ES2210757T3 - Isoquinolinas sustituidas como bloqueadores neuromusculares de accion ultracorta. - Google Patents

Isoquinolinas sustituidas como bloqueadores neuromusculares de accion ultracorta.

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ES2210757T3 ES98922626T ES98922626T ES2210757T3 ES 2210757 T3 ES2210757 T3 ES 2210757T3 ES 98922626 T ES98922626 T ES 98922626T ES 98922626 T ES98922626 T ES 98922626T ES 2210757 T3 ES2210757 T3 ES 2210757T3
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Grady Evan-Glaxo Wellcome Inc. Boswell
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Sanjay Shashikant-Glaxo Wellcome Inc. Patel
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Abstract

La invención se refiere a agentes de bloqueo muscular de acción ultracorta de fórmula (I) que son útiles como relajantes de los músculos del esqueleto durante los procesos de intubación de emergencia, cirugía de rutina y recuperaciones post-operatorias; donde: X representa un halógeno, h es 1 ó 2; Y es H o metoxi; Z{sup,1} y Z{sup,2} son metilo, W{sup,1} y W{sup,2} son carbón; y A es un anión farmacéuticamente aceptable.

Description

Isoquinolinas sustituidas como bloqueadores neuromusculares de acción ultracorta.
La presente invención da a conocer nuevos compuestos, métodos para la preparación de dichos compuestos, y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y su utilización como agentes de bloqueo neuromuscular o bloqueadores neuromusculares de duración ultracorta.
En la anestesia, los agentes de bloqueo neuromuscular se utilizan para proporcionar una relajación del músculo esquelético durante la cirugía y durante la intubación de la tráquea. Los bloqueadores neuromusculares se clasifican generalmente por el mecanismo de acción (despolarizante o no despolarizante) y la duración de la acción (ultracorta, corta, intermedia, y larga). Ver, Bedford, R., "From the FDA", Anesthesiology, 82(1), 33a, 1995. Los agentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes incluyen agentes de larga duración tales como d-tubocurarina, pancuronio, gallamina, dialliltoxiferina y toxiferina, agentes de duración intermedia tales como atracurio y vecuronio, y agentes de duración corta tales como mivacurio. Ver ejemplo, las patentes USA 4179507, USA 4701460, USA 4761418 y USA 5453510. Los agentes no despolarizantes convencionales muestran típicamente una acción de duración de 20 a 180 minutos cuando se utilizan como relajantes del músculo esquelético. Actualmente, para uso clínico, no existen agentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes de duración ultracorta.
Los agentes despolarizantes incluyen succinilcolina y decametonio. Debido a su mecanismo despolarizante de la acción, estos agentes pueden tener efectos secundarios severos tales como paro cardiaco y muerte, hipercalemia, hipertermia maligna, dolor severo del músculo, arritmias cardiacas, aumento de la presión intraocular y aumento de la tensión intragástrica. Los agentes despolarizantes convencionales muestran duraciones de acción más cortas, por ejemplo, de 10 a 15 minutos en humanos. Para uso clínico, la succinilcolina tiene un inicio de acción rápido y una duración de acción ultracorta y es el único bloqueador neuromuscular que actúa de modo ultracorto. A pesar de su perfil con el efecto secundario no deseable, no está disponible otro agente con acción ultracorta y, por lo tanto, actualmente es el agente preferente para uso en urgencias. La duración ultracorta de acción es extremadamente importante en situaciones de urgencia. La utilización de agentes de duración más larga podría conducir a daños severos en el cerebro y a la muerte.
Generalmente, se cree que los agentes no despolarizantes son más seguros y más deseables clínicamente que los agentes despolarizantes, y los clínicos han reconocido la necesidad de un bloqueador neuromuscular no despolarizante que tiene una duración ultracorta de acción. Ver, Miller, R.D. Anesthesia and Analgesia 61(9), 721, 1982; y Belmont, M.R., Current Opinion in Anaesthesiology, 8, 362, 1995. Sin embargo, los agentes no despolarizantes pueden exhibir efectos secundarios no relacionados específicamente con su mecanismo o duración de acción. Por ejemplo, los agentes de larga duración pancuronio y gallamina tienen efectos en el sistema nervioso autónomo y pueden causar un aumento en el ritmo cardiaco (taquicardia). Los agentes de duración intermedia y de corta duración, tales como besilato de atracurio y cloruro de mivacurio, pueden exhibir también el efecto secundario de la liberación de histamina. La liberación de la histamina tiene efectos no deseables en la presión sanguínea y el ritmo cardiaco, y algunos médicos creen que la liberación de grandes cantidades de histamina puede causar anafilaxis, que amenaza la vida de algunos pacientes.
Actualmente se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) incluyen agentes potentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes de duración ultracorta, por ejemplo, de 5 a 15 minutos aproximadamente, que proporcionarán un aumento de seguridad respecto a los agentes despolarizantes de acción ultracorta conocidos, por ejemplo, succinilcolina, y una capacidad reducida de liberar histamina respecto a otros agentes no despolarizantes tales como atracurio y mivacurio. Adicionalmente, tienen un ataque rápido de acción y son invertidos mediante el tratamiento con agentes de inversión conocidos, tales como neostigmina, ambas características muy importantes en situaciones de emergencia y en otros procedimientos. Estos agentes mantienen su duración ultracorta de acción y una recuperación espontánea rápida cuando se administra mediante infusión de bolo o continua, y no tienen efectos acumulativos que se observan con otros bloqueadores neuromusculares (pancuronio, vecuronio). Por consiguiente, los compuestos de la presente invención deben proporcionar una ventaja significativa en situaciones de emergencia, quirúrgicas rutinarias, y post-operatorias.
De acuerdo con ello, la presente invención da a conocer compuestos de fórmula (I):
1
en la que X es halógeno; h es de 1 a 2; Y es hidrógeno o metoxi; Z^{1} y Z^{2} son metilo; W^{1} y W^{2} son carbono; y A es un anión farmaceúticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) contienen dos fracciones de isoquinolino sustituidas conectadas por una unión alifática. Las dos fracciones de isoquinolino sustituidas se pueden distinguir convenientemente refiriéndoles como "la cabeza izquierda" y "la cabeza derecha", en las que la cabeza izquierda contiene W^{1} y la cabeza derecha contiene W^{2}. La unión alifática es la porción del compuesto de fórmula (I) que está indicada por la siguiente fórmula (i).
2
Las líneas continua y discontinua ( 
\invquimic
) indican una unión o enlace doble o simple.
Una clase adecuada de los compuestos de fórmula (I) es en la que X es cloruro o fluoruro. Las sustituciones del halógeno particularmente preferentes son monocloro, monofluoro y difluoro.
