RS49869B - Supstituisani izohinolini kao neuromuskularni blokatori ultrakratkog delovanja - Google Patents

Abstract

Jedinjenje formule (1) gde: X je halogen; h je od 1 do 2; Y je vodonik ili metoksi; A je farmaceutski prihvatljiv anjon.

Description

Prikazani se pronalazak odnosi na nova jedinjenja, postupke za pripremanje tih jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu primenu kao sredstava za neuromuskularno blokiranje ultrakratkog trajanja.

Kod anestezije se sredstva za neuromuskularno blokiranje koriste da obezbede opuštanje skeletnih mišića tokom operacija i tokom umetanja cevčice u dušnik. Neuromuskularni blokatori obično se dele i prema mehanizmu delovanja (depolarizujući i nedepolarizujući) i prema trajanju delovanja (ultrakratko, kratko, srednje i dugo).VidetiBedforđ, R., "From the FDA", Anesthesiologv, 82(1), 33a, 1995. Nedepolarizujuća sredstva za neuromuskularno blokiranje obuhvataju sredstva dugog trajanja kao što su d-tubokurarin, pankuronijum, galamin, dialiltoksifcrin i toksiferin, sredstva srednjeg trajanja kao što su atrakurijum i vekuronijum, i sredstva kratkog trajanja kao što je mivakurijum.Videti,na primer, U.S. 4,179,507, U.S. 4,701,460, U.S. 4,761,418 i U.S. 5,454,510. Konvencionalna nedepolarizujuća sredstva obično deluju u trajanju od 20 do 180 minuta kada se koriste kao sredstva za opuštanje skeletnih mišića. Danas nema u kliničkoj primeni nedepolarizujućih sredstava za neuromuskularno blokiranje ultrakratkog trajanja.

Depolarizujuća sredstva obuhvataju sukcinilholin i dekametonijum. Zbog njihovog depolarizujućeg mehanizma delovanja, ta sredstva mogu imati ozbiljna sporedna dejstva kao što je prestanak rada srca i smrt, višak kalijuma u krvi, maligna visoka telesna temperatura, jaki bolovi u mišićima, srčane aritmije, po-većan očni pritisak i povećan napon u želucu. Konvencionalna depolarizujuća sredstva imaju kraće trajanje delovanja, na primer 10 do 15 minuta kod ljudi. Sukcinilholin ima nagli početak i ultrakratko trajanje delovanja i jedini je neuromuskularni blokator ultrakratkog trajanja u kliničkoj upotrebi. Uprkos njegovog nepoželjnog profila sporednog delovanja, nema na raspolaganju negog drugog sredstva ultrakratkog delovanja, pa je on zasad preporučljivo sredstva za upotrebu u slučaju nužde. Ultrakratko trajanje delovanja od izuzetnog je značaja u urgentnim situacijama. Primena sredstava dužeg trajanja može dovesti do ozbilj-nog oštećenja mozga i do smrti.

Opšte je verovanje da su nedepolarizujuća sredstva bezbednija i klinički poželjnija od depolarizujućih sredstava, a klinički lekari se odavno sagledali po-trebu za nedepolarizujućim neuromuskulamim blokatorom koji ima ultrakratko trajanje delovanja.VidetiMiller,R.D. Anesthesia and Analgesia61(9), 721,1982; i Belmont, M.R.,Current Opinion in Anesthesiology ,8, 362, 1995. Međutim, nedepolarizujuća sredstva mogu imati sporedna delovanja koja nisu specifično vezana za njihov mehanizam delovanja i trajanje delovanja. tako, na primer, sredstva dugog trajanja pankuronijum i galamin deluju na autonomni nervni sistem i mogu izazvati povećanje brzine srčanih otkucaja (tahikardiju). Sredstva srednjeg i kratkog trajanja kao što su atrakurijum besilat i mivakurijum hlorid takođe mogu ispoljiti kao sporedno delovanje ispuštanje histamina. Ispuštanje histamina ima neželjen uticaj na krvni pritisak i na brzunu srčanih otkucaja, a neki lekari veruju da ispuštanje većih količina histamina može kod nekih paci-jenata izazvati povećanu osetljivost koja može biti opasna po život

Sada je utvrđeno da jedinjenja formule (I) obuhvataju moćna nedepola-rizujuća sredstva ultrakratkog trajanja, na primer od 5 do 15 minuta, koja će obezbediti povećanu bezbcdnost u odnosu na poznata depolarizaciona sredstva kratkog delovanja, na primer sukcinilholin, i smanjenu sposobnost ispuštanja histamina u odnosu na druga nedepolarizujuća sredstva kao što su atrakurijum i mivakurijum. Pored toga, imaju brz početak delovanja i može im se prekinuti delovanje upotrebom poznatih sredstava kao što je neostigmin, što je oboje od posebnog začaja u urgentnim situacijama i u drugim procedurama. Ova sredstva obezbeđuju svoje ultrakratko delovanje i brzo spontano oporavljanje kada se daju bilo odjednom, bilo kontinualnom infuzijom i nemaju kumulativno delovanje zapaženo kod drugih neuromuskularnih blokatora (pankuronijum, vekuronijum). Na taj način jedinjenja prema prikazanom pronalasku treba da obezbede značajne pogodnosti u uslovima urgentnih situacija, rutinskih hirurških zahvata i posleopcrativnih postupaka.

Shodno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I):

pri čemu X je halogen, h je od 1 do 2, Y je vodonik ili metoksi; Z<1>i Z<2>su metil. W<*>i W<2>su ugljenik a A je jedan farmaceutski prihvatljiv anjon.

Jedinjenja formule (I) sadrže dve suspstituisane izohinolinijumske grupe povezane jednom alifatskom vezom. Ove dve supstituisane izohinolinijumske grupe mogu se pogodno razlikovati tako što će se označiti kao "levi bio" i kao "desni blok", pri čemu levi blok sadrži W<1>a desni blok sadrži W<2>. Alifatska veza je deo jedinjenja formule (I) označen sledećom formulom (i):

Pune i isprekidane linije (rrrr) ukazuju na dvostruku ili jednostruku vezu.

Pogodna klasa jedinjenja formule (I) je ona kod koje X je hlor ili fluor. Posebno pogodne halogene supstitucije su monohlor, monofluor i difluor.

Alifatska veza kao deo jedinjenja formule (I), kako je opisana formulom (i), sadrži neku butandioatnu ili butendioatnu grupu. Jedinjenja formule (I) kod kojih alifatska veza obuhvata jednu butendioatnu grupu mogu postojati bilo u E, bilo u Z konfiguraciji, ili kao mešavina E i Z izomera. Poželjno je da je butendioatna grupa jedinjenja formule (I) jedan fumarat.

Izraz fumarat, kako se ovde koristi, odnosi se na jednu butendioatnu grupu kod koje su dve estar karbonilne grupe orijentisanetransjedna prema drugoj.

Jedna preporučljiva klasa jedinjenja formule (I) jeste ona kod koje jc alifatska veza jedna butandioatna grupa a X predstavlja hlor ili fluor a h je 2 ili 2. Posebno preporučljiva klasa jedinjenja formule (I) jeste ona kod koje je alifatska veza jedna butandioatna grupa, X predstavlja fluor, a h je 1 ili 2. Jedinjenja formule (I) kod kojih je alifatska veza jedna butandioatna grupa, X predstavlja fluor a h je 2 jesu najpreporučljivija.

Druga preporučljiva klasa jedinjenja formule (I) jeste ona kod koje je alifatska veza jedna butendioatna grupa a X predstavlja hlor ili fluor. Posebno preporučljiva klasa jedinjenja formule (I) obuhvata ona kod kojih je alifatska veza jedna butendioatna grupa, X prestavlja hlor ili fluor, h je 1 a butendioatna grupa je jedan fumarat. Jedinjenja formule (I) kod kojih je alifatska veza jedan butendioatna grupa, gđe X predstavlja hlor, h je 1 a butendioatna grupa je neki fumarat, jesu najpreporučljivija.

