PL190860B1 - Pochodna bis-izochinoliniowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz pochodna izochinoliniowa - Google Patents
Pochodna bis-izochinoliniowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz pochodna izochinoliniowaInfo
- Publication number
- PL190860B1 PL190860B1 PL335885A PL33588598A PL190860B1 PL 190860 B1 PL190860 B1 PL 190860B1 PL 335885 A PL335885 A PL 335885A PL 33588598 A PL33588598 A PL 33588598A PL 190860 B1 PL190860 B1 PL 190860B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- tetrahydro
- propyl
- trimethoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title claims 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 title description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 title description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 abstract description 11
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 abstract description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical group [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L Mivacurium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 3
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 3
- WAXADPYOTKIQBY-HXUWFJFHSA-N (1r)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1([C@H]2N(C)CCC=3C=C(C(=CC=32)OC)OC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WAXADPYOTKIQBY-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- ALQIPWOCCJXSKZ-QGZVFWFLSA-N (1r)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C([C@H]1N(C)CCC=2C=C(C(=CC=21)OC)OC)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ALQIPWOCCJXSKZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- WAXADPYOTKIQBY-FQEVSTJZSA-N (1s)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1([C@@H]2N(C)CCC=3C=C(C(=CC=32)OC)OC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WAXADPYOTKIQBY-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RFPNBTOAWCBYMT-UPHRSURJSA-N (z)-2-chlorobut-2-enedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)\C=C(/Cl)C(Cl)=O RFPNBTOAWCBYMT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 2
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002540 mivacurium Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 229960003819 vecuronium Drugs 0.000 description 2
- BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N vecuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CGQYLZVONGNXAG-MRXNPFEDSA-N (1r)-6,7,8-trimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@@H]2C3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3CCN2C)=C1 CGQYLZVONGNXAG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MGFREDWKELGWML-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C[NH2+]CCC2=C1 MGFREDWKELGWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYLFHISLYSHWRH-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)C(O)=O ZYLFHISLYSHWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPSQLIQLGFFWTR-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorooxolane-2,5-dione Chemical compound FC1(F)CC(=O)OC1=O WPSQLIQLGFFWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXVNYGRCASBPNU-UHFFFAOYSA-O 3-amino-6-chloro-N-[[5-[2-[2-(dimethylphosphorylmethoxy)ethylamino]-2-oxoethoxy]-1,3-diethylbenzimidazol-1-ium-2-yl]methyl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CCn1c(CNC(=O)c2nc(Cl)cnc2N)[n+](CC)c2ccc(OCC(=O)NCCOCP(C)(C)=O)cc12 DXVNYGRCASBPNU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CXJAFLQWMOMYOW-UHFFFAOYSA-N 3-chlorofuran-2,5-dione Chemical compound ClC1=CC(=O)OC1=O CXJAFLQWMOMYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007204 Brain death Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical group [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077223 Homer Scaffolding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- LHLMOSXCXGLMMN-CLTUNHJMSA-M [(1s,5r)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;bromide Chemical compound [Br-].C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C(C)C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 LHLMOSXCXGLMMN-CLTUNHJMSA-M 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002945 atracurium besylate Drugs 0.000 description 1
- XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L atracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229950000405 decamethonium Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VLGWYKOEXANHJT-UHFFFAOYSA-N methylsulfanol Chemical compound CSO VLGWYKOEXANHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960001437 mivacurium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Ru](Cl)Cl BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003421 short acting drug Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical group OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- HLXQFVXURMXRPU-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[10-(trimethylazaniumyl)decyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C HLXQFVXURMXRPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
1. Pochodna bis-izochinoliniowa o wzorze (I): w którym X oznacza atom chlorowca; h oznacza liczbe od 1 do 2; Y oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa; W 1 oznacza atom wegla, przy czym ten atom wegla stanowi enancjome- ryczne centrum chiralne R lub enancjomeryczne centrum chiralne S; W 2 oznacza atom wegla, przy czym ten atom wegla stanowi enancjomeryczne centrum chiralne R lub enancjomeryczne centrum chiralne S; A oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest pochodna bis-izochinoliniowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz pochodna izochinoliniowa. Nowe związki znajdują zastosowanie jako nerwowo-mieśniowe środki blokujące o bardzo krótkim okresie działania.
W procesie znieczulania, nerwowo-mieśniowe środki blokujące stosuje się w celu rozluźnienia mięśni szkieletowych w czasie zabiegów chirurgicznych i w czasie przeprowadzania intubacji tchawicy. Nerwowo-mieśniowe blokery zwykle dzieli się w zależności od mechanizmu działania (depolaryzujące i niedepolaryzujące) oraz w zależności od czasu działania (bardzo krótki, krótki, pośredni i długi). Patrz, R.Bedford, „From the FDA, Anesthesiology, 82(1), 33a, 1995. Niedepolaryzujące nerwowomieśniowe środki blokujące obejmują środki o długim okresie działania, takie jak, d-tubokuraryna, pankuronium, gallamina, diallilotoksyferyna i toksyferyna, środki o pośrednim okresie działania, takie jak, atrakurium i wekuronium, oraz środki o krótkim okresie działania, takie jak, miwakurium. Patrz, na przykład, opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki o numerach 4179507, 4701460, 4761418 i 5454510. Konwencjonalne niedepolaryzujące środki zwykle wykazują czas trwania wynoszący od 20 do 180 minut, jeśli stosuje się je jako środki rozluźniające mięśnie szkieletowe. Obecnie w klinicznej praktyce nie występują niedepolaryzujące nerwowo-mięśniowe środki blokujące o bardzo krótkim czasie działania.
Środki depolaryzujące obejmują sukcynylocholinę i dekametonium. Ze względu na depolaryzujący mechanizm ich działania, środki te mogą wykazywać poważne działania uboczne, takie jak, zatrzymanie akcji serca i śmierć, hiperkaliemię, złośliwą hipertermię, poważny ból mięśni, arytmię serca, wzrost ciśnienia śródocznego i wzrost ciśnienia w układzie pokarmowym. Konwencjonalne środki depolaryzujące wykazują krótszy czas działania, na przykład, 10 do 15 minut u ludzi. Sukcynylocholina wykazuje zdolność do szybkiego działania i bardzo krótkiego czasu działania i jest jedynym nerwowo-mięśniowym blokerem o bardzo krótkim okresie działania stosowanym w klinicznej praktyce. Pomimo niepożądanego profilu jej działania ubocznego, gdy żaden inny środek o bardzo krótkim okresie działania nie jest dostępny, staje się korzystnym środkiem w nagłych przypadkach. Działanie o bardzo krótkim okresie trwania jest bardzo ważne w nagłych przypadkach. Zastosowanie środka o dłuższym okresie działania może powodować poważne uszkodzenie mózgu i śmierć.
Zwykle uważa się, że niedepolaryzujące środki są bardziej bezpieczne i bardziej pożądane w klinicznej praktyce niż środki depolaryzujące i klinicyści długo rozważali potrzebę niedepolaryzujących blokerów nerwowo-mięśniowych o bardzo krótkim okresie działania. Patrz, R.D.Miller, Anesthesia and Analgesia 61(9), 721, 1982; oraz M.R.Belmont, Current Opinion in Anaesthesiology, 8, 362, 1995. Jednak, niedepolaryzujące środki mogą wykazywać działania uboczne niespecyficznie związane z ich mechanizmem działania i czasem trwania działania. Na przykład, środki o długim okresie działania, takie jak, pankuronium i gallamina, wykazują wpływ na wegetatywny układ nerwowy i mogą zwiększać szybkość puracy serca (częstoskurcz). Środki o pośrednim i krótkim czasie działania, takie jak, besylan atrakurium i chlorek miwakurium mogą wykazywać zdolność uwalniania histaminy, jako działanie uboczne. Uwalnianie histaminy niekorzystnie wpływa na ciśnienie krwi i szybkość pracy serca, ponadto niektórzy lekarze wierzą, że uwalnianie dużych ilości histaminy może u pewnych pacjentów wywoływać zagrażający życiu wstrząs anafilaktyczny.
Obecnie odkryte związki o wzorze (I) stanowią silne niepolaryzujące nerwowo-mieśniowe środki blokujące o bardzo krótkim czasie działania, na przykład, około 5 do 15 minut, tym samym, zapewniają zarówno zwiększone bezpieczeństwo w porównaniu ze znanymi depolaryzującymi środkami o działaniu bardzo krótkim, na przykład, z sukcynylocholiną oraz zmniejszoną zdolność do uwalniania histaminy w porównaniu z niepolaryzującymi środkami, takimi jak, atrakurium i miwakurium. Ponadto, wykazują zdolność do szybkiego wchodzenia do działania i działanie ich ulega odwróceniu za pomocą podania znanych czynników kontrastowych, takich jak neostygmina. Obie te cechy są ważne w nagłych przypadkach i w innych procedurach. Takie środki utrzymują bardzo krótki okres działania i szybkie spontaniczne wydalanie, gdy podaje się je w postaci dawki uderzeniowej lub w ciągłych wlewkach i nie towarzyszy im kumulujące się działanie obserwowane przy innych nerwowo-mięśniowych blokerach (pankuronium, wekuronium). Tak więc, związki według niniejszego wynalazku mogą zapewnić znaczne korzyści w nagłych przypadkach, w rutynowych zabiegach chirurgicznych oraz w czasie opieki pooperacyjnej.
