PL113864B1 - Process for preparing novel derivatives of 3-amino-17a-aza-d-homo-5 alpha-androstane - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3-amino-17a-aza-D-homo- -5a-androstanu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe metylenowa lub grupe =N-CH3, n oznacza 1 lub 2, a linia ^~ oznacza konfiguracje a lub /?, ich soli addycyjnych z kwasami oraz soli czwartorzedowych tych zwiazków o ogólnym wzo¬ rze la, w którym Ri, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia, R* oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa, kazda o 1—4 atomach wegla, z wa¬ runkiem, ze gdy Ri oznacza grupe =N-CH3 wów¬ czas R2 jest przylaczony do atomu azotu tej grupy, i A oznacza atom chlorowca.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i la oraz zwiazki posrednie do ich wytwarzania o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza grupe alkanosulfonyloksylo- wa, arylosulfonyloksylowa lub aralkilosulfonylo- ksylowa, o ogólnym wzorze 5 w którym symbole maja wyzej okreslone znaczenia, oraz o ogólnym wzorze 6, w którym symbole maja wyzej okreslone znaczenia, stanowia nowe zwiazki dotychczas nie opisane w literaturze fachowej.Znane zwiazki o najbardziej zblizonej strukturze przedstawiono w opisie patentowym W. Brytanii nr 1345971. Sa to pochodne 17-aza-pregnanu, które wykazuja dzialanie bakteriobójcze oraz obni¬ zajace poziom cholesterolu we krwi.Zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe a- lub ^-hydroksylowa, stosowany w sposobie wedlug wynalazku jako zwiazek wyj- 10 15 20 25 2 sciowy, jest znany i opisany na przyklad w Tetra- hedron 21(4), 734—57 (1965) i Helv. Chim. Acta 38, 1404 (1955).Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci fizjologiczne, a ich czwar¬ torzedowe sole o ogólnym wzorze la stanowia doskonale nie depolaryzujace srodki blokujace przewodnictwo nerwowomiesniowe, posiadajace krótki okres dzialania.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania pochod¬ nych 3-amino-17a-aza-D-homo-5a-androstanu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole maja wyzej okreslone znaczenia, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli o ogólnym wzorze la, polega na tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4 ma wyzej okreslone znaczenie, z halogenkiem kwasu alkanosulfonowego, arylosulfonowego lub aralka- nosulfonowego, tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R3 ma wyzej okreslone zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z heterocykliczna amina o ogólnym wzorze 4, w którym Ri i n maja wyzej okreslone znaczenia, tak otrzymana 3-aminowa po¬ chodna o ogólnym wzorze 5, w którym Rj, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia, poddaje sie redukcji, tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym Ri, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia poddaje sie reakcji ze srod¬ kiem metylujacym wytwarzajac zwiazek o ogólnym wzorze 1 i ewentualnie przeprowadza sie tak wy- 113 8643 113 864 4 tworzony zwiazek o ogólnym wzorze 1 w jego sól addycyjna z kwasem lub poddaje reakcji z chlor¬ kiem alkilu lub alkenylu wytwarzajac odpowied¬ nia sól czwartorzedowa o ogólnym wzorze la, w którym Ri, R2, A, n i linia ^ maja wyzej okres¬ lone znaczenia.Korzystna realizacja sposobu wedlug wyna¬ lazku polega na tym, ze znany zwiazek o ogólnym wzorze 2 [Tetrahedron 21 (4), 743—57 (1965), Helv.Chim Acta 38, 1404 (1955)] poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu sulfonowego, korzystnie z chlorkiem kwasu metanosulfonowego lub chlor¬ kiem kwasu p-toluenosulfonowego, w aminie trze- .<-•»-€iOFzedewej»-lub-^w mieszaninie aminy trzeciorze- ! *d**¥ej Jtakiej Jalf pirydyna i obojetnego rozpusz- % czalnika organicznego, korzystnie chlorku mety- ' lenu, w temperaturze ponizej 30°C, korzystnie - Pt~V^P- Pp zakonczeniu reakcji mieszanine reak- f cyjna wylewa sie na wode, wytracony produkt odsacza a nastepnie uwalnia od aminy trzeciorze¬ dowej przez przemycie rozcienczonym kwasem a potem woda albo alternatywnie produkt ekstra¬ huje sie chlorkiem metylenu w celu oddzielenia aminy trzeciorzedowej.Do otrzymanej pochodnej kwasu alkano- lub aralkanosulfonowego o ogólnym wzorze 3 dodaje sie piecio- lub szescioczlonowa amine heterocyk¬ liczna zawierajaca jeden lub dwa atomy azotu, ko¬ rzystnie pirolidyne, N-metylopiperazyne lub pipe- rydyne i calosc utrzymuje sie w temperaturze ponizej 140°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalnika, do zakonczenia reakcji. Nastepnie óddestylowuje sie nadmiar heterocyklicznej aminy i ewentualny obojetny rozpuszczalnik, pozostalosc uciera z woda, saczy, przemywa woda w celu