Jedinjenja formule (I) sadrže četiri hiralna centra. Ugljcnikovi atomi (označeni kao W' i W<2>) i svaki od kvaternarnih azotovih atoma u izohino-linijumskim grupama su hiralni. Svaki od četiri hiralna centra može nezavisno postojati bilo u R, bilo u S konfiguraciji. Prema zorne će svakom stručnjaku biti jasno da svako od jedinjenja unutar formule (I) može postojati u šesnaest razli-čitih optički izomernih oblika. Opseg prikazanog pronalaska takav je da obuhvata svaki i sve izomere jedinjenja formule (I), bilo pojedinačno, bilo u mešavini sa drugim izomerima, kao i sve mešavine tih izomera. Pogodno je da je V/1 u R konfiguraciji, N vezan za Z<l>u S konfiguraciji, W<2>je ili u R ili u S konfiguraciji, a N vezan za Z<2>je ili u R ili u S konfiguraciji. Poželjno je da je V/<1>u R konfiguraciji, da jc N vezan za Z<1>u S konfiguraciji, W<2>da je u S konfiguraciji a N vezan za Z<2>da jc ili u R ili u S konfiguraciji. Najpoželjnija su jedinjenja formule (I) ona kod kojih jc W' u R konfiguraciji, W<2>je u S konfiguraciji, N vezan za Z<1>je u S konfiguraciji a N vezan za Z"je u R konfiguraciji.

Posebno preporučljiva jedinjenja formule (I) obuhvataju: (Z)-2-hloro-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2,3,4-tctrahidro-2-izohinilinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-mctit-l-[(3,4,5-trimetoksifcnil)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propil}-2-butendioat dihloriđ, 2,2-difluoro-4-{3-[(lS, 2R)-6,7-dimeto^^ l,23,4-tetrahiđro-2-izohM ((3)4J5-tirmetokstfcniI)metil]-l>2,3,4-^^^^butandioat dihlorid,

(Z)-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-m^ tetrahiđro-2-izohinolimV]propil}-^^ trimetoksifenil)metii]-l,2,3^ butandioat dihlorid, i

2,2-difluoro-4-{3-KlS,2R)-6>7-dimetoksi-2-rnetil4-(3,4,54rimetoksifcniI> l,2,3,4-tetrahidro-2-izohtnolinio]propiI}l{3-{(lR,2S)-2-metiI-6,7,8-trimetoksi-l-[(3,4,50trimetoksi£enil)metilJ-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propil} butandioat dihlorid.

Kako se farmaceutsko delovanje jedinjenja prema pronalasku zasniva na katjonu, priroda anjona A relativno je nevažna. Međutim, za terapcutske svrhe on je, poželjno, fermaceutski prihvatljiv za primaoca jedinjenja. Primeri farmaceutski prihvatljivih anjona obuhvataju jodid, mesilat, tosilat, bromid, hlorid, vodonik sulfat, sulfat/2, fosfat/3, vodonik fosfat/2, acetat, besilat, sukcinat/2, malcat, naftalinsulfonat i propionat. I farmaceutski prihvatljive soli i soli koje nisu tako prihvatljive mogu biti korisne za izdvajanje i/ili prečišćavanje jedinjenja prema pronalasku. Neprihvatljive soli takođe mogu biti korisne tako što se mogu prevesti u prihvatljive soli poznatim tehnikama.

Jedinjenja formule (I) koriste se kao sredstva za neuromuskularno blokiranje tokom hirurških zahvata, za unošenje cevčice u dušnik ili tokom terapije elektrošokovima. Mogu sc davati parenteralno, na primer intramuskularnim ili intravenskim injekcijama. Prema tome, ovaj pronalazak takode obezbeduje postupak za izazivanje otpuštanja midića kod nekog sisara, koji obuhvata davanje sisaru delotvorne količine za neuromuskularno blokiranje jedinjenja formule (I). Doziranje se može menjati kod svakog subjekta ponaosob, ali će pogodna intra-venska količina ili doza jedinjenja formule (I) da bi se ostvarila paraliza kod sisara biti 0,01 do 5,0 mg/kg telesne mase, a najbolje 0,02 do 0,5 mg/kg telesne mase, a što je zasnovano na masi di-katjona koji je aktivni sastojak. Doza za intramuskularno davanje veća je dva do osam puta od intravenske doze.

Prema jednom svom drugom vidu, prikazani pronalazak obezbeduje jedinjenja formule (I) za primenu u terapiji, na primer za izazivanje neuromuskularne blokade u hirurgiji ili za unošenje cevčice u dušnik. Ovaj pronalazak takode obezbeduje primenu jedinjenja formule (I) u proizvodnji medikamenta za izazivanje neurornuskularne blokade kod sisara, uključujući i čoveka.

Mada je moguće da se jedinjenja formule (I) daju kao rasute aktivne bemikalije, poželjno je da se izrađuju u vidu farmaceutskih formulacija za parenteralno davanje. Prema tome, prikazani pronalazak daje farmaceutsku formula-ciju koja sadrži jedno jeđinjenje formule (I), kako je napred definisano, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.

Kada je farmaceutska formulacija za parenteralno davanje, formulacija može biti vodeni ili nevodeni rastvor ili mešavina tečnosti, koja može sadržati bakteriostatička sredstva, antioksidatore, pufere ili druge farmaceutski prihvatljive dodatke. Alternativno jedinjenja mogu biti izrađena kao liofilizivane čvrste supstance koje se dopunjuju vodom (za injekscije) ili rastvorom đekstroze ili slanim rastvorom. Takve se formulacije normalno pripremaju u jediničnim doznim oblicima kao što su ampule ili naprave za ubrizgavanje za jednokratnu upotrebu. One takodc mogu biti izrađivane u višedoznim oblicima kao što je boca iz koje se može izvući odgovarajuća doza. Sve ove formulacije treba da budu sterilne.

Pogodna doza za ostvarivanje neuromuskularne blokade kod odraslog čoveka (150 Ibs ili 70 kg) jeste 0,5 do 150 mg, poželjnije 3,5 do 50 mg. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se po želji davati pre ili posle napred pomenutog depolarizujućeg sredstva (ali ne i istovremeno sa njime). Tako će pogodan farmaceutski parenteralni preparat za davanje ljudima poželjno sadržati 0,1 do 20 mg/mi jedinjenja formule (I) u rastvoru, ili umnoške te količine za višedozne bočice.

Jedna jednostavna i preporučljiva formulacija je rastvor jedinjenja formule (I) u vodi ili u rastvoru đekstroze. Može se pripremati rastvaranjem jedinjenja u bezpirogenskoj, sterilnoj vodi ili u dekstrozi koja sadrži vođu, sa ili bez konzervansa, i sterilisanjem rastvora. Alternativno, može se pripremati rastvaranjem sterilnog jedinjenja u bezpirogenskoj, sterillnoj vodi ili u sterilnom rastvoru đekstroze u aseptičkim uslovima. Posebno preporučljive formulacije imaju pH od oko 2,0 do 5,0.

Jedinjenja formule (I) mogu se davati kao infuzija rastvora đekstroze ili slanog rastvora, na primer kao Ringer-ov rastvor u vidu kapi.

Jedinjenja se takode mogu davati u drugim rastvaračima (obično kao ras-tvarač pomešan sa vodom) kao što je alkohol, polietilen glikol i dimetilsulfoksid. Takođe se mogu davati intramuskularno (ako se zahteva ukapavanje) kao suspenzija ili kao rastvor.

Opšti opis procesa

Ukoliko nije drugačije rečeno, Y, Xhi A" opisani u sledećim formulama jesu kako su već definisani u formuli (I). W odgovara W' i W<2>u formuli (I), Z odgovara Z<1>i Z<2>u formuli (I) a X<1>,, i X<2>hodgovaraju Xhu formuli (I). Ukoliko nije drugačije rečeno, T predstavlja hidroksiđ ili halid.

