FI67214C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla taurinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla taurinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67214C FI67214C FI821650A FI821650A FI67214C FI 67214 C FI67214 C FI 67214C FI 821650 A FI821650 A FI 821650A FI 821650 A FI821650 A FI 821650A FI 67214 C FI67214 C FI 67214C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- therapeutic
- compounds
- effect
- taurine
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
6721 4 FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV NYA TERAPEUTISKT VÄEDEFULLA TAURIN-DERTVAT.
MENETELMÄ UUSIEN TERAPEUTTISESTI ARVOKKAIDEN TAURIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI.
Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av som läkemedel not epilepsi och hjärtarytmier användbara taurinderivat. Föreningama utgörs av ftalyltaurinsulfonamider raed följande formel: | ^ NCH?ai2S02N R^
5 där R^ är H
R2 är en raetyl--, etyl-, n-propyl-, isopropyl-eller n-butylgrupp eller där NR1 R2 är N^^ 10 De av oss framställda nya föreningarna är: 2-Ftalimidoetansulfonmetylamid 2-Ftalimidoetansulfonetvlamid 2-Ftalimidoetansulfon-n-propy lamid 2-Ftalimidoetansulfonisopropylamid 15 2-Ftalimidoetansulfon-n-butylamid 2-Ftalimidoetansulfonpyrrolidid
Dessuton framställdes 2--f talimidoetansulf onamid, 2-f talimidoetansulfon-dimetylamid, 2-ftalimidoetansulfontert-butylamid och 2-ftalimidoetan-sulfonylacetamid san tidigare beskrivits i litteraturen. De visade sig 20 vid farmakologisk prövning ha sauma goda egenskaper scm läkemedel. son föreliggande nya föreningar.
Taurin, 2-aminoetansulfonsyra, förekonmer rikligt i humana vävnader. Speciellt höga koncentrationer firms i mjälte, muskel och hjäma ( Jacobsen J.C. & Sinith L.J., Jr Physiol. Rev 48, 424-511, 1968 ).
25 Det firms goda grunder att tro att taur in fungerar san hämnande neu-rotransmitter i det centrala nervsystemet.
2 67214
Taurinets definitiva roll är dock ännu inte klarlagd. Man har konstaterät sank ta taurinvärden vid fall av epilepsi. Taurin har konstaterats ha direkt central antikonvulsiv effekt i flere experimentella epilepsimo-deller. Ocksa vid tiehandling av epilepsipatienter rned taurin har man 5 kunnat pävisa en anti-epileptisk effekt bl.a. A. Barbeau & Donaldson (Arch Neurol. 30, 52-58, 1974) och R. Takahaski & Y. Nakane; A. Barbeau & R.J. Huxtable (eds). (Taurine and Neurological Disorders, 375-385, 1978).
Pä grund av att taurin är en ytterst hydrofil förening förefaller det 10 osannolikt att tillräckligt Stora mängder extemt tillfört taurin skul-le tränga in i h jämän för att ha en direkt antikonvulsiv effekt hos epilepsipatienter med intakt blod-hj äm-barriär. För att nä hjäman i tillräckligt stor mängd maste taurinet därför ges intracerebralt.
Föreliggande taurinderivat är betydligt mera lipofila an taurin, men 15 har ändä kvar taurinets antikonvuls iva egenskaper. De framstäiIda före-ningama har enligt utförda farmakologiska tester visat god kramphäinman-de effekt. De har därför teoretiskt sett möjlighet att fa terapeutisk användning vid behandling av epilepsi. Föreningama visade sig ocksä ha anti-arytmisk effekt.
20 Den farmakologiska effekten av taurinderivat är sparsamt beskriven i litteraturen. Tidigare har J.F. Mead och J.B. Koepfli (J.Qrg.Chem. 12, 295-297, 1947) f rams tall t pantoyl taurinamid och 2-ftalimdo-N-dimetyl-etansulfonamid och undersokt deras effekt vid malaria. R. Winterbottcm et ai. (J.A.C.S. 69, 1393-1401, 1947) framställde 2-ftalimidoetansulfon-25 amid och 2-ftalinddoetansulfonyldimetylamid, som inte visade sig ha öns-kad antibakteriell verkan. J.W. Griffin och D.H. Hey (J.Chem.Soc. 3334-3340, 1952) beskriver framställningen av 2-ftalimidoetansulfonylacetanud. Av nyare publikationer kan nämnas den europäiska patentansokan nr 0 002 675 (P.H. Chakrabarti, GAF Corporation, 1979) sora gäller framställningen av 30 saltfria N-acyltaur iner, san används scm ytaktiva medel. Den f ranska pa-tentpublikationen nr 2412523 (Pierre Reynard, 1979) gäller injiserbara former av N-acetyltaurin, som i farmakologi skt bruk kunde passera blod-hjäm-barriären.
