DE69819703T2

DE69819703T2 - Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker

Info

Publication number: DE69819703T2
Application number: DE69819703T
Authority: DE
Inventors: Cleveland-Glaxo Wellcome Inc. Eric BIGHAM; Evan-Glaxo Wellcome Inc. Grady BOSWELL; Joseph-Cornell Research Foundation John SAVARESE; Archibald Roy SWARINGEN; Shashikant-Glaxo Wellcome Inc. Sanjay PATEL; Eugene-Glaxo Wellcome Inc. Eric BOROS; Anthony Robert MOOK; Vincente-Glaxo Wellcome Inc. Samano
Original assignee: Avera Pharmaceuticals Inc San Diego; Cornell Research Foundation Inc; Avera Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Avera Pharmaceuticals Inc San Diego; Cornell Research Foundation Inc; Avera Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-03-25
Filing date: 1998-03-23
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2018-03-24
Also published as: JP2002517168A; IL131918A0; NO314726B1; SI0975599T1; HUP0001556A2; EP0975599A1; EE04113B1; KR20010005621A; US6187789B1; KR20050103984A; ATE295351T1; AU7521098A; YU48399A; IL131918A; DK0971898T3; EE9900424A; DE69819703D1; NO994680L; EP1380573A2; KR100578443B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, Verfahren für die Herstellung derartiger Verbindungen, Arzneimittel, die diese enthalten, und ihre Verwendung als neuromuskuläre Blocker mit ultra-kurzer Wirkungsdauer.
In der Anästhesie werden neuromuskuläre Blocker verwendet, um eine Skelettmuskel-Relaxation während eines chirurgischen Eingriffs und während der Intubation der Trachea bereitzustellen. Neuromuskuläre Blocker werden im Allgemeinen sowohl durch den Wirkungsmechanismus (depolarisierend oder nicht depolarisierend) als auch durch die Dauer der Wirkung (ultra-kurz, kurz, mittel und lang) klassifiziert. Siehe Bedford, R., "From the FDA", Anesthesiology, 82 (1), 33a, 1995. Nicht depolarisierende neuromuskuläre Blocker schließen lang wirkende Mittel wie d-Tubocurarin, Pancuronium, Gallamin, Diallyltoxiferin und Toxiferin, Mittel von mittlerer Wirkungsdauer wie Atracurium und Vecuronium und kurz wirkende Mittel wie Mivacurium ein. Siehe z. B. U.S. 4,179,507, U.S. 4,701,460, U.S. 4,761,418 und U.S. 5,453,510. Herkömmliche nicht depolarisierende Mittel zeigen typischerweise eine Wirkungsdauer von 20 bis 180 Minuten, wenn sie als Skelettmuskel-Relaxans verwendet werden. Gegenwärtig gibt es in der klinischen Anwendung keine ultra-kurz wirkenden, nicht depolarisierenden neuromuskulären Blocker.
Depolarisierende Mittel schließen Succinylcholin und Dekamethonium ein. Aufgrund ihres depolarisierenden Wirkungsmechanismus können diese Mittel ernste Nebenwirkungen wie Herzstillstand und Tod, Hyperkaliämie, maligne Hyperthermie, starken Muskelschmerz, Herzarrhythmien, erhöhten intraokulären Druck und erhöhte intragastrische Spannung haben. Herkömmliche depolarisierende Mittel zeigen im Menschen eine kürzere Wirkungsdauer, z. B. 10 bis 15 Minuten. Succinylcholin weist ein schnelles Einsetzen der Wirkung und eine ultra-kurze Wirkungsdauer auf und ist der einzige ultra-kurz wirkende neuromuskuläre Blocker in klinischer Anwendung. Trotz seines unerwünschten Nebenwirkungsprofils ist kein anderes ultra-kurz wirkendes Mittel verfügbar und es ist deshalb gegenwärtig das bevorzugte Mittel für die Notfallanwendung. Die ultra-kurze Wirkungsdauer ist in Notfallsituationen extrem wichtig. Die Anwendung von Mitteln mit längerer Wirkungsdauer kann zu einem schweren Hirnschaden und zum Tod führen.
Nicht depolarisierende Mittel werden im Allgemeinen für sicherer und klinisch wünschenswerter als depolarisierende Mittel gehalten, und klinische Ärzte haben seit langem den Bedarf an einem nicht depolarisierenden neuromuskulären Blocker, der eine ultra-kurze Wirkungsdauer aufweist, erkannt. Siehe Miller, R. D., Anesthesia und Analgesia 61 (9), 721, 1982; und Belmont, M. R., Current Opinion in Anaesthesiology, 8 362, 1995. Jedoch können nicht depolarisierende Mittel Nebenwirkungen zeigen, die sich nicht spezifisch auf ihren Wirkungsmechanismus oder ihre Wirkungsdauer beziehen. Zum Beispiel haben die lang wirkenden Mittel Pancuronium und Gallamin Wirkungen auf das autonome Nervensystem und können eine Steigerung der Herzfrequenz (Tachykardie) hervorrufen. Mittel von mittlerer oder kurzer Dauer wie Atracuriumbesilat und Mivacuriumchlorid können auch die Nebenwirkung einer Histaminfreisetzung zeigen. Die Histaminfreisetzung hat unerwünschte Wirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz und einige Ärzte glauben, dass die Freisetzung großer Mengen von Histamin eine lebensbedrohende Anaphylaxie in einigen Patienten hervorrufen kann.
Es wurde nun entdeckt, dass Verbindungen der Formel (I) potente, nicht depolarisierende blockierende Mittel mit ultra kurzer Wirkungsdauer, z. B. etwa 5 bis 15 Minuten, einschließen, was sowohl eine gegenüber den bekannten, depolarisierenden, ultra-kurz wirkenden Mitteln, z. B. Succinylcholin, erhöhte Sicherheit und eine gegenüber den anderen, nicht depolarisierenden Mitteln wie Atracurium und Mivacurium verminderte Kapazität, Histamin freizusetzen, bereitstellen wird. Zusätzlich weisen sie ein schnelles Einsetzen der Wirkung auf und sie werden in ihrer Wirkung mit bekannten Gegenmitteln wie Neostigmin aufgehoben, beides sehr wichtige Merkmale in Notfallsituationen und in anderen Verfahren.
Diese Mittel behalten ihre ultra-kurze Wirkungsdauer und schnelle spontane Erholung, wenn sie entweder als Bolus- oder als kontinuierliche Infusion verabreicht werden, und sie haben keine kumulativen Wirkungen, die mit anderen neuromuskulären Blockern (Pancuronium, Vecuronium) beobachtet wurden. Deshalb sollten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen signifikanten Vorteil in der Notfallmedizin, bei Routineoperationen und postoperativen Einrichtungen bereitstellen.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit:
wobei X ein Halogenatom ist; h 1 bis 2 ist; Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist; Z¹ und Z² Methylgruppen sind; W¹ und W² Kohlenstoffatome sind; und A ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten zwei substituierte Isochinoliniumeinheiten, die an einen aliphatischen Linker gebunden sind. Die zwei substituierten Isochinoliniumeinheiten können üblicherweise unterschieden werden, indem sie als der "linke Kopf" und der "rechte Kopf" bezeichnet werden, wobei der linke Kopf W¹ und der rechte Kopf W² enthält. Der aliphatische Linker ist der Teil der Verbindung der Formel (I), der durch die folgende Formel (i) gekennzeichnet ist.
