CN112174837A - 一种合成(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法 - Google Patents

一种合成(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种工业化合成一种手性胺：(R)‑4‑甲氧基‑α‑甲基苯乙胺的新方法。本发明从容易获得的手性源化合物1出发，一步合成吖啶中间体化合物2；化合物2选择性还原得化合3；化合物3经过脱保护、成盐纯化、游离得目标产物。本发明的合成方法反应步骤少，中间体不需要进一步纯化，仅在最后一步纯化即可得到高纯度产品，具有较好的工业化前景。

Description

一种合成(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法
技术领域
本发明涉及涉及医药化工领域，具体涉及一种合成一种手性胺：(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法。
背景技术
(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺是一种重要的手性胺片段，是哮喘治疗药物福莫特罗(Formoterol)和卡莫特罗(Carmoterol)的手性中间体。可以用于工业化的合成手性纯的(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法较少。
Figure BDA0002765581600000011
早期文献(Journal of Medicinal Chemistry,1973.Vol.16,480-483)报道的方法是通过手性α-甲基苄胺和4-甲氧基苯丙酮脱水缩合形成亚胺，然后该亚胺在Raney-Ni催化下选择性的氢化还原，见路线1；由于手性源(R)-α-甲基苄胺的诱导作用，新形成的手型中心主要是R构型；然后通过重结晶除去另外一个次要的非对映体，最后氢化还原脱去手性源，得到手性(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺。该手性诱导方法选择性不高，需要多次重结晶除去次要的非对映体。两次氢化都需要用到易燃的钯催化剂，给生产带来一定的安全隐患。另外钯催化剂的成本也较高。
Figure BDA0002765581600000012
专利US4579854A通过热力学拆分来合成手型胺。见如下路线2：先合成硝基烯化合物，后两步还原得到消旋的胺，最后消旋的胺使用手性酸拆分试剂进行化学拆分，得到目标手性胺。该方法合成消旋的胺成本较高，需要两步还原。其中一步用到金属钯催化。另外化学拆分需要用到非天然的手性胺，导致合成成本进一步提高。最后热力学拆分得到35％产率，但是并没有报道拆分后的手性纯度。
Figure BDA0002765581600000013
使用叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂进行不对称诱导也有报道(Bioorganic andMedicinal Chemistry,2017,25(23),6242-6247)，如下路线3。该方法需要用到较贵的手性辅剂R-叔丁基亚磺酰胺，另外还原后的选择性也较差，需要多次重结晶得到手性纯化合物。
Figure BDA0002765581600000021
通过手性氨基酸产生手性(Synthetic communication,28(11),1935-1945)的方法见如下路线4。该方法原料通过手性L-酪氨酸方便得到，目前市场有销售。但是手性中间体A和中间体B都不稳定，总产率较低；另外脱掉保护基苄氧羰基(Cbz)需要用到钯催化的氢化反应，成本较高。
Figure BDA0002765581600000022
发明内容
本发明的目的是提供一种方法简单，成本低廉的(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的制备方法。
本发明从容易制备的叔丁氧羰基(Boc)保护的手性氨基醇出发，一步合成稳定的吖啶中间体，然后还原开环得到N-叔丁氧羰基(Boc)保护的中间体3，最后脱Boc保护得到目标手性胺。
本发明提供一种(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0002765581600000023
包括以下步骤：
1)N-Boc保护的氨基醇1在醚类溶剂中，和无机碱以及磺酰氯反应，得到环化产物，N-Boc吖啶化合物2；
2)环化吖啶化合物2通过还原开环得到N-Boc保护的手性胺化合物3；
3)化合物3经过酸性试剂脱保护，纯化得到目标化合物4。
进一步地，所述步骤1)中，还包括反应完成后，使用乙酸乙酯或甲基叔丁基醚稀释、洗涤、干燥和浓缩步骤。
进一步地，所述步骤2)中，还包括反应完成后还原剂的淬灭步骤或处理步骤。
进一步地，所述步骤3)中，所述纯化为：将化合物3经酸性试剂脱保护形成的盐悬浮在二氯甲烷、丙酮和异丙醇中的至少一种溶剂中，重结晶，得到的固体悬浮于二氯甲烷中，使用无机减水溶液使化合物4游离，分出有机相，经洗涤，干燥、浓缩得化合物4。
进一步地，所述步骤1)中，醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚和乙醚中的至少一种。
进一步地，所述步骤1)中，醚类溶剂选自四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃。
进一步地，所述步骤1)中，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的至少一种。
