HU184871B - Process for preparing taurine derivatives - Google Patents

Process for preparing taurine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184871B
HU184871B HU812299A HU229981A HU184871B HU 184871 B HU184871 B HU 184871B HU 812299 A HU812299 A HU 812299A HU 229981 A HU229981 A HU 229981A HU 184871 B HU184871 B HU 184871B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phthalimido
formula
ethanesulfonic
compounds
taurine
Prior art date
Application number
HU812299A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Lars H Andersen
Leif A I Hilden
Original Assignee
Medica Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medica Pharma Co Ltd filed Critical Medica Pharma Co Ltd
Publication of HU184871B publication Critical patent/HU184871B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű, görcsoldó hatású taurinszármazékok — a képletben R, jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoport vagy
NR[R2 jelentése az (a) képletű csoport — előállítására.
A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy a) ftálimido-etánszulfonil-kloridot valamilyen RNH2 általános képletű primer aminnal — a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatnak vagy
b) ftálimido-etánszulfonil-kloridot valamilyen
R ,R2NH általános képletű pirrolidin-származékkal — a képletben NR,R2 jelentése az (a) általános képletű csoport — reagáltatnak vagy
c) ftálimido-etánszulfonamidot valamilyen ismert XR vagy R2SO4 általános képletű alkilezőszerrel — a képletekben
X jelentése halogénatom,
R jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoport —, így alkil-halogenidekkel vagy dialkil-szulfáttal alkilez(I)
Co)
-1184871
A találmány tárgya eljárás taurinszármazékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek ftalil-taurin-szulfonamid-származékok, szerkezetüket az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (I) általános képletben Rj jelentése hidrogénatom, 5
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport vagy —NR,R2 jelentése az (a) képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek például a következő új vegyületeket foglalják magukban: 10
2-ftálimido-etánszuIfon-metilamid,
2-ftálimido-etánszulfon-etilamid,
2-ftálimido-etánszulfon-n-propiIamid,
2-ftáIimido-etánszulfon-izopropilamid,
2-ftáIimido-etánszuIfon-n-butilamid, 15
2-ftálimido-etánszuifon-pirrolidin.
A találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak a következő ismert vegyületek is:
2-ftálimido-etánszulfonamid,
2-ftálimido-etánszulfon-dimetilamid, 20
2-ftálimido-etánszulfon-terc-butiIamid, 2-ftálimido-etánszulfon-acetamid.
Ezek az ismert vegyületek a találmány szerinti új vegyületekkel azonos, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. 25
A taurin, azaz a 2-amino-etánszulfonsav nagy menynyiségben fordul elő az emberi szövetekben. Különösen nagy mennyiségben fordul elő a lépben, az izmokban és az agyvelőben [J. C. Jacobsen és L. J. Smith, Jr. Physiol.
Rév. 48, 424—511 (1968)]. Joggal tételezhetjük fel, hogy 30 a taurin a központi idegrendszerben gátló neurotranszmitterként hat. A taurin szerepét eddig még nem tisztázták. Epilepsziás esetekben megfigyelték a taurin-koncentráció csökkenését. Azt tapasztalták, hogy a taurinnak közvetlen központi görcsoldó hatása van külön- 35 böző típusú kísérleti célból kiváltott epilepszia esetén. Epilepsziás betegek kezelésénél A. Barbeau és Donaldson [Arch. Neurol. 30, 52—58 (1974)] és R. Takahaski és Y. Nakane [Taurine and Neurological Disordes,
375—385 (1978)] a taurin antiepilepsziás hatását mutat- 40 ták ki.
Mivel a taurin különösen hidrofil vegyület, valószínűtlennek tűnik, hogy külsőleg adagolt taurin nagy menynyiségben be tudjon hatolni az agyba és ép vér-liquorgáttal rendelkező epilepsziás betegeken közvetlen görcsoldó 45 hatást hozzon létre. Ahhoz, hogy megfelelő mennyiségben érje el az agyvelőt, a taurint intracerebrálisan kell adagolni.
A találmány szerinti új taurinszármazékok nagyobb mértékben lipofilek, mint a taurin, ugyanakkor azonos 50 görcsoldó hatással rendelkeznek. A találmány szerinti új vegyületek a farmakológiai vizsgálatokban jó görcsoldó hatást mutattak. így tehát úgy tűnik, hogy eredményesen alkalmazhatók epilepszia leküzdésére. A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatásúak is. 55
A taurinszármazékok farmakológiai hatását az irodalomban csak érintőlegesen írták le. J. F. Mead és J. B. Koepfli [J. Org. Chem. 12, 295—297 (1947)] a pantoil-taurin-amidot és a 2-ftálimido-N-bimetiletán-szulfonamidot szintetizálták és ezeknek a hatását maláriánál 60 vizsgálták. R. Winterbottom és munkatársai [J. A. C. S.
