DD159427A5 - Verfahren zur herstellung von neuen taurinderivaten - Google Patents

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DD159427A5
DD159427A5 DD81230575A DD23057581A DD159427A5 DD 159427 A5 DD159427 A5 DD 159427A5 DD 81230575 A DD81230575 A DD 81230575A DD 23057581 A DD23057581 A DD 23057581A DD 159427 A5 DD159427 A5 DD 159427A5
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taurine
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chloride
ethyl
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Lars Andersen
Leif Hilden
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Medica Arzneimittel
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Taurinderivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Taurinderivaten mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit krampfloesender und antiarrhythmischer Wirkung fuer die Behandlung von Epilepsie und Herzarrhythmen. Erfindungsgemaess werden Phtalyltaurinamide der Formel hergestellt, worin R tief 1 = H R tief 2 = eine niedere Alkylgruppe mit bis 4 Kohleatomen oder eine Acetylgruppe oder worin NR tief 1 R tief 2 = N bedeuten sowie gegebenenfalls deren pharmazeutischen Anwendungsformen.

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Taurinderivaten.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische krampfhemmende und antidorhythaisehe Eigenschaften. Sie werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Epileptikern und von Herzarrhythmien·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Taurin, 2-aminoäthansulfonsäure, kommt reichlich in menschlichen Geweben vor. Dessen Konzentration in der IJiIz, in Muskeln und im Gehirn ist besonders hoch. (J. C. Jacobsen & L. J. Smith, Jr Physiol. Rev 48, 424-511, 1968). Es gibt guten Grund zur Annahme, daß Taurin als hemmender ITeurotransmitter im zentralen nervensystem fungiert. Die physiologische Rolle von Taurin ist noch nicht geklärt worden. Bei Epileptikern hat man verminderte Taurinv/erte festgestellt.
In experimentellen Epilepsiemodellen hat man einen direkten antikonvulsivischen Effekt feststellen können. Auch bei der Behandlung von Epileptikern hat es sich gezeigt, daß Taurin eine antiepileptische V/irkung hat, u. a. A. Barbeau & Donaldson (Arch. Neurol. 11, 2б1-2б9, 1974) und R. Takahashi & Y. Hakane; A. Earbeau & R. J. Huxtable (eds) Taurine and Neurological Disorders, 375-385, 1978).
V/eil Taurin eine äußerst hydrofile Verbindung ist, scheint es, daß Taurin äußerlich gegeben nicht in ausreichender Henge in das Gehirn dringen kann, um bei Epileptikern ei-
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nen direkten antikonvulsivisehen Effekt verursachen zu können« Deswegen muß man Taurin intrazerebral geben, um eine ausreichende Menge im Gehirn su erreichen·
Die pharmakologische Wirkung der Taurinderivate wird in der Literatur kaum beschrieben. J. Pe Uead und J» B. Koepfli (J. Org. Chem. 125 295-297, 1947) haben PantoyItaurinamid und 2-Phthalimido-n-dimethyl-8tansulfonamid hergestellt und ihre Wirkung auf L'alaria untersucht. R. Winterbottom et ale (J. A. Cc S. 69, 1393-1401, 1947) haben 2-Phtalimidoäthanßuifonamid und 2-Phthalimidoäthansulf onyldimethylamid, die ohne die gewünschte antibakterielle Wirkung waren, hergestellt« J« W. Griffin und D. H. Hey (J. Chen. Soc. 3334-3340, 1952) beschreiben die Herstellung von 2-Phtalimidoäthansul~ fonylacetamid. Von neueren Publikationen kann die Europäische Patentanmeldung Kr. 0002 675 (P. H. Chalcraberti, GAP Corporation 1979) über die Herstellung von salzfreien I]-Acyltaurinen, die als oberflächenaktive Ldttel verwendet werden, erwähnt werden*