进一步地，所述步骤1)中，无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，所述步骤1)中，磺酰氯选自甲基磺酰氯，苯磺酰氯，对甲基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯或噻吩2-磺酰氯。
进一步地，所述步骤1)中，磺酰氯选自对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。
进一步地，所述步骤1)中，以化合物1为1eq，其中无机碱的用量为1-5eq。
进一步地，所述步骤1)中，无机碱的用量为2.5-3eq。
进一步地，所述步骤1)中，磺酰氯的用量为1-2eq，优选为1.1-1.2eq。
进一步地，所述步骤1)中，磺酰氯的用量为1.2eq。
进一步地，所述步骤1)中，反应温度为20-100℃。
进一步地，所述步骤1)中，反应温度为50-80℃。
进一步地，所述步骤2)中，还原反应的还原剂选自硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，二异丁基氢化铝、红铝和氢气中的任一种，优选为氢气。
进一步地，当所述步骤2)中的还原剂选自氢气时，氢化催化剂选自Pd/C、或Pd(OH)2/C。
进一步地，当所述步骤2)中的还原剂选自硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，二异丁基氢化铝或红铝时，以化合物2为1eq，催化剂用量为1-5eq，优选为2-3eq，更优选为2eq。
进一步地，所述步骤2)中，还原反应温度为20-80℃。
进一步地，所述步骤2)中，所述还原剂选自硼氢化钠、红铝或者氢气。
进一步地，所述步骤3)中，所述酸性试剂选自氯化氢的二氧六环溶液、氯化氢的异丙醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的甲醇溶液和三氟乙酸中的任一种。
进一步地，所述步骤3)中，反应温度为0-50℃。
进一步地，所述步骤3)中，反应温度为20-30℃。
本发明的优势在于：
1)本发明使用简单易得的叔丁氧羰基(Boc)保护化合物1为原料，一步合成稳定的吖啶中间体，然后还原开环得到N-叔丁氧羰基(Boc)保护的中间体3，最后脱Boc保护得到目标手性胺。中间体不需纯化即可，操作简单易操作。
2)本发明吖啶化合物2使用常见市售还原剂即可得到高选择性的化合物3，省去了手性拆分步骤，大大降低了生产成本和原料利用率。
3)本发明的路线前两步不需要纯化，所得中间体产物直接投料下一步，最后通过化合物4成盐纯化。纯化后的盐游离即可得到目标手性胺。可操作性强，工业化前景较好。
附图说明
图1：本发明的合成路线图。
具体实施方式
本发明所使用的物料，如无特殊说明均为商业化来源，各物料只需符合国家或行业标准要求即可。
需要说明的是，本发明实施例中第二步和第三步中所使用的原料化合物为相应实施例第一步中不经进一步纯化得到的产品，为了便于计算摩尔量，均采用纯品的方式计算。本领域技术人员可以理解是，第二步中，还原剂为过量使用，因此，不论是按纯品计算还是粗品计算，均不会影响本发明的实验效果；第三步中，酸性试剂的用量为过量使用，因此，不论是按纯品计算还是粗品计算，均不会影响本发明的实验效果。
进一步地需要说明的是，如无特殊说明，本发明实施例中涉及的“萃取”、“洗涤”、“洗”、“浓缩”、“干燥”等操作，均为本领域技术人员所熟知的手段。
实施例1
第一步：将化合物1(50.0g,177.7mmol)，四氢呋喃(550mL)，片状氢氧化钠(17.8g,444.3mmol,2.5eq.)混合。25℃搅拌30分钟后，升温到40℃，加入对甲基苯磺酰氯(40.6g,213.2mmol,1.2eq.)，加完后体系升温至70℃。然后体系70℃下反应3.5小时。冷却至25℃，过滤。滤液浓缩至100mL左右，然后用乙酸乙酯(400mL)稀释，所得溶液依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗，然后无水硫酸钠干燥，浓缩得44.9g化合物2，纯度92.5％。
第二步：将步骤1)所得的化合物2(44.9g,170.5mmol)加入四氢呋喃(500mL)，体系缓慢升温至40℃，然后分批加入硼氢化钠(12.9g,341.0mmol,2.0eq.)。加完后体系回流反应5h。体系冷却至0-5℃，滴加10％NH4Cl水溶液(350mL)淬灭反应。淬灭后的反应用甲基叔丁基醚(500mL)萃取。萃取后的溶液使用饱和食盐水洗(250mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得39.4g化合物3，纯度83.5％，ee＝96.8％。不经纯化直接投下一步。
第三步：将步骤2)的得到的化合物3(35g,131.9mmol)，乙酸乙酯(250mL)，4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(99mL,395.7mmol,3.0eq)混合。反应混合物25℃搅拌18h，过滤得化合物4的盐酸盐。将该固体悬浮在二氯甲烷(300mL)里，加入5％氢氧化钠水溶液(100mL)，25℃搅拌30min后分液；有机相使用饱和食盐水(150mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得18.5g目标化合物4，纯度99.2％。
1H-NMR(CDCl3):δ7.26-7.32(m,2H),6.90-6.99(m,2H),3.87-3.91(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),3.68-3.91(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),3.22-3.34(m,1H),2.04(S,2H),1.18(d,J＝8.0,3H).
