SE436885B - Nya kvartera salter av 3-amino-17a-aza-d-homoandrostan-derivat och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

10 z_o vensvoz-a 2 H N' O V ,//(CH2%ï\_ J R N ' 1\\\(GE)í/ H där de allmänna symbolerna har_ovan angivna betydelser; och ' H .N VI /, KH2H;\ R1\(o¶)/ - ' 2 2 H ~ där de allmänna symbolerna har ovan angivna betydelser, är nya föreningar, som tidigare aldrig beskrivits i littera- turen. De strukturellt närmast besläktade kända föreningar- na beskrives i den brittiska patentskriften nr 1 345 971.

Dessa föreningar är 17-aza-pregnanderivater och uppvisar baktericid aktivitet och en kolesterolhalten minskande ak- tivitet.

Föreningarna_ _ - H II där R4 är en m: eller fö-hydroxylgrupp , som användes som ut- gångsmaterial, är välkänd och har exempelvis beskrivits i Tetrahedron 21 (4), 734-57 (1965): Helv. Chim. Acta 38, 1404 (1955).

De-nya föreningarna Ia har värdefulla fysiologiska egenska- per och är utmärkta icke-depolariserande neuromuskulära« blockeringsmedel med kort aktivitetsperiod. vøaavoz-a Speciellt föredragna föreningar enligt förevarande uppfin- ning innefattar följande föreningar: Bübpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5U%androstan-di- metyljodid; 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5randrostan-di- metyljodid; 3ß-pvrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5Urandrostan-di- metylbromid; och den mest föredragna föreningen är Bürpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-BR-andrastan-di- metylbromid.

Det är ett välkänt faktum, att man inom terapin först och främst använder de muskelavslappande medel, som har en mera gynnsam effekt, dvs, är lätta att reglera, och som är av icke-polariserande, dvs kompetitiv typ [Negwer (1971) Ä82L7, exempelvis pankuroniumbromid. Dessa föreningar har i all- mänhet prolongerad aktivitet och som muskelavslappande me- del med kortvarig aktivitet användes nästan uteslutande den depolariserande föreningen suxametonium [Negwer (1971) 228Q]} Hittills har man inom terapin aldrig använt något muskel- avslappande medel, som har kort aktivitetsperiod och som tillhör de icke-depolariserande medlen. Ändamålet med före- varande uppfinning är att tillhandahålla föreningar, som har ungefär samma aktivitetsperiod som suxametonium men som tillhör de icke-polariserande föreningarna; De nya föreningarna är därför lätta att reglera under den terapeu- tiska applikationen.

Föreningarna enligt förevarande uppfinning är kompetitiva neuromuskulära blockeringsmedel, dvs inhiberar transmissionen 75087 03 - 8 av nervstimulus till de tvärstrimmiga musklerna. Dessa föreningars aktiviteter kan kompenseras medelst acetyl- kolinesterasinhibitorer, dvs fizostigmin. De har ingen inverkan på blodcirkulationen och på den endokrina ak- tiviteten.

Föreningarnas enligt förevarande uppfinning potens och ak- 'tivitetsperiod har provats på anestetiserade kattor och _på hundar i vaket tillstånd. På anestetiserade kattor sti- mulerades peronealnerven elektriskt och den motsvarande _ kontraktionenav tibialismuskeln registrerades. De i.v. do- ser av de olika testföreningarna, som minskade kontraktio- nen till hälften av de ursprungliga värdena, bestämdes (ED50-värdena). I nedanstående tabell I är ED50-värdena och de motsvarande aktivitetsperioderna sammanställda. Med Fak- tivitetsperiod" avses det genomsnittliga intervallet mel- lan det första tecknet på testföreningarnas effekt och återställandet av normala muskelkontraktioner. För varje testförening undersöktes 4 doser och för varje dos 6 för- söksdjur. Som referensförenig användes suxametonium, som är en känd förening med vidsträckt användning som neuro- muskulärt blockeringsmedel med kort aktivitetsperiod.

Det visade sig, att föreningarna enligt förevarande upp- finning medför en neuromuskulär blockering,_som_är av ungefär samma varaktighet som den blockering, som in- duceras av suxametonium.

För varje testförening användes 6 vakna hundar och på var och en av dessa försöksdjur administrerades 4 doser, som gav total muskelrelaxation, varpå tiden mellan administra-_ tionen och den totala muskelrelaxationen liksom även ti- den mellan administrationen och aktivitetens försvinnande bestämdes. De så erhållna experimentella data är samman- ställda i tabell II. Det har visat sig, att tiden för för-g svinnandet är kortare för de nya föreningarna än för suxa- metonium. 18087 03 ' 8 Tabell I Förening ED50, Aktivitets- mcg/kg period , min . 3Uèpyrrolidino-17a-mety1-17a~aza-D- homo-ål-androstan-dimetylbromid 100 11,2 Bßkpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D- _ homo-HM:androstan-dimetyljodid ' 120 1 12,4 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-azavD- homo-5randrostan-dimetylbromid 125 ' 13,0 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D- homo-Süèandrostan-dimetyljodid 105 12,6 Suxametonium 60 11,0 veoavoz-s Tabell II Förening* Dos Tid till max. Aktivi- effekt, sek. tetspe- riod, min.

Bfišpyrrolidino-17a-metyl- 17a-aza-D-homo-5Nèandro- -stan-dimetylbromid 100_ 18 8,6 Süëpyrrolidino-17à-metyl- 17a-aza-D-homo-5dëandro- stan-aimetyljoaia 1oo 19 ' 8,5 3ß-pyrrolidino-17a-metyl- 17a-aza-D-homo-5Uèandro- stan-dimetylbromid 100 21 9,5 3ß-pyrrolidino-17a-mety1- 17a-aza-D-homo-5U}andro- stan-dimetyljodid 100 17 8,8 suxametonium _ 1oo 16l 10,3 nmvoz-a i De biologiskt aktiva föreningarna enligt förevarande upp- finning användes för farmakologiska ändamål i form av kon- ventionella farmaceutiska beredningar.