Gamma-L-glutaxnyltaurin, vars effekt liknar A-vitaminets, har undersökts 35 av bl. a. av Laszlo Feuer (Ccttp.Biochem.Physiol, 62 A, 995-997, 1979).
3 67214
Liisa Ahtee et ai. (Proc.B.P.S., Brit.J.Pharmacol. 480P, 1979) har studerat oi ikä taurinderivats inverkan pä det centrala nervsystemet hos möss efter intraperitoneal administrering. Hon farm att N-pivalo-yltaurin penetrerade blod-hjäm barriären.
5 Uppfinningen kannetecknas därav, att de nya föreningama med ovannämnda farmakologiska egenskaper framställs: A. Genom omsättning av f tai imidoe tansulf ony lklor id med en primär amin enligt följande reaktion: ^)nch2ch2so2ci 10 + RNHp ^Y°\
^NCH2CH2S02NHR
R är en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl- eller n-butylgrupp B. Genam omsättning av f ta 1 iirädoe tansulf ony lklor id med en sekundär amin eller pyrrolidin l/W1
y>NCH2CH2S02N
«h «2 * 4 67214 C. Genom alkylering av ftalimidoetansulfonamid med kända alkylerings-tnedel sasom alkylhalogenider eller dialkylsulfat mm.
a^NCH2CH2S02NH2
CO
| + XR / Rj S04
a CO
^nch9ch sojsihr / 1 * *
CO
X = halogenid R är en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl- eller n-butylgrupp Pä i och för sig känt sätt framställdes dessutom 2-ftalimidoetan-sulfonamid, 2-ftalimidoetansulfondimetylamid, 2-ftalimidoetan-10 sulfontert-butylamid och 2-ftalimidoetansulfonylacetamid, som vid farmakologisk screening visat sig ha sanana gynnsamma egenskaper scan de föreliggande nya foreningama.
Föreningamas renhet kontrollerades med tunnskiktskromatograf i.
Elementaranalys gjordes pa alla nya föreningar. Dessutcan upptogs 15 IR och UV-samt NMR-spektra.
Uppfinningen beskrivs närmare av följande exenpel.
5 67214
Exempel 1 2-Ftalimidoetansulforanetylamid 13,70 g ftalimidoetansulfonylklorid loses i 200 ml metyleriklorid. Under oniblandning och kylning till 15-20°C leds en strcm metylamingas gencm 5 lösningen under 0,5h. Efter avdunstning av lösningsmedlet tillsätts vat-ten och den erhällna fällningen avfiltreras samt tvättas ytterligare med vatten och torkas. Efter omkristallisering ur etanol fas 10,91 g sulfonamid med smp. 142-144°C. Utbytet är 81% av det teoretiska. Beräknat för C = 49,2 , H = 4,5 , N = 10,4 , S = 12,0 10 erhallet C = 49,3 , H = 4,4 , N = 10,4 , S = 12,0
Exempel 2 2-Ftalimidoetansulfonme tylamid
Altemativt kan 2-ftaliinidoetansulfonmetylamid framställas genom en tväfasreaktion pä följande sätt: 15 Tili en blandning av 2,74 g ftalimidoetansulfonylklorid och 1,36 g metylaminhydroklorid i 30 ml metylenklorid tillsätts 7 ml mättad kaii-umkarbonatlösning och blandnigen omrörs effektivt 10 min. varefter den organiska fasen separeras samt tvättas med vatten, torkas och den klara lösningen indunstas. Utbytet är 2,14 g med smp. 142-144°C är 80% av det 20 teoretiska.
Exenpel 3 2-Ftal imidoe tansulf cnety lamid 8,21 g 2-ftalimidoetansulfonylklorid löses i 70 ml metylenklorid och 3,00 g etylamin i 10 ml metylenklorid. Lösningama ky les tili 4°C, 25 blandas ihop och omröres 30 min. Tenperaturen stiger tili ca 27°C.