usu¬ niecia aminy heterocyklicznej albo alternatywnie pozostalosc odparowuje sie, uciera z odpowiednim rozpuszczalnikiem, korzystnie z acetonem lub ace- tonitrylem i odsacza.Otrzymany produkt w razie potrzeby oczyszcza sie przez rekrystalizacje lub wygotowanie w od¬ powiednim rozpuszczalniku.Otrzymany w ten sposób zwiazek o ogólnym wzorze 5 poddaje sie redukcji kompleksowym wo¬ dorkiem metalu, korzystnie wodorkiem litowo- -glinowym lub dwu(2-metoksyetoksy)glinowodor- kiem litowo-sodowym, w obojetnym rozpuszczal¬ niku, np. czterowodorofuranie lub dioksanie, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej. Reakcja konczy sie po od 1—2 do 40—50 go¬ dzinach. Po zakonczeniu reakcji nadmiar srodka redukujacego rozklada sie w znany sposób, np. woda lub octanem etylu w obecnosci azotu, osad odsacza i kilkakrotnie przemywa, korzystnie roz¬ puszczalnikiem stosowanym jako srodowisko re¬ akcji. Po odparowaniu rozpuszczalnika i cieczy pluczacej pozostalosc krystalizuje sie.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 6 mety¬ luje sie w nastepujacy sposób: zwiazek ten roz¬ puszcza sie w nadmiarze kwasu mrówkowego i formaldehydu i calosc utrzymuje we wrzeniu w ciagu kilku godzin. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine odparowuje sie do syropowatej pozosta¬ losci, która alkalizuje sie, rozciencza woda, saczy i przemywa woda do odczynu obojetnego. Otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 1, który oczyszcza sie przez krystalizacje z polarnego rozpuszczalnika, jak eter lub aceton. 5 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w nietoksyczne, fizjologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami organicznyir.i lub nieorganicznymi, stosujac znane metod/.W organizmach zywych najkorzystniejsze wlai:ci- 10 wosci wykazuja zwlaszcza nieorganiczne sole addy¬ cyjne z kwasami chlorowcowodorowymi oraz orga¬ niczne octany, glikoniany, winiany i alia.iosul- foniany.Zwiazki o ogólnym wzorze la wytwarza sil 15 z zasad o ogólnym wzorze 1. Zwiazek o ogólnym wzorze 1 rozpuszcza sie w rozpuszczalniku obo¬ jetnym, korzystnie w acetonie lub mieszaninie acetonu i chlorku metylenu, i dodaje nadmiar odpowiedniego halogenku alkilu lub alkenylu, ko- 20 rzystnie bromku metylu, jodku metylu lub bromku allilu, w odpowiednim rozpuszczalniku stosowa¬ nym jako srodowisko reakcji. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, pod cisnieniem 25 atmosferycznym lub w bombie reakcyjnej przy nadcisnieniu kilku atmosfer. Po zakonczeniu reakcji wytracony produkt odsacza sie i ewentualnie wy¬ odrebnia produkt po oddestylowaniu rozpuszczal¬ nika lub mieszaniny rozpuszczalników oraz nad- 30 miaru zwiazku czwartorzedujacego, korzystnie przez traktowanie eterem lub acetonem. Rozpuszczalnik ten mozna takze dodac bezposrednio do mieszaniny reakcyjnej przed odsaczeniem wytraconego pro¬ duktu. Produkt w razie potrzeby rekrystalizuje sie. 35 Do szczególnie korzystnych zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku naleza nastepu¬ jace zwiazki o ogólnym wzorze la: dwu(metylojodek) 3a-pirolidyno-17a-metylo-17a- -aza-D-homo-5a-androstanu, 40 dwu(metylojodek) 3/?-pirolidyno-17a-metylo-17a- -aza-D-homo-5 a-androstanu i dwu(metylojodek) 3 ^-pirolidyno-17a-metylo-17a- aza-D-homo-5 a-androstanu, a najkorzystniejszy zwiazek stanowi dwu(metylobromek) 3 a-pirolidynó- 45 -17a-metylo-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu.Wiadomo, ze w lecznictwie stosuje sie przede wszystkim srodki zwalniajace napiecie miesni, które wykazuja najkorzystniejsze dzialania, to zna¬ czy sa latwe do kontrolowania i naleza do srodków 50 nie depolaryzujacych, czyli typu konkurencyjnego.[Negwer (1971)4821], takie jak bromek pancuro- nium. Zwiazki te na ogól odznaczaja sie przedlu¬ zonym dzialaniem i dlatego jako srodki zwalnia¬ jace napiecie miesni o krótkim okresie dzialania 55 prawie wylacznie stosuje sie suxamethonium — srodek depolaryzujacy [Negwer (1971) 2289].Dotychczas nie stosowano w terapii srodków zwalniajacych napiecie miesni posiadajacych krótki okres dzialania i nalezacych do srodków do nie 60 depolaryzujacych. Zwiazki wytwarzane w sposób wedlug wynalazku posiadaja w przyblizeniu taki sam czas dzialania jak suxamethonium ale naleza do zwiazków nie depolaryzujacych, dzieki czemu sa latwe do kontrolowania przy stosowaniu tera- w peutycznym.5 Nowe zwiazki stanowia srodki blokujace prze¬ wodnictwo nerwowomiesniowe, typu srodków kon¬ kurencyjnych, to znaczy hamuja przewodnictwo bodzca nerwowego na miesnie poprzeczne. Dzialanie tych zwiazków moze byc skompensowane inhibito¬ rami eterazy cholinowej, np. fizostygmina. Nie