DE2346337B2

DE2346337B2 - N-alkylamino-derivate des 2- aminoindans, ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2346337B2
Application number: DE19732346337
Authority: DE
Inventors: Pierre; Clarebout Pierre; Brüssel Vanhoof
Original assignee: A. Christiaens S.A., Brüssel
Priority date: 1972-09-18
Filing date: 1973-09-14
Publication date: 1976-08-26
Also published as: AR203500A1; JPS4969648A; FR2199988B1; LU68426A1; NL7312776A; ES440029A1; AR204247A1; FR2199988A1; AR205891A1; MX3233E; NL152246B; GB1405444A; HU168018B; IL43218A; DD108277A5; DD109802A5; IL43218A0; ES440030A1; ES418827A1; CA992547A

Description

'>·'. in der ii' = η - 1 ist, erhalten worden isL / _mn

;: ;^;; 12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch ge- 15 HaI-(CH₂J_n N Ui )

! kennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VIII ^₁

': durch Umsetzung einer Verbindung dei Formel

β s π ao umsetzt, oder eine Verbindung der Formel

I ι- C —(CH₂)„,C1

V Pill)

I in der n' — η — 1 ist, mit einem primären Amin

Ά der Formel VII erhalten worden ist. ·, . ... _A ■ , ,-·„

i ,, ,, _r, , _A 1.1JJi. mit einem primären Amin der Formel

I 13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch ge- 30 ¹^

I , kennzeichnet, daß die Verbindung der Formel XII, ni

I sobald sie erhalten worden ist, ohne Isolierung •

I mit dem primären Amin der Formel VII umge- „ ^ ,yjj)

I setzt wird. \

1 14. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch ge- 35 pj

I kennzeichnet, daß die Desalkylierung der Verbin-

|· dung der Formel XIII mit Hilfe von Cyanbromid

durcheeführt wird.

umsetzt, oder eine Verbindung der Formel 40

O H

C~(CH₂)_n/-N

⁴⁵ (YV^N\ ^Rl (Viii)

Die Erfindung betrifft Derivate des 2-Aminoindans ^ A

der allgemeinen Formel

50 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert oder ein N-substituiertes Anilinmonohydrochlorid der Formel

R¹

H /

55 /Vm-ιγηι-Ν _my.

\ (1Λ)

in der ti = 2, 3 oder 4 ist und die (CH₂)„-Gruppen

eine gerade Kette bilden, R¹ einen niederen Alkyl- 60 ·, - , , ■ 1 . j c· , °_TT , 11 1 . ·. 1 u· /t/^ A. j nut einem Indanolmesy at der Formel

jpi|ji oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ^J

^i ft: einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis

Ütfl 3 C-Atomen und A einen unsubstituierten Phenylrest ^/V/X _nc:n ^u

m fe; bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze, ferner Ver- ί il Γ~ ^UbU2^tn3

fahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

J §U Das Verfahren zur Herstellung der Derivate des

Il SS 2-Aminoindans ist dadurch gekennzeichnet, daß man umsetzt, oder ein N-Phenyl-2-[N-(y-dialkylaminoal

lcyl])aminoindan der Formel

(XHI)

jn der R² die Bedeutung von R¹ hat, desalkyliert, wobei A, R¹ und π in den oben angegebenen Formeln II bis XIlI die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und n' = η — 1 ist, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Forme! J sind'

N - Phenyl - N - (;■ - äthylaminopropyl) - aminoindan sowie sein Mono- und Dihydrochlorid (Formel IrA = Phenyl, R¹ = C₂H₅, η = 3), N-Phenyl-N-(;--methylaminopropyl)-2-aminovorzeitige Herzzusammenziehur.gen (Fxtrasystoleni. ventrikulare und supraventrikulare Tachykaidie, entweder selbständig entstanden (idiopatisch) oder im Nachuangzu einer Herzerkrankung oder einer Erkrankung der" Koronargefäße, Arhythmien des Herzens wegen Digitalisintoxikation, ebenso wie Flattern und Flimmern der Herzvorhöfe, insbesondere im Frühstadium.

Es ist bekannt (vgl. Koch -Weser, J. Arch, ο Int. Med., 129, 763, 1972), daß keine der gegenwänig verfügbaren antiarhythmiscben Mittel für die Pnv· phylaxe von Tachykardien und Herzflattcrn mil ventrikularem Ursprung befriedigend sind.

Die orale Wirksamkeit der bekannten antiarhythmischen Mittel, wie z. B. Procainamid oder Lidocain. ist entweder zu kurz, was zu vielen Tag- und Nachtverabreichungen (z. B. mit Procainamid) führt oder zu niedrig, um praktisch verwendbar zu sein (z. B. mit Lidocain, oder ihre therapeutische Wirksamkeit ist verbunden mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension (mit Procainamid). plötzlichem Tod, Agranulocytosis oder Idiosyncrasie.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung sind sehr wirksam, wenn sie oral ange-

hervorruft.

Die durchgeführten
stehend beschrieben.

Tiere:

Testmethoden werden nach-

indanmonohydrochlorfd (Formel l":A = Phenyl, 25 wendet werden, obwohl sie auch parenteral verabfolgt R¹ = CH,, 71 = 3), weiden können. Sie haben auch eine lange Wirkungs-

N- Phenyi-N-(;--propylaminopropyl)-2-amino- dauer und setzen die Myocardialfunktionen nicht herindanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, ab.