La porción de la unión alifática de los compuestos de fórmula (I), como se ha descrito en la fórmula (i), comprende una fracción butanodioato o butenodioato. Adecuadamente, los compuestos de fórmula (I), en la que la unión alifática comprende una fracción butenodioato, pueden existir tanto en la configuración E como en la configuración Z o como mezclas de los isómeros E y Z. Preferentemente la fracción butenodioato de los compuestos de fórmula (I) es un fumarato.
El término fumarato, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una fracción butenodioato en la que los dos grupos éster carbonilo están orientados en posición trans entre sí.
Una clase preferente de los compuestos de fórmula (I) es en la que la unión alifática es una fracción butanodioato y X representa un cloruro o fluoruro y h es 1 ó 2. Una clase de los compuestos de fórmula (I) particularmente preferente es en la que la unión alifática es una fracción butanodioato y X representa un fluoruro y h es 1 ó 2. Los compuestos de fórmula (I), en la que la unión alifática es una fracción butanodioato, X representa un fluoruro y h es 2, son los más preferentes.
Otra clase preferente de los compuestos de fórmula (I) es en la que la unión alifática es una fracción butenodioato y X representa un cloruro o fluoruro. Una clase particularmente preferente de los compuestos de fórmula (I) incluye aquéllos en los que la unión alifática es una fracción butenodioato, X representa un cloruro o fluoruro, h es 1 y la fracción butenodioato es fumarato. Los compuestos de fórmula (I), en la que la unión alifática es una fracción butenodioato, X representa un cloruro, h es 1 y la fracción butenodioato es fumarato, son los más preferentes.
Los compuestos de fórmula (I) contienen cuatro centros quirales. Los átomos de carbono (designados como W^{1} y W^{2}) y cada átomo de nitrógeno cuaternario en las fracciones de isoquinolino son quirales. Cada uno de los cuatros centros quirales puede existir independientemente en la configuración R o S. De acuerdo con ello, sería aparente a los expertos de la técnica que cada compuesto con la fórmula (I) puede existir en dieciséis formas isoméricas ópticas distintas. El ámbito de la presente invención se extiende para cubrir cada uno y todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) tanto de modo individual como en mezcla con otros isómeros, y todas las mezclas de dichos isómeros. Adecuadamente, W^{1} está en la configuración R, N unido a Z^{1} está en la configuración S, W^{2} está en la configuración R o S, y N unido a Z^{2} está en la configuración R o S. Preferentemente W^{1} está en la configuración R, N unido a Z^{1} está en la configuración S, W^{2} está en la configuración S, y N unido a Z^{2} está en la configuración R o S. Los compuestos de fórmula (I), en la que W^{1} está en la configuración R, W^{2} está en la configuración S, N unido a Z^{1} está en la configuración S y N unido a Z^{2} está en la configuración R, son los más preferentes.
Los compuestos de fórmula (I) particularmente preferentes incluyen:
Dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-2-butenodioato,
Dicloruro de 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-butanodioato,
Dicloruro de (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]
propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}pro-
pil}-2-fluoro-2-butenodioato y
Dicloruro de 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)me-til]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}propil}butanodioato.
Dado que la actividad farmacológica de los compuestos de la invención reside en el catión, la naturaleza del anión A^{-} tiene relativamente poca importancia. Sin embargo, para propósitos terapéuticos es, preferentemente, farmacéuticamente aceptable para el destinatario de los compuestos. Ejemplos de aniones farmacéuticamente aceptables incluyen yoduro, mesilato, tosilato, bromuro, cloruro, sulfato de hidrógeno, sulfato/2, fosfato/3, fosfato/2 de hidrógeno, acetato, besilato, succinato/2, maleato, naftalenosulfonato y propionato. Tanto las sales farmacéuticamente aceptables como las sales que no son aceptables pueden ser útiles para aislar y/o purificar los compuestos de la invención. Las sales no aceptables pueden ser también útiles, de modo que se pueden convertir en sales aceptables mediante las técnicas bien conocidas en el estado de la técnica.
Se utilizan los compuestos de fórmula (I) como agentes de bloqueo neuromuscular durante la cirugía, para la intubación de la tráquea o durante la terapia electroshock. Se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección intramuscular o intravenosa de una solución. De acuerdo con ello, la presente invención da a conocer también un método para producir la relajación muscular en mamíferos, que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de bloqueo neuromuscluar de los compuestos de fórmula (I). La dosis para cada sujeto puede variar, sin embargo, para obtener una parálisis en los mamíferos, la cantidad o la dosis intravenosa adecuada de los compuestos de fórmula (I) debería ser de 0,01 a 5,0 mg/kg del peso corporal, y el más preferente de 0,02 a 0,5 mg/kg del peso corporal, siendo basada en el peso del di-catión que es el ingrediente activo. Para una administración intramuscular, la dosis es de dos a ocho veces la dosis intravenosa.
En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer compuestos de fórmula (I) para uso en terapia, por ejemplo para inducir un bloqueo neuromuscular en cirugía o para la intubación de la tráquea. También la presente invención da a conocer el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la inducción de un bloqueo neuromuscular en los mamíferos, incluso en los humanos.
Dada la posibilidad para los compuestos de fórmula (I) de administrarlos como masa de compuestos químicos activos, es preferente presentarlos en forma de formulación farmacéutica para una administración parenteral. De acuerdo con ello, la presente invención da a conocer una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Dado que se utiliza la formulación farmacéutica para una administración parenteral, la formulación puede ser una solución acuosa o no acuosa o una mezcla de líquidos, que puede contener agentes bacterioestáticos, antioxidantes, tampones u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, los compuestos se pueden presentar como sólidos liofilizados para la reconstitución con agua (para inyección) o soluciones dextrosas o salinas. Dichas formulaciones se presentan normalmente en formas de dosis unitarias tales como ampollas o dispositivos de inyección desechables. También se pueden presentar en forma de dosis múltiple, tal como un bote a partir del cual se puede recoger la dosis apropiada. Todas las formulaciones de este tipo deben ser estériles.
Una dosis adecuada para obtener un bloqueo neuromuscular para los humanos adultos (150 lbs. o 70 Kg) es de 0,5 a 150 mg y más preferentemente de 3,5 a 50 mg. Opcionalmente se pueden administrar los compuestos de la presente invención antes o después (pero no simultáneamente) de los agentes despolarizantes descritos anteriormente. Por consiguiente, una preparación parenteral farmacéutica adecuada para una administración en los humanos contendrá preferentemente de 0,1 a 20 mg/ml de los compuestos de la fórmula (I) en solución o múltiples de la misma para viales de dosis múltiples.