Efter indunstning av reaktionsblandningen tilisättes vatten och den erhällna fällningen avfiltreras samt tvättas. Efter omkristallisering ur etanol erhälles 6,31 g sulfonamid med smp. 111-1)4°C.
Utbytet är 79% av det teoretiska. Beräknat för C.0H..N„O.S
12 14 2 4 30 C = 51,2 , H = 5,0 , N = 9,9 , S = 11,4 ; erhallet C = 51,2 , H = 5,0 , N = 10,0 , S - 11,4 ; i
6 67214 I
i
Exernpei 4 2 -Ftal ixnidoe tansulfone ty lamid
Till en blandning av 2,74 g ftalimidoetansulfonylklorid och 1,23 g etylaminhydroklorid i 30 ml metylenklorid tillsättes 7 ml mättad 5 kaliumkarbonatlösning och blandningen omrörs effektivt 10 min. varefter den organiska fasen separeras samt tvättas med vatten, torkas och indunstas. Efter cmkristallisation erhälles 2,15 g produkt med snp.
111-114°C. Utbytet är 76% av det teoretiska.
Exempel 5 | 10 2-Ftalimidoetansulfon-n-propylamid | 8,22 g 2-ftalimidoetansulfonylklrorid 4,02 g n-propylaminhydroklorid, l 120 ml metylenklorid och 21 ml mättad kaliumkarbcanatlösning behandlas sotu i ex. 2. Efter cmkristallisation ur 90% etanol och etylacetat erhälles 4,87 g sulfonamid med smp. 112-114°C. Utbytet är 55% av det 15 teoretiska. Beräknat för C = 52,7 , H = 5,4 , N = 9,5 , S = 10,8 ; erhället C = 52,9 , H = 5,4 , N = 9,5 , S = 10,8
Exempel 6 2-FtalimidoetansulfonisoprGpy lamid 20 Tili 21 ml mättad kaliumkarbonatlösning sätts 45 ml metylenklorid och 2,48 g isqpropylarain. 8,22 g 2-ftalimidpetansviLfonylklorid lösesi 45 ml metylenklorid och tillsätts till reakticnsblanäningen. Elfter omkristal-lisation ur etanol erhälles 8,01 g sulfonamid roed snp. 137-139°C. Utbytet är 90% av det teoretiska. Beräknat för 25 C = 52,7 , H = 5,4 , N = 9,5 , S = 10,8 ; erhället C = 53,0 , H = 5,5 , N = 9,5 , S = 10,9 7 67214
Exempel 7 2-Ftal irrddoetansulfon-n-buty lamid
Till en blandning av 2,40 g 2-ftalimidoetansulfonylklorid och 25 ml metylenklorid tillsättes 1,00 g n-butylamin under onvröming och strax 5 därefter 20 ml 2,8 N natriumkarbonatlösning. Blandningen omrörs ytterligare 10 min. varefter den organiska fasen separeras saint tvät- tas med vat ten, torkas och indunstas. Efter omkristallisation ur cyclohexan erhälles 1,85 g med smp. 71-73°C. Utbytet Sr 68% av det
teoretiska. Beräknat för C. .H.JSLO.S
14 182 4 10 C = 54,2 , H = 5,8 , N = 9,0 , S = 10,3 ; erhället C = 53,3 , H = 5,8 , N = 9,1 , S = 10,3
Exempel 8 2-Ftalinddoetansulfanpyrrolidid
Till en blandning av 40 ml acetonitril och 2,1 ml pyrrol idin tillsät- 15 tes ca hälften av 6,48 g 2-ftaliniicbetansulfonylklorid. Tanperaturen s tiger härvid till 42°C. Ytterligare 2,1 ml pyrrol idin tillsättes varvid temperaturen stiger till 48°C. Pesten av 2-ftal imidoetansulfonylklori- den tillsättes. När reaktionen börjat avta upphettas blandningen 2,5 h under äterflöde. Blandningen kyles och filtreras. Vatten tillsättes och 20 den erhallna fällningen avfiltreras. Efter omkxistal lisation ur etyl- acetat erhälles 2,97 g amid med sap. 176-178°C. Utbytet Sr 39% av det
teoretiska. Beräknat för C. ,H.,No0.S
14 16 2 4 C = 54,5 , H = 5,2 , N = 9,1 , S = 10,4 ; erhället C = 54,4 , H = 5,2 , N = 9,1 , S = 10,4 25 Exempel 9 2-Ftalimidoetansulfcmpyrrolidid
Altemativt kan 2-ftalimidoetansulfonpyrrolidid framställas pä foljande 8 67214 sätt: En blandning av 1,27 g 2-ftaliitddcetansulfonamid, 0,6 ml 1,4-dibrombutan, 1,38 kaliunikarbonat, 10 ml acetonitril och ca 0,05 g kaliumjodid uppvärmes 37 h under äterflöde och omröming. Tili reak-tionsblandningen tillsättes 25 ml vatten, 5 ml 3N saltsyra och 15 ml 5 mety lenklor id. Den organiska fasen separeras och behandlas först med 15 ml 3N natriumkarbonat och sedan med vatten, torkas och indunstas-Efter tvättning med etanol och omkristallisation erhälles 0,74 g pyrro-lidid med smp. 177-179°C. Utbytet är 51% av det teoretiska.
