DE2346337A1

DE2346337A1 - Derivate von 2-aminoindan, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2346337A1
Application number: DE19732346337
Authority: DE
Inventors: Pierre Clarebout; Pierre Vanhoof
Original assignee: MANUF PROD PHARMA
Current assignee: MANUF PROD PHARMA
Priority date: 1972-09-18
Filing date: 1973-09-14
Publication date: 1974-04-04
Also published as: LU68426A1; CA992547A; DD108277A5; DE2346337B2; JPS5327263B2; NL7312776A; FR2199988B1; IL43218A; AR205891A1; ES440030A1; AU6028373A; GB1405444A; DD109802A5; JPS4969648A; HU168018B; MX3233E; ES440029A1; NL152246B; IL43218A0; AR204247A1

Description

Köln den 11.9.73 AvK/IM

Manufacture de Produits Pharmaceutiques A. Christiaens S.A. Brüssel/Belgien

Derivat· von 2-Aminoindan, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Bie Erfindung betrifft neue stickstoffhaltige organische Verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die neuen stickstoffhaltigen organischen Verbindungen gemäss der Erfindung sind Derivate von 2-Aminoindan mit der allgemeinen Formel

(D

in der η = 2, 3 oder 4 ist, die (C^) -Gruppen eine gerade oder verzweigte Kette haben, in der ein oder mehrere Wasserstoff atome durch einen Hydroxylrest ersetzt sein können, R- einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis C-Atomen oder einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 3 C-Atomen und A ein 2-Pyridylrest, ein unsubstituierter Phenylrest oder ein Phenylrest bedeuten, der wenigstens einen Substituenten in der o-, m- und/oder p-Stellung trägt, sowie ihre Säureadditionssalze. Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind: N-Phenyl-N-( jr-äthylaminopropyl)-2-aminoidan sowie sein Mono- und Dihydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R₁ = C₀H-, η = 3).

Λ 0 9 8 1 Ul 1 226

N-Phenyl-N- (J^methylaminopropyl) -2-aminoindanmonohycijrochlorid (Formel I: A * Phenyl, R- * CH , η = 3); N-Phenyl-N- (/^-propylaminopropyl) -2-aminoindanmonohydrochlorid (Formel I: A·» Phenyl, R₁ » ^C3^H7' η « 3); N-Phenyl-N-(ß-äthylaminoäthyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid (Formel Ij A * Phenyl, R₁ = C₃H₅, η = 2); N-Phenyl-N- (cf-äthylaminobutyl) -2-aminoindanmonohydrochlorid (Formel I: A * Phenyl, R₁ = C₃H₅, η ■ 4); N-phenyl-N-(allylaminobutyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formal I; A » Phenyl, R₁ = Allyl, η « 4);

W-Phenyl-N-(ß-methyl-^äthylaminopropylJ2-aminoindanhydro-Chlorid (Formel I: A * phenyl, R₁ = C H₅, (CH₂J_n = H₂-C-CH-CH₂)

CH₃

N-Phenyl-N- (^-hydroxyäthylaminopropyl) -2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R₁ = C₂H₄OH, η = 3); N-Phenyl-N- (![^-propargylaininopropyl) -2-aminoindanoxalat (Formel I: Λ - Phenyl, R₁ = Propargyl, η = 3); N-Phenyl-N-(^allylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R₁ = Allyl, η = 3); N-Phenyl-N- ()f-tert .butylamiriopropyl) -2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R₁ = t.butyl, η = 3); N-(Aäthylaminopropyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoindanoxalat (Formel I: A = 2-Pyridyl, R₁ = C₃H₅, η = 3); N-Phenyl-N-(ß-hydroxy-^-äthylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl; (CH₂) = CH₂-CHOH-CH₂; R₁ - C₂H₅);

N-Phenyl-N-(J-butylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R₁ = C₄H₉, η = 3);

N-Phenyl-N- (if-isopropylaininopropyl) -2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R₁ = Isopropyl, η = 3).

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen insbesondere für die Behandlung von Herzarythmie, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Bindemittel enthalten.

4098H/1226

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr wirksam bei der Behandlung von Harzarrythmie sind.

Die Verbindungen können für die Behandlung von verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie vorzeitige
Herzzusammenziehungen (premature heartcontractions),
ventrikulare und supraventrikulare Tachykardie, entweder selbständig entstanden (idiopatisch) oder im Nachgang zu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der
Koronargefäße, Arrythmien des Herzens wegen Digitalisintoxik*tion, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe («trial fibrillation and flutter),insbesondere im
Frühstadium.

Es ist bekannt (vgl. Koch-Weser, J.Arch.Int.Med., 129,
763, !§72), daß keine der gegenwärtig verfügbaren antiarrythmisehen Mittel für die Prophylaxe von Tachykardien und Herzflattern mit ventrikularem Ursprung befriedigend sind.

Die orale Wirksamkeit der bekannten -antiarrythmisch'an
Mittel, wie z.B. Procainamid oder Lidocain, ist entweder zu kurz, was zu vielen Tag- und NachtVerabreichung (z.B.. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z.B. mit Lidocain, oder ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension (mit Procainamid), plötzlichem Tod, Agranulocytosis oder Idiosyncrasy.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss der Erfindung sind sehr wirksam, wenn sie oral angewendet werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt werden können« Sie haben auch eine lange Wirkungsdauer und setzen die
Myocardialfunktionen nicht herab.

Der Anmelderin ist kein oral wirksames antiarrythmisches A09 8U/1226

Mittel bekannt, das nicht gleichzeitig die Myocardialfunktion herabsetzt.

Die orale antiarrythmische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde durch Tests an Ratten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das premature Herzkontraktionen und den Tod der Tiere hervorruft.