Föreningarna enligt uppfinningen kan beredas till farma- ceutiska blandningar på konventionellt sätt.

Sålunda avses enligt en annan utföringsform av förevarande uppfinning farmaceutiska beredningar innehållande minst en förening med formeln Ia tillsammans med en farmaceutisk bärare eller excipient.

De farmaceutiska beredningarna enligt förevarande uppfin- ning är framför allt lämpliga för parenteral administration.

Som farmaceutiska bärare användes olika inerta substanser, som icke reagerar med de aktiva beståndsdelarna, exempel- vis vatten. Beredningarna kan också steriliseras.

Beredningarna kan också innehålla olika tillsatser, som förändrar det osmotiska trycket, exempelvis salter eller buffertsubstanser.

För framställning av injicierbara lösningar löser man de aktiva beståndsdelarna i en pyrogenfri, fysiologisk natrium- kloridlösning eller i två gånger destillerat vatten till beredningar med en koncentration av den aktiva beståndsde- len uppgående till mellan 0,5 och 10 mg/ml. De injicierbara lösningarna steriliseras därefter och fylles under sterila betingelser på ampuller.

För behandling av vuxna patienter administreras de aktiva beståndsdelarna i en dos om 0,1 - 0,5 mg/kg kroppsvikt. De användes med fördel för underlättande av kortvarig medicin- behandling, framför allt vid kirurgintubation, behandling av frakturer, sträckningar, och de kan också användas vid behandling av chocktillstånd som muskelavslappande medel. 1808703-8 Föreningarna med den allmänna formeln Ia kan framställas pâ följande sätt, vilket innebär en ytterligare utförings- form av förevarande uppfinning: En känd föreningmed den allmänna formeln II, där R4 har ovan angiven betydelse, omsättes med en alkyl-, aryl- eller aralkylsulfonsyrahalogenid för framställning av en förening med den allmänna formeln III, där R3 har ovan angiven betydelse. Denna sistnämnda förening III omsättes “ därefter med ett heterocykliskt aminderivat med den all-E männa formeln IV //” (CH2)n~\\ R1 NH g (cH2)2 j IV där R1 och n har ovan angivna betydelser, varpå den så er- hållna föreningen med den allmänna formeln V, där R1, n och symbolenrxlhar ovan angivna betydelse, reduceras till en förening med den allmänna formeln VI, där R1, n och symbolenou har ovan angivna betydelse, som metyleras till en förening med den allmänna formeln I, där R1, n och sym- bolencxlhar ovan angivna betydelse, vilken omsättes med en alkyl- eller alkenylhalogenid till ett motsvarande kvar- tärt salt med den allmänna formeln Ia, där R1, R2, A, n och symbolenfld har ovan angiven betydelse.

Enligt en föredragen utföringsform av sättet enligt upp- finningen framställes föreningarna Ia på följande sätt: En känd förening med den allmänna formeln II [Tetrahedron 21(4), 743-57 (1965); Helv. Chim. Acta 38, 1404 (1955L7 omsättes med en sulfonsyrahalogenid, företrädesvis med meuæsulfonsyraklorid eller p-toluensulfonsyraklorid, i en tertiär amin eller i en blandning av en tertiär amin, exempelvis pyridin, och ett gentemot reaktionen inert: lösningsmedel, företrädesvis metylenklorid, vid en 'røoavos-:z temperatur under 30oC, företrädesvis vid 5-10°C. När reaktionen avklingat, hälles blandningen i vatten, den ut-r fällda produkten avfiltreras, frigöres från den tertiära aminen genom tvättning med en utspädd syra och därefter med vatten, eller alternativt extraheras produkten med metylenklorid för eliminering av den tertiära aminen.

Till ett på detta sätt erhållet alkyl- eller aralkylsul- fonsyraderivat III sättes en 5- eller 6-ledad hetero- cyklisk amin innehållande en eller två kväveatomer, företrädesvis pyrrolidin, N-metylpiperazin eller piperi- din och blandningen hålles vid en temperatur under 140°C, företrädesvis vid blandningens kokpunkt, eventuellt i när- varo av ett lösningsmedel, till dess att reaktionen av- _ klingat. Därefter avdestilleras överskottet på hetero- cyklisk amin och eventuellt det gentemot reaktionen inerta lösningsmedlet, återstoden tritureras med vatten, avfilt~ reras och tvättas med vatten för eliminering av hetero- cyklisk amin, eller alternativt indunstas återstoden, tritueras med ett lämpligt lösningsmedel, företrädesvis med aceton eller acetonitril, och avfiltreras. Om så öns- kas renas den erhållna produkten genom omkristallisation eller kokning. Den på detta sätt erhållna föreningen V reduceras med en komplex metallhydrid, företrädesvis li- tium-aluminiumhydrid eller natrium-bis-[2-metoxietoxi]- -litium-aluminiumhydrid i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, exempelvis tetrahydrofuran eller dioxan, företrädesvis vid reaktionsblandningens kokpunkt. Reak- tionen avslutas på en tid mellan 1-2 och 40-50 timmar.

Därefter sönderdelas reduktionsmedelsöverskottet på i och för sig känt sätt, exempelvis vatten eller etylacetat i närvaro av kväve, den bildade fällningen avfiltreras och tvättas flera gånger, företrädesvis med det lösningsmedel, som användes som reaktionsmedium. Sedan lösningsmedlet och tvättvätskan indunstats, kristalliseras återstoden.

Den så erhållna föreningen VI metyleras på följande sätt: *rsnevoz-a Föreningen löses i ett överskott på myrsyrafloch formalde- 'hyd och reaktionsblandningen kokas flera timmar. När reak- tionen avklingat, indunstas blandningen, så att man er- håller en sirapartad återstod, vilken alkaliseras, ut- spädes med vatten, filtreras och tvättas till neutrali- tet med vatten. Den så erhållna föreningen I renas genom kristallisation i ett polärt lösningsmedel, exempelvis eter eller aceton.