Una formulación preferente y simple es una solución del compuesto de la fórmula (I) en agua o en una solución dextrosa. Esto se puede preparar disolviendo el compuesto en una solución libre de pirógeno de agua estéril o agua que contiene dextrosa, con o sin un conservante, esterilizando la solución. Alternativamente, se puede preparar disolviendo el compuesto estéril en una solución libre de pirógeno de agua estéril o en una solución de dextrosa estéril bajo condiciones asépticas. Las formulaciones particularmente preferentes tienen un pH de 2,0 a 5,0 aproximadamente.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar también como infusión de una solución dextrosa o solución salina, por ejemplo, solución de Ringer en forma de gota a gota.
También se pueden administrar los compuestos en otros disolventes (habitualmente como un disolvente mezclado con agua) tales como alcohol, polietilenglicol y dimetilsulfóxido. Se pueden administrar también por vía intramuscular (si se requiere, en forma de gota a gota) como una suspensión o una solución.
Descripción general de los procesos
Salvo si se indica lo contrario, Y, X_{h}, y A^{-} descritos en las siguientes fórmulas, son tal como se han definido en la fórmula anterior (I). W corresponde a W^{1} y W^{2} de la fórmula (I), Z corresponde a Z^{1} y Z^{2} de la fórmula (I) y X^{1}_{h} y X^{2}_{h} corresponden a X_{h} de la fórmula (I). Salvo si se especifica lo contrario, T representa un hidroxilo o un haluro.
\newpage
Otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I). Se pueden preparar compuestos de la fórmula (I) por reacción de dos equivalentes de un compuesto de fórmula (III):
3
en la que Y es hidrógeno; Z es metilo; W es carbono; n es 0 y A es un anión farmacéuticamente aceptable; con un equivalente de un compuesto de fórmula (VII):
4
en un disolvente aprótico. El método preferente para unir compuestos de la fórmula (III) con compuestos de fórmula (VII) implica mezclar el derivado del diácido o del cloruro de diácido de (VII) (en la que T es hidroxilo o haluro, por ejemplo, Cl) con dos equivalentes de un compuesto de fórmula (III) en un disolvente orgánico clorinado a temperatura ambiente o elevada.
Un aspecto adicional de la presente invención da a conocer otro proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I). Se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) mediante la unión de dos diferentes compuestos de fórmula (III) con un equivalente de un compuesto de fórmula (VII). Las reacciones de este tipo se llevan a cabo preferentemente preparando una solución equimolar de dos diferentes compuestos de fórmula (III) en un disolvente orgánico clorinado seguida por adición de un equivalente de un derivado de cloruro de diácido de (VII) (por ejemplo, T es Cl). Esta técnica genera una mezcla estadística de 3 diferentes compuestos de fórmula (I) (ignorando las consideraciones estereoquímicas y la unión regioquímica) y el componente mayor de esta mezcla es siempre el compuesto de fórmula (I) que contiene dos diferentes grupos principales, es decir, el compuesto principal mezclado de fórmula (I). Uno o más de estos compuestos se puede separar de la mezcla mediante técnicas cromatográficas. Esto puede ser seguido por la introducción de contraiones (A^{-}) farmacéuticamente aceptables mediante las técnicas convencionales de intercambio iónico. Los compuestos de fórmula (III), en la que n es 0, son nuevos intermediarios para la preparación de compuestos de la fórmula (I) y representan un aspecto adicional de la invención.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (III) mediante dos procesos generales que forman un aspecto más allá de la invención. Un primer proceso implica la cuaternización de los compuestos de fórmula (V), (definida a continuación):
5
en la que Y es hidrógeno; Z es metilo; W es carbono; y n es 0, con compuestos de fórmula (VIII) (definida a continuación):
(VIII)A(CH_{2})_{3}OH
donde el sustituyente A en (VIII) es un grupo cedente adecuado (por ejemplo, A es I, Br, Cl, OSO_{2}Me, OSO_{2}PhCH_{3}) y corresponde al anión, A^{-}; y opcionalmente convirtiendo el anión (A^{-}) en el compuesto resultante de fórmula (III) a otro anión (A^{-}) mediante las técnicas convencionales de intercambio iónico. Preferentemente se llevan a cabo las reacciones de los compuestos de fórmula (V) con compuestos de fórmula (VIII) en disolventes apróticos polares a temperaturas elevadas en presencia de carbonato sódico. Los compuestos de fórmula (III) preparados mediante este proceso se generan como mezclas de estereoisómeros cis/trans y la separación de los isómeros cis/trans de (III) requiere habitualmente las técnicas cromatográficas, en las que los elementos cis y trans se refieren a la orientación espacial del grupo arilo unido a W relativo a la del grupo alcanol unido a N.
Un segundo proceso para la preparación de compuestos de fórmula (III) implica la alcoholisis o la hidrólisis de compuestos zwiteriónicos de fórmula (IX) (definida a continuación):
6
en la que Y es hidrógeno; Z es metilo; W es carbono; y n es 0.
Se puede llevar a cabo la alcoholisis de un compuesto de fórmula (IX) en cualquier alcohol adecuado en presencia de un ácido mineral y se lleva a cabo preferentemente en soluciones de metanol de cloruro de hidrógeno a temperatura ambiente. Se preparan los compuestos de fórmula (IX) mediante la cuaternización de los compuestos de fórmula (V) con sulfatos cíclicos de fórmula (IV):
7
Las reacciones de los compuestos de fórmula (V) con los compuestos de fórmula (IV) se llevan a cabo preferentemente en disolventes apróticos polares a temperaturas elevadas. Los compuestos de fórmula (IX) preparados mediante este proceso se generan como mezclas de isómeros cis/trans; sin embargo, las mezclas cis/trans de los compuestos de fórmula (IX) se pueden separar mediante cristalización selectiva del isómero trans de los compuestos de fórmula (IX) a partir de la mezcla. La cristalización selectiva de los isómeros trans de los compuestos de fórmula (IX) se realiza preferentemente con disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo o acetona. Este proceso es el método preferente de preparación de los compuestos de fórmula (III), especialmente los isómeros trans de los compuestos de fórmula (III) en los que la cadena lateral de alcanol ((CH_{2})_{3}OH) y el sustituyente fenilo (n = 0) o bencilo (n =1) se orientan en el espacio en posición trans entre sí, y representa un aspecto adicional de la presente invención. Los compuestos de fórmula (IX) son nuevos intermedios y representan otro aspecto de la invención.