Die durchgezogene und die gestrichelte Linie
zeigen eine Doppel- oder Einfachbindung.
Eine geeignete Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist eine solche, in der X ein Chloratom oder ein Fhoratom ist. Besonders bevorzugte Halogensubstituenten sind Monochlor-, Monofluor- und Difluorreste.
Das wie in Formel (i) beschriebene aliphatische Linker-Teil der Verbindungen der Formel (I) umfasst eine Butandioat- oder eine Butendioateinheit. Geeigneterweise können Verbindungen der Formel (I), in denen der aliphatische Linker eine Butendioateinheit umfasst, entweder in der E- oder Z-Konfiguration oder als Gemische von E- und Z-Isomeren vorkommen. Bevorzugt ist die Butendioateinheit der Verbindungen der Formel (I) ein Fumarat.
Der Begriff Fumarat bezeichnet wie hierin verwendet eine Butendioateinheit, in der die zwei Ester der Carbonylgruppen in trans-Ausrichtung zueinander stehen.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist eine solche, in der der aliphatische Linker eine Butandioateinheit ist und X ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und h 1 oder 2 ist. Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist eine solche, in der der aliphatische Linker eine Butandioateinheit ist und X ein Fluoratom bedeutet und h 1 oder 2 ist. Die Verbindungen der Formel (I), in denen der aliphatische Linker eine Butandioateinheit ist, X ein Fluoratom bedeutet und h 2 ist, sind am meisten bevorzugt.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist eine solche, in der der aliphatische Linker eine Butendioateinheit ist und X ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet. Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt solche ein, in denen der aliphatische Linker eine Butendioateinheit ist, X ein Chloratom oder ein Fluoratom bedeutet, h 1 ist und die Butendioateinheit ein Fumarat ist. Verbindungen der Formel (I), in denen der aliphatische Linker eine Butendioateinheit ist, X ein Chloratom bedeutet, h 1 ist und die Butendioateinheit ein Fumarat ist, sind am meisten bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten vier chirale Zentren. Die Kohlenstoffatome (als W¹ und W² gekennzeichnet) und jedes quartäre Stickstoffatom in den Isochinoliniumeinheiten sind chiral. Jedes der vier chiralen Zentren kann unabhängig entweder in der R- oder der S-Konfiguration vorkommen. Dementsprechend wird es dem Fachmann offensichtlich sein, dass jede Verbindung innerhalb der Formel (I) in sechzehn verschiedenen optischen isomeren Formen vorkommen kann. Der Umfang der vorliegenden Erfindung erstreckt sich soweit, dass jedes und alle Isomere der Verbindungen der Formel (I) entweder einzeln oder im Gemisch mit anderen Isomeren und alle Gemische derartiger Isomere abgedeckt werden. Geeigneterweise ist W¹ in der R-Konfiguration, das an Z¹ gebundene N ist in der S-Konfiguration, W² ist entweder in der R- oder S-Konfiguration und das an Z² gebundene N ist entweder in der R- oder S-Konfiguration. Bevorzugt ist W¹ in der R-Konfiguration, das an Z¹ gebundene N ist in der S-Konfiguration, W² ist in der S-Konfiguration, und das an Z² gebundene N ist entweder in der R- oder S-Konfiguration. Verbindungen der Formel (I), in denen W¹ in der R-Konfiguration, W² in der S-Konfiguration ist, das an Z¹ gebundene N in der S-Konfiguration und das an Z² gebundene N in der R-Konfiguration ist, sind am meisten bevorzugt.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen
(Z)-2-Chlor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid,
2,2-Difluor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}butandioatdichlorid,
(2)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-fluor-2-butendioatdichlorid und
2,2-Difluor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}butandioatdichlorid ein.
Da die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung in dem Kation liegt, ist die Natur des Anions A^– relativ unwichtig. Jedoch ist es für therapeutische Zwecke für den Empfänger der Verbindungen bevorzugt pharmazeutisch verträglich. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Anionen schließen Iodid, Mesylat, Tosylat, Bromid, Chlorid, Hydrogensulfat, Sulfat/2, Phosphat/3, Hydrogenphosphat/2, Acetat, Besylat, Succinat/2, Maleat, Naphthalinsulfonat und Propionat ein. Es können sowohl Salze, die pharmazeutisch verträglich sind, wie auch Salze, die nicht so verträglich sind, zur Isolierung und/oder Reinigung der Verbindungen der Erfindung nützlich sein. Die nicht verträglichen Salze können auch nützlich sein, da sie durch auf dem Fachgebiet wohlbekannte Techniken in verträgliche Salze umgewandelt werden können.
Die Verbindungen der Formel (n werden als neuromuskuläre Blocker während eines chirurgischen Eingriffs, für die Intubation der Trachea oder während einer Elektroschockbehandlung verwendet. Sie können parenteral, z. B. durch eine intramuskuläre oder intravenöse Injektion einer Lösung, verabreicht werden. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Erzeugung von Muskelrelaxation in einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) zur neuromuskulären Blockierung an den Säuger umfasst. Die Dosierung kann für jedes Individuum variieren, jedoch würde eine geeignete intravenöse Menge oder Dosierung der Verbindungen der Formel (I), um Paralyse in Säugern zu erzielen, bei 0,01 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht liegen, und am meisten bevorzugt bei 0,02 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht, wobei das Vorstehende auf das Gewicht des Di-Kations bezogen ist, das der Wirkstoff ist. Die Dosierung für die intramuskuläre Verabreichung ist das Zwei- bis Achtfache der intravenösen Dosis.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereit, zum Beispiel, um eine neuromuskuläre Blockade in der Chirurgie oder zur Intubation der Trachea auszulösen. Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Auslösung einer neuromuskulären Blockade in einem Säuger, einschließlich des Menschen, bereit.
Obwohl es für die Verbindungen der Formel (I) möglich ist, als unverarbeitete wirksame Chemikalien verabreicht zu werden, ist es bevorzugt, sie in Form einer pharmazeutischen Formulierung für die parenterale Verabreichung darzureichen. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) wie hier vorstehend definiert und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Wenn die pharmazeutische Formulierung für die parenterale Verabreichung bestimmt ist, kann die Formulierung eine wässrige oder nicht wässrige Lösung oder ein Gemisch aus Flüssigkeiten sein, die bakteriostatische Mittel, Antioxidanzien, Puffer oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten kann. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen als lyophilisierte Feststoffe zur Wiederherstellung mit Wasser (zur Injektion) oder Dextrose- oder Salzlösungen dargereicht werden. Derartige Formulierungen werden normalerweise in Dosierungsform-Einheiten wie Ampullen oder Einwegspritzen-Vorrichtungen dargereicht. Sie können auch in Mehrfachdosen-Formen wie einer Flasche, aus der die passende Dosis abgezogen werden kann, dargereicht werden. All diese Formulierungen sollten steril sein.