Exempel 10 10 2-Ftalimidoetansulfonmetylamid
En blandning av 1,27 g 2-ftalimidoetansulfonamid, 0,30 ml dimetyl-sulfat, 0,35 g kaliunikarbonat och 10 ml acetonitril upphettas under cmröming och äterflöde. Efter 0,5 h tillsättes 0,18 ml dimety lsulfat. Blandningen far reagera ännu 1 timme. Därefter tillsättes 20 ml vatten, 15 5 ml 3N saltsyra samt 15 ml mety lenklor id. Den organiska fasen behandlas med natriumkarbonatlösning och vatten varefter den torkas och indunstas. Genom omkristallisation ur etanol erhälles 0,39 g sulfonamid med stqp. 139-141°C. Utbytet är 31% av det teoretiska. .....
9 67214 Föreningamas antikonvulsiva effekt undersöktes med 3 experiraente 1 la epilepsimodeller. Kranper hos möss inducerades dels kemiskt genom subkutan administration av pentylentetrazol respektive stryknin dels genan stimulering med elektrisk ström av 50 mA styrka. (E.A. Swinyard, 5 Assay of antiepileptic drug activity in experimental animals:
Standard tests in International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 19, vol 1: Anticonvulsant Drugs, 1972).
Flere av föreningama skyddade mot kranper i alia 3 testema bade efter oral och intraperitoneal adroinistrering. Dosen för erhallande 10 av 50% effekt varierade frän 103 mg/kg till >300 mg/kg ( tabell I ). Ingen sedativ effekt kunde konstateräs.
Tabell I Anti-epileptisk screening Förening Antikonvulsiv aktivitet H>5q mg/kg ip
15 MES MET STR
2-Ftal imidoetansulfonamid 122 >300 93 2 -F tal imidoe tansulf on tert-buty lamid >300 >300 2-Ftalimidoetansulfonpyrrolidid >300 >300 2-Ftalimidoetansulfonylacetamid >300 >300 20 2-Ftalimidoetansulfarnrety lamid 112 170 189 2-Ftal imidoe tansulfondinety lamid 113 231 234 2-Ftalimidoe tansulfon-n-buty lamid 219 >300 - 2-Ftal imidoe tansulfonety lamid 103 138 126 2-Ftalimidoetansulfcniscprqpy lamid 130 >300 227 25 2-Ftalimidoe tansulfon-n-propy lamid 252 >300 >300 MES = Maximal elektroshock test MET = Metrazol (= Pentylentetrazol) tröskelkranp test STR = Stryknin tröskelkranp test i 10 6721 4 j
Isolerat perfuserat rätthjärta enligt Langendorf fine toden och isolerade spontant släende rättförmak (W.C. Holland & J.H. Bum, J.Brit.Med., ; vol 1, 1031, 1958) användes för undersökning av föreningamas effekt not arytmi. Arytmi ästadkoms med K+ brist och med akcnitin. En tydlig 5 antiarytxnisk effekt kunde pavisas (tabell II & III). Nägra av föreningamas aktivitet var bättre Μη referenssubstansemas lidokain, kinidin och propranol. Förutom de ovannännda in vitro metodema användes ocksa en in vivo arytmimodell. Föreningamas antiarytmiska effekt undersöktes not ouabain inducer ad arytmi hps marsvin. If ter det marsvinen behand-10 lats med de nya föreningama behövdes storre doser ouabain för erhal-lande av arytmi (tabell IV). Propranolol, sent användes som referens-substans i denna test, förorsakade bradykardia vilket testsubstansema inte gjorde.