Föreningarna la framställes ur baserna I genom upplös- ning av motsvarande förening I i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel, företrädesvis aceton, eller i en blandning av aceton och metylenklorid, och en lösning av en motsvarande alkyl- eller alkenylhalogenid, före- 'trädesvis metylbromid, metyljodid eller allylbromid i överskott i ett av reaktionsmedium.använt lämpligt lös- ningsmedel tillsättes. Reaktionen genomföres vid rums- temperaturen eller vid reaktionsblandningens koktempera- tur under atmosfärstrycket eller i ett bombrör under ett övertryck av flera atmosfärer. När reaktionen avklingat, avfiltreras den utfällda produkten och produkten isoleras, eventuellt efter avdestillation av lösningsmedlet eller lösningsmedelsblandningen och överskottet på den kvater- niserade föreningen, företrädesvis genom behandling med eter eller aceton. Det ovannämnda lösningsmedlet kan också sättas direkt till reaktionsblandningen, när den utfällda produkten avfiltreras, och, om så önskas, om- kristalliseras.

Sättet enligt uppfinningen belyses ytterligare i följande icke-begränsande,exempel.

Exemgel 1: _ . 3ürpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-9randrostan-di- -metylbromid 2 g (0,0055 mol) Éürpyrrolidino-17a-metyl-l7a-aza-D-homo- ?aos1os-a 11 -Sßkandrostan löstes i en blandning av 50 ml torr ace- ton och 50 ml torr metylenklorid, varpå en lösning av 3,29 g (0,034 mol) metylbromid i 35 ml aceton sattes till lösningen. Reaktionsblandningen fick stå vid rums- temperaturen i 32 timmar. Reaktionens fortskridande övervakades med hjälp av tunnskiktskromatografering. När reaktionen avklingat, avdestillerades lösningsmedlet och den utfällda, kristalliniska produkten avfiltrerades, tvättades omsorgsfullt med en blandning av metylenklorid och aceton 1:1 och kristalliserades i en blandning av etanol och eter. Utbyt : 2,49 g (81,4%) av Büëpyrrolidino- 17à-metyl-17a-aza-D-homo-Sflkandrostan-dimetylbromid. smältgunkt; 2ss-29o°c (sönaerdelning). /oc/š5=g+2s,s'° (c = 1%, i kioroform). NMR-sBektrum= 0,179 (19 cn¿); 1,49 (18 CH3); 3,11 (3 NCH3), 2,94 (17a NCH3).

Analys för C26H48N2Br2 beräknat: C, 56,93% H, 8,75%, N, 5,10, Br, 29,19; funnet: C, 56,71 H, 8,60%, N, 5,00, Br, 28,92.

Den som utgångsmaterial använda föreningen Süšpyrrolidino- 17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sübandrostan hade framställts på ovan beskrivet sätt.

Exempel 1a: _ 3ß-mesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sürandrostan. 40 g (0,131 mol) 3ß-hydroxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-5Gèandro- stan löstes i 600 ml torr pyridin, varpå 20,8 g (0,181 mol) metansulfonsyraklorid sattes till lösningen under kraftig omröring, så att temperaturen hölls mellan 0 och 5°C. Den så erhållna reaktionsblandningen omrördes i ytterligare 3 timmar vid samma temperatur medan reaktionens fortskri- dande_övervakades med hjälp av tunnskiktskromatografering.

När reaktionen avklingat, sattes pyridinlösningen dropp- vis till 4.000 ml isvatten, den utfällda produkten av- filtrerades och tvättades med vatten, med en 2%-ig vatten- 1006703-a 12 lösning av HC1 och återigen med vatten, till dess att den var pyridinfri och neutral. Den så erhållna pro- aukten torkaaes vid 60°c 1 vakuum. Utbyte; 48 g (9s,s%) 3ß-mesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sürandrostan. §m§lt- -33253: 167-1sa°c. AWJZS = +13,9 (c=1%, 1 kioroform).

IR-spektrum: 1170 cm" rfso2); 1160 cm'1_(amia 1); _NMR-spektrum: 0,82 (19 CH3); 1,15 (18 CH3); 3,00 (3 SO2CH3); 4,60 (3üH); 6,70 (17a NH)..- Analys för CZOH33/4NS: C, 62,66%, H, 8,61%, N, 3,65%; c, 62,4o%, H, 8,40%, N, 3,50%. beräknat funnet Exempel 1b: _ 3ß-tosyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Särandrostan. 130 g (0,283 mol) 3ß-hydroxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-5üeandro- stan löstes i 3900 ml torr pyridin, varpå lösningen försat- tes med 283 g (1,44 mol) nyligen omkristalliserad p-toluen- sulfohklorid.Reaktionsblandningen fick stå vid rumstempera-A turen i 24 timmar, varunder reaktionens fortskridande över- vakades med hjälp av tunnskiktskromatografering. När reak- tionen avklingat, sattes pyridinlösningen till 20 l isvat- ten under kraftig omröring. Den utfällda produkten avfilt- rerades och tvättades med en 2%-ig vattenlösning av HCl och med vatten till dess att den var pyridinfri och neu- tral. Den erhållna produkten torkades vid 60-70°C i vakuum och kokades i 700 ml aceton under omröring. Utbyteå 158 g (80,7%) 3ß-tosyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sdbandrostan. smä1t90nkt=2ss-2eo°c§ flxyš5=--2,2° (c=1%, 1 kloroformj.

