CN107488112B - 一种普拉曲沙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉曲沙中间体的制备方法。本发明提供一种操作更简便、杂质含量更低的中间体α‑炔丙基‑(4‑甲酸甲酯)‑苯乙酸甲酯的制备方法，特别是产物中生成的双炔丙基杂质比例明显减少，生成的目标产物α‑炔丙基‑(4‑甲酸甲酯)‑苯乙酸甲酯的收率明显增加，产品的纯度大大提高，可应用于大规模生产普拉曲沙原料药及其中间体的制备。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉曲沙中间体的制备方法。
背景技术
普拉曲沙(Pralatrexate)，商品名Folotyn，为首个获FDA批准上市的治疗外周T细胞淋巴瘤新型靶向叶酸制剂。普拉曲沙化学名称为10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤。由Joseph I.DeGraw；J William T.Colwell等人在《Synthesis and Antitumor Activity of10-Propargyl-10-deazaaminopterin》J.Medical Chem.36:2228-2231(1993)中首先公开。接着Sirotanak et al和O’Connor et al对它也进行了研究。其分子结构如下所示：
普拉曲沙的合成是以对羧基苯乙酸为起始原料，经过一系列的化学转换得到的。首先要合成中间体4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯(PLQS-1)，中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)，中间体10-炔丙基-10-甲酯基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯(PLQS-3)，中间体10-炔丙基-10-羧基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(PLQS-4)，中间体10-炔丙基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(PLQS-5)，中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)，最后得到终产品普拉曲沙。
在现有合成技术中存在很多问题：如合成中间体(PLQS-2)时产生单炔丙基和双炔丙基(杂质)的混合物，即含有三分之一到二分之一杂质的中间体(PLQS-2)(“J.Med.Chem.1993,36,2228-2231”Joseph I.De Graw；J William T.Colwell)，(PLQS-2)的收率和纯度均较低，杂质的产生情况如下反应方程式所示：
US0183789A1介绍使用碳酸钾作为亲核试剂，TBAI作为相转移催化剂在25～30℃反应20～26h，通过液相检测，其目标产物与双炔丙基取代杂质比例为85：15，且经过两次精制纯度达到99.2％，该技术方法虽然反应温度温和，但是反应时间长，而且产生的双炔丙基取代杂质较多，需要进行两次精制，且收率较低，为65.6％。
这给下一步的反应和后处理带来困难。
现有技术中研究本步反应的比较少，特别是减少双炔丙基取代杂质的生成，本发明人通过分析发现，影响本步反应的因素：反应温度，底物的比例，催化剂。特别是催化剂和反应温度对反应中产生双炔丙基取代杂质起着关键作用，寻求新的工艺，减少了双炔丙基取代杂质的生成，后处理简单，为进一步制备高纯度的中间体(PLQS-3)提供了保障。
发明内容
本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，提供一种普拉曲沙中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯的制备过程中，减少双炔丙基取代杂质的生成，得到高纯度普拉曲沙中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯的方法。
在普拉曲沙中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯的制备过程中，使用LiHMDS亲核试剂，对反应的产生很大影响，特别是产物中生成的双炔丙基取代杂质比例明显减少，生成的目标产物α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯的收率明显增加，产品的纯度大大提高，溶剂浓缩完毕加入异丙醇析晶后，产品的纯度与收率明显提高，达到了本发明的目的；发明人并对反应温度与滴加LiHMDS比例进行了优选。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
在惰性气体保护下，以4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯为原料，在乙酸乙酯或THF溶剂中，降温，加入3-溴丙炔，保持低反应温度下滴加LiHMDS的THF溶液反应，反应完全将反应液倒入乙酸水溶液中，搅拌萃取，有机相减压浓缩至干，加入异丙醇溶剂析出晶体，得到高纯度的α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯，反应式如下：
所述的反应温度为：-25℃～0℃；优选-20℃～-5℃。
所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯和LiHMDS的摩尔比为：1:1～1.5；优选为：1:1.17。
所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯和溴丙炔的质量比为：1:1.1～2.0；优选为：1:1.85。
所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯的质量和反应溶剂的体积比为：1:1～30，g/ml；优选为：1:7，g/ml。
所述的乙酸水溶液浓度为：0.35，ml/ml；所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯的质量和乙酸水溶液的体积比为：1:2～5，g/ml；优选为1:3.9。