Die PR-PS Kr. 2 412 523 (Pierre Reynard, 1979) betrifft injizierbare Formen von Ιϊ-Acetyltaurin* die im pharr-akologischen Gebrauch die Blut-Gehirn Barriere passieren könnten« Gamma-L·=· glut эту Itaurin, dessen Wirkung derjenigen von Vitamin A gleicht, ist и» а« von Loszlo ?euer untersucht worden (Comp, Biochem. Physiol. 62 Л, 995-997, 1979)· Liisa Ahtee et ale (Proc« B. P. S8, Brit. Jo Pharmacol. 480 P} 1979) haben die Wirkung verschiedener Taurinderivate auf das zentrale nervensystem, der T-Iiuse nac'i intraoeritonealischer Dosierung untersucht. Sie fanden, daß Г-Pivaloyltaurin die Blut-Goldrn-Darriere penetricrt·
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Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Taurinderivate mit verbesserten pharmakologiscnen Eigenschaften, insbesondere krampflösender und antiarrhythmischer Wirkung»
Darlegung des1 V/esens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Taurinderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Erfindungsgemäß werden Phtalyltsurinamide hergestellt, welche die folgende Formel:
co
besitzen, worin R. = E
R2 = eine niedere Alkylgruppe mit bis 4 Kohleatomen oder eine A cety!gruppe
oder worin
Die von uns synthetisierten neuen Verbindungen sind:
2-Ph'talimi doäthansulf опте thy lamid 2-Phtalirradoäth£tisulfonäthylamid 2~Phtalittidoathunsulfon~n-propylomid 2-Phtalimidoiifchansulfonisopr ору lamid
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2-Phtalimidoäthansulfon~n-butylamid 2~Phtalimidoäthansulfonpyrrolidid
Die folgenden, schon in der Literatur beschriebenen Verbindungen! 2-Phtalimidoäthansulfonamid, 2-Phtelimidoäthansulfondiraethylamid, 2~Phtalimidoäthansulfontert-butylainid und 2~Phtalimidoäthansulfonylacetamid wurden ebenfalls erfindungsgeraäß hergestellte Sie besitzen laut pharmakologischen Untersuchungen dieselben guten Eigenschaften in Arzneimitteln wie die vorgenannten neuen Verbindungen»
Die neuen Verbindungen v/erden erfindungsgemäß wie folgt hergestellt?
A· Kittels Umsetzung von Phtslimidoäthansulfonylchlorid mit einem primären Arain· Reaktion:
CO
+ RlTH2
r CO (I^ ) ITCn2CH2SO2ITHR
Я = Liethy1-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl oder η-Buty!gruppe·
В« Durch Umsetzung von Phtalinidosulfonylchlorid mit Pyrrolidin
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CO
4NCH2CH2SO Π
R2 =
C. Durch Alkylierung von Phtalimidoäthansulfonamid mit einem Üblichen Alkylierungsmitfcel öder einem Dialkylsulfat.
CH2SO2MI2 / R2 SO4
NCH2CH2SO2IvTHR CO
X - Halogen
R bedeutet eine Г-ethyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl oder
n~ButyIgruppe
In gleicher ,/eise wurden auch 2-PhtalimidoithanGulfonanid, 2-Phtaliinidoäthansulfondimethylanjide, 2~Phtalimidoüthansulfontert-butylarfiid und 2-PhtaliraJ-6o'ithansuli"onyl8cetaniid, die in pharr.alcologi sehen Screeningtesten die gleichen wertvollen Eigenschaften wie die obigen neuen Verbindungen zu haben schienen, hergestellt. Die Reinheit der Verbindungen wurde durch DannsuhichtchroKatographie kontrolliert. Avißcrdem wurden I?.-, UV- und ITT.i-Spectren bestimmt.
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Die erfindungsgemäßen Taurinderivate sind bedeutend lipofiler als Taurin, besitzen jedoch die gleichen antikonvuloivischen Eigenschaften wie Taurin« Die ausgeführten pharmakologischen Versuche haben gute krampfhemmende Wirkungen gezeigt« Es ist daher theoretisch möglich, daß diese Taurinderivate bei der Behandlung von Epilepsien therapeutisch verwendbar sein können» Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen auch gute antiarrhythmische Eigenschaften haben.