IR-spektrum; 1175 cm'1 vys02>; 1665 cm'1 (amia 1). NNR- spektrum: 0,75 (19 CH3); 1,12 (18 CH3); 2,43 (tosylmetyl); 4,40 (3mH): 6,95 (17a NH). 1 Analys för C26H3704NS: c, a7,97%, H, 8,06%, N, 3,05%; _, c, 67,62 DH, 7,82%, N, 2,90%_- beräknat funnet '30 i 7008703-8 13 Exemgel 1c:- 3U&pyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sdëandrostan. 16 g (0,041 mol) 3üEmesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-SM: androstan löstes i 100 ml pyrrolidin och lösningen kokades under återflöde i 20 timmar, varpå den fick svalna till rumstemperatur. Den utfällda, kristalliniska substansen avfiltrerades och tvättades med vatten, till dess att den blev fri från pyrrolidin. Moderluten indunstades, indunst- ningsåterstoden triturerades med vatten, avfiltrerades och tvättades omsorgsfullt med vatten. De båda kristalli- niska produkterna kombinerades, torkades vid 60-70°C i vakuum och kokades i 60 ml acetonitril under omröring._ Utbyte: 13,7 g (91,6%) 3üëpyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D- homo-äürandrostan. Smältgunkt: 285-288°C. AM/š5= +13,3° (c=1%, i kloroform). IR-sgektrum: 1660 (amid I); 2880-2500 (N-CHZ) .

Analys för C23H38ON2: beräknat C, 77,09%, H, 10,61%, N, 7,83%; funnet C, 76,80%, H, 10,50%, N, 7,70%.

Exempel 1d: 3ü;pyrrolidino-17a-aza-D-homo-Süèandrostan. ,5 g (0,029 mol) 3U&pyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D-homo- -Süëandrostan löstes i 205 ml torr dioxan, varpå 10,5 g litium-aluminiumhydrid försiktigt sattes till lösningen - under en ström av kväve. Reaktionsblandningen upphetta- des till kokning i en apparat försedd med ett CaCl2-rör och âterflödeskondensor och kokades under âterflöde i ungefär 30 minuter, varpå den avkyldes till 10°C och litmmmluminiumhydridöverskottet sönderdelades med 20 ml vatten under omröring och under en kraftig kväveström.

Fällningen bestående av litiumhydroxid och aluminium- hydroxid avfiltrerades och tvättades omsorgsfullt med flera portioner dioxan. Den erhållna dioxanlösningen in- dunstades till torrhet och återstoden renades genom ut- ' -beräknat 7808703-8 14 fällning. Utbyte: 9,1 g (9Q,2%) 3N&pyrrolidino-17a-aza- D-homo-äürandrostan. Smältgunkt: 84-85°C. ÅK/äs = +4,6° (C = %,i kloroform). NMR-S3ektrum= 0,79 (19 CH3), 1,02 (18 CH3); 2,8 (17 CH2).

Analys för C23H¿0N2: _ C, 80,23%, H, 11,62%, N, 8,13%; funnet C, 80,01%, H, 11,50%, N, 7,92%.

Exemgel 1e: Bürpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Süèandrostan. 7,1 g (0,02 mol) Bßèpyrrolidino-17a-aza-D-homo-Hifandrof stan löstes i en blandning av 85 ml myrsyra och 64 ml form- aldehyd, varpå blandningen kokades under återflöde i 2,5 timmar. En ytterligare portion om 64 ml formaldehyd sattes till reaktionsblandningen och denna kokades under återfmö- de i ytterligare 2 timmar. Reaktionsblandningen indunsta- des därefter nästan till torrhet och indunstningsâtersto- dens pH injusterades på 10 med en 5%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Den utfällda, amorfa substansen avfilt- rerades, tvättades till neutralitet med vatten och torka- des vid 50-60°C i vakuum.-Produkten renades genom kokning med 40 ml eter. Utbyte: 5,6 g (75,9%) 3Urpyrrolidino-17a- metyl-17a-aza-D-homo-Hifandrostan. SmältEunkt:156-158°C.

A1/š5= +9,8° (c = 1%, i kloroform). NMR-sgektrum:0,77 (19 cH3); 0,83 (18 C213), 2,21 (17a NcH3).

Analys för C24H24N2: beräknat C, 80,44%, _H, 11,73%, N, 7,82%; funnet C, 80,20%, H, 11,52%, N, 7,71%.

Exemgel 2: 3$:pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-H[-androstan-dimetyl- jodid ' 2 g (0,0055 mol) 3&ëpyrrolidinof17a-metyl-17a-aza-D-homo- Süšandrostan-löstes i en blandning av 10 ml aceton och 15 7108703-8 ml etanol vid koktemperaturen, varpå den kokande reak- tionsblandningen försattes med 4 g (0,028 mol) metyl- jodid. Kokningen fortsattes i ungefär 60 minuter, Varpå reaktionsblandningen kyldes till en temperatur under 10°C.

De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med en blandning av aceton och etanol med den ovan angivna sammansättningen. Utbyte: 2,8 g (79,09%) 3ü:pyrrolidino- 17a-metyl-17a-aza-D~homo-Sflëandrostan-dimetyljodid. §m§lt- B_u_n_k_3;_= 293-29s°c (sönderdelning). /ot/š5= +2s,4° (c = 1% av en vattenlösning). NMR-sgektrumz 0,80 (19 CH3); 1,48 (18 CH3); 2,94 (17a CH3); 3,12 (3wNCH3).

Analys för C26H48N2I2: beräknat C, 49,21%, H, 7,57%, N, 4,41%; funnet 7 C, 49,00%, H, 7,60%; N, 4,30%.

Exemgel 3: Süë(4-metyl-piperazino)-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5Mrandro- f stan-diallylbromid. 0,3 g (0,0007 mol) 303(4-metyl-piperazino)-17a-metyl-17a- aza-D-homo-Hükandrostan löstes i.en blandning av 5 ml ace- ton och 2 ml metylenklorid,.varpâ lösningen försattes med 1,39 g (0,0114 mol) allylbromid och kokades i 1 timma. Där- på kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och ut- späddes med 50 ml eter. Den utfällda fasta substansen av- filtrerades och kristalliserades i en blandning av etanol och eter 1:5. Utbyte: 0,40 g (82,13%) 3N&(4~metyl-pipera- zino)-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5Uëandrostan-diallylbromid.