Die durchgeführte Testmethoden werden nachstehend be^schrieben.

männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 38o - 45o g.

Aconitinlösung

3,12 ug Aconitinnitrat/1 ml physiologische Kochsalzlösung

Lösung der zu testenden Verbindung
o, 75 % in destilliertem Wasser
Methode

6 Wahllose ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen von 75 mg/kg (1 ml einer o,75 %igen Lösung/1oo g Körpergewicht) 75 Minuten vor der intravenösen Perfusion der Aconitinlösung verabreicht.

Kontrollgruppen von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser ( 1 ml/1oo g) behandelt.

6o Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (5o mg/kg) anästhisiert und die jugulare Vene wird freigelegt.

Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungsschnur befestigt. Die ECG (D II Ableitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.

4098U/1226

Die Perfusion der Aconitinlösung wird 75 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung begonnen. Das durch die Injektionsspritze verabfolge Volumen beträgt o,287 ml/Minute, die Dosis des Aconitinnitrats ist o,895 ug/Minute (o,2o - o,24 ug/1oo g/Minute entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).

Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten Extrasystole erscheinen und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.

Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.

Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain, Procainamid) wird auf folgende Weise berechnet:

A (x) »· xioo
R-C

darin _csind A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung

X (in %)

X — die mittlere Dosis von Aconitin in den Tieren, die mit der Verbindung X behandelt sind

C = die mittlere Dosis von Aconitin, das

unbehandelten Kontrolltieren injiziert wurde

R = die mittlere Dosis von Aconitin, das

Tieren, die mit den Vergleichssubstanzen behandelt worden sind, injiziert worden ist.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarrythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer grossen Zahl von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I, verglichen mit der Aktivität

4098U/ 1 226

von Procainamid und Lidocain, zweier gut bekannter antiarrythmischer Mittel.

4098U/1226

Verbindungen der Formel I	η	^R1	Sal2typ	% Aktivite Lido- calne	it gegen Procaln- anide
A	3	CH₅	monohydro- chloride	868	1103
phenyl	2	C₂H₅	monohydro- chloridc	385	428 *
phenyl	3	C₂H₅	monohydro- chloride	1114	1422
phenyl	3	C₃H₇	monohydro- chloride	942	1202
phenyl	3	tert. ^C4^H9	monohydro- chloride	628	801
phenyl	3	CHgCHg OH	monchydro- chloride	416	531
phenyl	3 . C	CHg-CH= CHg	monchydro- chloride	811	1035
phenyl	3	CHg-C^ CH	oxalate	213	272
phenyl «	4	CHg-CH= CH₂	raonohydro- chloride	335 •	428
phenyl	4.	C₂H₅	monohydro- chloride	369	471
phenyl	(CHg)_n = HgC-CiI-CH₂ CH₇ Z>	C₂H₅	monohydro- chlorid^	152	194
phenyl	3 L	C₂H₅ 09814/	monohydro- chlorido 1226	1320	1780
2-pyridyl

Die Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral verabreicht werden.

Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen u.dgl. verabreicht werden. Jede Kapsel, Tablette oder Pille kann 1o bis 2oo mg einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerund Bindemitteln enthalten.

Die parenteralen Zusammensetzungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können o,2 %o bis 2 %o an Verbindung der Formel I enthalten.

Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die Perfusion verwendet werden kann, und eine Menge des aktiven Bestandteils in den oben genannten Grenzen enthält, oder eine konzentrierte 1 bis 1o % des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung anden-Patienten verdünnt wird.

Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen 2oo bis 8oo mg/Tag während 2 oder 3 Tagen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 3oo mg/Tag liegen.

Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 5o und 3oo mg.

Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z.B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.

Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den folgenden Verfahren hergestellt werden ·

4098U/1 226

23A6337

1. Verfahren

Dies . Verfahren umfaßt die Reaktion eines N-Phenyl oder ^N-(2-pyridy 1)^7-2-Aminoindans der Formel/

(ID

in der A die oben genannte Bedeutung hat, mit Natriumamid (NaNH-) und mit einem halogenierten Amin der Formel

Hal - (CH₂)_n - N .

•Η

(III)

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom, während η und R₁ die oben genannten Bedeutungen haben.

2. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die Acylierung von Verbindungen der Formel II mit einem Säurechlorid der Formel

Cl (CH₂)_n, COCl (IV)

in der n' = 1, 2 oder 3 ist, um eine acylierte Verbindung der Formel

(V)

zu erhalten, deren nachfolgende Reduktion mit Hilfe von Aluminiumlithiumhydrid zu einer Verbindung der.allgemeinen Formel

(VI)

4098U/ 1226

-1ο-

führt, in der η¹ die obige Bedeutung hat, und die erhaltene Verbindung der Formel VI schliesslich mit Hilfe eines primären Amins der Formel

H-N

N₁₁

(VII)

alkyliert wird.

3. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die Acylierung einer Verbindung der Formel II mit einem Säurechlorid der Formel IV: Cl (CH₂)_n, COCl (IV)

in der n¹ = 1,2 oder 3 ist, um eine acylierte Verbindung der Formel

	if	Amin der	O Il	-	) -ei	(V)
ς	zu erhalten, deren	H	I -Na		N-Alkyiierung mit einem
	sekundären	- N ^R.	nachfolgende
	Formel
H -	(VII)

eine Verbindung der Formel

Il

.H

• -N

ι—W"

(VIII)

409814/1226

ergibt, die schliesslich zu einer Verbindung der Formel I mit Hilfe von Aluminiuinlithiumhydrid reduziert wird.

4.Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die N-Alkylierung von N-substituierten Anilinmonohydrochloriden der Formel

H ./*m -a-(CH₂)_n-l/

Ή (IX)

in der R₅ ein Substituent ist, während η und R- die oben genannten Bedeutungen haben, mit Hilfe eines Indanolmesylats der Formel

OSO₀CH_x 2 3

(X)

5. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die. Reaktion eines N-Phenyl-(oder 2-Pyridyl)-2-aminoindans der Formel II

H .