Otro aspecto de la invención comprende un nuevo proceso para la preparación de compuestos de las fórmulas (I) y (II). La preparación de los compuestos de fórmula (I) implica la unión de un compuesto de fórmula (II):
8
en la que T es hidroxilo o haluro; Y es hidrógeno o metoxi; Z es metilo; W es carbono; n es 1; h es 1 ó 2; y A es un anión farmacéuticamente aceptable, con el compuesto de fórmula (III).
Se llevan preferentemente estas reacciones por adición de un compuesto de fórmula (III) al derivado del ácido o del cloruro de ácido de (II) (en el que T es hidroxilo o haluro, por ejemplo, Cl) en un disolvente orgánico clorinado a temperatura ambiente o elevada. Los derivados del cloruro del ácido de los compuestos de fórmula (II) (por ejemplo, en la que T es Cl) se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes de los compuestos de fórmula (II) (por ejemplo, en la que T es OH) mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Se obtienen los compuestos de fórmula (II) (por ejemplo, en la que T es OH) abriendo el anillo de los compuestos de fórmula (VI) (definida a continuación):
9
con compuestos de fórmula (III). Se llevan a cabo preferentemente estas reacciones mezclando compuestos de las fórmulas (III) y (VI) en disolventes orgánicos clorinados a temperatura ambiente o elevada. Si es necesario, se pueden facilitar estas reacciones por adición de un catalizador tal como imidazol. Estos métodos pueden ser seguidos por la introducción de contraiones (A^{-}) farmacéuticamente aceptables mediante las técnicas convencionales de intercambio iónico. La apertura del anillo de los anhídridos cíclicos halogenados de los compuestos de fórmula (VI) (por ejemplo, X es Cl o F) con compuestos de fórmula (III) puede tener lugar de modo selectivo para dar lugar a compuestos de fórmula (II) (por ejemplo, X es Cl o F; T es OH). En estas reacciones, el grupo hidroxilo de (III) reacciona preferentemente con el grupo carbonilo de los compuestos de fórmula (VI) adyacente al átomo halógeno. Este proceso es el método preferente para la preparación de los compuestos mixtos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (II) son nuevos compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y representan otro aspecto de la invención.
Un aspecto adicional de la presente invención da a conocer un proceso para la conversión de un compuesto de fórmula (II) a otro compuesto de fórmula (II). Se pueden preparar los alquenedioatos monohalogenados de fórmula (IIb) (por ejemplo, X es Cl o F; h es 1):
10 
\vskip1.000000\baselineskip
mediante un proceso que implica la eliminación del haluro de hidrógeno (HX^{2}) de los alcanedioatos de dihaluro vecinal de fórmula (IIa) (por ejemplo, X^{1} y X^{2} son independientemente Cl o F; T es hidroxilo o haluro; h es 1):
11
Los compuestos de fórmula (IIa) se preparan por reacción de los compuestos de fórmula (III) con compuestos de fórmula (VIa) (X = Br, Cl, F y h es 1):
12
Estas reacciones se llevan a cabo preferentemente mezclando compuestos de las fórmulas (III) y (VIa) en disolventes orgánicos clorinados a temperatura ambiente o elevada. Si es necesario, se pueden facilitar estas reacciones por adición de un catalizador tal como imidazol. Estos métodos pueden ser seguidos por la introducción de contraiones (A^{-}) farmacéuticamente aceptables mediante las técnicas convencionales de intercambio iónico.
La transformación de los compuestos de fórmula (IIa) a compuestos de fórmula (IIb) se realiza habitualmente mediante el tratamiento de (IIa) con una amina terciaria en exceso, tal como trietilamina, en disolventes apróticos polares u orgánicos clorinados a 0ºC. En este proceso de eliminación, se extrae selectivamente el átomo de hidrógeno (H) vecinal al oxígeno del éster carbonilo en (IIa) (\alpha al éster carbonilo). Los compuestos resultantes de fórmula (IIb) se pueden convertir a alquenedioatos monohalogenados de fórmula (I) mediante los métodos descritos en la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención da a conocer un proceso para la conversión de un compuesto de fórmula (I) a otro compuesto de fórmula (I). Se pueden preparar los alquenedioatos monohalogenados de fórmula (Ib):
13
por eliminación de haluro de hidrógeno (HX) de los dihaloalcanodioatos geminales de fórmula (Ia) (por ejemplo, X es Cl o F; h es 2):
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La eliminación de HX de los compuestos de fórmula (Ia) se lleva a cabo preferentemente con carbonato potásico en disolventes apróticos polares, tales como dimetilformamida, a temperatura ambiente.
Las mezclas principales de los monohalobutenodioatos de fórmula (I) (por ejemplo, X es Cl o F; h es 1) existen como mezclas 1:1 de regioisómeros cuando se sintetizan mediante dicho proceso que comprende la reacción de dos equivalentes de un compuesto de fórmula (III) con un equivalente de un compuesto de fórmula (VII). Sin embargo, las mezclas principales de los monohalobutenodioatos de fórmula (I) (por ejemplo, X es Br, Cl, F; h es 1) existen como regioisómeros puros cuando se sintetizan mediante dichos procesos que comprenden la conversión de compuestos de las fórmulas (Ia) a (Ib) o la conversión de compuestos de las fórmulas (IIa) a (IIb). Por consiguiente, los últimos dos procesos son los métodos preferentes para la preparación de las mezclas principales de los monohalobutenodioatos de fórmula (I).
Los derivados alquenodioatos de las fórmulas (I) y (II) pueden existir como isómeros geométricos E y Z; sin embargo, los análogos del butenodioato monohalogenado de fórmula (I) existen preferentemente como halofumaratos de modo que los dos grupos éster carbonilo se orientan en posición trans entre sí. También los compuestos de fórmula (I) pueden existir como mezclas de diastereómeros y uno o más diastereómeros se pueden separar de la mezcla mediante las técnicas convencionales; por ejemplo, las técnicas cromatográficas.
Los compuestos de las fórmulas (IV), (V) y (VI), los derivados del cloruro de diácido de (VII) y los compuestos de fórmula (VIII) son comercialmente disponibles o bien se pueden preparar mediante los procesos publicados para la preparación de los mismos o de los compuestos análogos estructuralmente. Se obtienen los enantiómeros puros de (V) mediante los métodos sintéticos asimétricos publicados, las conocidas técnicas clásicas de resolución, o por HPLC preparativa quiral.
