PL128574B1 - Process for preparing novel derivatives of taurine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tauryny. Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa sulfonami¬ dami ftalilotauryny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa lub n-butylowa.Nowymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: metyloamid kwasu 2-ftaliir midóetanosulfonowego, etyloamid kwasu 2-ftalimi- doetahosulfonowego, n-propyloamid kwasu 2-ftali- midoetanosulfbnowego, izopropyloamid kwasu 2- -talimidoetanosulfooowego, n-butyloamM kwasu 2- ^ftalimidoetanosulfonowego oraz pirolidid kwasu 2- -ftialimidoetanosulfonowegó.Ponadto, sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie. znane zwiazki chemiczne takie jak: 2-ftalimi- doeitanosulionamid, dimetyloamid kwasu 2-ftaLimi-* doetanosulfonowego, tert-butyloamid kwasu 2-fta- limidioetanosulfoiiowego oraz 2-italimidoetanosulio- nyloacetamid, które wykazuja takie same dobre wlasciwosci lecznicze jak wymienione wyzej no¬ we zwiazki.Tauryna, kwas 2-aminoctanosulfonowy, znajdu¬ je sie w duzych ilosciach w tkance ludzkiej. Zwla¬ szcza wysoka jego zawartosc obserwowana jest W sledzionie, miesniach i mózgu (Jacobson J.C. and Smith L.J. Jr Phyisicol. Rev 48, 424—511, 1968).Wydaje sie prawdopodobne, ze tauryna dziala jak hamujacy neuroprzenosnik w centralnym syste¬ mie nerwowym. Rola tauryny nie jest defiinityw- 10 15 20 25 nie wyjasniona. Wzrost stezenia tauryny daje sie zauwazyc w niektórych przypadkach epilepsji.Stwierdzono, ze tauryna wykazuje wlasnosci an- itykonwulsyjne w niektórych typach badanej epi¬ lepsji. A. Barbeau and Donaldson (Areh. Naurol. 11, 261^269, 1974) i T. Takahaski and Y. Nakane) (Taurine and Neuirological Disordaze, 375—385, 1978) wykazuja antyepileptyczne dzialanie tauryny przy leczeniu epileptyków.Tauryna jest zwiazkiem ekstremalnie hydrofi- lowym i wydaje sie nieprawdopodobne aby zasto- isowana zewnetrznie tauryna mogla przeniknac do mózgu w takiej ilosci, zeby wywolac dzialanie an- tykonwulsyjne u epileptyków z nienaruszona ba¬ riera ukrwienia mózgu. Tak wiec aby wzbogacic mózg w dostateczne ilosci tauryny, musi byc ona podawana domózgowo.Pochodne tauryny otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku sa znacznie bardziej lipofilowe niz tauryna ale utrzymuja takie same wlasnosci antykonwulsyjne. Zwiazki te przebadano farmako¬ logicznie uzyskujac potwierdzenie dobrych wlasno¬ sci antykonwulsyjnych. Teoretycznie wiec sa one bardzo wartosciowe, w terapii anityepileptycznej.Wykazuja one ponadto aktywnosc przeciwarytrM- czna.Farmakologiczna aktywnosc pochodnych tauryny jest jedynie bardzo oszczednie opisana w literatu¬ rze. J.F. Mead and J.B. Koepfli (J. Org. Chem. 12, 295—297, 1947) zsyntetyzowali tauryrioamid parafcó^ X28 5743 128 574 4 Iowy i 2-ftalimido-N-bmietyloetanosuI:fonamid i ba¬ dali ich dzialanie w