wykazuja one wplywu ani na krwiobieg, ani na wydzielanie wewnetrzne.Badanie sily oraz okresu dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku prze¬ prowadzano na uspionych kotach oraz na czuwa¬ jacych psach. U uspionych kotów drazniono pra¬ dem elektrycznym nerw strzalkowy, rejestrowano skurcz miesnia piszczelowego. Okreslono dozylne dawki róznych badanych zwiazków, które zmniej¬ szaly skurcz miesnia do polowy oznaczonej war¬ tosci pierwotnej (wartosci ED50). Wartosci ED50 oraz odpowiadajace im okresy dzialania podano w tab¬ licy 1. Okreslenie „okres aktywnosci" oznacza czas od pierwszego wystapienia efektu dzialania bada¬ nych zwiazków do przywrócenia normalnego skur¬ czu miesnia. Dla kazdego zwiazku badano 4 dawki po 6 zwierzat na kazda dawke. Jako zwiazek refe¬ rencyjny uzyto suxamethonium. Stwierdzono, ze nowe zwiazki powodowaly blok nerwowomiesniowy w przyblizeniu o takim samym okresie trwania jak blok wywolany suxamethonium.Czuwajacym psom podano cztery dawki bada¬ nego zwiazku powodujace calkowite zwolnienie napiecia miesni. Dla kazdego zwiazku uzyto 4 zwie¬ rzeta. Okreslono czas od podania do calkowitego zwiotczenia miesni, oraz czas od podania do usta¬ pienia dzialanie zwiazków. Wyniki badan przed¬ stawiono w tabficy 2. Stwierdzono, ze czas ustepo¬ wania dzialania nowych zwiazków jest krótszy niz w przypadku suxamethonium.Tablica 1 Zwiazek badany dwu(metylobromek) 3 a-piro- lidyno-17a-metylo-17a-aza- D- -homo-5 a-androstanu dwu(metylojodek) 3 a-piroli- dyno-17a-metylo-17a - aza - D- -homo-5 a-androstanu dwu(metylobromek) 3 /?-piro- lidyno-17a-metylo- 17a-aza-D- homo-5 a-androstanu dwu(metylojodek) 3 /?-piroli- dyno-17 a-metylo-17 a-aza -D- -homo-5 a-androstanu Suxamethonium ED50 i"g/kg 100 120 125 105 60 Okres dzialania minut 11,2 12,4 13,0 12,6 11,0 864 6 Tablica 2 Zwiazek badany dwu(metylobromek) 3a- -pirolidyno-17a-metylo- -17a-aza- D - homo - 5 a -androstanu dwu (metylojodek) 3 a- -pirolidyno-17a-metylo- -17a-aza- D - homo - 5 a- -androstanu dwu(metylobromek) 3/?- -pirolidyno-17a-metylo- -17a-aza- D - homo - 5 a- \ -androstanu dwu (metylojodek) 3 /?- -pirolidyno-17a-metylo- 17a-aza-D-homo-5 a-an¬ drostanu Suxamethonium Daw¬ ka IGO 100 100 100 100 Czas do maks. efektu (sekund) 18 19 21 17 16 Okres dzialania (minut) 8,6 8,5 9,5 | 8,8 10,3 Wytwarzane w sposób wedlug wynalazku biolo¬ gicznie czynne zwiazki stosuje sie do celów farma¬ kologicznych w postaci typowych srodków farma¬ ceutycznych. Srodki zawierajace te zwiazki przy- M gotowuje sie w typowy sposób, stosujac nowe zwiazki lacznie z farmaceutycznymi nosnikami lub rozcienczalnikami.Jako nosniki stosuje sie obojetne zwiazki, które nie wchodza w reakcje ze skladnikami czynnymi, 4I na przyklad wode. Srodki te moga byc sterylizo¬ wane. Ponadto moga one zawierac rózne dodatki zmieniajace cisnienie osmotyczne, s np. sole lub bufory.W celu przygotowania roztworów do wstrzyki- 45 wan skladniki czynne rozpuszcza sie w apyrogen- nym roztworze fizjologicznym chlorku sodowego lub w dwukrotnie destylowanej wodzie, tak aby uzyskac stezenie skladnika czynnego 0,5—10 mg/ml.Tak przygotowane roztwory sterylizuje sie, a nas- 5§ tepnie ampulkuje w warunkach sterylnych.Przy podawaniu doroslym skladniki czynne sto¬ suje sie w dawce 0,1—0,5 mg/kg wagi ciala. Zwiaz¬ ki te korzystnie stosuje sie dla ulatwienia krótkich zabiegów medycznych, przede wszystkim chirur- 55 gicznych — intubacji, leczeniu zlaman, skrecen w stawie, nadwyrezen miesni lub sciegien, a takze przy leczeniu wstrzasami jako srodek zapobiega¬ jacy wystepowaniu skurczów miesniowych.Przyklad I. Dwu(metylobromek) 3 a-piroli- ^ dyno-17a-metylo-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu. 2 g (0,0055 mola) 3 a-pirolidyno-17a-metylo-17a- -aza-D-homo-5 a-androstanu rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 50 ml suchego acetonu i 50 ml suchego chlorku metylenu, po czym dodaje roztwór 3,29 g w (0,034 mola) bromku metylu w 35 ml acetonu. Mie-7 113 864 8 szanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 32 godzin.Przebieg reakcji kontroluje sie metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej. Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie, wytracony krys¬ taliczny produkt odsacza, przemywa starannie mie¬ szanina chlorku metylenu i acetonu (1 : 1) i krysta¬ lizuje z mieszaniny etanolu i eteru.Wydajnosc 2,49 g (81,4% dwu(metylobromku) 3 a- -pirolidyno-17 a-metylo-17a-aza-D-homo-5 a-andros- tanu. Temperatura topnienia 288—290°C (rozklad), [ce]^: +28,6° (c= l°/o w chloroformie). NMR: 0,79 (19-CH3), 1,49 (18-CH3), 3,11 (3-NCHs), 2,94 (17a- -NCH3).C26H48N2Br2; obliczono: C 56,93%, H8,75%, N5,10%, Br 29,19%, znaleziono: C 56,71%, H8,60%, N 5,00%, Br 28,92%.