69, 1393—1401 (1947)] 2-ftálimido-etánszulfonamidot és 2-ftálimido-etánszulfon-dimetilamidot szintetizáltak és ezeknek az antibakteriális tulajdonságait vizsgálták, amelyek azonban a várt hatást nem érték el. 65
J. W. Griffin és D. H. Hey [J. Chem. Soc. 3334—3340 (1952)] 2-ftálimido-etánszulfonil-acetamidot szintetizált.
A következő korábbi publikációk ismertek még: a 0 002 675 számú európai szabadalmi bejelentés sómentes N-acil-taurin-származékokra vonatkozik, amelyeket felületaktív szerekként alkalmaznak; a 2 412 623 számú közzétett francia szabadalmi bejelentés injekció formájában beadható N-acetil-taurin-származékokkal foglalkozik, a vegyületek a farmakológiai vizsgálatok alapján áthatoltak a vér-liquorgáton.
A gamma-L-glutamil-taurint, amelynek hatása az Avitamin hatásához hasonló, többek között L. Feuer [Comp. Biochem. Physiol. 62A, 995—997 (1979)] vizsgálta. Liisa Ahtee és munkatársai [Proc. Β. P. S., Brit. J. Pharmacol. 480p(1979)] különböző taurinszármazékoknak a központi idegrendszerre való hatását vizsgálták egérkísérletekben intraperitoneális adagolással. Azt tapasztalták, hogy az N-pivaloil-taurin áthatolt a vérliquorgáton.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) ftálimido-etánszulfonil-kloridot az a] reakcióvázlat szerint valamilyen primer aminnal — a képletekben R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoport vagy a b) reakcióvázlat szerint valamilyen pirrolidinnel reagáltatjuk — a képletekben —NR,R2 jelentése az (a) képletű csoport vagy
b) a ftálimido-etánszulfonamidot valamilyen ismert alkilezőszerrel, mint alkil-halogeniddel, dialkil-szulfáttal alkilezzük a c) reakcióvázlat szerint — a képletekben X jelentése halogénatom,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoport.
Az említetteken kívül hasonlóan állítjuk elő a 2-ftálimido-etánszulfonamidot, a 2-ftálimido-etánszulfon-dimetilamidot, a 2-ftálimido-etánszulfon-terc-butilamidot és a 2-ftáIimido-etánszulfonil-acetamidot, amelyek a farmakológiai vizsgálatok alapján a találmány szerinti új vegyületekkel azonos, értékes hatást mutatnak fel.
A vegyületek tisztaságát vékonyrétegkromatográfiásan határoztuk meg. Elvégeztük az új vegyületek elemanalízisét, valamint meghatároztuk az IR-, UV- és N MR-s pektrumukat.
A találmányunkat a következőkben a kiviteli példákkal mutatjuk be közelebbről.
1. példa
2-Ftálimido-etánszulfon-metiIamid előállítása
13,70 g ftálimido-etánszulfonil-kloridot feloldunk 200 ml metilén-kloridban. Az oldaton fél órán keresztül gázhalmazállapotú metil-amint vezetünk át keverés és 15 —20 °C hőmérsékletre való hűtés közben. Az oldószert lepároljuk, az oldathoz vizet adunk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük, vizzel mossuk és szárítjuk. A kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. 10,91 g szulfonamidot kapunk. Op.: 142—144 °C.
Kitermelés: 81%.
Elemanalízis a CnH12N2O4S összegképlet alapján: számított: C=49,2%; H=4,5%; N = 10,4%; S=12,0%; talált: C=49,3%; H=4,4%; N=10,4%; S=12,0%.
-2184871
2. példa
2-FtáIimido-etánszulfon-metilamid előállítása
A 2-ftáIimido-etánszulfon-metilamidot kétfázisú reakcióban is előállítjuk a következők szerint:
2,74 g ftálimido-etánszulfonil-kloridból és 1,36 g metil-amin-hidrokloridból 30 ml metiién-kloridban készített reakcióelegyhez hozzáadunk 7 ml telített kálium-karbonát-oldatot és a kapott reakcióelegyet 10 percig alaposan keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, a kapott tiszta oldatot bepároljuk.