Tabell II Testföreningamas effekt pä K+ brist franikallad arytmi 15 i perfuserat Langendorf f rätthjärta.
Förening N Kone. Uppkomst av arytmi M % förändr. i tid
Lidokain 5 10“4 +30,9 2-Ftalimidoetansulfonamid 3 " +23,6 20 2-Ftalimidoetansulfontert-butylamid 3 ” +8,5 2-Ftalimidoetansulfcnpyrrolidid 3 " +0,2 2-Ftalimidoetansulfcnylacetamid 3 " +26,3 2-Ftalimidoetansulfonmetylamid 3 " +22,7 2-Ftalimidoetansulfendimetylamid 2 " - 5,1 25 2-Ftalimidoetansulfcn-n-butylamid 4 " +4,9 2-Ftctlimidoetansulfcnetylamid 2 " - 4,7 2-Ftalimidoetansulfenisopropylamid 2 " - 10,1 2-Ftalimidoetansulfon-n-propylamid 3 " +10,3 11 6721 4
Tabell III I spontant släende rättförmak inducerades arytmi med 2,5 x 10-¾ akonitin. Testsubstansemas förmaga att skydda root uppkctnsten av akonitin inducerad arytmi undersoktes. Förening M Konc.M. Uppkctnst av arytmi 5 efter sek ± SE **· <sek.
Ron troll 8 207 ± 8
Kinidin 3 5x10“4 267 ±71 + 71 " 7 1x10”4 450 + 59 +243 " 2 5x10-5 225 ±20 + 18 10 Propranolol 2 5x10~4 105 ± 50 -102 " 3 1x10“4 325 ± 16 +118 " 3 5x10"5 301 ± 80 + 94 " 2 1x10"5 245 1 50 + 38
Lidokain 2 5x10“4 95 ± 45 -112 15 " 2 1x10-4 295 ±75 + 88 " 2 5x10“5 335 ±5 +128 " 2 1x10”5 200 ± 35 - 7 2-Ftalimidoetansulfonamid 3 5x10-4 397 - 86 +190 " 3 1x10-4 222 1 76 + 15 20 2-Ftalimidoetansulfonmetylamid 2 1x10”·* >900 > +693 " 3 5x10-4 420 ± 53 +213 " 3 1x10-4 445 ± 85 +238 " 3 5x10"5 290 ±52 + 83 2-Ftalimidoetansulfcxidimetylamid 2 5x10 4 222 - 50 + 15 25 " 3 1x10“4 143 ± 38 - 64 " 2 5x10“5 217 ±50 + 10 2-Ftalimidoetansulfanetylamid 3 1x10-4 751 ± 49 +544 " 3 7,5x10-5 326 ± 171 +119 " 3 5x10-5 160 ±55 - 47 30 2-Ftalinddoetansulfon-n-propylamid 3 5x10-4 441 ± 59 +234 " 4 1x10"4 488 ± 45 +281 " 5x10"5 278 + 94 + 71 2-Ftalimidoetansulfaniscpropylamid 4 1x10-4 >900 > +693 3 5x10-5 676 ± 27 +469 35 " 1x10“5 225 ±17 + 18 2-Ftalimidoetansulfon-n-butylamid 3 1x10-^ >900 > +693 " 3 5x10-4 508 ± 120 +301 " 3 1x10-4 258 ±114 + 51 2-Ftalimidoetansulfonylacetamid 4 5x10-4 246 ±74 + 39 40 " 3 1x10-4 192 ±36 - 15 .3 12 6721 4 m Jj ^ 8 $ x x x o) g i— T-^r'd' o o cm t'- cm r- cm ο ιο m ro ή O *— »— cm m cm m cm γν id m m cncnt—
Cp o «3 *7 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 F w m d cpmmooommooocMCMr'~oocMr--mmo •O W o' ooiom»— CM»irio*— lor^cMocn^aoom-irio π-t rt, 3. CMm^TrcMmcMmmcMmcMCMmmmmmm .