Eine geeignete Dosis, um eine neuromuskuläre Blockierung für erwachsene Menschen (150 lbs. oder 70 kg) zu erzielen, liegt bei 0,5 bis 150 mg und stärker bevorzugt bei 3,5 bis 50 mg. Die Verbindungen dieser Erfindung können gegebenenfalls vor oder nach (jedoch nicht gleichzeitig mit) den wie vorstehend spezifizierten depolarisierenden Mitteln verabreicht werden. Deshalb wird eine geeignete parenterale pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung an Menschen bevorzugt 0,1 bis 20 mg/ml der Verbindungen der Formel (I) in Lösung oder ein Vielfaches davon in Mehrfachdosen-Fläschchen enthalten.
Eine einfache und bevorzugte Formulierung ist eine Lösung der Verbindung der Formel (I) in einer Wasser- oder Dextroselösung. Diese kann durch Lösen der Verbindung in pyrogenfreiem, sterilem Wasser oder wasserhaltiger Dextrose mit oder ohne einem Konservierungsmittel und dem Sterilisieren der Lösung zubereitet werden. In einer anderen Ausführungsform kann sie durch Lösen der sterilen Verbindung in pyrogenfreiem, sterilem Wasser oder einer sterilen Dextroselösung unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Besonders bevorzugte Formulierungen haben einen pH-Wert von etwa 2,0 bis 5,0.
Die Verbindungen der Formel (n können auch als Infusion einer Dextrose- oder Salzlösung, z. B. Ringer-Lösung, in Form einer Tropfinfusion verabreicht werden.
Die Verbindungen können auch in anderen Lösungsmitteln (gewöhnlich als mit Wasser vermischtes Lösungsmittel) wie Alkohol, Polyethylenglykol und Dimethylsulfoxid verabreicht werden. Sie können auch intramuskulär (als Tropfinfusion, falls erforderlich) als eine Suspension oder Lösung verabreicht werden.
Allgemeine Beschreibung der Verfahren
Wenn nicht anders angezeigt, sind die in den folgenden Formeln beschriebenen Y, X_h und A^– wie in Formel (I) vorstehend definiert. W entspricht W¹ und W² der Formel (I), Z entspricht Z¹ und Z² der Formel (I) und X¹ _h und X² _h entsprechen X_h der Formel (I). Wenn nicht anders spezifiziert, bedeutet T eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenid.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzen zweier Äquivalente einer Verbindung der Formel (III):
wobei Y ein Wasserstoffatom ist; Z eine Methylgruppe ist; W ein Kohlenstoffatom ist; n 0 ist und A ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist;
mit einem Äquivalent einer Verbindung der Formel (VII):
in einem aprotischen Lösungsmittel. Das bevorzugte Verfahren zur Kopplung der Verbindungen der Formel (III) mit den Verbindungen der Formel (VII) schließt das Mischen der Dicarbonsäure- oder Dicarbonsäurechloridderivate von (VII) (wobei T eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenid ist, z. B. Cl) mit zwei Äquivalenten einer Verbindung der Formel (III) in einem chlorierten organischen Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur oder erhöhten Temperaturen ein.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereit. Die Verbindungen der Formel (I) können durch Kopplung zweier verschiedener Verbindungen der Formel (III) mit einem Äquivalent einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden. Umsetzungen dieses Typs werden bevorzugt durchgeführt durch Herstellen einer äquimolaren Lösung zweier verschiedener Verbindungen der Formel (III) in einem chlorierten organischen Lösungsmittel, gefolgt von der Zugabe von einem Äquivalent eines Dicarbonsäurechloridderivats von (VII) (z. B. T ist Cl). Diese Technik erzeugt ein statistisches Gemisch von 3 verschiedenen Verbindungen der Formel (I) (wobei stereochemische Überlegungen und die Regiochemie des Linkers außer Acht gelassen werden) und die Hauptkomponente dieses Gemischs ist immer die Verbindung der Formel (I), die zwei verschiedene Kopfgruppen enthält; d. h. eine Verbindung der Formel (I) mit gemischten Kopfgruppen. Eine oder mehrere dieser Verbindungen können aus dem Gemisch durch chromatografische Verfahren abgetrennt werden. Darauf kann die Einführung von pharmazeutisch verträglichen Gegenionen (A^–) mittels üblicher Ionenaustausch-Techniken folgen. Die Verbindungen der Formel (III), in denen n 0 ist, sind neuartige Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und stellen eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar.
Verbindungen der Formel (III) können durch zwei allgemeine Verfahren hergestellt werden, die eine weitere Ausführungsform der Erfindung bilden. Ein erstes Verfahren schließt die Quaternisierung von Verbindungen der Formel (V) (hierin definiert):
wobei Y ein Wasserstoffatom ist; Z eine Methylgruppe ist; W ein Kohlenstoffatom ist; und n 0 ist, mit Verbindungen der Formel (VIII) (hierin definiert): A(CH₂)₃OH (VIII)ein, wobei der Substituent A in (VIII) eine geeignete Abgangsgruppe ist (z. B. wobei A I, Br, Cl, OSO₂Me, OSO₂PhCH₃ ist) und mit dem Anion A^– übereinstimmt; und gegebenenfalls Umwandeln des Anions A^– in der so erhaltenen Verbindung der Formel (III) in ein anderes Anion (A^–) durch übliche Ionenaustausch-Techniken. Die Umsetzungen der Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VIII) werden bevorzugt in polaren aprotischen Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von Natriumcarbonat durchgeführt. Die durch dieses Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (III) werden als Gemische von cis/trans-Stereoisomeren erzeugt und die Abtrennung der cis/trans Isomere von (III) erfordert typischerweise chromatografische Verfahren, wobei die Begriffe cis und trans sich auf die räumliche Ausrichtung der Arylgruppe, die an W gebunden ist, in Bezug auf die der Alkanolgruppe, die an N gebunden ist, beziehen.
Ein zweites Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) schließt die Alkoholyse oder Hydrolyse von zwitterionischen Verbindungen der Formel (IX) (hierin definiert) ein:
wobei Y ein Wasserstoffatom ist; Z eine Methylgruppe ist; W ein Kohlenstoffatom ist und n 0 ist.