实施例2
第一步：将化合物1(50.0g,177.7mmol)，2-甲基四氢呋喃(550mL)，片状氢氧化钾(29.9g,533.1mmol,3.0eq.)混合。体系25℃搅拌30分钟后，升温到40℃，加入对甲基苯磺酰氯(40.6g,213.2mmol,1.2eq.)，加完后体系升温至80℃。然后体系在该温度下反应3小时。冷却至25℃，过滤。滤液浓缩至150mL左右，然后用乙酸乙酯(500mL)稀释，所得溶液依次用水(250mL)和饱和食盐水(250mL)洗，然后无水硫酸钠干燥，浓缩得42.1g化合物2，纯度97.1％。
第二步：将步骤1)得到的化合物2(40.0g,151.9mmol)，甲苯(300mL)，体系缓慢升温至50℃，然后开始滴加红铝溶液(70％甲苯溶液87.7g,303.8mmol,2.0eq.)。加完后体系升温到80℃反应5h。体系冷却至0-5℃，滴加10％酒石酸钾钠水溶液(400mL)淬灭反应。淬灭后的反应用甲苯(500mL)萃取。萃取后的溶液使用饱和食盐水洗(250mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得37.1g化合物3，纯度83.7％％，ee＝97.6％。不经纯化直接投下一步。
第三步：将步骤2)得到的化合物3(37g,139.4mmol)，异丙醇(300mL)，3M氯化氢的异丙醇溶液(139mL,418.3mmol,3.0eq)。反应混合物25℃搅拌18h，浓缩干后得化合物4的盐酸盐。该盐酸盐用二氯甲烷/丙酮(35mL/50mL)混合溶剂重结晶得22.5g盐酸盐纯品。将该盐酸盐固体悬浮在二氯甲烷(250mL)里，加入5％氢氧化钠水溶液(100mL)，25℃搅拌30min后分液；有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得17.9g目标化合物4，纯度99.8％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16-7.11(m,2H),6.91-6.85(m,2H),3.72(s,3H),2.90(dd,J＝13.4,5.4Hz,1H),2.58(dd,J-13.5,8.9Hz,1H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例3
第一步：将化合物1(55.0g,195.5mmol)，四氢呋喃(550mL)，片状氢氧化钠(23.5g,586.5mmol,3.0eq.)混合。体系25℃搅拌30分钟后，升温到50℃，加入甲基磺酰氯(26.8g,234.6mmol,1.2eq.)，加完后体系升温至回流。然后体系在回流温度下反应2.5小时。冷却至25℃，过滤。滤液浓缩至150mL左右，然后用甲基叔丁基醚(500mL)稀释，所得溶液依次用水(250mL)和饱和食盐水(250mL)洗，然后无水硫酸钠干燥，浓缩得47.8g化合物2，纯度95.1％。
第二步：将步骤1)得到的化合物2(45g,170.8mmol)，甲醇(500mL)，5％钯炭催化剂(4.5g湿品，50％水份)混合，体系在25℃，1atm下氢化反应18h。过滤，滤液浓缩干得45.3g化合物3，纯度94.1％％，ee＝92.9％。该化合物3直接投下一步
第三步：将步骤2)得到的化合物3(40g,150.7mmol)，二氯甲烷(300mL)，三氟乙酸(50mL)混合。反应混合物25℃搅拌18h。将该反应液浓缩干后得化合物4的三氟乙酸盐。将该三氟乙酸盐用异丙醇重结晶(100mL)得32.8g三氟乙酸盐纯品。将该纯化后的固体盐溶解在二氯甲烷里(600mL)，加入5％氢氧化钠水溶液(200mL)，25℃搅拌30min后分液；有机相使用饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得18.7g目标化合物4，纯度99.5％。
1H-NMR(CDCl3):δ7.28-7.34(m,2H),6.88-6.97(m,2H),3.89-3.93(dd,J＝13.0,5.8Hz,1H),3.70-3.93(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H),3.24-3.36(m,1H),2.06(S,2H),1.2(d,J＝8.0,3H).
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的制备方法，合成路线如下：
Figure FDA0002765581590000011
包括以下步骤：
1)N-Boc保护的氨基醇1在醚类溶剂中，和无机碱以及磺酰氯反应，得到环化产物N-Boc吖啶化合物2；
2)吖啶化合物2通过还原开环得到N-Boc保护的手性胺化合物3；
3)化合物3经过酸性试剂脱保护，纯化得到目标化合物4。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚和乙醚中的至少一种，优选为四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的至少一种，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，磺酰氯选自甲基磺酰氯，苯磺酰氯，对甲基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯或噻吩2-磺酰氯，优选为对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，以化合物1为1eq，其中无机碱的用量为1-5eq，优选为2.5-3eq。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，以化合物1为1eq，磺酰氯的用量为1-2eq，优选为1.1-1.2eq。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应温度为20-100℃，优选为50-80℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，还原反应的还原剂选自硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，二异丁基氢化铝、红铝和氢气中的任一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，当所述步骤2)中的还原剂选自氢气时，氢化催化剂选自Pd/C或Pd(OH)2/C；当所述步骤2)中的还原剂选自硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，二异丁基氢化铝或红铝时，以化合物2为1eq，催化剂用量为1-5eq，优选为2-3eq。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述酸性试剂选自氯化氢的二氧六环溶液、氯化氢的异丙醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的甲醇溶液和三氟乙酸中的任一种；反应温度为0-50℃，优选为20-30℃。
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