Ausführungsbeisp^iel
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert;
Beispiel 1
2-Phtaliinidoäthansulf опте thy la
13*70 g PhtalimidoCthansulfonylchlorid wird in 200 ml Kethylenchlorid gelöst« Unter Umrühren und Kühlen auf 15 bis 20 C wird Methylamingas in die
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Flüssigkeit geleitet, Dauer 0,5 Std. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird V/asser augesetzt, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und danach getrocknet. Nach Umkristallisierung aus Äthanol beträgt die Ausbeute 10,91 g Sulfonamid, F· 142-144°· Die Ausbeute ist 81 % von der theoretischen. Berechnet für С^ЛЬЛТрОдБ C = 49,2 , H := 4,5 , N = 10,4 , S = 12,O5 erhalten C = 49,3 , H = 4,4 , N = 10,4 , S = 12,0
Beispiel 2
2-Phtalimidotithansulfonxie bhylamid
Wahlweise kann 2-Phtalimidoäthansulfonylchlorid folgendermaßen mit einer Zweiphasenmethode hergestellt werden: Zu einer Mischung von 2,74 g Phtalimidoäthansulfonylchlorid und 1,36 g rethylaminhydrochlorid іл 30 ml Llethylenchlorid wird 7 ml von gesättigter Kaliumcarbonatlösung gefügt. Die Mischung wird in 10 I.'dn« kräftig umgerührt, danach wird die organische Phase getrennt und mit V/asser gewaschen, getrocknet und die klare Lösung abgedampft» Die Ausbeute beträgt 2,14 gieren 3?. ist 142-144° und ist 80 % von der theoretischen*
Beispiel 3
2-Phtalirnidoäthansulfonäthylomid
8,21 g 2-rhfcaliiaidoäthansulfonylchlorid wird in 70 ml Iletlry· lenchlorid und 3,00 r; Äthyloinin in 10 ml Llethylenchlorid gelöst. Die Lösungen v/erden auf 4 gekühlt, gemischt und 30 Hin. ungerührt. Die Temperatur steigt auf ca. 27°« Die Reaktionsniiscüung wird abgedampft, V/asser zugefügt und der
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erhaltene Niederschlag abfiltriert und gewaschen· Nach Umkristallisierung aus Äthanol erhält man 6,31 g Sulfonamid, dessen F. 111-114° beträgt» Die Ausbeute ist 79 % von der
theoretischen·
Berechnet für О-рН^І^ОдЗ
C = 51,2 , H = 5,0 ,' N = 9,9 , S = 11,4 5 erhalten
C = 51,2 , H = 5,0 , N = 10,0, S = 11,4 Beispiel 4 2-Phtalimidoäthansulfonäthylamid
Zu einer Mischung von 2,74 g« 2-Phtaliniidoäthanaulfonylchlorid, 1,23 g Äthylaminhydrochlorid, 30 ml Methylenchlorid v/ird 7 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung gegeben· Die Mischung r/ird in 10 Mine kräftig umgerührt, wonach die organische Phase getrennt, mit V/asser gewaschen, getrocknet und abgedampfte Nach Umkristallisation erhält man eine Ausbeute von· 2,15 g, 1?·= 111-114°· Die Ausbeute beträgt 76 % der theoretischen Menge·
Beispiel 5 2~Phtalimidoäthansulfon~n-propylamid
8,22 g 2~Phtalimidoäthansulfonylchlorids 4,02 g N~Propyl~ aminhydrochlorid, 120 ml Methylenchlorid und 21 ml gesätt. Kaliumcarbonatlösung werden wie im Beispiel 2 behandelt. Nach Umkristallisation aus 90 C,O Äthanol und Äthylacetat bekommt man 4,87 g Sulfonamid, F.= 112-114°. Erhalten 55 % von der theoretischen Ausbeute. Berechnet für C„ ^H., ЛТо0„3