PL 190 860 B1
Przedmiotem wynalazku jest pochodna bis-izochinoliniowa o wzorze (I):
w którym X oznacza atom chlorowca; h oznacza liczbę od 1 do 2; Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; W1 oznacza atom węgla, przy czym ten atom węgla stenowi enancjomeryczne cenkum chirahe R lub enancjomeryczne cenkum chirahe S; w2 oznacza atem węgla, przy czym ten atom węgla stanowi enancjomeryczne centrum chiralne R lub enancjomeryczne centrum chiralne S; A oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
dichlorek (Z)-2-chloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}-propylo}-2-butenodioanu, dichlorek 2,2-difluoro-4-{3-[(1S, 2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo) -1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-butanodioanu, dichlorek (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-fluoro-2-butenodioanu, oraz dichlorek 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-2-metylo-6,7,8-trimetoksy-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-butanodioanu.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określoną pochodną bis-izochinoliniową o wzorze (I).
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej bis-izochinoliniowej o wzorze (I) do wytwarzania leku do wywoływania porażenia nerwowo-mięśniowego u ssaka.
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określona pochodna bis-izochinoliniowa o wzorze (I), do stosowania w lecznictwie.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej bis-izochinoliniowej o wzorze (I), do wytwarzania leku przeznaczonego do wywołania blokady nerwowo-mięśniowej.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna izochinoliniowa o wzorze (II):
PL 190 860 B1 w którym T oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca; X oznacza atom chlorowca; Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; W oznacza atom węgla, przy czym ten atom węgla stanowi enancjomeryczne centrum chiralne R lub enancjomeryczne centrum chiralne S; h oznacza liczbę 1 lub 2; A oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej bis-izochinoliniowej o wzorze (Ib):
2 w którym h oznacza liczbę 1; X, Y, W , W i A mają wyżej określone znaczenie, który według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (la):
2 w którym h oznacza liczbę 2; oraz X, Y, W , W i A mają wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji z zasadą, korzystnie trzeciorzędową aminą, w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej bis-izochinoliniowej o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że wyżej określony związek o wzorze (II), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):
w którym Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; W oznacza atom węgla, przy czym ten atom węgla stanowi enancjomeryczne centrum chiralne R lub enancjomeryczne centrum chiralne S; A oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion; parzy czym reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym.
Związki o wzorze (I) zawierają dwie podstawione grupy izochinoliniowe połączone alifatycznym łańcuchem. Dwie podstawione grupy izochinoliniowe można zwykle określić jako „lewą część główną
PL 190 860 B1 i „prawą część główną, przy czym lewą część główną oznacza się W1, zaś prawą część główną oznacza się W2. Alifatyczny łańcuch jest częścią związku o wzorze (I) oznaczoną poniżej wzorem (i).
Linia stała i przerywana
oznacza wiązanie podwójne lub pojedyncze.
Odpowiednią grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których X oznacza atom chloru lub fluoru. Szczególnie korzystnymi pochodnymi chlorowcowymi są związki monochloro-, monofluoroi difluorowe.
Alifatyczny łańcuch będący częścią związków o wzorze (I), jaki przedstawiono wzorem (i) oznacza grupę butanodianową lub butenodioanową. Odpowiednie związki o wzorze (I), w których alifatyczny łańcuch oznacza grupę butenodioanową może występować w konfiguracji E lub Z lub w postaci mieszanin izomerów E i Z. Korzystnie grupa butenodioanowa w związkach o wzorze (I) oznacza grupę fumaranową.
Określenie fumaran, stosowane w niniejszym opisie, oznacza grupę butenodioanową, w której dwie grupy estrowe grup karboksylowych zorientowane są w położeniu trans w stosunku do siebie.
Korzystna grupa związków o wzorze (I), obejmuje związki, w których alifatyczny łańcuch oznacza grupę butanodioanową, X oznacza atom chloru lub fluoru, oraz h oznacza liczbę 1 lub 2. Szczególnie korzystna grupa związków o wzorze (I) oznacza związki, z których alifatyczny łańcuch oznacza grupę buteno-dioanową, X oznacza atom fluoru, oraz h oznacza liczbę 1 lub 2. Związki o wzorze (I), w których alifatyczny łańcuch oznacza grupę butanodioanową, X oznacza atom fluoru i h oznacza liczbę 2 są. szczególnie korzystne.
Inną korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których alifatyczny łańcuch oznacza grupę butenodioanową, zaś X oznacza atom chloru lub fluoru. Szczególnie korzystną grupę związków o wzorze (I) stanowią związki, w których alifatyczny łańcuch oznacza grupę butenodioanową, X oznacza atom chloru lub fluoru, h oznacza liczbę 1, oraz grupa butenodioanowa jest grupą fumarową. Związki o wzorze (I), w których alifatyczny łańcuch oznacza grupę butenodianową, X oznacza atom chloru, h oznacza liczbę 1, oraz grupa butenodioanowa oznacza grupę fumaranową są szczególnie korzystne.
Związki o wzorze (I) posiadają cztery centra chiralne. Chiralnymi są atomy węgla (oznaczone jako W i W') oraz każdy z czwartorzędowych atomów azotu w grupach izochinoliniowych.
Każdy z czterech centrów chiralnych może występować w konfiguracji R i S. Zgodnie z tym, co zrozumiałe jest dla specjalistów, każdy ze związków o wzorze (I) może występować w szesnastu optycznych postaciach izomerycznych. W zakresie wynalazku zawarto je wszystkie, oraz każdy z izomerów związku o wzorze (I), zarówno w postaci indywidualnej jak i w mieszaninie z innymi izomerami oraz wszystkie mueszanmy tych Homerów. Odpowiednio, w1 występuje w konfiguracji R atom azotu przyłączony do W1 i grupy -CH3 występuje w konfiguracji S, W' występuje w konfiguracji R lub S, oraz atom azotu przyłączony do W' i grupy -CH3 występuje w konfiguracji R lub S. Korzystnie W1 występuje w konfiguracji R atom azotu przyłączony do w1 występuje w konfiguracji S W' występuje w konfiguracji S, oraz atom azotu przyłączony do W' występuje w konfiguracji R lub S. Najkorzystniejsze są związki o wzorze (I), w którym W1 występuje w konfiguracji R, atom azotu przyłączony do W1 występuje w konfiguracji S, W' występuje w konfiguracji S, oraz atom azotu przyłączony do W' występuje w konfiguracji R.
Ponieważ farmakologiczna aktywność związków według wynalazku związana jest z kationem, to rodzaj anionu nie jest ważny. Jednak, dla celów terapeutycznych, korzystnie stosuje się reszty związków dopuszczonych do stosowania w farmacji. Przykłady dopuszczonych do stosowania w farmacji anionów obejmują jodki, mesylany, tosylany, bromki, chlorki, wodorosiarczany, siarczany/',
PL 190 860 B1 fosforany/3, wodorofosforany/2, octany, besylany, bursztyniany/2, maleiniany, naftalenosulfoniany i propioniany. Sole dopuszczone do stosowania w farmacji i sole niedopuszczone do stosowania w farmacji można stosować w celu izolowania i/lub oczyszczania związków według niniejszego wynalazku. Niedopuszczone do stosowania sole można stosować do przekształcenia ich w sole dopuszczone do stosowania w farmacji, za pomocą dobrze znanych sposobów.
Związki o wzorze (I) stosuje się jako nerwowo-mięśniowe środki blokujące w czasie operacji chirurgicznych, w czasie intubowania tchawicy i w czasie stosowania terapii elektrowstrząsowej. Można je podawać pozajelitowo, na przykład, w postaci roztworów, w iniekcji domięśniowej lub dożylnej. Tak więc, związki o wzorze (I) znajdą zastosowanie w sposobie rozluźniania mięśni u ssaków, który to sposób obejmuje podawanie ssakom ilości związku o wzorze (I) skutecznie blokującej nerwy i mięśnie. Dla każdego pacjenta można stosować inne dawki, jednak odpowiednia, dożylnie podana ilość związku o wzorze (I) dająca porażenie u ssaków waha się od 0,01 do 5,0 mg/kg masy ciała, najkorzystniej, od 0,02 do 0,5 mg/kg masy ciała, w odniesieniu do masy dikationu, który jest aktywnym składnikiem. Dawkowanie przy podawaniu domięśniowo jest od dwóch do ośmiu razy wyższe niż dawkowanie przy podaniu dożylnie.
Jeśli jest to możliwe, związki o wzorze (I) podaje się w postaci zawierającej aktywne związki chemiczne w części przeważającej, jednak korzystnie stosuje się je w postaci farmaceutycznych kompozycji do podawania pozajelitowego. Zgodnie z tym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, obejmująca związki o wzorze (I), jakie opisano powyżej i nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
Jeśli kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do podawania pozajelitowego, to może ona być wodnym lub niewodnym roztworem lub mieszaniną cieczy, które mogą zawierać środki bakteriostatyczne, przeciutleniacze, bufory lub inne dodatki dopuszczone do stosowania w farmacji.
Alternatywnie związki można stosować w postaci stałych liofilizatów do przygotowania w wodzie (do iniekcji) lub roztworze dekstrozy albo w roztworze soli. Takie kompozycje zwykle przygotowuje się w postaci dawek jednostkowych, takich jak, ampułki lub przygotowane urządzenia do iniekcji. Można je również przygotować w postaciach wielodawkowych, takich jak, butle, z których pobiera się odpowiednie dawki. Wszystkie takie kompozycje powinny być jałowe.