(II)

in der A die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Bromchloralkan der Formel

Br (CH₂J_n Cl (XI)

in der η = 2, 3 oder 4 ist, um eine Zwischenverbindung der Formel

(XII)

A098U/12 26

ZU erhalten, die dann möglicherweise ohne Isolierung mit einem sekundären Amin der Formel

H-N

(VII)

umgesetzt wird.

6. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die Desalkylierung von N-Phenyl (oder 2-Pyridyl)-2-^N-(.^>/-dialkylaminoalkyl)_-7-aminoindan der Formel

,(CH₂)_n-N · ^A

(XIII)

in der A und R- die oben genannte Bedeutung haben und I^ die Bedeutung von R- hat, mit Hilfe von Cyanogenbromid.

Die Verbindungen.der Formel II, die als Ausgangsmaterialien in den oben beschriebenen Veffahren verwendet werden,können nach den nachstehenden Methoden hergestellt werden:

1. Methode

Diese Methode umfaßt die folgenden Stufen:

1. Umsetzung eines 2-Keto-3-cyanoindans der Formel

(XIV) CN "

mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Aminopyridin (wie in J.C.S. 1961, S. 178 beschrieben) um ein 2-Phenyl (oder Pyridyl)-amino-3-cyanoindan der Formel

4098U/1226

cw

zu erhalten.

2. Reduktion des 2-Phenyl (oder 2-Pyridyl)-amino-2--cyanoindans (XV) in eine Verbindung der Formel II durch die Bouvault-Blanc-Methode.

2. Methode

Diese Methode umfaßt die Reaktion des Esters von Methansulf onsäure und 2-Indanol der Formel

SO₂CH₃

(XVI)

mit Anilin, einem substiuiertfen Anilin oder 2-Pyridin.

3. Hethode

Diese Methode umfaßt die folgenden 2 Stufen:

1. Reaktion von 2-Indanon der Formel

(XVII)

mit Anilin, einem substituierten Anilin dder 2-Pyridin, um ein N-Phenyl (oder 2-Pyridyl)-2-iminoindan der Formel

(XVIII)

zu erhalten-,

2. Reduktion des N-Phenyl (oder2-Pyridyl)-2-iminoindans mit Hilfe von Natriumborhydrid.

4098U/1226

In- den verschiedenen Formeln II - XVIII haben die Substituenten die oben genannten Bedeutungen.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

Herstellung von N-Phenyl-N-(JT'-äthylarainopropyl}-2-aininoindan sowie seines Mono- und Dihydrochlorids -

(Formel I: A = Phenyl, R₁ = ^C2^H5' ⁿ = 3)·

I. Mit Hilfe des oben beschriebenen dritten Verfahrens.

A. Herstellung von N-(ß-chlorpropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan

o,o4 Mol N-Phenyl-2-aminöindan werden mit Hilfe von 0,06 Mol ß-Chlorpropionylchlorid in 5o ml Benzol acyliert. Nach 5 Stunden am Rückfluß ist die Umsetzung beendet. Das Reakfcbnsmedium wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 85°C. Analyse: C H Cl

berechnet, % 72,11 6,o£ 11,8

gefunden, % 72,39 6,o1 11,82

B. Herstellung von N-(ß-Äthylaminopropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan . _r___

17,8 g N-(ßChlorpropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan und loo ml einer Äthanollösung, die 12 Gew.-% Äthylamin enthält, werden bei 78°C während 21 Stunden in einem Autoklaven erhitzt. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Hilfe von 6 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Durch Kühlen im Kühlschrank wird die Ausfällung des Hydrochlorids erreicht. Durch ümkristallisation aus Aceton werden 19,34 g (Ausbeute 88 %) des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 18o°C erhalten.
Analyse C -

berechnet, % 69,65

gefunden, % 69,67

4 0 981 kl 1226

H	3	Cl	N	12
7,	1	1o,	8,	21
7,	1O\|	8,

,28
,4

Die freie Base wird durch Alkalischmachen und Extraktion mit Hilfe Von Äther erhalten. Der Rückstand der Ätherphase wird direkt in der folgenden Stufe verwendet.

C. Herstellung von N-Phenyl-N-(..v-äthylaminopropyD^-aminoindan und seinem Dihydrochlorid

18,9 g N-(ß-Äthylaminopropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan (o,o63 Mol) werden in 2oo ml waserfreiem Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann tropfenweise auf o,126 Mol (4,8 g) Lithiumaluminiumhydrid gegossen, das in 1oo ml wasserfreiem Äther suspendiert ist. Das erhaltene Reaktionsmedium wird während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf O⁰C werden tropfenweise 5o ml Wasser zugefügt. Die Ätherphasen werden vereinigt und getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers werden 15g (Ausbeute 77 %) eines farblosen Öls erhalten/ Die freie Base wird in ihr Dihydrochlorid nach üblichen Methoden unter Verwendung eines wässrigen Säuremediums überführt. Die wässrige Phase wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Hilfe von 1 N . Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Säurelösung .wird dann eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung' von Methanol und Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 239 - 24ö°C.