Kitermelés: 2,14 g=80%. Op.: 142—144 °C.
3. példa
2-Ftálimido-etánszulfon-etilamid előállítása
8,21 g 2-ftálimido-etánszulfonil-kloridot feloldunk 70 ml metiién-kloridban. 3,00 g etil-amint feloldunk 10 ml metiién-kloridban. Az oldatokat lehűtjük 4 °C hőmérsékletre, majd egyesítjük és a kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, ennek során a hőmérséklet mintegy 27 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá és a kiváló anyagot szűrjük és mossuk. A kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. 6,31 g szulfonamidot kapunk, amely 111—114 °C hőmérsékleten olvad.
Kitermelés: 79%.
Elemanalízis a C12H14N2O4S összegképlet alapján: számított:C=51,2%; H=5,0%; N= 9,9%; S=ll,4%; talált: C=51,2%; H = 5,0%; N=10,0%; S = ll,4%.
4. példa
2-Ftálimido-etánszulfon-etilamid előállítása
2,74 g ftálimido-etánszulfonil-kloridból és 1,23 g etil-amin-hidrokloridból 30 ml metiién-kloridban készített reaJccióelegyhez hozzáadunk 7 ml telített kálium-karbonát-oldatot és a reakcióelegyet 10 percig alaposan keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Átkristályosítás után 2,15 g terméket kapunk, amely 111—114 °C hőmérsékleten olvad.
Kitermelés: 76%.
5. példa
2-Ftálimido-etánszulfon-propilamid előállítása
A 2. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, kiindulási anyagokként 8,22 g 2-ftálimido-etánszulfonil-kloridot, 4,02 g n-propil-amin-hidrokloridot, 120 ml metilén-kloridot és 21 ml telített kálium-karbonát-oldatot alkalmazunk. A kapott terméket 90%-os etanolból és etil-acetátból kristályosítjuk át. 4,87 g szulfonamidot kapunk. Op.: 112—114 °C.
Kitermelés: 55%.
Elemanalízis a C13H16N2O4S összegképlet alapján: számított: C=52,7%; H = 5,4%; N=9,5%; S = 10,8%; talált: C=52,9%; H=5,4%; N=9,5%; S=10,8%.
6. példa
2-Ftálimido-etánszulfon-izopropilamid előállítása ml telített kálium-karbonát-oldathoz hozzáadunk 45 ml metilén-kloridot és 2,48 g izopropil-amint. 8,22 g 2-ftálimido-etánszulfonil-kloridot feloldunk 45 ml metiién-kloridban és hozzáadjuk a reakcióelegyhez. Etanolból való átkristályosítás után 8,01 g szulfonamidot kapunk. Op.: 137—139 °C.
Kitermelés: 90%.
Elemanalízis a C13H16N2O4S összegképlet alapján: számított: C=52,7% ; H =5,4%; N=9,5%; S = 10,8%; talált: C=53,0%; H=5,5% ; N=9,5%; S = 10,9%.
7, példa
2-Ftálimido-etánszulfon-n-butilamid előállítása
2,40 g ftálimido-etánszulfonil-klorid és 25 ml metilén-klorid elegyéhez hozzáadunk 1,00 g n-butil-amint és ezután azonnal keverés közben 20 ml 2,8 n nátrium-karbonát-oldatot. A kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vizáéi mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ciklohexánból való átkristályosítás után 1,85 g terméket kapunk. Op.: 71—73 °C.
Kitermelés: 68%.
Elemanalízis a C14HlgN2O4S összegképlet alapján: számított: C=54,2%; H = 5,8%; N=9,0%; S = 10,3%; talált: C=53,3%; H=5,8%; N=9,l%; S = 10,3%.
8. példa
2-Ftálimido-etánszulfon-terc-butilamid előállítása
36,1 g 2-ftálimido-etánszulfonil-kloridot 98,2 ml piridinben lehűtünk 0—3 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez keverés közben hozzáadunk 4,3 g terc-butil-amint és a reakcióelegyet fél órán keresztül hidegen, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet 300 g jég, 70 ml víz és 130 ml tömény sósavoldat elegyére öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd éterrel mossuk. Etil acetátból való átkristályosítás után 27,5 g szulfonamidot kapunk. Op.: 163—165 °C.
Kitermelésé 68%.
