DE3128819A1

DE3128819A1 - 2-hydroxy-5-phenylazobenzoesaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE3128819A1
Application number: DE19813128819
Authority: DE
Inventors: Rosalind London Po Kuen Chan
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Shire Pharmaceuticals Group PLC
Priority date: 1980-07-21
Filing date: 1981-07-21
Publication date: 1982-04-15
Also published as: JPS6225656B2; SG6885G; US4412992A; DE3128819C2; FR2493312A1; JPS5753449A; MY8600029A; HK31885A; IT8122859A0; IT1138450B; FR2493312B1

Description

Be sch. re ibung

Die Erfindung betrifft 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoesäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, die zur Behandlung der ulcerativen Colitis geeignet sind.

Die ulcerative Colitis ist eine sich zunehmend verbreitende Erkrankung, deren derzeitige einzige zufriedenstellende Behandlung in der Verabreichung von Salazopyrin besteht, einer Verbindung der nachstehenden Formel:

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N
V- NH-SO₂-^' Vs=N-/^{7 X}V OH

Einer der schwerwiegenden Nachteile des Wirkstoffs Salazopyrin ist der, daß die Verbindung in dem Verdauungstrakt zu Sulfapyridin abgebaut wird, welches unerwünschte Nebenwirkungen entfaltet. Weiterhin ist Salazopyrin in Wasser

25 unlöslich.

Es hat sich nunmehr überraschenderweise gezeigt, daß wenn man den Pyridylsulfamoylrest des Salazopyrins durch bestimmte nichtheterocyclische organische Reste ersetzt, man Verbindungen erhält, die zur Behandlung der ulcerativen Colitis sehr gut geeignet sind und den großen Vorteil aufweisen, daß bei ihrem Abbau in dem Verdauungstrakt keine unerwünschten Stoffwechselprodukte gebildet werden. Weiterhin sind viele dieser Verbindungen in Wasser löslich, was ihre Verabreichung wesentlich erleich-

tert, und besitzen eine sehr geringe akute Toxizität.

Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel I

R-NH-X-Z^^-V-N=N -ft ^V OH (D

in der X eine Gruppe der Formel -SO₂ ^- oder -CO- und R entweder ein unsubstituiertes oder substituiertes, nichtheterocyclisches aromatisches Ringsystem und vorzugsweise einen Benzolring oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

worin Y für eine Hydroxylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, eine Carbonsäuregruppe oder eine Sulfonsauregruppe und η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 stehen, wobei eines oder mehrere Wasserstoffatome der Alkylengruppe durch unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen oder Aikylgruppen ersetzt sein können und wobei die Gruppe der Formel ~(^CH?^n~^{Y entweder} direkt oder über einen Benzolring an das Stickstoffatom gebunden ist, bedeuten;

und/oder mindestens einen Ester dieser Verbindungen und/ oder mindestens ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindungen in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten.

Die meisten Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind neu. Demzufolge sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die neuen Verbindungen der nachstehenden all gemeinen Formel Ia

COOH R-NH- X-C Vn=N-/⁷ Τ- OH (la)

in der X eine Gruppe der Formel -SO₂- oder -CO-

R entweder ein unsubstituiertes oder substituiertes,' nichtheterocyclisches aromatisches Ringsystern und vorzugsweise einen Benzolring oder eine

Gruppe der allgemeinen Formel

worin Y für eine Hydroxylgruppe oder eine unsub-

stituierte oder substituierte Aminogruppe, eine Carbonsäuregruppe oder eine Sulfonsäuregruppe und
η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 stehen, wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Alkylengruppe durch unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen oder Alkylgruppen ersetzt sein können und wobei die Gruppe der Formel -(CH₂) -Y entweder direkt oder über einen Benzolring an das Stickstoffatom gebunden ist, mit der Maßgabe bedeuten, daß R von einer Gruppe der Formel

-CO-NH-CH₂-COOH

verschieden ist;

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sowie die Ester und die nichttoxischen,, pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, beispielsweise die Salze mit Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder mit nichttoxischen Aminen.
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Die in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen substituierten Aminogruppen sind vorzugsweise Monoalkylaminogruppen oder Dialkylaminogruppen, deren Alkylreste bis zu 6 und vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die Methylgruppe und die Äthylgruppe die besonders bevorzugten Alkylgruppen darstellen.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I kann man dadurch herstellen, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II

R-NH- X-/ \-NH₂ (II)

worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, diazotiert und dann mit Salicylsäure kuppelt, wonach man gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt und/oder verestert.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

a) Man erhitzt eine Mischung aus 100 g N-Acetylsulfanilylchlorid, 80 g Anilinsulphat und 80 g Natriumcarbonat in 500 ml Aceton unter Rühren während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonach man abkühlt und zu einer Mischung aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Eis gibt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit

Wasser und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet, wobei man 110 g fast reines N-Acetylsulfanilylanilid erhält. F. 212-215° C.

b) Man-erhitzt 100 g N-Acetylsulfanilylanilid während 3 Stunden in 150 ml wäßriger Chlorwasserstoffsäure (1:1, V/V) zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser und kühlt dann auf 0° C ab. Man filtriert die 90 g des abgeschiedenen Sulfanilylanilid-hydrochlorids ab, wäscht es mit eisgekühltem Wasser und kristallisiert das Material aus Äthanol um. F. 191-193,5° C.

c) Man erwärmt 10g Sulfanilylanilid-hydrochlorid und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vorsichtig zum Lösen in 600 ml Äthanol, kühlt dann auf 5° C ab und behandelt tropfenweise mit 30 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumnitritlösurig. Man läßt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei 0 bis 5° C stehen und filtriert dann. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0 bis 5° C gibt man das Filtrat tropfenweise zu einer Lösung von 5 g Salicylsäure in 100 ml einer wäßrigen Lösung, die 4 g Natriumcarbonat und 7 g Natriumhydroxid enthält und auf 0° C abgekühlt ist. Man läßt die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei 0° C und dann während 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Aufrechterhaltung eines pH-Werts von > 8 stehen, wonach man das Material in einem Rotationsverdampfer einengt und ansäuert. Der erhaltene harzartige Niederschlag wird abgetrennt und mehrfach mit Wasser gekocht, um überschüssige Salicylsäure zu entfernen. Dann löst man den Rückstand in Diäthyläther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und behandelt mit Aktivkohle. Nach dem Filtrieren und dem Entfernen des Diäthyläthers löst man das

erhaltene rohe Produkt in der minimalen Menge Aceton · und gibt das 10-fache Volumen Diäthyläther zu. Durch Kühlen erhält man 3,5 g 5-(4-Phenylsulfamoylphenylazo)-salicylsäure, F. 232-234° C.
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d) Man behandelt 11 g 5-(4-Phenylsulfamoylphenylazo)-salicylsäure in 100 ml Äthanol mit einer äthanolischen Lösung einer äquivalenten Menge Natriumhydroxid. Man engt die erhaltene Lösung bei 30° C und 27 mbar (20 mmHg) auf auf ein geringes Volumen ein, wonach man ein. gleich großes Volumen Diäthyläther zu dem Konzentrat zusetzt. Beim Kühlen scheidet sich Natrium-5-(4-phenylsulfamoylphenylazo)-salicylat aus, das abfiltriert, mit Diäthyläther und Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) gewaschen und bei 50° C im Vakuum getrocknet wird. F. bis 259° C. Die Ausbeute beträgt 12 g.

Beispiel2

a) Man kühlt eine Lösung von 22 g 4-Aminohippursäure in 20 ml Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Wasser auf 0° C und behandelt sie tropfenweise unter Rühren mit 80 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumnitritlösurig. Man rührt die Reaktionsmischung dann während 1 Stunde, wonach man trop- fenweise eine auf 0⁰C gekühlte Lösung von 14 g Salicylsäure in 150 ml einer wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung, die 15 g Natriumcarbonat enthält, zugibt. Man läßt die Reaktionsmischurig über Nacht bei Raumtemperatur stehen und gießt sie dann in eine Mischung aus Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Der erhaltene feine Niederschlag wird mit siedendem Äthylacetat extrahiert, worauf man die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Filtrieren, dampft man das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels ein und kristallisiert den Rückstand aus siedendem Äthanol um, wobei man 30 g

5- (4-Carboxymethylcarbamoylphenylazo') -salicylsäure erhält. F. 260-262° C.

b) Man behandelt eine Lösung von 11 g 5-(4-Carboxymethylcarbamoylphenylazo)-salicylsäure in 500 ml warmem Äthanol mit einer äthanolischen Lösung, die zwei Äquivalente Natriumhydroxid enthält, wonach man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol und Diäthyläther wäscht und im Vakuum bei 50° C trocknet. Man erhält in dieser Weise 12,5 g des Dinatriumsalzes der 5-(4-Carboxymethylcarbamoylphenylazo)-salicylsäure. F. > 360° C.