Dawki odpowiednie dla wywołania nerwowo-mięśniowego blokowania u dorosłych ludzi (70 kg) wahają się od 0,5 do 150 mg, zaś bardziej korzystnie od 3,5 do 50 mg. Związki według niniejszego wynalazku można ewentualnie podawać przed lub po (lecz nie jednocześnie) ze środkami depolaryzującymi wymienionymi powyżej. Tak więc, odpowiedni preparat farmaceutyczny do podawania ludziom pozajelitowo korzystnie zawiera 0,1 do 20 mg/ml związku o wzorze (I) w roztworze lub wielokrotności tej dawki w fiolkach wielodawkowych.
Prosta i korzystna kompozycja jest roztworem związku o wzorze (I) w wodzie lub w roztworze dekstrozy. Można ją przygotować za pomocą rozpuszczenia związku w wolnej od pirogenów, jałowej wodzie lub w roztworze wodnym dekstrozy, z lub bez środków konserwujących i następnie wyjałowienia roztworu. Sposobem alternatywnym, formulacje można wytwarzać za pomocą rozpuszczenia jałowego związku w jałowej wodzie lub w jałowym roztworze wodnym dekstrozy w warunkach aseptycznych.
Szczególnie korzystne kompozycje wykazują wartość pH około 2,0 do 5,0.
Związki o wzorze (I) można podawać również w postaci wlewek w roztworze dekstrozy lub w roztworze soli, na przykład, w postaci roztworu Ringer'a w postaci kroplówek.
Związki te można podawać w innych rozpuszczalnikach (zwykle w postaci mieszaniny rozpuszczalnika z wodą), takich jak, alkohol, glikol polietylenowy i dimetylosulfotlenek. Można je podawać domięśniowo (w postaci kroplówek, jeśli jest to pożądane) jako zawiesinę lub roztwór.
Ogólny opis sposobów wytwarzania.
Jeśli nie podano inaczej, to Y, Xh i A w przedstawionych wzorach posiadają znaczenie, jakie podano powyżej dla wzoru (I). W odpowiada W1 i W2 we wzorze (I) i Xh1 i Xh2 odpowiadają Xh we wzorze (I). Jeśli nie podano inaczej to T oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca.
Związki o wzorze (III) można wytwarzać dwoma sposobami ogólnymi. Pierwszy sposób obejmuje czwartorzędowanie związków o wzorze (V) (określonym w niniejszym opisie):
PL 190 860 B1
w którym Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; W oznacza atom węgla, przy czym ten atom węgla stanowi enencjomeryczne centrum chiralne R lub centrum chiralne S; ze związkami o wzorze (VIII):
A(CH2)aOH (VIII) w którym podstawnik A we wzorze (VIII) oznacza odpowiednią grupę odszczepialną (na przykład, w którym A oznacza atom jodu, bromu lub chloru, oraz grupę o wzorze OSO2Me, OSO2PhCH3) i odpowiedni anion, A- i ewertua^e ^zetezteteeme amonu (A-) w ofrzymanym związku o wzorze (III) w inny amon (A') za pomocą znanych sposobów wymiany jonowej. Reakcje związków o wzorze (V) ze związkami o wzorze (VIII) korzystnie przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym w podwyższonej temperaturze w obecności węglanu sodowego. Związki o wzorze (III) wytwarzane tym sposobem są mieszaninami cis/trans stereoizomerów i rozdzielanie izomerów cis/trans związków o wzorze (III) zwykle wymaga stosowania metod chromatograficznych, w których określenia cis i trans oznaczają przestrzenną orientację grupy arylowej przyłączonej do atomu W względem grupy alkanolowej przyłączonej do atomu azotu.
Drugi sposób wytwarzania związków o wzorze (III) obejmuje alkoholizę lub hydrolizę jonów obojnaczych o wzorze (IX) (określonym w niniejszym opisie):
w którym Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; W oznacza atom węgla, przy czym ten atom węgla stanowi enencjomeryczne centrum chiralne R lub centrum chiralne S.
Alkoholizę związku o wzorze (IX) można przeprowadzać w jakimkolwiek odpowiednim alkoholu, w obecności kwasu mineralnego i korzystnie przeprowadza się w metanolowych roztworach chlorowodoru w temperaturze otoczenia. Związki o wzorze (IX) wytwarza się za pomocą czwartorzędowania związków o wzorze (V) z cyklicznymi siarczanami o wzorze (IV):
PL 190 860 B1
Reakcje związków o wzorze (V) ze związkami o wzorze (IV) korzystnie przeprowadza się w polarnych aprotycznych rozpuszczalnikach w podwyższonych temperaturach. Związki o wzorze (IX) wytwarzane w tym sposobie są mieszaninami izomerów cis/trans; mieszaniny cis/trans izomerów związków o wzorze (IX) można rozdzielać za pomocą selektywnej krystalizacji trans izomeru związków o wzorze (IX) z mieszaniny. Selektywną krystalizację trans izomerów związków o wzorze (IX) korzystnie przeprowadza się w polarnych rozpuszczalnikach aprotycznych, takich jak, acetonitryl lub aceton. Sposób ten jest korzystnym sposobem wytwarzania związków o wzorze (III), zwłaszcza trans izomerów związków o wzorze (III), w których alkanolowy łańcuch boczny o wzorze (CH2)3OH i grupa fenylowa (n=0) lub grupa benzylowa (n=1) są zorientowane wobec siebie jako trans. Związki o wzorze (IX) są nowymi związkami pośrednimi.
Inny aspekt niniejszego wynalazku stanowi nowy sposób wytwarzania związku o wzorze (I). Wytwarzanie związków o wzorze (I) obejmuje wiązanie związku o wzorze (II):
(II) w którym T oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca; X oznacza atom chlorowca; Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową Wi oznacza atom węgla, przy czym ten atom węgla stanowi enencjomeryczne centrum chiralne R lub centrum chiralne S; h oznacza liczbę 1 lub 2; oraz A oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion; ze związkiem o wzorze (III).
Reakcje te korzystnie przeprowadza się za pomocą dodania związku o wzorze (III) do kwasowej pochodnej związku o wzorze (II) lub jej chlorku kwasowego, (w których T oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca, na przykład, chloru) w chlorowcowanym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze otoczenia lub w temperaturze podwyższonej. Chlorki kwasowe związków o wzorze (II) (na przykład związki, w których T oznacza atom chloru) można wytwarzać z odpowiednich kwasów karboksylowych związków o wzorze (II) (na przykład, w których T oznacza grupę hydroksylową) sposobami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie.
Związki o wzorze (II) (na przykład, w których T oznacza grupę hydroksylową) wytwarza się za pomocą otwierania pierścienia w związkach o wzorze (VI) (określonych w niniejszym opisie):
wobec związków o wzorze (III). Takie reakcje korzystnie przeprowadza się za pomocą zmieszania związków o wzorze (III) i (IV) w chlorowcowanych rozpuszczalnikach organicznych w temperaturze otoczenia lub w temperaturze podwyższonej. Jeśli jest to niezbędne, to przebieg takich reakcji można ułatwiać za pomocą dodania katalizatora, takiego jak, imidazol. Następnie w takich metodach wprowadza się jon obojnaczy (A-) konwencjonalnymi sposobami wymiany jonowej. Uwieranie pierścienia w chlorowcowanych cyklicznych bezwodnikach, związkach o wzorze (VI) (na przykład, X oznacza atom chloru lub fluoru) ze związkami o wzorze (III) można selektywnie przeprowadzać uzyskując związki o wzorze (II) (na przykład, X oznacza atom chloru lub fluoru; T oznacza grupę hydroksylową). W tych reakcjach grupa hydroksylowa w związku (III) korzystnie reaguje z karbonylową grupą w związkach o wzorze (VI), przylegającą do atomu chlorowca. Sposób ten jest korzystną metodą wytwarzania związków o wzorze (I) z mieszanymi grupami głównymi. Związki o wzorze (II) są nowymi
PL 190 860 B1 związkami pośrednimi, przeznaczonymi do wytwarzania związków o wzorze (I) i stanowią kolejny przedmiot niniejszego wynalazku.
Związek o wzorze (II) można przekształcać w inny związek o wzorze (II). Monochlorowcowane alkenodikarboksylany o wzorze (llb) (na przykład, X oznacza atom chloru lub fluoru; h oznacza liczbę 1):
można wytwarzać za pomocą eliminacji chlorowcowodoru (HX2) z wicynalnego dichlorowcoalkanodioanu (Na) (na ^zykład χ1 i χ2 ntezal&nie oznaczają atom cNoru lub fluoru; T oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca; h oznacza liczbę 1):
Związki o wzorze (IIa) wytwarza się za pomocą reakcji związków o wzorze (III) ze związkami o wzorze (VIa) (X oznacza atom bromu, chloru lub fluoru, h oznacza liczbę 1):
Takie reakcje korzystnie przeprowadza się za pomocą zmieszania związków o wzorach (III) i (VIa) w chlorowanym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze otoczenia lub w temperaturze podwyższonej. Jeśli jest to konieczne, to przebieg takich reakcji można ułatwiać za pomocą dodania katalizatora, takiego jak, imidazol. Następnie w takich metodach, konwencjonalnymi sposobami wymiany jonowej, wprowadza się dopuszczony do stosowania w farmacji jon obojnaczy (A').
Transformację związków o wzorze (IIa) w związki o wzorze (Ilb) zwykle przeprowadza się za pomocą działania na związki (IIa) nadmiarem trzeciorzędowej aminy, takiej jak, trietyloamina, w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym lub w chlorowcowanym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 0°C. W tym sposobie eliminacji selektywnie odbiera się atom wodoru wicynalny w odniesieniu do estrowego, karbonylowego atomu tlenu w związku o wzorze (IIa) (α w odniesieniu do karbonylowej grupy estrowej). Otrzymane związki o wzorze (Ilb) można przekształcać w monochlorowcowane alkenodioany o wzorze (I) sposobami opisanymi w niniejszym opisie.