Analyse des Bihydrochlorids C 'H N Cl^ berechnet, % 65,39 7,68 7,61 19,3

gefunden, % - 65,21 7,71 7,63 19,18

D. Herstellung des Monhhydrochlorids von N-Phenyl-N-(^äthyl- aminopropy 1) -2 -aminoindans

Diese Verbindung wird nach derselben Methode erhalten wie sie für die Herstellung des Dihydrochlorids verwendet wird, mit der Ausnahme, daß der pH-Wert der sauren wässrigen Lösung auf 6 eingestellt wird. Das nach ümkristallisierung aus Methyläthylketon erhaltene Produkt schmilzt bei 138 bis

7 dies ist die freie Base. 4098U/1226

	C	-16-	8	H	23	4 6 3 3 7
Analyse	72		7	,23	N
berechnet, %	72	,59		,9o	8	,47
gefunden, %	,78	8	,51

II. Unter Anwendung der oben beschriebenen ersten Methode, d.h. durch direkte Alkylierung des Natriumsalzes von 2-Phe nylaminoindan mit einem Amin des Typ

HaI-(CH₂J_n-N ^

Die folgenden Reaktionsteilnehmer werden verwendet:

3,14 g 2-Phenylaminoindan,

4,2o g i-Brom-3-äthylaminopropanhydrobromid 1,33 g NaNH₂.

Das Natriumsalz von 2-Phenylaminoindan wird zuerst durch Erhitzen des 2-Phenylaminoindans mit NaNH₂ während15 Minuten auf 1oo°C gebildet. Die Mischung wird dann der Kühlung überlassen und das Hydrobromid wird bei 4o°C zugefügt. Der in der Toluollösung vorhandene Niederschlag löst sich. Durch weiteres Erhitzen auf 7o°C wird NH-% entwickelt und eine zweite Fällung gebildet. Die Mischung wird 22 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann der folgenden Extraktion unterworfen: Es wird dekantiert, die Toluolphase wird mit Wasser gewaschen, mit 2N HCl extrahiert, die Säurephase wird auf pH 6 eingestellt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand ist das Monohydrochlorid des gewünschten Produkts und wird aus Äthylacetat oder Methylethylketon umkristallisiert. Schmelzpunkt 138 bis 139°C. Ausbeute 63 %.

III. Durch Desäthylierung von 2-/N-(f-diäthylaminopropyl)-N-phenyl7~aminoindan mit Hilfe von Cyanbromid (oben beschriebene 6. Methode)♦

o, 155 Mol 2-/N-(y^-diäthylaminopropyl)-N-phenyl/-aminoindan werden in 1oo ml wasserfreiem Äther gelöst. Eine Suspension von 17 g BrCN (o,162 Mol) in 1oo ml Äther wird tropfenwei-

4098U/1226

se zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 2o Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden abgedampft. Der Rückstand wird während 2o Stunden mit einer Mischung von 1ooo ml Essigsäure, 65o ml Wasser und 13o ml 12N HGl hydrolysiert. Die Mischung wird dann zur Trockene eingedampft und mit 5oo ml Wasser aufgenommen, auf pH 2 gebracht und mit CH2CI2 extrahiert, wobei einerseits 21 g eines Öls, das hauptsächlich 2-Phenylaminoindan enthält, und andererseits eine wässrige Phase entsteht. Die wässrige Phase wird von pH 2 auf pH 5,5 gebracht und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert, was etwa 3o g öl ergibt. Dieses öl wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert, wobei ein Produkt vom Schmelzpunkt 134 bis 136°C erhalten *ird, das identisch mit den nach den anderen Methoden erhaltenen Monohydrochloriden ist.

Beispiel 2 * Herstellung des Monohydrochlorids von N-phenyl-N-(J^methylaminopropyl)-2-aminoindan (Formel I: A = Phenyl, R₁ = CH^₁, η = 3) r—

I - A. Herstellung von N- (ß-Methylaininopropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan . ^e

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 (Abschnitt I A und B) beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß Methylamin anstelle von Athylamin verwendet wird. Nach ümkristallisierung von Methyläthylketon schmilzt das erhaltene Hydrochlorid bei 2o2 bis 2o4°C. Analyse
berechnet, %
gefunden, %

B. Monohydrochlorid von N-Phenyl-N- (/-methy1amiηopropyI)-2-aminoindan

ι -

Die Verbindung wird in der in Beispiel 1 (Abschnitt C) beschriebenen Weise hergestellt und schmilzt bei 181 bis 183°C nach Ümkristallisierung aus Isopropanol.

409814/1226

C	H	N
68,97	7,o1	8,47
68,95	6,94	8,36

	-18t	7	H	2346	337
Analyse	C	7	,95		N
berechnet, %	72,o1		.75	8	,84
gefunden, %	71,o9	8	>85

II. Das gleiche Produkt wird in besserer Ausbeute erhalten, wenn es nach Beispiel 1, Abschnitt III hergestellt wird.

Beispiel 3

Herstellung des Monohydrochlorids von N-Phenyl-N-(i^propylaminoDropyl)-2-aminoindan (Formel I: A = Phenyl, R₁ = CUH₇,

A. Herstellung des Hydrochloric^ vor: N- (ß-Propylaminopropionyj)-N-phenyl-2-aminoindans

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 (Abschnitte A und B) beschriebenen Weise hergestellt,mit der Ausnahme, daß Propylamin anstelle von Äthylamin verwendet wird. -Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 1o7,6°C nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon.
Analyse C

berechnet, % 7o,27

gefunden, % 7o

B. Herstellung des Hydrochlorids von N-Phenyl-N-(/-propyl-

aminopropyl)-N-phenyl-2-aminoindans

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 (Abschnitt C) beschriebenen Weise hergestellt und schmilzt bei 154°C nach ümkristallisierung aus Isopröpanol. Analyse C

berechnet, * 73,12 gefunden, % 73,2o

Beispiel 4

Herstellung des Monohydrochlorids von N- Phenyl-N-(ß-äthylaminoäthyl)2-aminoindans (Formel I: A = Phenyl, R₁ = C₀Hc/ η = 2) ' ^λ ⁵

A. Herstellung von N-Phenyl-N-chloracetyl-2-aminoindan Diese Verbindung wird hergestellt wie in Beispiel 1 (Ab-

409814/1226

ItB	N
7,58	7,81
7,5	7,88

H	N
8,48	8,12
8,2o	8,1o

schnitt A)beschrieben, wobei Chloracetylchlorid als Acylierungsroittel verwendet wird. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 63 bis 64°C nach Umkristallisierung aus Cyclohexan.