Beispiel 3

Man löst 9,71 g Aminohippursäure in einer Mischung aus 4o ml 2,5n Chlorwasserstoffsäure und 10 ml 2,5n Schwefelsäure und gibt 50 g Eis zu. Dann gibt man langsam bei 0° C eine Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser zu, währenddem man die Reaktionsmischung rührt. Nach 75 Minuten bei 0° C gibt man die Reaktionsmischung zu einer Lösung von 6,9 g Salicylsäure in 37 ml einer Mischung aus 9 Vol.-Teilen einer wäßrigen 5n Natriumhydroxidlösung und 1 Vol.-Teil einer wäßrigen 5n Natriumcarbonatlösung, wobei man die Temperatur durch die Zugabe von Eis bei 0° C hält.

Nach 15 Minuten gibt man langsam unter Rühren 23 ml einer Mischung aus 4 Vol.-Teilen 5n Chlorwasserstoffsäure und 1 Vol.-Teil 5n Essigsäure zu. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80° C getrocknet, wodurch man 17,2 g (Ausbeute = 100 % der Theorie) 5-(4-Carboxymethylcarbamoylphenylazo)-salicylsäure erhält, die man aus 80 %-iger Essigsäure, wäßrigem Aceton oder wäßrigem Dimethylformamid zu einem gelben kristallinen Produkt mit einer Reinhext von mindestens 99 % in einer Ausbeute von 80 bis 95 %

Umkristallisieren kann. F. 260-262° C. · Beispiel 4

a) Man gibt 125 g feinpulverisiertes 4-Nitrobenzoylchlorid portionsweise unter Rühren zu einer Lösung von 70 g ß-Alanin in 500 ml Wasser, das 65 g Natriumhydroxid enthaltend die auf 5⁰C abgekühlt ist. Dann rührt man die Reaktionsmischung während 3 Stunden und trägt sie

1.0 dann in eine Mischung aus Eis und Chlorwasserstoff säure ein. Der erhaltene Wiederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Wach dem Umkristallisieren des getrockneten Produkts aus heißem Aceton erhält man 130 g 4-Nitrobenzoyl-ßalanin. F. 164-166° C.

b) Unter mäßigem Kühlen verrührt man eine Suspension von 15 g feinpulverisiertera 4-Nitrobenzoyl-ß-alanin in 200 ml Äthanol in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 1 g Palladium-auf-Aktivkohle (5 %). Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, filtriert man die Reaktionsmischung ab und engt das Filtrat auf ein kleines Volumen ein. Nach der Zugabe von Diäthyläther und dem Abkühlen erhält man 4-Aminobenzoyl-ßalanin in einer Ausbeute von 11,5 g.. F. 156-158° C.

c) Man verreibt 8,8 g 4-Aminobenzoyl-ß-alanin mit 12 ml Chlorwasserstoffsäure und löst die erhaltene Paste in 1oo ml Wasser. Dann kühlt man die Lösung auf -5° C ab und gibt tropfenweise unter Rühren eine auf 0° C abgekühlte Lösung von 3 g Natriumnitrat in 20 ml Wasser zu. Man läßt die diazotierte Lösung während 1 Stunde bei 0° C stehen und gibt dann tropfenweise bei -5° C zu einer Lösung von 6 g Salicylsäure in 70 ml Wasser, die 3,6 g Natriumhydroxid und 7 g Natriumcarbonat ent-

hält. Dann stellt man die erhaltene Reaktionsmischung auf einen pH-Wert von etwa 8 ein, rührt während 2 bis 3 Stunden und gibt zu einer Mischung aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Eis. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Die Umkristallisation aus heißem Äthanol ergibt 11,9 g 5-(Carboxyäthylcarbamoyl-4-phenylazo) -salicylsäure. F. 254-255° C.

Man löst 10,7 g der freien Säure in 300 ml warmem Äthanol und behandelt mit einer Lösung von 2,4 g Natriumhydroxid in 25 ml Äthanol. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet, wobei man 11,5 g des Dinatriumsalzes der 5-(CarboxyäthyI-carbamoyl-4-phenylazo)-salicylsäure erhält. F.>350° C.

Beispiel5

a) Man gibt 20 g feinpulveriges 4-Nitrobenzoylchlorid portionsweise zu 12,5 g Taurin, welches man in 8 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gelöst hat. Man rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden und säuert sie dann an. Die ausgefällte 4-Nitrobenzoesäure wird abfiltriert, wonach man das Filtrat bei einem Druck von 20 mbar (15 mmHg) zur Trockne eindampft. Man extrahiert den Rückstand mit siedendem Äthanol, kühlt den Extrakt und erhält 23,6 g 4-Nitrobenzoyltaurin. F. 278-280° C.