Die Alkoholyse einer Verbindung der Formel (IX) kann in jedem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt werden und wird bevorzugt in Methanollösungen von Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (IX) werden durch die Quaternisierung der Verbindungen der Formel (V) mit cyclischen Sulfaten der Formel (IV) hergestellt:
Die Umsetzungen der Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (IV) werden bevorzugt in polaren aprotischen Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Die durch dieses Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (IX) werden als Gemische von cis/trans-Isomeren erzeugt; jedoch können die cis/trans-Gemische der Verbindungen der Formel (IX) durch selektive Kristallisation des trans-Isomers der Verbindungen der Formel (IX) aus dem Gemisch abgetrennt werden. Die selektive Kristallisation der trans-Isomere der Verbindungen der Formel (IX) wird bevorzugt mit polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Aceton ausgeführt. Dieses Verfahren ist das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III), insbesondere der trans-Isomere der Verbindungen der Formel (III), in denen die Alkanol-Seitenkette ((CH₂)₃OH) und der Phenyl- (n = 0) oder Benzyl- (n = 1) Substituent räumlich zueinander trans ausgerichtet sind, und stellt eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Die Verbindungen der Formel (IX) sind neuartige Zwischenprodukte und stellen eine andere Ausführungsform der Erfindung dar.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung umfasst ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) und (II). Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) schließt die Kopplung einer Verbindung der Formel (II):
wobei T eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenid ist; Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist; Z eine Methylgruppe ist; W ein Kohlenstoffatom ist; n 1 ist; h 1 oder 2 ist; und A ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist, an eine Verbindung der Formel (III) ein.
Diese Umsetzungen werden bevorzugt durch Zugabe einer Verbindung der Formel (III) zu der Säure oder oder dem Säurechloridderivat von (II) (wobei T eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenid ist, z. B. Cl) in einem chlorierten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Die Säurechloridderivate der Verbindungen der Formel (II) (z. B. wobei T Cl ist) können aus den entsprechenden Carbonsäuren der Verbindungen der Formel (II) (z. B. wobei T OH ist) durch dem Fachmann wohlbekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) (z. B. wobei T OH ist) werden durch die Ringöffnung der Verbindungen der Formel (VI) (hierin definiert):
mit Verbindungen der Formel (III) erhalten. Diese Umsetzungen werden bevorzugt durch Mischen der Verbindungen der Formeln (III) und (VI) in chlorierten organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Falls nötig können diese Umsetzungen durch die Zugabe eines Katalysators wie eines Imidazols erleichtert werden. Auf diese Verfahren kann die Einführung eines pharmazeutisch verträglichen Gegenions (A^–) durch herkömmliche Ionenaustausch-Techniken folgen. Die Ringöffnung der halogenierten cyclischen Anhydride der Verbindungen der Formel (VI) (z. B. X ist Cl oder F) mit Verbindungen der Formel (III) kann selektiv geschehen, um die Verbindungen der Formel (II) (z. B. X ist Cl oder F; T ist OH) zu ergeben. In diesen Umsetzungen reagiert die Hydroxylgruppe von (III) bevorzugt an der Carbonylgruppe der Verbindungen der Formel (VI), die, dem Halogenatom benachbart ist. Dieses Verfahren ist das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit gemischten Kopfgruppen. Die Verbindungen der Formel (II) sind neuartige Zwischenprodukte in der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und stellen eine andere Ausführungsform der Erfindung dar.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) in eine andere Verbindung der Formel (II) bereit. Monohalogenierte Alkendioate der Formel (IIb) (z. B. X ist Cl oder F; h ist 1):
können durch ein Verfahren hergestellt werden, dass die Eliminierung von Halogenwasserstoff (HX²) aus den benachbarten Dihalogenidalkandioaten der Formel (IIa) einschließt (z. B. sind X¹ und X² unabhängig Cl oder F; T ist eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenid; h ist 1):
Die Verbindungen der Formel (IIa) werden durch die Umsetzung der Verbindungen der Formel (III) mit den Verbindungen der Formel (VIa) (X = Br, Cl, F und h ist 1) hergestellt:
Diese Umsetzungen werden bevorzugt durch Mischen der Verbindungen der Formeln (III) und (VIa) in chlorierten organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen durchgeführt. Falls nötig, können diese Umsetzungen durch die Zugabe eines Katalysators wie Imidazol erleichtert werden. Auf diese Verfahren kann die Einführung eines pharmazeutisch verträglichen Gegenions (A^–) durch herkömmliche Ionenaustausch-Techniken folgen.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel (IIa) in Verbindungen der Formel (IIb) wird typischerweise durch die Behandlung von (IIa) mit einem Überschuss eines tertiären Amins wie Triethylamin in einem polaren aprotischen oder in chlorierten organischen Lösungsmitteln bei 0°C durchgeführt. In diesem Eliminierungsprozess wird das Wasserstoffatom (H), das dem Sauerstoffatom des Carbonsäureesters in (IIa) benachbart ist, (a zu dem Carbonsäureester) selektiv entfernt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (IIb) können zu monohalogenierten Alkendioaten der Formel (I) durch hierin beschriebene Verfahren umgewandelt werden.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) bereit. Monohalogenierte Alkendioate der Formel (Ib):
können durch die Eliminierung des Halogenwasserstoff (HX) aus den geminalen Dihalogenidalkandioaten der Formel (Ia) (z. B. X ist Cl oder F; h ist 2) hergestellt werden.
Die Eliminierung von HX aus den Verbindungen der Formel (Ia) wird bevorzugt mit Kaliumcarbonat in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Raumtemperatur durchgeführt.
Gemischte Monohalogenbutendioat-Kopfgruppen der Formel (I) (z. B. X ist Cl oder F; h ist 1) kommen als 1 : 1 Gemische von Regioisomeren vor, wenn sie durch das Verfahren synthetisiert werden, das das Umsetzen zweier Äquivalente einer Verbindung der Formel (III) mit einem Äquivalent einer Verbindung der Formel (VII) umfasst. Jedoch kommen die gemischten Monohalogenbutendioat-Kopfgruppen der Formel (I) (z. B. X ist Br, Cl, F; h ist 1) als reine Regioisomere vor, wenn sie durch die Verfahren synthetisiert werden, die die Umwandlung der Verbindungen der Formeln (Ia) zu (Ib) oder die Umwandlung der Verbindungen der Formeln (IIa) zu (IIb) umfassen. Deshalb sind die beiden letztgenannten Verfahren die bevorzugten Verfahren zur Herstellung von gemischten Monohalogenbutendioat-Kopfgruppen der Formel (I).
Die Alkendioatderivate der Formeln (I) und (II) können als geometrische E- und Z-Isomere vorkommen; jedoch kommen monohalogenierte Butendioat-Analoga der Formel (I) bevorzugt als Halogenfumarate vor, derart, dass die zwei Carbonsäureestergruppen trans zueinander ausgerichtet sind. Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Gemische von Diastereomeren vorkommen und ein oder mehrere Diastereomere können aus dem Gemisch durch übliche Techniken, zum Beispiel chromatografische Verfahren, abgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VI), die Disäurechloridderivate von (VII) und die, Verbindungen der Formel (VIII) sind im Handel erhältlich oder können durch veröffentlichte Verfahren zur Herstellung derselben oder strukturell analoger Verbindungen hergestellt werden.
Reine Enantiomere von (V) werden durch veröffentlichte asymmetrische Syntheseverfahren, bekannte klassische Trennverfahren oder chirale präparative HPLC erhalten.
Experimenteller Teil
Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Alle Reaktionschemikalien wurden ohne Reinigung verwendet. Die Analysen mittels analytischer Hochleistungs-Flüssigkeitschromatografie (HPLC) wurden auf einer 4 × 250 mm 5 μ Si60 LiChrosorb-Säule (E. Merck, Darmstadt, Deutschland) bei einer Flussrate von 1,6 ml/min durchgeführt. Die mobile Phase bestand aus Gemischen aus 0–25% Methanol (MeOH)/Dichlormethan (CH₂Cl₂), die 0,25 ml Methansulfonsäure/l enthielten. Die Abtrennungen mittels Mitteldruck-Flüssigkeitschromatografie (MPLC) wurden auf Porasil 15 –20μ Zwillingspatronen (Waters/Millipore, Milford, MA, USA) durchgeführt, wobei mit Gemischen aus 0–20% MeOH/CH₂Cl₂, die 0,25 ml Methansulfonsäure/l enthielten, eluiert wurde. Die mittels Protonenmagnet-Kernresonanz-Spektroskopie (¹NMR) ermittelten Spektren aller Produkte stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Die mittels eines Elektospray-Massenspektrums mit Kationonenfluss-Injektion ermittelten Massenspektren (MS) sind in der Form m/z (doppelt positiv geladenes Ion, relative Intensität) aufgezeichnet. Die Elementaranalysen wurden von Atlantic Microlab, Norcross, Georgia, durchgeführt.
Das Chlorfumarylchlorid wurde durch ein berichtetes Verfahren (Akhtar, M.; Botting, P. N.; Cohen, M. A., Tetrahedron 1987, 43, 5899–5908) hergestellt.
Die 3,4-Dihydroisochinolinderivate wurden durch die Bischler-Napieralski-Cyclisierung der entsprechenden Amide mit Phosphoroxychlorid (Whaley, K. W.; Govindachari, Org. Reactions 1951, 6,74–150) hergestellt. Die racemischen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate wurden durch Reduktion ihrer 3,4-Dihydroisochinolinvorläufer mit Natriumborhydrid/Methanol hergestellt. N-Methylierungen von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivaten wurden mit Formalin/Ameisensäure (Kaluszyner, A.; Galun, A. B., J. Org. Chem. 1961, 26, 3536–3537) durchgeführt.
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden durch chirale katalytische Hydrierung ihrer entsprechenden 3,4-Dihydroisochinoline durch ein ähnliches Verfahren, wie das von Noyori et. al. beschriebene (Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori; R., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916–4917) hergestellt, gefolgt von N-Methylierung:
(1R)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(1S)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Das folgende Ausgangsmaterial wurde durch klassische Trennung seiner entsprechenden 3,4-Dihydroisochinolinderivate durch ein ähnliches Verfahren, wie das von Brossi et al. beschriebene (Brossi, A.; Teitel, S., Helv. Chim. Acta 1973, 54, 1564–1571) hergestellt, gefolgt von N-Methylierung:
(1R)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; und
(1S)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden durch klassische Trennung ihrer entsprechenden racemischen Gemische durch ein ähnliches Verfahren, wie das von Swaringen et al. beschriebene (U.S. Patent 4,761,418, 2. Aug. 1988) erhalten:
(R)-(–)-5'-Methoxylaudanosin;
(S)-(+)-5'-Methoxylaudanosin; und
(1R)-2-Methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
Synthesebeispiel 1
(a) (1S,2R)- und (1S,2S)-6,7-Dimethoxy-2-(3-hydrogypropyl)-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliniumchlorid
Zu einem Gemisch aus (1S)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (56,0 g, 0,15 mol), Natriumiodid (45,0 g, 0,30 mol), Natriumcarbonat (4,0 g, 0,038 mol) und 2-Butanon (600 ml) wurde 3-Chlorpropanol (25,0 ml, 28,3 g, 0,30 mol) zugegeben und die Suspension wurde für 18 Stunden (h) unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand wurde in H₂O gelöst und mit Ethylacetat (EtOAc) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dowex 1 × 8 – 50 (1,0 l) gerührt, filtriert und mit Natriumchlorid gesättigt. Das wässrige Gemisch wurde mit Chloroform (CHCl₃) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt, um ein 3 : 1 Gemisch der (1S,2R)- beziehungsweise (1S,2S)-Titelprodukte als weißen Feststoff (69,5 g, 99% Ausbeute) bereitzustellen: MS m/z 432 (M⁺, 9).
(b) (1R,2S)- und (1R,2R)-6,7-Dimethoxy-2-(3-hydroxypropyl)-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliniumchlorid
(R)-(–)-5'-Methoxylaudanosin (23,5 g, 61,0 mmol) wurde einem Verfahren unterzogen, um ein 2,3 1 Gemisch aus den (1R,2S)- beziehungsweise (1R,2R)-Titelprodukten als einen gelben, hygroskopischen Feststoff (31,5 g, 100% Ausbeute) zu ergeben. Die Isomere wurden mittels MPLC (12% MeOH/CH₂Cl₂, 0,25 ml Methansulfonsäure/l) abgetrennt. Das seltene (1R,2R)-Isomer eluierte zuerst. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und der größte Teil des MeOH wurde durch Koevaporation mit CHCl₃ entfernt. Die restliche CHCl₃-Lösung wurde mit 1 : 1 Salzlösung/H₂O gewaschen, getrocknet und eingeengt, um das (1R,2S)-Titelprodukt (10,4 g, 35% Ausbeute) und das (1R,2R)-Titelprodukt (3,7 g, 13% Ausbeute) als gelbe hygroskopische Feststoffe bereitzustellen: MS (jedes Isomer) m/z 446 (M⁺, 100).
(c) (Beispiel 1.01) (Z)-2-Chlor-1-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid und (Z)-2-Chlor-4-{3-[(1S,2R)- 6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid (1 : 1)
Zu einer Lösung aus dem Produktgemisch aus Schritt a (2,4 g, 5,1 mmol) und dem (1R,2S)-Isomer aus Schritt b (2,34 g, 4,9 mmol) in 1,2-Dichlorethan (DCE) (30 ml) wurde Chlorfumarsäurechlorid (0,83 g, 4,4 mmol) zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur (RT) für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der verbleibende Rückstand wurde mittels MPLC (5– 20 % MeOH/CH₂Cl₂, 0,25 ml Methansulfonsäure/l) gereinigt. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und der größte Teil des MeOH wurde durch Koevaporation mit CHCl₃ entfernt. Die restliche CHCl₃-Lösung wurde mit 1 : 1 Salzlösung/H₂O gewaschen, getrocknet und eingeengt. Gefriernocknen stellte ein 1 : 1 Gemisch der Titelprodukte als einen weißen Feststoff (0,70 g, 15% Ausbeute) bereit: MS m/z 496 (M²⁺, 100).