Analyse C H N Cl

berechnet/% 71,45 5,64 8,9 12,41 gefunden, % 71,62 5,61 5,17 12,45

B. Herstellung von N-Phenyl-N-(äthylaminoacetyl)-2-aminoindan Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 Abschnitt D beschriebenen Weise hergestellt. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton-Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 223 bis 225°C.

Analyse C H N Cl

berechnet, % 68,97 7,ο 8,46 1o,71 gefunden, % 68,89 6,85 8,57 1o,69

C. Herstellung von N-Phenyl-N-(ß-äthylaminoäthyl)-2-aminoindan .

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1, Abschnitt C beschriebene Methode hergestellt. Nach Umkristallisieren

aus Wasser oder Äthylalkohol schmilzt das erhaltene Produkt bei 178 bis 18o°C. .--.».

Analyse C H N Cl

berechnet, % 72,o1 7,95 8,83 11,19

gefunden, % 71,8 7,8 8,63 11,ο

Beispiel 5 . '

Herstellung von N-Phenyl- (9-äthylaminobutyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R.. = C^Hc/ η = 4)

A. Herstellung von N-Phenyl-N-(-i-chlorbutyl)-2-aminoindanhydrochlorid

Zu einer gekühlten Lösung von 1.3,6 g Lithiumaluminiumhydricl in 3oo ml Äther wird tropfenweise eine Lösung von 53,37 g. N-Phenyl-N- (}f-chlorbutyroy 1) -aminoindan in 8oo ml Äther zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen werden 15o ml Wasser tropfenweise zu-

40981 4/1226

gegeben. Die Ätherphase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Das erhaltene öl wird mit 3oo ml Isopropanol und 1oo ml 6N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Es wird eine Fällung erhalten, die aus Methanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 198 bis" 199°C.

Analyse C H N Cl

berechnet, % 67,84 6,89 4,27 21,o9

gefunden, % 67,93 6,8o 4,5o 2o,8o

B. Herstellung von N-Phenyl-N-(cf-äthylaminobutyl)-2-aminoindanhydrochlorid

6,72 g N-Phenyl-N-(cf-chlorbutyD-2-aminoindan, 47 ml einer Lösung von Äthylamin in Alkohol (15,3 g/1oo ml) und 5o ml Äthanol werden in einem Autoklaven während 24 Stunden bei 1oo°C erhitzt. Nach Abkühlen werden die flüchtigen Materialien entfernt und der Rückstand mit .Wasser behandelt und alkalisch gemacht (pH 11). Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, gewaschen und getrocknet. Wenn das Benzol entfernt wird, wird ein öliger Rückstand erhalten, zu dem 1N Chlorwasserstoffsäure zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die wässrige Phase wird auf einen pH von 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. 3,3 g des gewünschten Hydrochloride werden erhalten. Dieses Produkt schmilzt bei 158 bis 16o°C nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methyläthylketon und Methanol

Analyse C H N Cl

berechnet, % 73,18 8,47 8,12 1o,28

gefunden, % 72,7o 8,56 8,3o 1o,2o

Beispiel 6

Herstellung von N-Phenyl-N-(allylaminobutyU^-aminoind^nhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R.. = Allyl, n = 4)

6,72 g N-Phenyl-N- (<t-chlorbutyl)-2-aminoindan, 9,16" g Allylamin und 8o ml Äthanol werden in einem Autoklaven während 24 Stunden bei 1oo°C erhitzt.

A0S8U/1 226
tynter Verwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Methode wird

ein Monohydrochlorid erhalten, das bei 113 bis 114°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt. Analyse C H N Cl

berechnet, % . 74,o3 8,19 7,85 9,93 gefunden, % 73,74 8,o9 7,82 9,76

Beispiel 7

Herstellung von N-Phenyl-N- (ß-methyl-|f-äthylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R₁ = C₂Hc* (CH₂)_n = H₂C-CH-CH₂)

A.Herstellung von N-Phenyl-N-(ß-chlor-cN-methylpropionyl)-2-aminoindan ____,

Zu einer Lösung von 15g N-Phenyl-2-arainoindan in 15o ml Benzol werden 14,6 g 3-Chlor-isobuttersäurechlorid gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Benzol entfernt und der Rückstand mit Petroäther extrahiert. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt 4o bis 6o°C) schmilzt das erhaltene Produkt bei 92 bis 94OC.
•Analyse C

berechnet, % 72,71 gefunden, % 72,31

B. Herstellung von N-Phenyl-N-(^chlor-ß-methylpropyl)-2-aminoindan ,

Zu 3,14 g N-PhenylN-(ß-chlor^o(-methylpropionyl)-2-aminoindan in 8o ml wasserfreiem Äther werden o,57 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Die erhaltene Mischung wird während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und in der üblichen Weise behandelt. Das Produkt wird durch Umwandlung in sein Picrat gereinigt. Schmelzpunkt 15o bis 152°C.

Analyse C H N Cl

berechnet, % 56.76 4.76 1o,6 6,7o gefunden, % 56.64 4,71 1o,5 6,71

4U98 U/ 1 226

H	N	Cl
6,42	4,46	. 11,3ο
6,2o	4,48	1o,5

Durch Behandeln des Picrats mit Ammoniak wird die freie Base als öl erhalten, das in der folgenden Stufe verwendet werden kann.

