—;
··* ·♦· 4 6 · 4 4<
• ·· ·«· pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, 3,1-benzfuranil-, ciklohexa[bjpirrolil-, ciklohexa[b]piridil-, ciklohexa[b]pirazinil-, ciklohexa[b]pirimidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidil-, piperidil-, piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, S,S-dioxo-tiomorfolinil-, indolil-, izoindolil-, 4,5,6,7-tetrahidro-indolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolilcsoportot jelent, mely egy gyűrű-szénatomon vagy gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, (rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport; az amino-nitrogénatomnál heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklil--/rövidszénláncú/-alkanoil-rész függetlenül vagy az előzőekben az R1 és Rg heterociklil-/rövidszénláncú/Γ r
I.
-alkanoilcsoportoknál definiált, (N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely teljesen vagy részlegesen telített is lehet, morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport, rövidszénláncú alkoxi--karbonil-, aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, ahol az aril-rész fenil-, bifenilil-, 1- vagy 2-naftil-, fluorenilcsoport, vagy rövidszénláncú alkil- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen, szubsztituált fenilcsoport, heterociklil-/rövidszénláncú/~alkoxi-karbonilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-.
tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolilvagy izokinolilcso·*··
- 336 portot jelent, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek is lehetnek, továbbá morfolino- vagy tiomorfolinocsoport, mely említett csoportok szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak, rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkenil-rész az oxigénatomnál egy telített szénatomon keresztül kapcsolódik, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsöpört, rövidszénláncú alkán-szulfonilcsoport, heterociklil-szulfonilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek is lehetnek, továbbá morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport és szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek, karbamoilcsoport; N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész függetlenül vagy az vagy Rg heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált, vagy egy aminosavnak az 1-karboxicsoport karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó acilcsoportja, melynek aminocsoportja szabad vagy egy szokásos eddig említett R1 vagy Rg csoporttal vagy ezenkívül egy említett aminoacilcsoporttal acilezett lehet, ahol az aminosav gyökök például a következő aminosavak 1-karboxicsoportjának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó gyökei: glicin, alanin, valin, norvalin, leucin, izoleucin, norleucin, szerin, homosze rin, treonin, metionin, cisztein, prolin, transz-3 és transz-4
-hidroxiprolin, fenil-alanin, tirozin, 4-amino-fenil-alanin, 4··.· s ·**. *·· · · · ..· ...· ···· · .·
- 337 -klór-fenil-alanin, 4-karboxi-fenil-alanin, β-fenil-szerin, fenil-glicin, alfa-naftil-alanin, ciklohexil-alanin, ciklohexilglicin, triptofán, indolin-2-karbonsav, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3--karbonsav, aszparaginsav, aszparagin, amino-maIonsav, amino--malonsavmonoamid, glutaminsav, glutamin, hisztidin, arginin, lizin, δ-hidroxi-lizin, ornitin, 3-amino-propánsav, alfa,gamma--diamino-vajsav és alfa,β-diamino-propionsav, méginkább előnyösek a következő aminosavak megfelelő gyökei valin, alanin, leucin, izoleucin, glicin, glutaminsav és aszparagin, mely aminosavak (a glicin kivételével) D-, L- vagy (D,L)alakban, előnyösen (a valin kivételével, mely (D) - vagy (Diaiakban is jelen lehet) L-alakban fordulhatnak elő, és ahol az alfa-aminocsoport szubsztituálatlan vagy egy az előzőekben említett, azonban a fenti aminosavak acilgyökétől eltérő R1 vagy Rg csoporttal N-acilezett, azzal a megkötéssel, hogy az R1 és Rg csoportok legfeljebb egyike lehet hidrogénatom,
R2, R^, Rg és Rg hidrogénatom,
Rg rövidszénláncú alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, ahol a cikloalkil-rész szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy cianocsoporttal 1-3-szorosan szubsztituáltak,
Rg rövidszénláncú alkanoiloxi-, oktanoiloxi-, nonanoiloxi-, dekanoiloxi-, undekanoiloxi-, dodekanoiloxicsoport, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkoxi·· · • ··· • · · ··· ·«·· ····
- 338 -/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkanoiloxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, halogén-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, dihidroxi-karboxi--/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, dihidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport , pirrolil--karboniloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, tienil-karboniloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, indolil-karboniloxi-, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, pirrolidinil-karboniloxi-, piperidinil-karboniloxi-, mórfolino-karboniloxi-, timorfolino-karboniloxi-, morfolino-acetiloxi-, tiomorfolino-acetiloxi- vagy 4-/rövidszénláncú/-alkil-l-piperazino-acetiloxicsoport; rövidszénláncú alkenoiloxicsoport, rövidszénláncú alkinoiloxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, ahol a fenil-rész szubsztituálatlan, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, piperidino-metil-, piperazin-1-il-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkil-piperazin-1-il-metilcsoporttal, 4-/rövidszénláncú/-alkanoil--piperazin-1-il-metilcsoporttal, morfolino-/rövidszén láncú/-alkilcsoporttal, tiomorfolino-metil-, ciano- és/vagy
8’·· S *·· ··· · · .