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С = 52,7 , H = 5,4 , N « 9,5 , S = 10,8 ; erhalten С = 52,9 , H = 5,4 , N = 9,5 , S = 10,8
Beispiel б 2~Phtalimidoäthansulfonisoproj^.lamid
Zu 21 ml gesätt» Kaliumcarbonatlösung werden 45 ml Kethylenchlorid und 2S48 g Isopropylamin gegeben. 8,22 g Phtalimidoäthansulfonylchlorid werden in 45 ml luethylenchlorid gelöst und zur Reaktionsmischung gefügt. Nach Umkristallisation aus Äthanol wird 8,01 g Sulfonanid erhalten, P.= 137-139°β Die Ausbeute ist 90 % von der theoretischen« Berechnet für C .JLgN2O. S
C = 5297 , H = 5,4 , Ii = 9,5 , S = 10,8 ; erhalten C = 53,0 , H = 5*5 , N = 9,5 , S = 10,9
Beispiel 7
2-Phtalinddoäthansulfon-n-butylamid
Zu einer LIischung von 2,40 g 2~Phtalimidoäthansulfonylchlorid und 25 m] Llethylenchlorid v/erden 1,00 g K-Butylamin und gleich danach unter Umrühren 20 :л1 2,8 ϊί Natriumkarbonatlösung zugefügt. .Die ilischung wird noch 10 LIiη· umgerührt, wonach die organische Phase getrennt, mit 7/asser gewaschen, getrocknet und abgedampft wird. liach Umkristallisieren aus Cyclohexan werden 1,85 g, P»= 71-73 , 68 Г^ von der theoretischen Ausbeute erhalten. Berechnet für C71PLgIT0O-S
C = 54,2 , H =5,8 , i;4"- 9,0 , S = 10,3 ; erhalten C = 53,3 , IT ---- 5,8 , IT = 9,1 , S = 10,3
40 -JX-
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Beispiel 8 2-Phtalimidoäthansulfonpyrrolidid
Zu einer Mischung von 40 ml Acetonitril und 2,1 ml Pyrrolidin wird ca» die Hälfte von 6S48 g 2-Phtalimidoäthansulfonylchlorid gefügt. Die Temperatur steigt bis 42°« Nochmals wird 2,1 ml Pyrrolidin zugefügt*,wobei die Temperatur auf 48 steigt* Das restliche Phtalimidoäthansulfonylchlorid wird zugefügt» \Ti!enn die Reaktion ruhig läuft, wird die Hischung unter Rückfluß in 2,5 Std* gewärmt» Die Mischung wird gekühlt und abfiltriert« Nach Y/asserzugabe erhält man einen Niederschlag, der abfiltriert wird* Hach Urakristal-l isierung aus Äthylacetat bekommt man 2,47 g Amid, ?«= 176— 178°* Die Ausbeute beträgt 39 % von der theoretischen* Berechnet für C1 ЛЦ^Ж^З
C = 54S5 , H = 5*2 , Bf = 9,1 ,S = 10,4 } erhalten C = 54,4 , Η « 5,2 , II = 9,1 , S = 10,4
Beispiel 9
2~Phtalimidoäthansulfonpyrrolidid
V/ahlweise kann 2-Phtalimidoäthanpyrrolidid folgenderweise hergestellt werdcni Eine IJisehung von 1,27 g 2-Phtalimidoäthansulfonairdd, 0,6 ml 1,4~Dibrombutan, 1,38 g Kaliumcarbonat, 10 ml Acetonitril und ca» 0,05 g Kaliumiodid wird unter Rückfluß und Umrühren 37 Std« gewärmt. Zu der Realetionsmischung werden 25 ml V/asser, 5 ml 311 Salzsäure und 15 ml Hethylenchlorid gegeben« Die organische Phase wird separiert und zuerst mit 15 ml 3N Salzsäure behandelt, demnach mit V/asser gewaschen, getrocknet und abgedampft»
44- Я
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Nach der Reinigung mit Äthanol und Umkristallisation bekommt man 0,74 g Pyrrolidid, dessen F.= 177-179°. Die Ausbeute beträgt 51 % von der theoretischen.