b) Man rührt eine Lösung von 17g 4-Nitrobenzoyltaurin in 100 ml Wasser in einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart von 1 g Palladium-auf-Aktivkohle (5 %■) , bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Dann filtriert man die Reaktionsmischung ab, vermischt das

Filtrat mit 20 ml Chlorwasserstoffsäure und kühlt die erhaltene Suspension des Hydrochlorids auf -5° C ab. Dann gibt man das Material tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 5 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser. Die in dieser Weise erhaltene diazotierte Lösung wird während 30 Minuten gerührt und dann zu 9,5 g Salicylsäure in einer auf -2° C gekühlten Lösung von 11 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser zugesetzt. Man rührt die Mischung während 3 Stunden, gießt in eine Mischung aus Eis und 15 ml Chlorwasserstoffsäure und rührt während 30 Minuten bei 0° C. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit eisgekühltem Wasser gewaschen. Die Umkristallisation aus 20 %-igem wäßrigem Äthanol ergibt 18,2 g 5-(SuIfoäthylcarbamoyl-4-phenylazo)-salicylsäure. F. > 350° C (Zersetzung).

Beispiel 6

a) Man kühlt eine Lösung von 10 ml Äthanolamin in 120 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 5° C und gibt dann portionsweise 30 g feinpulverisiertes 4-Nitrobenzoylchlorid zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 24 Stunden und filtriert. Der erhaltene Feststoff, der überwiegend aus Bis(4-nitrobenzoyl) ■ äthanolamin besteht, wird mit 200 ml einer 4 %igen wäßrigen äthanolischen Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur während 24 Stunden hydrolysiert. Dann gibt man die Reaktionsmischung zu dem oben angesprochenen Filtrat, säuert an und filtriert die ausgefällte 4-Nitrobenzoesäure ab. Man engt das Filtrat ein und isoliert 13 g des ausgefällten N-4-Nitrobenzoyläthanolamins. Die Mutterlauge engt man zur Trockene ein, worauf man den Rückstand mit Äthanol kocht. Das Einengen des äthanolischen Extrakts ergibt weitere 5,3 g des Produkts. F. 134-135° C.

b) Man rührt eine Lösung von 21 g N-4-Nitrobenzoyläthanolamin in 400 ml Äthanol in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 1 g Palladium-auf-Aktivkohle (5%), bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Dann filtriert man den Katalysator ab, dampft die äthanolische Lösung zur Trockene ein und erhält ein dickes öl, das sich langsam verfestigt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das in dieser Weise erhaltene N-4-Aminobenzoyläthanolamin eine Reinheit von mehr als 99 % aufweist. Das Material wird so, wie es ist, in der nächsten Synthesestufe eingesetzt.

c) Man kühlt eine Lösung von 16 g N-4-Aminobenzoyläthanolamin in 20 ml Chlorwasserstoffsäure und 150 ml Wasser auf -5° C ab und behandelt sie tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 7 g Natriumnitrat in 50 ml Wasser. Dann rührt man die Reaktionsmischung während einer weiteren Stunde und versetzt sie tropfenweise mit 120 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, die 13g Salicylsäure enthält und auf -2° C abgekühlt ist. Man rührt die Reaktionsmischung während 3 Stunden, wonach man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit eisgekühltem Wasser wäscht, durch Absaugen trocknet und aus heißem Äthanol umkristallisiert, wobei man 11g Natrium-5-(4-hydroxyäthylcarbamoyIphenylazo)-salicylat erhält. F. 286-288° C (Zersetzung).

Man säuert das Filtrat, aus dem man das Natriumsalz entfernt hat, an. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, durch Absaugen getrocknet, in einer Äthylacetat/Methanol-Mischung (2/1, V/V) mit Aktivkohle behandelt und dann eingeengt, wobei man 2,7 g 5-(4-Hydroxyäthylcarbamoylphenylazo)-salicylsäure erhält, die in jeder Hinsicht mit der aus dem Natriumsalz freigesetzten freien Säure iden-

tisch ist. F. 225-220° C (Zersetzung). Beispiel 7

a) Man behandelt eine Lösung von 7 g Alanin in 65 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung portionsweise unter Rühren mit 12,5 g feinpulverisiertem 4-Nitrobenzoylchlorid. Man rührt die Reaktionsmischung während 20 Stunden bei 5° C, säuert an, isoliert den Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn durch Absaugen. Durch wiederholte fraktionierte Umkristallisation aus einer Aceton/Diäthyläther-Mischung (2/1, V/V) erhält man 4-Nitrobenzoylalanin. F. 199-200° C.