C. Herstellung von N-Phenyl-N-(ß-methyl-.^äthylaminopropyl)-2-aminoindan

Eine Mischung von 5 g N-Phenyl-N- (,f-chlor-ß-methylpropyl )-2-aminoindan, 29,8 ml einer Lösung von Äthylamin in Äthanol (2o g/1oo ml) und 15o ml Äthanol wird während 24 Stunden in einem Autoklaven bei einer Terapratur von 1oo°C erhitzt. Nach Abkühlen und Abdampfen wird der Rückstand mit 1oo ml o,1N NaOH behandelt und mit. Benzol extrahiert. Nach Abdampfen wird der ölige Rücksiand mit 1oo ml 2N Chlorwassers to ff säure behandelt. Die. erhaltene Mischung wird mit Benzol extrahiert und die saure Phase auf pH 6 gebracht und/Dichlormethan extrahiert. Nach Abdampfen wird das öl aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 137 bis 138°C.

Analyse C H

berechnet, % 73,12 8,4 7

gefunden, % 73,23 8,34

Beispiel 8

Herstellung von N-Phenyl-N-('-hydroxyäthylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R- = CH₂CH₂OH, η = 3)

6,44 g N-Phenyl-N-(<Fchlorpropyl)-2-aminoindan, 9,77 g Monoäthanolamin und 5o ml Äthanol werden in einem Autoklaven während 24 Stunden bei 1oo°C erhitzt. Die Mischung wird dann wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt. Das erhaltene Monohydrochlorid schmilzt bei 123 bis 125°C nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon. Analyse C H

berechnet, % 69,24 7,84 gefunden, % 69,o3 7,7o

4098U/ 1 226

N	8	/12	Cl
8	,o3	1° ι
	1o j

r28
,35

N	⁰JL
8,o7	1o,22
7,98	1o,o8

Beispiel 9

Herstellung von N-Phenyl-N-(<T-propargylaminopropyl)-2~aminoindanoxalat (Formel I; A = Phenyl. R.. = Propargyl, n = -*) 6,44 g N-Phenyl-N-(/-chlorpropyl)-2-aminoindan, 8,8 g Propargylamin und 5o ml wasserfreies Äthanol werden im Autoklaven während 24 Stunden bei 1oo°C erhitzt. Die Mischung wird dann wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt. Das Oxalat schmilzt bei 194 bis 198°C nach Umkristallisieren aus Methanol .

Analyse C ä iL·

berechnet, % 7o,o3 6,6 4 7,1 gefunden, % 7o,28 6,31 6,87

Beispiel Io

Herstellung von N-Phenyl-N-(/-allylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel I; A = Phenyl, R.. = Allyl, n = 3)

6,44 g N-Phenyl-N-(/^chlorpropyU-2-aminoindan, 9,12 g Allylamin und 5o ml wasserfreies Äthanol werden in einem Autokkven während 24 Stunden bei 1oo°C erhitzt.

Nach Abkühlung werden das Lösungsmittel und der überscnuss von Allylamin abgedampft. Der Rückstand wird mit 5o ml. 1N NaOH aufgenommen und dann mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird eingedampft, mit 2o ml IN Chlorwasserstoff säure aufgenommen, mit CH₃Cl₂ extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei 5 g eines kristallinen Rückstands vom Schmelzpunkt 141 bis 143°C (Hydrochlorid) erhalten werden, die nach Umkristallisieren aus Isoprqpanol bei 146 bis 148° C schmilzt. Analyse C H N Cl

berechnet, % 73,55 7,94 8,17 - 1o,34 gefunden, % 73,71 7,98 8,3o 1o,37

4U 9 8 1 4/ 1 226

Beispiel 11

Herstellung von N-Phenyl-N-(Y-tert.-butylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R- = tert,-butyl, η = 3)

6,44 g N-Phenyl-N-(y-chlorpropyl)-2-aminoindan, 11,69 g tert,-Butylamin und 5o ml wasserfreies Äthanol werden während 24 Stunden bei 1oo°C in einem Autoklaven erhitzt. Die Mischung wird dann wie in Beispiel 7 beschrieben behan-. delt. Umkristallisieren aus Methyläthylketon ergibt das erwünschte Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 18o bis 182°C Analyse C H N Cl .

berechnet, % 73,61 8,7o 7,81 9,88 gefunden, % 73,75 8,78 8,1o 1o,1

Beispiel 12

Herstellung von N-(/-äthylaminopropyU-N-(2-pyridyl)-2-aminoindanoxalat (Formel I: A = Pyridyl,"R- = C₂H₅, η = 3).

Zunächst wird 2-Pyridyl-2-aminoindan wie folgt hergestellt: 92 g 2-Aminopyridin werden auf 125°C erhitzt und unter Stickstoff gerührt. Dann wird Indanmesylat stufenweise zugegeben, um die Temperatur bei 125 bis 13o°C zu halten. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung weiter während 15 Minuten bei 125°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt. 2oo ml Äther, 2oo ml Wasser und kaustische Soda werden dann zugegeben, um einen pH von 11 zu erhalten. Nach Dekantieren wird die Ätherphase mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Filtration des getrockneten Produkts werden 67 g eines Öls erhalten. Dieses öl wird unte-r vermindertem Druck (o,o5 mm) destilliert. Nach Entfernung des Indens und 2-Aminopyridin werden 24 g einer Flüssigkeit erhalten, die bei 175 bis 178°C destilliert. DieserFlüssigkeit wird fest, Schmelzpunkt 97 bis

9 8⁰C.	U	ü	9	C	96	2	2	H	6	71	N	3,	32
Analyse				79,	13			6,		2	1	3,	3
berechnet, %			80,	/ 1		7,			1
gefunden, %			8 1 U

Das gewünschte Endprodukt wird dann aus(2-Pyridyl)-2-aminoindan wie folgt hergestellt:

1o g von (2-Pyridyl)-2-aminoindan werden während 24 Stunden bei 1oo°C in 2o ml i-Brom-4-chlorpropan erhitzt. Der überschuss der letztgenannten Verbindung wird dann entfernt und zum Rückstand 25 ml Äthanol, 2o ml Äthylamin und 2 g Natriumjodid gegeben. Die Mischung wird auf 8o°C in einem Autoklaven während 24 Stunden erhitzt.