Beispiel 10
2~Phtalimidoäthansulfоптеthylamid
Eine Mischung von 1,27 g 2-Phtalimidoäthansulfonamid, 0,30 ml Dimethy!sulfatj 0,35 g Kaliumcarbonat und 10 ml Acetonitril wird unter Rückfluß und Umrühren gev/ärmt« Nach 0,5 Std. werden 0,18 ml Dimethylsulfat zugegeben. Die Reaktion darf noch 1 Stunde weiterlaufen. Danach werden 20 ml Wasser, 5 3TT Salzsäure und 15 ml I.'Iethylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wird mit Hatriumcarbonatlösung und Wasser behandelt, getrocknet und abgedampft. !lach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 0,39 g Sulfonamid, F.= 139-141°* Die Ausbeute beträgt 31 % von der theoretischen.
Die antikonvulsive Wirkung der Verbindungen wurde in drei Epilepsiemodellen untersucht. Bei den I.Iäusen wurden Krämpfe induziert, entweder chemisch durch subcutane Injektion von Pentylentetrazol bzw* Strychnin oder durch Stimulierung mit maximalem elektrischem Schock. (E.A. Swinyard, Assay of antiepileptic drug activity in experimental animals: Standard tests in International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 19, Vol. 1: Anticonvulsant Drugs, 1972). Lehrere von den Verbindungen haben in allen Testen sowohl nach oraler wie nach intraperitonealer Administration gegen Krämpfe geschützt. Dosen, mit den 50 ','S Wirkung erreicht wurden, variierten von 103 mg/kg bis mehr als 300 mg/ kg (Tabelle I). Keine sedative Wirkung wurde festgestellt.
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КЗ
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Tabelle I Anti-epileptische Screening Verbindung
2-Phtalim.doäthanesulfonamid
2-Phtalimidoäthanesulfontertbutylatnid
2-Phtalimidoäthanesulfonpyrrolidid >300 2-Phtalimidoäthanesulfony!acetamid У 2-Phtalimidoäthanesulfonmethylamid 2-Phtalimidoäthanesulfondimethyl-& nid
2"Phtaliirddoäthanesulfon-n~butyl~ enid
2~Phtalimidoäthanesulfonä4hylamid 2~Phtalimidoäthancsulfonisopropylamid
2-Phtaliinidoäthar)e3ulf on-n-propylamid
HES = luaximaler Elektroschock Test
1.1ET = Lletrazol (=Pentylcntetrazol) Schwellenkrampr Tc3t
ST-R = Stryclinin Schv/ellenkrarnpf Test
Antikonvulsivische Aktivität ED50 mg/kg i*p* MET STR
MES >300 >3OO 93
122 >300 > 300 >300 170 189
>300 >3OO 112 231 234
113 >300 13s 126
219 103 > 300 227
130 > 300 > 300
•252
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Wach der !.Methode von Langendorff isolierte und perfusierte Rattenherzen und isolierte spontan schlagende Vorhöfe von Ratten (W. C. Rollend & J. H. Burn, J. Brit, bled., vol 1, 1031, 1958) wurden bei der Untersuchung vom antiarrhythmischen Effekt der Verbindungen verwendet, Arrhythmie wurde durch K föangel und Aoonitin erreicht. Es hat sich eine deutliche antiarrhythmisehe Wirkung gezeigt. (Tabellen II & III). Einige der Verbindungen haben sich aktiver als die Referenzsubstanzen Lidocain, Kinidin und Propranolol gezeigt. Außer der obengenannten in Vitro Methode wurde auch ein in Vivo Arrhythmiemodell verwendet. Die entierrhythmische Wirkung wurde mittels Cubain indizierter Arrhythmie bei Heerschv/einchen untersucht. Kach der Behandlung der Meerschweinchen mit den neuen Verbindungen waren größere Ken gen Ouabain nötig bis Arrhythmie indiziert wurde· Im Gegensatz zu den neuen Verbindungen verursachte Propranolol, der als Vergleichstoff verwendet mirde, Bradycardie*
Tabelle Il Effekt auf Arrhythmie, die durch K+I.Iangel verursacht worden ist.