b) Man hydriert 2 g 4-Nitrobenzoylalanin in 50 ml Äthanol in Gegenwart von 0,2 g Palladium-auf-Aktivkohle (5 %) . Durch Entfernen das Katalysators und des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff, den man aus einer Äthanol/Diäthyläther-Mischung (1/2, V/V) umkristallisiert, wobei man 4-Aminobenzoylalanin erhält. F. 198— 199° C.

c) Man kühlt eine Lösung von 0,8 g 4-Aminobenzoylchlorid in 15 ml 1n Chlorwasserstoffsäure auf -5° C und diazotiert während 30 Minuten mit 5 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumnitritlösung. Dann gibt man die Reaktionsmischung zu einer Lösung von 0,7 g Salicylsäure in 15 ml Wasser, das 0,8 g Natriumhydroxid und 0,5 g Natriumcarbonat enthält. Nach 2 Stunden säuert man die Reaktionsmischung an, isoliert den erhaltenen Niederschlag, löst ihn in Äthylacetat, wäscht die Lösung, trocknet sie und behandelt sie mit Aktivkohle. Die Lösung wird dann eingeengt und abgekühlt und ergibt 0,9 g 5-(Oc-Methylcarboxymethylcarbamoyl-4-phenylazo)-salicylsäure.

F. 252-254° C.

Beispiele

a) Man gibt 20 g Acetylsulfanilylchlorid portionsweise bei 5° C unter Rühren zu einer Lösung von 15g 4-Aminophenylessigsäure in einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Man rührt die Reaktionsmischung während weiterer 4 Stunden und gibt sie dann zu einer Mischung aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Eis. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert, mit äthylacetat aufgenommen, wonach man die Lösung mit Wasser wäscht, trocknet und eindampft und 22 g Acetylsulfanilyl-4-(carboxymethyl)-anilid erhält.

b) Man erhitzt 3,5 g Acetylsulfanilyl-4-(carboxymethyl)-anilid in 7 ml 5n Chlorwasserstoffsäure während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann, verdünnt mit 20 ml Eis und Wasser und kühlt auf -5° C ab. Man gibt dann 8 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumnitritlösung zu und gibt die diazotierte Lösung dann nach 30 Minuten zu 1,4 g Salicylsäure in 20 ml einer wäßrigen, auf weniger als 0⁰C abgekühlten Lösung von 2 g Natriumhydroxid und 2 g Natriumcarbonat. Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden und gibt dann zu einer Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und Eis. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert und in Äthylacetat gelöst, wonach man die Lösung mit Wasser wäscht,trocknet und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Einengen der abfiltrierten Lösung und der Zugabe eines gleich großen Volumens Diäthyläther zu dem Filtrat kristallisiert das gewünschte Produkt langsam aus. Man erhält 3 g 5-/74-Carboxymethylphenyl) -gulfamoyl^-phenylazoZ-salicylsäure. F. 252-254° C.

Beispiel 9
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a) Man behandelt eine Lösung von 12g 6-Aminohexansäure

_ IQ _

in 60 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung portionsweise mit 9 g feinpulverisiertem 4-Nitrobenzoylchlorid. Nach 4 Stunden gibt man die Reaktionsmischung zu einer Mischung aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Eis. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei 12,6 g (4-Nitrobenzoyl)-6-aminohexansäure anfallen. F. 148-150° C.

b) Man hydriert eine Lösung von 6 g (4-Nitrobenzoyl)-6-aminohexansäure in 150 ml Äthanol In Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf-Aktivkohle (5 %), bis die Reaktion vollständig ist. Dann entfernt man den Katalysator und das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus einer Äthanol/Diäthyläther-Mischung (1/1, V/V) um und erhält 4,7 g (4-Aminobenzoyl)-6-aminohexansäure. F, 132-134° C.

c) Man kühlt eine Losung von 2,5 g (4-Aminobenzoyl)-6-aminohexansäure in 15 ml 2n Chlorwasserstoffsäure auf -5° C ab und behandelt tropfenweise unter Rühren mit 8 ml einer 10%-igen wäßrigen Natriumnitritlösung. Man rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten und gibt dann bei -5° C zu Salicylsäure in 20 ml Wasser, welches 2g Natriumhydroxid und 1 g Natriumcarbonat enthält. Nach 3 Stunden säuert man die Reaktionsmischung an, isoliert den erhaltenen Niederschlag durch Abzentrifugieren, löst ihn in Äthylacetat, wäscht die Lösung, trocknet sie und engt sie auf ein geringes Volumen ein. Beim Kühlen erhält man 2,7 g 5-(Carboxypentylcarbamoy-4-phenylazo)-salicylsäure. F. 238-239° C.