PL 190 860 B1
Związek o wzorze (I) można przekształcać w inny związek o wzorze (I). Monochlorowcowane alkenodikarboksylany o wzorze (Ib):
(Ib) można wytwarzać za pomocą eliminacji chlorowcowodoru (HX) z geminalnych dichlorowcoalkanodioanów o wzorze (la) (na przykład, X oznacza atom chloru lub fluoru; h oznacza liczbę 2).
(Ia)
Eliminację chlorowcowodoru ze związków o wzorze (la) korzystnie przeprowadza się za pomocą węglanu potasowego w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia.
Monochlorowcobutenodioany o mieszanych grupach głównych o wzorze (I) (na przykład, X oznacza atom chloru lub fluoru; h oznacza liczbę 1) występują jako 1:1 mieszaniny regioizomerów, gdy syntezuje się je zgodnie z opisanym sposobem, który obejmuje reakcję dwóch równoważników związku o wzorze (III) z jednym równoważnikiem związku o wzorze (VII). Jednak monochlorowcobutenodioany o mieszanych grupach głównych o wzorze (I) (na przykład, X oznacza atom bromu, chloru lub fluoru; h oznacza liczbę 1) występują jako czyste regioizomery, gdy syntezuje się je zgodnie z opisanym sposobem obejmującym konwersję związków o wzorach (la) do (Ib) lub konwersję związków o wzorach (IIa) do (Ilb). Tym samym, te dwa ostatnie sposoby są korzystnymi dla wytwarzania monochlorowcobutenodioanów o mieszanych grupach głównych o wzorze (I).
Alkenodikarboksylowe pochodne o wzorach (I) i (II) mogą występować w postaci geometrycznych izomerów E i Z; jednak monochlorowcobutenodioanowe analogi o wzorze (I) korzystnie występują jako chlorowcofumarany, takie że dwie estrowe grupy karbonylowe są wzajemnie zorientowane trans. Związki o wzorze (I) mogą występować jako mieszaniny diastereomerów i jeden lub więcej diastereomerów można wydzielać z mieszaniny przy użyciu konwencjonalnych sposobów, na przykład, metodami chromatograficznymi.
Związki o wzorach (IV), (V) i (VI), chlorki kwasowe dikwasów o wzorze (VII) i związki o wzorze (VIII) są dostępne w handlu lub można je wytwarzać opublikowanymi sposobami wytwarzania związków takich samych lub związków o analogicznej budowie. Czyste enancjomery związku o wzorze (V) uzyskuje się przy użyciu opublikowanych sposobów syntezy asymetrycznej, znanych, klasycznych sposobów rozdzielania lub metodami chiralnej, preparatywnej, wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej.
Część doświadczalna.
Temperaturę topnienia podawano bez korygowania.
Wszystkie reagenty chemiczne stosowano bez oczyszczania.
Analityczną wysokorozdzielczą chromatografię cieczową przeprowadzano na kolumnie 4 x 250 mm 5 pm Si60 LiChrosorb (E.Merck, Darmstadt, Niemcy) przy szybkości przepływu 1,6 ml/minutę. Jako
PL 190 860 B1 fazę ruchomą stosowano mieszaninę 0-25% metanolu (MeOH) w chlorku metylenu (CH2CI2) zawierającą 0,25 ml kwasu metanosulfonowego w litrze roztworu. Rozdziały za pomocą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej (MPLC) przeprowadzano przy użyciu bliźniaczych pakietów Porasil 15-20 μ, (Waters/Millipore, Milford, MA, St. Zjedn. Ameryki) eluując 0-20% mieszaninami metanolu w chlorku metylenu, zawierającymi 0,25 ml kwasu metanosulfonowego w litrze roztworu. Widma protonowego rezonansu magnetycznego (1MR) były zgodne z proponowaną budową. Widmo masowe rejestrowano przy pozytywnym przepływie jonów, metodą rozpylania elektronów, przedstawiono w postaci m/z (podwójne przeniesienie dodatnich jonów, intensywność względna). Analizę elementarną przeprowadzono za pomocą Atlantic Microlab, Norcross, Georgia.
Chlorek chlorofumarylu wytwarzano sposobem opisanym przez M.Akhtara, P.N.Bottinga i M.A.Cohena w Tetrahedron 1987, 43, 5899-5908).
Pochodne 3,4-dihydroizochinoliny wytwarzano sposobem Bishler-Napieralskiego za pomocą cyklizacji odpowiednich amidów przy użyciu tlenochlorku fosforu (K.W.Whaley, Govindachari, Org.Reactions 1951, 6, 74-150). Pochodne racemicznej 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny wytwarzano za pomocą redukcji ich 3,4-dihydroizochinolinowych prekursorów z borowodorkiem sodowym w metanolu. N-metylowanie 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinowych pochodnych przeprowadzano w mieszaninie formaliny i kwasu mrówkowego (A.Kaluszyner, A.B.Galun, J. Org. Chem. 1961,26, 3536-3537).
Następujące substancje wyjściowe wytwarzano za pomocą chiralnego, katalitycznego wodorowania z ich odpowiednich 3,4-dihydroizochinolin, sposobem podobnym do opisanego przez Noyori'ego i jego współpracowników (N.Uematsu, A.Fujii, S.Hashiguchi, T.Ikariya, R.Noyori, J.Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917 i następnym N-metylowaniu:
(IR) -6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
(IS) -6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina.
Następujące wyjściowe substancje uzyskano za pomocą klasycznego rozdziału, z ich odpowiednich pochodnych 3,4-dihydroizochinolinowych, sposobem podobnym do opisanego przez Brossi'ego i jego współpracowników (A.Brossi, S.Teitel, Helv.Chim.Acta 1973, 54, 1564-1571) i następnie N-metylowania:
(IR) -6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
(IS) -6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina.
Następujące wyjściowe substancje uzyskano klasycznymi metodami rozdziału z ich racemicznych mieszanin, sposobem podobnym do opisanego przez Swaringena i jego współpracowników (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki 4 761 418, 2 sierpnia 1988):
(R) -(-)-5'-metoksylaudanozyna;
(S) -(+)-5'-metoksylaudanozyna;
(1R)-2-metylo-6,7,8-trimetoksy-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina.
P r z y k ł a d syntetyczny 1 (a) Chlorek (1S,2R)- i (1S,2S)-6,7-dimetoksy-2-(3-hydroksypropylo)-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniowy.
Do mieszaniny (1S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (56,0 g, 0,15 moli), jodku sodowego (45,0 g, 0,30 moli), węglanu sodowego (4,0 g, 0,038 moli) i 2-butanonu (600 ml) dodaje się 3-chloropropanol (25,0 ml, 28,3 g, 0,30 moli) i zawiesinę ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 18 godzin w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, pozostałość rozpuszcza w wodzie i przemywa octanem etylu. Wodną warstwę miesza się z Dowex 1 x 8-50 (1,0 litr), sączy i nasyca chlorkiem sodowym. Wodną mieszaninę ekstrahuje się chloroformem i połączone warstwy organiczne suszy, zatęża i uzyskuje mieszaninę izomerów (1S,2R)- i (1S,2S)- związku tytułowego, w stosunku 3:1, w postaci ciała stałego o barwie białej (69,5 g, 99% wydajności), MS m/z 432 (M+ 9).
(b) Chlorek (1R,2S)- i (1R,2R)-6,7-dimetoksy-2-(3-hydroksypropylo)-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniowy.
(R)-(-)-5'-metoksylaudanozynę poddaje się przemianie dającej mieszaninę 2,3:1 izomerów (1R,2S)- i (1R,2R)- produktu tytułowego, w postaci higroskopijnego ciała stałego o barwie żółtej (31,5 g, 100% wydajności). Izomery rozdziela się za pomocą MPLC (12% metanolu w chlorku metylenu, 0,25 ml kwasu metanosulfenowego w litrze). Izomer występujący w mniejszej ilości (1R,2R) eluuje się jako pierwszy. Odpowiednie frakcje łączy się i większość metanolu oddestylowuje wspólnie z chloroformem. Pozostały roztwór chloroformowy przemywa się mieszaniną solanki i wody 1:1, suszy i zatęża uzyskując (1R,2S)-izomer produktu tytułowego (10,4 g, 35% wydajności) i (1R,2R)-izomer produktu
PL 190 860 B1 tytułowego (3,7 g, 13% wydajności) w postaci higroskopijnych ciał stałych o barwie żółtej, MS (każdy z izomerów) m/z 446 (M*, 100).
(c) (p r z y k ł a d 1.01) dichlorek (Z)-2-chloro-1-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5--trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodianu i dichlorek (Z)-2-chloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodioanu (1:1).
Do roztworu mieszaniny produktu uzyskanego według etapu (a) (2,4 g, 5,1 milimoli) i (1R,2S)-izomeru uzyskanego według etapu (b) (2,34 g, 4,9 milimoli) w 1,2-dichloroetanie (30 ml) dodaje się chlorek chlorofumarylu (0,83 g, 4,4 milimoli) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin.
Rozpuszczalnik oddestylowuje się i pozostałość oczyszcza za pomocą MPLC (5-20% metanolu w chlorku metylenu, 0,25 ml kwasu metanosulfonowego w litrze). Odpowiednie frakcje łączy się i większość metanolu oddestylowuje łącznie z chloroformem. Pozostały roztwór chloroformowy przemywa się mieszaniną solanki i wody 1:1, suszy i zatęża. Po liofilizacji uzyskuje się mieszaninę tytułowych związków w stosunku (1:1) (0,70 g, 15% wydajności), MS m/z 496 (m2+,W0).