Verbindung N 5 Konz» V. Auftreten von Arrhythmie % Zeitverände rung
Lidocain 3 10H + 30,9
2-Phtalimidoäthansulfonamid 3 ti + 23,6
2-Phtslimidoäthansulf>onte2't- It + 8,5
butylamid
2-Phtalimidoäthansulfonpyrro- 3 Ii did
2-Phtnliiiu.doäthansulf onylace- 3 ta mid
2-Phtolim-doäthansulfоптеthyI- 3
+ 0,2 + 26,3 + 22,7
VZ
28.1.1932
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Verbindung IT Konz. Auftreten von
Arrhythmie
M % Zeitverände
rung
amid
2-Phtaliiflidoäthansulfondi- 2 ΙΟ"4 - 5,1
methylamid
2~Phtalimidoäthansulfon-°n~bu~ 4 tt + 4,9
tylamid
2~PhtalimidoäthansulfonäthyΙ 2 It - 4,7
α mid
2-Phtaliriiidoäthansulfoniso- 2 It - 10,1
prоруlanid
2-Phtalicaidoäthansulf on-n- 3 tt + 10,3
propylamid
Tabelle III In spontan schlagenden Vorhöfen von Ratten
wurde Arrhythmie Eilt 2,5 induziert»
\l Aconitin
Verbindung
Konz.
Kontrolle 8
Chinidin 3
Chinidin 7
Chinidin 2
Propranolol 2
Propranolol 3
Propranolol 3
Propranolol 2
Lidocain 2
Lidocain 2
Lidocain 2
Lidocain 2 2-Phta liirddoäthansulf onnrrJLd 3 2-PhtaliraidoäthanGul'fonamia 3
5x10"
1x10
~4
Auftreten von Arrhythmie nach яек ^SE sek, 207 ±
267 +
4 50 +
5x10
,-5
5x10 1x10" 5x10" 1x10"
,-4
225 + 105 325 301
71 + 71 59 +243
'20+ 18
5x10
,-4
rA
1x10 5x10"*5 1x10"5 5x10"4
1x10"
245 95 295 335 _ 200 +
397 + 222 +
50 -102 16 +118 80 + 94 50 + 38 45 -112 75 + 88 5 +128 35-7 86 +190
76 + 15
Verbindung
2-Phtalimidoäthansulfonmethylanad
2~Phtalimidoäthansulfоптеthylamid
2-Phtalimidoäthansul- *f onmethylamid
2-Phtalixaidoäthansulfonmethylamid
2~Phtalimidoäthansulfondimethylamid
2-Phtalimidoäthansulfondimethylarnid
2~Phtalimidoathan3ul~ fondimethylarnid
2-Phtalimidoäthansulfonäthylamid
2-Phtalimidoäthansul~ fonäthyIamid
2-Phtalimidoäthansulfonäthylamid
2-Phtalimidoäthansulfon-n-propylamid
2-Phtalimidoäthansulfon-n-propylpmid
2-Phtalimidoüthansulfon~n~propylamid
2-Phtaliinidoüthansulfonisopropylsmid
2-Phtalimidoäthansul~ fonisopropylamid
2-Phtalim3.doäthGnsul~ fonisopropylamid
2~Phtalimidoäthansulf on~n-buty 3-amid
2-Phtalin:i.doäthansulfon~n-butyiamid
Konz. M 28.1.1982 / 230 575 55 E sek*
1x1 О*"3 AP С 07 D 59 >+693
5x1 О"*4 59 299 12 von + s: 45 +213
N 1X10"4 Auftreten Arrhythmie nach sek 94 +238
2 5x10""5 Ü>900 53 + 83
3 5x10""4 420 + 85 27 + 15
3 1x1 О"4 445 + 52 17 - 64