1 I+i 3 a 3 S le Jj g
2 X X X X
;0 4-) g m in σι roinin o o cm o m »+ io io *+} §0 m ro t— T- r- »— m fNJ τ- T- 2 1 51 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
H Qi\ momcpiocommomor^inmommcMO
A CP r-^cpcor-^cocpr^mcoiocpinr-oco»— »— »—
• ·—> 31 V- CNiNOJr— i— T— l— i— t— i— <— T— r-psli— OjrslfNI
•5 <0 d •9 0) +» w g -P to cn 3 Ή jq ο Φ 3 + 03
C) d . £3 M* ID »— CM M3 oo un . m O O r- CP
•d -H > Ή 1— lO CM »— <— Tj· CM *3· t— »— i— »— ^ Λ 'V. I +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +| +1 +| +| +| +|
CP LO · tP
M _g (¾ CPOO»X)OLOCPrvJOr0^rCNT— Γ*Ί\Τ>νΠίΤ\·^σ^ N 0¾1^ *—roorom<T\ror-*Tj«(pT— <y><— mt— inro^ σ' rCfoU) (NCNCNrOCsjCOrOCsifNirMCOCNCNCMCOCNCOm
•"V
O h W
CM S W
> 03+1 d · 03 — TT) o r- r* o m o cm m· m cp cpt-cpincp o -3 S E T-t—T— v- m* m cm mmm <— t— ι— 03 5¾ P, ^ +1 +1 +1 +1 +1+1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 d w en rd loom»— m»— cpcMmcpio»— moiocMocPcp
¾ Ä 1-1 cMcocpomvocomoocMoocMo»— mcpvocMCM
COjCQ 03 mcMCNmmcMmmcMcMCMmmcMCMCMCMmm § 5 > C -d ή
03 E
CP -P · CP
q fc H <
•4 ä g gi 1 t— miocMiocMmiocMmmiomiOr-miocM
d (3 g 23 mmmm»— cmcmcm»- cmcncmt— r— cMCNm^m g |j Ό Ό ^ 0324 Ό _ J rl i 5
m 83 I g 8* 83 +? S
Ϊ S 3 if ·3, F· & f 8 f! 1 g S F 35 F 3, jo 2 2 2 2 g g g e o d 2 ooooooo 4+1¾ +4 +4 14-1 tw <4-1 c+l n-| v
!3i Ή r—I r~~I F—1 Ή i—I *—I
d -X d d d d d d d (¾ &ΰ B B B i B B i s * " 8888888 Ο Ό Ό Tj Ό 'Ο 'Ό Ό ιη S s- η 3 13 3 3 111 °- Ή -d Ο 3 Ή «Η Ή Ή Ή γΗ Ή ° ® § ϊ S 33J3SSS3 ν 1¾ g 8 8· f V S· f 1- ? α
H Cu ίΧ ίΧ - = CM CM = CM :: CMr CM = CM = CM = = = X
13 6721 4 Föreningamas inverkan pä det centrala nervsystemet hos möss har undersökts med bl.a. den snurrande stavmetoden (N.W. Dunham and T.S. Miya, J.Am.Pharm.Assoc. 54, 208/ 1957). Med denna metod pä-visades föreningamas effekt pä motorkoordinationen. Dosen vid 5 vilken 50% av djuren foil av staven uträknades (TD^q) . ID^q var för alla testade föreningar gencmgäende större än den antikonvul-siva ED50 dosen (dosen som skyddade mot kramper hos 50% av djuren). Fastän sedativ effekt inte framkom i de ovanbeskrivna testema förlängdes den av hexobarbiturat inducerade scmnen hos möss av de 10 testsubstanser som pävisats ha antikcnvulsiv effekt. 2-ftaliraidoe-tansulfonylacetamid som hade effekt mot arytmi men ej mot kramper förlängde in te sovtiden.
Med "hot plate" me toden (P.A.J. Janssen & Jagenau, J. Pharm. Pharmacol. 13, 513, 1957) kunde ingen analgetisk effekt pävisas hos möss.
15 Föreningama hade ingen diuretisk effekt hos osövda rättor ej heller kunde nägon effekt pä cirkulationen hos noonotensiva uretananestiserade rättor pävisas. Föreningama visade sig vara atosciska. Efter oral dosering ät möss erhölls LD^q värden > 2 g/kg.