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 3a-pirolidy- no-17a-metylo-17a-aza-D-homo-5a-androstanu wyt¬ warza sie w wyzej opisany sposób.Przyklad la. 3/?-mezyloksy-17-keto-17a-aza- -D-homo-5 a-androstanu. 40 g (0,131 mola) 3 /?-hydroksy-17-keto-17a-aza- -D-homo-5 a-androstanu rozpuszcza sie w 600 ml suchej pirydyny, po czym dodaje przy energicznym mieszaniu 20,8 g (0,181 mola) chlorku kwasu me- tanosulfonowego, tak aby temperatura utrzymala sie w zakresie 0—5°C. Calosc miesza sie w ciagu 3 godzin w tej samej temperaturze, kontrolujac przebieg reakcji metoda chromatografii cienko¬ warstwowej.Po zakonczeniu reakcji roztwór pirydynowy wkrapla sie do 4000 ml wody z lodem, wytracony osad odsacza, przemywa do usuniecia pirydyny i do odczynu obojetnego, kolejno wode, 2% wodnym roz¬ tworem kwasu solnego i ponownie woda. Otrzy¬ many produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 60°C.Wydajnosc 48 g (95,5%). 3 ^-mezyloksy-17-keto- -17a-aza-D-homo-5 a-androstanu. Temperatura top¬ nienia 167—168°C. [a]^: +13,9 (c=l% w chloro¬ formie). IR: 1170 cm-1 (SOz) 1160 cm-1 (amid I-rz.).NMR: 0,82 (19-CH3), 1,15 (18-CH3), 3,00 (3-C02CH3, 4,60 (3a-H), 6,70 (17a-NH).C20H33O4NS: obliczono: C 62,66%, H 8,61%, N 3,65%, znaleziono: C 62,40%, H 8,40%, N 3,50%.Przyklad Ib. 3^-toksyloksy-17-keto-17a-aza- -D-homo-5 a-androstan. 130 g (0,283 mola) 3 /?-hydroksy-17-keto-17a-aza- -D-homo-5 a-androstanu rozpuszcza sie w 3900 ml suchej pirydyny, po czym dodaje 283 g (1,44 mola) swiezo przekrystalizowanego chlorku p-toluenosul- fonylu.Mieszanine pozostawia sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 24 godzin, kontrolujac przebieg re¬ akcji metoda chromatografii cienkowarstwowej.Po zakonczeniu reakcji roztwór pirydyny dodaje sie przy energicznym mieszaniu do 20 litrów wody z lodem. Wytracony osad odsacza sie, przemywa sie do usuniecia pirydyny i da odczynu obojetnego, 2% wodnym roztworem kwasu i woda. Otrzymany produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60—70°C, a nastepnie przy miesza¬ niu wygotowuje w 700 ml acetonu.Wydajnosc 158 g (80,7%) 3 ^-tosyloksy-17-keto- -17a-aza-D-homo-5 a-androstanu. Temperatura top¬ nienia 258—260°C. [a] l5: —2,2° (c = l% w chloro¬ formie). IR: 1175 cm"1 (S02), 1665 cm"i (amid I-rz.). 5 NMR: 0,75 (19-CH3), 1,12 (18-CH3), 2,43 (metyl tosj- lowy), 4,40 (3a-H), 6,95 (17a-NH).C26H3704NS obliczono: C 67,97%, H 8,06%, N 3,05%, znaleziono: C 67,62%, H 7,82%, N 2,90%. 10 Przyklad Ic. 3 a-pirolidyno-17-keto-17a-aza- -D-homo-5 a-androstan. 16 g (0,041 mola) 3 a-mezyloksy-17-keto-17a-az 1 -D-homo-5 a-androstanu rozpuszcza sie w 1C0 n 1 pirolidyny. Roztwór utrzymuje sie we wrzenia 15 w ciagu 20 godzin, po czym schladza do tempera¬ tury pokojowej. Wytracony krystaliczny zwiazek odsacza sie i przemywa woda do usuniecia piroli¬ dyny. Lugi macierzyste odparowuje sie, pozostalosc uciera z woda, saczy i przemywa starannie woda. 20 Oba krystaliczne produkty laczy sie, suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60—70°C, po czym przy mieszaniu wygotowuje w 60 ml acetonitrylu.Wydajnosc 13,7 g (91,6%) 3 a-pirolidyno-17-keto- 25 -17a-aza-homo-5 a-androstanu. Temperatura top¬ nienia 285—288°C [a]£5: +13,3° (c= l% w chloro¬ formie). IR: 1660 (amid I-rz), 2880—2500 (N-CH2).C23H38ON2 : obliczono: C 77,09%, H 10,61%, N 7,83%, 30 znaleziono* C 76,80%, H 10,50%, N 7,70%.Przyklad Id. 3 a-pirolidyno-17a-aza-D-homo- -5 a-androstan. 10,5 g (0,029 mola) 3 a-pirolidyno-17-keto-17a-aza- -D-homo-5 a-androstanu rozpuszcza sie w 205 ml 35 suchego dioksanu, po czym w strumieniu azotu ostroznie dodaje 10,5 g wodorku litowo-glinowego.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w reaktorze zaopatrzonym w rurke z CaCl2 i chlod¬ nice zwrotna, po czym utrzymuje we wrzeniu 40 w ciagu 30 minut.Nastepnie mieszanine schladza sie do 10°C i roz¬ klada nadmiar wodorku litowo-glinowego dodajac przy mieszaniu, w intensywnym strumieniu azotu, 20 ml wody. Osad zlozony z wodorotlenku litowego 45 i wodorotlenku glinowego odsacza sie i starannie przemywa kilkoma porcjami dioksanu. Roztwór dioksanowy odparowuje sie do sucha i otrzymana pozostalosc oczyszcza przez stracanie.Wydajnosc 9,1 g (90,2%) 3 a-pirolidyno-17a-aza-D- 50 -homo-5 a-androstanu. Temperatura topnienia 84— —85°C [a]D5: +4,6° (c= l% w chloroformie). NMR: 0,79 (19-H), 1,02 (18-CH3), 2,8 (17-CH3).C23H4oN2: obliczono: C 80,23%, H 11,62%, N 8,13%, 55 znaleziono: C 80,01%, H 11,50%, N 7,92%.Przyklad Ie. 3 a-pirolidyno-17a-metylo-17a- -aza-D-homo-5 a-androstan. 