3 5x10""5 290 + 50 + 10
2 1x10"4 222 + 38 20 +544
3 $5х1О"5 143 + 50 +119
2 5x1 О""5 217 + 49 - 47
3 5x1 О"4 751 + 326 + 171 +234
3 7 1x10"4 160 + +281
3 5x10"*"5 441 + + 71
3 1x1 О""4 488 + >+693
4 5x1 О"5 278 + +469
1x10"5 >900 + 18
4 1x10""5 676 + >+693
3 5x1 О"4 225 + +301
>900
3 508 + 1
3
Verbindung
2-Phtalimidoäthansul· fon-n-butylamid 2-Phtalimidoäthansulfonyiacetamid 2~Phtslimidoäthansulf'onylacetamid
Konz. Ы 28« 1.1982 + 114 575
1x1 0~4 AP C 07 D / 230 ί 74
5x10~4 59 299 12 + 36 sek·
N 1x1 O*"4 Auftreten von Arrhythmie nach век +_ SE H- 51
3 258 + 39
4 246 - 15
3 192
C-LPv
ел
OJ
Tabelle IV
Arrhythmie bei Meerschweinchen wurde durch eine Infusion von 20 ug/kg/Min Ouabain induziert. Die Schutzfahigkeit der Test substanzen vor Auftreten der Arrhythmie wurde untersucht·
см η oj
ω v-
СГ\ С—
r- O CPv
т- О OJ
СО Рч СЛ
CM < 1Л
Verbindung
Kontrolle Propranolol
Propranolol Propranolol
2-Phtaliinido-
äthansulfon-
amid
2-Phtalimido-
äthansulfon-
rnethylamid
2-Phtalimidoäthansulfonnethylamid
2-Phtaliniidoäthansulfonäthylaroid
2-Phtalimido-
äthansulfon-
äthylamid
N Konz. Beginn HP HP 5 rain nach Auftreten v* Asystole
Arrhythmie ug/kg Ouabain
mg/kgiV Schlag/ Adm»v*Subste ug/kg Ouabain jnin
13 -
3
3
5 β
1
2
+ SE
326 + 10 280 + 17
293 ± 17 301 + 10
333
285
219 + 7 238 + 14 206 + β 330
261 + 45 255 + 51
369 + 30 399 + 22
332 + 22 332 + 16
270
175 + 7
140 + 5
295 + 35 269 + 39 170
188 + 17
195 ± 15
150
XX
XX
289 + 11,1 363 χ 11 435 + 24 418 + 34х 220
345 + 20
265 + 50
318 + 22
360
in CM
D-
O
СЛ CFN
CM CTs
CM CM
co cn
cn £ Ln
ν— O
*
τ— O
CO
CM
Tabelle IV (Portsetzung) Verbindung N Konz.
Beginn Rj? HP 5 min nach Auftreten v· Asystole
Arrhythmie ug/kg Oua'oain
mg/kg iv Schlag/ Adnuv.Subst min
+ SE
2 2
2 3
2-Phtaliiüidoäthansulfon-n~ propylamid
2-Phtalimiäoä thansulfon-npropylamid
2-Phtalimidoät- 2 3 hansulfonisopropylaiidd
2-Phtalimidoäthansulfoniso-
1 β
229 + 34 243 +
286 + 55 294 +
321 + 39 312 +
303
2-Phtalimido- äthansulfon-n- butylariiid 1 3 210 213
2-Phtalimido- äthansulfon-n- butylamid 2 6 256 + 19 256 + 43
2-Phtalimido- Iithansulfonyl- acetamid 2 1 292 + 1 316 + 10
ug/kg Ouabain
165 + 10 272 + 27
160 + 10 322 + 62
197 + 32 297 + 27
155 290
175 340
200 + 0х 382 + 37
185
307
O CVJ
Tabelle IV (Portsetzung) Verbindung N Konz.