R¹ = C₁H₇, /) = 3), Der Anmelderin ist kein oral wirksames anti-

N- Phenyl-N-(/i-äthylaminoäthyl)-2-amino- 30 arhythmisches Mittel bekannt, das nicht gleich/eilig indanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, die Myocardialfunktion herabsetzt.
R¹ = C₂H₅, η = 2), Die orale antiarhythmische Wirksamkeit der Ver-

N - Phenyl - N - (Λ - äthylaminobutyl) - 2 - amino- bindungen der Formel I wurde durch Tests an Ratindanmonohydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, ten bewiesen, wobei Aconitin verwendet wurde, das R¹ = C₂H₅, /1 = 4), 35 vorzeitige Herzkontraktionen und den Tod der Tiere

N - Phenyl-N -(aIlylaminobutyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel IrA = Phenyl, R¹ = Allyl, η = 4),

N - Phenyl - N - (;■ - hydroxyäthylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl. R¹ = C₂H₄OH, Ji = 3),
N-PhenyI-N-(;-propargylaminopropyl)-2-aminoindanoxalat (Formell: A = Phenyl. R¹ = Propargyl, /! = 3).

N - Phenyl - N - (;■ - allylaminopropyl) - 2 - aminoindanhydrochlorid (Formell: A = Phenyl, R' = Allyl. J₁ = 3),

N-Phenyl-N-(;-terl.butylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formell: A = Phenyl, R¹ = ten.Butyl. Ji = 3).

N - Phenyl - N - (;·- butylaminopropyl)- 2 - aminoindanhydrochlorid (Formel I: A = Phenyl, R¹ = n-C₄H₉, j? = 3),

N-Phcnyl-N-(;-isopropylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid (Formell: A = Phenyl, R¹ = Isopropyl, ;i = 3).

männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht von 380 450 g.

Aconitinlösung:

3,12 jig Aconitinnitrat
salzlösung.

ml physiologische Koch-

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen insbesondere für die Behandlung von Herzarhythmie, die wenigstens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Bindemittel enthalten.

Lösung der zu testenden Verbindung:

0.75% in destilliertem Wasser. Methode:

6 wahllose ausgewählte Tiere werden für jede zu testende Verbindung benötigt. Die Verbindung wird oral in Dosen von 75 mg'kg (1 ml einer 0.75%igen Lösung 100 g Körpergewicht) 75 Minuten vor der intravenösen Perfusion der Aconitinlösung verabreicht.

Kontroilgruppcn von Tieren werden nur mit destilliertem Wasser (1 ml/100 g) behandelt.

60 Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung werden die Tiere durch inlrapcritoneale Injektion von Pentobarbital (50 mg kg) anästhisicrt. und die jugulare Vene wird freigelegt.

Ein Katheter wird in die Vene eingeführt und mit einer Abbindungssehnur befestigt. Das EKG (D-II-Ab-

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die
Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr wirk- 65
sam bei der Behandlung von Harzarhythmie sind. leitung) wird dann kontinuierlich aufgezeichnet.

Die Verbindungen können für die Behandlung von Die Pcifusion der Aconitinlösung wird 75 Min
verschiedenen Herzkrankheiten benutzt werden, wie

nach der Venihrdrliiim' der

Minuten

VrM-l-imi-litmi

ι,}"- begonnen. Das durch die Injektionsspritze verab- '"^ folgte Volumen beträgt 0,287 ml/Minute, die Dosis ^ des Aconitinnitrats ist 0,895 ;;.g/Minute (0,20—0,24 ;j.g sJ 100 g 'Minute entsprechend dem minimalen und maxir'i,¹-malen Gewicht der Tiere).

J Der Versuch wird abgebrochen, sobald die ersten

'J Extrasyslole erscheinen, und die Zeit, die seit Beginn der Perfusion verstrichen ist, wird notiert.

Die Ergebnisse sind als mittlere totale Dosis von Aconitin ausgedrückt, die einer Gruppe von Tieren injiziert worden ist.

Die relative Aktivität zwischen der getesteten Verbindung und der Bezugssubstanz (Lidocain. Procainiimidl wird auf folacndc Weise berechnet:

A(x) = -100.

darin sind A (χ) = Aktivität der gdesiictcn Verbindung^ (in %). X == die mittlere ©osis von Aconilin_; in den Tieren, die mi'UderVerbindungX behandelt _ sind,

C = cfic mittlere Dosis, von Aconitin. das unbc- _ iyandeUcn K:ontroli\ieren injiziert wurde.
R = clic mittlere Dosis von Äconitiii das Tieren. die mit den Vergleichssubstanzen behandelt

worden sind, injiziert worden ist.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der Auswertung der antiarhythmischen Aktivität bei oraler Verabfolgung einer großen Zahl von Säurcaddilionssalzen der Verbindung der Formel 1. verglichen mit der Aktivität \on Procainamid und Lidocain. zweier gut bekannter antiarhythmischcr Mittel.

'5

Verbindungen der	Formel I
A	Il
phenyl	3
phenyl	2
phenyl	3
phenyl	3
phenyl	3
phenyl	3
phenyl	3
phenyl	3
phenyl	4
phenyl	4
Lidocain
Procainamid

	Sabl\ ρ	% Aktivität	gegenüber	DL₅₁₁.
				intravenös
		Lidoiain	Procain-
			umid
CH₃	monohydrochlorid	868	1108
C₂H₅	monohydrochlorid	335	428	36.8
C₂H₅	monohydrochlorid	1114	1422	26,5
C₃H₇	monohydrochlorid	942	1202
lert.-C₄H₉	monohydrochlorid	628	801
-CH₂CH₂OH	monohydrochlorid	416	531	28.3
-CH₂-CH=CH₂	monohydrochlorid	811	1035
	oxalat	213	272	38,2
-CH₂-CH=CH₂	monohydhrochlorid	335	428
C₂H₅	monohydrochlorid	36^l>	471
		100		31.0*)
		—	100	95,0**)

*l Ferrcro. E.. Ciiudice. A. & CiU77on. V. Atlivita di iin nuovn anestctico locale: MY .V-7. HoIl. Cliim Farm.. 1971. UO h. 330. **l Giuliano. H. A comparison of the cardiac activity of a nc« antiarrhythmic drug-pipa7ciate-\ulh quinidinc. procainamidc. anlazolinc and diphcnylhydantoin. Arch. int. Pharmacodyn, 1970. S. 18S und 1R9.