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren hergestellt, ähnlich dem aus dem Synthesebeispiel 1:
(Beispiel 1.02): (Z)-2-Chlor-1-{3-[(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid und (Z)-2-Chlor-4-3-[(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid (1 : 1)
MS m/z 469 (M²⁺, 100)
(Beispiel 1.03): (Z)-2-Chlor-1-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-4-{3-{(1R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid und (Z)-2-Chlor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid (1 : 1)
MS m/z 511 (M²⁺, 100).
(Beispiel 1.04): (Z)-2-Chlor-1-{3-((1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-4-{3-{(1R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid und (Z)-2-Chlor-4-{3-[(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid (1 : 1)
MS m/z 511 (M²⁺, 22).
Synthesebeispiel 2 (Verfahren A)
(a) (2R*,3R*)-2,3-Dichlorbernsteinsäureanhydrid
Eine Lösung aus Maleinsäureanhydrid (10,6 g, 108 mmol) und Benzoylperoxid (5 mg, 0,02 mmol) in CHCl₃ (250 ml) wurde mit Chlorgas gesättigt und die so erhaltene hellgelbe Lösung wurde für 5 h bei RT gerührt. Das restliche Chlor wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt und das Reaktionsgemisch wurde teilweise eingeengt. Es wurden vier Ernten des weißen, festen Titelprodukts durch Filtration erhalten (11,9 g, 65% Ausbeute): Smp. 90–92°C.
(b) (Z)-2-Chlor-1-{3{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}hydrogen-2-butendioatmonochlorid
Eine Lösung des (1R,2S)-Titelprodukts aus dem Synthesebeispiel 1, Schritt b, (3,5 g, 6,10 mmol) und das Produkt aus Schritt a (1,7 g, 10,1 mmol) in DCE (38 ml) und Acetonitril (MeCN) (2 ml) wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der restliche Feststoff wurde mit EtOAc zerrieben und in MeCN (25 ml) gelöst. Eine Lösung von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (1,68 g, 11,0 mmol) in MeCN (6 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Eisbadtemperatur für 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der restliche Feststoff wurde in CHCl₃ (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einem 2 : 1 Gemisch aus Salzlösung/Wasser, das Methansulfonsäure (4 mg/ml) enthielt, und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, um das Titelprodukt als einen Schaum (2,6 g, 69% Ausbeute) bereitzustellen: MS m/z 578 (M⁺, 100).
(e) (Beispiel 2.01) (Z)-2-Chlor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid
Eine Lösung aus Oxalylchlorid (36 mmol) in CH₂Cl₂ (18 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung aus dem Produkt aus Schritt b (2,22 g, 3,61 mmol) in DCE (25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt und dann für 5 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde unter Vakuum entfernt und der so erhaltene Schaum wurde in DCE (15 ml) gelöst. Eine Lösung des Produktgemischs aus dem Synthesebeispiel 1, Schritt a (2,00 g, 3,58 mmol) in DCE (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und das Gemisch wurde mittels MPLC, wie in dem Synthesebeispiel 1, Schritt c, beschrieben, gereinigt. Gefriertrocknen stellt das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (731 mg, 19%) bereit: MS m/z 496 (M²⁺, 100).
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren ähnlich dem Synthesebeispiel 2 hergestellt:
(Beispiel 2.02) (Z)-2-Chlor-4-{3-[(1S,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid
MS m/z 496 (M²⁺, 100).
(Beispiel 2.03) (Z)-2-Chlor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid
MS m/z 511 (M²⁺, 100).
(Beispiel 2.04) (Z)-2-Chlor-4-{3-[(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid
MS m/z 511 (M²⁺, 100).
Synthesebeispiel 3 (Verfahren B): Alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung aus Beispiel 2.01
(a) 1,3-Dioxa-2-thian-2,2-dioxid
Zu einer Lösung aus 1,3-Propandiol (50,0 g, 0,65 mol) in Tetrachlormethan (CCl₄) (650 ml) wurde Thionylchlorid (57,5 ml, 93,7 g, 0,79 mol) zugegeben und das Gemisch wurde für 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit MeCN (650 ml) verdünnt, gefolgt von der aufeinanderfolgenden Zugabe von Ruthenium(III)chlorid Hydrat (81 mg, 0,39 mmol) Natriumperiodat (210,0 g, 0,98 mol) und H₂O (980 ml). Das so erhaltene orange Gemisch wurde bei RT für 1,5 h gerührt und dann mit Diethylether (Et₂O) (6 l) verdünnt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser, gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Die Et₂O-Schicht wurde getrocknet und durch ein Kieselgelbett filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und das so erhaltene Öl wurde mit Et₂O (50 ml) und Hexan (100 ml) behandelt und bei 5°C für 18 h gelagert. Die Filtration des so erhaltenen Präzipitats lieferte die Titelverbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff (79,0 g, 87% Ausbeute): Smp. 54–56°C.
(b) 3-[(1S,2R)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl-1-Sulfat
Ein Gemisch aus (1,S)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (36,8 g, 98,6 mmol) und das Produkt aus Schritt a (23,7 g, 171,7 mmol) in MeCN (350 ml) wurde für 5 Stunden auf 65°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt und das so erhaltene Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit MeCN zerrieben, um die Titelverbindung als schmutzig-weißes Pulver (30,0 g, 60% Ausbeute) bereitzustellen: Smp. 207– 209°C;
MS m/z 534 (M + 23, 60), 512 (M + 1, 30), 432 (M – SO₃, 100).
(e) (1S,2R)-6,7-Dimethoxy-2-(3-hydroxypropyl)-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliniumchlorid
Acetylchlorid (35,0 ml, 38,8 g, 0,49 mol) wurde zu eisgekühltem MeOH (350 ml) tropfenweise zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde für 10 Minuten (min) gerührt. Das Produkt aus Schritt b (28,1 g, 0,05 mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 6 h gerührt. Die Lösung wurde durch die vorsichtige Zugabe von überschüssigem NaHCO₃ neutralisiert und der Feststoff wurde durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in CHCl₃ gelöst. Der so erhaltene Feststoff wurde durch ein Celitekissen filtriert und mit CHCl₃ gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, der verbleibende Rückstand wurde in H₂O gelöst und die wässrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die wässrige Phase wurde mit CHCl₃ extrahiert und die organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als einen hygroskopischen weißen Feststoff (25,0 g, 98% Ausbeute), zu ergeben:
MS m/z 432 (M⁺, 100).