Beginn HP HP 5 min nach Auftreten v« Asystole
Arrhythmie ug/kg
Ouabain
CVJ Q OJ
CO v-
CTi C—
«- O er»
• CTi
ν- O CM
Й % £ 2~Phtalimido~ 3 äthansulfonylacetamid
_2~Phtalimido- 4 б
äthansulfonylacetamid
2~Phtalimido- 5 äthansulfonylacetamid
mg/kg iv Schlag/ Adm.v. min
+ SE
+9 259 + 10
329+15 334+11
+ 19 349 + 19
ug/kg Ouabain
215 + 24 355 + 20х
212 +
210 +
345 + 2S
360 +
x P τ 0,05 πρ < 0,01
28.1.1982
AP С 07 D / 230
59 299 12
Die Einwirkung der Verbindungen auf das zentrale Nervensystem bei Käueen ist u* a. mit der "Rotarod L'Iethode" untersucht worden (IT« V/· Dunhom and T. S. Ыіуа, J· Am. Phann. Assoc. 54, 208, 1957)· Die Wirkung der Verbindungen auf die Kotorkoordination wurde auf diese V/cise festgestellt« Die Dosis, boi welcher 50 % von der Tieren vom Stab herunterfielen, wurde ausgerechnet (TD^q)· TD1-Q war für alle geprüften Verbindungen durchgehend größer als die antikenvulsive ED1-Q Dosis (die Dosis, die 50 £> der Tiere gegen Krämpfe schützte). Obgleich keine sedative Wirkung bei den beschriebenen Testen festgestellt wurde, verlängerten die Testsubstanzen den vom Hexobarbiturat induzierten Schlaf bei den Hausens bei denen ein antikonvulsivischer Effekt festgestellt worden wer« 2-PhtaliJTddoäthansulfonylaceta~ mid, gegen Arrhythmie, aber nicht gegen Krämpfe wirksam war j verlängerte nicht die Schlafzeit о
Kit der Methode "hot plate" (Ρ· A· Jo Janssen L· A* Jageri3U, J« Pharm. Pharmacol· 13» 513, 1957) konnte keine anelgetische V/irkung bei den L'Iäusen festgestellt v/erdcn» Die Verbindungen hatten keine harntreibende 7/irkung bei wachen Ratten« !.lan konnte auch keine V/irkung auf die Elutsirkulation be:i normotensiven urothananästhcsierten Ratten feststellen· Die Verbindungen sind ziemlich atoxisch· Kaсh oraler Dosierung erhielt man bei den Hausen ^Dr-Q «Verte -^2 g/kg.

Claims (1)

  1. Erf indungsane pruoh.
    1» Verfahren zur Herstellung von neuen Taurinderivaten der folgenden Strukturformel
    CO
    R0 I,
    worin R- = H
    Rp = Methyl-j Äthyl-, l-Propyl-$ Isopropyl-, oder K-Butylgruppe
    bedeutet oder v/orin
    R2 = Il ^J darstellt
    und gegebenenfalls deren pharmazeutischen Anwendungsformen, gekennzeichnet dadurohj daß die Verbindungen aus Phtalimidoäthansulfonylchlorid durch folgende Reaktionen hergestellt werden:
    A) Durch Umsetzung von Phtalimidoäthansulfonylchlorid mit einem primären Amiη
    CO
    ) 1!CH0CH0SO0Cl
    o>K
    v/orin R = Lie thy 1-, Äthyl-, N-Propyl-, Isopropyl-, oder K-Butylgruppe
    B) Durch Umsetzung von Phtalimidoäthansulfonylchlorid mit Pyrrolidin
    гг
    28.1.1982
    AP С 07 D / 230
    59 299 12
    )m2ch2so2ci
    IiCH2CH2SO2N
    \ IiCH2
    2SO2
    worm -,-.., —ρ .. .
    с) Durch Alkylierung von Phtaliinidoäthsnsuifonamid mit einem bekannten Alkylierungsfliittel v/i с mit einem Alkylhalogenid oder Dialky!sulfat
    CO
    + XR / R2 SO4
    CO
    > IiCH0CfL-SO0KlR
    S00 г d г
    X ~ Halogen
    R = Lie thy 1-, Äthyl-, IT-Propyl-, Isopropyl-, oder E-Butylgruppe und diese gegebenenfalls in eine pharmazeutisch anwendbare Form überführt v/erden«
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