Następujące związki uzyskuje się sposobem podobnym do opisanego w syntetycznym przykładzie 1:
(P r z y k ł a d 1.02) dichlorek (Z)-2-chloro-1-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-4-{3-{(1 R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-tri-metoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodianu i dichlorek (Z)-2-chloro-4-{3-[(1 R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolin io]propylo}-1 -{3-{(1 R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1 -[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-teTatiydro-Z-izochinolooJiDroiDy^j^-lDutenotToanu (1:1) MS m/z 496 (^+, 100).
(P r z y k ł a d 1.03) dichlorek (Z)-2-chloro-1-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-4-{3-{(1R,2S)-2-metylo-6,7,8-trimetoksy-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodianu i dichlorek (Z)-2-chloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2izochinolinio]propyte}-1 ^{:^-^((1 ,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodioanu (1:1) MS m/z 511 (m2+, 100).
(P r z y k ł a d 1.04) dichlorek (Z)-2-chloro-1-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-4-{3-{(1R,2S)-2-metylo-6,7,8-trimetoksy-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodianu i dichlorek (Z)-2-chloro-4-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochino-linio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-2-metylo-6,7,8-trimetoksy-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodioanu MS m/z 511 (m2+, 22).
Przykład syntetyczny 2 (Metoda A).
(a) Bezwodnik kwasu (2R*,3R*)-2,3-dichlorobursztynowego.
Roztwór bezwodnika kwasu maleinowego (10,6 g, 108 milimoli) i nadtlenku benzoilu (5 mg, 0,02 milimole) w chloroformie (250 ml) nasyca się gazowym chlorem i uzyskuje roztwór o barwie jasno-żółtej, który miesza się w czasie 5 godzin w temperaturze pokojowej. Nadmiar chloru usuwa się za pomocą strumienia azotu i mieszaninę reakcyjną częściowo zatęża. Za pomocą sączenia uzyskuje się cztery rzuty związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej (11,9 g, 65% wydajności), temperatura topnienia 90-92°C.
(b) Monochlorek (Z)-2-chloro-1-{3-{(1R.2S)-6.7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3.4.5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodioan.
Roztwór (1R,2S)-izomeru tytułowego produktu według syntetycznego przykładu 1, z etapu (b) (3,5 g, 6,10 milimoli) i produktu według etapu (a) (1,7 g, 10,1 milimoli) w 1,2-dichloroetanie (38 ml) i acetonitrylu (2 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Mieszaninę zatęża się i uzyskane ciało stałe uciera z octanem etylu i rozpuszcza w acetonitrylu (25 ml). Roztwór 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (1,68 g, 11,0 milimoli) w acetonitrylu (6 ml) wkrapla się w temperaturze 0°C i całość miesza w temperaturze łaźni z lodem w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i uzyskane ciało stałe rozpuszcza w chloroformie (150 ml). Roztwór przemywa się mieszaniną solanki i wody zawierającej kwas metanosulfonowy (4 mg/ml), w stosunku 2:1 i następnie solanką. Organiczną warstwę suszy się i zatęża, uzyskując tytułowy związek w postaci piany (2,6 g, 69% wydajności): MS m/z 578 (M+, 100).
PL 190 860 B1 (c) (P r z y k ł ad 2.01) dichlorek (Z)-2-chloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-),2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodioanu.
Roztwór chlorku oksalilu (36 milimoli) w chlorku metylenu (18 ml) wkrapla się do mieszanego roztworu produktu według etapu (b) (2,22 g, 3,61 milimoli) w 1,2-dichloroetanie (25 ml). Całość miesza się w czasie 1 godziny w temperaturze pokojowej i następnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 5 minut. Nadmiar chlorku oksalitu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pianę rozpuszcza w 1,2-dichloroetanie (15 ml). Dodaje się roztwór mieszaniny produktów według syntetycznego przykładu 1, etap (a) (2,00 g, 3,58 milimoli) w 1,2-dichloroetanie (5 ml) i całość miesza w czasie nocy w temperaturze pokojowej.
Rozpuszczalnik oddestylowuje się i mieszaninę oczyszcza za pomocą MPLC sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 1 w etapie (c). Po liofilizacji uzyskuje się produkt tytułowy w postaci date statego o tórwte fratej (731 mg 19% w^ajnoścO, MS m/z 496 (m2+ 100).
Następujące związki uzyskuje się sposobem podobnym do opisanego w syntetycznym przykładzie 2:
(P r z y k ł a d 2.02): dichlorek (Z)-2-chloro-4-{3-[(1S,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trime-oksyfenylo)metylo]-1,2.3.4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodioanu MS m/z 496 (M21', 100).
(P r z y k ł a d 2.03): dichlorek (Z)-2-chloro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-2-metylo-6,7,8-trimetoksy-1-[(3,4,-5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodioanu MS m/z 511 100).
(P r z y k ł a d 2.04): dichlorek (Z)-2-chloro-4-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-2-metylo-6,7,8-trimetoksy-1-[(3,4,-5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodioanu MS m/z 511 100).
Syntetyczny przykład 3 (metoda B): alternatywny sposób wytwarzania związku według przykładu 2.01:
(a) 2,2-ditlenek 1,3-dioksa-2-tianu.
Do roztworu 1,3-propanodiolu (50,0 g, 0,65 moli) w czterochlorku węgla (650 ml) dodaje się chlorek tionylu (57,5 ml, 93,7 g, 0,79 moli) i mieszaninę ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 1,5 godziny. Roztwór oziębia się do temperatury 0°C i rozcieńcza acetonitrylem (650 ml), po czym dodaje wodzian chlorku rutenu (III) (81 mg, 0,39 milimoli), nadjodan sodowy (210,0 g, 0,98 moli) i wodę (980 ml). Otrzymaną mieszaninę o barwie pomarańczowej miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 1,5 godziny i następnie rozcieńcza eterem dietylowym (6 litrów). Oddzieloną warstwę organiczną przemywa się wodą, nasyconym wodorowęglanem sodowym i solanką. Eterową warstwę suszy się i sączy przez warstwę żelu krzemionkowego. Przesącz zatęża się, uzyskany olej poddaje działaniu eteru dietylowego (50 ml) i heksanów (100 ml) i pozostawia w temperaturze 5°C w czasie 18 godzin. Uzyskany osad sączy się i otrzymuje związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie prawie białej (79,0 g, 87% wydajności), oraz o temperaturze topnienia 54-56°C.
(b) Siarczan 3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylu-1.
Mieszaninę (1S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (36,8 g, 98,6 milimoli) i produktu według etapu (a) (23,7 g, 171,7 milimoli) w acetonitrylu (350 ml) ogrzewa się w temperaturze 65°C w czasie 5 godzin. Mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i otrzymany osad odsącza i uciera z acetonitrylem w celu uzyskania tytułowego związku w postaci proszku o barwie prawie białej (30,0 g, 60% wydajności), temperatura topnienia 207-209°C, MS m/z 534 (M+23, 60), 512 (M+1,30), 432 (M-SO3, 100).
(c) hf^^^esk )1S.2R)-6.7-dιme-oksy-2(-3-hddroksypropylo)-2-me-ylO11(-3.4.5ttrιme-oksytenylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniowy.
Chlorek acetylu (35,0 ml, 38,8 g, 0,49 mola) wkrapla się do oziębionego w lodzie metanolu (350 ml) i całość miesza w czasie 10 minut. Produkt według etapu (b) (28,1 g, 0,05 mola) dodaje się i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 6 godzin. Roztwór zobojętnia się za pomocą ostrożnego dodawania nadmiaru wodorowęglanu sodowego, po czym ciało stałe odsącza się przez warstwę celitu. Przesącz zatęża się i pozostałość rozpuszcza w chloroformie. Otrzymane ciało stałe sączy się przez warstwę celitu i przemywa chloroformem. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik, otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w wodzie i wodny roztwór nasyca chlorkiem sodowym. Wodną war14
PL 190 860 B1 stwę ekstrahuje się chloroformem, organiczną warstwę suszy, zatęża i uzyskuje tytułowy związek w postaci higroskopijnego ciała stałego o barwie białej (25,0 g, 98% wydajności), MS m/z 432 (M+, 100).
(d) siarczan 3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylu-1.
(1R)-(-)-5'-metoksylaudanozynę (52,6 g, 0,13 moli) poddaje się reakcji sposobem opisanym w (b). Otrzymaną substancję uciera się z acetonem i uzyskuje tytułowy produkt w postaci proszku o barwie prawie białej (49,3 g, 69% wydajności), o temperaturze topnienia 191-193°C, MS m/z 526 (M+1, 100).
(e) chlorek (1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-(3-hydroksypropylo)-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniowy.
Produkt według etapu (d) (54,4 g, 0,10 milimoli) poddaje się reakcji sposobem opisanym w etapie (c) i uzyskuje tytułowy związek w postaci higroskopijnej piany o barwie białej (50,7 g, 100% wydajności) MS m/z 446 (M+, 100).
(f) monccioore k (Ζ)-2-οΜογο---{3([(1 R.2S)-6.7-dimetoksy-2-metylo--([(3.4.5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}wodoro-2-butenodioanu.
