SE436885B - Nya kvartera salter av 3-amino-17a-aza-d-homoandrostan-derivat och forfarande for framstellning derav - Google Patents
Nya kvartera salter av 3-amino-17a-aza-d-homoandrostan-derivat och forfarande for framstellning deravInfo
- Publication number
- SE436885B SE436885B SE7808703A SE7808703A SE436885B SE 436885 B SE436885 B SE 436885B SE 7808703 A SE7808703 A SE 7808703A SE 7808703 A SE7808703 A SE 7808703A SE 436885 B SE436885 B SE 436885B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- aza
- homo
- methyl
- general formula
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63H—TOYS, e.g. TOPS, DOLLS, HOOPS OR BUILDING BLOCKS
- A63H1/00—Tops
- A63H1/32—Whirling or spinning discs driven by twisted cords
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
10
z_o
vensvoz-a
2
H
N' O
V
,//(CH2%ï\_ J
R N '
1\\\(GE)í/ H
där de allmänna symbolerna har_ovan angivna betydelser; och
' H
.N
VI
/, KH2H;\
R1\(o¶)/ - '
2 2 H ~
där de allmänna symbolerna har ovan angivna betydelser, är
nya föreningar, som tidigare aldrig beskrivits i littera-
turen. De strukturellt närmast besläktade kända föreningar-
na beskrives i den brittiska patentskriften nr 1 345 971.
Dessa föreningar är 17-aza-pregnanderivater och uppvisar
baktericid aktivitet och en kolesterolhalten minskande ak-
tivitet.
Föreningarna_ _ - H
II
där R4 är en m: eller fö-hydroxylgrupp , som användes som ut-
gångsmaterial, är välkänd och har exempelvis beskrivits i
Tetrahedron 21 (4), 734-57 (1965): Helv. Chim. Acta 38,
1404 (1955).
De-nya föreningarna Ia har värdefulla fysiologiska egenska-
per och är utmärkta icke-depolariserande neuromuskulära«
blockeringsmedel med kort aktivitetsperiod.
vøaavoz-a
Speciellt föredragna föreningar enligt förevarande uppfin-
ning innefattar följande föreningar:
Bübpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5U%androstan-di-
metyljodid;
3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5randrostan-di-
metyljodid;
3ß-pvrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5Urandrostan-di-
metylbromid;
och den mest föredragna föreningen är
Bürpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-BR-andrastan-di-
metylbromid.
Det är ett välkänt faktum, att man inom terapin först och
främst använder de muskelavslappande medel, som har en mera
gynnsam effekt, dvs, är lätta att reglera, och som är av
icke-polariserande, dvs kompetitiv typ [Negwer (1971) Ä82L7,
exempelvis pankuroniumbromid. Dessa föreningar har i all-
mänhet prolongerad aktivitet och som muskelavslappande me-
del med kortvarig aktivitet användes nästan uteslutande den
depolariserande föreningen suxametonium [Negwer (1971) 228Q]}
Hittills har man inom terapin aldrig använt något muskel-
avslappande medel, som har kort aktivitetsperiod och som
tillhör de icke-depolariserande medlen. Ändamålet med före-
varande uppfinning är att tillhandahålla föreningar, som
har ungefär samma aktivitetsperiod som suxametonium men
som tillhör de icke-polariserande föreningarna; De nya
föreningarna är därför lätta att reglera under den terapeu-
tiska applikationen.
Föreningarna enligt förevarande uppfinning är kompetitiva
neuromuskulära blockeringsmedel, dvs inhiberar transmissionen
75087 03 - 8
av nervstimulus till de tvärstrimmiga musklerna. Dessa
föreningars aktiviteter kan kompenseras medelst acetyl-
kolinesterasinhibitorer, dvs fizostigmin. De har ingen
inverkan på blodcirkulationen och på den endokrina ak-
tiviteten.
Föreningarnas enligt förevarande uppfinning potens och ak-
'tivitetsperiod har provats på anestetiserade kattor och
_på hundar i vaket tillstånd. På anestetiserade kattor sti-
mulerades peronealnerven elektriskt och den motsvarande _
kontraktionenav tibialismuskeln registrerades. De i.v. do-
ser av de olika testföreningarna, som minskade kontraktio-
nen till hälften av de ursprungliga värdena, bestämdes
(ED50-värdena). I nedanstående tabell I är ED50-värdena och
de motsvarande aktivitetsperioderna sammanställda. Med Fak-
tivitetsperiod" avses det genomsnittliga intervallet mel-
lan det första tecknet på testföreningarnas effekt och
återställandet av normala muskelkontraktioner. För varje
testförening undersöktes 4 doser och för varje dos 6 för-
söksdjur. Som referensförenig användes suxametonium, som
är en känd förening med vidsträckt användning som neuro-
muskulärt blockeringsmedel med kort aktivitetsperiod.
Det visade sig, att föreningarna enligt förevarande upp-
finning medför en neuromuskulär blockering,_som_är av
ungefär samma varaktighet som den blockering, som in-
duceras av suxametonium.
För varje testförening användes 6 vakna hundar och på var
och en av dessa försöksdjur administrerades 4 doser, som
gav total muskelrelaxation, varpå tiden mellan administra-_
tionen och den totala muskelrelaxationen liksom även ti-
den mellan administrationen och aktivitetens försvinnande
bestämdes. De så erhållna experimentella data är samman-
ställda i tabell II. Det har visat sig, att tiden för för-g
svinnandet är kortare för de nya föreningarna än för suxa-
metonium.
18087 03 ' 8
Tabell I
Förening ED50, Aktivitets-
mcg/kg period , min .
3Uèpyrrolidino-17a-mety1-17a~aza-D-
homo-ål-androstan-dimetylbromid 100 11,2
Bßkpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D- _
homo-HM:androstan-dimetyljodid ' 120 1 12,4
3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-azavD-
homo-5randrostan-dimetylbromid 125 ' 13,0
3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-
homo-Süèandrostan-dimetyljodid 105 12,6
Suxametonium 60 11,0
veoavoz-s
Tabell II
Förening* Dos Tid till max. Aktivi-
effekt, sek. tetspe-
riod, min.
Bfišpyrrolidino-17a-metyl-
17a-aza-D-homo-5Nèandro-
-stan-dimetylbromid 100_ 18 8,6
Süëpyrrolidino-17à-metyl-
17a-aza-D-homo-5dëandro-
stan-aimetyljoaia 1oo 19 ' 8,5
3ß-pyrrolidino-17a-metyl-
17a-aza-D-homo-5Uèandro-
stan-dimetylbromid 100 21 9,5
3ß-pyrrolidino-17a-mety1-
17a-aza-D-homo-5U}andro-
stan-dimetyljodid 100 17 8,8
suxametonium _ 1oo 16l 10,3
nmvoz-a i
De biologiskt aktiva föreningarna enligt förevarande upp-
finning användes för farmakologiska ändamål i form av kon-
ventionella farmaceutiska beredningar.
Föreningarna enligt uppfinningen kan beredas till farma-
ceutiska blandningar på konventionellt sätt.