leczeniu malarii R. Winter- bottom et al (J*A.C& 69, 1393-^1401, 1947) zsynte- tyzowali 2-ftalimidoetanosulfanamid i dimetyloa- mid kwasu 2-ftaMmidoetainosulfonowego i przeba¬ dali ich wlasnosci antybakteryjne, ale nie spelnily oce:ich oczekiwan.J-JEv JGrMfia and D. H. Hey (j. Chem. Soc. 3334—3340, 1952) opisali synteze 2-ftalimidoetano- 'sulfonyloacetamidu.Ponadto ukazaly sie nastepujace nowe publi¬ kacje: europejskie zgloszenie patentowe nr 0002675 (P. H. Chafcrabarti, CAF Corporation, 1979) doty¬ czace wytwarzania soli wolnej N-acylo tauryny uzywanej jako czynnik powierzchniowoczynny.Francuski patent nr 2412523 (P. Reynard, 1979) dotyczy zdolnej do injekcji formy N-acetylotaury- ny, która w tesltach farmakologicznych wykazala zdolnosc przekraczania bariery ukrwienia mózgu.Gamma-L-glutamyloteuryna, której efekty po¬ dobne sa do dzialania witaminy A, przebadana zo¬ stala przez L, Feuer^a (Comp. Blochem. Physiol. 62 A, 995—907, 1979) i innych. Liisa Achtee et al.(Proc. B.PJS„ Brit J. Pharmaool. 460 P- 1979) ba¬ dal dzialanie róznych pochodnych tauryny na cen¬ tralny uklad nerwowy myszy po dootrzewnowym zaaplikowaniu zwiazków. Stwierdzono, ze N-piwa- loilotauryna przenika bariere ukrwienia mózgu.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne tauryny uzyskuje sie przez alkilowanie sulfonamidu ftalimidoetanu o wzorze 2 znanym czynnikiem alkilujacym takim jak halogenek alki¬ lowy, siarczan dwualkilowy itp:, zgodnie z zala¬ czonym schematem, na którym w wystepujacych tam wzorach X oznacza atom, chlorowca, a R oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa lub n-butylowa. Ponadto znanymi wczesniej metodami wytworzono zwiazki takie jak 2-ftalimidoetanosulfonamid, dimetyloamid kwasu 2-ftalimidoetanosulforiowego, tertbutyloamid kwa¬ su 2-fitalimidoetanosulfonowego i 2-ttalimidoetano- sulfonyloacetamid, które w badaniach farmakolo¬ gicznych wykazaly tak samo dobre wlasnosci jak wymienione wyzej nowe zwiazki.Czystosc zwiazków badano przy zastosowaniu chromatografii cienkowarstwowej. Dokonano ana¬ lizy elementarnej wszystkich nowych zwiazków i okreslono ich widma IR, UV i NMR.Wlasnosci antykonwulsyjne zwiazków analizo¬ wano na podstawie trzech typów eksperymentalnej epilepsji. Konwulsje wywolano u myszy przez pod¬ skórne wprowadzenie pentylenotetrazolu lub stry¬ chniny lub przez elektryczna stymulacje przy za¬ stosowaniu 60 mA pradu (E. A. Swinyard, Assay of antiepileptic drug activiity in expetfimental ani- mals: Standard test in International Encyclopedica of Pharmacology and Therapeutic, Section 19 vol: Anticonvulsant Drugs, 19ff2). Niektóre ze zwiazków chronily przed konwulsja we wszysltkich trzech testach po doustnym jak równiez dootrzewnowym zaaplikowaniu, ED50 (dawka efektywna u SOP/t badanych zwierzat) miesci sie w granicach 130 mgfrg do 300 mg/kg (tablica 1). Nie stwier¬ dzono wlasnosci