Die DT-OS 20 60 721 betrifft 2-Aminoindandenvate. die antiarhythmische Eigenschaften aufweisen. Diese Verbindungen enthalten am gleichen Grundgerüst eines N-Alkyl-2-aminoindans wie die erfindungsgemäßen Stoffe der Formel 1 eine tertiäre Aminfunktion:

Es hat sich unerw;.rtc;er Weise herausgestellt, daß die Verbindungen gemäß vorliegender Anmeldung, die eine sekundäre Aminfunktion aufweisen:

R¹

60

R^:

in der R¹ und R² jeweils einen Alkylrcst darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heteio/\khis bilden können.

worin R¹ die oben ;mgegcberu Bedeutung hat. fühl bar aktiver für die Behandlung von Hcrzarhythmiei sind. Dies wird durch eic nachstehende Tabelle dar

gelegt.

609 535'45

|^; 9 ' ' 10

I Allgemeine Formel

ί". Χ

Phenyl

	H /
(CH₂), -	/ N \
	C₂H₅
	QH₅
(CH₂J₂ —	N C₂H₅

(CH₂J₃ -	N	QH₅	/	QH₅
	\	C₂H₅	N
	\


(CH₂J₃ -

(CH₂J₃	— N \ CH₃
	CH₃
(CH₂J₃	/ — N \ CH₃

Aktivität in % gegenüber Lidocain Procainamid

335 428

261 332

1114 1422

683 871

942 1202

400 510

/
(CH₂I₃-N _{8fi8 ]]()S}

(CH₂), N

Die Verbindungen der Formel I können oral oder 65 KansH Tablent· nHpr p;n 1 _ιη u· -,γ,π parenteral verabreicht werden. ⁵ Verbindimc dir F 11 ?"" ^mg

OrAIe Zubereitungen können in Form von Kapseln. raft phJmLSsS^il , π τ ^ ™ Tabletten. Pillen u.dgl. verabreicht werden. Jede mittelnemhihen ^{Zeptablen Tra}?^ei"-^und

23 46

Die parenleralen Zusammensetzungen können aus einer Lösung für die Perfusion oder für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion bestehen. Solche Lösungen können 0,2 bis 2°/₀₀ an Verbindung der Formel I enthalten.

Die parenterale Zubereitung kann entweder eine Lösung sein, die direkt für die Perfusion verwendet werden kann, und eine Menge des aktiven Bestandteils in den obengenannten Grenzen enthält, oder «ine konzentrierte 1 bis 10% des aktiven Bestandteils enthaltende Lösung, die bei der Verabreichung •n den Patienten verdünnt wird.

Die Anfangsdosierung des aktiven Bestandteils kann zwischen 200 bis 800 mg Tag während 2 oder 3 Tagen, die Aufrechterhaltungsdosis bei etwa 25 bis 300 mg Tag liegen.

Wenn eine einzelne Dosis ausreichend ist, um die therapeutische Wirkung zu erzielen, so liegt diese Dosis im allgemeinen zwischen 50 und 300 mg.

Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig parenteral (z. B. durch Perfusion) und oral verabfolgt werden.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Allgemeinen Formel I nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.

1. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die Reaktion eines N-Phenyl- oder [N-(2'-Pyridyl)]-2-aminoindans der Formel

(H)

in der A die obengenannte Bedeutung hat, mit Natriumamid (NaNH₂) und mit einem halogenierten Amin der Formel

R¹

35

Hal — (CH₂),- N

(III)

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, während 11 und R¹ die obengenannten Bedeutungen haben.

2. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die Acylierung von Verbindungen der Formel II mit einem Säurechlorid der Formel

C1(CH₂)„,COC1

(IV)

der allgemeinen Formel

(VI)

führt, in der n' die obige Bedeutung hat, und die erhaltene Verbindung der Formel VI schließlich mit Hilfe eines primären Amins der Formel

H-N

R¹

(VlM

alkylierl wird.

3. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die Acylierung einer Verbindung der Formel II mit einem Säurechlorid der Formel IV:

Cl(CH₂J₁₁₁COCl

(IV)

in der η = 1, 2 oder 3 ist, um eine acylierte Verbindung der Formel

C-(CH₂L-C!

zu erhalten, deren nachfolgende N-Alkylierung mit einem primären Amin der Formel

40 H-N

(VII)

45

⁵⁰ eine Verbindung der Formel

/V\-N

^J \

O H

C-(CH₂L-N

R₁

(VIII)

in der n' = 1, 2 oder 3 ist. um eine acylierte Verbindung der Formel

C-(CH₂L-Cl ergibt, die schließlich zu einer Verbindung der Formel I mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.

4. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die N-Alkylierung von N-substituierten Anilinmonohydrochloriden der Formel

(V)

H R¹

,A-i-,

V-N-(CH₂J₁₁-N

zu erhalten, deren nachfolgende Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbindung V--

ilX)

in der η und R¹ die obengenannten Bedeutungen

haben, mit Hilfe eines Indanolmesylats der Formel

1. Methode

5. Verfahren

Dieses Verfahren umfaßt die Reaktion eines N-Phe- iö nyl-2-aminoindans der Formel II

Diese Methode umfaßt die folgenden Stufen: 1. Umsetzung eines 2-Keto-3-cyanoindans der Formel

^(xiv)

mit Anilin (wie in J.C.S. 1961, S. 178 beschrieben), um ein 2-Pheny!-amino-3-cyanoinden der Formel

(11)

'5

(XV)

in der A die obengenannte Bedeutung hat, mit einem 20 Bromchloralkan der Formel

CN

Br(CH₂J_nCl

(XI)

in der η = 2, 3 oder 4 ist, um eine Zwischenverbindung der Formel

zu erhalten.

2. Reduktion des N- Phenyl-2-amino-3-cyanoindens (XV) zu einer Verbindung der Formel Il durch die Bouveault-Blanc-Methode.

2. Methode

Diese Methode umfaßt die Reaktion des Esters von Methansulfonsäure und 2-Indanol der Formel

(CH₁J₁₁Cl

(XII)

mit Anilin.

zu erhalten, die dann, möglicherweise ohne Isolierung, mit einem primären Amin der Formel

35 OSO₂CH₃

3. Methode

(XVJ)

R¹

40

Η—Ν

(VII) Diese Methode umfaßt die folgenden 2 Stufen: 1. Reaktion von 2-Indanon der Formel

(XVlI)

umgesetzt wird.

6. Verfahren

mit Anilin um ein N-Phenyl-2-iminoindan der Formel

I —A

(XVIII)

Dieses Verfahren umfaßt die Desalkylieruni; von so N-Phenyl-2-[N-(; -dialkylaminoalkyl)]-aminoindan der Formel

R¹

ι H.

(CH₂J₁, - N

-N R²

\
A

(XlIIl

55

60

in der A. η und R¹ die obengenannte Bedeutung haben und R² die Bedeutung von R' hat. mit Hilfe von Cyanbromid.

Die Verbindungen der Formel II, die als Ausgangs- 65 materialien in den oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, können nach den nachstehenden Methoden hergestellt werden:

zu erhalten.

2. Reduktion des N-Phenyl-2-iminoindans mit Hilfe von Natnumborhydnd.

in den verschiedenen Formeln 11 XVHl haben die Substhuenten die obengenannten Bedeutungen.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

Herstellung \on N-Phcny1-N-(_:-athylaminoprop\l)-

2-aminoindan sowie seines Mono- und Dihydro-

chlorids

(formell: A = Phenyl. R¹ =· C₂IU. » "-= -^;l 1. Mit Hilfe des oben beschriebenen dritten Verfahrens

A Herstellung von N-( •-ch'orpropionyll-N-phcnyl-2-aminoindan

0.04 Mol N-Phenvl-2-ammoindan werden mn Hilfe von 0.06 Mol ,.•-Chlorpropionylchlond in 50 ml Ben-

zol acylicrt. Nach 5 Stunden am Rückfluß ist die Umsetzung beendet. Da;» Reaktionsmedium wird /ur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Pctroläther umkristallisicrt. Schmelzpunkt 85 C.

Analyse:

Berechnet
siefunden .

C 72,11. H 6,05, Cl 11,8%:
C 72,39, H 6,01. Cl 11,82%.

B. Herstellung von N - (,; - Äthylaminopropionyl}-N-phenyl-2-aminoindan

17,8 g N-(,;-Chlorpropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan und 100 ml einer Äthanollösung, die 12 Gewichtsprozent Äthylamin enthält, werden bei 78"C während 21 Stunden in einem Autoklav erhitzt. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Hilfe von on-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Durch Kühlen im Kühlschrank wird die Ausfällung des Hydrochlorids erreicht. Durch Umkristallisation aus Aceton werden 19,34 g (Ausbeule 88%) des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 180 C erhalten.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

C 69,65, H 7.3. Cl 10,28, N 8,12%; C 69,67, H 7.1. Cl 10.4. N 8,21%.

Die freie Base wird durch Alkalischmachen und Extraktion mit Hilfe von Äther erhalten. Der Rückstand der Ätherphase wird direkt in der folgenden Stufe verwendet.

C. Herstellung von N - Phenyl - N - (; - äthylaminoprnpyl)-2-aminoindan und seinem Dihydrochiorid

40

18.9 g N - (,«' - Äthylaminopropionyl) - N - phenyl-2-aminoindan (0,063 Mol) werden in 2UÜ ml wasserfreiem Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann tropfenweise auf 0,126 Mol (4,8 g) Lithiumaluminium- <js hydrid gegossen, das in 100 ml wasserfreiem Äther suspendiert ist. Das erhaltene Reaktionsmedium wild während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 0 C werden tropfenweise 50 ml Wasser zugefügt. Die Ätherphasen werden vereinigt und gctrocknet. Nach Abdampfen des Äthers werden 15 g (Ausbeute 77%) eines farblosen Öls erhalten, dies ist die freie Base. Die fieie Base wird in ihr Dihydrochlorid nach üblichen Methoden unter Verwendung eines wäßrigen Säuremediunis überführt. Die wäßrige Phase wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Hilfe von 1 n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Säurelösung wird dann eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkrislallisicrt. Schmelzpunkt 239—240' C.

Analyse des Dihydrochlorids:

Berechnet:

C 65,39, H 7,68. N 7,61. Cl 19.3%;
licfundcn:

C 65.21. Il 7.71. N 7.63. Cl 19.18%.