Sålunda avses enligt en annan utföringsform av förevarande
uppfinning farmaceutiska beredningar innehållande minst en
förening med formeln Ia tillsammans med en farmaceutisk
bärare eller excipient.
De farmaceutiska beredningarna enligt förevarande uppfin-
ning är framför allt lämpliga för parenteral administration.
Som farmaceutiska bärare användes olika inerta substanser,
som icke reagerar med de aktiva beståndsdelarna, exempel-
vis vatten. Beredningarna kan också steriliseras.
Beredningarna kan också innehålla olika tillsatser, som
förändrar det osmotiska trycket, exempelvis salter eller
buffertsubstanser.
För framställning av injicierbara lösningar löser man de
aktiva beståndsdelarna i en pyrogenfri, fysiologisk natrium-
kloridlösning eller i två gånger destillerat vatten till
beredningar med en koncentration av den aktiva beståndsde-
len uppgående till mellan 0,5 och 10 mg/ml. De injicierbara
lösningarna steriliseras därefter och fylles under sterila
betingelser på ampuller.
För behandling av vuxna patienter administreras de aktiva
beståndsdelarna i en dos om 0,1 - 0,5 mg/kg kroppsvikt. De
användes med fördel för underlättande av kortvarig medicin-
behandling, framför allt vid kirurgintubation, behandling
av frakturer, sträckningar, och de kan också användas vid
behandling av chocktillstånd som muskelavslappande medel.
1808703-8
Föreningarna med den allmänna formeln Ia kan framställas
pâ följande sätt, vilket innebär en ytterligare utförings-
form av förevarande uppfinning:
En känd föreningmed den allmänna formeln II, där R4 har
ovan angiven betydelse, omsättes med en alkyl-, aryl-
eller aralkylsulfonsyrahalogenid för framställning av en
förening med den allmänna formeln III, där R3 har ovan
angiven betydelse. Denna sistnämnda förening III omsättes
“ därefter med ett heterocykliskt aminderivat med den all-E
männa formeln IV
//” (CH2)n~\\
R1 NH
g (cH2)2 j
IV
där R1 och n har ovan angivna betydelser, varpå den så er-
hållna föreningen med den allmänna formeln V, där R1, n
och symbolenrxlhar ovan angivna betydelse, reduceras till
en förening med den allmänna formeln VI, där R1, n och
symbolenou har ovan angivna betydelse, som metyleras till
en förening med den allmänna formeln I, där R1, n och sym-
bolencxlhar ovan angivna betydelse, vilken omsättes med en
alkyl- eller alkenylhalogenid till ett motsvarande kvar-
tärt salt med den allmänna formeln Ia, där R1, R2, A, n
och symbolenfld har ovan angiven betydelse.
Enligt en föredragen utföringsform av sättet enligt upp-
finningen framställes föreningarna Ia på följande sätt:
En känd förening med den allmänna formeln II [Tetrahedron
21(4), 743-57 (1965); Helv. Chim. Acta 38, 1404 (1955L7
omsättes med en sulfonsyrahalogenid, företrädesvis med
meuæsulfonsyraklorid eller p-toluensulfonsyraklorid, i
en tertiär amin eller i en blandning av en tertiär amin,
exempelvis pyridin, och ett gentemot reaktionen inert:
lösningsmedel, företrädesvis metylenklorid, vid en
'røoavos-:z
temperatur under 30oC, företrädesvis vid 5-10°C. När
reaktionen avklingat, hälles blandningen i vatten, den ut-r
fällda produkten avfiltreras, frigöres från den tertiära
aminen genom tvättning med en utspädd syra och därefter
med vatten, eller alternativt extraheras produkten med
metylenklorid för eliminering av den tertiära aminen.
Till ett på detta sätt erhållet alkyl- eller aralkylsul-
fonsyraderivat III sättes en 5- eller 6-ledad hetero-
cyklisk amin innehållande en eller två kväveatomer,
företrädesvis pyrrolidin, N-metylpiperazin eller piperi-
din och blandningen hålles vid en temperatur under 140°C,
företrädesvis vid blandningens kokpunkt, eventuellt i när-
varo av ett lösningsmedel, till dess att reaktionen av- _
klingat. Därefter avdestilleras överskottet på hetero-
cyklisk amin och eventuellt det gentemot reaktionen inerta
lösningsmedlet, återstoden tritureras med vatten, avfilt~
reras och tvättas med vatten för eliminering av hetero-
cyklisk amin, eller alternativt indunstas återstoden,
tritueras med ett lämpligt lösningsmedel, företrädesvis
med aceton eller acetonitril, och avfiltreras. Om så öns-
kas renas den erhållna produkten genom omkristallisation
eller kokning. Den på detta sätt erhållna föreningen V
reduceras med en komplex metallhydrid, företrädesvis li-
tium-aluminiumhydrid eller natrium-bis-[2-metoxietoxi]-
-litium-aluminiumhydrid i ett gentemot reaktionen inert
lösningsmedel, exempelvis tetrahydrofuran eller dioxan,
företrädesvis vid reaktionsblandningens kokpunkt. Reak-
tionen avslutas på en tid mellan 1-2 och 40-50 timmar.
Därefter sönderdelas reduktionsmedelsöverskottet på i och
för sig känt sätt, exempelvis vatten eller etylacetat i
närvaro av kväve, den bildade fällningen avfiltreras och
tvättas flera gånger, företrädesvis med det lösningsmedel,
som användes som reaktionsmedium. Sedan lösningsmedlet
och tvättvätskan indunstats, kristalliseras återstoden.
Den så erhållna föreningen VI metyleras på följande sätt:
*rsnevoz-a
Föreningen löses i ett överskott på myrsyrafloch formalde-
'hyd och reaktionsblandningen kokas flera timmar. När reak-
tionen avklingat, indunstas blandningen, så att man er-
håller en sirapartad återstod, vilken alkaliseras, ut-
spädes med vatten, filtreras och tvättas till neutrali-
tet med vatten. Den så erhållna föreningen I renas genom
kristallisation i ett polärt lösningsmedel, exempelvis
eter eller aceton.
Föreningarna la framställes ur baserna I genom upplös-
ning av motsvarande förening I i ett gentemot reaktionen
inert lösningsmedel, företrädesvis aceton, eller i en
blandning av aceton och metylenklorid, och en lösning
av en motsvarande alkyl- eller alkenylhalogenid, före-
'trädesvis metylbromid, metyljodid eller allylbromid i
överskott i ett av reaktionsmedium.använt lämpligt lös-
ningsmedel tillsättes. Reaktionen genomföres vid rums-
temperaturen eller vid reaktionsblandningens koktempera-
tur under atmosfärstrycket eller i ett bombrör under ett
övertryck av flera atmosfärer. När reaktionen avklingat,
avfiltreras den utfällda produkten och produkten isoleras,
eventuellt efter avdestillation av lösningsmedlet eller
lösningsmedelsblandningen och överskottet på den kvater-
niserade föreningen, företrädesvis genom behandling med
eter eller aceton. Det ovannämnda lösningsmedlet kan
också sättas direkt till reaktionsblandningen, när den
utfällda produkten avfiltreras, och, om så önskas, om-
kristalliseras.