Unter Verwendung der üblichen Methode wird das Hydrochlorid des gewünschten Produkts erhalten. Da dieses Produkt nicht kristallisiert werden kann, wird es in seine freie Base umgewandelt, deren Oxalat dann hergestellt wird.

Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol schmilzt das Oxalat bei 2o3 bis 2o4°C. Analyse
berechnet, %
gefunden, %

Beispiel 13 , '

Herstellung von 2^N- (ß-Hydroxy-^*-äthylaminopropyl)-N-phenyl/-aminoindanhydrochlorid (Formel I: R, = ^2^5' (CH₂)_n ^T= CH₂CHOH-CH₂,A = Phenyl)

A. Herstellung von 2/N—(/-chlor-ß-hydroxypropylJ-N-phenyl^ amino in dan ~

o,o3 Mol 2-Phenylaminoindan und o,o45 Mol Epichlorhydrin werden in einem Stickstoffmedium während 24 Stunden bei 9o bis 95°C erhitzt.

Die Mischung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Methylalkohol umkristall-isiert. Schmelzpunkt 17o - 17J⁰C. Analyse C H

berechnet, % 63,9 6,26 gefunden, % 64,o3 G.25 4Ü38U/1226

C	,13	7	H	N	2
67	,9 '	7	,1	1o,	OO
66		,23	To,

N	2o	Cl
4,14	2o	/9
4,2	,6

B. Herstellung des gewünschten sekundären Amins 2 .1o" Mol 2-^N- ((j^-chlor-ß-hydroxypropyl)-N-phenyl7-aminoindan werden während 24 Stunden in 11 ml einer 2o % Äthylamin enthaltenden alkoholischen Lösung am Rückfluß erhitzt. Nach diesem Erhitzen am Rückfluß zeigt der Plattenchromatogsaphietest, daß fast kein Ausgangsprodukt, zurückgeblieben ist. Die Lösungsmittel werden vom Reaktionsmedium abgedampft, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Hilfe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Mischung wird dann mit CH₂Cl₂ extrahiert, gewaschen und die organische Phase isoliert, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein öliger Rückfctand bleibt. Dieser Rückstand wird mit HCl behandelt, um da^ Hydrochlorid herzustellen, das aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol umkristallisiert wird, um das gewünschte Hydrochlorid zu ergeben. Schmelzpunkt 137 bis 138°C.

Analyse C H N Cl

berechnet, % 69,24 7,84 8,o8 1o,22

gefunden, % 68,96 7,67 7,9o 1o,5

Beispiel 14

Herstellung von 2-/N- (Abutylaminopropyl) -N-pheny^-aminoindanhydrochlorid TFormel I: A = phenyl, R- = C₄Hg, η = 3)

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1o beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß n-Butylamin anstelle von Allylamin verwendet wird.

Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert, Schmelzpunkt 93 bis 95°C

Analyse CHN Cl

berechnet, % 73,61 8.7o 7,80 9,88 gefunden, % 73 8.5o 7,9 1o,14

409814/1226

Beispiel 15

Herstellung von 2-^N- ( ](-isopropylaminopropyl)-N-phenyl/-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R- = Isopropyl, η = 3

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1o beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, daß Isopropvlamin anstelle von Allylamin verwendet, wird. Das erhaltene Hydrechlorid wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, Schmelzpunkt 14o bis 14.1⁰C.
Analyse
berechnet, %
gefunden, %

Beispiel 16

Herstellung des Hydrochlorids von 2-/ß-(^-äthylaminobutyl) N-phenyl7-aminoindan (Formel I: R₁ = C₉H₁-, η = 4, A = Phenyl)~ .

1/3 . 1o""² Mol von 2-^N-(cT-chlorbutyD-N-phenyiy-aminoin-

	C	2	H	8,	47	N	12	Cl
73	,1	1	8,	3ο	8,	17	1ο,28
72	,9		8,	1ο, 4ο

und 9 ml einer 1o %igen alkoholischen Lösung von Äthyl-

¹ ο

amin werden während 2o Stunden bei 1oo C in einem Autoklaven erhitzt.

Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 3o ml 1N NaOH behandelt und dann mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird getrocknet und eingedampft, Der ölige Rückstand wird mit 1N Chlorwasserstoff säure behandelt, bis der pH der wässrigen Lösung O ist. Nach Extraktion mit Chloroform wird der pH der wässrigen Lösung auf 6 gebracht. Die nach einer weiteren Extraktion mit Chloroform erhaltene Chloroformphase wird getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.

Durch Verreiben mit Äthylacetat wird eine Ausfällung erhalten. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol wird das gewünschte Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 16o bis 161°C erhalten. Ausbeute 6o %.