Claims (2)
14 6721 4
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8004261A SE434638B (sv) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning |
| SE8004261 | 1980-06-06 | ||
| PCT/FI1981/000037 WO1981003492A1 (en) | 1980-06-06 | 1981-05-22 | Chemical compounds,their production,and their use in drugs |
| FI8100037 | 1981-05-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821650L FI821650L (fi) | 1982-05-11 |
| FI821650A0 FI821650A0 (fi) | 1982-05-11 |
| FI67214B FI67214B (fi) | 1984-10-31 |
| FI67214C true FI67214C (fi) | 1985-02-11 |
Family
ID=20341162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821650A FI67214C (fi) | 1980-06-06 | 1982-05-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla taurinderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4556673A (sv) |
| JP (1) | JPS57500877A (sv) |
| AT (1) | AT376206B (sv) |
| BE (1) | BE889100A (sv) |
| CA (1) | CA1165322A (sv) |
| CH (1) | CH647505A5 (sv) |
| CS (2) | CS235088B2 (sv) |
| DD (1) | DD159427A5 (sv) |
| DE (1) | DE3152071C2 (sv) |
| DK (1) | DK155521B (sv) |
| ES (1) | ES502761A0 (sv) |
| FI (1) | FI67214C (sv) |
| FR (1) | FR2486077B1 (sv) |
| GB (1) | GB2093457B (sv) |
| HU (1) | HU184871B (sv) |
| IE (1) | IE51264B1 (sv) |
| IL (1) | IL62824A (sv) |
| IT (1) | IT8122151A0 (sv) |
| NL (1) | NL8120217A (sv) |
| NO (1) | NO155840C (sv) |
| PL (2) | PL128574B1 (sv) |
| PT (1) | PT73061B (sv) |
| SE (1) | SE434638B (sv) |
| SU (1) | SU1097198A3 (sv) |
| WO (1) | WO1981003492A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA813387B (sv) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE458606B (sv) * | 1987-04-10 | 1989-04-17 | Huhtamaeki Oy | 2-ftalimidoetansulfon-n-arylamider och foerfarande foer framstaellning av dessa |
| US5801195A (en) * | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
| AR016384A1 (es) * | 1997-07-30 | 2001-07-04 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de caspasas, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores de caspasas y uso de los inhibidores de caspasas para prepararun medicamento util para el tratamiento de apoptosis y desordenes asociados con excesiva actividad de la convertosa il-1 beta. |
| US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| AU2006200033B8 (en) * | 1998-10-30 | 2008-09-11 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and methods of reducing TNF-alpha levels |
| US6667316B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6326388B1 (en) | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| US6699899B1 (en) * | 1999-12-21 | 2004-03-02 | Celgene Corporation | Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels |
| US8030343B2 (en) * | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7491634B2 (en) * | 2006-04-28 | 2009-02-17 | Asm International N.V. | Methods for forming roughened surfaces and applications thereof |
| WO2003000654A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Valproyltaurinamide derivatives as anticonvulsant and cns active agents |
| US7244759B2 (en) | 2004-07-28 | 2007-07-17 | Celgene Corporation | Isoindoline compounds and methods of making and using the same |
| CN114539106B (zh) * | 2022-03-15 | 2023-05-02 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2184279A (en) * | 1937-11-27 | 1939-12-26 | Squibb & Sons Inc | Amino-aliphatic sulphonamides and process for preparing them |
| AT219039B (de) * | 1959-05-27 | 1962-01-10 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten |
| GB1254414A (en) * | 1969-05-08 | 1971-11-24 | Shun-Ichi Naito | Novel aminoethanesulfonylamino derivatives and their production |
| US4093723A (en) * | 1976-05-19 | 1978-06-06 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins |
| ZA76757B (en) * | 1975-03-18 | 1977-01-26 | Smithkline Corp | New cephalosporin compounds |
| US4048311A (en) * | 1976-01-08 | 1977-09-13 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins |
| US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
-
1980
- 1980-06-06 SE SE8004261A patent/SE434638B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-05-08 IL IL62824A patent/IL62824A/xx unknown
- 1981-05-11 IE IE1037/81A patent/IE51264B1/en unknown
- 1981-05-20 ZA ZA00813387A patent/ZA813387B/xx unknown