·».·...···:·· .·
- 339 nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, vagy egy karboniloxicsoporton keresztül - mely karbonilcsoportot az illető aminosav karboxicsoportja tartalmazza - kapcsolódó aminosavgyök, például a következő aminosavak megfelelő gyökei: glicin, alanin, 2-amino-vaj sav, 3-amino--vaj sav, 4-amino-vaj sav, 3-amino-pentánsav, 4-amino-pentánsav, 5--amino-pentánsav, 3-amino hexánsav, 4-amino-hexánsav, 5-amino--hexánsav, valin, norvalin, leucin, izoleucin, norleucin szerin, homoszerin, treonin, metionin, cisztein, prolin, fenil-alanin tirozin, ciklohexil-alanin, triptofán, aszparaginsav, aszparagin, glutaminsav, glutamin, hisztidin, arginin, lizin, ornitin, 3--amino-propánsav, alfa,gamma-diamino-vaj sav és alfa,β-diamino--propionsav, mely aminosavak (kivéve azokat, melyekben nem fordul elő aszimmetrikus szénatom) D-, L- vagy (D,L)-alakban, előnyösen L-alakban fordulhatnak elő, és ahol egy aminocsoport szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, például metil-, n-propil- vagy n-butilcsoporttal, piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal és/vagy fenil-/rövidszénláncú/--alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétsze resen N--alkilezett és/vagy rövidszénláncú alkanoil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttal N-acile zett; és
R7 függetlenül az Rg csoporttól egy ott definiált csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
340
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, ahol előnyösek, ahol és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, olyan fenil--/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész karbamoilcsoporttal szubsztituált, morfolino-/rövidszénláncú/--alkanoil-, tiomorfolino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, piridil--/rövidszénláncú/-alkanoil-, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, tetrazolil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, az amino-nitrogénatomján N--morfolino- vagy N-tiomorfolinocsoporttal szubsztituált amino--/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, halogén-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, mely legfeljebb három halogénatomot tartalmaz, 2-(N-morfolino-/rövidszénláncú/alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoil-, 2-(N-piridil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, tetrahidro-furil-/rövidszénláncú/--alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkán-szulfonil-, morfolino-szulfonil-, tiomorfolino-szulfonilcsoport, N-(piridil-/rövidszénláncú/alkil)-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, vagy egy aminosav karboxicsoportjának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó acilgyöke, például a következő aminosavak megfelelő gyökei: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, glutaminsav és aszpa341 ragin, melyek (kivéve a glicint) (D)-, (L)- vagy (D,L)-alakban fordulhatnak elő, ahol az alfa-aminocsoport szubsztituálatlan vagy az eddigekben említett valamely vagy Rg csoporttal kivéve egy aminosav acilgyökét - acilezett, azzal a megkötéssel, hogy az R^ és Rg csoportok legfeljebb egyike jelent hidrogénatomot;
R2, R^, Rg és Rg hidrogénatom,
Rg rövidszénláncú alkil·-, ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkil-, vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált,
Rc rövidszénláncú alkanoiloxi-, oktanoiloxi-, dekanoiloxi-, □
dodekanoiloxicsoport, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, pirídil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, kinolil-/rövidszénláncú/--alkanoiloxi-, amino-acetiloxicsoport N-/rövidszénláncú/-alkil--amino-acetiloxi-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, 4-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-benzoiloxi-, 4-halogén-metil-benzoiloxicsoport, hisztidiloxi- vagy proliloxicsoport, és
R7 azonos az Rg csoportnál legutóbb definiáltakkal, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik
- 342 előállítására, ahol
R1 rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbon!lesöpört, egy alifás aminosav karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó egyértékű gyöke, például következő aminosavak megfelelő gyökei: valin, alanin, leucin és izoleucin, vagy például az említett aminosavaknak az amino-nitrogénatomnál fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, morfolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, tiomorfolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoilvagy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsöpörttal acilezett, a karbonilcsoportton keresztül kapcsolódó megfelelő gyöke, mely említett aminosavak, D, D,L- vagy L-alakban, előnyösen L-alakban fordulhatnak elő,
R2 hidrogénatom,
R3 fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, 4-fluorfenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport,
R4 hidrogénatom,
Rc rövidszénláncú alkanoiloxi-, oktanoiloxi-, dekanoiloxi-,
D dodekanoiloxi-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, amino-acetiloxicsoport (gliciloxicsoport), N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-acetil oxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, 4-morfolino-metil-benzoiloxi-, 4-halogén-metil-benzoiloxi-, hisztidiloxi vagy proliloxicsoport,
343
Rg hidrogénatom,
R7 rövidszénláncú alkil-, ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, 4-ciano-fenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy 4-fluor-fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport,
Rg hidrogénatom, és
Rg egy az R^ csoportnál definiált csoportot jelent, és az Rg és Rg csoportokkal kapcsolódó aszimmetrikus szénatomok S-konfigu rációjúak, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
R1 és Rg N-metoxi-karbonil-valilcsoportot jelent,
R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom,
Rg benzil- vagy továbbá ciklohexil-metilcsoport,
Rg egy rövidszénláncú alkanoiloxi- vagy piridil-karboniloxicsoport, és
R7 ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport;
azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyület olyan izomerjének, ahol az Rg és Rg csoportokkal kapcsolódó szénatomok (S)-konfigurációjúak, és a szubsztituensek a 6. igénypontban megadottak, vagy az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására,
344 azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-{2(S)-acetoxi-
-3(S)- [N-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil} -1- (ciklohexil-metil)-2-[N-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-{2 (S)-acetoxi-
3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil) -2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy ;
gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, í hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l-{2(S)-(2-
-piridil-karbonil-oxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-ami- no-4- fenil-butil} -1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy gyógyászatilag elfogadható sói előál lítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anya gokból indulunk ki.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az
1-{2(S)-propioniloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-butiriloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4
345
-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-pentanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)
-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-oktanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-dekanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)
-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-dodekanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;|
1-{2(S)-pivaloiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-í
-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-í
-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(2-furil-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-imidazolil-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi
-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-imidazolil-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-[3-(4-imidazolil)-propioniloxi]-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N- 346 -(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-benzoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil] -amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(2-piridil-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-
-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-[3-(piridin-2-il)-propioniloxi]-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(kinolin-2-il-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil) -2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbo- nil) -(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(N-metil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)- (N,N-dimetil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(N-benziloxi-karbonil-N-metil-amino-acetiloxi)- 3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-proliloxi-3 (S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil)-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
- 347 1-{2(S)-(4-morfolino-metil-benzoiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-klórmetil-benzoiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin; és
1-{2(S)-(3-karboxi-propioniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-{2(S)-hidroxi-3 (S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-{2(S)-butiriloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil} -1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
- 348 -
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
R1 és Rg egymástól függetlenül egy N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-valilcsoportot jelent, R2 hidrogénatom, Rg fenil-metilvagy ciklohexil-metilcsoport, R^ hidrogénatom, Rg palmitolioxicsoport, egy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport vagy piridil-karboniloxicsoport, Rg hidrogénatom, R? fenil-metil- vagy ciklohexil-metilcsoport és Rg hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-{2(S)-palmitoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-[2 (S) - (metoxi-acetoxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l-[2(S)-(2-piridil-karbonil-oxi)-3(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-híd- • *« («»» * β » · 4 • · · · * · • *·· ··· ♦ « · • a * *···«· · ► · · ·« ··· * - 349 razin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
R1 kinolin-2-il-karbonil-(L)-aszparagilcsoport,
R2 hidrogénatom,
Rg fenil-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkoxi-fenil-metil- vagy 4-benziloxi-fenil-metilcsoport,
R4 hidrogénatom,
Rr rövidszénláncú alkanoiloxi-, például butiriloxicsoport, oktab noiloxi-, dekanoiloxi-, dodekanoil-, palmitoiloxicsoport, rövidszénláncű alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, például metoxi-acetoxicsoport, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például főként piridil-karboniloxi-, például 2- vagy 3-piridil-karboniloxicsoport, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, amino-acetiloxicsoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, Ν,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-/rövidszénláncú/ -alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, 4-morfolino-metil-benzoiloxi-, 4-halogén-metil-benzoiloxi-, hisztidiloxi- vagy proliloxicsoport, Rg hidrogénatom, és
Rg rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(L)-valil-, rövidszénláncú <·♦» « »« * « 4 » • ·«· *·· 4 ·· • β · ····«·♦ »«« «« ♦ ··4
- 350 alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valil-, benzil-amino-karbonil- vagy 3-7 szénatomos alkeniloxi-karbonilcsoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás az
1-{2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
20. A 18. igénypont szerinti eljárás az
1-{2(S) -butiriloxi-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil] -amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
21. A 18. igénypont szerinti eljárás az
1-{2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N~(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
»4 • ··· *·« *· *« • fl · · «·«« ·* ··» ·« ·»« φ·
- 351 -
22. A 18.igénypont szerinti eljárás az
1-{2(S)-(metoxi-acetiloxi)-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil] -amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
23. Eljárás a HIV-1 és HIV-2 gag-proteáz gátlására alkalmas gyógyászati készítmények előőállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-11. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó valamely vegyület sóját, ahol R^, R2, Rg, ,
Rg , Rg, R7, Rg és Rg az 1. igénypontban megadott, önmagában ismert módon, legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, töltőanyaggal, kötőanyaggal, szétesést elősegítő, folyékonyságot szabályozó és sikosítóanyaggal, adott esetben más, hasonló hatású gyógyszerhatóanyaggal tabletta,, drazsé, kapszula, kúp, infúziós oldat, vagy más ismert gyógyszerforma alakra hoz- zuk .
24. Eljárás a HIV-1 és HIV-2 gag-proteáz gátlására alkalmas gyógyászati készítmények előőállítására, azzal jellemezve, hogy a 12-22. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó valamely vegyület sóját, ahol R-p R2, Rg, R4, Rg, Rg, R7, Rg és Rg a fenti igénypontokban megadott, önmagában ismert módon, legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordoz9 »
44 · 4 * « ·♦· ··· · » 4 » · » ·«···· ·»» ·· *·· « ' ·
- 352 óanyaggal, töltőanyaggal, kötőanyaggal, szétesést elősegítő, folyékonyságot szabályozó és sikosítóanyaggal, adott esetben más, hasonló hatású gyógyszerhatóanyaggal tabletta,, drazsé, kapszula, kúp, infúziós oldat, vagy más ismert gyógyszerforma alakra hozzuk .
25. (I) általános képletű vegyületek, és az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói, ahol
R1 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, acilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport; szulfocsoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil-, aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R^ és Rg csoportok legalább egyike hidrogénatomot jelent;
R2 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport vagy arilcsoport;
Rg aciloxicsoport;
Rg hidrogénatom és
R7 szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport vagy arilcsoport.
26. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói, ahol
R^ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom; rövidszénláncú • · · ··«·«·4t♦ • 4 4 4 4· « 4 44 44» 4«4 • 4 * «44·«·· ··» ·« ♦♦· · - »
- 353 alkanoilcsoport, aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol az aril-rész 6-14 szénaomot tartalmaz, és szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, fenil-, 1- vagy 2-naftil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil
-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino- csoporttal, halogénatommal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-, naftil- vagy fluorenil-/rövidszén láncú/-alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil-, szulfo-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, foszfono-, hidroxi-/rö- vidszénláncú/-alkoxi-foszforil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforil-, karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, szulfamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/alkil-szulfamoil-, nitro- és/vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet és ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész szubsztituálatlan vagy karbamoilcsoporttal vagy egy vagy két rövidszénláncú alkil-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkil-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-/rövidszénláncú/-alkil·-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkilcsöpörttal a nitrogénatomnál szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált; heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolil-, benzimidazolil-, kinolil-, ··«· · »··· * · · « 4* • ··· ··· · ·« • ♦ · · ♦ ··* · · ··· ·· <♦· ··