本发明与现有技术相比取得了如下技术效果：
(1)使用LiHMDS亲核试剂提高反应的选择性，反应完成，反应液中单炔丙基取代物与双炔丙基取代杂质的HPLC检测含量分别为98.5％、0.5％；而现有技术中，其单炔丙基代物与双炔丙基取代物的HPLC检测含量分别为81.8％、9.4％；与现有技术相比，提高了中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯的纯度。
(2)反应温度由原来-40℃提高至-10℃左右，提高了反应的可操作性，适合工业化生产。
(3)反应完全后，使用乙酸水溶液中和萃取后，有机相减压浓缩至干，使用异丙醇析晶后，纯度可达99.5％，收率可达87％，简化了后处理过程，且提高了收率及纯度。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
在氩气保护下，将323g PLQS-1和2.26L THF加入到5L三口瓶，降温搅拌至-10℃时，将224ml 3-溴丙炔倒入反应瓶中，保温搅拌0.5h，开始滴加1.8L 1mol/L.LiHMDS的THF溶液，控制滴加速度，保持反应温度为-10±3℃(约2～3h滴完)。滴加完毕，继续搅拌0.5h，HPLC检测，反应完全后，将反应液倒入1.25L乙酸水溶液，搅拌10min后静置分液，有机相于50℃减压浓缩蒸除溶剂，向浓缩液中加入约1.3L异丙醇，搅拌析出固体，再将其放入0～5℃冷浴中，搅拌3～4h，过滤，用约300ml异丙醇:正庚烷＝1:6的混合溶剂洗涤滤饼。滤饼于50℃烘箱烘干，最终得到332g淡黄色固体，收率为87.0％，中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)的HPLC检测含量为99.6％，双炔丙基取代物HPLC检测含量为0.3％。
实施例2
在氩气保护下，将323g PLQS-1和2.26L THF加入到5L三口瓶，降温搅拌至-20℃时，将224ml 3-溴丙炔倒入反应瓶中，保温搅拌0.5h，开始滴加1.8L 1mol/L.LiHMDS的THF溶液，控制滴加速度，保持反应温度为-20±3℃(约2～3h滴完)。滴加完毕，继续搅拌0.5h，HPLC检测，反应完全后，将反应液倒入1.25L乙酸水溶液，搅拌10min后静置分液，有机相于50℃减压浓缩蒸除溶剂，向浓缩液中加入约1.3L异丙醇，搅拌析出固体，再将其放入0～5℃冷浴中，搅拌3～4h，过滤，用约300ml异丙醇:正庚烷＝1:6的混合溶剂洗涤滤饼。滤饼于50℃烘箱烘干，最终得到320g淡黄色固体，收率为83.8％，中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)的HPLC检测含量为99.4％，双炔丙基取代物HPLC检测含量为0.5％。
实施例3
在氩气保护下，将323g PLQS-1和2.26L乙酸乙酯加入到5L三口瓶，降温搅拌至-10℃时，将224ml 3-溴丙炔倒入反应瓶中，保温搅拌0.5h，开始滴加1.8L 1mol/L.LiHMDS的THF溶液，控制滴加速度，保持反应瓶温度为-10±3℃(约2～3h滴完)。滴加完毕，继续搅拌0.5h，HPLC检测，反应完全后，将反应液倒入1.25L乙酸水溶液，搅拌10min后静置分液，有机相于50℃减压浓缩蒸除溶剂，向浓缩液中加入约1.3L异丙醇，搅拌析出固体，再将其放入0～5℃冷浴中，搅拌3～4h，过滤，用约300ml异丙醇:正庚烷＝1:6的混合溶剂洗涤滤饼。滤饼于50℃烘箱烘干，最终得到330g淡黄色固体，收率为86.4％，中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)的HPLC检测含量为99.5％，双炔丙基取代物HPLC检测含量为0.4％。
实施例4
在氩气保护下，将323g PLQS-1和2.26L THF加入到5L三口瓶，降温搅拌至0℃时，将224ml 3-溴丙炔倒入反应瓶中，保温搅拌0.5h，开始滴加1.8L 1mol/L.LiHMDS的THF溶液，控制滴加速度，保持反应瓶温度为-2～0℃(约2～3h滴完)。滴加完毕，继续搅拌0.5h，HPLC检测，反应完全后，将反应液倒入1.25L乙酸水溶液，搅拌10min后静置分液，有机相于50℃减压浓缩蒸除溶剂，向浓缩液中加入约1.3L异丙醇，搅拌析出固体，再将其放入0～5℃冷浴中，搅拌3～4h，过滤，用约300ml异丙醇:正庚烷＝1:6的混合溶剂洗涤滤饼。滤饼于50℃烘箱烘干，最终得到317g淡黄色固体，收率为83.0％，中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)的HPLC检测含量为99.1％，双炔丙基取代物HPLC检测含量为0.6％。
实施例5
在氩气保护下，将323g PLQS-1和2.26L THF加入到5L三口瓶，降温搅拌至-10℃时，将200ml 3-溴丙炔倒入反应瓶中，保温搅拌0.5h，开始滴加2.0L 1mol/L LiHMDS的THF溶液，控制滴加速度，保持反应瓶温度为-10±3℃(约2～3h滴完)。滴加完毕，继续搅拌0.5h，HPLC检测，反应完全后，将反应液倒入1.25L乙酸水溶液，搅拌10min后静置分液，有机相于50℃减压浓缩蒸除溶剂，向浓缩液中加入约1.3L异丙醇，搅拌析出固体，再将其放入0～5℃冷浴中，搅拌3～4h，过滤，用约300ml异丙醇:正庚烷＝1:6的混合溶剂洗涤滤饼。滤饼于50℃烘箱烘干，最终得到325g淡黄色固体，收率为85.1％，中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)的HPLC检测含量为99.0％，双炔丙基取代物HPLC检测含量为0.6％。
对比实施例1
在氩气保护下，将323g PLQS-1和2.48L THF加入到5L三口瓶中，降温搅拌至-10℃时，将224ml 3-溴丙炔倒入反应瓶中，保温搅拌0.5h，开始滴加1.8L 1mol/L KHMDS的THF溶液，控制滴加速度，保持反应瓶温度为-10±3℃(约2～3h滴完)。滴加完毕，继续搅拌0.5h，HPLC检测，反应完全后，将反应液倒入1.25L乙酸水溶液，搅拌10min后静置分液，有机相于50℃减压浓缩蒸除溶剂，向浓缩液中加入约1.3L异丙醇，搅拌析出固体，再将其放入0～5℃冷浴中，搅拌3～4h，过滤，用约300ml异丙醇:正庚烷＝1:6的混合溶剂洗涤滤饼。滤饼于50℃烘箱烘干，最终得到226.5g淡黄色固体，收率约59.3％，中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯的HPLC检测含量为90.2％，双炔丙基取代物HPLC检测含量为9.1％。