7,1 g (0,02 mola) 3 a-pirolidyno-17a-aza-D-homo- -5 a-androstanu rozpuszcza sie w mieszaninie 85 ml M kwasu mrówkowego i 64 ml formaldehydu, po czym mieszanine te utrzymuje . sie we wrzeniu w ciagu 2,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie nastepna porcje 64 ml formaldehydu i calosc utrzymuje we wrzeniu w ciagu nastepnych 65 dwóch godzin.9 113 864 10 Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie prawie do sucha i doprowadza wartosc pH do 10 za pomoca 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Wytracona bezpostaciowa substancje od¬ sacza sie, przemywa do odczynu obojetnego woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 50—6Ó°C. Produkt oczyszcza sie przez wygo¬ towanie w 40 ml eteru.Wydajnosc 5,6 g (75,9%) 3 a-pirolidyno-17a- metylo-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu. Tempera¬ tura topnienia 156—158°C [a]2J : +9,8° (c=l% w chloroformie). NMR: 0,77 (19-CH3), 0,83 (18-CH3), 2,21 (17a-CH3).C24H24N2: obliczono: C 84,44%, H 11,73%, N 7,82%, znaleziono: C 80,20%, H 11,52%, N 7,71%.Przyklad II. Dwu(metylojodek) 3 a-pirolidy- no-17a-metlo-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu. 2 g (0,0055 mola) 3 a-pirolidyno-17a-metylo-17a- -aza-D-homo-5 a-androstanu rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 10 ml acetonu i 15 ml etanolu w tempe¬ raturze wrzenia, po czym do wrzacej mieszaniny dodaje sie 4 g (0,028 mola) jodku metylu. Wrzenie utrzymuje sie w ciagu 60 minut, po czym schladza mieszanine reakcyjna ponizej temperatury 10°C.Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa mie¬ szanina acetonu i etanolu o tym samym skladzie jak wyzej. Wydajnosc 2,8 g (79,09%) dwu(metylo- jodku) 3 a-pirolidyno-17a-metylo-17a-aza-D-homo- -5 a-androstanu. Temperatura topnienia 293—295°C. (rozklad), [a] £5 : +28,4° (c = l% w roztworze wod¬ nym). NMR: 0,80 (19-CH3), 1,48 (I8-CH3), 2,94 (17a- -CH3), 3,12 (3 a-CH3).C26H48N2J2: obliczono: C 49,21%, H 7,57%, N 4,41%, znaleziono: C 49,00%, H 7,60%, N 4,30%.Przyklad III. Dwu(allilobromek) 3 a-(4-me- tylo-piperazynylo)-17a-metylo-17a-aza-D-homo - 5 a- -androstanu. 0,3 g (0,0007 mola) 3 a-(4-metylo-piperazyno)-17a- -metylo-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu rozpuszcza sie w mieszaninie 5 ml acetonu, 2 ml chlorku me¬ tylenu, po czym dodaje 1,39 g (0,0114 mola) bromku allilu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu godziny po czym schladza do tem¬ peratury pokojowej, i rozciencza 50 ml eteru.Wytracony osad odsacza sie i krystalizuje z mie¬ szaniny etanolu i eteru (1:5).Wydajnosc 0,40 g (82,13%) dwu(allilobromku) 3 a- -(4-metylo-piperazyno)-17a-metylo-17a-aza-D-homo- -5 a-androstanu. Temperatura topnienia 200—202°C (rozklad), [a]^5 : +3,6° (c= l% w roztworze wod¬ nym).C3iHi5N3Br2: obliczono: C 59,14%, H 8,74%, N 6,67%, Br 25,43%, znaleziono: C 58,91%, H8,50%, N 6,41%, Br 25,1%.Przyklad IV. Dwu(metylobromek) 3 /?-piroli- dyno-17a-metylo-17a-aza-D-homo-5a-androstanu.Postepuje sie jak w przykladzie I, stosujac jako zwiazki wyjsciowe 3 /ff-pirolidyno-17a-metylo-17a- -aza-D-homo-5 a-androstan i bromek metylu.Wydajnosc 87% dwu(metylobromku) 3 /?-piroli- dyno-17a-metylo-17a-aza-D - homo - 5 a - androstanu.Temperatura topnienia 270—280°C (rozklad). [a]2j • 0° (c= l% w wodzie). NMR: 0,81 (19-CH3), 1,48 (18-CH3), 2,89, 2,95 (17a-NCH3), 3,11 (3 /?-NCH3).C26H48N2Br2: 1 5 obliczono: C 56,93%, U 8,75%, N 5,10%, Br 29,19%, znaleziono: C 56,68%, H 8,50%, N 4,90%, Br 29,00%. 3 a-mezyloksy-17-keto-17a-aza- D - homo - 5 a - an- drostan.Postepuje sie jak w przykladzie la, stosujac 10 jako zwiazki wyjsciowe 3 a-hydroksy-17-keto-17a- -aza-D-homo-5 a-androstan i chlorek kwasu meta- nosulfonowego. Wydajnosc 87% 3 a-mezyloksy-17- -keto-17a-aza-D-homo-5 a-arfdrostanu. Temperatura topnienia 174^176°C. [aJD5: +0,76° (c= l% w chlo- 15 roformie).C2oH3304NS: obliczono: C 62,66%, H 8,61%, N 3,65%, znaleziono: C 62,40%, H 8,50%, N 3,45%. 3 /?-pirolidyno-17-keto-17 a-aza-D - homo - 5 a - an- *° drostan.Postepuje sie jak w przykladzie Ic, stosujac jako zwiazki wyjsciowe 3 a-mezyloksy-17-keto-17a-aza- -D-homo-5 a-androstan i pirolidyne. Wydajnosc 90% 3 ^-pirolidyno-17-keto-17a-aza-D-homo-5 a-an- 25 drostanu. Temperatura topnienia 298—300°C. [a]2^: +14,2° (c=l% w chloroformie). ' " C23H38N2: obliczono: C 77,09%, H 10,61%, N 7,83%, znaleziono: C 77,00%, H 10,40%, N 7,60%. 30 3 /?-pirolidyno-17a-aza-D-homo-5 a-androstan.Postepuje sie jak w przykladzie Id, poddajac re¬ dukcji wodorkiem litowo-glinowym 3 ^-pirolidyno- -lt-keto-17a-aza-D-homo-5 a-androstan.Wydajnosc 87% 3 /?