- 354 izokinolil-, 3,1-benzfuranil-, ciklohexa[b]pirrolil-, ciklohexa [b] piridil- , ciklohexa[b]pirazinil-, ciklohexa[b]pirimidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidil-, piperidil-, piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, S,S-dioxo-tiomorfolinil-, indolil-, izoindolil-, 4,5,6,7-tetrahidro--indolil-,
1,2,3,4-tetrahidro-kinolil- vagy 1,2,3,4-tetrahidro--izokinolilcsoportot jelent, mely egy gyűrű-szénatomon vagy gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszén láncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport; az amino-nitrogénatómnál heterociklil-/rővidszénláncú/-alkanoilcsöpörttál szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoil-rész függetlenül vagy az előzőekben az és Rθ heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált; halogén-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, mely legfeljebb három halogénatomot tartalmaz; (N-heterociklil-/rővidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rővidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész előnyösen pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely lehet, morfolinil- vagy alkoxi-karbonilcsoport;
teljesen vagy részlegesen telített is tiomorfolinilcsoport; rövidszénláncú aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil csoport, ahol az aril-rész fenil-, bifenilil-, 1- vagy 2-naftil-, fluorenilcsoport, vagy rövidszénláncú alkil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, és/vagy nitrocso porttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport;
heterociklil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, •· ·«··
44 4 4· • ·♦· ···4 ♦ • 4 4 4 4··· ·*· 44 «444
- 355 pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoportot jelent, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek is lehetnek, továbbá morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport, mely említett csoportok szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak; rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkenil-rész az oxigénatomnál egy telített szénatomon keresztül kapcsolódik; rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/ -alkoxi- karbonilcs oport ; (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport; rövidszénláncú allkán-szulfonilcsoport, heterociklil-szulfonilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek is lehetnek, továbbá morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport és szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek; karbamoilcsoport; N-heterociklil/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész függetlenül vagy az R^ vagy Rg heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált; vagy egy aminosav 1-karboxicsoportjának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó acilcsoportja, melynek aminocsoportja szabad vagy egy szokásos, eddig említett R1 vagy Rg csoporttal acilezett, ahol az aminosavgyökök például a következő aminosavak l-karboxicsoportjának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó gyökei: glicin, alanin, valin, norvalin, leucin, izoleucin, norleucin, szerin, homoszerin, treonin, metionin, cisztein, prolin, transz-3 és • 4 ·
- 356 transz-4-hidroxiprolin, fenil-alanin, tirozin, 4-amino-fenilalanin, 4-klór-fenil-alanin, 4-karboxi-fenil-alanin, β-fenil-szerin, fenil-glicin, α-naftil-alanin, ciklohexil-alanin, ciklohexil-glicin, triptofán, indolin-2-karbonsav, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav, aszparaginsav, aszparagin, amino-malonsav, amino-malonsavmonoamid, glutaminsav, glutamin, hisztidin, arginin, lizin, ö-hidroxi-lizin, ornitin, 3-amino-propánsav, a,gamma--diamino-vaj sav és a,β-diamino-propionsav, mely aminosavak (a glicin kivételével) D-, L- vagy (D,L)-alakban fordulhatnak elő; és ahol az alfa-aminocsoport szubsztituálatlan vagy egy az előzőekben említett R 4 vagy Rg csoporttal, kivéve egy aminosav említett acilcsoportját, N-acilezett; vagy N-(morfolino-/rövidszénláncú/-alkil)-amino-karbonil-, N-(fenil-/rövidszénláncú/-alkil)-amino-karbonil-, N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-karbonil- vagy N-(rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil)-amino-karbonilcsoport vagy egy aminosav acilcsoportja, például az előzőekben definiáltak egyike, ahol az a-aminocsoport ezen csoportok egyikével acilezett;
azzal a megkötéssel, hogy az R^ és Rg csoportok legfeljebb egyike lehet hidrogénatom;
R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom;
Rg rövidszénláncú alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, ahol a cikloalkil-rész szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-aminocsoporttal, halogénatommal, nitroés/vagy cianocsoporttal 1-3-szorosan szubsztituált; aril-/rö- a ··
- 357 vidszénláncú/-alkilcsoport, ahol az aril-rész függetlenül vagy az vagy Rg aril-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált; vagy egy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil-, 4-(3,4-di-/rövidszénláncú/-alkoxi-benziloxi)-benzil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-benzil- vagy rövidszénláncú alkiléndioxi-fenil-metilcsoport; tienil-metil- vagy tetrahidro-piran-4il-metilcsoport,
Rc rövidszénláncú alkanoiloxi-, oktanoiloxi-, nonanoiloxi-, □
dekanoiloxi-, undekanoiloxi-, dodekanoiloxicsoport, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkanoiloxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, halogén-/rövidszénláncú/alkanoiloxi-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-/rövidszénláncú/ -alkoxi -karbonil -/rövidszénláncú/ -alkanoiloxi- , dihidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, dihidroxi-/rövidszénláncú/ -alkoxi -karbonil -/rövidszénláncú/ -alkanoiloxicsoport , pirrolil-karboniloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, tienil-karboniloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/~alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, indolil-karboniloxi-, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, pirrolidinil-karboniloxi-, piperidinil-karboniloxi-, morfolino-karboniloxi-, timorfolino-karboniloxi-, morfolino-acetiloxi-, tiomorfolino-acetiloxi vagy 4-/rövidszénláncú/-alkil-1-piperazino-acetiloxicsoport;
»·· »
- 358 rövidszénláncú alkenoiloxicsoport; rövidszénláncú alkinoiloxicsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, ahol a fenil-rész szubsztituálatlan, vagy rövidszénláncú alkil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, piperidino-metil-, piperazin-l-il-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkil-piperazin-1-il-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkanoil-piperazin-1-il-metilcsoporttal, morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-, tiomorfolino-metil-, ciano- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, vagy egy karboniloxicsoporton keresztül - mely karbonilcsoportot az illető aminosav karboxicsoportja tartalmazza - kapcsolódó aminosavgyök, például a következő aminosavak megfelelő gyökei: glicin, alanin, 2-amino-vaj sav, 3-amino-vajsav, 4-amino-vaj sav, 3-amino-pentánsav, 4-amino-pentánsav, 5-amino-pentánsav, 3-amino-hexánsav, 4-amino-hexánsav,
5-amino-hexánsav, valin, norvalin, leucin, izoleucin, norleucin, szerin, homoszerin, treonin, metionin, cisztein, prolin, fenilalanin, tirozin, ciklohexil-alanin, triptofán, aszparaginsav, aszparagin, glutaminsav, glutamin, hisztidin, arginin, lizin, ornitin, 3-amino-propánsav, alfa,gamma-diamino-vajsav és α,βdiamino-propionsav, mely aminosavak (kivéve azokat, melyekben nem fordul elő aszimmetrikus szénatom) D-, L- vagy (D,L)-alakban, fordulhatnak elő, és ahol egy aminocsoport szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, és/vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, például benzilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen N-alkilezett és/vagy rövidszénláncú alkanoil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-,
- 359 rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttal N-acilezett; vagy palmitoilcsoportot jelent; és
R7 függetlenül az Rg csoporttól egy ott definiált csoportot jelent.
27. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és az ilyen, sókéző csoportokat tartalmazó vegyületek sói, ahol
R^ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom; rövidszénláncú alkanoilcsoport; aril-/rövidszénláncú/~-alkanoilcsoport, ahol az aril-rész 6-14 szénatomot tartalmaz, és szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkil-, fenil-, 1- vagy 2-naftil·-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoporttal, halogénatommal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-, naftil- vagy fluorenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkanoil-, szulfo-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, foszfono-, hidroxi-/rövidszénláncú/~ -alkoxi-foszforil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-foszforil-, karbamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, szulfamoil-, mono- vagy di-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-, nitro- és/vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet és ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész szub sztituálatlan vagy karbamoilcsoporttal vagy egy vagy két rövid- 360 szénláncú alkil-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkil-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi-/rövidszénláncú/alkil- vagy di-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal a nitrogénatomnál szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált, heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész tienil-, furil-, pirrolil-, imidazo- lil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, 3,1-benzfuranil-, ciklohexa[b]pir rolil-, ciklohexa[b]piridil-, ciklohexa[b]pirazinil-, ciklohexa [b] pirimidinil- , pirrolidinil-, pirrolinil-, imidazolidil-, piperidil-, piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, S,S-dioxo-tiomorfolinil-, indolil-, izoindolil-, 4,5,6,7 -tetrahidro-
-indolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolilcsoportot jelent, mely egy gyűrű-szénatomon vagy gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, (rövidszénláncú alkoxi -/rövidszénláncú/ -alkoxi) -/rövidszénláncú/-alkanoilcsöpört; az amino-nitrogénatomnál heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoporttal szubsztituált amino-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklil--/rövidszénláncú/-alkanoil-rész függetlenül vagy az előzőekben az R^és Rg heterociklil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált, (N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidi nil-, indolil·-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely teljesen vagy részlegesen telített is lehet, morfolinil- vagy tiomorfoli·· ·
- 361 nilcsoport, rövidszénláncú alkoxi--karbonil-, aril-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, ahol az aril-rész fenil-, bifenilil-, 1- vagy 2-naftil-, fluorenilcsoport, vagy rövidszénláncú alkil- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen, szubsztituált fenilcsoport, heterociklil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcso- portot jelent, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek is lehetnek, továbbá morfolino- vagy tiomorfolinocsoport, mely említett csoportok szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak, rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkenil-rész az oxigénatomnál egy telített szénatomon keresztül kapcsolódik, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsöpört, rövidszénláncú alkán-szulfonilcsoport, heterociklil-szulfonilcsoport, ahol a heterociklusos-rész pirrolil-, furil-.
tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, tiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport, mely csoportok teljesen vagy részlegesen telítettek, is lehetnek, továbbá morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport és szubsztituálatlanok vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek, karbamoilcsoport; N-heterociklil-/rövidszénláncú/-alkil-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, ahol a heterociklusos-rész függetlenül vagy az vagy Rg heterociklil~/rövidszénláncú/-alkanoilcsoportoknál definiált, vagy egy aminosavnak az 1-karboxicsoport karbonilcsoportján keresztül kapcsoló4 >
- 362 dó acilcsoportja, melynek aminocsoportja szabad vagy egy szokásos eddig említett vagy Rg csoporttal vagy ezenkívül egy említett aminoacilcsoporttal acilezett lehet, ahol az aminosavgyökök például a következő aminosavak 1-karboxicsoportjának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó gyökei: glicin, alanin, valin, norvalin, leucin, izoleucin, norleucin, szerin, homoszerin, treonin, metionin, cisztein, prolin, transz-3 és transz-4-hidroxiprolin, fenil-alanin, tirozin, 4-amino-fenil-alanin, 4klór-fenil-alanin, 4-karboxi-fenil-alanin, β-fenil-szerin, fenil-glicin, alfa-naftil-alanin, ciklohexil-alanin, ciklohexilglicin, triptofán, indolin-2-karbonsav, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3--karbonsav, aszparaginsav, aszparagin, amino-malonsav, amino--malonsavmonoamid, glutaminsav, glutamin, hisztidin, arginin, lizin, δ-hidroxi-lizin, ornitin, 3-amino-propánsav, alfa,gamma--diamino-vajsav és alfa,β-diamino-propionsav, méginkább előnyösek a következő aminosavak megfelelő gyökei valin, alanin, leucin, izoleucin, glicin, glutaminsav és aszparagin, mely aminosavak (a glicin kivételével) D-, L- vagy (Diaiakban, előnyösen (a valin kivételével, mely (D) - vagy (Diaiakban is jelen lehet) L-alakban fordulhatnak elő, és ahol az alfa-aminocsoport szubsztituálatlan vagy egy az előzőekben említett, azonban a fenti aminosavak acilgyökétől eltérő Rvagy Rg csoporttal N-acilezett, azzal a megkötéssel, hogy az R^ és Rg csoportok legfeljebb egyike lehet hidrogénatom,
R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom,
Rg rövidszénláncú alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, ahol a cikloalkil-rész szubsztituá4 .·' :*··< *··:
• *·· ·«· t · * • · · * ♦··· ♦ * ·«· ·· »<· · ·
363 latlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, mono- vagy di-/rövidszénláncű/-alkil-aminocsoporttal, halogénatommal, nitro- és/vagy cianocsoporttal 1-3-szorosan szubsztituál tak,
Rc rövidszénláncú alkanoiloxi-, oktanoiloxi-, nonanoiloxi-, dekanoiloxi-, undekanoiloxi-, dodekanoiloxicsoport, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkanoiloxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsöpört, halogén-/rövidszénláncú/alkanoiloxicsoport, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, dihidroxi-karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, dihidroxi-/rövidszénláncú/-alkoxi -karbonil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsöpört, pirrolil-karboniloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, tienil-karboniloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, indolil-karboniloxi-, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, pirrolidinil-karboniloxi-, piperidinil-karboniloxi-, morfolino-karboniloxi-, timorfolino-karboniloxi-, morfolino-acetiloxi-, tiomorfolino-acetiloxi- vagy 4/rövidszénláncú/-alkil-1-piperazino-acetiloxicsöpört; rövidszénláncú alkenoiloxicsoport, rövidszénláncú alkinoiloxicso port, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos *ί ·** I*** X • ··· .·· · · · • · · · ···· · ♦ ··· ·· ··· · ·