Elemanalízis a C14H18N2O4S összegképlet alapján: számított: C=54,2%; H=5,8%; N=9,0%; S = 10,3%; talált: C=54,2%; H=5,9%; N=9,l%; S = 10,3%.
9. példa
2-Ftálimido-etánszulfon-pirrolidin előállítása
6,48 g 2-ftálimido-etánszulfonil-kloridnak mintegy a felét hozzáadjuk 40 ml acetonitrilből és 2,1 ml pirrolidinből készített reakcióelegyhez, a hőmérséklet ennek során 42 °C-ra emelkedik. A kapott reakcióelegyhez te-3184871 vábbi 2,1 ml pirrolidint adunk, ekkor a hőmérséklet 48 °C-ra emelkedik. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 2-ftálimido-etánszulfonil-klorid fennmaradó mennyiségét. Amikor a reakció enyhébb, a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. Etil-acetátból való átkristályosítás után 2,97 g amidot kapunk. Op.: 176—178 ’C.
Kitermelés: 39%.
Elemanalízis a C14H16N2O4S összegképlet alapján: számított: C= 54,5%; H=5,2%; N=9,l%; S=10,4%; talált: C=54,4%; H=5,2%; N=9,1 % ; S = 10,4%.
10. példa
2-Ftálimido-etánszulfon-pirrolidin előállítása
A 2-ftálimido-etánszulfon-pirrolidint a következőképpen is előállítjuk:
1,27 g 2-ftálimido-etánszulfonamid, 0,6 ml 1,4-dibróm-bután, 1,38 g kálium-karbonát, 10 ml acetonitril és mintegy 0,05 g kálium-jodid elegyét 37 órán keresztül keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyhez hozzáadjuk 25 ml viz, 5 ml 3 n sósav-oldat és 15 ml metilén-klorid elegyét. A szerves fázist elválasztjuk és 15 ml 3 n nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel kezeljük, szárítjuk és bepároljuk. Etanollal való mosás és átkristályosítás után 0,74 g pirrolidin származékot kapunk. Op.: 177—179 °C.
Kitermelés: 51%.
11. példa
2-Ftálimido-etánszulfon-metilamid előállítása
1,27 g 2-ftálimido-etánszulfonamid, 0,30 ml dimetil-szulfát, 0,35 g kálium-karbonát és 10 ml acetonitril elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Fél óra elteltével hozzáadunk a reakcióelegyhez 0,18 ml dimetil-szulfátot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hagyjuk reagálni, majd hozzáadunk 20 ml vizet, 5 ml 3 n sósav-oldatot és 15 ml metilén-kloridot. A szerves fázist nátrium-karbonát-oldattal és vízzel kezeljük, szárítjuk, majd bepároljuk. Etanolból való átkristályosítás után 0,39 g szulfonamidot kapunk. Op.: 139—141 °C.
Kitermelés: 31%.
A találmány szerinti vegyületek görcsoldó hatását három típusú kísérleti célból előidézett epilepszia esetén vizsgáltuk. A görcsöt egerekben pentilén-tetrazol vagy sztrichnin szubkután adagolásával vagy 50 mA erősségű árammal végzett elektromos stimulációval váltottuk ki [E. A. Swinyard, Assay of antiepileptic drug activity in experimental animals: Standard tests in International Encyclopedica of Pharmacology and Therapeutics, Section 19, Vol 1: Anticonvulsant Drugs, (1972)]. A három vizsgálatban orális és intraperitoneális adagolás után több vegyület volt hatásos görcsoldó. Az ED50értékek (a kezelt állatok 50%-ánál hatásos adag) 130 mg/kg értéktől 300 mg/kg feletti értékekig terjedtek (I. táblázat). Nyugtató hatás nem volt megfigyelhető.