Smältgunkt: 200-202OC (sönderdelning). ÅK/É5 = +3,6° ( c = 1% vattenlösning) Analys för C31H55N3Br2: beräknat C, 59,14%, H, 8,74%, N, 6,67%, Br, 25,43%; funnet C, 58,91%, H, 8,50%, N, 6,41%, Br, 25,1 %. 'rasens-ae e i 16 Exemgel 4: _ 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sdšandrostan- dimetylbromid.

Denna förening framställdes på sätt som angives i Exem- pel 1 med användning av 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza- D-homo-Süëandrostan och metylbromid som utgångsmaterial.

Utbyte: 87% 30-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sflë enareeten-aimeeylbremia. smä1tEunkt= zvø-zao°c (sönder- delning). ÅN¥š5= 0° (c = 1%, i vatten). NMR-sgektrumz 0,81 (19 cH3); 1,48 (18 cH3); 2,89; 2,95"(17a NCH3): 3,11 (3f5NcH3). ' Analys för C26H48N2Br2: beräknat c, 56,938, H, 8,75%, N, 5,1o%,- Br, 29,198; funnet c, 56,688, H, 8,50%, N, 4,90%, Br, 29,oo%. 3Uëmesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sdšandrostan. Denna före- ning framställdes på sätt som angives i Exempel 1a med an- vändning av 3ürhydroxi-17-oxo-17-aza-D-homo-Süçandrostan* och metansulfonsyraklorid som utgângsmaterial. Utbyte: 87% Bürmesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sfländrostan. Smältgunktz 174-176°c. finjšs = +0,7e° (e = 1%, 1 kloreferm).

Analys för C20H3304NS: , beräknat C, 62,66%, H, 8,61%, N, 3,65%; funnet C, 62,408, _H, 8,50%, N, 3,45%. 3ß-pyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. Denna förening framställdes på sätt som angives i Exempel 1c med användning av Nirmesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Süšandrostan och pyrrolidin som utgångsmaterial. Utbyte: 90% Bßrpyrro- lidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. SmältEunkt:298- soo°c. ¿&yš5 = +14,2° (e = 1%, 1 klerefermy.

Analys för C23H38N2: - beräknat C, 77,0Q%,_ H, 10,61%, N, 7,83%; funnet C, 77,00%, H, 10,40%, N, 7,60%. 7808703-8 17 _3ß-pyrrolidino-17a-aza-D-homo-5Krandrostan. Denna förening framställdes på sätt som angives i Exempel 1d genom reduk- tion av 3ß-pyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sübandrostan med litium-aluminiumhydrid. Utbyte: 87% 3ß-pyrrolidino-17a- aza-D-homo-Sdfandrostan. Smältpunkt: 208-210°C. ÅÅZÉ5 = o,o° (c“= 1%,_i kloroform).

Analys för C23H40N2: beräknat C, 80,23%, H, 11,62%, N, 8,13%; funnet C, 79,92%, H, 11,40%, N, 8,00%. 3b-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sürandrostan. Denna förening framställdes På sätt som angives i Exempel 1e med användning av en blandning av 35-pyrrolidino-17a-aza-D- homo-Süëandrostan, myrsyra och formaldehyd som utgångsma- terial. Utbyte: 78% 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo- -sueanarostan. smä1tEunkt= 148-1so°c. AQJÉ5 = +13,s° (C = 1%, i kloroform). NMR-spektrum: 0,75 (19 CH3); 0,81 (18 CH3); 2,20 (17a-NCH3).

Analys för C24H42N2 . beräknat c, so,44%, H, 11,so%, N, 7,60%; funnet C, 80,19%, H, 11,31%, N, 7,36%.

Exempel 5: 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5&kandrostan~di- metyljodid.

Denna förening framställdes på sätt som angives i Exempel 2 med användning av 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo- Sñkandrostan och metyljodid som utgångsmaterial. Utbyte: 88% 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D~homo-5$randrostan- aimetyljoaid. smä1tgunkt= 306-31o°c (sönderdelning). ßt]š5= o° (c = 1%, i vatten). NMR-spektrum: 0,51 (19 cH3); 1,48 (18 CH3); 2,88; 2,93 (17a-NCH3) 3,10 (Sß-NCH3). åsaavoz-s 18 Analys för C26H48N2I2: _, - beräknat C, 49,21%, H, 7,57%, N, 4,41%; funnet C, 49,10%, H, 7,31%, N, 4,19%.

Exempel 6: 36?(4-dimetyl-piperazino)-17a-dimetyl-17a-aza-D-homo-56: androstan-dibromid. 2 g (0,005 mol) 3ü:(4-metyl-piperazino)-17a-metyl-17a-aza- --D-homo-Süäandrostan löstes i en blandning av 25 ml aceton och 25 ml metylenklorid. Den så erhållna lösningen försat-' tes därefter med en lösning av 2,85 g (0,03 mol) metylbro-H mid i 19 ml aceton. Reaktionsblandningen fick stå vid rums- temperatur i 24 timmar, varpå de utfällda kristallerna.av- filtrerades. De tvättades omsorgsfullt med en blandning av aceton och metylenklorid 1:1. Produkten löstes i etanol och den kvartära produkten utföll vid tillsats av eter. gt- äytg: 2,6 g %87,2%) Süš(4-dimetyl-piperazino)-17a-dimetyl- 17a-aza-D-homo-Sfirandrostan-dibromid. Smältpunkt: 284-286°C (sönderdelning). Åfšs = +2,2° (C = 1%, i vatten). NNE- spektrum: 0,78 (19 CH3); 1,45 (18 CH3 ; 2,93 (17a-NCH3); 3,10; 3,15 (34-dimetyl-piperazin).