D. Herstellung des Monohydrochlorids des N-Phenyl-N-(;-äthylaminopropyl)-2-aminoindans

Diese Verbindung wird nach derselben Methode erhalten, wie sie Tür die Herstellung des Dihydrochlorids verwendet wird, mit der Ausnahme, daß der pH-Wert der sauren wäßrigen Lösung auf 6 eingestellt wird. Das nach Umkristallisierung aus Mclhyläthylketon erhaltene Produkt schmilzt bei 138 bis

10 139 C. Analyse: Berechnet
»efundcn .

C 72,59. H 8,23. N 8,47%:
C 72.78. H 7.90. N 8.51%.

II. Unter Anwendung des oben beschriebenen ersten Verfahrens, d. h. durch direkte Alkylierung des Natriumsalzes von 2-Phcnylaminoindan mit einem Amin des Typs

Hal-(CH,L-N

R¹

Die folgenden Reaktionsteilnehmer werden verwendet :

3,14 g 2-Phenylaminoindan,
4,20 g l-Brom-3-äthylaminopropanhydrobromid.

1.33 g NaNH₂.

Das Natriumsalz von 2-Hienylaminoindan wird zuerst durch Erhitzen des 2-Phenylaminoindans mit NaNH₂ während 15 Minuten auf 100 C gebildet. Die Mischung wird dann der Kühlung überlassen, und das Hydrobromid wird bei 40 C zugefügt. Der in der Toluollösung vorhandene Niederschlag löst sich. Durch weiteres Erhitzen auf 70 C wird NH, entwickelt und eine zweite Fällung gebildet. Die Mischung wird 22 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann der folgenden Extraktion unterworfen: Es wird dekantiert, die Toluolphasc wird mit Wasser gewaschen, mit 2n-HCl extrahiert, die Säurephase wird auf pH 6 cingestclll. mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand ist das Monohydrochlorid des gewünschten Produkts und wird aus Äthylacetat oder Methyläthylkcton umkristallisiert. Schmelzpunkt 138 bis 139 C. Ausbeute 63%.

III. Durch Desäthylierung von 2-[N-(;'-diäthylaminopiOpyl)-N-phenyl"]-aniinoindan mit Hilfe von Cyanbromid (oben beschriebenes 6. Verfahren)

0,155 Mol 2-[N-(;-diäthylaminopropyI)-N-phenyl]-aminoindan werden in 100 ml wasserfreiem Äther gelöst. Eine Suspension von 17 g BrCN (0,162 Mol) in 100 ml Äther wird tropfenweise zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden abgedampft. Der Rückstand wird während 20 Stunden mil einer Mischung von 1000 ml Essigsäure. 650 ml Wasser und 130 ml 12η-ΗΠ hydrolysiert. Die Mischung wird dann zur Trockene eingedampft und mit 500 ml Wasser aufgenommen, auf pH 2 gebracht und mil CHiCK extrahiert, wobei einerseits 21 ü eines Öls.

¹W

Analyse:

Berechnet
gefunden

C 68.97. H 7.01. N 8.47",,;
C" 68.95. H 6.94. N 8.36" „.

B. Monohydroehlorid von N-Phenyl-N-(;-methylaminopropyl)-2-aminoindan

C 72.01. H 7,95. N 8.84%;
C 71.09. H 7,75, N 8.85%.

II. Das gleiche Produkt wird in besserer Ausbeute erhalten, wenn es nach Beispiel 1, Abschnitt III hergestellt wird.

Beispiel 3

Herstellung des Monohydrochlorids von N-Phenyl-N-(;-propylaminopropyl)-2-aminoindan

(Formell: A = Phenyl. R¹ = C₁H₇, η = 3)

A. Herstellung des Hydrochloride von N-(/-f-Propylaminopropionyl)-N-phenyl-2-aminoindans

Diese Verbindung wird in der im Beispiel 1 (Abschnitte A und B) beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß Propylamin anstelle von Äthylamin verwendet wird. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 107,6^cC ritach Umkristallisieren aus Methylethylketon.

	Analyse:	. C	70,27,	H	7,58,	N	1	7,81%;
	Berechnet ..	. C	70,	H	7.5.	N		7,88%.
	gefunden . ..	1 _	τι ι
I	tS Tt , _ti

B. Herstellung des Hydrochloride von N-Phenyl-N-(;-propylaminopropyl)-N-phenyl-2-aminoindans

Diese Verbindung wird in der im Beispiel 1 (Abschnitt C) beschriebenen Weise hergestellt und

IO

das hauptsächlich 2-Phenylaminoindun enthält, und andererseits eine wäßrige Phase entsteht. Die wäßrige Phase wird von pH 2 auf pH 5.5 gebracht und dann mit CHiCU extrahiert, was etwa 30 g öl ergibt. Dieses Öl wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol umkrislallisiert. wobei ein Produkt vom Schmelzpunkt 134 bis 136 C erhalten wird, das identisch mit den nach den anderen Methoden erhaltenen Monohydrochloriden ist.

Beispiel 2

Herstellung des Monohydrochlorids von N-phenyl-N-(;-methylaminopropyl)~2-aminoindan

(Formel 1: A = Phenyl. R¹ = CH.,, η = 3) ,₅

1. A. Herstellung von N-(,;-Methylaminopropionyl)-N-phenyl-2-aminoindan

Diese Verbindung wird in der im Beispiel 1 (Abschnitt I A und B) beschriebenen Weise hergestellt. mit der Ausnahme, daß Methylamin anstelle von Äthylamin \erwendei wird. Nach IJmkristallisierung aus Methylethylketon schmilzt das erhaltene Hvdrochlorid bei 202 bis 204 C.