Sättet enligt uppfinningen belyses ytterligare i följande
icke-begränsande,exempel.
Exemgel 1: _ .
3ürpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-9randrostan-di-
-metylbromid
2 g (0,0055 mol) Éürpyrrolidino-17a-metyl-l7a-aza-D-homo-
?aos1os-a
11
-Sßkandrostan löstes i en blandning av 50 ml torr ace-
ton och 50 ml torr metylenklorid, varpå en lösning av
3,29 g (0,034 mol) metylbromid i 35 ml aceton sattes
till lösningen. Reaktionsblandningen fick stå vid rums-
temperaturen i 32 timmar. Reaktionens fortskridande
övervakades med hjälp av tunnskiktskromatografering. När
reaktionen avklingat, avdestillerades lösningsmedlet
och den utfällda, kristalliniska produkten avfiltrerades,
tvättades omsorgsfullt med en blandning av metylenklorid
och aceton 1:1 och kristalliserades i en blandning av
etanol och eter. Utbyt : 2,49 g (81,4%) av Büëpyrrolidino-
17à-metyl-17a-aza-D-homo-Sflkandrostan-dimetylbromid.
smältgunkt; 2ss-29o°c (sönaerdelning). /oc/š5=g+2s,s'°
(c = 1%, i kioroform). NMR-sBektrum= 0,179 (19 cn¿); 1,49
(18 CH3); 3,11 (3 NCH3), 2,94 (17a NCH3).
Analys för C26H48N2Br2
beräknat: C, 56,93% H, 8,75%, N, 5,10, Br, 29,19;
funnet: C, 56,71 H, 8,60%, N, 5,00, Br, 28,92.
Den som utgångsmaterial använda föreningen Süšpyrrolidino-
17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sübandrostan hade framställts på
ovan beskrivet sätt.
Exempel 1a: _
3ß-mesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sürandrostan.
40 g (0,131 mol) 3ß-hydroxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-5Gèandro-
stan löstes i 600 ml torr pyridin, varpå 20,8 g (0,181 mol)
metansulfonsyraklorid sattes till lösningen under kraftig
omröring, så att temperaturen hölls mellan 0 och 5°C. Den
så erhållna reaktionsblandningen omrördes i ytterligare
3 timmar vid samma temperatur medan reaktionens fortskri-
dande_övervakades med hjälp av tunnskiktskromatografering.
När reaktionen avklingat, sattes pyridinlösningen dropp-
vis till 4.000 ml isvatten, den utfällda produkten av-
filtrerades och tvättades med vatten, med en 2%-ig vatten-
1006703-a
12
lösning av HC1 och återigen med vatten, till dess att
den var pyridinfri och neutral. Den så erhållna pro-
aukten torkaaes vid 60°c 1 vakuum. Utbyte; 48 g (9s,s%)
3ß-mesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sürandrostan. §m§lt-
-33253: 167-1sa°c. AWJZS = +13,9 (c=1%, 1 kioroform).
IR-spektrum: 1170 cm" rfso2); 1160 cm'1_(amia 1);
_NMR-spektrum: 0,82 (19 CH3); 1,15 (18 CH3); 3,00 (3 SO2CH3);
4,60 (3üH); 6,70 (17a NH)..-
Analys för CZOH33/4NS:
C, 62,66%, H, 8,61%, N, 3,65%;
c, 62,4o%, H, 8,40%, N, 3,50%.
beräknat
funnet
Exempel 1b: _
3ß-tosyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Särandrostan.
130 g (0,283 mol) 3ß-hydroxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-5üeandro-
stan löstes i 3900 ml torr pyridin, varpå lösningen försat-
tes med 283 g (1,44 mol) nyligen omkristalliserad p-toluen-
sulfohklorid.Reaktionsblandningen fick stå vid rumstempera-A
turen i 24 timmar, varunder reaktionens fortskridande över-
vakades med hjälp av tunnskiktskromatografering. När reak-
tionen avklingat, sattes pyridinlösningen till 20 l isvat-
ten under kraftig omröring. Den utfällda produkten avfilt-
rerades och tvättades med en 2%-ig vattenlösning av HCl
och med vatten till dess att den var pyridinfri och neu-
tral. Den erhållna produkten torkades vid 60-70°C i vakuum
och kokades i 700 ml aceton under omröring. Utbyteå 158 g
(80,7%) 3ß-tosyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sdbandrostan.
smä1t90nkt=2ss-2eo°c§ flxyš5=--2,2° (c=1%, 1 kloroformj.
IR-spektrum; 1175 cm'1 vys02>; 1665 cm'1 (amia 1). NNR-
spektrum: 0,75 (19 CH3); 1,12 (18 CH3); 2,43 (tosylmetyl);
4,40 (3mH): 6,95 (17a NH). 1
Analys för C26H3704NS:
c, a7,97%, H, 8,06%, N, 3,05%;
_, c, 67,62 DH, 7,82%, N, 2,90%_-
beräknat
funnet
'30
i 7008703-8
13
Exemgel 1c:-
3U&pyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sdëandrostan.
16 g (0,041 mol) 3üEmesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-SM:
androstan löstes i 100 ml pyrrolidin och lösningen kokades
under återflöde i 20 timmar, varpå den fick svalna till
rumstemperatur. Den utfällda, kristalliniska substansen
avfiltrerades och tvättades med vatten, till dess att den
blev fri från pyrrolidin. Moderluten indunstades, indunst-
ningsåterstoden triturerades med vatten, avfiltrerades
och tvättades omsorgsfullt med vatten. De båda kristalli-
niska produkterna kombinerades, torkades vid 60-70°C i
vakuum och kokades i 60 ml acetonitril under omröring._
Utbyte: 13,7 g (91,6%) 3üëpyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D-
homo-äürandrostan. Smältgunkt: 285-288°C. AM/š5= +13,3°
(c=1%, i kloroform). IR-sgektrum: 1660 (amid I); 2880-2500
(N-CHZ) .
Analys för C23H38ON2:
beräknat C, 77,09%, H, 10,61%, N, 7,83%;
funnet C, 76,80%, H, 10,50%, N, 7,70%.
Exempel 1d:
3ü;pyrrolidino-17a-aza-D-homo-Süèandrostan.
,5 g (0,029 mol) 3U&pyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-
-Süëandrostan löstes i 205 ml torr dioxan, varpå 10,5 g
litium-aluminiumhydrid försiktigt sattes till lösningen -
under en ström av kväve. Reaktionsblandningen upphetta-
des till kokning i en apparat försedd med ett CaCl2-rör
och âterflödeskondensor och kokades under âterflöde i
ungefär 30 minuter, varpå den avkyldes till 10°C och
litmmmluminiumhydridöverskottet sönderdelades med 20 ml
vatten under omröring och under en kraftig kväveström.