Beispiel 10
a) Man gibt eine Lösung von 13 g Kupfersulfat in 60 ml Was-

ser und eine Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 30 ml· Wasser gleichzeitig zu einer Lösung von 7,5 g Lysin in 50 ml· Wasser, gefol·gt von der Zugabe von 50 ml· einer 10 %-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Man fil·- triert das ausgefä^te Sal·z ab und gibt das biaue Fil·- trat unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 7 g 4-NitrobenZoyichXorid in 50 ml· Aceton. Man rührt die Reaktionsmischung währedn 20 Stunden, wonach man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Diäthyläther wäscht und im Vakuum bei 50° C trocknet. Man erhält das Kupfersalz von δ-(4-Nitrobenzoyl·)-l·ysin.

b) Man rührt eine Suspension von 7 g des Kupfersaizes von S- (4-Nitrobenzoyl·) ^ysin in 30 ml· Wasser mit 6 ml· Chlorwasserstoff säure bis die Lösung vo^ständig ist. Dann ieitet man Schwefeiwasserstoff während 1 Stunde in die Lösung, worauf man das ausgefäMte Kupfersul·fid abfiitriert. Man dampft das Fiitrat zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 20 ml· methanoiischem Chlorwasserstoff auf und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfiuß. Dann verdünnt man die abgekühite Reaktionsmischung mit Wasser, stel·^ sie mit Natriumcarbonat aika^sch und extrahiert mit Äthyiacetat, wobei 4,8 g 5- (4-Nitrobenzoyl) ^ysinmethylester in Form eines gelben Öls anfasen.

c) . Man l·äßt eine Lösung von 1 g S- (4-Nitrobenzoyl·) ^ methyl·ester in 2 ml Methyljodid und 0,2 ml Aceton während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wonach das NMR-Spektrum zeigt, daß die Reaktion vo^ständig abgelaufen ist. Man verdampft die flüchtigen Materialien, wobei der 5-(4-Nitrobenzoyl·)-Λ,Ο
ester in Form eines Öls zurückbleibt.

d) Man hydriert 1 g 6 ~ (4-Nitrobenzoyl) -«,oc-dimethyllysinmethylester in 20 ml Äthanol in Gegenwart von 0,1 g Palladium-auf-Aktivkohle (5 %), bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 5 ml 2n Chlorwasserstoffsäure auf, kühlt auf -5° C ab und behandelt mit 2,5 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumnitritlösung. Nach dem Stehenlassen während 30 Minuten gibt man die klare Lösung bei -5° C zu einer Lösung von 0,5 g Salicylsäure in 2o ml einer wäßrigen 1n Natriumhydroxidlösung. Nachdem man das Material während 3 Stunden bei 20° C stehengelassen hat, säuert man die Reaktionsmischung an und extrahiert sie zur Entfernung nichtumgesetzter Salicylsäure mit Diäthyläther. Man stellt die wäßrige Phase, durch Zugabe einer wäßrigen 1n Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7 ein und dampft die erhaltene Lösung zur Trockene ein. Man trocknet den Rückstand weiter durch Zugabe von Toluol und anschließendes Eindampfen, worauf man den Rückstand mit Methanol extrahiert und die erhaltene methanolische Lösung auf ein enges Volumen einengt. Nach der Zugabe von Diäthyläther und dem Abkühlen scheidet sich das Dinatriumsalz der 5- (<x-Dimethyl·aminocarboxypentylcarbamoyl-4-phenylazo)-sali- cylsäure aus. F.>210° C (Zersetzung).

Beispiel11

a) Man behandelt eine Lösung von 30 ml Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin in 100 ml Wasser portionsweise unter Rühren mit 15g feinpulverisiertem 4-Nitrobenzoylchlorid. Man rührt die Reaktionsmischung während 20 Stunden, filtriert dann den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, kristallisiert aus einer Petroläther/Diäthyläther-Mischung (1/1, V/V) um und erhält 6 g Ν,Ν-Diäthyl-(4-nitrobenzoyl)-äthylen-

diamin. F. 49-51° C.