usypiajacych.Tablica 1 1 Zaslona Zwiazek Amid kwasu 2-fta- limidoetanosulfo- nowego Tert butyloamid kwasu 2-ftalimido- etanosulfonowego Pirolidyd kwasu 2-ftalimidoetano- sulfonowego 2-ftalimMoetano- sulfonyloacetamid r Metyloamid kwasu 2-ftalimidoetano- sulfonowego Dwumetyloamid kwasu 2-ftalimido^ efcanosulfonowego in-butyloamid kwa¬ su 2-ftalimidoeta- J nosulfonowego Etyloamid kwasu 2-ftalimadoetano- sulfionowego Izopropyloamid kwasu 2-ftaldmido- etanosulfonowego n-propyloamid kwasu 2-ftalimfirio- antyepileptyczna 1 Aktywnosc antykonwulsyjna ED50 MES 122 l300 t300 |300 ~*' , M2 113 (219 . 103 730 mg/kg •MET f300 •300 300 P300 170 231 P$oo 138 ' 300 i.p.STR 93 — — ' ~~ 1 189 ^4 — { 126 227 '""-OriAA 40 MES = test .maksymalnego elektrowstrzasu MET = metrazolowy 1/= pentyleno tetrazol/ test na próg konwulsyjny STR = strychninowy test na próg konwulsyjny Wyizolowane perfundowane serce szczura przy- « gotowane zgodnie z metoda Langerdorffa i wyizo¬ lowany samoistnie bijacy przedsionek serca (W. C. Holland and J. H. Bum, J. Brit. Med.Vol 1, 1031, 1958) przebadano w celu okreslenia wlasnosci antyasrytmicznych zwiazków. ATytmie w wywolano przez niedobór K+ lub przy uzyciu ako- nitymy. Efekt arytmicznosci wykazano w tabli¬ cach 2 i 3. Niektóre ze zwiazków wykazuja, wiek¬ szy efekt niz wymieniane w literaturze zwiazki takie jak lidokaima, chinidyna i propranoloL Poza 55 wyzej opisanymi testami in vitro, przeprowadzono takze testy in vivo na antyarytmiczne wlasnosci zwiazków. W tym celu przebadano swinki mor¬ skie, u których arytmie wywolano przy zastoso¬ waniu strofantyny. Gdy swinkom morskim zaap- •• likowano nowe zwiazki, trzeba bylo zastosowac wieksza dawke strofantyny aby wywolac arytmie {tablica 4). Propramolol, który zastosowano w te¬ scie jako substancje znana' wywolywal rzadko- skurcz sercowy, podczas gdy badane zwiazki ta- 65 kiego efektu nie wywolywaly,128 574 Tablica 2 Wyniki badania zwiazków na brakiem K+ w arytmie wywolana perfundowanych metoda Langendorffa sercach Z wi azek Lidokaina Amid kwasu 2- -ftalimidoetano- sulfonowego Tert-butyloamdd kwasu 2-ftalimido- etanosulfonowego Pirolidyd kwasu 2- -ftalimidoetano- sulfonowego 2-ftalimidoetano- sulfonyloacetamid Metyloamid kwa¬ su 2-ftalimidoeta- nosulfonowego Dwumetyloamid kwasu 2-ftarimido^ etanosulfonowego n-butyloamid kwa¬ su 2-ftalimidoeta- nosulfonowego Etyloamid kwasu 2-ftallimidoetano- sulfonowego Izopropyloamid kwasu 2-ftaLimido- etanosulfonowego n-propyloamid kwasu 2-ftalimido- etanosulfonowego IN 15 3 .'¦'¦.. \ : :3 3 * P , 2 4 \ 2 2 3 szczurów Steze¬ nie jM 10-* io-« 10"* K0-« i*o-* 1HT4 V0r* W-4 KO"4 10-4 10-4 Wywo¬ lanie fcrytmii Procen¬ towe zmiany w cza- fcie +30,9 +23,6 + 8,5 + 0,2 +26,3 +22,7 -W + 4,9 -4,7 -10,1 +10,3 Efekty dzialania zwiazków CNS badano u my¬ szy. Dla przebadania koordynacji ruchowej zasto¬ sowano metode wirujacej paleczki (N. W. Dumhem and T. S. Miya, J. Am. Pharm. Assoc. 