Fällningen bestående av litiumhydroxid och aluminium-
hydroxid avfiltrerades och tvättades omsorgsfullt med
flera portioner dioxan. Den erhållna dioxanlösningen in-
dunstades till torrhet och återstoden renades genom ut-
'
-beräknat
7808703-8
14
fällning. Utbyte: 9,1 g (9Q,2%) 3N&pyrrolidino-17a-aza-
D-homo-äürandrostan. Smältgunkt: 84-85°C. ÅK/äs = +4,6°
(C = %,i kloroform). NMR-S3ektrum= 0,79 (19 CH3), 1,02
(18 CH3); 2,8 (17 CH2).
Analys för C23H¿0N2: _
C, 80,23%, H, 11,62%, N, 8,13%;
funnet C, 80,01%, H, 11,50%, N, 7,92%.
Exemgel 1e:
Bürpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Süèandrostan.
7,1 g (0,02 mol) Bßèpyrrolidino-17a-aza-D-homo-Hifandrof
stan löstes i en blandning av 85 ml myrsyra och 64 ml form-
aldehyd, varpå blandningen kokades under återflöde i 2,5
timmar. En ytterligare portion om 64 ml formaldehyd sattes
till reaktionsblandningen och denna kokades under återfmö-
de i ytterligare 2 timmar. Reaktionsblandningen indunsta-
des därefter nästan till torrhet och indunstningsâtersto-
dens pH injusterades på 10 med en 5%-ig vattenlösning av
natriumhydroxid. Den utfällda, amorfa substansen avfilt-
rerades, tvättades till neutralitet med vatten och torka-
des vid 50-60°C i vakuum.-Produkten renades genom kokning
med 40 ml eter. Utbyte: 5,6 g (75,9%) 3Urpyrrolidino-17a-
metyl-17a-aza-D-homo-Hifandrostan. SmältEunkt:156-158°C.
A1/š5= +9,8° (c = 1%, i kloroform). NMR-sgektrum:0,77
(19 cH3); 0,83 (18 C213), 2,21 (17a NcH3).
Analys för C24H24N2:
beräknat C, 80,44%, _H, 11,73%, N, 7,82%;
funnet C, 80,20%, H, 11,52%, N, 7,71%.
Exemgel 2:
3$:pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-H[-androstan-dimetyl-
jodid '
2 g (0,0055 mol) 3&ëpyrrolidinof17a-metyl-17a-aza-D-homo-
Süšandrostan-löstes i en blandning av 10 ml aceton och 15
7108703-8
ml etanol vid koktemperaturen, varpå den kokande reak-
tionsblandningen försattes med 4 g (0,028 mol) metyl-
jodid. Kokningen fortsattes i ungefär 60 minuter, Varpå
reaktionsblandningen kyldes till en temperatur under 10°C.
De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med
en blandning av aceton och etanol med den ovan angivna
sammansättningen. Utbyte: 2,8 g (79,09%) 3ü:pyrrolidino-
17a-metyl-17a-aza-D~homo-Sflëandrostan-dimetyljodid. §m§lt-
B_u_n_k_3;_= 293-29s°c (sönderdelning). /ot/š5= +2s,4° (c = 1%
av en vattenlösning). NMR-sgektrumz 0,80 (19 CH3); 1,48
(18 CH3); 2,94 (17a CH3); 3,12 (3wNCH3).
Analys för C26H48N2I2:
beräknat C, 49,21%, H, 7,57%, N, 4,41%;
funnet 7 C, 49,00%, H, 7,60%; N, 4,30%.
Exemgel 3:
Süë(4-metyl-piperazino)-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5Mrandro-
f
stan-diallylbromid.
0,3 g (0,0007 mol) 303(4-metyl-piperazino)-17a-metyl-17a-
aza-D-homo-Hükandrostan löstes i.en blandning av 5 ml ace-
ton och 2 ml metylenklorid,.varpâ lösningen försattes med
1,39 g (0,0114 mol) allylbromid och kokades i 1 timma. Där-
på kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och ut-
späddes med 50 ml eter. Den utfällda fasta substansen av-
filtrerades och kristalliserades i en blandning av etanol
och eter 1:5. Utbyte: 0,40 g (82,13%) 3N&(4~metyl-pipera-
zino)-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5Uëandrostan-diallylbromid.
Smältgunkt: 200-202OC (sönderdelning). ÅK/É5 = +3,6° ( c =
1% vattenlösning)
Analys för C31H55N3Br2:
beräknat C, 59,14%, H, 8,74%, N, 6,67%, Br, 25,43%;
funnet C, 58,91%, H, 8,50%, N, 6,41%, Br, 25,1 %.
'rasens-ae e i
16
Exemgel 4: _
3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sdšandrostan-
dimetylbromid.
Denna förening framställdes på sätt som angives i Exem-
pel 1 med användning av 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-
D-homo-Süëandrostan och metylbromid som utgångsmaterial.
Utbyte: 87% 30-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sflë
enareeten-aimeeylbremia. smä1tEunkt= zvø-zao°c (sönder-
delning). ÅN¥š5= 0° (c = 1%, i vatten). NMR-sgektrumz 0,81
(19 cH3); 1,48 (18 cH3); 2,89; 2,95"(17a NCH3): 3,11
(3f5NcH3). '
Analys för C26H48N2Br2:
beräknat c, 56,938, H, 8,75%, N, 5,1o%,- Br, 29,198;
funnet c, 56,688, H, 8,50%, N, 4,90%, Br, 29,oo%.
3Uëmesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sdšandrostan. Denna före-
ning framställdes på sätt som angives i Exempel 1a med an-
vändning av 3ürhydroxi-17-oxo-17-aza-D-homo-Süçandrostan*
och metansulfonsyraklorid som utgângsmaterial. Utbyte: 87%
Bürmesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sfländrostan. Smältgunktz
174-176°c. finjšs = +0,7e° (e = 1%, 1 kloreferm).
Analys för C20H3304NS: ,
beräknat C, 62,66%, H, 8,61%, N, 3,65%;
funnet C, 62,408, _H, 8,50%, N, 3,45%.
3ß-pyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. Denna
förening framställdes på sätt som angives i Exempel 1c med
användning av Nirmesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-Süšandrostan
och pyrrolidin som utgångsmaterial. Utbyte: 90% Bßrpyrro-
lidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. SmältEunkt:298-
soo°c. ¿&yš5 = +14,2° (e = 1%, 1 klerefermy.
Analys för C23H38N2: -
beräknat C, 77,0Q%,_ H, 10,61%, N, 7,83%;
funnet C, 77,00%, H, 10,40%, N, 7,60%.
7808703-8
17
_3ß-pyrrolidino-17a-aza-D-homo-5Krandrostan. Denna förening
framställdes på sätt som angives i Exempel 1d genom reduk-
tion av 3ß-pyrrolidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sübandrostan
med litium-aluminiumhydrid. Utbyte: 87% 3ß-pyrrolidino-17a-
aza-D-homo-Sdfandrostan. Smältpunkt: 208-210°C. ÅÅZÉ5 =
o,o° (c“= 1%,_i kloroform).