b) Man hydriert eine Lösung von 5 g Ν,Ν-Diäthyl-(4-nitrobenzoyl)-Ethylendiamin in 40 ml Äthanol in Gegenwart von 0,3 g Palladium-auf-Aktivkohle (5 %), bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Dann entfernt man den Katalysator und das Lösungsmittel und erhält 5 g Ν,Ν-Diäthyl-(4-aminobenzoyl)-äthylendiamin in Form eines Öls.
10

c) Man kühlt eine Lösung von 2,35 g Ν,Ν-Diäthyl-(4-aminobenzoyl) -äthylendiamin in 20 ml 2n Chlorwasserstoffsäure auf -5° C ab und behandelt mit 8 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumnitritlosung. Man rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten und gibt sie zu 1,4 g Salicylsäure in einer Lösung von 1,6 gNatriumhydroxid und 2 g Natriumcarbonat in'20 ml Wasser. Nach 3 Stunden bei 0 bis 20° C versetzt man die Reaktionsmischung mit Natriumchlorid zum Aussalzen der gewünschten Diazoverbindung. Man filtriert die Diazoverbindung ab, wäscht sie mit Wasser und heißem Methanol, trocknet und erhält 2,3 g 5-(Diäthylaminoäthylcarbamoyl-4-phenylazo)-salicylsäure. F. 252-254° C (Zersetzung).

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungenenthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Kombination mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial.

Feste Zubereitungen für die orale Verabreichung schließen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate ein. In diesen Zubereitungen ist mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose vermischt.

Die Zubereitungen können auch, wie es normalerweise üblich ist, neben den inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen enthalten, wie beispielsweise Schmiermittel oder Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
5

Die flüssigen Zubereitungen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe oder Elixiere ein, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die normalerweise zu diesem Zweck verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können diese Zubereitungen auch Hilfsstoffe enthalten, wie Netzmittel und Suspendiermittel, Süßungsmittel und Aromastoffe.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verabreichung schließen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine,ein, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.

Der Prozentsatz des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann variieren, wobei es lediglich notwendig ist, daß er einen solchen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung für den angestrebten therapeutischen Effekt erreicht werden kann. Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Präparate in der Hum.antherapie oral oder parenteral in solchen Mengen verabreicht werden, daß sich eine Wirkstoffdosierung von 500 bis 5000 mg, vorzugsweise von 500 bis 2000 mg täglich ergibt.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen.

Beispiel 12

Aus den folgenden Bestandteilen bereitet man 600 iag-Tabletten:
5

Dinatriumsalz der 5-(Carboxyäthylcarbamoyl-4-phenylazo)-salicylsäure 500· mg

Stärke ■ 50 mg

Lactose 45 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Beispiel13

Aus den nachfolgend angegebenen Bestandteilen bereitet man 450 mg-Tabletten:

Natrium-5-(4-carboxymethylcarbamoyl-

phenylazo)-salicylat 250 mg

Stärke 100 mg

Lactose 95 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Die Tabletten gemäß den Beispielen 12 und 13 können an Menschen zur Behandlung von ulcerativer Colitis verabreicht werden.

Es wurde ein Versuch unternommen unter Verwendung von Ratten und Mäusen als Versuchstiere/ um ein akutes Profil der oralen Toxizität der Dinatriumsalze der 5-(4-Carboxymethylcarbamoylphenylazo)-salicylsäure und der 5-(Carboxyäthylcarbamoyl-4-phenylazo)-salicylsäure zu ermitteln, was jedoch wegen der geringen Toxizität dieser Verbindun-. gen nicht möglich war. Es konnten keine Todesfälle beobachtet werden bei der Verabreichung der Carboxymethyl-Verbindung in einer Dosis von 3 g/kg an Mäuse und in einer

Dosis von 2 g/kg an Ratten und auch keine Todesfälle bei der Verabreichung der Carboxyäthyl-Verbindung an Mäuse in einer Dosis von 4 g/kg und an Ratten in einer Dosis von 2 g/kg.

Es wurden weiterhin Untersuchungen an Gruppen von sechs männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, um festzustellen, ob die erfindungsgemäßen Verbindungen in gleicher Weise wie Sulphasalazin unter Freisetzung von 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) gespalten werden. Die untersuchten Verbindungen wurden in einer Dosis von 45 bis 50 mg/kg verabreicht. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.

15 Untersuchte Verbindung	Prozent der salicyIsaure	Dosis,	gemessen	+ 2	als	5-Amxno-
Sulphasalazin	Faeces		Urin	± ³		Total
Verbindung von 20 Beispiel 1	26 + 4		17	± 6	43	1 4
Verbindung von ■Beispiel 2	24 + 3		19	1 ²	43	+ 3
Verbindung von Beispiel 4	17 +_ 3		17	+ 2	34	± ⁵
Verbindung von Beispiel 5	22 + 2		14	+ 3	36	± ³
Verbindung von Beispiel 6	26 ± 3		15	41	+ 5
22 + 2		19	41	+ 4

Aus den obigen Ergebnissen geht ohne weiteres hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in gleicher Weise wie Sulphasalazin gespalten werden und eine mindestens ebenso gute Wirkung wie Sulphasalazin entfalten, jedoch ohne den Nachteil, daß sie andere Verbindungen mit unerwünschten Nebeneffekten ergeben, wie das aus Sulphasalazin gebildete Sulphapyridin.