364 cikloalkil-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, ahol a fenil-rész szubsztituálatlan, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogén-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, piperidino-metil-, piperazin-1-il-metil4-/rövidszénláncú/ -alkil -piperazin- 1-il-metilcsoporttal
-alkanoil-piperazin-1-il-metilcsoporttal
4-/rövidszénláncú/morfolino-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, tiomorfolino-metil-, ciano- és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, vagy egy karboniloxicsoporton keresztül - mely karbonilcsoportot az illető aminosav karboxicsoportja tartalmazza - kapcsolódó aminosavgyök, például a következő aminosavak megfelelő gyökei: glicin, alanin, 2-amino-vaj sav, 3-amino--vaj sav, 4-amino-vajsav, 3-amino-pentánsav, 4-amino-pentánsav, 5--amino-pentánsav, 3-aminohexánsav, 4-amino-hexánsav, 5-amino--hexánsav, valin, norvalin, leucin, izoleucin, norleucin szerin, homoszerin treonin, metionin, cisztein, prolin, fenil-alanin tirozin, ciklohexil-alanin, triptofán, aszparaginsav, aszparagin, glutaminsav, glutamin, hisztidin, arginin, lizin, ornitin, 3--amino-propánsav, alfa,gamma-diamino-vajsav és alfa,S-diamino--propionsav, mely aminosavak (kivéve azokat, melyekben nem fordul elő aszimmetrikus szénatom) D-, L- vagy (D,L)-alakban, előnyösen L-alakban fordulhatnak elő, és ahol egy aminocsoport szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, például metil-, n-propil- vagy n-butilcsoporttal, piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal és/vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen N-alkilezett és/vagy rövidszénláncú alkanoil-, fenil/rövidszénláncú/-alkanoil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-,
365 .: .·· :···: ···» • Λ·0 ·«· J · · • · · · ···· Φ · ·4· ·· ··· · · vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsoporttal N-acilezett; és
R7 függetlenül az Rg csoporttól egy ott definiált csoportot j elent.
28. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol R1 és Rg egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, olyan fenil-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész karbamoilcsoporttal szubsztituált, morfolino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, tiomorfolino-/rövidszénláncú/-alkanoil-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, tetrazolil-/rövidszénláncü/-alkanoilcsoport, az amino-nitrogénatomján N--morfolino- vagy N-tiomorfolinocsoporttal szubsztituált amino--/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, halogén-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, mely legfeljebb három halogénatomot tartalmaz, 2-(N-morfolino-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/~alkanoil-, 2-(N-piridil-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil)-/rövidszénláncú/-alkanoilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, tetrahidro-furil-/rövidszénláncú/--alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkeniloxi-karbonilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, (rövidszénláncú-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi)-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-, rövidszénláncú alkán-szulfonil-, morfolino-szulfonil-, tiomorfolino-szulfonilcsoport, N-(piridil-/rövidszénláncú/- •· ···« « ···» *· · · · · • ··* ·«· · · · • · · · ···· τ · ·ι· ·· ··· · *
- 366 alkil)-N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoport, vagy egy aminosav karboxicsoportjának karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó acilgyöke, például a következő aminosavak megfelelő gyökei: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, glutaminsav és aszparagin, melyek (kivéve a glicint) (D)-, (L)- vagy (D,L)-alakban fordulhatnak elő, ahol az alfa-aminocsoport szubsztituálatlan vagy az eddigekben említett valamely vagy Rg csoporttal kivéve egy aminosav acilgyökét - acilezett, azzal a megkötéssel, hogy az R^ és Rg csoportok legfeljebb egyike jelent hidrogénatomot;
R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom,
Rg rövidszénláncú alkil-, ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkil-, vagy fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi- vagy cianocsoporttal szubsztituált,
Rg rövidszénláncú alkanoiloxi-, oktanoiloxi-, dekanoiloxi-, dodekanoiloxicsoport, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, kinolil-/rövidszénláncú/--alkanoiloxi-, amino-acetiloxicsoport
N-/rövidszénláncú/-alkil--amino-acetiloxi-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, 4-mórfolino-/rövidszénláncú/-alkil-benzoiloxi-, 4-halogén-metil-benzoiloxicsoport, hisztidiloxi- vagy proliloxicsoport, és
R7 azonos az Rg csoportnál legutóbb definiáltakkal.
• · ·
- 367 -
29. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, halogén-/rövidszénláncú/-
-alkoxi-karbonil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsöpört, egy alifás aminosav karbonilcsoportján keresztül kapcsolódó egyértékű gyöke, például következő aminosavak megfelelő gyökei: valin, alanin, leucin és izoleucin, vagy például az említett aminosavaknak az amino-nitrogénatomnál fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, morfolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, tiomorfolinil-/rövidszénláncú/-alkanoil-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoilvagy fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonilcsöpörttal acilezett, a karbonilcsoportton keresztül kapcsolódó megfelelő gyöke, mely említett aminosavak, D, D,L- vagy L-alakban, előnyösen L-alakban fordulhatnak elő,
R2 hidrogénatom,
R^ fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, 4-fluorfenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport,
R^ hidrogénatom,
R5 rövidszénláncú alkanoiloxi-, oktanoiloxi-, dekanoiloxi-, dodekanoiloxi-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, amino-acetiloxicsoport (gliciloxicsoport), N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-rövidszénláncú/ -alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-amino-acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, 4-morfolino-metil-benzoiloxi-, 4-halogén-metil-benzoiloxi-, hisztidiloxi vagy
368 proliloxicsoport,
Rg hidrogénatom,
R7 rövidszénláncú alkil-, ciklohexil-/rövidszénláncú/-alkil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-, 4-ciano-fenil-/rövidszénláncú/
-alkil- vagy 4-fluor-fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport,
Rg hidrogénatom, és
Rg egy az R^ csoportnál definiált csoportot jelent, és az Rg és
Rg csoportokkal kapcsolódó aszimmetrikus szénatomok S-konfigu rációjúak.
30. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
R4 és Rg N-metoxi-karbonil-valilcsoportot jelent,
R2, R4, Rg és Rg hidrogénatom,
Rg benzil- vagy továbbá ciklohexil-metilcsoport,
Rg egy rövidszénláncú alkanoiloxi- vagy piridil-karboniloxi csoport, és
R^ ciklohexil-metil- vagy benzilcsoport.
31. A 30. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület olyan izomerje, ahol az Rg és Rg csoportokkal kapcso lódó szénatomok (S)-konfigurációjúak, és a szubsztituensek a 30.
igénypontban megadottak, vagy az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
vegyületek közül az 1-{2(S)-acetoxi-3(S)-[N-(2-metoxi-etoxi-kar bonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2• · ·
- 369 -[Ν-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
33. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-(2(S)-acetoxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
34. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-{2(S)-(2--piridil-karbonil-oxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil}-1-(ciklohexil-metil) -2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
35. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az
1-{2(S)-propioniloxi-3(S)- [N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-
-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L) -valil]-hidrazin;
1-(2(S)-butiriloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)
-valil]-hidrazin;
1-(2(S)-pentanoiloxi-3(S)- [N- (metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)
-valil]-hidrazin;
1-(2(S)-oktanoiloxi-3(S)- [N- (metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)- • · ·
- 370
-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-dekanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-dodekanoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-pivaloiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(2-furil-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-imidazolil-karboniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-imidazolil-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-[3-(4-imidazolil)-propioniloxi]-3(S)-[N-(metoxi-karbonil·) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2 (S)-benzoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2 (S)-(2-piridil-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L) -valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
- 371
1-{2(S)-[3-(piridin-2-il)-propioniloxi]-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(kinolin-2-il-karboniloxi)-3(S)- [N- (metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(N-metil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(Ν,Ν-dimetil-amino-acetiloxi)-3(S)- [N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(N-benziloxi-karbonil-N-metil-amino-acetiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-proliloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-morfolino-metil-benzoiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin;
1-{2(S)-(4-klórmetil-benzoiloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin; és
1-{2(S)-(3-karboxi-propioniloxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)372
-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
36. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-{2(S)-hidroxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2- [N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
37. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-{2(S)-butiriloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil) -(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
38. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R.]- és Rg egymástól függetlenül egy N-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-valilcsoportot jelent, R2 hidrogénatom, Rg fenil-metilvagy ciklohexil-metilcsoport, R^ hidrogénatom, Rg palmitolioxicsoport, egy rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport vagy piridil-karboniloxicsoport, Rg hidrogénatom, R7 fenil-metil- vagy ciklohexil-metilcsoport és Rg hidrogénatom.
39. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-{2(S)-palmitoiloxi-3(S)-[N-(metoxi-karbonil- (L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N• « « · • ♦ « • · ♦ «·* · » « · ···«·« • · · · · · ·
- 373 -metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
40. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-{2(S)-(metoxi-acetoxi)-3(S)-[N-(metoxi-karbonil-(L)-valil]-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil-metil)-2-[N-metoxi-karbonil-(L)-valil]-hidrazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
41. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-[2(S)-(2-piridil-karbonil-oxi)-3 (S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-4-fenil-butil]-1-(ciklohexil metil) -2- ( terc-butoxi-karbonil) -hidrazin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
42. A 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
R^ kinolin-2-il-karbonil- (L) -aszparagilcsoport,
R2 hidrogénatom,
R3 fenil-metil-, 4-/rövidszénláncú/-alkoxi-fenil-metil- vagy 4-benziloxi-fenil-metilcsoport,
R4 hidrogénatom,
Rg rövidszénláncú alkanoiloxi-, például butiriloxicsoport, oktanoiloxi-, dekanoiloxi-, dodekanoil-, palmitoiloxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, például metoxi-acetoxicsoport, karboxi-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, furil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, imidazolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, piridil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, például • · · 4Λ • ♦ 4 · 444*· • · « *«···· • · · «« 4«4·
- 374 főként piridil-karboniloxi-, például 2- vagy 3-piridil-karboniloxicsoport, kinolil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxicsoport, amino-acetiloxicsoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-acetiloxi-, N-/rövidszénláncú/ -alkil -N- fenil -/ rövidszénláncú/ -alkoxi -karbonil -amino -acetiloxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoiloxi-, 4-morfolino-metil-benzoiloxi-, 4-halogén-metil-benzoiloxi-, hisztidiloxi- vagy proliloxicsoport, hidrogénatom, és
Rg rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(L)-valil-, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-karbonil-(L)-valil-, benzil-amino-karbonil- vagy 3-7 szénatomos alkeniloxi-karbonilcsoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport.
43. A 42. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-{2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil}-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin és gyógyászatilag elfogadható sói.
44. A 42. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-{2(S)-butiriloxi-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(fenil-metil)-2-[N-(metoxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin és gyógyászatilag elfogadható sói.
375 « · » V « «« >
• ♦ * * 4 • 4 4« 44« ·· ♦ · ·44*44 *·· 44 »4«·
45. A 42. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-{2(S)-(2-piridil-karboniloxi)-3(S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin és gyógyászatilag elfogadható sói.
46. A 42.igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az 1-{2(S)-(metoxi-acetiloxi)-3 (S)-[(N-kinolin-2-karbonil)-(L)-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]-1-(4-metoxi-fenil-metil)-2-[N-(benziloxi-karbonil)-(L)-valil]-hidrazin és gyógyászatilag elfogadható sói.
47. A HIV-1 és HIV-2 gag-proteáz gátlására alkalmas gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy a 25-35. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó valamely vegyület sóját tartalmazza, ahol R^, R2, R R5, Rg, R?, Rg és Rg az 1. igénypontban megadott, legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, töltőanyaggal, kötőanyaggal, szétesést elősegítő, folyékonyságot szabályozó és sikosítóanyaggal, adott esetben más, hasonló hatású gyógyszerhatóanyaggal együtt.