Die Verbindung wird in der im Beispiel 1 (Abschnitt C) beschriebenen Weise hergestellt und schmilzt bei 181 bis 183 C nach Umkristallisierung aus lsopropanol.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

schmilzt bei 154 C nach Umkristallisierung aus lsopropanol.

Analyse:

Berechnet ... C 73,12, H 8,48, N 8,12%;
gefunden .... C 73,20, H 8,20, N 8,10%.

Beispiel 4

Herstellung des Monohydrochlorids von N-Phenyl-N-(/i-äthylaminoäthyl)-2-aminoindans

(Formel I: A = Phenyl, R¹ = C₂H₅, η = 2)

A. Herstellung von N-Phenyl-N-chloracetyl-2-aminoindan

Diese Verbindung wird hergestellt wie im Beispiel 1 (Abschnitt A) beschrieben, wobei Chloracetylchlorid als Acylierungsmittel verwendet wird. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 63 bis 64 C nach Umkristallisierung aus Cyclohexan.

Analyse:

Berechnet:

C 71,45, H 5,64, N 4,9. Cl 12,41%;
gefunden:
" C 71,62, H 5,61, N 5,17, Cl 12,45%.

B. Herstellung von N-Phenyl-N-(äthylaminoacetyl)-2-aminoindan

Diese Verbindung wird in der im Beispiel 1 Abschnitt D beschriebenen Weise hergestellt. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton—Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 223 bis 225 C.

40 Analyse:

Berechnet:

C 68,97. H 7,0, N 8,46. Cl 10,71%:
Befunden:
" C 68,89. H 6.85. N 8.57. Cl 10,69%.

C. Herstellung von N - Phenyl - N - (_ti - äthylaminoäthyl)-2-aminoindan

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 1 Abschnitt C beschriebene Methode hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Wasser oder Äthylalkohol schmilzt das erhaltene Produkt bei 178 bis 180" C.
Analyse:

Berechnet:

C 72.01. H 7.95. N 8.83. Cl 11,19%;

gefunden:

C 71,8. H 7.8. N 8,63, Cl 11,0%.

Beispiel 5

Herstellung von N- Phenyl-N-(<>-äthylaminobutyl)-2-aminoindanmonohydrochlorid

(Formel 1: A = Phenyl, R¹ = C₂H₅, η = 4)

A. Herstellung von N - Phenyl - N - (Λ - chlorbutyl)-2-aminoindanhydrochlorid

Zu einer gekühlten Lösung von 13,6 g Lilhiumaluminiumhydrid in 300 ml Äther wird tropfenweise eine Lösung von 53,37 g N^Phenyl-N-(;'-chlorbutyroyl)-aminoindan in 800 ml Äther zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen werden 150 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Die Ätherphase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Das erhaltene öl wird mit 300 ml Isopropanol und 100 ml on-Chlorwasserstoffsäure behandelt Es wird eine Fällung erhalten, die aus Methanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 198 bis 199 C.

Analyse:

Berechnet:

C 67,84, H 6,89, N 4,27, Cl 21,09%;
gefunden:

C 67,93, H 6,80, N 4,50. Cl 20,80%.

B. Herstellung von N - Phenyl - N - (λ - äthylaminobutyl)-2-aminoindanhydrochlorid

6,72g N-Phenyi-N-{rt-chlorbutyl)-2-aminokidan, 47 ml einer Lösung von Äthylamin in Alkohol (i 5,3 g 100 ml) und 50 ml Äthanol werden in einem Autoklav während 24 Stunden bei 10OC erhitzt. Nach Abkühlen werden die flüchtigen Materialien entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt und alkalisch gemacht (pH 11). Das Produkt wird mit Benzol extrahiert, gewaschen und getrocknet. Wenn das Benzol entfernt wird, wird ein öliger Rückstand erhalten, zu dem 1 n-Chlorwassersloffsäure zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die wäßrige Phase wird auf einen pH von 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. 3,3 g des gewünschten Hydrochlorids werden erhallen. Dieses Produkt schmilzt bei 158 bis 160" C nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methyläthylketon und Methanol.

Analyse:

Berechnet:

C 73.18, H 8,47. N 8,12. Cl '.0,28%:

uefundcn:
" C 72,70, H 8,56. N 8,30. Cl 10.20%.

Beispiel 6

Herstellung von N - Phenyl - N - (allylaminobutyl)-2-aminoindanhydrochlorid

(Formel 1: A = Phenyl, R¹ = Allyl, /ι = 4)

6.72 g N-Phenyl-N-(fi-chlorbutyl)-2-aminoindan. 9,16 g Allylamin und 80 ml Äthanol werden in einem Autoklav während 24 Stunden bei 100 C erhitzt.

Unter Verwendung der im Beispiel 5 beschriebenen Methode wird ein Monohydrochlorid erhalten, das bei 113 bis 114°C nach Umkristallisieren aus Älhylacetat schmilzt.

Analyse:

Berechnet:

C 74,03, H 8,19, N 7,85, Cl 9,93%;
gefunden: C 73,74, H 8,09, N 7,82, Cl 9,76%.

Beispiel 7

Herstellung von N - Phenyl - N - (;· - hydroxyarylaminopropyi)-2-aminoindanhydrochlorid

(Formell: A = Phenyl, R¹ = CH₂CH₂OH, η = 3)

6,44 g N - Phenyl - N - {γ - chlorpropyl) - 2 - aminoindan, 9,77 g Monoälhanolamin und 50 ml Äthanol werden in einem Autoklav während 24 Stunden bei U)O⁰C erhitzt. Nach Abkühlen und Abdampfen wird der Rückstand mit 100 ml 0,In-NaOH behandelt

und mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen wird der ölige Rückstand mit 100 ml 2n-Chlprwasserstoffsäure behandelt. Die erhaltene Mischung wird mit Benzol extrahiert und die saure Phase auf pH 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert Nach Abdampfen wird das ül aus Äthylacetat umkristallisiert Das erhaltene Monohydrochlorid schmilzt bei 123 bis 125" C nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon.