Drugi jc vid ovog pronalaska postupak za pripremanje jedinjenja formule (I). Jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti reagovanjem dva ekvivalenta jedinjenja formule (III):

gdc Y je vodonik ili mctoksi, Z jc metil, W je ugljenik, n je 0 ili , a A jc jedan farmaceutski prihvatljiv anjon,

sa jednim ekvivalentom jednog jedinjenja formule (VII):

u nekom neprotonskom rastvaraču. Poželjni postupak za spajanje jedinjenja formule (III) sa jedinjenjima formule (VII) jeste mešanje derivata dvobazne kiseline ili derivata primarnog kiselog hlorida od (VII) (pri čemu T je hidroksil ili halid, na primer Cl) sa dva ekvivalenta jednog jedinjenja formule (III) u nekom hlorisanom organskom rastvaraču na temperaturi okolne sredine ili na povišenoj temperaturi.

Sledeći vid ovog pronalaska obezbeduje drugi postupak za pripremanje jedinjenja formule (I). Jedinjenja formule (I) mogu se pripremati spajanjem dva različita jedinjenja formule (III) sa jednim ekvivalentom jednog jedinjenja formule (VII). Reakcije ove vrste poželjno se odvijaju pripremanjem jednog ekvi-molarnog rastvora dveju različitih jedinjenja formule (III) u jednom hlorisanom organskom rastvaraču kome se potom dodaje jedan ekvivalent drivata primarnog kiselog hlorida jedinjenja (VII) (na primer T jc Cl). Ova tehnika daje statističku mešavinu 3 različita jedinjenja formule (I) (zanemarujući stereohemijska rasma-tranja i linkersku regiohemiju) a glavna komponenta ove smeše je uvek jedinjenje formule (I) koje sadrži dva različita bloka, tj. jedinjenje formule (I) sa meša-nim blokovima. Jedno ili više od ovih jedinjenja može se izdvojiti iz smeše hro-matografskom tehnikom. Posle toga mogu se uvesti farmaceutski prihvatljivi protiv-joni (A") konvencionalnom tehnikom izmenjivanja jona. Jedinjenja formule (III) kod kojih n jc 0 novi su meduproizvodi za pripremanje jedinjenja formule (I) i predstavljaju sledeći vid pronalaska.

Jedinjenja formule (III) mogu se pripremati pomoću dva opšta postupka koji predstavljaju sledeći vid ovog pronalaska. Prvi postupak povezan je sa obrazovanjem od jedinjenja formule (V) (ovde definisanih): pri čemu Y jc vodonik ili mctoksi, Z jc metil, W jc ugljenik a n jc 0 ili 1, kvaternarnih jedinjenja sa jedinjenjima formule (VIII) (ovde definisanim):

gde je supstituent A u (VIII) jedna pogodna odlazeća grupa (na primer A je I, Br, Cl, OS02Me, OS02PhCh3) i odgovara anjonu, A', i, po želji, prevođenjem anjona (A) u dobijcnom jcdinjcnju formule (III) u neki drugi anjon (A") konvencionalnom tehnikom izmene jona. Reakcije jedinjenja formule (V) sa jedinjenjima formule (VIII) poželjno se izvode u polarnim neprotonskim rastva-račima na povišenim temperaturama u prisustvu natrijum karbonata. Jedinjenja formule (III) ovim postukom su generisana kao mešavinecis/ transstereoizomera i razdvajanjecis/ transizomera iz jedinjenja formule (III) obično zahteva tehniku hromatografije, pri čemu secisitransodnose na prostornu orijentaciju arilne grupe vezane za W u odnosu na orijentaciju alkanolne grupe vezane za N.

Drugi postupak za pripremanje jedinjenja formule (III) povezan je sa alkoholizom ili hidrolizom amfoternojonskih jedinjenja formule (IX) (ovde definisanih):

gde Z je vodonik, Z je metil, W je ugljenik a n je 0 ili 1.

Alkoholiza jednog jedinjenja formule (IX) može se vršiti u bilo kom pogo-dnom alkoholu u prisustvu neke mineralne kiseline a poželjno se izvodi u meta-nolskim rastvorima hloro vodonika na temperaturi okolne sredine. Jedinjenja formule (IX) pripremaju se obrazovanjem kvatenarnih jedinjenja od jedinjenja formule (V) sa cikličnim sulfatima formule (IV):

Reakcije jedinjenja formule (V) sa jedinjenjima formule (IV) poželjno se izvode u polarnim neprotonskim rastvaračima na povišenim temperaturama. Jedinjenja formule (IX) pripremljena ovim postupkom generisana su kao meša-vinecis/ transizomera, ali secis/ transmešavine jedinjenja formule (IX) mogu razdvojiti selektivnim kristalisanjemtransizomera jedinjenja formule (IX) iz me-šavine. Selektivna kristalizacijatransizomera jedinjenja formule (IX) poželjno se izvodi sa polarnim neprotonskim rastvaračima kao što je acetonitril ili aceton. Ovaj je postupak preporučljiv postupak za pripremanje jedinjenja formule (III), posebnotratišizomera jedinjenja formule (III) kod koga su alkanolni bočni niz ((CH2);iOH) i fenilni (n=0) ili benzilni (n=l) supstituent orijentisani u prostorutransjedan u odnosu na drugi, i predstavlja sledeći vid ovog pronalaska. Jedinjenja formule (IX) jesu novi međuproizvodi i predstavljaju sledeći vid pronalaska.

Sledeći vid pronalaska obuhvata jedan novi postupak za pripremanje jedinjenja formula (I) i (II). Pripremanje jedinjenja formule (I) sadrži spajanje jednog jedinjenja formule (II):

u kojoj T jc hidroksil ili halid, Y jc vodonik ili mctoksi, Z jc metil, W jc ugljenik, n je 0 ili 1, h je 1 ili 2, a A je jedan farmaceutski prihvatljiv anjon, sa jednim jedinjenjem formule (III).

Ove se reakcije poželjno izvode dodavanjem jednog jedinjenja formule (III) anhidridnom ili hloranihidriđnom derivatu jedinjenja formule (II) (pri čemu T je hidroksil ili halid, na primer CI) u nekom hlorisanom organskom rastvaraču na temperaturi okolne sredine ili na povišenoj temperaturi. Hloranhiđridni derivati jedinjenja formule (II) (na primer kod kojih Tje Cl) mogu se pripremati iz odgovarajućih karboksilnih kiselina jedinjenja formule (II) (na primer u kojima Tje OH) postupcima koji su poznati stručnjacima.

Jedinjenja formule (II) (na primer kod kojih T je OI-l) dobijaju se otvaranjem prstena jedinjenja formule (VI) (ovde definisanih):

sa jedinjenjem formule (III). Ove se reakcije poželjno izvode mešanjem jedinjenja formula (III) i (VI) u hlorisanim organskim rastvaračima na temperaturi okolne sredine ili na povišenoj temperaturi. Ukoliko je potrebno, ove se reakcije mogu ubrzati dodavanjem nekog katalizatora kao što je imidazol. Posle ovih postupaka može se vršiti unošenje farmaceutski prihvatljivih protiv-jona (A ) konvencionalnom tehnikom izmene jona. Otvaranje halogenizovanih cikličnih anhi-driđa jedinjenja formule (VI) (na primer X je Cl ili F) sa jedinjenjima formule (III) može se vršiti selektivno da bi se dobila jedinjenja formule (II) (na primer X je Cl ili F, T je OH). Kod ovih reakcija hidroksilna grupa jedinjenja formule (III) reaguje selektivno sa karbonilnom grupom jedinjenja formule (VI) pored halogenog atoma. Taj je proces preporučljiv postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) sa mcŠanim blokovima. Jedinjenja formule (II) su novi međuproiz-vodi za pripremanje jedinjenja formule (I) i predstavljaju sledeći vid pronalaska.