-pirolidyno-17a-aza-D-homo- -5 a-androstanu. Temperatura topnienia 208—210°C. [a] l5: 0,0° (c = l% w chloroformie).C23H4oN2: obliczono: C 80,23%, H 11,62%, N 8,13%, 40 znaleziono: C 79,92%, H 11,40%, N 8,00%. 3 /?-pirolidyno-17a-metylo-17a-aza-D-homo-5 a-an¬ drostan.Postepuje sie jak w przykladzie Ie, stosujac jako zwiazki wyjsciowe mieszanine 3 /?-pirolidyno-17a- 45 -aza-D-homo-5 a-androstan, kwas mrówkowy i for¬ maldehyd.Wydajnosc^ 78% 3 /?-pirolidyno-17a-metylo-17a- -aza-D-homo-5 a-androstan. Temperatura topnienia 148—150°C [a] l5: +13,5° (c = l%, w chloroformie). 50 NMR: 0,75 (19-CH3), 0,81 (18-CH3), 2,20 (17a-NCH3).C24H42N2: obliczono: C 80,44%, H 11,50%, N 7,60%, znaleziono: C 80,19%, H 11,31%, N 7,36%.Przyklad V. Dwu(metylojodek) 3^-piroli- 55 dyno-17a-metylo-17a-aza-D-homo-5 a-androstan.Postepuje sie jak w przykladzie II, stosujac jako zwiazki wyjsciowe 3 ^-pirolidyno-17a-metylo-17a- -aza-D-homo-5 a-androstan i jodek metylu. Wy¬ dajnosc 88% dwu(metylojodku) 3 /ff-pirolidyno-17a- -metylo-17a-aza-D-homo-5a-androstanu. Tempera¬ tura topnienia 306—310°C (rozklad), [a] ^: 0° (c = l% w wodzie). NMR: 0,81 (19-CH3), 1,48 (18-CH3) 2,88, 2,93 (17a-CH3) 3,10 (3/9-NCH3). 65 C26H48N2J2:113 864 11 12 obliczono: C 49,21%, H 7,57%, N 4,41%, znaleziono: C 49,10%, H 7,31%, N 4,19%.Przyklad VI. dwu(metylobromek) 3a-(4-dwu- metylo- piperazyno) - 17a - dwumetylo - 17a - aza - D- -homo-5 a-androstanu. 2 g (0,005 mola) 3 a-(4-metylo-piperazyno)-17a- -metylo-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu rozpuszcza sie w mieszaninie 25 ml acetonu i 25 ml chlorku metylenu, po czym dodaje roztwór 2,85 g (0,03 mola) bromku-metylu w 19 ml acetonu. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin, a nastepnie wytracone krysztaly odsacza i starannie przemywa mieszanina acetonu i chlorku metylenu (1 :1). Produkt rozpuszcza sie w etanolu i wytraca sól czwartorzedowa przez do¬ danie eteru.Wydajnosc 2,6 g (87,2%) dwu(metylobromku) 3a- -(4-dwumetylo-piperazyno)-17a-dwumetylo-17a- aza- -D-homo-5a-androstanu. Temperatura topnienia 284^-286°C (rozklad), [a] 2J: +2,2° (c= l% w wo¬ dzie). NMR: 0,78 (19-CH3), 1,45 (I8-CH3), 2,93 (17a- -NCHa), 3,10, 3,15 (3a-(4-dwumetylo-piperazyna).C^HaiNsBr*: obliczono: C 56,15%, H 8,83%, N 7,27%, Br 27,27%, znaleziono: C 56,00%, H 8,60%, N 7,02%, Br 27,50%.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 3a-(4-mety- lopiperazyno)-17a-metylo-17a-aza-D- homo - 5 a - an- drostan przygotowuje sie w nastepujacy sposób: 3 a-(4-metylo-piperazyno) - 17 - keto - 17a - aza - D- -homo-5 a-androstan. 12 g (0,031 mola) 3 /ff-mezyloksy-17-keto-17a-aza- -D-hcnRo-5 a-andrt)stanu rozpuszcza sie w 72 ml N-metylopiperatjfriy. Roztwór ten utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 22 godzin, po czym schladza do temperatury pokojowej. Wytracony osad krys¬ taliczny od«ac» sie, przemywa woda w tempera¬ turze 5°C do usuniecia N-metylopiperazyny, a nas¬ tepnie suszy w temperaturze 60—70°C do stalej wagi. Krystaliczny produkt oczyszcza sie przez wygotowanie w acetonitrylu.Wydajnosc 10,2 g (84,1%) 3 a-(4-metylopiperazy- no)-17*keto-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu. Tem¬ peratura topnienia 268—270°C, [a]"£5: +11,3° (c—l%i, W chloroformie). IR: 1680 cm-1 NWR: tyto (IB-CH3), 1,13 (I8-CH3), 2,27 (4-metylo- -piperazyna). ^ obliczono: C 74,41%, H 10,59%, N 10,85%, znaleziono: C 74,20%, H 10,36%, N 10,61%. 3£r(4-metylo-piperazyna)-17 a-aza-D-homo-5 a-an¬ drostan. 7 g (0,018 mola) 3 a-N-metylopiperazyna-17-keto- -17a-aza-D-homo-5 a-androstanu rozpuszcza sie w 140 ml suchego dioksanu, po czym dodaje przy sil¬ nym mieszaniu, w strumieniu azotu, 7 g wodorku litowo-glinowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu w kolbie zaopatrzonej w chlodnice zwrotna z rurka z CaCl2, przy przeplywie azotu, w ciagu 32 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna schladza sie do 10°C, po czym rozklada nadmiar wodorku litowo-glinowego dodajac przy energicz¬ nym mieszaniu w silnym strumieniu azotu 15 ml wody.Wytraeony osad skladajacy sie z wodorotlenku litowego i wodorotlenku glinowego odsacza sie i przemywa kilkakrotnie dioksanem. Roztwór diok- sanowy odparowuje sie do sucha i pozostalosc krystalizuje z acetonitrylu.Wydajnosc 6,0 g (89,0%) 3 a-(4-metylo-piperazy- 5 no)-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu. Temperaturj topnienia 119—120°C. [a]D5 : +2,6° (c = l% w chlo¬ roformie). NMR: 0,80 (I9-CH3) 1,03 (18-CH2), 2,2; (4-metylo-piperazyna), 2,80 (17-CH2).C24H43N3: 10 obliczono: C 77,21%, H 11,52%, N 11,25%, znaleziono: C 77,00%, H 11,31%, N 11,02%. 3 a-(4-metylo-piperazyno)-17a-metylo - 17a-aza O- -homo-5 a-androstan. 