- 1981-05-20 PT PT73061A patent/PT73061B/pt unknown
- 1981-05-22 GB GB8212499A patent/GB2093457B/en not_active Expired
- 1981-05-22 HU HU812299A patent/HU184871B/hu unknown
- 1981-05-22 NL NL8120217A patent/NL8120217A/nl unknown
- 1981-05-22 WO PCT/FI1981/000037 patent/WO1981003492A1/en active IP Right Grant
- 1981-05-22 JP JP56502071A patent/JPS57500877A/ja active Pending
- 1981-05-22 CH CH725/82A patent/CH647505A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-22 DE DE19813152071 patent/DE3152071C2/de not_active Expired
- 1981-05-22 US US06/342,018 patent/US4556673A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-22 AT AT0907681A patent/AT376206B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 FR FR8110527A patent/FR2486077B1/fr not_active Expired
- 1981-05-28 CS CS813955A patent/CS235088B2/cs unknown
- 1981-06-04 BE BE0/205004A patent/BE889100A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-04 DD DD81230575A patent/DD159427A5/de unknown
- 1981-06-04 ES ES502761A patent/ES502761A0/es active Granted
- 1981-06-05 CA CA000379126A patent/CA1165322A/en not_active Expired
- 1981-06-05 PL PL1981235510A patent/PL128574B1/pl unknown
- 1981-06-05 PL PL1981231531A patent/PL128321B1/pl unknown
- 1981-06-05 IT IT8122151A patent/IT8122151A0/it unknown
-
1982
- 1982-01-25 NO NO82820213A patent/NO155840C/no unknown
- 1982-01-25 DK DK030082A patent/DK155521B/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-11 CS CS82940A patent/CS235091B2/cs unknown
- 1982-05-11 FI FI821650A patent/FI67214C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-05 SU SU823461553A patent/SU1097198A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67214C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla taurinderivat | |
| USRE38551E1 (en) | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives | |
| DE69819703T2 (de) | Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker | |
| PT99202A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes antimicrobianas contendo derivados de ciclo-hexan-1-ilamina substituidos e para a preparacao de novos derivados de ciclo-hexan-1-ilamina substituidos com propriedades antimicrobianas | |
| DE69832268T2 (de) | Peptidyl2-amino-1hydroxyalkansulfonsäuren als zysteinprotease-inhibitoren | |
| AU2001264116B2 (en) | Amidine derivatives as selective antagonists of NMDA receptors | |
| DE69927007T2 (de) | Spisulosin-verbindungen mit antitumor-aktivität | |
| DE60018194T2 (de) | Hydroxamsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten | |
| Werbel et al. | Basically substituted ellipticine analogs as potential antitumor agents | |
| US8987253B2 (en) | Compound having activity of blocking NMDA receptor channel, and pharmaceutical agent using the same | |
| Johnson et al. | Competitive NMDA antagonists-A comprehensive analysis of molecular biological, structure activity and molecular modeling relationships | |
| SE435927B (sv) | Trans-4-(2-klorofenoxi)-1-etyl-pyrrolidinol med terapeutisk verkan | |
| Wang et al. | Synthesis and biological evaluation of peptidomimetics containing the tryptamine moiety as a potential antitumor agent | |
| CN103709094B (zh) | 4-苯氧基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR0182276B1 (ko) | 나프톡사진의 약학적 용도 | |
| ITMI991742A1 (it) | Bisplatino complessi attivi per via orale | |
| EP2332529A1 (de) | Substituierte aromatische Diamine als Liganden der vesikulären Glutamat-Transporter 1 und 2 (vGLUT1 und vGLUT2) | |
| Spano et al. | 1-Adamantanecarboxylic acid amide of 4-aminoantipyrine | |
| CA3033497A1 (en) | Modified peptides for use in treating neurodegenerative disorders | |
| US3423412A (en) | Benzopyrroloquinazolinones | |
| RU2477144C2 (ru) | Лекарственное средство с антиаритмическим и антифибрилляторным действием | |
| Narayanan et al. | Synthesis and antiarrhythmic activity of some N-(adamantylaminoalkyl) benzamides | |
| JPH0229669B2 (sv) | ||
| WO2020160464A1 (en) | Transient receptor potential melastatin 8 (trpm8) antagonists and related methods | |
| Baidya et al. | Synthesis and hydrolysis kinetic study of few co-drugs of propranolol and other antihypertensive drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LAEKEMEDELSFABRIKEN-MEDICA AB |