54, 208, 1957).Dla wszystkich badanych zwiazków TD50 (dawka przy której 50tyo zwierzat porzuca paleczke) jest zawsze ^wieksza niz antyfconwulsyjne ED$e* (dawka chroniaca przed konwulsja u 5flVt zwierzat).Jakkolwiek w tych testach brak jest efektu uspokajajacego, to przedluza sie wywolanlie uspie¬ nia heksobarbituranami u myszy po zastosowaniu badanych zwiazków, które wykazuja wlasnosci an- tykonwulsyjne. 2-ftalimidoetanosulfonyloacetamid który ma wla¬ snosci arytmiczne ale nie antykonwulsyjne, nie przedluza czasu snu. "'¦.:.Metoda goracych plytek (P. A. J. Janssen and A. Jagenau, J. Pharm. Pharmacol. 13, 513, 1957) nie ujawnia zadnego znieczulenia u raysizy. Bada- 15 35 40 50 55 60 69 Tablica 3 Zdolnosc badanych zwiazków do ochrony przed | arytmia u samoistnie wyizolowanych bijacych przedsionków szczura po Zwiazek i "1 Zwiazek kontrolny Chinidyna »j „ Propra- nolol » » 99 Lddokaina » » » Amid kwasu 2-ftalimi- doetano- sulfono- wego y* Metylo¬ amid kwasu 2-ftalimi- doetano- sulfono- wego Metylo¬ amid kwasu 2-ftalimi- doetano- sulfono- wego » " Dwume¬ tyloamid kwasu 2ftcMmi- doetano- sulfono- vego » » Etyloamid kwasu 2-ftalimi- doetano- sulfono- wego » . ** (N 2 a 13 7 •12 ft P 13 2 L E -* fi ti P i2 f3 '3 * 2 '3 12 <3 ¦ 13 '3 dodaniu 2.5X10-* M akonityny Steze¬ nie (M 13 t- 5X10"* 1x10-* 5X10-5 5X10~* ixio-* 5X10"B 1X!10"^ 5X10-* 1X'10"4 i5lXlO-« 1X10"* 5X10-* 1X10-* rxio-» 5X10-+ 1x10-* 5X10"* 5iX10^« 1x10-* 5X10- 1x10-* 7,5X10-5 [j5X10-5 Wywolanie Czas ±SB wsek 4 ~ 207+ 8 267+ 71 450± 59 225+ 20 105± 50 325± 16 301± 80 245± 50 95+ 45 2B5± 75 335+ 5 j200± 315 |397± 86 222± 76 *900 4120+ 53 445± 85 290+ 52 222+ 50 H43± 38 B17± 50 75il± 49 B26±171 160± 55 . .... arytmii sec. 6 + 71 +B43 + 18 • .,—102 +118 + 94 + 38 ^-112 ! + 88 + l!28 — '7 —190 ¦ +( 15 +J693 +213 +1238 + 83 +' 15 ^64 + 10 +1544 +1W [ — 67128 9T4 s ne zwiiazkii nie wykazuja efekitów moczopednycM u znieczulonych szczurów ani zadnych efektów w krazeniu krwi u wykazujacych prawidlowe cisnie¬ nie tetnicze krwi szczurów uspionych metanem.Zwiazki okazaly sie nietoksyczne. LD50 u my- tszy po doustnym zastosowaniu bylo 2 g/kg.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Pirolidyd kwasu 2-ftalimidoeta- nosulfonowego Pirolidyny kwasu 2-ftalimidoetanosulfonowego otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Mieszanine 1,27 g sulfonamidu 2-fitalimidoetanu, 0,6 ml 1,4-diforomobutanu, 1,38 g weglanu potasu, 10 ml acetonitrylu i okolo 0,05 g jodku poiasu ogrzewa sie mieszajac przez 37 godrin pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie dodaje sie do Meszahiny reakcyjnej 25 ml wody* 5 ml 3 N kwasu solnego i 15 ml chlorku metylenu. Oddziela sie faae orga¬ niczna d traktuje najpierw 15 ml 3 N weglanu so¬ du a nastepnie woda, suszy sie i odparowuje. Po przemyciu