4098 14/1226

Analyse C H N Cl

berechnet, % 73,12 8,47 8,12 1o,28

gefunden, % 72,98 8,44 8,25 1o,o4

Beispiel 17

Kapseln

Aktiver Bestandteil - 1oo mg

Laktose 12o mg

Reisstärke 30 mg

Maisstärke 3o mg

kolloidale Kieselsäure 1 mg

für 1 Kapsel

Beispiel 18

Tablette

Aktiver Bestandteil 2oo mg

Kartoffelstärke 12o mg

Laktose 8o mg

Stärke-Natriumglykolat 3o mg

kolloidale Kieselsäure 15 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Hydroxypropylcellulose 4 mg

Stearinsäure 2 mg

Beispiel 19

Aktiver Bestandteil 5o,o mg

Laktose 67,5 mg

mikrokristalline Cellulose 32,ο mg

Stärke-Natriumglykolat 8,2 mg

kolloidale Kiselsäure o,4 mg

Magnesiumstearat o,9 mg

4098U/ 1 226

Deckschicht:

She Hak Sandarac Rhizinusöl Gummiarabicum Talkum

Maisstärke Titandioxyd Farbstoffe {patentierte Blau V) Saccharose weisses Wachs-Carnaubawachs 1, ο mg o,2 mg o,3 mg 7,o mg 11,2 mg 1, ο mg 1,3 mg

4,ο mg 142,6 mg

o,2 mg für eine Pille

Beispiel 2o

Lösung für Perfusion:

Aktiver Bestandteil wasserfreies Natriumsulfit wasserfreies Natriummetabisulfit Natriumchlorid Wasser für Injektion 2oo mg

6o mg

14o mg

1,7 mg ad 2oo ml

Beispiel 21

Lösung für Perfusion:

Aktiver Bestandteil wasserfreies Natriumsulfit wasserfreies Natriummetabisulfit Sorbit

Wasser für Injektion 2oo mg

6o mg 14o mg

Io mg ad 2oo ml

Beispiel 22

Konzentrierte Lösung für Verdünnung vor der Injektion:

Aktiver Bestandteil wasserfreies Natriummetabisulfi-t wasserfreies Natriumsulfit Natriumchlorid Wasser für Injektion

40981 kl 1226 2 oo mg

14 mg

6 mg

1 3o mg ad Io ml

Claims

Patentansprüche 1. Derivate von 2-Aminoindan der allgemeinen Formel

in der η = 2, 3 oder 4 ist, die (CH₂)_n-Gruppen eine gerade oder verzweigte Kette haben, in der ein oder mehrere Wasserstoff atome durch einen Hydroxylrest ersetzt sein können, R₁ einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 3 C-Atomen und A ein 2-Pyridylrest, ein unsubstituierter Phenylrest oder ein Phenylrest bedeuten, der wenigstens einen Substituenten in der o-, m- und/oder p-Stellung trägt, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Derivate von 2-Aminoindan nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl oder ein niederes Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
3. Derivate von 2-Aminoindan nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Äthenyl, Propenyl", Allyl, Isopropenyl oder Propargyl ist.
4. N-(/^Äthylaminopropyl)-N-(2-pyridyl)-2-aminoindan und seine säureadditionssalze.
5. ^N-^phenyl-N-(^äthylaminopropyl)-2-aminoindan und seine Säureadditionssalze.

409814/1226
6. N-Phenyl-N-(^-propylaminopropyl)-2-aminoindan und seine Säureadditionssalze.
7. N-Phenyl-N-(^-methy laminopropyl)-2-aminoindan und seine Säureadditionssalze.
8. N-Phenyl-N-(/-allylaminopropyl)-2-aminoindan und seine Säureadditionssalze.
9. Derivate von 2-Aminoindan nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der Substituent A eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, der Substituen aus der Gruppe nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen.und Nitro gewählt ist.
10. Derivate des 2-Aminoindans nach Ansprüchen 1

bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Säureadditionssalze die Monohydrochloride, Dihydrochloride, Oxalate, Maleate and Fumarate sind.
11. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 - 1o zusammen mit einem pharmazeutisch anr.ehmbaren Träger.oder Bindemittel»

409814/1226
12. Verfahren zur Herstellung der Derivate von 2-Aminoindan nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

entweder ein N-Phenyl^öder N-(2-Pyridyl^7~2-aminoindan

der allgemeinen Formel

(II)

in Form seines Natriumsalzes mit einem halogenierten Amin der Formel

H Hal - (^CH2)n " ^N<

(III)

umsetzt,

oder eine Verbindung der Formel

mit einem primären Amin der Formel

H-N

umsetzt,

oder eine Verbindung der Formel

(VI oder XfI)

(YII)

(VIII)

4098U/ 1 226

reduziert, oder

ein N-substituiertes Anilinmonohydrochlorid der Formel

(IX)

in der R₅ ein Substituent ist, mit einem Indanolmesylat der Formel

OSO₂CH₃

(X)

umsetzt, oder

ein N-Phenyl (oder 2-Pyridyl)-2-^N-(^dialkylaminoalkyl)/ aminoindan der Formel

(XIII)

in der R₂ die Bedeutung von R₁ hat, desalkyliert, wobei A, R-| und η in den oben angegebenen Formeln II bis XIII die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Natriumsalz der Verbindung der Formel II durch Umsetzen dieser Verbindung mit Sodiumamid erhalten worden ist.
14. Verfahren nach Anspruch12, dadurch gekennzeichnet, daßdie Verbindung der Formel VI durch Reduktion einer Verbindung der Formel

409814/1226

il

.C-(CH₂)_n, Cl

25Λ6337

(ν)

in der η¹= n-1 ist und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, erhalten wird.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VI durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Bromchloralkan der Formel

Br (CII₂)^ Cl

in der η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, erhalten worden ist.
16. Verfahren nach Anspruch 14,,dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel V durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Säurechlorid der Formel

Cl (CH₂)_n, COCl (IV)

in der n¹ = n-1 ist, erhalten worden ist.
17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VIII durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

c-(CK₂)_n, ei

(V)

4098 1 kl 1226

ist,

in der n¹ = n-i/mit einem primären Amin der Formel VII erhalten worden ist.
18. Verfahren nach Ansprüchen 12 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion-mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel XII, sobald sie

erhalten worden ist, ohne Isolierung mit dem primären Amin der Formel VII umgesetzt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Desalkylierung der Verbindung der Formel XIII . mit Hilfe von Cyanbromid durchgeführt wird.