Experimental
Los puntos de fusión son incorrectos. Todos los reactivos químicos se utilizaron sin purificación. Los análisis de cromatografía líquida analítica de alta resolución (HPLC) se realizaron en una columna LiChrosorb 4 x 250 mm 
\hbox{5
 \mu }
Si60 (E. Merck, Darmstadt, Alemania) a una velocidad de flujo de 1,6 ml/min. La fase móvil consiste en mezclas de metanol a 0-25% (MeOH)/diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) que contienen 0,25 ml de ácido metanosulfónico/l. Las separaciones de la cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizaron en cartuchos de Porasil doble de 
\hbox{15-20
 \mu }
(Waters/Millipore, Milford. MA, USA) eluido con mezclas de 0-20% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} que contienen 0,25 ml de ácido metanosulfónico/l. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (^{1}NMR) de todos los productos eran consistentes con las estructuras propuestas. Los espectros de masa por proyección por inyección de flujo de iones positivos (MS) se ha indicado que tienen forma m/z (ión positivo cargado doblemente, intensidad relativa). Los análisis elementales se realizaron por Atlantic Microlab, Norcross, Georgia.
Se ha preparado el cloruro de clorofumarilo mediante el procedimiento publicado (Akhtar, M.; Botting, P.N.; Cohen, M. A. Tetrahedron 1987, 43, 5899-5908).
Se han preparado los derivados de 3,4-dihidroisoquinolina por ciclización de Bishler-Napieralski de las correspondientes amidas con oxicloruro de fósforo (Whaley, K.W.; Govindachari Org. Reactions 1951, 6, 74-150). Los derivados racémicos de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina han sido preparados por reducción de sus precursores 3,4-dihidroisoquinolina con borohidruro de sodio/metanol. Se han llevado a cabo las N-metilaciones de los derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con formalina/ácido fórmico (Kaluszyner, A.; Galun A.B. J. Org. Chem. 1961, 26, 3536-3537).
Se han preparado los siguientes materiales de partida por hidrogenación catalítica quiral de sus correspondientes 3,4-dihidroisoquinolinas mediante un procedimiento similar al descrito por Noyori y otros (Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917) seguido por N-metilación:
(1R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
(1S)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Se ha obtenido el siguiente material de partida por resolución clásica de su correspondiente derivado de 3,4-dihidroisoquinolina mediante un procedimiento similar al descrito por Brossi y otros (Brossi, A.; Teitel, S. Helv. Chim. Acta 1973, 54, 1564-1571) seguido por N-metilación:
(1R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; y
(1S)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Se han obtenido los siguientes materiales de partida por resolución clásica de sus correspondientes mezclas racémicas mediante un procedimiento similar al descrito por Swaringen y otros (Patente USA 4761418, 02 de Agosto de 1988):
(R)-(-)-5'-Metoxilaudanosina;
(S)-(+)-5'-Metoxilaudanosina; y
(1R)-2-Metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Ejemplo sintético 1
(a) Cloruro de (1S,2R)- y (1S,2S)-6,7-dimetoxi-2-(3-hidroxipropil)-2-metil-1-(3,4, 5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino
A una mezcla de (1S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (56,0 gr, 0,15 mol), ioduro de sodio (45,0 gr, 0,30 mol), carbonato sódico (4,0 gr, 0,038 mol), y 2-butanona (600 ml) se le añade 3-cloropropanol (25,0 ml, 28,3 gr, 0,30 mol) y se calienta la suspensión a reflujo durante 18 horas (h) bajo atmósfera de nitrógeno. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en H_{2}O y se lava con acetato de etilo (EtOAc). Se agita la fase acuosa con Dowex 1 x 8-50 (1,0 l), se filtra, y se satura con cloruro sódico. Se extrae la mezcla acuosa con cloroformo (CHCl_{3}) y las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran dando lugar a una mezcla 3:1 de los productos del título (1S,2R)- y (1S,2S)-, respectivamente en forma de un sólido de color blanco (69,5 gr, rendimiento 99%): MS m/z 432 (M^{+}, 9).
(b) Cloruro de (1R,2S)- y (1R,2R)-6,7-dimetoxi-2-(3-hidroxipropil)-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio
Se somete (R)-(-)-5'-metoxilaudanosina (23,5 gr, 61,0 mmol) a un procedimiento para dar lugar a una mezcla 2,3:1 de los productos del título (1R, 2S)- y (1R, 2R)-, respectivamente en forma de un sólido amarillo higroscópico (31,5 gr, rendimiento 100%). Se separan los isómeros por MPLC (12% MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 0,25 ml de ácido metanosulfónico/l). Se eluye primero el isómero menor (1R,2R). Se combinan las fracciones apropiadas y se elimina la mayoría del MeOH por coevaporación con CHCl_{3}. La solución de CHCl_{3} restante se lava con 1:1 de salmuera/H_{2}O, se seca y se concentra dando lugar al producto del título (1R,2S) (10,4 gr, rendimiento 35%) y el producto del título (1R,2R) (3,7 gr, rendimiento 13%) en forma de un sólido higroscópico de color amarillo: MS (de cada isómero) m/z 446 (M+, 100).
(c) Ejemplo 1.01
Dicloruro de (Z)-2-cloro-1-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-2-butenodioato y dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,
4-tetrahidro-2-isoquino-linio]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-te-
trahidro-2-isoquinolino}propil}-2-butenodioato, (1:1).
A una solución de la mezcla del producto de la etapa a (2,4 gr, 5,1 mmol) y el isómero (1R,2S) de la etapa b (2,34 gr, 4,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (30 ml) se le añade cloruro de clorofumarilo (0,83 gr, 4,4 mmol) y la solución se agita a temperatura ambiente (t. amb) durante 18 horas. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo restante por MPLC (5-20% MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 0,25 ml de ácido metanosulfónico/l). Se combinan las fracciones apropiadas y se elimina la mayoría del MeOH por coevaporación con CHCl_{3}. La solución de CHCl_{3} restante se lava con 1:1 de salmuera/H_{2}O, se seca y se concentra. La liofilización da lugar a una mezcla 1:1 de los productos del título en forma de un sólido de color blanco (0,70 gr, rendimiento 15%): MS m/z 496 (M^{2+}, 100).
Se han preparado los siguientes compuestos mediante un procedimiento similar al ejemplo sintético 1:
Ejemplo 1.02
Dicloruro de (Z)-2-cloro-1-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-2-butenodioato y dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,
4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}propil}-2-butenodioato, (1:1).
MS m/z 496 (M^{2+}, 100).
Ejemplo 1.03
Dicloruro de (Z)-2-cloro-1-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-4-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquino-
lino}propil}-2-butenodioato y dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}propil}-2-butenodioato, (1:1).
MS m/z 511 (M^{2+}, 100).
Ejemplo 1.04
Dicloruro de (Z)-2-cloro-1-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-4-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-
no}propil}-2-butenodioato y dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,
4-tetrahidro-2-isoquinolino}propil}-2-butenodioato, (1:1).