etanolem i rekrystalizacji uzyskuje sie 0,74 g pirolidydu o temperaturze topnienia Ul— -^17'9°C. Wydajnosc = 5lP/a wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad II. Metyloamid kw&sU 2-ftalimido- etainosulfonowego Mieszanine 1,27 g sulfonamidu 2*ftalimidoetanu, 0,30 ml siarczanu dwumetylu, 0,35 g wegLahU po¬ tasu i 10 ml acetonitrynu i ogrzewa mieszajac pod chlodnica zwrotna. Bo 0,5 górnie dodaje slie 0,18 ml siarczanu dwumetylu. Mieszanine pozosta¬ wia sie W celu przereagowania na okres 1 godzi¬ ny po czym dodaje sie 20 ml wfcdy, 5 ml 3 N Tablica 4 Zdolnosc badanych zwiazków do ochrony przed arytmia u swinek morskich po zastosowaniu stro- \ fantyny w ilosci 20 //g/kg/min \ Zwiazek ..¦ 1 Zwiazek kontrolny Propranolol Amid kwasu 2-ftalimido- eltanosulfonowego Metyloamid kwasu 2-ftali¬ midoetanosulfonowego Etyloamid kwasu 2-ftalimi¬ doetanosulfonowego jj n-propyloamiid kwasu 2-fta¬ limidoetanosulfonowego (N 2 |li3 ; 3 3 . 5 1 2 2 2 1 2 2 Da¬ wka mg/ ykg iv 3 i 1 3 6 12 6 12 )3 2 3 0-wartosc 4 1306+10 280± 7 Q93±17 801±10 333 261±43 369+30 332±22 285 229±B4 286±55 uderzenia/ /min.±SE P mdn. po zaaplikowaniu badanego zwiaaku 5 $10± 7 038±14 206± 6 330 225±51 I309Z22 332±16 |T70 &43Z18 '294±45 Dawka atrofanfcyny w ^g/kg±SE, wywolanie arytmii 6 175± 7 240± 5** fl95±36* 269±39* 470 188±17 Hi95+15 17fi± 5 150 165±10 160±10 utssystolii 7 269±11,1 363±11** 435±24** 418+34* 220 345±20 265+450 310±22 360 272±27 82&La2 c.d. tablicy 3 U . s | 2 | <3 | 4 , I 6 n-propy- loamid kwasu 2-ftalimi- doettano- sulfono¬ wego » » Izopropy- loamid kwasu 2»-ftalir..i- doetano- sulfono- wego ¦ n tt n-butylu- amid kwasu 2-ftalimi-; doetano- sulfono- w)ego *» 2-ftalimi- doefcano- sulfonylo- acetamid f3 H 4 3 3 3 '3 |4 13) 5X10-* 1X10-* .5X1(0-5 1^x10-* 6X10"* ,1X10-* lX10-» $xio-4 ixio-i* 5xao-4 1iX10"* 441+ 59 48fc± 45 2f78± 94 £900) 676± 27 j225± 17 « 9(W |508±120 C58+114 246± 74 192± 36 +^34 +&81 +i71 .+693 '+469 + 18 +693 +<3tfl + 51 + 30 —. 15128 574 * p<0,05 ** p<0,Gl 10 c.d. tablicy 4 1 1 Prapyloamid 'kwasu 2-ftali- midoetanosulfonowego t»» n-butyloamid kwasu 2-fta- limidoetanasulfonowego i 2-ftalimidoetanosulfoinylo- acetamid i» " l ** 2 2 1 1 ,2 2 3 4 5 1 3 3 6 3 6 1 3 6 _12_ 1 " * BI21±39 1303 310 B56±19 £92+ 1 I2B0± 9 329+15 /329±19 1 '5 &12+27 1291 12113 I256Z43 316+10 J250Z10 J334±ll |349±19 i 6 19*7+132 155 '0/75 200+ 0* 183± 5 &li5±24 '212±16 210Z16 1 7 207Z27 •200 340 382±37 (3107+ 2 355±20* 345126 360+13^ kwasu solnego i 15 ml chlorku metylenu. Organi¬ czna faze traktuje sie roztworem weglanu sodu i wody, suszy i odparowuje. Rekrystalizacja z eta¬ nolu daje 0,39 g sulfonamidu o temperaturze top¬ nienia 139—141°C. Wydajnosc = 31°/» wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Etyloamid kwasu 2-ftalimi- doeitanosulfonowego Mieszanine 5|,|08 g sulfonamidu 2-ftalimidoetanu, 1,9K g weglainu