Analys för C23H40N2:
beräknat C, 80,23%, H, 11,62%, N, 8,13%;
funnet C, 79,92%, H, 11,40%, N, 8,00%.
3b-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sürandrostan. Denna
förening framställdes På sätt som angives i Exempel 1e
med användning av en blandning av 35-pyrrolidino-17a-aza-D-
homo-Süëandrostan, myrsyra och formaldehyd som utgångsma-
terial. Utbyte: 78% 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-
-sueanarostan. smä1tEunkt= 148-1so°c. AQJÉ5 = +13,s° (C = 1%,
i kloroform). NMR-spektrum: 0,75 (19 CH3); 0,81 (18 CH3);
2,20 (17a-NCH3).
Analys för C24H42N2 .
beräknat c, so,44%, H, 11,so%, N, 7,60%;
funnet C, 80,19%, H, 11,31%, N, 7,36%.
Exempel 5:
3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5&kandrostan~di-
metyljodid.
Denna förening framställdes på sätt som angives i Exempel 2
med användning av 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-
Sñkandrostan och metyljodid som utgångsmaterial. Utbyte:
88% 3ß-pyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D~homo-5$randrostan-
aimetyljoaid. smä1tgunkt= 306-31o°c (sönderdelning). ßt]š5=
o° (c = 1%, i vatten). NMR-spektrum: 0,51 (19 cH3); 1,48
(18 CH3); 2,88; 2,93 (17a-NCH3) 3,10 (Sß-NCH3).
åsaavoz-s
18
Analys för C26H48N2I2: _, -
beräknat C, 49,21%, H, 7,57%, N, 4,41%;
funnet C, 49,10%, H, 7,31%, N, 4,19%.
Exempel 6:
36?(4-dimetyl-piperazino)-17a-dimetyl-17a-aza-D-homo-56:
androstan-dibromid.
2 g (0,005 mol) 3ü:(4-metyl-piperazino)-17a-metyl-17a-aza-
--D-homo-Süäandrostan löstes i en blandning av 25 ml aceton
och 25 ml metylenklorid. Den så erhållna lösningen försat-'
tes därefter med en lösning av 2,85 g (0,03 mol) metylbro-H
mid i 19 ml aceton. Reaktionsblandningen fick stå vid rums-
temperatur i 24 timmar, varpå de utfällda kristallerna.av-
filtrerades. De tvättades omsorgsfullt med en blandning av
aceton och metylenklorid 1:1. Produkten löstes i etanol
och den kvartära produkten utföll vid tillsats av eter. gt-
äytg: 2,6 g %87,2%) Süš(4-dimetyl-piperazino)-17a-dimetyl-
17a-aza-D-homo-Sfirandrostan-dibromid. Smältpunkt: 284-286°C
(sönderdelning). Åfšs = +2,2° (C = 1%, i vatten). NNE-
spektrum: 0,78 (19 CH3); 1,45 (18 CH3 ; 2,93 (17a-NCH3);
3,10; 3,15 (34-dimetyl-piperazin).
Analys för C27H51N3Br2:
beräknat C, 56,15%, H, 8,83%, N, 7,27%, Br, 27,27%;
funnet C, 56,00%, H, 8,60%, N, 7,02%, Br, 27,50%.
Den som utgångsmaterial använda föreningen 3ür(4-metyl-piper-
azino)-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Hïrandrostan framställdes på
följande sätt:
¶Xr(4-metyl-piperazino)-17-oxo-17a-aza-D-homo-Süëandrostan.
12 g (0,031 mol) 3ß-mesyloxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-5$randro-
stan löstes i 72 ml N-metylpiperazin. Lösningen kokades un-
der återflöde i 22 timmar, varpå den kyldes till rumstem-
peratur. Den utfällda, kristalliniska produkten avfiltrera-
des, tvättades med vatten vid en temperatur av 5°C till dess
att den blev fri från N-metylpiperazin, varpå den torkades
vaosvos-s
19
vid en temperatur mellan 60 och 70° till viktkonstans.
Den kristalliniska produkten renades genom kokning i aceto-
nitril. Utbyte: 10,2 g (84,1%) 3Uë(metyl-piperazin)-17-
oxo-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. Smältgunk : 268-270OC.
Ã$]š5 = +11,3° (o = 1%, i kloroform). IR-sgektrum: 1680 cm-1
amid I. NMR-sgektrum: 0,80 (19 cH3); 1,13 (18 cH3); 2,27
(41metyl-piperazin).
Analys för C24H41ON3:
beräknat C, 74,41%, H, 10,59$, N, 10,85%;
funnet C, 74,20%, H, 10,36%, N, 10,61%.
36%(4-metyl-piperazino)-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. 7 g
(0,018 mol) 3U?N-metylpiperazino-17-oxo-17a-aza-D-homo-HR-
androstan löstes i 140 ml torr dioxan, varoå 7 g litium~alu-
miniumhydrid sattes till lösningen under en kväveström och
kraftig omröring.
Reaktionsblandningen kokades i en kolv försedd med åter-
flödeskondensor och CaCl2-rör under en kväveström i 32 tim-
mar. Reaktionsblandningen kyldes därefter till 10°C, var-
på överskott på litium-aluminiumhydrid sönderdelades med
ml vatten under kraftig omröring och en intensiv ström
av kväve.
Fällningen som bestod av litiumhydroxid och aluminiumhydroxid
avfiltrerades och tvättades flera gånger med dioxan. Dioxan-
lösningen indunstades till torrhet och återstoden kristalli-
serades i acetonitril. Utbyte: 6,0 g (89,0%) 3üE(4-metyl-
pierazino)-17a-aza-D-homo-Sflëandrostan. Smältgunktz 119-120°C.
flxjš5= +2,s° (c = 1%, i kloroform). NMR-sgektrum: 0,60 (19
CH3); 1,03 (18 CH3); 2,27 (4*metyl-piperazin); 2,80 (17-CH2).
Analys för C24H43N3:
beräknat C, 77,21%, H, 11,52%, N, 11,26%;
funnet C, 77,00%, H, 11,31%, N, 11,02%.
'rtaoavoz-a
zo_
3ü%(4-metyl-piperazino)-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5N&andro-
stan. I
4,1 g (0,010 mol) 3UëN-metyl-piperazino-17a-aza~D-homo-HN:
androstan löstes i en blandning av 48 ml myrsyra och 37 ml
formaldehyd och reaktionsblandningen kokades under återflö-
de i 2,5 timmar. Därefter sattes till reaktionsblandningen
ytterligare en portion om 37 ml formaldehyd och kokningen
fortsattes i ytterligare 2 timmar. Reaktionsblandningen in-
dunstades därefter nästantill torrhet och indunstningsåter-
stodens pH injustêraåes På10 med en 5%-ig vattenlösning av
natriumhydroxid. Den utfällda, amorfa produkten avfiltrera-
de$,tvättades till neutralitet med vatten och torkades vid
en temperatur av 50-60°C i vakuum. Produkten kristallise-
rades i eter. Utbyte: 3,3 g (77,64%) 3Gf(4-metylepiperazino)-
-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sürandrostan. Smältpunkt: 152-
15s°c§ ßgyâs = +1a,s° (C = 1%, i kloroform). ygg-sEektrum=
0,77 (19 CH3); 0,82 (18 CH3); 2,18 (17a-NCH3); 2,26 (4-
metylpiperazin). -
Analys för C25H45N3:
beräknat c, 77,s1%, n, 11,62%, N, 1o,as%;
funnet c, 71,3o%, H, 11,4o%, N, 1q,eo%.