I. táblázat
Antiepilepsziás vizsgálat
Vegyület Görcsoldó hatás
EDso MES mg/kg MET i. p. STR
2-f tál imido-etánszulfonamid 2-ftáIimido-etánszulfon-terc.- 122 >300 93
-butilamid 2-ftálimido-etánszulfon- =-300 >300 —
•pirrolidid 2-ftálimido-etánszulfonil- >300 >300 —
-acetamid 2-ftálimido-etánszulfon- >300 >300 —
-metilamid 2-ftálimido-etánszulfon- 112 170 189
-dimetilamid 2-ftálimido-etánszulfon-n- 113 231 234
butilamid 2-f tálimido-etánszul fon- 219 >300 —
etilamid 2-ftálimido-etánszul fon- 103 138 126
izopropilamid 2-f tálimido-etánszulfon-n- 130 >300 227
•propilamid 252 >300 >300
MES maximális elektrosokk vizsgálat
MET metrazol (pentilén-tetrazol) görcsoldó küszöb vizsgálat
STR sztrichnin görcsoldó küszöb vizsgálat
Izolált perfúziós patkányszíveket (Langendorff szerint készítjük) és izolált spontán-verő patkány pitvarokat [W. C. Holland és J. H. Burn, J. Brit. Med., vol 1, 1031 (1958)] használunk a vegyületek antiaritmiás hatásának meghatározásához. Az aritmiát K+-hiánnyal és akonitinnel váltottuk ki. Nyilvánvaló antiaritmiás hatást észleltünk (II. és III. táblázat). Néhány vegyület jobb hatású volt, mint az összehasonlításként alkalmazott lidokain, kinidin és propranolol. A fentiekben leírt in vitro vizsgálat mellett in vivő módszert is alkalmaztunk. A vegyületek antiaritmiás hatását ouabain által indukált aritmiánál vizsgáltuk tengeri malacokon. Az új vegyületekkel kezelt tengeri malacoknál nagyobb mennyiségű ouabain adag volt szükséges az aritmia kiváltásához (IV. táblázat). Az összehasonlítóként alkalmazott propranolol bradikardiát okozott, a többi vizsgált vegyületnél ezt a hatást nem észleltük.
II. táblázat
A vizsgált vegyületek hatása perfúziós Langendorff patkányszíveken K+-hiánnyal indukált aritmia esetén
Vegyület N Töménység (m) Az aritmia kifejlődése, %-os változása
iidokain 5 10~4 + 30,9
2-ftálimido-etánszulfonamid 3 10~4 +23,6
2-ftálimido-etánszulfon-terc.-
-butilamid 3 10-4 +8,5
-4184871
Vegyület N Töménység (m) Az aritmia kifejlődése, %-os változása
2-ftálimido-etánszulfon- -pirrolidid 3 10~4 +0,2
2-ftálimido-etánszuI fonil-acetamid 3 IQ-4 +26,3
2-ftálimido-etánszulfon- -metilamid 3 10~4 +22,7
2-ftálimido-etánszul fon-dimetilamid 2 10“4 -5,1
2-ftálimido-etánszulfon-n- -butilamid 4 10“4 +4,9
2-ftálimido-etánszulfon- -etilamid 2 10-4 -4,7
2-ftálimido-etánszulfon- -izopropilamid 2 10~4 -10,1
2-ftálimido-etánszulfon-n- -propilamid 3 10-4 + 10,3
A vegyületeknek a központi idegrendszerre gyakorolt hatását egereken vizsgáltuk. A rotációs rúd módszert [N. W. Dunham és T. S. Miya, J. Am. Pharm. Assoc. 54, 208 (1957)] alkalmaztuk a motor-koordináció meghatá5 rozására. Minden vizsgálati vegyület TD50-értéke (az a hatóanyagmennyisége, amelynél az állatok 50%-a esik a rúdon kívülre) magasabb, mint a görcsoldó ED50-érték (az a hatóanyagmennyiség, amely az állatok 50%-ánál gátolja a görcsöt). Ezekben a vizsgálatokban bár nem 10 figyeltünk meg altató hatást, a hexobarbituráttal indukált alvást egereknek való adagolás esetén a görcsoldó hatású vegyületek megnyújtották. Az antiaritmiás, de nem görcsoldó hatású 2-ftálimido-etánszulfonil-acetamid nem nyújtotta meg az alvást.
A forró lemez próba [P. A. J. Janssen és A. Jagenau,
J. Pharm. Pharmacol. 13, 513, (1957)] alapján a vegyületek egereknél nem nyugtató hatásúak. A vizsgálati vegyületek nem altatott patkányoknál nem diuretikus hatásúak és normál vémyomású, uretánnal altatott patkányoknál nem hatnak a vérkeringési rendszerre. A vegyületek atoxikusak, az LD50-érték egerekben orális adagolás esetén >2 g/kg.