Claims

Patentanwälte Dipl.-J™g.;H: ^ΕΐςκΐνίΑ;Ν*Ν, Dipl.-Phys. Dr. K-Ftncke Dipl.-Ing. E A.WeickmannV Dipl.-Chem. B. Huber Dr. Ing. H. Liska HtM/cb F.4049/P, 8000 MÜNCHEN 86, DEN 2 1. Jl|Ü 1981 POSTFACH 860 820 MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22 BIOREX LABORATORIES LIMITED Biorex House Canonbury Villas London, N1 2HB., England 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Patentansprüche

1. ' 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel Ia

COOH R - Nil -X-/ >- N = N -T ^N\- OH

(Ia)

in der X eine -SO₂- oder -CO-Gruppe und

R entweder ein unsubstituiertes oder substituiertes, nicht heterocyclisches aromatisches Ringsystem oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

- (CH₂)_n-Y,

worin Y für eine Hydroxylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, eine Carbonsäuregruppe oder Sulfonsäuregruppe und η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 stehen, wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Alkylengruppe durch unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen oder Alkylgruppen ersetzt sein können und wobei die Gruppe der Formel -(CH-) -Y entweder direkt oder über einen Benzolring an das Stickstoffatom gebunden ist,

mit der Maßgabe bedeuten, daß R von einer Gruppe der Formel

-CO-NH-CH₂-COOH
20

verschieden ist, sowie die Ester und die nichttoxischen, pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen»

2. 5-(4-Phenylsulfamoylphenylazo)-salicylsäure und deren Natriumsalz.

3. Dinatriumsalz der 5-(4-Carboxymethylcarbamoylphenylazo)-salicylsäure.

4. 5-(Carboxyäthylcarbamoyl-4-phenylazo)-salicylsäure und ihr Dinatriumsalz.

5. 5-(Sulfoäthylcarbamoyl-4-phenylazo)-salicylsäure.

6. 5-(4-Hydroxyäthylcarbamoylphenylaz.o)-salicylsäure und ihr Natriumsalz.

7. 5- (0<-Methylcarboxymethylcarbairioyl-4-phenylazo) -salicylsäure.

8. 5-^"(4-Carboxymethylphenyl·) -sulfamoyl^-phenylazo/-salicylsäure.

9. 5-(Carboxypentylcarbamoyl-4-phenylazo)-salicylsäure,

10. 5- (ix-Dimethylaminocarboxypentylcarbainoyl-4-phenylazo)-salicylsäure und ihr Dinatriumsalz.

11. 5-(Diäthylaminoäthylcarbamoyl-4-phenylazo)-salicylsäure.

12. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I

R-NlI-X-// W »-« A W ~. <*>

in der
X eine Gruppe der Formel -SO₃- oder -CO- und

worin Y für eine Hydroxylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, eine Carbonsäuregruppe oder eine Sulfonsäuregruppe und η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 stehen,

wobei eines oder mehrere Wasserstoffatome der Alkylengruppe durch unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen oder Alkylgruppen ersetzt sein können und wobei die Gruppe der Formel

entweder direkt oder über einen Benzolring an das Stickstoffatom gebunden ist, bedeuten; und/oder mindestens einen Ester dieser Verbindungen und/ oder mindestens ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

/ V» - κ

R-NH- χ—<r y— ν = N-e ν—oh _(i)

in der

X eine Gruppe der Formel -SO-- oder -CO- und R entweder ein unsubstituiertes oder substituiertes, nicht heterocyclisches aromatisches Ringsystem oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 30

-(CH₂J_n-Y

worin Y für eine Hydroxylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, eine Carbonsäuregruppe oder eine Sulfonsäuregruppe und η für

eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 stehen, wobei eines oder mehrere Wasserstoffatome der Alkylengruppe durch unsubstituxerte oder substituierte Aminogruppen oder Alkylgruppen ersetzt sein können und wobei.die Gruppe der Formel

-(CH₂J_n-Y

entweder direkt oder über einen Benzolring an das Stickstoffatom gebunden ist, bedeuten,

und der Ester und der nichttoxischen, pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
15

R-NH-X —f V-NH,, (II)

worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, diazotiert und mit Salicylsäure kuppelt, wonach man gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer nichttoxischen, anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt und/oder verestert.

14. Verwendung der nach dem Verfahren gemäß Anspruch 13 erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Behandlung von ulcerativer Colitis.