Roztwór produktu według etapu (e) (15 g, 31,1 milimoli) i produktu według przykładu syntetycznego 2, etapu (a) (6,4 g, 37 milimoli) w chlorku metylenu (50 ml) miesza się w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu (150 ml), oziębia do temperatury -20°C i wkrapla do niej trietyloaminę (18,2 ml, 130,4 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 0°C, dodaje chloroform (200 ml) i całość przemywa mieszaniną solanki i wody zawierającej kwas metanosulfonowy (4 mg/ml) w stosunku 2:1. Oddziela się warstwę chloroformową, połączone warstwy wodne nasyca się chlorkiem sodowym, zakwasza stężonym kwasem solnym (9 ml) i ponownie ekstrahuje chloroformem. Połączone ekstrakty chloroformowe suszy się, zatęża, uzyskaną pianę uciera z eterem dietylowym. Tytułowy związek sączy się w postaci ciała stałego o barwie brunatnej (16,3 g, 86% wydajności), uzyskuje się dane spektralne identyczne jak dla tytułowego produktu według przykładu syntetycznego 2, etapu (b).
(g) (P r z y k ł ad 3.01-: dich lorek (Ζ))2-οΙίΙογο-4-{3-[(1 S^R^ej-dimetoksy^-metylo-l-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodioanu.
Produkt według etapu (f) (7,0 g, 11,4 milimoli) poddaje się działaniu chlorku oksalilu i następnie reakcji z produktem według etapu (c) (6,62 g, 11,9 milimoli) sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 2, etap (c). Mieszaninę reakcyjną zatęża się i uzyskane ciało stałe oczyszcza za pomocą MPLC sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 1, etap (c). Po liofilizacji uzyskuje się tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej (8,7 g, 72% wydajności), uzyskuje się dane spektralne identyczne z danymi dla tytułowego produktu z syntetycznego przykładu 2, etap (c).
Syntetyczny przykład 4 (metoda C). Alternatywny sposób wytwarzania związków według przykładów 2.01 lub 3.01.
(a) mooιochloreO (Z)-2-chloro-1-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}wodoro-2-butenodioanu.
Do roztworu produktu według syntetycznego przykładu 3, etap (e) (2,5 g, 5,2 milimoli) i imidazolu (0,35 g, 5,2 milimoli) w chlorku metylenu (35 ml) w temperaturze -15°C dodaje się roztwór bezwodnika kwasu chloromaleinowego (0,69 g, 5,2 milimoli) w chlorku metylenu (10 ml). Po czasie 10 minut mieszaninę rozcieńcza się chloroformem i przemywa mieszaniną solanki i wody zawierającej kwas metanosulfonowy (4 mg/ml) w stosunku 2:1. Organiczne warstwy przemywa się solanką, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik, uzyskując tytułowy związek w postaci higroskopijnego ciała stałego o barwie żółtej, MS m/z 578 (M+, 100).
(b) (P r z y k ł ad 4.01): dic-horek (Ζ))2-οΙίΙογο-4-{3-[(1 S,2R))6,7-dimeroksy-2-merylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodoianu.
Roztwór produktu z etapu (a) (198 mg, 0,32 milimoli), chlorku oksalilu (281 μΙ, 3,2 milimoli) i dimetyloformamidu (1 kropla) w chlorku metylenu (4 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin. Mieszaninę zatęża się łącznie z chlorkiem metylenu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 1,2-dichloroetanie (5 ml), dodaje mieszaninę produktu z syntetycznego przykładu 1, etapu (a) (300 mg, 0,64 milimoli) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i surowy produkt oczyszcza sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 1, etap (c). Po liofilizacji uzyskuje się produkt tytułowy
PL 190 860 B1 w postaci ciała stałego o barwie białej (80 mg, 23% wydajności), uzyskane dane spektralne identyczne są z otrzymanymi dla tytułowego związku według syntetycznego przykładu 2, etap (c).
Poniższy związek wytwarza się sposobem podobnym do opisanego w syntetycznym przykładzie 4:
(P r z y k ł a d 4.02): dibromek (Z)-2-bromo-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2.3.4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-butenodioanu MS m/z 518 100).
Syntetyczny przykład 5 (metoda A):
(a) bezwodnik kwasu 2,2-difluorobursztynowego.
Mieszaninę kwasu 2,2-difluorobursztynowego (1,15 g, 7,46 milimoli), chlorku tionylu (4 ml, 20,6 miilmoH) i benzenu (4 ml) oojrzzwa się; w tempeeaturze wrzenia pod chłódnicą zwrooną w czasie
2,5 godziny. Mieszaninę sączy się i przesącz zatęża uzyskując tytułowy związek w postaci oleju, który krystalizuje w czasie stania (838 mg, 6,16 milimoli), 83% wydajności).
(b) monochlorek 2,2-difluoro-1-{3-[(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}wodorobutanodioanu.
Roztwór mieszaniny w stosunku 2,3:1, produktu według syntetycznego przykładu 1, etap (b) (2,7 g,
5,60 miilmoH) i produktu według eeapu (a) (838 mg, 6,16 miilmoH) w (.2-dichlo-oetanie (80ml) miesza się w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i uzyskuje produkt w postaci mieszaniny w stosunku 2,3:1 izomeru (1R,2S)- i (1R,2R)-, w postaci higroskopijnego ciała stałego o barwie żółtej (3,5 g, 5,60 milimoli, 100% wydajności), MS m/z 582 (M+, 70) (c) (P r z y k ł ad 5.011: dichlorek 2.2-όίίΙυ0Γ0-4--3--(1 S,2R))6,7-dimetoksy-2-metylo-1 -(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-butanodioanu.
Mieszaninę produktu według etapu (b) (2,0 g, 3,24 milimoli) poddaje się działaniu chlorku oksalilu i następnie reakcji z produktem według przykładu syntetycznego 1 etap (a) (1,73 g, 3,10 milimoli) sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 2, etap (c). Mieszaninę reakcyjną zatęża się i otrzymaną substancję oczyszcza za pomocą MPLC sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 1, etap (c). Po liofilizacji uzyskuje się tytułowy produkt w postaci ciała stałego o barwie białej (466 mg, 27% wydajności), MS m/z 498 (M2+, 100).
Syntetyczny przykład 6 (metoda B). Alternatywny sposób wytwarzania związku według przykładu 5.01.
(a) monochlorek 2,2-difluoro-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}wodorobutanodioanu.
Produkt według syntetycznego przykładu 3, etap (e) (3,0 g, 6,22 milimoli) poddaje się działaniu sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 5, etap (b). Produkt tytułowy uzyskuje się w postaci higroskopijnego ciała stałego o barwie żółtej (3,21 g, 83% wydajności), uzyskane dane spektralne potwierdziły proponowaną budowę.
(b) (P r z y k ł a d 6.01): dichlorek 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,-5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-butanodioanu.
Produkt według etapu (a) (3,0 g, 4,85 milimoli) poddaje się działaniu chlorku oksalilu i następnie reakcji z mieszaniną produktu według syntetycznego przykładu 1, etap (a) (2,44 g, 4,37 milimoli) sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 2, etap (c). Mieszaninę reakcyjną zatęża się i otrzymaną substancję oczyszcza za pomocą MPLC sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 1, etap (c). Po liofilizacji uzyskuje się tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej (1,3 g, 37% wydajności), uzyskuje się dane spektralne identyczne z danymi dla tytułowego produktu według syntetycznego przykładu 5, etap (c).
Następujące związki wytwarza się sposobami podobnymi do opisanych w syntetycznym przykładzie 6:
(P r z y k ł a d 6.02): dichlorek 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-butanodioanu MS m/z 498 (M2*, 100).
(P r z y k ł a d 6.03): dichlorek (2RS)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksytenylo)metylot-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-fluorobutanodioanu MS m/z 489 (M2'1’, 55).
PL 190 860 B1 (P r z y k ł a d 6.04): dichlorek (2RS)-4-{3-[(1S,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-fluorobutanodioanu MS m/z 489 (M2+, 30).
Syntetyczny przykład 7. Alternatywny sposób wytwarzania związków według przykładów 5.01 i 6.01:
(a) (P r z y k ł a d 7.01): dichlorek 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyyenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,-5-trimetoksyyenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-butanodioanu.
Nierozcieńczony chlorek oksalilu (25 ml, 0,28 mola) wkrapla się do roztworu produktu według syntetycznego przykładu 6, etap (a) (7,0 g, 11,0 milimoli) w 1,2-dichloroetanie (150 ml). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 3,5 godzin. Rozpuszczalnik i nadmiar chlorku oksalilu usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje pianę, którą rozpuszcza się w 1,2-dichloroetanie (35 ml). Roztwór produktu według syntetycznego przykładu 3, etap © (4,7 g, 10,0 milimoli) w 1,2-dichloroetanie (35 ml) dodaje się do mieszaniny reakcyjnej i całość miesza w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i produkt oczyszcza za pomocą MPLC sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 1, etap (c). Po liofilizacji uzyskuje się tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej (5,63 g, 53% wydajności) o danych spektralnych identycznych z produktem tytułowym według syntetycznego przykładu 5, etap (c).
Poniższy związek wytwarza się sposobem podobnym do opisanego w syntetycznym przykładzie 7:
(P r z y k ł a d 7.02): dichlorek 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyyenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-2-metylo-6,7,8-trimetoksy-1-[(3,4,5-trimetoksyyenylo)metyło]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-butanodioanu MS m/z 513 (M2+, 100).
Syntetyczny przykład 8.
(P r z y k ł a d 8.01): dichlorek (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyyenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyyenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-yluoro-2-butenodioanu.