48. A HIV-1 és HIV-2 gag-proteáz gátlására alkalmas gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a 36-46. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó valamely vegyület
44·· ·· * ·<· ν ·· • ··· -><· * · 4 · C4 444
4·· «· ··««
- 376 sóját tartalmazza, ahol R^, R2, Rg, R 4, Rg> Rg, R7, Rg és Rg a fenti igénypontokban megadott, legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, töltőanyaggal, kötőanyaggal, szétesést elősegítő, folyékonyságot szabályozó és sikosítóanyaggal, adott esetben más, hasonló hatású gyógyszerhatóanyaggal együtt
HU9303722A 1992-12-23 1993-12-22 Antiretroviral hydrazine derivatives, pharmaceutical comp. cont. them and process to prepare them HUT66494A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9700097A HU9700097D0 (en) 1992-12-23 1993-12-22 Antiretroviral hydrazine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH394292 1992-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303722D0 HU9303722D0 (en) 1994-04-28
HUT66494A true HUT66494A (en) 1994-11-28

Family

ID=4266802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303722A HUT66494A (en) 1992-12-23 1993-12-22 Antiretroviral hydrazine derivatives, pharmaceutical comp. cont. them and process to prepare them

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0604368B1 (hu)
JP (1) JPH06279386A (hu)
KR (1) KR940014306A (hu)
CN (1) CN1093701A (hu)
AT (1) ATE143004T1 (hu)
AU (1) AU672448B2 (hu)
CA (1) CA2112047A1 (hu)
CZ (1) CZ285793A3 (hu)
DE (1) DE59303870D1 (hu)
DK (1) DK0604368T3 (hu)
ES (1) ES2093394T3 (hu)
FI (1) FI935753A (hu)
GR (1) GR3021263T3 (hu)
HU (1) HUT66494A (hu)
IL (1) IL108113A0 (hu)
MA (1) MA23068A1 (hu)
NO (1) NO180442C (hu)
NZ (1) NZ250535A (hu)
PL (1) PL301611A1 (hu)
SK (1) SK145993A3 (hu)
ZA (1) ZA939610B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679688A (en) 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
AU3150395A (en) * 1994-08-09 1996-03-07 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
WO1996028423A1 (fr) * 1995-03-15 1996-09-19 Sankyo Company, Limited Composes dipeptidiques de structure ahpba
ES2177816T3 (es) 1995-11-21 2002-12-16 Novartis Ag Derivados de azahexano como isosteros de sustrato de aspartato proteasas retroviricas.
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
PT915841E (pt) 1996-07-17 2002-08-30 Novartis Ag Derivados anilinopeptidos
ATE539074T1 (de) * 2003-12-11 2012-01-15 Abbott Lab Die hiv-protease hemmende verbindungen
WO2008011116A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Aza-peptide protease inhibitors
ES2574831T3 (es) 2006-07-21 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de la proteasa antivirales
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635585A (hu) * 1962-07-30
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
FI870474A (fi) 1986-02-07 1987-08-08 Ciba Geigy Ag Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat.
HU9301446D0 (en) * 1990-11-19 1993-11-29 Monsanto Co Inhibitors or fetrovirus protease
CA2057369A1 (en) * 1990-12-17 1992-06-18 Ann E. Decamp Stereocontrolled production of hydroxyester, hydroxyamide, and lactone compounds from chiral alpha-amino aldehydes
DE59207226D1 (de) * 1991-07-03 1996-10-31 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0532466A3 (en) 1991-09-12 1993-06-16 Ciba-Geigy Ag Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use
AU681342B2 (en) * 1992-03-11 1997-08-28 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US5679688A (en) * 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons

Also Published As

Publication number Publication date
ZA939610B (en) 1994-06-23
ATE143004T1 (de) 1996-10-15
DE59303870D1 (de) 1996-10-24
MA23068A1 (fr) 1994-07-01
GR3021263T3 (en) 1997-01-31
NO934774D0 (no) 1993-12-22
EP0604368B1 (de) 1996-09-18
NO934774L (no) 1994-06-24
NO180442B (no) 1997-01-13
ES2093394T3 (es) 1996-12-16
CN1093701A (zh) 1994-10-19
EP0604368A1 (de) 1994-06-29
NZ250535A (en) 1995-11-27
NO180442C (no) 1997-04-23
JPH06279386A (ja) 1994-10-04
KR940014306A (ko) 1994-07-18
HU9303722D0 (en) 1994-04-28
SK145993A3 (en) 1994-08-10
IL108113A0 (en) 1994-04-12
PL301611A1 (en) 1994-06-27
FI935753A0 (fi) 1993-12-20
CZ285793A3 (en) 1994-07-13
DK0604368T3 (hu) 1997-02-24
FI935753A (fi) 1994-06-24
CA2112047A1 (en) 1994-06-24
AU672448B2 (en) 1996-10-03
AU5247993A (en) 1994-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3187535B2 (ja) 医薬的に活性なヒドラジン誘導体およびその製造方法
US5753652A (en) Antiretroviral hydrazine derivatives
JPH05230095A (ja) 治療薬としての新規５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサン酸誘導体
JP3192070B2 (ja) アスパラギン酸プロテアーゼ基質同配体の抗ウイルス性エーテル
HUT66494A (en) Antiretroviral hydrazine derivatives, pharmaceutical comp. cont. them and process to prepare them
US5670497A (en) Cyclic hydrazine compounds
HUT74453A (en) 2,9-diamino- and 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkane-carboxylic acid derivatives, process for preparing them, their intermediates, use and pharmaceutical compns. contg. the said compds.
US5643878A (en) 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
JPH02300199A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
JPH06228132A (ja) 抗レトロウイルス性アシル化合物
JPH0649093A (ja) モルホリン−およびチオモルホリン−４−イルアミド
AU678202B2 (en) Acyloxyhexanoic acid derivatives
US5122610A (en) Aminomethyl peptides
US8133864B2 (en) PAR-2 agonist
TW213454B (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal