CN113979909A - 一种(3s,5r)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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马敬祥
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Abstract

本发明涉及一种(3S,5R)‑5‑(羟甲基)吡咯烷‑3‑醇盐酸盐的合成方法。主要解决放大生产的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：在二氧六环和水的混合溶液中，(2R,4S)‑4‑羟基吡咯烷‑2‑羧酸和二碳酸二叔丁酯反应，把亚氨基保护起来，生成化合物1；在二氯甲烷溶液中，化合物1和氯甲酸乙酯，四丁基溴化铵，硼氢化钠体系反应，把羧基还原为羟甲基，生成化合物2；化合物2和氯化氢的乙酸乙酯溶液反应，脱去叔丁氧羰基，生成目标化合物3。作为含有两个手性中心的氨基酸衍生物，(3S,5R)‑5‑(羟甲基)吡咯烷‑3‑醇盐酸盐在合成化学上用途广泛，其衍生物已经被成功用做不同类型不对称合成的手性催化剂。

Description

一种(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及到(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐（CAS: 1018987-47-7）的合成方法。
背景技术
作为非蛋白源性的氨基酸，L-脯氨酸是在蛋白合成后的修饰过程中，经过脯氨酸-4-羟化酶的催化作用，脯氨酸发生羟基化作用生成的； L-脯氨酸是胶原蛋白的主要组成成份，在胶原蛋白的超螺旋结构中起到关键作用。富含L-脯氨酸的糖蛋白是植物细胞壁的重要组成部分，参与细胞壁内交叉网络的形成，显著增强细胞壁的强度和抗病力。经过多年的研究发现，作为L-脯氨酸的对映异构体，(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸在化学和生物学上有巨大的应用。而作为(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸的还原产物，(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇也被发现在合成化学上的重要用途，其衍生物已经被成功用做不同类型不对称合成的手性催化剂。迄今为止，有关(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇的合成报道有限，且无法放大生产。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐合成方法，主要解决目前无法放大生产的技术问题。
本发明技术方案为：一种(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，在二氧六环和水的混合溶液中，(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸和二碳酸二叔丁酯反应，把亚氨基保护起来，生成化合物1；第二步，在二氯甲烷溶液中，化合物1和氯甲酸乙酯，四丁基溴化铵，硼氢化钠体系反应，把羧基还原为羟甲基，生成化合物2；第三步，化合物2和氯化氢的乙酸乙酯溶液反应，脱去叔丁氧羰基，生成目标化合物3；合成线路如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
所述第一步，室温搅拌过夜；所述第二步，将化合物1加入反应瓶中，加入二氯甲烷，三乙胺，氮气保护条件下，降温至-30℃，滴加氯甲酸乙酯，在-30℃反应1小时；加入0.3当量四丁基溴化铵，将硼氢化钠溶于水中，缓慢分批滴入体系中，控温-0℃以下；滴加完毕，在 0℃反应1小时，加入水，用冰醋酸调pH至6；；所述第三步，室温搅拌过夜。
本发明的有益效果是：本发明在研究中发现把(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸中的亚氨基用叔丁氧羰基保护起来，然后在氯甲酸乙酯、四丁基溴化铵和硼氢化钠体系里，把羧基还原为羟甲基，再经过氯化氢的乙酸乙酯溶液脱去保护基，得到目标产物3。(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸也可以直接用硼氢化钠、氢化铝锂和硼氢化锂等还原为目标化合物3，但是产物纯化复杂；和已经报道的用苄基、苄氧羰基等保护亚氨基方法相比，本方法的中间体和最终产品无需色谱柱纯化，简化了纯化方法，适宜于(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐在工厂的放大生产。
具体实施方式
步骤1：
将(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸（480 g，3.66 mol）加入10 L反应瓶中，加入2L二氧六环和2 L水,降温至10℃，分批加入碳酸钠（922 g, 10.98 mmol）。滴加二碳酸二叔丁酯（1200 g, 5.49 mmol），室温搅拌过夜。用2 N盐酸调pH至3，用乙酸乙酯萃取（1 L x 3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色油状物，化合物1（840 g，3.63 mol，99%）。LC-MS (ESI): m/z 232.21 [M+H]+。
步骤2：
将化合物1（840 g，3.63 mol）加入10 L反应瓶中，加入二氯甲烷（5 L），三乙胺（588 mL，4.23 mol），氮气保护条件下，降温至-30℃，滴加氯甲酸乙酯（417 g，3.84 mol)，在-30℃反应1小时；加入四丁基溴化铵（127.9 g,396.7 mmol)，将硼氢化钠（576.5g，15.24mol）溶于2 L水中，缓慢分批滴入体系中，升温剧烈并拌有大量气体产生，控温-0℃以下。滴加完毕，在 0℃反应1小时，加入2 L水，用冰醋酸调pH至6，水相用二氯甲烷萃取（1 L x 3），合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，得无色油状物，化合物2（716 g，3.30 ml，91%）。LC-MS(ESI): m/z 218.24 [M+H]+。
步骤3：
将化合物2（315 g，1.45 mol)加入3 L反应瓶中，加入乙酸乙酯（300 mL）溶解，滴加2 N HCl的乙酸乙酯溶液（1.5 L），室温搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯（1 L）淋洗，滤饼烘干得白色固体，目标化合物3（210 g，1.37 mol，95%）。1H NMR (400 MHz, D2O) 4.55-4.57（m，1H），3.88-3.96（m，1H），3.80-3.85（m，1H），3.59-3.64（m，1H），3.32-3.37（m，1H），3.21-3.25（m，1H），2.01-2.07（m，1H），1.82-1.89（m，1H）；LC-MS (ESI): m/z 118.19 [M+H-HCl]+。

Claims (7)

1.一种(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，在二氧六环和水的混合溶液中，(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸和二碳酸二叔丁酯反应，把亚氨基保护起来，生成化合物1；第二步，在二氯甲烷溶液中，化合物1和氯甲酸乙酯，四丁基溴化铵，硼氢化钠体系反应，把羧基还原为羟甲基，生成化合物2；第三步，化合物2和氯化氢的乙酸乙酯溶液反应，脱去叔丁氧羰基，生成目标化合物3；合成线路如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2. 根据权利要求1所述的一种(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法，其特征是：所述第一步，室温搅拌过夜。
3. 根据权利要求1所述的一种(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法，其特征是：所述第二步，化合物1和氯甲酸乙酯在-30℃反应。
4. 根据权利要求1所述的一种(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法，其特征是：所述第二步，加入0.3当量四丁基溴化铵。
5.根据权利要求1所述的一种(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法，其特征是：所述第二步，硼氢化钠最后加入用以还原中间体，生成化合物2。
6.根据权利要求1所述的一种(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法，其特征是：所述第二步，反应液用冰醋酸调节pH至6。
7. 根据权利要求1所述的一种(3S,5R)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法，其特征是：所述第三步，室温搅拌过夜。
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