Stały węglan potasowy (97 mg, 0,702 milimoli) dodaje się do roztworu tytułowego produktu według syntetycznego przykładu 7 (750 mg, 0,702 milimoli) w dimetyloformamidzie (5 ml) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny i następnie sączy. Przesącz rozcieńcza się chloroformem (50 ml) i przemywa mieszaniną solanki i wody (pH około 1) w stosunku 1:1. Organiczną warstwę suszy się i zatęża, pozostałość uciera z eterem dietylowym i oczyszcza sposobem opisanym w syntetycznym przykładzie 1, etap (c). Tytułowy produkt uzyskuje się w postaci proszku o barwie białej (404 mg, 0,385 mHimoH, 52% wydajności), MS m/z 488 (m2+, 80).
Poniższy związek wytwarza się sposobem podobnym do opisanego w syntetycznym przykładzie 8:
(P r z y k ł a d 8.02): dichlorek (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-2-metylo-6,7,8-trimetoksy-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-fluoro-2-butenodioanu.
Analiza elementarna: dla wzoru C54H71N2O15Cl2Fc)5H2O.
-Obliczono - C 55,52; H 6,99; N 2,40; Cl 6,07;
-Znaleziono - C 55,52; H 6,96; N 2,40; Cl 6,15.
Aktywność biologiczna.
Koty znieczula się α-chloralozą (80 mg/kg) i pentobarbitalem (10 mg/kg) podawanymi dootrzewnowo. Patrz, J.J. Savarese w Anesthesia and Analgesia, tom 52, numer 6, listopad-grudzień 1973. Stosuje się stymulowanie falą prostokątną przy napięciu supramaksymalnym, nerwu strzałkowego przy 0,15 Hz i rejestruje wywołane skurcze przednich mięśni strzałkowych.
Małpy rezus znieczula się ketaminą (5 mg/kg) i pentobarbitolem (5 mg/kg) podając je domięśniowo lub dożylnie. Znieczulenie utrzymuje się mieszaniną halotanu (0,25-0,75%), tlenku azotu (60%) i tlenu (40%). Zwykły nerw strzałkowy supramaksymalnie stymuluje się falą prostokątną przy 0,2 m sek i 0,15 Hz. Skurcze rejestruje się przy pomocy ścięgna mięśnia prostownika palca.
U wszystkich zwierząt, intubuje się tchawicę i kontroluje wentylację, przy 12-15 ml/kg i 18-24 oddechach na minutę. Zwierzętom nie podaje się środkówznieczulających i wentylacje prowadzi się za pomocą powietrza z pomieszczenia. Do lewej udowej żyły i tętnicy wprowadza się kaniule w celu odpowiednio, podawania leku i w celu rejestracji lub pomiaru ciśnienia tętniczego. Związki o wzorze I zamieszczone w tabeli 1, podaje się dożylnie. Wartości ED95, to znaczy dawki związków o wzorze (I) konieczne do wytwoPL 190 860 B1 rzenia 95% blokowania odpowiedzi skurczowych zamieszcza się w tabeli 1. Brak danych dla poszczególnych parametrów poszczególnych przykładów wskazuje, że danych takich nie uzyskano.
Tabel a 1
Zdolność blokowania nerwowomięśniowego u małp rezusów
| Numer przykładu | ED95 )mg/kg) | Napad ^inoty) | Czas trwania ^nuty) | Hist. Uwal. )mg/kg) | Uwagi |
| Przykład 1.01 | 0,1-0,15 | 1,2-1,5 | 3,5-7,0 | 3,2-6,4 | |
| Przykład 1.02 | 0,3 | 0,8 | 3,1 | ||
| Przykład 1.03 | 0,07 | 10,5 | 1,2 | ||
| Przykład 1.04 | 0,06 | 9,5 | 1,2-1,6 | ||
| Przykład 2.01 | 0,05-0,08 | 1 | 5,5 | 3,2-6,4 | Taki sam jak 3.01 i 4,01 |
| Przykład 2.02 | 0,3 | 3,5 | |||
| Przykład 4.02 | 0,3 | 3,5 | |||
| Przykład 5.01 | 0,05-0,07 | 1 | 6,0 | 3,2-6,4 | Taki sam jak 6.01 i 7.01 |
| Przykład 6.02 | 0,25 | 7,0 | |||
| Przykład 6.03 | 0,04 | 32,0 | |||
| Przykład 6.04 | 0,3 | 27,0 | |||
| Przykład 7,02 | 0,035 | 9,5 | 3,2 | ||
| Przykład 8.01 | 0,12 | 1 | 4,0 | 6,4 | |
| Przykład 8.02 | 0,06 | 8,0-9,0 | 3,2 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (9)
1. Pochodnabis-izzchinoliniowaowzzrze( I):
w którym X oznacza atom chlorowca; h oznacza liczbę od 1 do 2; Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; W1 oznacza atom węgla, przy czym ten atom węgla stanowi enancjomeryczne centrum chiralne R lub enancjomeryczne centrum chiralne S; W2 oznacza atom węgla, przy czym ten atom węgla stanowi enancjomeryczne centrum chiralne R lub enancjomeryczne centrum chiralne S; A oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion.
2. Związek według zassnz. 1, który stanowi di^lilc^r^^łc (Z)-2-chloro-4-{3-[() S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-)3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{)1R,2S)-6,7-dimetoksy{2{metylo{1{()3,4,5{trimetoksyfenylo-metylo]{1,2,3,4{tetrahydro{2{izochinolinio}propylo}{2{butenodioanu,
PL 190 860 B1 dichlorek 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-butanodioanu, dichlorek (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-2-fluoro-2-butenodioanu, oraz dichlorek 2,2-difluoro-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propylo}-1-{3-{(1R,2S)-2-metylo-6,7,8-trimetoksy-1-[(3,4,5-trimetoksyfenylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propylo}-butanodioanu.
3. Kompozycja zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną bis-izochinoliniową o wzorze (I) określoną w zastrz. 1 lub 2.
4. Zastosowanie pochodną bis-izochinollniowej o wzorze (I) określonej w zasttz. 1 albo 2 do wytwarzania leku do wywoływania porażenia nerwowo-mięśniowego u ssaka.
5. Pochodna bιs-izochιnolιnιowa o wzorze 0), określona w zastrz. 1 albo 2 do stosowania w lecznictwie.
6. Zastosowzsie pochodnej bis-izochinoliniowzj o wzorze 0ξ oSrzślosej w ζθι^ζ. 1 albo 2 do wytwarzania leku przeznaczonego do wywołania blokady nezwowo-mięśniowej.
7. Pochodna izochinoliniowa o wzorze (II):
w którym T oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca; X oznacza atom chlorowca; Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; W1 oznacza atom węgla, przy czym ten atom węgla stanowi enancjomeryczne centrum chiralne R lub enancjomeryczne centrum chiralne S; h oznacza liczbę 1 lub 2; A oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion.
8. Sposób wytwarzania pochodnej bis-izochinoliniowej o wzorze (Ib):
1 o w którym h oznacza liczbę 1; X, Y, W , W i A mają znaczenie określone w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (la):
PL 190 860 B1
1 o w którym h oznacza liczbę 2; oraz X, Y, W , W i A mają znaczenie określone w zastrz. 1, poddaje się reakcji z zasadą, korzystnie zasadą nieorganiczną, w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym.