III. táblázat
A vegyületek hatásossága az aritmia kifejlődése ellen spontán-verő izolált pitvarokon 2,5 x 10~5 m akotinin adagolása után
Vegyület N Töménység (m) Az aritmia kifejlődése
idő/(sec) ±SE Δ sec
Kontroll 8 207 + 8
Kinidin 3 5x 10~4 267+71 +71
Kinidin 7 lxlO-4 450 + 59 +243
Kinidin 2 5xl0~5 225 ±20 + 18
Propranolol 2 5xl0~4 105+50 -102
Propranolol 3 1 xl0~4 325 ± 16 + 118
Propranolol 3 5xl0“5 301 ±80 +94
Propranolol 2 lxl0“5 245 ±50 +38
Lidokain 2 5χ 10'4 95 ±45 -112
Lidokain 2 1 xl0~4 295 ±75 +88
Lidokain 2 5xl0-5 335 ± 5 + 128
Lidokain 2 1 xlO-5 200+35 —7
2-ftálimido-etánszulfonamid 3 5xlO-4 397 +86 + 190
2-ftálimido-etánszulfonamid 3 lxlO-4 222+76 + 15
2-ftálimido-etánszulfon-metilamid 2 lxlO-3 >900 >+693
2-ftálimido-etánszulfon-metilamid 3 5xl0“4 420+53 +213
2-ftálimido-etánszulfon-metilamid 3 lxl0~4 445 ±85 +238
2-ftálimido-etánszulfon-metilamid 3 5xlO-5 290+52 +83
2-ftáJimido-etánszulfon-dimetilamid 2 5xl0-4 222+50 + 15
2-ftálimido-etánszulfon-dimetilamid 3 lxlO-4 143+38 -64
2-ftálimido-etánszulfon-dimetilamid 2 5xl0~5 217 ±50 + 10
2-ftáIimido-etánszulfon-etilamid 3 1 χ 10-4 751 ±49 +544
2-ftálimido-etánszulfon-etilamid 3 7,5 xl0“5 326 + 171 + 119
2-ftálimido-etánszuIfon-etilamid 3 5xl0~ 5 160+55 —47
2-ftálimido-etánszulfon-n-propilamid 3 5xl0-4 441 ±59 +234
2-ftálimido-etánszulfon-n-propilamid 4 lxlO-4 488 ±45 +281
2-ftálimido-etánszulfon-n-propilamid 5xl0~5 278 ±94 + 71
2-ftálimido-etánszulfon-izo-propilamid 4 lxlO-4 >900 >+693
2-ftáIimido-etánszulfon-izo-propilamid 3 5 χ 10-5 676 + 27 +469
2-ftáIimido-etánszulfon-izo-propilamid 1 xl0-J 225 ± 17 + 18
2-ftálimido-etánszulfon-n-butilamid 3 lxlO”3 >900 >+693
2-ftálimido-etánszulfon-n-butilamid 3 5xl0-4 508 ± 120 +301
2-ftáIimido-etánszulfon-n-butilamid 3 1 xlO-4 258 +114 + 51
2-ftáIimido-etánszulfonil-acetamid 4 5xl0-4 246 + 74 + 39
2-ftálimido-etánszulfonil-acetamid 3 lxl0~4 192+36 -15
-5184871
IV. táblázat
A vegyületek hatásossága tengeri malacokban az aritmia kifejlődése ellen 20 mg/kg/min ouabain infúzió adagolása után
Vegyület N Adagolás, mg/kg í. V. HR O-érték Verés/min ±SE a vizsgálati anyag adagolása után 5 perccel Ouabain-adagolás, gg/kg±SE, amely kiváltja az
aritmiát aszisztolét
Kontroll 13 326 ±10 175 ± 7 289 ±11,1
Propranolol 3 1 280 ±17 219 ± 7 240 ± 5** 363 ±11**
Propranolol 3 3 293 ±17 238 ± 14 295 ±35* 435 ±24**
Propranolol 5 6 301 ±10 206 ± 6 269 ±39* 418 ±34*
2-ftálimido-etánszulfonamid 1 12 333 330 170 220
2-ftálimido-etánszulfon-metilamid 2 6 261 ±45 255 ±51 188 ±17 345 ±20
2-ftálimido-etánszulfon-metilamid 2 12 369 ±30 399 ±22 195 ±15 265 ±50
2-ftálimido-etánszulfon-etilamid 2 3 332 ±22 332 ± 16 175 ± 5 318 ±22
2-ftálimido-etánszulfon-etiIamid 1 6 285 270 150 360
2-ftálimido-etánszulfon-n-propilamid 2 2 229 ±34 243 ± 18 165 ± 10 272 ±27
2-ftálimido-etánszulfon-n-propilamid 2 3 286 ±55 294 ±45 160 ± 10 322 ±62
2-ftálimido-etánszulfon-izopropilamid 2 3 321 ±39 312 ±27 197 ±32 297 ±27
2-ftálimido-etánszulfon-izopropilamid 1 6 303 291 155 290
2-ftálÍmido-etánszulfon-n-butilamid 1 3 210 213 175 340
2-ftálimido-etánszulfon-n-butiIamid 2 6 256 ± 19 256 ±43 200 ± 0* 382 ±37
2-ftálimido-etánszulfonil-acetamid 2 1 292 ± 1 316 ±10 185 ± 5 307 ± 2
2-ftálimido-etánszuIfonil-acetamid 3 3 260 ± 9 259 ± 10 215 ±25 355 ±2Q*
2-ftálimido-etánszulfonil-acetamid 4 6 329 ±15 334 ±11 212 ±16 345 ±26,
2-ftálimido-etánszulfonil-acetamid 5 12 329 ± 19 349 ± 19 210 ±16 360 ± 13*
*p<0.05; **p<0,01.