Analys för C27H51N3Br2: beräknat C, 56,15%, H, 8,83%, N, 7,27%, Br, 27,27%; funnet C, 56,00%, H, 8,60%, N, 7,02%, Br, 27,50%.

Den som utgångsmaterial använda föreningen 3ür(4-metyl-piper- azino)-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Hïrandrostan framställdes på följande sätt: ¶Xr(4-metyl-piperazino)-17-oxo-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. 12 g (0,031 mol) 3ß-mesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-5$randro- stan löstes i 72 ml N-metylpiperazin. Lösningen kokades un- der återflöde i 22 timmar, varpå den kyldes till rumstem- peratur. Den utfällda, kristalliniska produkten avfiltrera- des, tvättades med vatten vid en temperatur av 5°C till dess att den blev fri från N-metylpiperazin, varpå den torkades vaosvos-s 19 vid en temperatur mellan 60 och 70° till viktkonstans.

Den kristalliniska produkten renades genom kokning i aceto- nitril. Utbyte: 10,2 g (84,1%) 3Uë(metyl-piperazin)-17- oxo-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. Smältgunk : 268-270OC. Ã$]š5 = +11,3° (o = 1%, i kloroform). IR-sgektrum: 1680 cm-1 amid I. NMR-sgektrum: 0,80 (19 cH3); 1,13 (18 cH3); 2,27 (41metyl-piperazin).

Analys för C24H41ON3: beräknat C, 74,41%, H, 10,59$, N, 10,85%; funnet C, 74,20%, H, 10,36%, N, 10,61%. 36%(4-metyl-piperazino)-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. 7 g (0,018 mol) 3U?N-metylpiperazino-17-oxo-17a-aza-D-homo-HR- androstan löstes i 140 ml torr dioxan, varoå 7 g litium~alu- miniumhydrid sattes till lösningen under en kväveström och kraftig omröring.

Reaktionsblandningen kokades i en kolv försedd med åter- flödeskondensor och CaCl2-rör under en kväveström i 32 tim- mar. Reaktionsblandningen kyldes därefter till 10°C, var- på överskott på litium-aluminiumhydrid sönderdelades med ml vatten under kraftig omröring och en intensiv ström av kväve.

Fällningen som bestod av litiumhydroxid och aluminiumhydroxid avfiltrerades och tvättades flera gånger med dioxan. Dioxan- lösningen indunstades till torrhet och återstoden kristalli- serades i acetonitril. Utbyte: 6,0 g (89,0%) 3üE(4-metyl- pierazino)-17a-aza-D-homo-Sflëandrostan. Smältgunktz 119-120°C. flxjš5= +2,s° (c = 1%, i kloroform). NMR-sgektrum: 0,60 (19 CH3); 1,03 (18 CH3); 2,27 (4*metyl-piperazin); 2,80 (17-CH2).

Analys för C24H43N3: beräknat C, 77,21%, H, 11,52%, N, 11,26%; funnet C, 77,00%, H, 11,31%, N, 11,02%. 'rtaoavoz-a zo_ 3ü%(4-metyl-piperazino)-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5N&andro- stan. I 4,1 g (0,010 mol) 3UëN-metyl-piperazino-17a-aza~D-homo-HN: androstan löstes i en blandning av 48 ml myrsyra och 37 ml formaldehyd och reaktionsblandningen kokades under återflö- de i 2,5 timmar. Därefter sattes till reaktionsblandningen ytterligare en portion om 37 ml formaldehyd och kokningen fortsattes i ytterligare 2 timmar. Reaktionsblandningen in- dunstades därefter nästantill torrhet och indunstningsåter- stodens pH injustêraåes På10 med en 5%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Den utfällda, amorfa produkten avfiltrera- de$,tvättades till neutralitet med vatten och torkades vid en temperatur av 50-60°C i vakuum. Produkten kristallise- rades i eter. Utbyte: 3,3 g (77,64%) 3Gf(4-metylepiperazino)- -17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sürandrostan. Smältpunkt: 152- 15s°c§ ßgyâs = +1a,s° (C = 1%, i kloroform). ygg-sEektrum= 0,77 (19 CH3); 0,82 (18 CH3); 2,18 (17a-NCH3); 2,26 (4- metylpiperazin). - Analys för C25H45N3: beräknat c, 77,s1%, n, 11,62%, N, 1o,as%; funnet c, 71,3o%, H, 11,4o%, N, 1q,eo%.

Exemgel 7: 3Nëpyperidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5M&androstan-dimetyl- jodid.

Denna förening framställdes på sätt som angives i Exempel 2 med användning av 3Nëpyperidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-SNE androstan och metyljodid som utgångsmaterial. Utbyte: 85% 3ü:pyperidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Süëandrostan-dimetyl- joaia. smä1t2unkt= 274-27e°c. ßïšs = +32,2° (t_= 1%, 1 vat- ten). ' ' Analys för C27H50N2I2: beräknat _ funnet , C, 49,10%,> ß, 7,41%, 'N,_4,00%, I, 38,40%.

C, 49,39%, H, 7,62%, N, 4,26%, I, 38,70%; 1808703-8 21 Bdrpyperidino-17-oxo~17a-aza-D-homo-Sürandrostan. Denna före- ning framställdes på sätt som angives i Exempel 1c med an- vändning av 3ß-mesyl-oxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-3¥ëandrostan och piperidin som utgångsmaterial. Utbyte: 90% 3Uëpyperi- dino-17-oxo-17a-aza-D-homo-ÉK-androstan. Smältpunkt: 270- 272oC. }É]š5 = +13,7° (c = 1%, i kloroform). šgzspektrumz 1675 cm* amid 1.