Sledeći vid ovog pronalaska daje postupak za prevođenje jednog jedinjenja formule (II) u drugo jedinjenje formule (II). Monobalogenizovani alkendioati formule (Ilb) (na primer X je Cl ili F, h je 1): mogu se pripremiti postupkom koji obuhvata uklanjanje vodonik halida (HX<2>) iz susednih dihalo alkandioata formule (Ila) (na primer X<1>i X<2>su nezavisno Cl ili F,'Tje hidroksil ili halid, h jc 1):

Jedinjenja formule (Ha) pripremaju se reagovanjem jedinjenja formule (III) sa jedinjenjima formule (Via) (X = Br, Cl, F a h je 1):

Ove se reakcije poželjno izvode mešanjem jedinjenja formula (III) i (Via) u hloriniranim organskim rastvaračima na temperaturi okolne sredine ili na povi-šenoj temperaturi. Ako je potrebno, ove se reakcije mogu ubrzati dodavanjem katalizatora kao što je imiđazol. Posle ovih postupaka može se vršiti unošenje farmaceutski prihvatljivih protiv-jona (A ) konvencionalnom tehnikom izmene jona.

Prevođenje jedinjenja formule (Ila) u jedinjenja formule (Ilb) obično se vrši obradom jedinjenja formule (Ila) sa viškom nekog tercijarnog amina, kao što je trietilamin, u polarnim neprotonskim ili hlorisanim organskim rastvaračima na 0°C. U tom procesu eliminisanja, vodonikov atom (H) u susedstvu estar karbo-nilskog kisconika u (Ila) (u za cslar karbouil) izdvaja sc selektivno. Dobijeno jedinjenje formule (Ilb) može se prevesti u monohalogenizovane alkendioate formule (I) ovde opisanim postupcima.

Sledeći vid ovog pronalaska daje postupak za prevođenje jednog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I). Monohalogenizovani alkendioati formule (lb): mogu sc pripremiti izbacivanjem vodonik halida (HX) iz račvastih đihalo alkandioata formule (Ia) (na primer X je Cl ili F, h je 2):

Uklanjanje IIX iz jedinjenja formule (Ia) poželjno se izvodi kalijum karbonatom u polarnim neprotonskim rastvaračima kao što je dimctilformamid, na temperaturi okolne sredine.

Monohalobutendioati formule (I) (na primer X je CI ili F, h je 1) postoje kao 1:1 mešavina regioizomera kada su sintetizovani pomenutim postupkom koji obuhvata reagovanje dva ekvivalenta jednog jedinjenja formule (III) sa jednim ekvivalentom jednog jedinjenja formule (VII). Međutim, monohalobutendioati formule (I) mešanih blokova (na primer X je Br, CI, F, h je 1) postoje kao čisti izomeri kada se sintetizuju pomenutim postupkom koji obuhvata prevođenje jedinjenja formule (Ia) u jedinjenje formule (lb) ili prevođenje jedinjenja formule (Ha) u jedinjenje formule (Ilb). Tako đa ova dva postupka predstavljaju preporučljive postupke za pripremanje monohalobutendionata formule (I) meša-nih blokova.

Alkendioatni derivati formula (I) i (II) mogu postojati kao E i Z geo-metrijski izomeri, ali monohalogenizovani analozi butendioata formule (I) selektivno postoje kao halofumarati tako što su dve estar karbonilske grupe usmerenetransjedna u odnosu na drugu. Jedinjenja formule (I) takođe mogu postojati kao mešavine diastereomera pa se jedan ili više diastereomera može izdvojiti iz mešavine konvencionalnim tehnikama, na primer hromatografjjom.

Jedinjenja formula (IV), (V) i (VI), derivati primarnog kiselog hlorida jedinjenja formule (VII) i jedinjenja formule (VIII) komercijalno su dostupna ili se mogu pripremati objavljenim postupcima za pripremanje njih ili struturno analognih jedinjenja. Čisti enantiomeri jedinjenja formule (V) dobijaju se objavljenim postupcima asimetrične sinteze, poznatim klasičnim tehnikama razdva-janja ili hiralnom pripremnom HPLC.

Eksperimenti

Tačke topljenja nisu korigovane. Sve reagujuće hemikalije korišćene su bez prečišćavanja. Analitičke analize visokokvalitetnom tečnom hromatografijom (HPLC) vršene su na jednom 4 x 250 mm5jxSi60 LiChrosorb stubu (E. Merck, Darmstadt, Nemačka) pri protoku od 1,6 mL/min. Mobilna se faza sastojala od 0-25% smeša metanol (MeOH)/đihlormetana (CH2C12) koje su sadržale 0,25 mL metansulfonske kiseline/L. Izdvajanja tečnom hromatografijom srednjeg pritiska (MPLC) vršena su na dvojnim Porasil 15020\ lkasetama (V/atcrs/Millipore, Milforf, MA, SAD) uz ispiranje sa 0-20 % mešavinama Me01I/CH2Cl2 koje su sadržale 0,25 mL metansulfonske kiselinc/L. Spektri protonske nuklearne magnetne rezonance (<!>NMR) svih proizvoda bili su konzistentni predloženim strukturama. Maseni spektri (MS) dobijeni elcktroraspr-šivanjem ubrizgannog protoka pozitivnih jona objavljeni su u oblikum/ z(dvo-struko naelektrisan pozitivni jon, relativan intenzitet). Analize elemenata vršila je Atlantic Microlab, Norcross, Georgia.

Hlorofumaril hlorid pripremljen je prema jednoj objavljenoj proceduri (Akhbar, M., Botting, P.N., Cohen, MA.Telrahedron1987,43,5899-5908).

Derivati 3,4-dihiđroizohinolina pripremani su Bishler-Napieralski-jevom ciklizacijom odgovarajućih amida sa fosfor oksihloridom (Whaley, K.W., GovindachariOrg. Reactions1951,6,74-150(. Racemski derivati 1,2,3,4-tctraizohinolina pripremani su redukovanjem njihovih 3,3-dihidroizohinolinskih prckurzora sa natrijum borohidridom/metanolom. N-metilovanjc derivata 1,2,3,4-tctraizohinolina vršeno jc formalinom/mravljom kiselinom (Kaluszyncr, A., Galun A,B. /.Org. Chem. 1961, 26,3536-35-37).

Sledcči polazni materijali pripremljeni su hiralnim katalitičkim hidroge-novanjem njihovih odgovarajućih 3,4-dihidroizohinolina postupkom sličnim onom koji su opisali Noyori i dr. (Uematsu, N, Fujii, A, Hashiguchi S, Ikariva, T, Noyori, R. /.Am. Chem. Soc.1996, 775, 4916-4917) posle čega je vršena N-inetilacija: (lR)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksifeniI)-l,2,3,3-tetraizohinolin, i (lS)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2,3,3-tetraizohinoIin.

Sledeći polazni materijali dobijeni su klasičnim razdvajanjem odgovaraju-ćih derivata 3,4-dihidroizohinolina procedurom sličnom onoj koju su opisali Brossi i dr. (Brossi, A, Teitel, S.Helv. Chim. Ada,1973,54,1562-1571) posle čega je vršena N-metilacija: (lR)-6,7-dimctoksi-2-mctil-l-(3,4,5-trimctoksifcnil)-l,2,3,3-tetraizohinolin, i (lS)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2,3,3-tetraizohino]in.

Sledeći početni materijali dobijeni su klasičnim razdvajanjem njihovih odgovarajućih racemskih mešavina procedurom sličnom onoj koju su opisali Swaringcn i dr. (U.S. patent 4,761,418, 2. avgust 1988):

(R)-(-)-5'-rnctoksilaudanozin,

(S)-(+)-5'-metoksilaudanozin, i

(lR)~2-metil-6,7,8-trimetoksi-l-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-l,2,3,4-tetraizohinolin.