Exemgel 7:
3Nëpyperidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5M&androstan-dimetyl-
jodid.
Denna förening framställdes på sätt som angives i Exempel 2
med användning av 3Nëpyperidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-SNE
androstan och metyljodid som utgångsmaterial. Utbyte: 85%
3ü:pyperidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Süëandrostan-dimetyl-
joaia. smä1t2unkt= 274-27e°c. ßïšs = +32,2° (t_= 1%, 1 vat-
ten). ' '
Analys för C27H50N2I2:
beräknat _
funnet , C, 49,10%,> ß, 7,41%, 'N,_4,00%, I, 38,40%.
C, 49,39%, H, 7,62%, N, 4,26%, I, 38,70%;
1808703-8
21
Bdrpyperidino-17-oxo~17a-aza-D-homo-Sürandrostan. Denna före-
ning framställdes på sätt som angives i Exempel 1c med an-
vändning av 3ß-mesyl-oxi-17-oxo-17a-aza-D-homo-3¥ëandrostan
och piperidin som utgångsmaterial. Utbyte: 90% 3Uëpyperi-
dino-17-oxo-17a-aza-D-homo-ÉK-androstan. Smältpunkt: 270-
272oC. }É]š5 = +13,7° (c = 1%, i kloroform). šgzspektrumz
1675 cm* amid 1.
Analys för C24H40N2O:
beräknat C, 77,41%, H, 10,75%, N, 7,52%;
funnet C, 77,19%, H, 10,50%, N, 7,31%.
3Uëpyperidino-17a-aza-D-homo-Sürandrostan. Denna förening
framställdes på sätt som angives 1 Exempel 1d genom reduk-
tion av 3üëpiperidino-17-oxo-17a-aza-D-homo-Sflëandrostan
med litiumaluminiumhydrid. Utbyte: 81% 3Urpyperidino-17a-
aza-D-homo-Sßëandorstan. Smältpunkt: ¶08-110oC. ÅJÉS = +7,6°
(c = 1%, i kloroform).
Analys för C24H42N2:
beräknat C, 78,21%, H, 11,73%, N, 7,69%;
funnet C, 78,03%, H, 11,54%, N, 7,79%.
Büëpyperidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Süëandrostan. Denna
förening framställdes på sätt som angives i Exempel 1e ge-
nom alkylering av Bflëpiperidino-17a-aza-D-homo-Sflëandrostan
med en blandning av myrsyra och formaldehyd. Utbyte: 85%
36rpyperidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sfirandorstan. êmëlt-
931359 17e-177°c. [Wff = +17,s° (c = 1%, i kloroform).
Analys för C25H44N2:
beräknat C, 80,64%, H, 11,82%, N, 7,52%;_
funnet C, 80,73%, H, 11,58%, N, 7,72%.
Exempel 8:
30ëpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-äirandrostan-dietan-
sulfonat.
vsosvosêa
22
2 g Bdkpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Svëandrostan
_ löstes i 30 ml torr etanol, varpå 1,2 g etansulfonsyra
sattes till lösningen. Därefter avdestillerades 2/3 av
etanolen och återstoden försattes med 50 ml eter. Den ut-
fällda, vita, kristalliniska substansen avfiltrerades,
tvättades omsorgsfullt med flera portioner eter och tor-
kades över fosforpentoxid i vakuum. Utbyte: 3,0 g (93,7%)
Sdëpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Süšandrostan-di-
etansulfanat. smä1tBunkt= 268-27o°c. (sönaeraelning).
,ß$]š5= +62° (c = 1%, i vatten).
'Analys för c28H54s2N2o6-H2o=
beräknat: C, 58,13%, H, 9,34%, N, 4,48%;
funnet C, 57,92%, H, 9,10%, N, 4,62%.
Exempel 9:
Injektionslösning.
g Süëpyrrolidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sflëandrostan-
diemtylbromid löstes i 2.000 ml pyrogenfri, fysiologisk
natriumkloridlösning och den så erhållna lösningen fylldes
på ampuller. I en 2-ml brun ampull fylldes 1 ml av den ovan
angivna injektionslösningen. Ampullerna steriliserades på
i och för sig känt sätt.
Jämförelseexempel:
I syfte att styrka att de nya föreningarna enligt före-
liggande uppfinning uppvisar en överraskande battre fysio-
logisk verkan än de föreningar som är kända genom J; Chem.
Soc. (London) 1974, sid. 1974-1979 och J. Pharm. Pharmac
EÉ (1974) sid. 871-877 har verkan av den kända föreningen
HS-310 eller chandoniumjodid (denna förening omnämnes i
båda de anförda artiklarna) jämförts med föreningen RGH-
4201 enligt föreliggande uppfinning, nämligen_3-Nèpyrro-
lidino-17-Uëmetyl-17-Uèaza-D-homo-5U%androstan-dimetobro-
mid, vars vars framställning åskådliggöres i Exempel 1.
7808703-8
23
-Försök på blandrashundar i vaket tillstånd.
Först fastställdes de doser av båda substanserna som or-
sakade fullständig paralysi. Deras effektiva neuromusku-
lära blockeringsdoser var 100 pm/kg kroppsvikt. Denna
dos administrerades intravenöst till 5-6 djur för varje
substans, upplöst i fysiologisk saltlösning. Efter behand-
lingen respirerades hundarna artificiellt. Insättandet av
verkan definierades som den tid som krävdes för huvudfall,
medan återställande definierades som den tid som krävdes
till spontan respiration, “huvudhâllnings"-reflex och nor-
mal postura (slut på paralysi). Data vid den jämförande
undersökningen (medelvärde 3 standardmedelfel) återges i
tabell I nedan.
2. Försök på anestetiserade, artificiellt Ventilerade
katter
Hankatter anestetiserades intraperitonealt med en bland-
ning av(X-kloralos och pentobarbitonnatrium. Artificiell
respiration upprätthölls under försöken. De indirekt fram-
kallade maximala muskelkontraktionerna registrerades sam-
tidigt. Den genomsnittliga dos av RGH-4201 och ohandonium-
jodid som krävdes för att framkalla en 50%-ig minskning
- ED50 - av muskelkontraktionerna fastställdes genom intra-
venös administrering av flera doser av båda substanserna.
Dessutom uppmättes inträdandet och durationen av verkan.