b) ftálimido-etánszulfonamidot valamilyen ismert XR2 vagy (R2)2SO4 általános képletű alkilezőszerrel — a képletekben X jelentése halogénatom, R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport —, így alkil-halogenidekkel vagy dialkil-szulfáttal alkileziink.
2. Eljárás görcsoldó és antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont a) b) vagy c) eljárása szerint előá lított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R j és R2 jelentése a már megadott — a gyógyszergyár45 tásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az új (I) általános képletű taurinszármazé- 35 kok — a képletben Rj jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport, vagy —NRjR2 jelentése az (a) képletű csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) ftálimido-etánszulfonil-kloridot valamilyen
    R2NH2 általános képletű primer aminnal — a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy RjR2NH általános képletű vegyülettel — a képletben — NR,R2 jelentése az (a) képletű csoport — reagáltatunk, vagy
  2. 2 lap képletekkel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2031.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkö István vezérigazgató
    -6184871
    Nemzetközi osztályozás: C 07 ü 209/48 C 07 D 403/12 («>
    (a)
    a.) reakcióvázlat /NCH2CH2SOjNHR^
    -7184871
    Nemzetközi osztályozás: C 07 D 209/48 C 07 D 403/12
    b) reakcióvázlat ^>CH2CH2SO2N R,R2
    c) reakcióvázlat nch2ch2so2nh
    2~
    1 + XR/R^SOí
    CQ
HU812299A 1980-06-06 1981-05-22 Process for preparing taurine derivatives HU184871B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8004261A SE434638B (sv) 1980-06-06 1980-06-06 Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184871B true HU184871B (en) 1984-10-29

Family

ID=20341162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812299A HU184871B (en) 1980-06-06 1981-05-22 Process for preparing taurine derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4556673A (hu)
JP (1) JPS57500877A (hu)
AT (1) AT376206B (hu)
BE (1) BE889100A (hu)
CA (1) CA1165322A (hu)
CH (1) CH647505A5 (hu)
CS (2) CS235088B2 (hu)
DD (1) DD159427A5 (hu)
DE (1) DE3152071C2 (hu)
DK (1) DK155521B (hu)
ES (1) ES8203342A1 (hu)
FI (1) FI67214C (hu)
FR (1) FR2486077B1 (hu)
GB (1) GB2093457B (hu)
HU (1) HU184871B (hu)
IE (1) IE51264B1 (hu)
IL (1) IL62824A (hu)
IT (1) IT8122151A0 (hu)
NL (1) NL8120217A (hu)
NO (1) NO155840C (hu)
PL (2) PL128574B1 (hu)
PT (1) PT73061B (hu)
SE (1) SE434638B (hu)
SU (1) SU1097198A3 (hu)
WO (1) WO1981003492A1 (hu)
ZA (1) ZA813387B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE458606B (sv) * 1987-04-10 1989-04-17 Huhtamaeki Oy 2-ftalimidoetansulfon-n-arylamider och foerfarande foer framstaellning av dessa
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
AR016384A1 (es) * 1997-07-30 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de caspasas, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores de caspasas y uso de los inhibidores de caspasas para prepararun medicamento util para el tratamiento de apoptosis y desordenes asociados con excesiva actividad de la convertosa il-1 beta.