Sintetski priracr 1

(a) (1S,2R) i (lS,2S)-6,7-dimetoksi-2K3-hidrt)ksipropil)-2-mctil-l-(3,4,5-trimctoksi<p>irenil)-l,2,3,4-tctrahidroizohinolinijum hlorid Mešavini (lS)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2,3,3-tetj'aizo-hinolina (56,0 g, 0,15 mol), natrijum jodida (45,0 g, o,30 mol), natrium karbonata (4,0 g, 0,038 mol) i 2-butanona (600 mL) dodan je 3-hlorpropanoI (25,0 mL, 28,3 g, 0,30 mol) i suspenzija je grejana na temperaturi refluksovanja tokom 18 časova u azotnoj atmosferi. Rastvarač je isparen a ostatak je rastvoren u H2= i ispran etil acetatom (EtOAc). Vodena je faza mešana sa Dowex 1 x 8-50 (1,0 L), filtrirana i zasićena natrijum liloridom. Vodena jc smeša ekstrahovana liloro-formom (CHC13) pa su kombinovani organski slojevi sušeni i koncentrovani da bi sc dobila 3:1 mešavina (1S,2R)- i (1S,2S)- nazivnih proizvoda kao belc čvrste supstance (69,5 g, prinos 99%), MS m/z 432 (M<+>, 9). (b) (1R,2S) i (1R, 2R)-6,7-dimetoksi-2-(3-hidroksipropil)-2-metil-l-[(3,4,5-trimctoksilcniI)mctil]-l,2,3,4-tetrahidroizohinoIinijum hlorid

(R)-(-)-5'-mctoksi]auđanozin (23,5 g, 61,0 mmol) podvrgnut je proceduri koja je dala 2,3:1 mešavinu (1R.2S)- i (1R,2R)- nazivnih proizvoda kao žute higroskopne čvrste supstance (31,5 g, prinos 100%). Izomeri su razdvojeni pomoću MPLC (12% MeOH/CII2Cl2, 0,25 ml metansulfonske kiseline/L). Manji (1R,2R) izdvojio se prvi. Odgovarajuće su frakcije kombinovane i najveći deo MeOH uklonjen jc isparavanjem sa CIICi3. Preostali jc rastvor CIIC13ispran sa 1:1 slanim rastvorom,vodom.(sušen i koncentrovan da bi se dobio (lR,2S)-nazivni proizvod (10,4 g, prinos 35%) i (lR,2R)-nazivni proizvod (3,7 g, prinos 13%) kao žute higroskopne supstance. MS (za oba izomera) m/z 446 (M<+>, 100).

(c) (Primer 1,01) (Z)-2-hloro-X-{3-[(lS,2R)-6,7-dimctoksi-2-nictil-l-(3,4,5-trunctoksircinI)-l,2^,4-tctrahidro-2-irohhiolinio] propi 6,7-đimctoksi-2-mctiNl-[(3,4,5-trimctoksi^ izohinoIinio}propiI}-2-butcndioat dihlorid i (Z)-2-h!oro-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimctol<si-2-mctiI-l-(3,4,5-trimctoksircniI)-l^,3,4-tctrahidro-2-izohinoIinio]propiI}-l-{3-{(lR,2S)-6,7-dinictoksi-2-metil-l-[(3,4,5-trinictoksircnil)mctil]-I,2,3,4-tetraliidro-2-jzohiiioUnio}propiI}-2-biitcndioat dihlorid (1:1)

Rastvora mešavine proizvoda iz stupnja a (2,4 g, 5,1 mmol) i (lR,2S)-izomera iz stupnja b (2,34 g, 4,9 mmol) u 1,2-dihloretanu (DCE) (30 mL) dodan je hlorofumaril hlorid (0,83 g, 4,4 mmol) pa je rastvor mešan na sobnoj temperaturi (rt) tokom 18 h. Rastvarao je isparen a preostali ostatak je prečišćen pomoću MPLC .

(5-12% MeOH/CH2Cl2, 0,25 mL metansulfonske kiseline/L). Odgovarajuće su frakcije kombinovane i najveći jc dio McOH uklonjen isparavanjem sa CI IO-,. Preostali je rastvor CHC13ispran sa 1:1 slanim rastvorom/H20, sušen i koncentrovan. Liofilizovanje jc dalo 1:1 mešavinu nazivnih proizvoda kao belu čvrstu supstancu (0,70 g, prinos 15%), MS m/z 496 (M<2+>, 100).

Sledeća su jedinjenja pripremljena postukom sličnim kao u Sintetskom primeru 1: (Primer 1.02): (Z)-2-hIoro-l-{3-[(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-mctil-l-(3,4,5-trimctoksircnil)4,2,3,4-tctarhidro-2-izohinolinio]propill-4-{3-{(lR,2S)-6,7-dimctoksi-2-mctil-l-[(3,4,5-trimetoksifcnil)mctil3-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinoIinio}propil}-2-butcndioat dihlorid i (Z)-2-hloro-4-{3-[(lR,2S)-6,7-diinctoksi-2-metil-l-(3,4,S-trimetoksifenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinoIinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-6)7-dimctoksi-2-mctil-l-[(3,4,5-trinictoksireniI)nictil]-I,2,3,4-tctrahidro-2-izohinoIinio}propil}-2-butcndioat dihlorid (1:1)

MS m/z 496 (M<2+>, 100).

(Primer 1.03) (Z)-2-hIoro-l-{3-[(lS,2R)-6,7-dimctoksi-2-inctil-l-(3,4,5-triinetoksircnil)-l,2,3,44ctrahidro-2-izohinoIinio]propiI}-4-{3-{(lR,2S)-2-inctil-6,7,8-triinctoksi-l-[(3,4,5-trimctoksircniI)rnctil]-l,2,3,4-tctarhidro-2-izoliinoIinio}propiI}-2-butcndioat dihlorid i (Z)-2-hIoro-4-{3-[(LS,2R)-6,7-dimctoksi-2-mctiI-l-(3,4,5-trimctoksirenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinoIinio]piX)piiy-l-{3-{(lR,2S)-2-mctil-6,7,8-trimctoksi-l-[(3,4,5-trimctoksifcnilJmcti^-l^jS^-tctraludOT-l-izoImioliniolpropili^-butcndioat dihlorid (1:1).

MS m/z 511 (M2+, 100).

(Primer 1.04) (Z)-2-hIoro-l-{3-[(lR,2S)-6,7-dimctoksi-2-mctiI-l-(3,4,5-trimctoksircnil)-l,2,3,4-tctrahidro-2-izohinoIinio]propil}-4-{3-{(lR,2S)-2-mctiI-6,7,8-ti{iiictoksi-l-[(3,4,5-trimclnksircnil)mctil]>I,2^,4-tetivhidrn-2-izohinolinio}propiI}-2-butcndioat dihlorid i (Z)-2-hloro-4-{3-[(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(334,5-trimctoksifenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio]propiI}-l-{3-{(lR,2S)-2-mctil-6,7J8-trimctoksi-t(3J4,5-trimctoksifcniI)mctiI]-l,2,3,4-tctraIiidro-2-izohinoHnio}propil}-2-butcndioat dihlorid (1:1)

MS m/z 511 (M2+, 100).

Sintetski primer 2 (Postupak A)

(a) (2R<*>,3R<*>)-2,3-dihlnrosukcinil anhidrid

Rastvor maleinskog anhidrida (10,6 g, 108 mmol) i benzoil peroksida (5 mg, 0,02 mmol) u CIIC13(250 mL) zasićen je gasovitim hlorom a dobijen svetio žuti rastvor mešan je 5 h na sobnoj temperaturi. Zaostali hlor uklonjen je strujom azota pa je reagujuća smeša delom koncentrovana. Filtracijom su dobijena četiri prinosa belog čvrstog nazivnog proizvoda (11,9 g, prinos 65%), t.t. = 90-92°C.