4,1 g (0,010 mola) 3 a-N-metylo-piperazyno-17a- 15 -aza-D-homo-5 a-androstanu rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 48 ml kwasu mrówkowego, 37 ml formal¬ dehydu i mieszanine reakcyjna utrzymuje we wrzeniu w ciagu 2,5 godziny. Nastepnie dodaje sie nastepna porcje 37 ml formaldehydu i utrzymuje 20 wrzenie w ciagu kolejnych dwóch godzin.Nastepnie mieszanine odparowuje sie prawie do sucha i doprowadza wartosc pH do 10 za pomoca 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.Wytracony bezpostaciowy produkt odsacza sie, 25 przemywa woda do odczynu obojetnego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50—60°C. Produkt krystalizuje sie z eteru.Wydajnosc 3,3 g (77,64%) 3 a-(4-metylo-pipera- zyno)-17a-metylo-17a-aza-D- homo - 5 a - androstanu. 30 Temperatura topnienia 152—155°C [a] £5 : + 16,5° (c = l% w chloroformie). NMR: 0,77 (19-CH3), 0,82 (I8-CH3), 2,18 (17a-NCH3), 2,26 (4-metylopiperazyna).C25H45N3: obliczono: C 77,51%, H 11,62%, N 10,85%, znaleziono: C 77,30%, H 11,40%, N 10,60%.Przyklad VII. dwu(metylojodek) 3 a-pipery- dyno-17a-metylo-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu.Postepuje sie jak w przykladzie II, stosujac jako 40 zwiazki wyjsciowe 3 a-piperydyno-17a-metylo-17a- -aza-D-homo-5 a-androstan i jodek metylu. Wy¬ dajnosc 85% 3 a-piperydyno-17a-metylo-17a-aza-D- -homo-5 a-androstanu. Temperatura topnienia 274^-276°C [a] 'j : +32,2° (c =l% w wodzie). 45 C27H5oN2J2 obliczono: C 49,39%, H 7,62%, N 4,26%, J 38,70%, znaleziono: C 49,10%, H 7,41%, N 4,00%, J 38,40%. 3 a-piperydyno-17-keto-17a-aza-D- homo - 5 a - an- drostan. 50 Postepuje sie jak w przykladzie Ic, stosujac jako zwiazki wyjsciowe 3 ^-mezyloksy-17-keto-17a-aza- -D-homo-5 a-androstan i piperydyne. Wydajnosc 90% 3 a-piperydyno-17-keto-17a-aza-D-homo-5 a-an¬ drostanu. Temperatura topnienia 270—272°C [a] D : 55 +13,7° (c= l% w chloroformie). IR: 1675 cm"i (amid I-rz.).C24H40N2O: obliczono: C 77,41%, H 10,75%, N 7,52%, znaleziono: C 77,19%, H 10,50%, N 7,31%. x 3 a-piperydyno-17a-aza-D-homo-5 a-androstan.Postepuje sie jak w przykladzie Id, redukujac wodorkiem litowo-glinowym 3 a-piperydyno-17- -keto-17a-aza-D-homo-5 a-androstan. Wydajnosc 33 81% 3 a-piperydyno-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu. 35 6013 113 864 14 Temperatura topnienia 108—110°C [a]fjf: +7,6° (c=l°/o w chloroformie).C24H42N2: .obliczono: C 78,21% H 11,73%, N 7,60% znaleziono: C 78,03%, H 11,54%, N 7,79.% 3 a-piperydyno-17a-metylo-17a-aza-D - homo - 5 a- -c\ndrostan.Postepuje sie jak w przykladzie Ie, alkilujac 3 a-piperydyno-17a-aza-D-homo-5 a-androstan mie¬ szanina kwasu mrówkowego i formaldehydu. Wy¬ dajnosc 85% 3 a-piperydyno-17a-metylo-17a-aza-D- -homo - 5 a - androstanu. Temperatura topnienia 176—177°C. [a]g : +17,8° (c = l% w chloroformie).C25H44N2: obliczono: C 80,64%, H 11,82%, N 7,52%, znaleziono: C 80,73%, H 11,58%, N 7,72%.Przyklad VIII. dwu(etanosulfonian) 3 a-piro- lidyno-I7a-metylo-17a-aza-D- homo-5 a - androstanu. 2 g 3 a-pirolidyno-17a-metylo-17a-aza-D-homo- 5 a-androstanu rozpuszcza sie w 30 ml bezwodnego etanolu, po czym dodaje roztwór 1,2 g kwasu eta- nosulfonowego. Z kolei oddestylowuje sie 2/3 eta¬ nolu, a nastepnie dodaje do pozostalosci 50 ml eteru. Wytracona biala, krystaliczna substancje od¬ sacza sie, starannie przemywa kilkoma porcjami eteru i nad pieciotlenkiem fosforu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Wydajnosc 3,0 g (93,7%) dwu(etanosulfonianu) 3 a-pirolidyno-17a-metylo-17a-aza-D-homo - 5 a - an¬ drostanu. Temperatura topnienia 268—270°C (roz¬ klad). [a]2D5: +62° (c = l% w wodzie).C28H54S2N2O6.H2O: obliczono: C 58,13%, H 9,34%, N 4,84%, znaleziono: C 57,92%, H 9,10%, N 4,62%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3- -amino-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe metylenowa lub grupe =N-CH3, n oznacza 1 lub 2, a linia ~ oznacza konfiguracje a lub /?, ich soli addycyjnych z kwasami oraz soli czwartorzedowych tych zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze la, w którym Ri, n i linia ~ maja wyzej okreslone znaczenia, R2 oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa o 1—4 atomach wegla kazda, z warunkiem, ze gdy Ri oznacza grupe = N-CH3, wówczas R2 jest przylaczony do atomu azotu grupy =N-CIJ3, i A oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe a- lub ^-hydroksylowa, z halogenkiem kwasu alka¬ nosulfonowego, arylosulfonowego lub aralkanosul- 5 fonowego, tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R3 oznacza grupe al^anosulfonylo- ksylowa, arylosulfonyloksylowa lub aralkanosulfo- nyloksylowa, poddaje sie reakcji z heterocykliczna amina o ogólnym wzorze 4, w którym Ri i n maja wyzej okreslone znaczenia, tak otrzymana 3-ami- nowa pochodna o ogólnym wzorze 5, w którym Ri, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia, pod¬ daje sie redukcji, tak otrzymany.