MS m/z 511 (M^{2+}, 22).
Ejemplo sintético 2 (Método A)
(a) Anhídrido (2R*,3R*)-2,3-diclorosuccínico
Se satura una solución de anhídrido maléico (10,6 gr, 108 mmol) y peróxido de benzoil (5 mg, 0,02 mmol) en CHCl_{3} (250 ml) con cloruro gaseoso y la solución resultante de color amarillo brillante se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se elimina el cloruro residual con una corriente de nitrógeno y se concentra parcialmente la mezcla de reacción. Se obtienen cuatro fracciones del producto del título en forma de un sólido de color blanco mediante filtración (11,9 gr, rendimiento 65%): mp 90-92ºC.
(b) Monocloruro de (Z)-2-cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}hidrógeno 2-butenodioato
Una solución del producto del título (1R,2S)- del ejemplo sintético 1, etapa b (3,5 gr, 6,10 mmol) y el producto de la etapa a (1,7 gr, 10,1 mmol) en DCE (38 ml) y acetonitrilo (MeCN) (2 ml) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentra la mezcla y se tritura el sólido restante con EtOAc y se disuelve en MeCN (25 ml). Se le añade gota a gota a 0ºC una solución de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (1,68 gr, 11,0 mmol) en MeCN (6 ml) y se agita la mezcla de reacción a la temperatura de un baño de hielo durante 1 hora. Se evapora el disolvente y se disuelve el sólido restante en CHCl_{3} (150 ml). Se lava esta solución con 2:1 de salmuera/H_{2}O que contiene ácido metanosulfónico (4 mg/ml) y con salmuera. La capa orgánica se seca y se concentra dando lugar al producto del título en forma de espuma (2,6 gr, rendimiento 69%): MS m/z 578 (M^{+}, 100).
(c) Ejemplo 2.01
Dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-2-butenodioato.
Se añade gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (18 ml) a una solución agitada del producto de la etapa b (2,22 gr, 3,61 mmol) en DCE (25 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se calienta a reflujo durante 5 minutos. Se elimina el exceso del cloruro de oxalilo al vacío y se disuelve la espuma resultante en DCE (15 ml). Se añade una solución de la mezcla del producto del ejemplo sintético 1, etapa a (2,00 gr, 3,58 mmol) en DCE (5 ml) y se agita la solución durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente y se purifica la mezcla mediante MPLC tal como se ha descrito en el ejemplo sintético 1, etapa c. La liofilización dio lugar al producto del título en forma de un sólido de color blanco (731 mg, rendimiento 19%): MS m/z 496 (M^{2+}, 100).
Se han preparado los siguientes compuestos mediante un procedimiento similar al ejemplo sintético 2:
Ejemplo 2.02
Dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1S,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-2-butenodioato.
MS m/z 496 (M^{2+}, 100).
Ejemplo 2.03
Dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-
no}propil}-2-butenodioato.
MS m/z 511 (M^{2+}, 100).
Ejemplo 2.04
Dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-
no}propil}-2-butenodioato.
MS m/z 511 (M^{2+}, 100).
Ejemplo sintético 3 (método B)
Método alternativo para la preparación del compuesto del ejemplo 2.01.
(a) 1,3-Dioxa-2-tiano 2,2-dióxido
A una solución de 1,3-propanodiol (50,0 gr, 0,65 mol) en tetracloruro de carbono (CCl_{4}) (650 ml) se le añade cloruro de tionilo (57,5 ml, 93,7 gr, 0,79 mol) y se calienta la mezcla hasta reflujo durante 1,5 h. Se enfría la solución a 0ºC y se diluye con MeCN (650 ml) seguido por adición secuencial de cloruro de rutenio (III) hidratado (81 mg, 0,39 mmol), periodato de sodio (210,0 gr, 0,98 mol), y H_{2}O (980 ml). La mezcla resultante de color naranja se agita a temperatura ambiente durante 1,5 h y luego se diluye con éter dietílico (Et_{2}O) (6 l). La fase orgánica separada se lava con agua, se satura con NaHCO_{3} y salmuera. Se seca la capa Et_{2}O y se filtra en un lecho de gel de sílice. Se concentra el filtrado y el aceite resultante se trata con Et_{2}O (50 ml) y hexanos (100 ml) y se almacena a 5ºC durante 18h. La filtración del precipitado resultante dio lugar al compuesto del título en forma de un sólido de color blanco roto (79,0 gr, rendimiento 87%): mp 54-56ºC.
(b) 3-[(1S,2R)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil-1-sulfato
Una mezcla de (1S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (36,8 gr, 98,6
mmol) y el producto de la etapa a (23,7 gr, 171,1 mmol) en MeCN (350 ml) se calienta a 65ºC durante 5h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recoge por filtración y se tritura con MeCN dando lugar al compuesto del título en forma de polvo de color blanco roto (30,0 gr, rendimiento 60%): mp 207-209ºC; MS m/z 534 (M+23, 60), 512 (M+1, 30), 432 (M-SO_{3}, 100).
(c) Cloruro de (1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-(3-hidroxipropil)-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino
Se añade gota a gota cloruro de acetilo (35,0 ml, 38,8 gr, 0,49 mol) a MeOH helado (350 ml) y se agita la solución resultante durante 10 minutos (min). Se añade el producto de la etapa b (28,1 gr, 0,05 mol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6h. Se neutraliza la solución mediante adición cuidadosa de NaHCO_{3} en exceso y se filtra el sólido mediante una placa de celite. Se evapora el filtrado y se disuelve el residuo en CHCl_{3}. Se filtra el sólido resultante mediante una placa de celite y se lava con CHCl_{3}. Se evapora el filtrado, y el residuo restante se disuelve en H_{2}O, y se satura la solución acuosa con cloruro sódico. Se extrae la fase acuosa con CHCl_{3} y las capas orgánicas se secan y se concentran dando lugar al compuesto del título como sólido higroscópico de color blanco (25,0 gr, rendimiento 98%): MS m/z 432 (M^{+}, 100).
(d) 3-{(1R,2S)-6,7-Dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}propil-1-sulfato
Se somete (1R)-(-)-5'-metoxilaudanosina (52,6 gr, 0,13 mmol) al procedimiento b. Se tritura el material resultante con acetona dando lugar al producto del título en forma de polvo de color blanco roto (49,3 gr, rendimiento 69%): mp 191-193ºC; MS m/z 526 (M+1, 100).
(e) Cloruro de (1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-(3-hidroxipropil)-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino
Se somete el producto de la etapa d (54,5 gr, 0,10 mmol) al procedimiento c, dando lugar al compuesto del título en forma de espuma higroscópica de color blanco (50,7 gr, rendimiento 100%): MS m/z 446 (M^{+}, 100).