potasu, 40 ml acetonitrylu i 2 ml siarczanu etylu podgrzewa sie mieszajac pod chlod¬ nica zwrotna. Po uplywie 1 godziny, dodaje sie •1,2 ml siarczanu etylu. Mieszanine pozostawia sie do przereagowania na okres 6 godzin po czym dodaje sie 0,5 ml siarczanu etylu. Pozostawia sie mieszanine do przereagowania lacznie przez 10,5 godziny, po czym dodaje sie 80 ml wody, 20 ml 3N roztworem kwasu chlorowodorowego i 100 ml chlorku metylenu. Mieszanine filtruje sie i od¬ dzielona organiczna faze zadaje sie roztworem we¬ glanu sodu i wody, suszy i odparowuje. Rekrysta- lizuje sie z etanolu uzyskujac 1,7 g isulfonamidu o temperaturze topnienia 108—110°C. Wydajnosc = 30P/O wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. N-butyloamid kwasu 2-ftalimi- doetanosulfonowego Mieszanine 7,60 g isulfonamidu 2-ftalimidoetanu, 5,40 g bromku n-butylu^ 1,74 g weglanu potasu, 20 25 30 35 40 45 60 ml dwumetylofarmamidu i 0,30 g jodku potasu ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze 100°C mieszajac pod chlodnica zwrotna po czym dodaje sie 1,74 g weglanu potasu. Mieszanine pozostawia sie do przereagowania na 3,5 godziny. Do miesza¬ niny dodaje sie 240 ml wody i 60 ml 3iN roztworu kwasu chlorowodorowego. Kwasna faze wodna etos^ trahuje sie trzema porcjami po 5»0 ml eteru.ety¬ lowego. Organiczna faze traktuje sie IGO ml 3N roztworu weglanu sodu po czym suszy sie ja ii od¬ parowuje. Pozostalosc rekrysitaliizuje sie z 8Ó°/o eta¬ nolu uzyskujac 3,4 g sulfonamidu o temperaturze topnienia 74—76°C. Wydajnosc = 136,61% wydajno¬ sci teoretycznej.Zastrzezenie patentowe Spoisób wytwarzania nowych pochodnych taury- ny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza gru¬ pe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa lub n-butylowa, znamienny tym, ze ftalimidoeta- nosulfonamid o wzorze 2 alkiluje sie znanym czyn¬ nikiem alkilujacym takim jak halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy o wzorach XR lub /R/2SO4 w których X oznacza atom chlorowca a R oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylo- wa, izopropylowa lub n-butylowa.128 574 f"T NCH2CH2S02NH2 WZÓR 2 XR/(R)2SOZ( CO ^NCH2CH2S02NHR CO WZÓR 1 SCHEMAT DN-3, zam, Cena 100 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Spoisób wytwarzania nowych pochodnych taury- ny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza gru¬ pe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa lub n-butylowa, znamienny tym, ze ftalimidoeta- nosulfonamid o wzorze 2 alkiluje sie znanym czyn¬ nikiem alkilujacym takim jak halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy o wzorach XR lub /R/2SO4 w których X oznacza atom chlorowca a R oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylo- wa, izopropylowa lub n-butylowa.128 574 f"T NCH2CH2S02NH2 WZÓR 2 XR/(R)2SOZ( CO ^NCH2CH2S02NHR CO WZÓR 1 SCHEMAT DN-3, zam, Cena 100 zl PL PL PL