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
AU2006200033B8 (en) * 1998-10-30 2008-09-11 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and methods of reducing TNF-alpha levels
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
WO2003000654A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Valproyltaurinamide derivatives as anticonvulsant and cns active agents
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
CN114539106B (zh) * 2022-03-15 2023-05-02 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2184279A (en) * 1937-11-27 1939-12-26 Squibb & Sons Inc Amino-aliphatic sulphonamides and process for preparing them
AT219039B (de) * 1959-05-27 1962-01-10 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten
GB1254414A (en) * 1969-05-08 1971-11-24 Shun-Ichi Naito Novel aminoethanesulfonylamino derivatives and their production
US4093723A (en) * 1976-05-19 1978-06-06 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins
ZA76757B (en) * 1975-03-18 1977-01-26 Smithkline Corp New cephalosporin compounds
US4048311A (en) * 1976-01-08 1977-09-13 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
US4066762A (en) * 1976-07-12 1978-01-03 Smithkline Corporation Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
FR2486077B1 (hu) 1988-08-12
DD159427A5 (de) 1983-03-09
IE811037L (en) 1981-12-06
CH647505A5 (de) 1985-01-31
DE3152071C2 (de) 1989-06-15
PL231531A1 (hu) 1982-08-30
US4556673A (en) 1985-12-03
ZA813387B (en) 1982-06-30
NO155840B (no) 1987-03-02
PL128574B1 (en) 1984-02-29
FI821650A0 (fi) 1982-05-11
PT73061B (en) 1982-07-01
NO155840C (no) 1987-06-10
IE51264B1 (en) 1986-11-26
SU1097198A3 (ru) 1984-06-07
GB2093457B (en) 1984-03-21
PL235510A1 (hu) 1982-11-22
PL128321B1 (en) 1984-01-31
BE889100A (fr) 1981-12-04
CS235088B2 (en) 1985-04-16
SE8004261L (sv) 1981-12-07
AT376206B (de) 1984-10-25
IT8122151A0 (it) 1981-06-05
PT73061A (en) 1981-06-01
IL62824A0 (en) 1981-07-31
CS235091B2 (en) 1985-04-16
FI67214B (fi) 1984-10-31
FR2486077A1 (hu) 1982-01-08
NO820213L (no) 1982-01-25
SE434638B (sv) 1984-08-06
NL8120217A (hu) 1982-08-02
JPS57500877A (hu) 1982-05-20
ES502761A0 (es) 1982-04-01
FI67214C (fi) 1985-02-11
DK30082A (da) 1982-01-25
ES8203342A1 (es) 1982-04-01
DK155521B (da) 1989-04-17
WO1981003492A1 (en) 1981-12-10
ATA907681A (de) 1984-03-15
GB2093457A (en) 1982-09-02
DE3152071T1 (de) 1983-10-20
FI821650L (fi) 1982-05-11
IL62824A (en) 1984-07-31
CA1165322A (en) 1984-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184871B (en) Process for preparing taurine derivatives
DE2160946C3 (de) aminocarbonsäureamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2362754C2 (de) Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0431371B1 (de) 3-Aminopyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antikonvulsiva
DE69516257T2 (de) 1,4-Benzoxazinderivate, es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und seine Verwendung
DE2719607C2 (hu)
DE2303427C3 (de) Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4224242A (en) N-[3-(lower)alkylaminopropyl]-N&#39;-(disubstituted)phenylureas
HU183750B (en) Process for preparing new 1,2,5-oxadiazol-2-oxides
JPH03167184A (ja) Ｎ―ベンジルトロパンアミド類
US4297373A (en) Method of suppressing cardiac arrhythmias
SE436885B (sv) Nya kvartera salter av 3-amino-17a-aza-d-homoandrostan-derivat och forfarande for framstellning derav
DE3207813C2 (hu)
Spano et al. 1-Adamantanecarboxylic acid amide of 4-aminoantipyrine
KR820000507B1 (ko) N-[3-알킬아미노프로필]-n′-(치환된) 페닐요소의 제조방법
US4474707A (en) N-3-Propenylaminopropyl-N&#39;-phenylureas
US3083141A (en) 3-(n-pyrrolidinyl)-derivatives of 4-hydroxy-17alpha-methyl testosterone
DE1211645B (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxytryptaminphosphorsaeureestern
US3884954A (en) 12-Cyano-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo{8 a,d{9 cyclooctenes
DE69908088T2 (de) Triazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in der therapie
FI57254B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antiarytmiskt aktiva primaera aminoacylanilider
EP0008014A1 (de) 1-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE2354999C3 (de) Dibenzo(b,f)azepin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH677669A5 (hu)