(f) Monocloruro de (Z)-2-cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}propil}hidrógeno 2-butenodioato
Una solución del producto de la etapa e (15 gr, 31,1 mmol) y el producto del ejemplo sintético 2, etapa a (6,4 gr, 37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (150 ml), se enfría a -20ºC y se añade gota a gota trietilamina (18,2 ml, 130,4 mmol). Se calienta la reacción a 0ºC, se añade CHCl_{3} (200 ml) y se lava la mezcla con 2:1 de salmuera/agua que contiene ácido metanosulfónico (4 mg/ml). Se separa la capa de CHCl_{3} y se saturan las capas acuosas combinadas con cloruro sódico, se acidifican con ácido clorhídrico concentrado (HCl) (9 ml) y se re-extrae con CHCl_{3}. El combinado de las capas de CHCl_{3} se seca y se concentra y la espuma resultante se tritura con Et_{2}O. Se recoge el producto del título mediante filtración en forma de un sólido tanino (16,3 gr, rendimiento 86%): los datos espectroscópicos son idénticos a los del producto del título del ejemplo sintético 2, etapa b.
(g) Ejemplo 3.01
Dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-2-butenodioato.
Se trata el producto de la etapa f (7,0 gr, 11,4 mmol) con cloruro de oxalilo y luego se hace reaccionar con el producto de la etapa c (6,62 gr, 11,9 mmol) tal como se ha descrito en el ejemplo sintético 2, etapa c. La mezcla de reacción se concentra y el material resultante se purifica mediante MPLC, tal como se ha descrito en el ejemplo sintético 1, etapa c. La liofilización dio lugar al producto del título en forma de un sólido de color blanco (8,7 gr, rendimiento 72%): los datos espectroscópicos son idénticos a los del producto del título del ejemplo sintético 2, etapa c.
Ejemplo sintético 4 (Método C)
Método alternativo para la preparación de compuestos de los ejemplos 2.01 ó 3.01.
(a) Monocloruro de (E)-2-cloro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}propil}hidrógeno 2-butenodioato
A una solución del producto del ejemplo sintético 3, etapa e (2,5 gr, 5,2 mmol) y de imidazol (0,35 gr, 5,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) a -15ºC se le añade una solución de anhídrido cloromaleico (0,69 gr, 5,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de 10 min, se diluye la mezcla con CHCl_{3} y se lava con 2:1 de salmuera/agua que contiene ácido metanosulfónico (4 mg/ml). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan y se evaporan dando lugar al compuesto del título en forma de un sólido higroscópico de color amarillo: MS m/z 578 (M^{+}, 100).
(b) Ejemplo 4.01
Dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-2-butenodioato.
Se calienta a reflujo durante 2 horas una solución del producto de la etapa a (198 mg, 0,32 mmol), cloruro de oxalilo (281 \mul, 3,2 mmol), y dimetilformamida (DMF) (1 gota) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). Se coevapora la mezcla con CH_{2}Cl_{2} y se seca al vacío. Se disuelve el residuo en DCE (5 ml), se añade la mezcla del producto del ejemplo sintético 1, etapa a (300 mg, 0,64 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora el disolvente y el material crudo se purifica tal como se ha descrito en el ejemplo sintético 1, etapa c. La liofilización dio lugar al producto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg, rendimiento 23%): los datos espectroscópicos son idénticos a los del producto del título del ejemplo sintético 2, etapa c.
Se ha preparado el siguiente compuesto mediante un procedimiento similar al ejemplo sintético 4:
Ejemplo 4.02
Dibromuro de (Z)-2-bromo-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquino-
lino}propil}-2-butenodioato.
MS m/z 518 (M^{2+}, 100)
Ejemplo sintético 5 (Método A)
(a) Anhídrido 2,2-difluorosuccínico
Una mezcla de ácido 2,2-difluorosuccínico (1,15 gr, 7,46 mmol), cloruro de tionilo (4 ml, 20,6 mmol) y benceno (4 ml) se calienta a reflujo durante 2,5 h. Se filtra la mezcla y se concentra el filtrado dando lugar al producto del título en forma de aceite que se cristaliza en reposo (838 mg, 6,16 mmol, rendimiento 83%).
(b) Monocloruro de 2,2-difluoro-1-{3-{(1R,2SR)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}propil}hidrógeno butanodioato
Se agita toda la noche a temperatura ambiente una solución 2,3:1 de la mezcla de producto del ejemplo sintético 1, etapa b (2,7 gr, 5,60 mmol) y el producto de la etapa a (838 mg, 6,16 mmol) en DCE (80 ml). Se evapora el disolvente dando lugar a una mezcla 2,3:1 de los productos del título (1R,2S)- y (1R,2R)-, respectivamente en forma de un sólido higroscópico de color amarillo (3,5 gr, 5,60 mmol, rendimiento 100%): MS m/z 582 (M^{+}, 70).
(c) Ejemplo 5.01
Dicloruro de 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-butanodioato.
Se trata la mezcla del producto de la etapa b (2,0 gr, 3,24 mmol) con cloruro de oxalilo y luego se hace reaccionar con la mezcla del producto del ejemplo sintético 1, etapa a (1,73 gr, 3,10 mmol) tal como se ha descrito en el ejemplo sintético 2, etapa c. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica el material resultante mediante MPLC tal como se ha descrito en el ejemplo sintético 1, etapa c. La liofilización dio lugar al producto del título en forma de un sólido de color blanco (466 mg, rendimiento 27%): MS m/z 498 (M^{2+}, 100).
Ejemplo sintético 6 (Método B)
Método alternativo para la preparación del compuesto del ejemplo 5.01.
(a) Monocloruro de 2,2-difluoro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}propil}hidrógeno butanodioato
Se trata el producto del ejemplo sintético 3, etapa e (3,0 gr, 6,22 mmol) de modo similar que el descrito en el ejemplo sintético 5, etapa b. Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido higroscópico de color amarillo (3,21 gr, rendimiento 83%): los datos espectroscópicos eran consistentes con la estructura propuesta.
(b) Ejemplo 6.01
Dicloruro de 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-butanodioato.
Se trata el producto de la etapa a (3,0 gr, 4,85 mmol) con cloruro de oxalilo y luego se hace reaccionar con la mezcla de producto del ejemplo sintético 1, etapa a (2,44 gr, 4,37 mmol) tal como se ha descrito en el ejemplo sintético 2, etapa c. La mzcla de reacción se concentra y el material resultante se purifica mediante MPLC tal como se ha descrito en el ejemplo sintético 1, etapa c. La liofilización dio lugar al producto del título en forma de un sólido de color blanco (1,3 gr, rendimiento 37%): los datos espectroscópicos eran idénticos a los del producto del título del ejemplo sintético 5, etapa c.