对比实施例2
在氩气保护下，将323g PLQS-1和2.26L THF加入到5L三口瓶，降温搅拌至-40℃时，将224ml 3-溴丙炔倒入反应瓶中，保温搅拌0.5h，开始滴加1.8L 1mol/L LiHMDS的THF溶液，控制滴加速度，保持反应瓶温度为-40±3℃(约2～3h滴完)。滴加完毕，继续搅拌0.5h，HPLC检测，反应完全后，将反应液倒入1.25L乙酸水溶液，搅拌10min后静置分液，有机相于50℃减压浓缩蒸除溶剂，向浓缩液中加入约1.3L异丙醇，搅拌析出固体，再将其放入0～5℃冷浴中，搅拌3～4h，过滤，用约300ml异丙醇:正庚烷＝1:6的混合溶剂洗涤滤饼。滤饼于50℃烘箱烘干，最终得到220g淡黄色固体，收率约57.6％，中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)的HPLC检测含量为90.0％，双炔丙基取代物HPLC检测含量为9.3％。
对比实施例3
在氩气保护下，将323g PLQS-1和2.26L THF加入到5L三口瓶，降温搅拌至-45℃时，将224ml 3-溴丙炔倒入反应瓶中，保温搅拌0.5h，开始滴加1.8L 1mol/L.KHMDS的THF溶液，控制滴加速度，保持反应温度为-40±3℃(约2～3h滴完)。滴加完毕，继续搅拌0.5h，HPLC检测，反应完全后，将反应液倒入1.25L乙酸水溶液，搅拌10min后静置分液，有机相于50℃减压浓缩蒸除溶剂，向浓缩液中加入约1.3L异丙醇，搅拌析出固体，再将其放入0～5℃冷浴中，搅拌3～4h，过滤，用约300ml异丙醇:正庚烷＝1:6的混合溶剂洗涤滤饼。滤饼于50℃烘箱烘干，最终得到250.2g淡黄色固体，收率为65.5％，中间体α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)的HPLC检测含量为89.4％％，双炔丙基取代物HPLC检测含量为9.5％。
对比实施例4
冷浴中，氩气保护下，将49g PLQS-1、340mlTHF及11.3gNaH加入到1L三口瓶，内温为-10±5℃时，搅拌下滴加28ml 3-溴丙炔溶液，控制滴加速度，使内温不高于-10℃(约2～3h滴完)。滴完后，搅拌0.5h，液相监测反应，原料剩余27％，主产物HPLC检测含量为45％，双炔丙基取代物HPLC检测含量为25.5％；溶液减压浓缩后加入异丙醇无固体析出。
Claims (9)
1.一种普拉曲沙中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
在惰性气体保护下，以4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯为原料，在乙酸乙酯或THF溶剂中，降温，加入3-溴丙炔，保持低反应温度下滴加LiHMDS的THF溶液反应，反应完全将反应液倒入乙酸水溶液中，搅拌萃取，有机相减压浓缩至干，加入异丙醇溶剂析出晶体，得到高纯度的ɑ-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯，反应式如下：
所述的反应温度为：-25℃～0℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为：-20℃～-5℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯和LiHMDS的摩尔比为：1:1～1.5。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯和LiHMDS的摩尔比为：1:1.17。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯和溴丙炔的质量比为：1:1.1～2.0。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯和溴丙炔的质量比为：1:1.85。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯的质量和反应溶剂的体积比为：1:1～30，g/ml。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的乙酸水溶液浓度为：0.35，ml/ml；所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯的质量和乙酸水溶液的体积比为：1:2～5，g/ml。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯的质量和乙酸水溶液的体积比为：1:3.9，g/ml。
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Date of cancellation: 20221028 Granted publication date: 20210604 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Feixian sub branch Pledgor: SHANDONG NEW TIME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980016193 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of Pratraxa intermediate Effective date of registration: 20221103 Granted publication date: 20210604 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Feixian sub branch Pledgor: SHANDONG NEW TIME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980020531 |