Analyse:
Berechnet:

C 69,24, H 7,84, N 8,07, Cl 10,22%; gefunden:

C 69,03, H 7,70, N 7,98, Cl 10,08%.

Beispiel 8

Herstellung von N- Phenyl- N-(;·-prorargylaminopropyl)-2-aminoindanoxalat

(Forme! I: A = Phenyl, R^! = Propargyl, η = 3)

6,44 g N-Phenyl-N-(y-chlorpropyl)-2-aminoindan. 8,8 g Propargylamin und 50 ml wasserfreies Äthanol werden im Autoklav während 24 Stunden bei 100 C erhitzt. Die Mischung wird dann wie im Beispiel 7 beschrieben behandelt. Das Oxalat schmilzt bei 194 bis 198 C nach Umkristallisieren aus Methanol.

Analyse:

Berechnet
gefunden .

C 70,03, H 6,64. N 7.1%; C 70,28, H 6,31, N 6.87%.

Beispiel 9

Herstellung von N-Phenyl-N-(;-allylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid

(Formel I: A = Phenyl, R¹ = Allyl, η = 3)

6,44 g N - Phenyl - N - (;· - chlorpropyl) - 2 - aminoindan, 9,12 g Allylamin und 50 ml wasserfreies Äthanol werden in einem Autoklav während 24 Stunden bei 100 C erhitzt.

Nach Abkühlung werden das Lösungsmittel und der Überschuß von Allylamin abgedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml 1 n-NaOH aufgenommen und dann mit Benzo! extrahiert. Die benzolische Phase wird eingedampft, mit 20 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, mit CH₂Cl₂ extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei 5 g eines kristallinen Rückstands vom Schmelzpunkt 141 bis 143 C (Hydrochlorid) erhalten werden, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 146 bis 148 C schmilzt.

Analyse:

Berechnet:

C 73,55, H 7,94, N 8,17, Cl 10.34%: gefunden:

C 73,71, H 7,98, N 8,30, Cl 10,37%.

Beispiel 10

Herstellung von N-Phenyl-N-(;--tert.-butylaminopropyl)-2-aminoindanhydrochlorid

(Formell: A = Phenyl, R¹ = lert.-Butyl, n = 3)

6,44 g N - Phenyl - N - (;· - chlorpropyl) - 2 - aminoindan, 11,69 g lert.-Butylamin und 50 ml wasserfreies

Äthanol werden während 24 Stunden bei 100 C in einem Autoklav erhitzt. Die Mischung wird dann wie im Beispiel 7 beschrieben behandelt Umkristallisieren aus Methyläthylketon ergibt das erwünschte Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 180 bis 182 C.

Analyse:
Berechnet:

C 73,61, H 8,70, N 7,81, Cl 9,88%; gefunden:

C 73,75, H 8,78, N 8,10, Cl 10,1%.

3%: Cl 10,14%.

Beispiel 13

Herstellung des Hydrochloride von 2-fN-(Λ-älhylaminobutyl)-N-phcnyl]-aminoindan

(Formel I: R¹ = C₂H₅, η = 4, A = Phenyl)

IO

Beispiel 11

Herstellung von 2-[N-(;-butylaminopropyl)-N-phenyl]-aminoindanhydrochlorid

(Formel I: A = Phenyl, R¹ = C₄H₉, η = 3)

Diese Verbindung wird in der Im Beispiel 9 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß n-Butylamin anstelle von Allylamin verwendet wird.

Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert, Schmelzpunkt 93 bis 95°C.

Analyse:

Berechnet:

C 73,61, H 8,70, N 7,80, Cl 9,i gefunden:

C 73, H 8,50, N 7,9,

30

Beispiel 12

Herstellung von 2 - [N - (;■ - Isopropylaminopropyl)-N-pheny]]-aminoindanhydrochlorid

(Formel 1.A= Phenyl, R¹ = Isopropyl, η = 3)

Diese Verbindung wird in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise hergestellt mit der Ausnahme, daß Isopropylamin anstelle von Allylamin verwendet wird. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, Schmelzpunkt 140 bis 14TC.

Analyse:

Berechnet:

C 73,12, H 8,47, N 8,12, Cl 10,28%: eefunden:

C 72,91, H 8,30, N 8,17, Cl 10,40%.

45

55

1/3 ■ ΙΟ"² Mol von 2-[N-(.V-chlorbutyl)-N-phenyl]-aminoindan und 9 ml einer 10%igen alkoholischen Lösung von Athylamin werden während 20 Stunden bei 100⁰C in einem Autoklav erhitzt.

Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zur &>. Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml 1 n-NaOH behandelt und dann mit Benzol extrahiert. Die benzolischc Phase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure behandelt, bis der pH der wäßrigen Lösung 0 ist. Nach Extraktion mit Chloroform wird der pH der wäßrigen Lösung auf 6 gebracht. Die nach einer weiteren Extraktion mit Chloroform erhaltene Chloroformphase wird getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.

Durch Verreiben mit Ätnylacetat wird eine Ausfällung erhalten. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol wird das gewünschte Hydrochlorid vom Schmelzpunkt bis 161'C erhalten. Ausbeute 60%.

Analyse: Berechnet:

C 73,12, H 8,47, N 8,12. Cl 10,28%; gefunden:

C 72,98, H 8,44, N 8,25. Cl 10,04%.