Verkansdurationen vid EDSO-blockad beräknades med ledning
av svars-tidskurvorna, som erhölls från ett antal värde-
par (respektive duration tillhörande den procentuella in-
hibitionen). De använda regressionsekvationerna var för
Chandonium och RGH-4201
Y = 3,0987x tibialismuskel Y = 4,0806x
Y = 4,0215x soleusmuskel Y = 4,5705x.
Resultaten är sammanfattade i tabell II.
veosvoz-s
24
Slutsatser:
Av de sida vid sida utförda försöken framgår klart att
föreningen enligt uppfinningen verkar mycket_snabbare på
testdjuren när det gäller att relaxera musklerna och vida-
re är den relaxerande verkan hos föreningen enligt uppfin-
ningen icke så långvarig som vid den kända föreningen HS-
310, vilket innebär att normal muskelfunktion kan återupp-
tagas snabbare vid administrering av en förening enligt
uppfinningen.
7808703-8
@fläoHnOvmEflfl|GmflwOuwømlmuflm|m|0Eon|0|mNm|mmHm|ß~|amumE|muHm¶ßF|0øfiwflHoHu>m|muHn|m
u fomvlmom
fo.o v Q n xx
f_o V Q u N
x~.~fl«.wP xN.~«w.«P xxf.fPfi~.fF @.«HQ.>~ mn: oo, ssflnownmnu
w.oHw.w w.QHß.> «.QH>.m F.~Hm.ßf mn: °o_¶ fomwlmwm
Hwwfimø Hwmflmø fiwwfiww Hwmfimw
.wäwumwnmum Iwawumwcmuw Iwñwumwnmvw lwäwumwnmuw
flwwHm>Hwwwz «m@~m>Hw@@z fiwwHm>Hwwwz fiwø~m>Hwwws ^mx\m1V
flwwfimnmm
dfiE.flwNHmH .:fiE.:mxmHwwHwmnflGHHw: .cfië .floflumnflm .Mmm uflnw wflwnwumfiflflw Hmflwš
.mm wa uflfiw Iwøbßß bm wmnmflfimumnmwfl |mwH flmßfloßw .flHmmUS>5m Hßudd Hmm m0©|>H lmxmd
.ÜQMUWHHHQ Pfiøfiflxw H .HMHUÜÜSMNHÜCWAÅ flafiflflfimvfißflmv .S00 _.ON«~IIÜM.. xwß UMÜMNÜ ÜÜGNHÜNMHÜHHÜMMÜÉ
H AQHm4B
26
'78087 03- 8
Aæmmv HHm>H0#SflmQmUfiufiOM N
^m_>m|m.Nmv
A«~ßßlN-«v
m.~f f.w_ f.m«o.wm °.wfiF.«m m.m« «.wm fmnn ssflnownßßu
^Q.mmP1m.~mV x.«.>~F|~.@wv
m.oF ~.~P w.m«o.mm o_w««.«> N.mPP w.«of omun Fo~«|mwm
Hwmflww Hwwfiwø Hwmflww Hwmflmø
|ÜEÜHßÜflÜPW IÜÉÜHÜÜÉÜÜM |ÜEÜHNÜGÜUw IÜEÜHÜÜCÜÜW
«@øuw>H@wws flwøHm>Hwøwz flwwHm>Hmwoz Hwø~m>Hwmwz fiwxmøafimfia
HÜÅMÜEMÜÜHOW HÜÅWÜEHÜHQHÜ HÜMMÜEWÖÜHOW HÜMWÜEHÜHQHP HÜÅWÜEWÜÜHOW lfifl ÜHEflH%
Høfiw Awwmñ
Asus Oman wfi> nofiumuøa cmmvøønmøm~»cflwnmxHw> .>.fl mx\m1omnm Hmuqa |mxwq
zoo lmflflmfinflu mm n0flnmndwmnmxnm> som wønmwwnusflwcm
HÜU#flM UÜMHÜWHQUHWÜÉN MCE HÜHMMÜÉWÜGHOM
HH QANNQB
xHw> »mufl>fiuMømmQflumMooHA HmH5xm5E0n5wZ.HH
Claims (6)
1. Kvartära salter av 3-amino-17a-aza-D-homoandrostan- derivat med den allmänna formeln Ia _ 'l 21+) CH 1 3 N H2 2A” Ia /uzexzwïx I _ N Rqšuxaztf L J där R1 representerar en metylengrupp eller en grupp ,N-CH3, :<2 med vardera 1-4 kolatomer, A representerar en halogenatom, representerar en alkyl- eller alkenylgrupp n är 1 eller 2 och|\>representerar en Nä eller ß-konfigura- tiøn, varvid R2 är bunden vid kväveatomen i gruppenj2N-CH3 om R1 representerar en sådan grupp_:N*CH3.
2. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n Bükpyrro- lidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-5ü>androstan-dimetyljodid.
3. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n 3ß-pyrro- lidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-SCC-androstan-dimetyljodid.