9. Sposób wytwarzania pochodnej bis-izochinoliniowej o wzorze (I), określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (II) określony w zastrz. 7, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):
w którym Y oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową; W2, oznacza atom węgla, przy czym ten atom węgla stanowi enancjomeryczne centrum chiralne R lub enancjomeryczne centrum chiralne S; A oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion; przy czym reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9706117.0A GB9706117D0 (en) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | Ultra-short acting neuromuscular blockers |
| GBGB9724987.4A GB9724987D0 (en) | 1997-11-27 | 1997-11-27 | Ultra-short acting neuromuscular blockers |
| PCT/EP1998/001651 WO1998042674A1 (en) | 1997-03-25 | 1998-03-23 | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335885A1 PL335885A1 (en) | 2000-05-22 |
| PL190860B1 true PL190860B1 (pl) | 2006-02-28 |
Family
ID=26311255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335885A PL190860B1 (pl) | 1997-03-25 | 1998-03-23 | Pochodna bis-izochinoliniowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz pochodna izochinoliniowa |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6177445B1 (pl) |
| EP (4) | EP0975599B1 (pl) |
| JP (3) | JP4112015B2 (pl) |
| KR (2) | KR100578443B1 (pl) |
| CN (1) | CN1203061C (pl) |
| AP (1) | AP1797A (pl) |
| AR (1) | AR012156A1 (pl) |
| AT (3) | ATE295351T1 (pl) |
| AU (2) | AU6730598A (pl) |
| BR (1) | BR9808422B1 (pl) |
| CA (1) | CA2284802C (pl) |
| CO (1) | CO4940499A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293786B6 (pl) |
| DE (3) | DE69830157T2 (pl) |
| DK (2) | DK0971898T3 (pl) |
| EA (1) | EA002224B1 (pl) |
| EE (1) | EE04113B1 (pl) |
| ES (2) | ES2210757T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980157B1 (pl) |
| HU (1) | HU228230B1 (pl) |
| ID (1) | ID22901A (pl) |
| IL (1) | IL131918A (pl) |
| IS (2) | IS2346B (pl) |
| MA (1) | MA26476A1 (pl) |
| MY (1) | MY121316A (pl) |
| NO (1) | NO314726B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337797A (pl) |
| PE (1) | PE68399A1 (pl) |
| PL (1) | PL190860B1 (pl) |
| PT (2) | PT975599E (pl) |
| RS (1) | RS49869B (pl) |
| SI (1) | SI0975599T1 (pl) |
| TR (1) | TR199902330T2 (pl) |
| TW (1) | TW505635B (pl) |
| UY (1) | UY24933A1 (pl) |
| WO (2) | WO1998042675A1 (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE68399A1 (es) * | 1997-03-25 | 1999-07-23 | Cornell Res Foundation Inc | Derivado de isoquinolina como bloqueador neuromuscular de accion ultra corta |
| US6911455B2 (en) * | 1999-12-22 | 2005-06-28 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for preparing pharmaceutical formulations |
| US6670140B2 (en) * | 2001-03-06 | 2003-12-30 | The Procter & Gamble Company | Methods for identifying compounds for regulating muscle mass or function using corticotropin releasing factor receptors |
| US6844904B2 (en) * | 2002-12-07 | 2005-01-18 | Cubic Corporation | Fast PDLC device |
| US20050192243A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-09-01 | Savarese John J. | Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| ATE554769T1 (de) * | 2006-12-06 | 2012-05-15 | Cornell Res Foundation Inc | Neuromuskuläre blocker mit mittlerer dauer und antagonisten advon |
| AU2008222298A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Chemagis Ltd. | (1R,1'R)-atracurium salts separation process |
| US20100087650A1 (en) * | 2007-03-26 | 2010-04-08 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| AU2008273724B2 (en) * | 2007-05-01 | 2013-05-23 | Chemagis Ltd. | Process for Producing Cisatracurium and Associated Intermediates |
| EP2155684B1 (en) * | 2007-05-01 | 2014-04-09 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
| AU2008264802A1 (en) | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Chemagis Ltd. | (1R,1'R)-atracurium salts separation process |
| US20100256381A1 (en) * | 2007-07-09 | 2010-10-07 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| WO2009057086A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Chemagis Ltd. | Novel r,r'-atracurium salts |
| AU2009241211A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Chemagis Ltd. | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof |
| WO2010107488A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| CN102573794B (zh) | 2009-08-19 | 2017-03-15 | 康奈尔大学 | 供生理注射用的半胱氨酸 |
| EP2867219B1 (en) * | 2012-06-29 | 2017-02-15 | Cornell University | Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration |
| CN103373959A (zh) * | 2013-06-14 | 2013-10-30 | 安徽省先锋制药有限公司 | 顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途 |
| WO2014210369A2 (en) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Cornell University | Reversal of cysteine-inactivated neuromuscular blocking drugs with combinations of reversal agents |
| CN108375644B (zh) * | 2016-12-07 | 2021-11-30 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的分析方法 |
| CN108938573B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-08-10 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途 |
| CN110776481B (zh) * | 2018-07-24 | 2023-06-16 | 四川大学华西医院 | 一类双阳离子化合物及其制备方法和用途 |
| CN109776486A (zh) * | 2019-02-26 | 2019-05-21 | 武汉松石科技股份有限公司 | 一种硫酸亚丙酯的制备方法 |
| CN111662230A (zh) * | 2019-03-06 | 2020-09-15 | 四川道珍科技有限公司 | 一类苄基异喹啉化合物、制备方法和用途 |
| CN110117297A (zh) * | 2019-04-10 | 2019-08-13 | 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 | 一种2-磷酸盐基硫酸丙烯酯的制备方法 |
| TW202128628A (zh) * | 2019-12-11 | 2021-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 神經肌肉阻滯劑及其製備方法 |
| CN111471013B (zh) * | 2020-05-26 | 2021-04-30 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种米库氯铵及其注射液的制备方法 |
| CN111909089B (zh) * | 2020-08-14 | 2023-04-14 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种米库氯铵对照品的制备方法 |
| CN114057642B (zh) * | 2021-12-10 | 2023-03-28 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种米库氯铵中间体的合成方法 |
| CN115073373A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-09-20 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种不对称合成（r）-5’-甲氧基劳丹素的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3004031A (en) | 1958-07-03 | 1961-10-10 | Allen & Hauburys Ltd | Diquaternary salts of papaverino esters |
| AU506657B2 (en) | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| NL7808067A (nl) * | 1977-08-01 | 1979-02-05 | Massachusetts Gen Hospital | Werkwijze voor het bereiden van een middel dat zenuw- spieren blokkeert. |
| US4701460A (en) * | 1980-12-17 | 1987-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | Long duration neuromuscular blocking agents |
| JPS5899465A (ja) * | 1981-11-23 | 1983-06-13 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | イソキノリン誘導体 |
| GB8418303D0 (en) * | 1984-07-18 | 1984-08-22 | Wellcome Found | Compounds |
| BG41897A1 (en) * | 1985-07-19 | 1987-09-15 | Ivanov | Dichlormethylate of n, n'- 4, 10- dioxa- 3, 11- bis- tetrahydropapaverine and method for its preparation |
| GB9015473D0 (en) * | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Wellcome Found | Neuromuscular blocking agents |
| JPH04112016A (ja) * | 1990-09-03 | 1992-04-14 | Fuji Electric Co Ltd | トランスファ成形金型用プランジャ及びトランスファ成形装置 |
| US5240939A (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-31 | Anaquest, Inc. | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines |
| PE68399A1 (es) * | 1997-03-25 | 1999-07-23 | Cornell Res Foundation Inc | Derivado de isoquinolina como bloqueador neuromuscular de accion ultra corta |
-
1998
- 1998-03-23 PE PE1998000209A patent/PE68399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-23 ES ES98922626T patent/ES2210757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 CN CNB988053004A patent/CN1203061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 IL IL13191898A patent/IL131918A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 KR KR1020057019867A patent/KR100578443B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 MY MYPI98001252A patent/MY121316A/en unknown
- 1998-03-23 CA CA002284802A patent/CA2284802C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 SI SI9830593T patent/SI0975599T1/xx unknown
- 1998-03-23 HU HU0001556A patent/HU228230B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 RS YUP-483/99A patent/RS49869B/sr unknown
- 1998-03-23 AT AT98912494T patent/ATE295351T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 AU AU67305/98A patent/AU6730598A/en not_active Abandoned
- 1998-03-23 EE EEP199900424A patent/EE04113B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 DE DE69830157T patent/DE69830157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 ID IDW991103A patent/ID22901A/id unknown
- 1998-03-23 WO PCT/EP1998/001652 patent/WO1998042675A1/en not_active Ceased
- 1998-03-23 WO PCT/EP1998/001651 patent/WO1998042674A1/en not_active Ceased
- 1998-03-23 DK DK98912494T patent/DK0971898T3/da active
- 1998-03-23 EP EP98922626A patent/EP0975599B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 BR BRPI9808422-4A patent/BR9808422B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 AT AT98922626T patent/ATE254107T1/de active
- 1998-03-23 AT AT03020565T patent/ATE430734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 EA EA199900756A patent/EA002224B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 EP EP98912494A patent/EP0971898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 PT PT98922626T patent/PT975599E/pt unknown
- 1998-03-23 MA MA25006A patent/MA26476A1/fr unknown
- 1998-03-23 JP JP54323298A patent/JP4112015B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 CZ CZ19993404A patent/CZ293786B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 KR KR1019997008687A patent/KR100554601B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 NZ NZ337797A patent/NZ337797A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 US US09/381,721 patent/US6177445B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 JP JP54323398A patent/JP4112016B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 EP EP03020565A patent/EP1380573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 TR TR1999/02330T patent/TR199902330T2/xx unknown
- 1998-03-23 DE DE69840816T patent/DE69840816D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 AU AU75210/98A patent/AU745382B2/en not_active Ceased
- 1998-03-23 EP EP05001475A patent/EP1526130A1/en not_active Withdrawn
- 1998-03-23 ES ES98912494T patent/ES2242275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 US US09/381,719 patent/US6187789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 AP APAP/P/1999/001658A patent/AP1797A/en active
- 1998-03-23 PT PT98912494T patent/PT971898E/pt unknown
- 1998-03-23 PL PL335885A patent/PL190860B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 DE DE69819703T patent/DE69819703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 DK DK98922626T patent/DK0975599T3/da active
- 1998-03-24 HR HR980157A patent/HRP980157B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 UY UY24933A patent/UY24933A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 AR ARP980101340A patent/AR012156A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-25 CO CO98016617A patent/CO4940499A1/es unknown
- 1998-04-29 TW TW087106631A patent/TW505635B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-17 IS IS5185A patent/IS2346B/is unknown
- 1999-09-24 NO NO19994680A patent/NO314726B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-25 JP JP2007247928A patent/JP2008019272A/ja active Pending
-
2008
- 2008-03-03 IS IS8717A patent/IS8717A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0975599B1 (en) | Subtituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers | |
| EP0181055B1 (en) | Bis-dimethoxymethyl (trimethoxybenzyl)isoquinolinium salts, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| ОСН | e SAYS (CH2) 5N CO | |
| HK1023342B (en) | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers | |
| HK1065530A (en) | Isoquinolines and preparation thereof | |
| HK1077570A (en) | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers | |
| ES et al. | SUBSTITUIERTE ISOCHINOLINE ALS ULTRA KURZ WIRKENDE NEUROMUSKULÄRE BLOCKER ISOQUINOLEINES SUBSTITUEES EN TANT QU’INHIBITEURS NEUROMUSCULAIRES EXERCANT UNE ACTION EXTREMEMENT COURTE | |
| Swaringen Jr | Bigham et al. | |
| MXPA99008725A (en) | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140323 |