(b) (Z)-2-hloro4-{3-{(lR,2S)-6J-dirnetoksi-2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksifenil) metil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinoHnioypropil> vodonik 2-butendioat monohlorid

Rastvor (lR,2S)-nazivnog proizvoda iz Sintetskog primera 1, stupanj b (3,5 g, 6,10 mmol) i proizvoda iz stupnja a (1,7 g, 10,1 mmol) u DCE (38 mL) i acetonitrilu (MeCN) mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana a preostala čvrsta supstanca trituirana je sa EtOAc i rastvorena u MeCN (25 mL). Ukapavanjem je dodan rastvor l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (DBU) (16,8 g, 11,0 mmol) u MeCN (6 mL) na 0°CC, pa je reagujuća smeša mešana na temperaturi ledenog kupatila tokom 1 h. Rastvarač je isparen a preostala čvrsta supstanca rastvorena je u CHC13(150 mL). Rastvor je ispran 12 2:1 slanim rastvorom/vodom koji su sadržali metansulfonsku kiselinu (4 mg/mL) i slanim rastvorom. Organski je sloj sušen i koncentrovan da bi se dobio nazivni proizvod u vidu pene (2,5 g, prinos 69%), MS m/z 578 (M<+>, 100).

(c) (Primer 2.01) (Z)-2-hloro-4-{3-[(lR,2R)-6,7-dimetoksi-2-metiI-l-(3,4,5-trimetoksifeniI)-l,2,3,4-tetarhidro-2-izohinolinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-metiI-l-[(3,4,5-trimetoksifenil)rnetil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propil}-2-butcndioat dihlorid

Rastvor oksalil hlorida (36 mmol) u CH2C12(18 ml) dodavan je ukapavanjem u mešan rastvor proizvoda iz stupnja b (22,22 g, 3,61 mmol) u DCE (25 mL). Reagujuća je smeša mešana 1 Čas na sobnoj temperaturi a zatim grejana 5 min na temperaturi refluksovanja. Višak oksalil hlorida uklonjen je pod vakuumom a dobijena je pena rastvorena u DCE (15 mL). Dodan je rastvor mešavine proizvoda iz Sintetskog primera 1, stupanj a (2,00 g, 3,58 mmol) pa je rastvor mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparen a smeša je prečišćena pomoću MPLC kako je opisano u Sintetskom primeru 1, stupanj c. Liofilizovanje je dalo nazivni proizvod kao belu čvrstu supstancu (731 mg, prinos 19%), MS m/z 496 (M<2+>, 100).

Sledeća su jedinjenja pripremljena procedurom sličnom onoj iz Sinteti-čkog primera 2: (Primer 2.02): (Z)-2-hloro-4-{3-E(lS>2S)-6J7-dimetoksi-2-meti]-l-(3,4,5-trime-toksifeniI)-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinoIinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-6,7-dimeto-ksi-2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-izohinoIinio}propil}-2-butcndioat dihlorid

MS m/z 496 (M2+, 100).

(Primer 2.03): (Z)-2-hloro-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-metiI-l-(3,4,S-trimetoksifenilH,2,3,4-tetrahidro-2-izoh^ 6,7j8-trimetoksi-l-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propil}-2-butendioat dihlorid

MS m/z 511 (M2+, 100).

(Primer 2.04): (Z)-2-hloro-4-{3-[(lR,2S)-6J7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2,3,44etrahidro-2Mzohinolinio]propiI}-l-{3-{(lR,2S)-2-metiI-6,7,84rimetoksi-14(3A5-trimetoksifeniI)metiI]-l,2^,4-tetarhidro-2-izohinolinio } propil} -2-butend ioat d ihlorid

MSm/z511(M2+, 100).

Sintetski primer 3 (Postupak B); Alternativni postupak za pripremanje jedinjenja iz Primera 2.01

(a) l,3-dioksa-2-tian 2,2-dioksid

Rastvoru 1,3-propandiola (50,0 g, 0,65 mol) u ugljentetrahloridu (CC14) (650 mL) dodan je tionil hlorid (57,5 mL, 93,7 g, 0,79 mol) pa je smeša grejana 1,5 h na temperaturi refluksovanja. Rastvor je hlađen na 0°C i razblažen sa MeCN (650 ml) a zatim dodavanjem, redom, rutenijum (III) hlorid hidrata (81 mg, 0,39 mmol), natrijum perjodata (210,0 g, 0,98 mol) i H20 (980 mL). Dobijena je na-randžasta smeša mešana 1,5 h na sobnoj temperaturi a potom razblažena dietil etrom (Et/,0) (6 L). Izdvojena organska faza isprana je vodom zasićenim NaHC03i slanim rastvorom. Et^O sloj je sušen i filtriran kroz sloj silikagela. Filtrat je koncentrovan a dobijeno je ulje obrađeno sa Et20 (50 mL) i heksanima (100 mL) i držano na 5°C tokom 18 h. Filtriranje dobijenog taloga dalo je nazivno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (79,0 g, prinos 87%), t.t. 54-56°C.

(b) 3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-metiI-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio] propil-l-sulfat

Mešavina (S)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5~trimetoksifenil)-l,2,3,4-tetrahidro-hinolina (36,8 g, 98,6 mmol) i proizvoda iz stupnja a (23,7 g, 171,7 mmol) u MeCN (350 mL) grejana je tokom 5 h na 65°C. Mešavina je ohlađena na sobnu temperaturu a dobijeni je talog prikupljen filtriranjem i trituiran sa MeCN da bi se dobilo nazivno jedinjenja kao beličast prah (30,0 g, prinos 60%), t.t. 207-209°C.

MS m/z 534 (M+23, 60), 512 (M+l, 30), 432 (M-S03, 100).

(c) (lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-(3-hidroksipropil)-2-metil-l-(3,4,5-trimctoksifenil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinijum hlorid

Acetil hlorid (35,0 mL, 38,8 g, 0,49 mol) dodavan je ukapavanjem u ledeno hladan MeOH (350 mL) pa je dobijen rastvor mešan 10 min. Dodan je proizvod iz stupnja b (28,1 g, 0,05 mol) pa je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Rastvor je neutralisan pažljivim dodavanjem viška NaHC03pa je čvrsta materija filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je isparen a ostatak je rastvoren u CHCI3. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa CHC13. Filtrat je isparen, preostali ostatak je rastvoren u H20 a vodeni je rastvor zasićen natrijum hloridom. Vodena je faza ekstrahovana sa CHC13a organski su slojevi sušeni i koncentrovani đa bi se dobilo nazivno jedinjenje kao bigroskopna bela čvrsta supstanca (25,0 g, prinos 98%), MS m,z 432 (M<+>, 100).

(d) 3-{(lR,2S)-6,7.dimetoksi-2-aretH44(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio]propil}-l-sulfat

(lR)-(-)-5'-metoksilaudanozin (53,6 g, 0,13 mmol) podvrgnut je proceduri b. Dobijeni je materijal trituriran acetonom da bi se dobio nazivni proizvod kao beličast prah (49,3 g, prinos 69%), t.t 191-193°C, MS m/z (M+l, 100).

(e) (lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-(3-hidroksipropil)-2-metiI-l-[(3,4,5-trimetoksi-fenil)metil] -1,2,3,4-tetrahidroizohinolinijuin hlorid

Proizvod iz stupnja d (54,5 g, 0,10 mmol) podvrgnut je proceduri c da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao higroskopna bela pena (50,7 g, prinos 100%), MS m.z (M<+>, 100).

(0 (Z)-2-hloro4-{3-{(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksifenil)-metil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propil} vodonik 2-butendioat monohlorid

Rastvor proizvoda iz stupnja e (15 g, 31,1 mmol) i proizvod iz Sintetskog primera 2, stupanj a (6,4 g, 37 mmol) u CH2C12(150 mL) mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša razblažena sa CH2C12, ohlađena na -20°C i ukapavanjem je dodan trietilamin (18,2 mL, 130,4 mmol). Reagujuća je smeša zagrejana na 0°C, dodan je CHC13(200 mL) i smeša je isprana sa 2:1 slanim rastvorom/vodom u kome je bilo metansulfonske kiseline (4 mg/L). CHC13sloj je izdvojen i kombinovani su vodeni slojevi zasićeni natrijum hloridom, okiseljeni koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (HC1) (9 mL) i ponovo ekstra-hovani sa CHC13. Kombinovani su slojevi CHC13sušeni i koncentrovani a dobijena je pena triturisana sa Et20. Nazivni proizvod je sakupljen filtriranjem kao svetio mrka čvrsta supstanca (16,3 g, prinos 86%), spektarski podaci identični onima za nazivni proizvod iz Sintetskog primera 2, stupanj b.