4. Förening enligt krav 1, n ä m 1 i g e n 3Urpyrro- lidino-17a-metyl-17a-aza-D~homo-Hrandrostan-dimetylbromiá,
5. Förening enligt krav 1, n ä m 1 i g e n 3ß-pyrro- lidino-17a-metyl-17a-aza-D-homo-Sdëandrostan-dimetylbromid.
6. Sätt att framställa kvartära salter av 3-amino-17a-aza- -D-homo-Hïëandrostanderivat med den allmänna foremln Ia 10 15 20 25 30 35 7808703-8 R;/,(CH2)ñ\ï§r / š:L(CH2)2 L .- Ia mø- vari R1 representerar en metylengrupp eller en grupp _ >'N-CH3, R2 representerar en alkyl- eller alkenylgrupp med vardera 1-4 kolatomer, A representerar en halogenatom, n är 1 eller 2 ochn) representerar enßl- eller ß-konfigu- ration, varvid R2 är bunden vid kväveatomen i gruppen >N-cH3 k ä n n e t e c k n a t om R1 representerar en sådan grupp;>N-CH3, av, att en förening med den all- männa formeln II H N II där R4 representerar en bC- eller ß-hydroxylgrupp, omsättes med en alkan-, aryl- eller en aralkansulfonsyrahalogenid, varpå en så erhållen förening med den allmänna formeln III H N III Ra f: där R3 representerar en alkan-, aryl- eller aralkansulfonyl- oxigrupp, omsättes med en heterocyklisk amin med den all- männa formeln IV 7808703-8 å? /' (CH2)n\ RI NH Iv g (cH2)2 j där R1 och n har ovan angivna betydelser, varpå man redu- 5 cerar ett så erhållet 3-aminoderivat med den allmänna for- meln V V R N . 1\mz)2/ H där R1, n och symbolenlv har ovan angivna betydelser och en så erhållen förening med denna allmänna formeln VI 15 H N VI X (CH2)n\ R1 N zo \ (cflnz/ H: där R1, n och symbolenrv har ovan angivna betydelser, be- handlas med ett metyleringsmedel, varpå man omvandlar en så erhållen förening med den allmänna formeln I 25 C33 N / (mån N till ett kvartärt salt därav med den allmänna formeln Ia.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77RI644A HU175287B (hu) | 1977-08-18 | 1977-08-18 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-amino-17al'fa-aza-d-gomo-androstana,dalee ikh kislotoaddicionnykh i chetvjortichnykh solej |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7808703L SE7808703L (sv) | 1979-02-19 |
SE436885B true SE436885B (sv) | 1985-01-28 |
Family
ID=11001041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7808703A SE436885B (sv) | 1977-08-18 | 1978-08-16 | Nya kvartera salter av 3-amino-17a-aza-d-homoandrostan-derivat och forfarande for framstellning derav |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4200636A (sv) |
JP (1) | JPS5448799A (sv) |
AT (1) | AT364096B (sv) |
AU (1) | AU519292B2 (sv) |
BE (1) | BE869834A (sv) |
CA (1) | CA1110229A (sv) |
CS (1) | CS208658B2 (sv) |
DD (1) | DD138323A5 (sv) |
DE (1) | DE2835987A1 (sv) |
DK (1) | DK363278A (sv) |
FR (1) | FR2400525A1 (sv) |
GB (1) | GB2003479B (sv) |
HU (1) | HU175287B (sv) |
IL (1) | IL55352A0 (sv) |
NL (1) | NL190704C (sv) |
PL (1) | PL113864B1 (sv) |
SE (1) | SE436885B (sv) |
YU (1) | YU40920B (sv) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5229511A (en) * | 1990-10-01 | 1993-07-20 | Anaquest, Inc. | 3-substituted-aminomethyl-3-substituted-oxy-17A-methyl-17A-lower-alkyl-17A-aza-d-homo-5-alpha-androstanes |
US5140022A (en) * | 1990-10-01 | 1992-08-18 | Anaquest, Inc. | 3-acyclic or cyclicaminomethyl-17a-lower-alkyl-17a-aza-d-homo-5-alpha-androstanes |
GB2331988B (en) * | 1997-12-04 | 2003-04-16 | Imperial College | Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase |
ES2258174T3 (es) | 2001-10-18 | 2006-08-16 | Sterix Limited | Compuestos esteroideos para la inhibicion de la sulfatasa esteroidea. |
WO2016084790A1 (ja) * | 2014-11-25 | 2016-06-02 | 第一三共株式会社 | ヒドロナフトキノリン誘導体 |
-
1977
- 1977-08-18 HU HU77RI644A patent/HU175287B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-08-14 IL IL7855352A patent/IL55352A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 AU AU38966/78A patent/AU519292B2/en not_active Expired
- 1978-08-16 CS CS785347A patent/CS208658B2/cs unknown
- 1978-08-16 SE SE7808703A patent/SE436885B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 US US05/934,799 patent/US4200636A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-17 FR FR7824030A patent/FR2400525A1/fr active Granted
- 1978-08-17 NL NL7808543A patent/NL190704C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 DE DE19782835987 patent/DE2835987A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-17 YU YU1970/78A patent/YU40920B/xx unknown
- 1978-08-17 DK DK363278A patent/DK363278A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-08-17 CA CA309,516A patent/CA1110229A/en not_active Expired
- 1978-08-17 AT AT0597078A patent/AT364096B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 DD DD78207348A patent/DD138323A5/xx unknown
- 1978-08-18 BE BE189956A patent/BE869834A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 PL PL1978209122A patent/PL113864B1/pl unknown
- 1978-08-18 JP JP10012778A patent/JPS5448799A/ja active Pending
- 1978-08-18 GB GB7833925A patent/GB2003479B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE869834A (fr) | 1978-12-18 |
US4200636A (en) | 1980-04-29 |
YU197078A (en) | 1982-10-31 |
CA1110229A (en) | 1981-10-06 |
FR2400525A1 (fr) | 1979-03-16 |
YU40920B (en) | 1986-08-31 |
PL113864B1 (en) | 1981-01-31 |
NL190704C (nl) | 1994-07-01 |
CS208658B2 (en) | 1981-09-15 |
SE7808703L (sv) | 1979-02-19 |
DD138323A5 (de) | 1979-10-24 |
AU3896678A (en) | 1980-02-21 |
AU519292B2 (en) | 1981-11-19 |
ATA597078A (de) | 1981-02-15 |
FR2400525B1 (sv) | 1982-06-11 |
GB2003479B (en) | 1982-05-26 |
GB2003479A (en) | 1979-03-14 |
NL7808543A (nl) | 1979-02-20 |
IL55352A0 (en) | 1978-10-31 |
JPS5448799A (en) | 1979-04-17 |
HU175287B (hu) | 1980-06-28 |
DE2835987A1 (de) | 1979-03-01 |
DK363278A (da) | 1979-02-19 |
PL209122A1 (pl) | 1979-06-04 |
NL190704B (nl) | 1994-02-01 |
AT364096B (de) | 1981-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IL49786A (en) | Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3987177A (en) | Vincaminic acid esters | |
DE2160946C3 (de) | aminocarbonsäureamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
US3666764A (en) | Spiroindenylpiperidines | |
DE69121334T2 (de) | DC-89-Derivate als Antitumor-Wirkstoffe | |
DE2854308A1 (de) | Anticholinergische substanzen mit antisekretorischer wirkung, ihre herstellung und verwendung | |
HU184871B (en) | Process for preparing taurine derivatives | |
SE436885B (sv) | Nya kvartera salter av 3-amino-17a-aza-d-homoandrostan-derivat och forfarande for framstellning derav | |
DE2362754C2 (de) | Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
US4499286A (en) | Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof | |
EP0173933B1 (de) | 1,6-Naphthyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2719294A1 (de) | Neue derivate des 1,4-benzodioxans, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
US3592899A (en) | Compositions containing 4-(isoxazol-3 or 5-yl)-pyridinium salts and method of lowering blood sugar levels | |
US5140022A (en) | 3-acyclic or cyclicaminomethyl-17a-lower-alkyl-17a-aza-d-homo-5-alpha-androstanes | |
US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
US3671537A (en) | Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines | |
HU182298B (en) | Process for preparing new 5,6,8,9-tetrahydro-7h-dibenzo/ /d,f/azonine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
DE2221808C2 (de) | Hydrazinopyridazin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Heilmittel | |
US3505340A (en) | 1-substituted-3-substituted imino-1,5,6,7,8,8a-hexahydro-3-h-thiazolo (3,4-a) pyridines and intermediates therefor | |
US5229511A (en) | 3-substituted-aminomethyl-3-substituted-oxy-17A-methyl-17A-lower-alkyl-17A-aza-d-homo-5-alpha-androstanes | |
DE3700825A1 (de) | 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung | |
DE2551235A1 (de) | Aryloxyalkylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
NO170630B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutiskaktive 1-(3-(2-sek.-aminoetoksy)-2-tienyl)-3-fenyl-propanoner og syreaddisjonssalter derav | |
US3513168A (en) | Indeno (1,2-c) pyridines and 2-guanyl derivatives thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7808703-8 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7808703-8 Format of ref document f/p: F |