Analys för C24H40N2O: beräknat C, 77,41%, H, 10,75%, N, 7,52%; funnet C, 77,19%, H, 10,50%, N, 7,31%. 3Uëpyperidino-17a-aza-D-homo-Sürandrostan. Denna förening framställdes på sätt som angives 1 Exempel 1d genom reduk- tion av 3üëpiperidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sflëandrostan med litiumaluminiumhydrid. Utbyte: 81% 3Urpyperidino-17a- aza-D-homo-Sßëandorstan. Smältpunkt: ¶08-110oC. ÅJÉS = +7,6° (c = 1%, i kloroform).

Analys för C24H42N2: beräknat C, 78,21%, H, 11,73%, N, 7,69%; funnet C, 78,03%, H, 11,54%, N, 7,79%.

Büëpyperidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. Denna förening framställdes på sätt som angives i Exempel 1e ge- nom alkylering av Bflëpiperidino-17a-aza-D-homo-Sflëandrostan med en blandning av myrsyra och formaldehyd. Utbyte: 85% 36rpyperidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sfirandorstan. êmëlt- 931359 17e-177°c. [Wff = +17,s° (c = 1%, i kloroform).

Analys för C25H44N2: beräknat C, 80,64%, H, 11,82%, N, 7,52%;_ funnet C, 80,73%, H, 11,58%, N, 7,72%.

Exempel 8: 30ëpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-äirandrostan-dietan- sulfonat. vsosvosêa 22 2 g Bdkpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Svëandrostan _ löstes i 30 ml torr etanol, varpå 1,2 g etansulfonsyra sattes till lösningen. Därefter avdestillerades 2/3 av etanolen och återstoden försattes med 50 ml eter. Den ut- fällda, vita, kristalliniska substansen avfiltrerades, tvättades omsorgsfullt med flera portioner eter och tor- kades över fosforpentoxid i vakuum. Utbyte: 3,0 g (93,7%) Sdëpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Süšandrostan-di- etansulfanat. smä1tBunkt= 268-27o°c. (sönaeraelning). ,ß$]š5= +62° (c = 1%, i vatten).

'Analys för c28H54s2N2o6-H2o= beräknat: C, 58,13%, H, 9,34%, N, 4,48%; funnet C, 57,92%, H, 9,10%, N, 4,62%.

Exempel 9: Injektionslösning. g Süëpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sflëandrostan- diemtylbromid löstes i 2.000 ml pyrogenfri, fysiologisk natriumkloridlösning och den så erhållna lösningen fylldes på ampuller. I en 2-ml brun ampull fylldes 1 ml av den ovan angivna injektionslösningen. Ampullerna steriliserades på i och för sig känt sätt.

Jämförelseexempel: I syfte att styrka att de nya föreningarna enligt före- liggande uppfinning uppvisar en överraskande battre fysio- logisk verkan än de föreningar som är kända genom J; Chem.

Soc. (London) 1974, sid. 1974-1979 och J. Pharm. Pharmac EÉ (1974) sid. 871-877 har verkan av den kända föreningen HS-310 eller chandoniumjodid (denna förening omnämnes i båda de anförda artiklarna) jämförts med föreningen RGH- 4201 enligt föreliggande uppfinning, nämligen_3-Nèpyrro- lidino-17-Uëmetyl-17-Uèaza-D-homo-5U%androstan-dimetobro- mid, vars vars framställning åskådliggöres i Exempel 1. 7808703-8 23 -Försök på blandrashundar i vaket tillstånd.

Först fastställdes de doser av båda substanserna som or- sakade fullständig paralysi. Deras effektiva neuromusku- lära blockeringsdoser var 100 pm/kg kroppsvikt. Denna dos administrerades intravenöst till 5-6 djur för varje substans, upplöst i fysiologisk saltlösning. Efter behand- lingen respirerades hundarna artificiellt. Insättandet av verkan definierades som den tid som krävdes för huvudfall, medan återställande definierades som den tid som krävdes till spontan respiration, “huvudhâllnings"-reflex och nor- mal postura (slut på paralysi). Data vid den jämförande undersökningen (medelvärde 3 standardmedelfel) återges i tabell I nedan. 2. Försök på anestetiserade, artificiellt Ventilerade katter Hankatter anestetiserades intraperitonealt med en bland- ning av(X-kloralos och pentobarbitonnatrium. Artificiell respiration upprätthölls under försöken. De indirekt fram- kallade maximala muskelkontraktionerna registrerades sam- tidigt. Den genomsnittliga dos av RGH-4201 och ohandonium- jodid som krävdes för att framkalla en 50%-ig minskning - ED50 - av muskelkontraktionerna fastställdes genom intra- venös administrering av flera doser av båda substanserna.

Dessutom uppmättes inträdandet och durationen av verkan.

Verkansdurationen vid EDSO-blockad beräknades med ledning av svars-tidskurvorna, som erhölls från ett antal värde- par (respektive duration tillhörande den procentuella in- hibitionen). De använda regressionsekvationerna var för Chandonium och RGH-4201 Y = 3,0987x tibialismuskel Y = 4,0806x Y = 4,0215x soleusmuskel Y = 4,5705x.