*zwiazek o ogól¬ nym wzorze 6, w którym Ri, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia, poddaje sie reakcji ze srodkiem metylujacym i ewentualnie wytwo¬ rzony zwiazek • o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem, albo w jego sól czwartorzedowa o ogólnym wzorze la. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z halogenkiem kwasu alkanosulfonowego, arylosulfonowego lub aralkanosulfonowego pro¬ wadzi sie w aminie trzeciorzedowej, korzystnie pi¬ rydynie, lub w mieszaninie aminy trzeciorzedowej i obojetnego rozpuszczalnika, korzystnie w mie¬ szaninie pirydyny i dwuchlorometanu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek kwasu alkanosulfonowego, arylo¬ sulfonowego lub aralkanosulfonowego stosuje sie chlorek kwasu metanosulfonowego lub chlorek kwasu p-toluenosulfonowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie kompleksowym wodorkiem metalu. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek metalu stosuje sie wodorek litowo-glinowy lub dwu(2-metoksy-etoksy)- glinowodorek litowo-sodowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek metylujacy, stosuje sie mieszanine kwasu mrówkowego i formaldehydu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia, prze¬ prowadza sie w sól czwartorzedowa o ogólnym wzorze la, w którym Ri, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia, poddajac reakcji z bromkiem metylu, jodkiem metylu lub bromkiem allilu. 15 M 25 30 35 40 (113 8C4 LRfICH2" WZÓR 1a r cw 2'n -^ V (CN2)2 WZÓR A K1^[CH2)2X R^^N K1^(CH2)/N OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 171 (90+15) 10.82 Cena 100 zl PL PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3- -amino-17a-aza-D-homo-5 a-androstanu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe metylenowa lub grupe =N-CH3, n oznacza 1 lub 2, a linia ~ oznacza konfiguracje a lub /?, ich soli addycyjnych z kwasami oraz soli czwartorzedowych tych zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze la, w którym Ri, n i linia ~ maja wyzej okreslone znaczenia, R2 oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa o 1—4 atomach wegla kazda, z warunkiem, ze gdy Ri oznacza grupe = N-CH3, wówczas R2 jest przylaczony do atomu azotu grupy =N-CIJ3, i A oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe a- lub ^-hydroksylowa, z halogenkiem kwasu alka¬ nosulfonowego, arylosulfonowego lub aralkanosul- 5 fonowego, tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R3 oznacza grupe al^anosulfonylo- ksylowa, arylosulfonyloksylowa lub aralkanosulfo- nyloksylowa, poddaje sie reakcji z heterocykliczna amina o ogólnym wzorze 4, w którym Ri i n maja wyzej okreslone znaczenia, tak otrzymana 3-ami- nowa pochodna o ogólnym wzorze 5, w którym Ri, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia, pod¬ daje sie redukcji, tak otrzymany.*zwiazek o ogól¬ nym wzorze 6, w którym Ri, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia, poddaje sie reakcji ze srodkiem metylujacym i ewentualnie wytwo¬ rzony zwiazek • o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem, albo w jego sól czwartorzedowa o ogólnym wzorze la.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z halogenkiem kwasu alkanosulfonowego, arylosulfonowego lub aralkanosulfonowego pro¬ wadzi sie w aminie trzeciorzedowej, korzystnie pi¬ rydynie, lub w mieszaninie aminy trzeciorzedowej i obojetnego rozpuszczalnika, korzystnie w mie¬ szaninie pirydyny i dwuchlorometanu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek kwasu alkanosulfonowego, arylo¬ sulfonowego lub aralkanosulfonowego stosuje sie chlorek kwasu metanosulfonowego lub chlorek kwasu p-toluenosulfonowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie kompleksowym wodorkiem metalu.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek metalu stosuje sie wodorek litowo-glinowy lub dwu(2-metoksy-etoksy)- glinowodorek litowo-sodowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek metylujacy, stosuje sie mieszanine kwasu mrówkowego i formaldehydu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia, prze¬ prowadza sie w sól czwartorzedowa o ogólnym wzorze la, w którym Ri, n i linia ^ maja wyzej okreslone znaczenia, poddajac reakcji z bromkiem metylu, jodkiem metylu lub bromkiem allilu. 15 M 25 30 35 40 (113 8C4 LRfICH2" WZÓR 1a r cw 2'n -^ V (CN2)2 WZÓR A K1^[CH2)2X R^^N K1^(CH2)/N OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 171 (90+15) 10.82 Cena 100 zl PL PL PL