(g) (Primer 3.01) (Z)-2-hIoro-4-{3.[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2,3,4-tetarhidro-2-izohinolinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-[(3,4,S-trimetoksifenii)nietil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propil}-2-butendioat dihlorid

Proizvod iz stupnja f (7,0 g, 11,4 mmol) obrađen je oksalil hloridom a potom regovan sa proizvodom iz stupnja c (6,62 g, 11,9 mmol) kako je opisano u Sintetskom primeru 2, stupanj c. Reagujuća je smeša koncentrovana a dobijeni je materijal prečišćen pomoću MPLC kako je opisano u sintetskom primeru 1, stupanj c. Liofilizovanje je dalo nazivni proizvod u vidu bele čvrste supstance (8,7 g, prinos 72%); spektarski podaci identični onima za nazivni proizvod iz Sintetskog primera 2, stupanj c.

Sintetski primer 4 (Postupak C) Alternativni postupak za pripremanje jedinjenja iz Primera 2.01 ili 3.01

(a) (E)-2-hloro-l-{3-{(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksifenil)-metH]4A3,4-tetrahidro-2-izohinoIinio}propil} vodonik 2-butendioat monohlorid

Rastvoru proizvoda iz Sintetskog primera 3, stupanj e (2,5 g, 5,2 mmol) i imidazola (0,35 g, 5,2 mmol) u CH2C12na -15°C dodan je rastvor hloro-maleinskog anhidrida (0,69 g, 5,2mmol) u CH2C12(10 mL). Posle 10 min, smeša je razblažena sa CHC13i isprana sa 2:1 slanom rastvoru/H20 sa metansul-fonskom kiselinom (4 mg/mL). Organski su slojevi isprani slanim rastvorom, sušeni i ispareni da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao žuta hidroskopna čvrsta supstanca; MS m/z 578 (M<+>, 100).

(b) (Primer 4.01) (Z)-2-hloro-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-metiM-(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2^,4-tetrahidro-2-izohinolinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-l,2^,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propil}-2-butendioat dihlorid

Rastvor proizvoda iz stupnja a (198 mg, 9,32 mmol), oksalil hlorida (281/zL, 3,2 mmol) i dimetil formamida (DMF) (1 kap) u CH2C12(4 mL) grejan je na temperaturi refluksovanja tokom 2 h. Smeša je isparena sa CH2C12 i sušena pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCE (5 mL), dodana je mešavina proizvoda iz Sintetskog primera 1, stupanj a (300 mg, 0,64 mmol), pa je smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Razvijač je isparen a sirovi je materija] prečišćen kako je opisano u sintetskom primeru 1, stupanj c. Liofilizovanje je dalo nazivni proizvod kao belu čvrstu supstancu (80 mg, prinos 32%); spektarski podaci identični onima za nazivni proizvod iz Sintetskog primera 2, stupanj c.

Sledeće je jedinjenje pripremljeno procedurom sličnom onom iz Sintetskog primera 4: (Primer 4.02): (Z)-2-bromo-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksifeniO-l^S^-tetrahidro^-izohinoliniolpropilf-l-iS-UlR^S)-«,?-dimetoksi-2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinoIinio}propil}-2-butendioatdibromid

Ms m/z 518 (M<2+>, 100).

Sintetski primer 5 (Postupak A)

(a) 2,2-difluorosukcinil anhidrid

Mešavina 2,2-difluoroćilibarne kiseline )1,15 g, 7,46 mmol), tionil hlorida (4 mL, 20,6 mmol) i benzena (4 mL) grejana je 2,5 h na temperaturi refluksovanja! Smeša je filtrirana a filtrat je koncentrovan da bi se dobio nazivni proizvod kao ulje koje se kristalisalo posle stajanja (838 mg, 6,16 mmol, prinos 83%).

(b) 2,2-difluoro-l-{3-{(lR,2SR)-6,7-dimeto metil]-l,2^,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propH} vodonik butandioat monohlorid

Rastvor 2,3:1 mešavine proizvoda iz Sintetskog primera 1, stupanj b (2,7 g, 5,60 mmol) i proizvod iz stupnja a (838 mg, 6,16 mmol) u DCE (80 mL) mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparen da bi se dobila 2,3:1 mešavina (1R, 2S)- i (1R, 2R)-nazivnih proizvoda u vidu žute higroskopne supstance (3,5 g, 5,60 mmol, prinos 100%); MS m.z 582 (M<+>, 70).

(c) (Primer 5.01): 2,2-difluoro-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksirenil)-lf2,354-tetrahidro.2.izohinolinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-metil-l- [(3,4,5-trimetoksifenil)metil] -1,2,3,4-tetrahid ro-2-izohinolinio}propil}-2-butandioat dihlorid

Mešavina proizvoda iz stupnja b (2,0 g, 3,24 mmol) obrađena je oksalil hloridom a potom reagova sa mešavinom proizvoda iz Sintetskog primera 1, stupanj a (1,73 g, 3,10 mmol) kako je opisano u Sintetskom primeru 2, stupanj e. Reagu-juća je smeša koncentrovana a dobijen je materijal prečišćen pomoću MPLC, kako je opisano u Sintetskom primeru 1, stupanj c. Liofilizovanje je dalo nazivni proizvod kao belu čvrstu supstancu (466 mg, prinos 27%); MS m/z 498 (M<2+>100).

Sintetski primer 6 (Postupak B): Alternativni postupak za pripremanje jedinjenja iz Primera 5.01

(a) 2,2-difluoro-l-{3-{(lR,2S).6,7.dimetoksi.2-metiM-[(3,4,5-trimetoksifenil)-metil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propil} vodonik butandioat monohlorid

Proizvod iz Sintetskog primera 3, stupanj e (3,0 g, 6,22 mmol) bio je obrađen na način sličan onome koji je opisan u Sintetskom primeru 5, stupanj b. Nazivni je proizvod dobijen u vidu žute higroskopne čvrste supstance (3,21 g, prinos 83 %); spektarski podaci bili su konzistentni sa predloženom strukturom.

(b) (Primer 6.01): 2,2-dinuoro-4-{3-[(lS,2R).6,7-dimetoksi-2-metiM.(3,4,5-trimetoksifenil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio]propil}-l-f3-{(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-metiI-l.[(3,4,5-trimetoksifenil)metil].l,2^,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propiI}-2-butandioat dihlorid

Proizvod iz stupnja a (3,0 g, 4,85 mmol) obrađen je oksalil hloridom a posle reagovan sa mešavinom proizvoda iz Sintetskog primera 1, stupanj a (2,44 g, 4,37 mmol) kako je opisano u sintetskom primera 2, stupanj c. Reagujuća je smeša koncentrovana a dobijeni je materijal prečišćen pomoću MPLC, kako je opisano u Sintetskom primeru 1, stupanj c. Liofilizovanjem je dobijen nazivni proizvod u vidu bele čvrste supstance (1,3 g, prinos 37%); spektarski podaci identični onima za nazivni proizvod iz Sintetskog primera 5, stupanj c.

Sledeća su jedinjenja pripremljena postupkom sličnim onom iz Sintetskog primera 6: (Primer 6.02): 2,2-difluoro-4-{3-[(lS,2S)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,S-trimetoksifenilH,2,3,4-tetrahi^ dimetoksi-2-metil4-[(3,4,5-trimetoksifenH)metiI]4,2^,4-tetrahiđro izohinolinio}propU}butandioat dihlorid

MS m/z 498 (M<2+>, 100)

(Primer 6.03): (2RS)-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-meU fenilH,2,3,4-tetrahidro-24zohinolm^^ metil4^(3A5-trimetoksifenil)metil]4,2,3,4-tetarhidro-2-izohino 2-fluorobutandioat dihlorid

MSm/z489 (M<2+>,55).