Resultaten är sammanfattade i tabell II. veosvoz-s 24 Slutsatser: Av de sida vid sida utförda försöken framgår klart att föreningen enligt uppfinningen verkar mycket_snabbare på testdjuren när det gäller att relaxera musklerna och vida- re är den relaxerande verkan hos föreningen enligt uppfin- ningen icke så långvarig som vid den kända föreningen HS- 310, vilket innebär att normal muskelfunktion kan återupp- tagas snabbare vid administrering av en förening enligt uppfinningen. 7808703-8 @fläoHnOvmEflfl|GmflwOuwømlmuflm|m|0Eon|0|mNm|mmHm|ß~|amumE|muHm¶ßF|0øfiwflHoHu>m|muHn|m u fomvlmom fo.o v Q n xx f_o V Q u N x~.~fl«.wP xN.~«w.«P xxf.fPfi~.fF @.«HQ.>~ mn: oo, ssflnownmnu w.oHw.w w.QHß.> «.QH>.m F.~Hm.ßf mn: °o_¶ fomwlmwm Hwwfimø Hwmflmø fiwwfiww Hwmfimw .wäwumwnmum Iwawumwcmuw Iwñwumwnmvw lwäwumwnmuw flwwHm>Hwwwz «m@~m>Hw@@z fiwwHm>Hwwwz fiwø~m>Hwwws ^mx\m1V flwwfimnmm dfiE.flwNHmH .:fiE.:mxmHwwHwmnflGHHw: .cfië .floflumnflm .Mmm uflnw wflwnwumfiflflw Hmflwš .mm wa uflfiw Iwøbßß bm wmnmflfimumnmwfl |mwH flmßfloßw .flHmmUS>5m Hßudd Hmm m0©|>H lmxmd .ÜQMUWHHHQ Pfiøfiflxw H .HMHUÜÜSMNHÜCWAÅ flafiflflfimvfißflmv .S00 _.ON«~IIÜM.. xwß UMÜMNÜ ÜÜGNHÜNMHÜHHÜMMÜÉ H AQHm4B 26 '78087 03- 8 Aæmmv HHm>H0#SflmQmUfiufiOM N ^m_>m|m.Nmv A«~ßßlN-«v m.~f f.w_ f.m«o.wm °.wfiF.«m m.m« «.wm fmnn ssflnownßßu ^Q.mmP1m.~mV x.«.>~F|~.@wv m.oF ~.~P w.m«o.mm o_w««.«> N.mPP w.«of omun Fo~«|mwm Hwmflww Hwwfiwø Hwmflww Hwmflmø |ÜEÜHßÜflÜPW IÜÉÜHÜÜÉÜÜM |ÜEÜHNÜGÜUw IÜEÜHÜÜCÜÜW «@øuw>H@wws flwøHm>Hwøwz flwwHm>Hmwoz Hwø~m>Hwmwz fiwxmøafimfia HÜÅMÜEMÜÜHOW HÜÅWÜEHÜHQHÜ HÜMMÜEWÖÜHOW HÜMWÜEHÜHQHP HÜÅWÜEWÜÜHOW lfifl ÜHEflH% Høfiw Awwmñ Asus Oman wfi> nofiumuøa cmmvøønmøm~»cflwnmxHw> .>.fl mx\m1omnm Hmuqa |mxwq zoo lmflflmfinflu mm n0flnmndwmnmxnm> som wønmwwnusflwcm HÜU#flM UÜMHÜWHQUHWÜÉN MCE HÜHMMÜÉWÜGHOM HH QANNQB xHw> »mufl>fiuMømmQflumMooHA HmH5xm5E0n5wZ.HH

Claims (6)

10 15 20 25 30 veoavos-3 PATENTKRAV

1. Kvartära salter av 3-amino-17a-aza-D-homoandrostan- derivat med den allmänna formeln Ia _ 'l 21+) CH 1 3 N H2 2A” Ia /uzexzwïx I _ N Rqšuxaztf L J där R1 representerar en metylengrupp eller en grupp ,N-CH3, :<2 med vardera 1-4 kolatomer, A representerar en halogenatom, representerar en alkyl- eller alkenylgrupp n är 1 eller 2 och|\>representerar en Nä eller ß-konfigura- tiøn, varvid R2 är bunden vid kväveatomen i gruppenj2N-CH3 om R1 representerar en sådan grupp_:N*CH3.

2. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n Bükpyrro- lidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5ü>androstan-dimetyljodid.

3. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n 3ß-pyrro- lidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-SCC-androstan-dimetyljodid.

4. Förening enligt krav 1, n ä m 1 i g e n 3Urpyrro- lidino-17a-metyl-17a-aza-D~homo-Hrandrostan-dimetylbromiá,

5. Förening enligt krav 1, n ä m 1 i g e n 3ß-pyrro- lidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sdëandrostan-dimetylbromid.

6. Sätt att framställa kvartära salter av 3-amino-17a-aza- -D-homo-Hïëandrostanderivat med den allmänna foremln Ia 10 15 20 25 30 35 7808703-8 R;/,(CH2)ñ\ï§r / š:L(CH2)2 L .- Ia mø- vari R1 representerar en metylengrupp eller en grupp _ >'N-CH3, R2 representerar en alkyl- eller alkenylgrupp med vardera 1-4 kolatomer, A representerar en halogenatom, n är 1 eller 2 ochn) representerar enßl- eller ß-konfigu- ration, varvid R2 är bunden vid kväveatomen i gruppen >N-cH3 k ä n n e t e c k n a t om R1 representerar en sådan grupp;>N-CH3, av, att en förening med den all- männa formeln II H N II där R4 representerar en bC- eller ß-hydroxylgrupp, omsättes med en alkan-, aryl- eller en aralkansulfonsyrahalogenid, varpå en så erhållen förening med den allmänna formeln III H N III Ra f: där R3 representerar en alkan-, aryl- eller aralkansulfonyl- oxigrupp, omsättes med en heterocyklisk amin med den all- männa formeln IV 7808703-8 å? /' (CH2)n\ RI NH Iv g (cH2)2 j där R1 och n har ovan angivna betydelser, varpå man redu- 5 cerar ett så erhållet 3-aminoderivat med den allmänna for- meln V V R N . 1\mz)2/ H där R1, n och symbolenlv har ovan angivna betydelser och en så erhållen förening med denna allmänna formeln VI 15 H N VI X (CH2)n\ R1 N zo \ (cflnz/ H: där R1, n och symbolenrv har ovan angivna betydelser, be- handlas med ett metyleringsmedel, varpå man omvandlar en så erhållen förening med den allmänna formeln I 25 C33 N / (mån N till ett kvartärt salt därav med den allmänna formeln Ia.