Beispiel 14 Kapseln

Aktiver Bestandteil 100 mg

Laktose 120 mg

Reisstärke 30 mg

Maisstärke 30 mir

Kolloidale Kieselsäure lmj

Tür 1 Kapsel

Beispiel 15 Tablette

Aktiver Bestandteil 200 mg

Kartoffelstärke 120 mg

Laktose 80 mg

Stärke-Natriumglykolat 30 mg

Kolloidale Kieselsäure 15 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Hydroxypropylcellulose 4 mg

Stearinsäure 2 mg

Beispiel 16 Pille
Kern

Aktiver Bestandteil 50.0 mg

Laktose 67.5 ma

Mikrokristalline Cellulose 32.0 mg

Stärke-Natriumglykolat 8.2 mg

Kolloidale Kieselsäure 0,4 mg

Magnesiumstearat 0,9 mg

Deckschicht

Schellack 1,0 mg

Sandarak 0,2 mg

Rizinusöl 0,3 mg

Gummi arabicum 7.0 mg

Talkum 11.2 mg

Maisstärke 1,0 mg

Titandioxyd 1,3 mg

Farbstoffe 4,0 mg

Saccharose 142.8 mg

Weißes Wachs-Camaubawachs... 0,2 mg

Tür 1 Pille

Beispiel 17 Lösung für Perfusion

Aktiver Bestandteil 200 mg

Wasserfreies Natriumsulfit 60 mg

Wasserfreies Natriummetabisulfit 140 mg

Natriumchlorid 1,7 mg

Wasser für Injektion nH 50fl ml

SIX

23 24

Beispiel 18 Beispiel 19

Lösung für Perfusion Konzentrierte Lösung für Verdünnung vor c

Injektion

Aktiver Bestandteil 200 mg ⁵ Aktiver Bestandteil 200 mj;

Wasserfreies Natriumsulfat 60 mg Wasserfreies Natriutnmeiabisulfit 14 mj:

Wasserfreies Natriummetabisulfit 140 mg ,. Wasserfreies Natriumsulfit 6rai

Sorbit 10 mg Natriumchlorid i 20 mj

Wasser für Injektion ad 20(hnl Wasser Tür Injektion ad 10 ι

Claims

Patentansprüche:

ι Derivate des 2-Aminoindans der

Formel

₂!„ — N

(D

in der η = 2, 3 oder 4 ist und die (CH₂)_n-Gruppen eine gerade Kette bilden, R¹ einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest nit 2 bis 3 C-Atomen und A einen unsubstituier-•en Phenylrest bedeutet, sowie ihre Säureadditions-■al ze.
2. N-Phenyl-N-(;-äthylaminopropyl)-2-aminowidan und seine Säureadditionssalze.
3. N-Phenyl-N-(;-propylaminopropy])"2-aminoindan und seine Säureadditionssalze.
4. N - Phenyl -N- (;· - methylaminopropyl)-2-aminoindan und seine Säureadditionssalze.
5. N-Phenyl-N-(;"-allylaminopropyl)-2-aminoindan und seine Säureadditionssalze.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 zusammen miit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Bindemittel.
7. Verfahren zur Herstellung der Derivate des 2-Aminoindans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Phenyl-2-aminoindan der allgemeinen Formel

40

(H)

in Form seines Nairiumsalzes mit einem halogenierten Amin der Formel

HaI-(CH₂),, -N

R¹

(III)

umsetzt, oder eine Verbindung der Formel

(CH₂I_nCl

mit einem primären Amiii der Formel

(XII)

55

60

R¹

H-N

4
\

(VII)

unxielzi, oder eine Verbindung der Formel O H

Il /

C-(CH₂),,,-N

R¹

(VIII)

mit Lilhiumaluminiumhydrid reduziert oder eir N - substituiertes Anilinmonohydrochlorid dei Formel

R¹

/S-N-(CH₂I₁₁-N

(IX)

mit einem Indanolmesylat der Formel

OSO₂CH.,

umsetzt, oder ein N-Phenyl-2-[N-(;-dialkylamino· alk>l)]aminoindan der Formel

(CH₂I-N

R¹

R²

(XIlI)

in der R³ die Bedeutung von R¹ hat, desalkyliert wobei A, R¹ und η in den oben angegebenen For mein II bis XIII die in Anspruch 1 angegebem Bedeutung haben und n' = η - 1 ist, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindun gen der Formel I in ein Säureadditionssalz über führt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekenn zeichnet, daß das Natriumsalz der Verbinduni der Formel II durch Umsetzen dieser Verbin dung mit Natriumamid erhalten worden ist.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekenn zeichnet, daß die Verbindung der Formel XI durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrk einer Verbindung der Formel

C - (CH₂LC!

in der n' = ;i — 1 ist und A die in Anspruch angegebene Bedeuiung hat, erhalten worden is
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gc kennzeichnet, daß die Verbindung der Formel Xl durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I

Π; 3

I Γ mit einem Bromchloralkan der Formel ein N-Phenyl-2-aminoindan der allgemeinen Formel

5- ΐ- Br(CHO₁₁Cl (XI) H

H 3 in der π die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung 5 /f\/\ N

% K |iat, erhalten worden ist. I I) I \ ''¹¹I

% p li. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch ge- \/ A

|; ? kennzeichnet, daß die Verbindung der Formel V

I f, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II

b k mit einem Säurechlorid der Formel io in Form seines Natriumsalzes mit einem halogenierten

¹ '■ Λ η-.ΐ» Aar IT/-».-«-ιöl

I γ C1(CH₂)„,COC1 (IV) _H