(Primer 6.04): (2RS)-4-{3-[(lS,2S)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-24zlfhinoIinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-6,7-dirnetoksi-2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksifen!l)me 2-fluorobutandioat dihlorid

MS m/z 489 (M<2+>, 30).

Sintetski primer 7: Alternativni postupak za pripremanje jedinjenja iz Primera 5.01 i 5.01

(a) (Primer 7.01): 2,2-difluoro-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetolcsi-renil)a,2^,4-tetarhidrt>-24zohinolinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-[(3,4,5-trimetoksirenil)metil]-l,2,3,4-tetrahidro-2-izohinolinio}propil}butandioat dihlorid

Čisti oksalil hlorid (25 mL, 0,28 mmol) dodan je ukapavanjem rastvoru proizvoda iz Sintetskog primera 6, stupanj a (7,0 g, 11,0 mmol) u DCE (150 mL). Rastvor je mešan 3,5 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač i višak oksalil hlorida uklonjeni su pod sniženim pritiskom a preostala pena je rekonstituisana u DCE (35mL). Dodan je rastvor proizvoda iz Sintetskog primera 3, stupanj c (4,7 g, 10,0 mmol) u DCE (35 mL) pa je reagujuća smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparen a proizvod je prečišćen pomoću MPLC kao što je opisano u Sintetskom primeru 1, stupanj c. Liofilizovanje je dalo nazivni proizvod u vidu bele čvrste supstance (5,63 g, prinos 53%) sa spektarskim podacima identičnim onima za nazivni proizvod iz Sintetskog primera 5, stupanj c.

Sledeće je jedinjenje pripremljeno postupkom sličnim onom iz Sintetskog primera 7: (Primer 7.02): 2,2-difluoro-4-{3-[(lS^R)-(>,7-dimetoksi-2.metil-l-(3,4,5-trimeto-ksifenil)4,2^,4.tetrahidro-2-izohinoIinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-2-metiI-6,7,8-trimetoksi-l-[(3,4,5-trimetoksifenil)metiI]-l,23,4-tetrahidro-2-izohinoiinio} propil}butandioat dihlorid

MSm/z513(M2+, 100).

Sintetski primer 8

(Primer 8.01):(Z)-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4^-trimetoksifenil)-l,2,3,4-tetarhidro-24rohM [(3,4,5-trimetoksifenil)metHH,2,3^

2-butendioat dihlorid

Čvrsti K2C03(97 mg, 0,702 mmol) dodan je rastvoru nazivnog proizvoda iz Sintetskog primera 7 (750 mg, 0,702 mmol) u DMF (5 mL) pa je smeša mešana 1 čas a onda filtrirana. Filtrat je razređen sa CHei3(50 mL) i ispran sa 1:1 slanim rastvorom/H20 (pH~1). Organski je sloj osušen i koncentrovan a ostatak je triturisan sa Et^O i prečišćen kako je opisano u Sintetskom primeru 1, stupanj c. Nazivni je proizvod dobijen u vidu belog praška (404 mg, 0,385 mmol, prinos 52%); MS m/z 488 (M<2+>, 80).

Sledeće je jedinjenje pripremljeno postupkom sličnim onom iz Sintetskog primera 8:

(Primer 8.02):(Z)-4-{3-[(lS,2R)-6,7-dimetoksi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoksirenil)-l,2>3,44etrahidro-24zohinolinio]propil}-l-{3-{(lR,2S)-2-metil-6,7,8-tirmetoksi-l-[(3A5-tirn»etoksifenil)metil]-l,2,3,4-tetnihidro-2-izohinolinio}propil}-2-fluoro-2-butendioat dihlorid

Analitički proračunato za Cj4H71N2Ol5Cl2F«5H20: C, 55,52; H, 6,99; N, 2,40; Cl, 6,07. Nađeno: C, 55,52; H, 6,96; N, 2,40; Cl, 6,15.

Biološko delovanje

Mačke su anestezirane alfa-hloralozom (80 mg/kg) i pentobarbitalom (10 mg/kg) intrapeirtonalno.VidetiJ J. SavareseAnesthesia and Analgesia,Vol. 52, No. 8, novembar-decembar, (1973). Stimulansi u vidu kvadratnih talasa primenjeni su pri supramaksimalnom naponu na lišnjačni nerv pri 0,15 Hz pa su beležena izazvana trzanja prednjeg golenjačnog mišića.

Rezus majmuni anestezirani su ketaminom (5 mg.kg) i pentobarbitolom (5 mg/kg) datim intramuskularno ili intravenski. Anestezija je održavana meša-vinom halotana (0,25-0,75%), azotoksida (60%) i kiseonika (40%). Obični lišnjački nerv stimulisan je supramaksimalno impulsima u vidu kvadratnih talasa trajanja 0,2 msec a pri 0,15 Hz. Trzanja su beležena preko tetive mišića za iste-zanje prstiju.

Kod svih životinja je u dušnik stavljena cevčica i provetravanje je regulisano na 12-15 ml/kg, 18-28 udisaja u minutu. Životinje koje nisu dobile anesteziju disanja provetravane su sobnim vazduhom. U levu butnu venu i arte-riju stavljene su igle za davanje leka i za praćenje pritiska u arteriji. Jedinjenja formule I navedena u Tabeli 1 davana su intravenski. ED95, tj. doza potrebna da proizvede 95% blokiranje trzanja pod dejstvom jedinjenja formule (I) navedena je u Tabeli 1. Osustvo podataka za određene parametre primera određenih bro-jeva ukazuje da ti podaci nisu bili dostupni,

Claims (8)

1. Jedinjenje formule (I) gde: Xjehalogen; h je od 1 do 2; Y je vc>donik ili metoksi; i A je farmaceutski prihvatljiv anjon.

2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, koje obuhvata: (Z)-2-Moro-4-{3-[(lS;2if)-6J^m^ tetraMđro-24zx>hinolino]pro^ trimetoksiferul)meitl]-l,2,3,4-tetra^ dihlorid, 2,2-dffluoro-4-{34(l£2jR)-6,7-^ l,2,3,4-tetraMdro-2-kohmolino]propil}-l-{ [(3,4,5-trimetoksifenil)nietil]-1,2,3,4-tetram^o-24zohmolino }propil} butandioat dihlorid, (ZM-{3-[(l£2i?)-6,7-đi^^^ teft^đro-24zohinolmo]^ trimetoksifenil)metil]-1,2,3,44etraWdro-2-izohinoIino}propil} -2-fluoro-2-butenđioat dihlorid i 2,2-difluoro^-{34(lS,2i?>6,7-dimetote^^ l,2,3,4-tetraWdro-2-izoWnolino]propil}-l-{3-{(l/f,2^-2-meti [(3,4,5-trimetoksifem dihlorid.

3. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedno jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 zajedno sa jednim ili više farmaceutki prihvatljivm nosača.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 za primenu u lečenju.

5. Primena jedinjenja 1 ili 2 za proizvodnju medikamenta za izazivanje neuromuskularne blokade.

6. Jedinjenje formule (II) gde: Tje hidroksil ili halid; Y je vodonik ili metoksi; Xjehalogen h je 1 ili 2; i A je farmaceutski prihvatljiv anjon.

7. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (lb) gde: hje l;i X, Y i A su definisani isto kao u zahtevu 1, koji obuhvata reagovanje jedinjenja formule (Ia) gde: hje 2; i X, Y i A su defimsani isto kao u zahtevu 1 sa bazom u polarnom aprotičnom rastvaraču.

8. Postupak za pripremanje jedinjenja (I) koje je definisano u zahtevu 1, koji obuhvata reagovanje jedinjenja formule (II) koje je definisano u zahtevu 6, sa jedinjenjem formule (III) gde: A je farmaceutski prihvatljiv anjon u organskom rastvaraču.