(d) 3{(1R,2S)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl-1-sulfat
(1R)-(–)-5'-Methoxylaudanosin (52,6 g, 0,13 mmol) wurde dem Verfahren b unterzogen. Das so erhaltene Material wurde mit Aceton zerrieben, um das Titelprodukt als schmutzig-weißes Pulver (49,3 g, 69% Ausbeute) zu ergeben: Smp. 191–193°C; MS m/z 526 (M + 1, 100).
(e) (1R,2S)-6,7-Dimethoxy-2-(3-hydroxypropyl)-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliniumchlorid
Das Produkt aus Schritt d (54,5 g, 0,10 mmol) wurde dem Verfahren c unterzogen, um die Titelverbindung als einen hygroskopischen weißen Schaum (50,7 g, 100% Ausbeute) zu liefern:
MS m/z 446 (M⁺, 100).
(f) (Z)-2-Chlor-1-{3{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}hydrogen-2-butendioatmonochlorid
Eine Lösung des Produkts aus Schritt e (15 g, 31,1 mmol) und des Produkts aus dem Synthesebeispiel 2, Schritt a, (6,4 g, 37 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH₂Cl₂ (150 ml) verdünnt, auf –20°C gekühlt und Triethylamin (18,2 ml, 130,4 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt, CHCl₃ (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit einem 2 : 1 Gemisch aus Salzlösung/Wasser, das Methansulfonsäure (4 mg/ml) enthielt, gewaschen. Die CHCl₃-Schicht wurde abgetrennt und die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Natriumchlorid gesättigt, mit konzentrierter Salzsäure (HCl) (9 ml) angesäuert und mit CHCl₃ rückextrahiert. Die vereinigten CHCl₃-Schichten wurden getrocknet und eingeengt und der so erhaltene Schaum wurde mit Et₂O zerrieben. Das Titelprodukt wurde durch Filtration als gelbbrauner Feststoff (16,3 g, 86% Ausbeute) gesammelt: Die Spektraldaten sind mit denen des Titelprodukts aus dem Synthesebeispiel 2, Schritt b, identisch.
(g) (Beispiel 3.01) (Z)-2-Chlor-4-{3[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid
Das Produkt aus Schritt f (7,0 g, 11,4 mmol) wurde mit Oxalylchlorid behandelt und dann mit dem Produkt aus Schritt c (6,62 g, 11,9 mmol), wie in Synthesebeispiel 2, Schritt c, beschrieben, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das so erhaltene Material wurde mittels MPLC, wie in Synthesebeispiel 1, Schritt c, beschrieben, gereinigt. Gefriertrocknen stellte das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (8,7 g, 72% Ausbeute) bereit: Die Spektraldaten sind mit denen des Titelprodukts aus dem Synthesebeispiel 2, Schritt c, identisch.
Synthesebeispiel 4 (Verfahren C) Alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aus den Beispielen 2.01 oder 3.01
(a) (E)-2-Chlor-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}hydrogen-2-butendioatmonochlorid
Zu einer Lösung des Produkts aus dem Synthesebeispiel 3, Schritt e, (2,5 g, 5,2 mmol) und Imidazol (0,35 g, 5,2 mmol) in CH₂Cl₂ (35 ml) wurde bei –15°C eine Lösung aus Chlormaleinsäureanhydrid (0,69 g, 5,2 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) zugegeben. Nach 10 min wurde das Gemisch mit CHCl₃ verdünnt und mit einem 2 : 1 Gemisch aus Salzlösung/H₂O, das Methansulfonsäure (4 mg/ml) enthielt, gewaschen. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als einen gelben, hygroskopischen Feststoff zu ergeben: MS m/z 578 (M⁺, 100).
(b) (Beispiel 4.01) (Z)-2-Chlor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid
Eine Lösung aus dem Produkt aus Schritt a (198 mg, 0,32 mmol), Oxalylchlorid (281 μl, 3,2 mmol) und Dimethylformamid (DMF) (1 Tropfen) in CH₂Cl₂ (4 ml) wurde für 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ koevaporiert und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in DCE (5 ml) gelöst, das Produktgemisch aus dem Synthesebeispiel 1, Schritt a, (300 mg, 0,64 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Rohmaterial wurde wie in Synthesebeispiel 1, Schritt c, gereinigt. Gefriertrocknen stellte das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (80 mg, 23% Ausbeute) bereit: Die Spektraldaten sind mit denen des Titelprodukts aus dem Synthesebeispiel 2, Schritt c, identisch.
Die folgende Verbindung wurde durch ein Verfahren ähnlich dem Synthesebeispiel 4 hergestellt.
(Beispiel 4.02): (Z)-2-Brom-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdibromid
MS m/z 518 (M²⁺, 100).
Synthesebeispiel 5 (Verfahren A)
(a) 2,2-Difluorbernsteinsäureanhydrid
Ein Gemisch aus 2,2-Difluorbernsteinsäure (1,15 g, 7,46 mmol), Thionylchlorid (4 ml, 20,6 mmol) und Benzol (4 ml) wurde für 2,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, um das Titelprodukt als ein Öl, das während des Stehens kristallisierte, zu liefern (838 mg, 6,16 mmol, 83% Ausbeute).
(b) 2,2-Difluor-1-{3-{(1R,2SR)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}hydrogenbutandioatmonochlorid
Eine Lösung des 2,3 : 1 Produktgemischs aus dem Synthesebeispiel 1, Schritt b, (2,7 g, 5,60 mmol) und des Produkts aus Schritt a (838 mg, 6,16 mmol) in DCE (80 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, um eine Ausbeute eines 2,3 : 1 Gemischs des (1R,2S)- beziehungsweise (1R,2R)-Titelprodukts als einen gelben hygroskopischen Feststoff zu ergeben (3,5 g, 5,60 mmol, 100% Ausbeute): MS m/z 582 (M⁺, 70).
(c) (Beispiel 5.01) 2,2-Difluor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}butandioatdichlorid
Das Produktgemisch aus Schritt b (2,0 g, 3,24 mmol) wurde mit Oxalylchlorid behandelt und dann mit dem Produkt aus dem Synthesebeispiel 1, Schritt a, (1,73 g, 3,10 mmol) wie in dem Synthesebeispiel 2, Schritt c, beschrieben umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das so erhaltene Material wurde mittels MPLC, wie in Synthesebeispiel 1, Schritt c, beschrieben, gereinigt. Gefriertrocknen stellte das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (466 mg, 27% Ausbeute) bereit: MS m/z 498 (M²⁺, 100).
Synthesebeispiel 6 (Verfahren B): Alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung aus Beispiel 5.01
(a) 2,2-Difluor-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}hydrogenbutandioatmonochlorid
Das Produkt aus dem Synthesebeispiel 3, Schritt e, (3,0 g, 6,22 mmol) wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in dem Synthesebeispiel 5, Schritt b, beschrieben. Das Titelprodukt wurde als ein gelber hygroskopischer Feststoff (3,21 g, 83% Ausbeute) erhalten: Die Spektraldaten stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
(b) (Beispiel 6.01) 2,2-Difluor-4-{3-((1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}butandioatdichlorid
Das Produkt aus Schritt a (3,0 g, 4,85 mmol) wurde mit Oxalylchlorid behandelt und dann mit dem Produktgemisch aus dem Synthesebeispiel 1, Schritt a, (2,44 g, 4,37 mmol) wie in Synthesebeispiel 2, Schritt c, beschrieben, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das so erhaltene Material wurde mittels MPLC, wie in Synthesebeispiel 1, Schritt c, beschrieben, gereinigt. Gefriertrocknen stellte das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (1,3 g, 37% Ausbeute) bereit: Die Spektraldaten waren mit denen des Titelprodukts aus dem Synthesebeispiel 5, Schritt c, identisch.
Die folgenden Verbindungen wurden durch Verfahren ähnlich dem Synthesebeispiel 6 hergestellt:
(Beispiel 6.02): 2,2-Difluor-4-{3-[(1S,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6-7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}butandioatdichlorid
MS m/z 498 (M²⁺, 100).
(Beispiel 6.03): (2RS)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-fluorbutandioatdichlorid
MS m/z 489 (M²⁺, 55).
(Beispiel 6.04): (2RS)-4-{3-[(1S,2S)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-fluorbutandioatdichlorid
MS m/z 489 (M²⁺, 30).
Synthesebeispiel 7 Alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aus den Beispielen 5.01 und 6.01
(a) (Beispiel 7.01): 2,2-Difluor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl}-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6-7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}butandioatdichlorid
Reines Oxalylchlorid (25 ml, 0,28 mol) wurde tropfenweise einer Lösung des Produkts aus dem Synthesebeispiel 6, Schritt a, (7,0 g, 11,0 mmol) in DCE (150 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei RT für 3,5 h gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Oxalylchlorid wurden unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Schaum wurde in DCE (35 ml) wieder hergestellt. Eine Lösung des Produkts aus dem Synthesebeispiel 3, Schritt c, (4,7 g, 10,0 mmol) in DCE (35 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Produkt wurde mittels MPLC gereinigt wie in dem Synthesebeispiel 1, Schritt c, beschrieben. Gefriertrocknen stellte das Titelprodukt als einen weißen Feststoff (5,63 g, 53% Ausbeute) mit Spektraldaten, die mit denen des Titelprodukts aus dem Synthesebeispiel 5, Schritt c, identisch sind, bereit.
Die folgende Verbindung wurde durch Verfahren hergestellt ähnlich dem Synthesebeispiel 7:
(Beispiel 7.02): 2,2-Difluor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}butandioatdichlorid
MS m/z 513 (M²⁺, 100).
Synthesebeispiel 8
(Beispiel 8.01): (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-fluor-2-butendioatdichlorid
Festes K₂CO₃ (97 mg, 0,702 mmol) wurde einer Lösung des Titelprodukts aus dem Synthesebeispiel 7 (750 mg, 0,702 mmol) in DMF (5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei RT für 1 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit CHCl₃ (50 ml) verdünnt und mit einem 1 : 1 Gemisch aus Salzlösung/H₂O (pH-Wert ~ 1) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde mit Et₂O zerrieben und wie in Synthesebeispiel 1, Schritt c, beschrieben gereinigt. Das Titelprodukt wurde als ein weißes Pulver (404 mg, 0,385 mmol, 52% Ausbeute) erhalten:
MS m/z 488 (M²⁺, 80).
Die folgende Verbindung wurde durch ein Verfahren hergestellt ähnlich dem Synthesebeispiel 8:
(Beispiel 8.02) (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-fluor-2- butendioatdichlorid
Anal. berechnet für C₅₄H₇₁N₂4₁₅Cl₂Fo5H₂O: C, 55,52; H, 6,99; N, 2,40; Cl, 6,07. Gefunden: C, 55,52; H, 6,96; N, 2,40; Cl, 6,15.
Biologische Wirksamkeit
Es wurden Katzen mit Alpha-Chloralose (80 mg/kg) und Pentobarbital (10 mg/kg) i.p. anästhesiert. Siehe J. J. Savarese, Anesthesia and Analgesia, Bd, 52, Nr. 6, November-Dezember (1973). Rechteckwellen-Stimuli wurden mit supramaximaler Spannung an den Peroneusnerv mit 0,15 Hz angelegt und die hervorgerufenen Zuckungen des Musculus tibialis anterior wurden aufgezeichnet.
Rhesusaffen wurden mit Ketamin (5 mg/kg) und Pentobarbito (5 mg/kg), das intramuskulär oder intravenös gegeben wurde, anästhesiert. Die Anästhesie wurde mit einem Gemisch aus Halothan (0,25–0,75%), Stickstoff(I)oxid (60%) und Sauerstoff (40%) aufrechterhalten. Der Wadenbeinnerv wurde supramaximal mit Rechteckwellenimpulsen von 0,2 msec Dauer bei einer Rate von 0,15 Hz stimuliert. Die Zuckungsdichten wurden über die Sehne des Musculus extensor digitorum aufgezeichnet.
In allen Tieren wurde die Trachea intubiert und die Beatmung wurde auf 12–15 ml/kg, 18–24 Atemzügen pro Minute geregelt. Die Tiere, die keine Inhalationsanästethika erhielten, wurden mit Raumluft beatmet. Die linke Femoralvene und die Femoralarterie wurden zur Verabreichung des Arzneistoffs beziehungsweise zur Aufzeichung des arteriellen Drucks kanüliert. Die in Tabelle I aufgelisteten Verbindungen wurden intravenös verabreicht. Die ED₉₅, d. h. die Dosis der Verbindungen der Formel (I), die erforderlich ist, um eine 95%ige Blockierung der Zuckungsreaktion herzustellen, wird in Tabelle 1 bereitgestellt. Das Fehlen von Daten für einzelne Parameter von einzelnen Beispielnummern zeigt, dass Daten nicht erhältlich waren.
Tabelle 1. Neuromuskuläre Blockierungswirkung im Rhesusaffen

Claims

Verbindung der Formel (n
wobei: X ein Halogenatom ist; h 1 bis 2 ist; Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist; und A ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist.
Verbindung der Formel (1), die die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, einschließlich: (Z)-2-Chlor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-butendioatdichlorid, 2,2-Difluor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-butandioatdichlorid, (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-Dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}-2-fluor-2-butendioat-dichlorid und 2,2-Difluor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino]propyl}-1-{3-{(1R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolino}propyl}butandioatdichlorid.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch .2 zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion einer neuromuskulären Blockade.
Verbindung der Formel (II).
wobei: T eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenid ist; Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist; X ein Halogenatom ist; h 1 oder 2 ist; und A ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib)
wobei: h 1 ist; und X, Y und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia)
wobei: h 2 ist; und X, Y und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Base in einem polaren aprotischen Lösungsmittel.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (In, die die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (III)
wobei: A ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist, in einem organischen Lösungsmittel.