Se han preparado los siguientes compuestos mediante los procedimientos similares al ejemplo sintético 6:
Ejemplo 6.02
Dicloruro de 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-butanodioato.
MS m/z 498 (M^{2+}, 100)
Ejemplo 6.03
Dicloruro de (2RS)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-
no]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-2-fluorobutanodioato.
MS m/z 489 (M^{2+}, 55)
\newpage
Ejemplo 6.04
Dicloruro de (2RS)-4-{3-[(1S,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-
no]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}pro-pil}-2-fluorobutanodioato.
MS m/z 489 (M^{2+}, 30)
Ejemplo sintético 7
Método alternativo para la preparación de compuestos de los ejemplos 5.01 y 6.01
(a) Ejemplo 7.01
Dicloruro de 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-butanodioato.
Se añade gota a gota cloruro de oxalilo limpio (25 ml, 0,28 mol) a una solución del producto del ejemplo sintético 6, etapa a (7,0 gr, 11,0 mmol) en DCE (150 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se eliminan el disolvente y el exceso del cloruro de oxalilo a presión reducida y la espuma restante se reconstituye en DCE (35 ml). Se añade una solución del producto del ejemplo sintético 3, etapa c (4,7 gr, 10,0 mmol) en DCE (35 ml) y se agita la mezcla de reacción toda la noche a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente y se purifica el producto mediante MPLC tal como se ha descrito en el ejemplo sintético 1, etapa c. La liofilización dio lugar al producto del título en forma de un sólido de color blanco (5,63 gr, rendimiento 53%) con los datos espectroscópicos idénticos a los del producto del título del ejemplo sintético 5, etapa c.
Se ha preparado el siguiente compuesto mediante los procedimientos similares al ejemplo sintético 7:
Ejemplo 7.02
Dicloruro de 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-
no}propil}-butanodioato.
MS m/z 513 (M^{2+}, 100)
Ejemplo sintético 8
Ejemplo 8.01
Dicloruro de (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]-propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxi-fenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}-pro-
pil}-2-fluoro-2-butenodioato.
Se añade K_{2}CO_{3} sólido (97 mg, 0,702 mmol) a una solución del producto del título del ejemplo sintético 7 (750 mg, 0,702 mmol) en DMF (5 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1h y luego se filtra. Se diluye el filtrado con CHCl_{3} (50 ml) y se lava con 1:1 de salmuera/H_{2}O (pH\sim1). Se seca la capa orgánica y se concentra y el residuo se tritura con Et_{2}O y se purifica tal como se ha descrito en el ejemplo sintético 1, etapa c. Se obtiene el producto del título en forma de polvo de color blanco (404 mg, 0,385 mmol, rendimiento 52%): MS m/z 488 (M^{2+}, 80).
Se ha preparado el siguiente compuesto mediante el procedimiento similar al ejemplo sintético 8:
Ejemplo 8.02
Dicloruro de (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]
propil}-1-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}-pro-
pil}-2-fluoro-2-butenodioato.
Análisis calculado para C_{54}H_{71}N_{2}O_{15}Cl_{2}Fo_{5}H_{2}O: C, 55,52; H, 6,99; N, 2,40; Cl, 6,07. Encontrado: C, 55,52; H, 6,96; N, 2,40; Cl, 6,15.
Actividad biológica
Los gatos han sido anestesiados con alfa-cloralosa (80 mg/Kg) y pentobarbital (10 mg/Kg) i.p. Ver J.J. Savarese Anesthesia and Analgesia, Vol. 52, No. 6, Noviembre-Diciembre, (1973). Se han aplicado estímulos de onda cuadrada con un voltaje supramáximo al nervio perineo a 0,15 Hz y se registraron las contracciones provocadas por el músculo anterior tibial.
Los monos Rhesus han sido anestesiados con ketamina (5 mg/Kg) y pentobarbitol (5 mg/Kg) por vía intramuscular o intravenosa. Se mantiene la anestesia con una mezcla de halotano (0,25-0,75%), óxido nitroso (60%) y oxígeno (40%). Se estimula el nervio perineo común de modo supramáximo con pulsaciones de onda cuadrada de 0,2 mseg de duración a una velocidad de 0,15 Hz. Se registran las contracciones nerviosas por el tendón del músculo digitorio extensor.
A todos los animales, se les intuba la tráquea y se controla la ventilación a 12-15 ml/Kg, 18-24 respiraciones por minuto. Los animales que no han recibido inhalación anestésica han sido ventilados con el aire ambiental. Se canalizaron la vena femoral izquierda y la arteria para la administración del medicamento y para registrar la presión arterial, respectivamente. Se han administrado los compuestos de fórmula I listados en la tabla 1 por vía intravenosa. El ED_{95}, es decir, la dosis requerida para producir un 95% de bloqueo de la respuesta a la contracción de los compuestos de fórmula (I), se muestra en la tabla 1. La ausencia de los datos para los parámetros particulares de los números de ejemplos particulares indica que no se dispuso de estos datos.
15

Claims (8)

1. Compuesto de fórmula (I)
16
en la que:
X es halógeno;
h es de 1 a 2;
Y es hidrógeno o metoxi;
y
A es un anión farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, que incluye:
Dicloruro de (Z)-2-cloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}
propil}-2-butenodioato,
Dicloruro de 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]-propil}1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinoli-
no}-propil}-butanodioato,
Dicloruro de (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]
propil}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino}pro-
pil}-2-fluoro-2-butenodioato; y
Dicloruro de 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolino]-propil}-1-{3-{(1R,2S)-2-metil-6,7,8-trimetoxi-1-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquino-
lino}-propil}butanodioato.
3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
4. Compuesto, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso en terapia.
5. Uso de un compuesto, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para inducir un bloqueo neuromuscular.
6. Compuesto de fórmula (II)
17
en la que:
T es hidroxilo o haluro;
Y es hidrógeno o metoxi;
X es halógeno;
h es 1 ó 2; y
A es un anión farmacéuticamente aceptable.
7. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib)
18
en la que
h es 1; y
X, Y, y A son tal como se han definido en la reivindicación 1
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Ia)
19
en la que:
h es 2; y
X, Y, y A son tal como se han definido en la reivindicación 1
con una base en un disolvente aprótico polar.
8. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II), tal como se ha definido en la reivindicación 6, con un compuesto de fórmula (III)
20
en la que:
A es un anión farmacéuticamente aceptable
en un disolvente orgánico.
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