KR20050103984A - 초단기 작용성 신경근 차단제인 치환된 이소퀴놀린 - Google Patents

초단기 작용성 신경근 차단제인 치환된 이소퀴놀린 Download PDF

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KR20050103984A
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그래디 이반 보스웰
존 조세프 새버리스
로이 아치볼드 쥬니어. 스와링엔
샌제이 샤시캔트 파텔
에릭 유진 보로스
로버트 앤쏘니 쥬니어. 무크
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Abstract

긴급 삽관 조치, 통상의 외과 수술 및 수술후 처리 시에 골격근 이완제로서 유용한 하기 화학식 I의 초단기 작용성 신경근 차단제가 개시되어 있다.
<화학식 I>
식 중, X는 할로겐이고, h는 1 내지 2이고, Y는 수소 또는 메톡시이고, Z1 및 Z2는 메틸이고, W1 및 W2는 탄소이며, A는 제약적으로 허용가능한 음이온이다.

Description

초단기 작용성 신경근 차단제인 치환된 이소퀴놀린 {Substituted Isoquinolines as Ultra Short Acting Neuromuscular Blockers}
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 초단기간 작용하는 신경근 차단제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
외과수술시 및 기관의 삽관시에 마취를 함에 있어서, 골격근을 이완시키기 위하여 신경근 차단제가 사용된다. 신경근 차단제는 일반적으로 작용 기작 (탈분극화 또는 비-탈분극화) 및 작용 기간 (초단기, 단기, 중간기 및 장기)에 의해 분류된다. 참조: Bedford, R., "From the FDA", Anesthesiology, 82(1), 33a, 1995. 비-탈분극화 신경근 차단제는 d-투보큐라린, 팬쿠로늄, 갈라민, 디알릴톡시페린, 및 톡시페린과 같은 장기 약제, 아트라쿠륨 및 베쿠로늄과 같은 중간기 약제, 및 미바쿠륨과 같은 단기 약제를 포함한다. 참조: 미국 특허 제 4,179,507 호, 미국 특허 제 4,701,460 호, 미국 특허 제 4,761,418 호 및 미국 특허 제 5,454,510 호. 종래의 비-탈분극화 약제는 골격근 이완제로서 사용시에 전형적으로 20 내지 180 분의 작용 지속시간을 나타낸다. 지금까지, 임상 사용에서 초단기간 지속되는 비-탈분극화 신경근 차단제는 존재하지 않았다.
탈분극화 약제는 숙시닐콜린 및 데카메토늄을 포함한다. 그들의 탈분극화 작용기작으로 인하여, 이들 약제는 심박동 정지 및 사망, 과칼륨혈증, 악성고열, 중증 근육통, 심장 부정맥, 안압 증가 및 위내압 증가와 같은 심각한 부작용을 가질 수 있다. 종래의 탈분극화 약제는 짧은 작용 기간, 예를 들어 인간에 있어서 10 내지 15 분의 기간을 나타낸다. 숙시닐콜린은 작용개시가 빠르고 작용기간이 초단기이므로, 임상 사용되는 유일한 초단기 작용 신경근 차단제이다. 그의 바람직하지 못한 부작용 측면에도 불구하고, 기타 다른 초단기 작용제를 입수할 수 없으므로 긴급 사용을 위해 바람직한 약제로서 통용되고 있다. 작용의 초단기 지속은 긴급 상황시에 특히 중요하다. 비교적 장기간 지속되는 약제의 사용은 심각한 뇌 손상 및 사망을 유발할 수 있다.
비-탈분극화 약제는 일반적으로 탈분극화 약제에 비해 안전하고 임상적으로 더욱 바람직한 것으로 인정되고 있으며, 오랫동안 임상의사들은 초단기 작용성을 갖는 비-탈분극화 신경근 차단제의 필요성을 인식하여 왔다. 참조: Miller, R.D. Anesthesia and Analgesia 61(9),721,1982, 및 Belmont, M.R., Current Opinion in Anaesthesiology, 8,362,1995. 그러나, 비-탈분극화 약제는 그들의 작용 기작이나 지속기간에 특정하게 연관되지 않은 부작용을 나타낼 수도 있다. 예를들면, 장기 약제인 팬쿠로늄 및 갈라민은 자율 신경계에 영향을 미치고 심박수 증가를 일으킬 수도 있다 (빈맥). 또한, 아트라쿠륨 베실레이트 및 미바쿠륨 클로라이드와 같은 중간기 및 단기 약제는 히스타민 방출과 같은 부작용을 나타낼 수 있다. 히스타민 방출은 혈압 및 심박수에 좋지 못한 영향을 미치며, 일부 의사들은 다량의 히스타민 방출이 어떤 환자에게는 생명을 위협하는 과민증을 유발할 수 있다고 믿고 있다.
이제, 화학식 I의 화합물이 초단기, 예를 들어 약 5 내지 15 분의 지속기간을 갖는 강력한 비-탈분극화 신경근 차단제임을 알아내었으며, 이것은 공지된 탈분극화 초단기 작용제, 예를 들어 숙시닐콜린에 비하여 안전성이 높고, 아트라쿠륨 및 미바쿠륨과 같은 기타 비-탈분극화 약제에 비해 히스타민 방출능이 낮다. 또한, 이 화합물은 작용 개시가 빠르고, 네오스티그민과 같은 공지의 전환제로 처리함으로써 반전될 수 있으며, 이 두가지는 긴급 상황 및 다른 조치에 있어서 매우 중요한 특성이다. 이들 약제는 환괴 또는 연속 주입에 의한 투여시에 작용이 초단기 지속되고 빠르게 자발적으로 회복되며, 다른 신경근 차단제 (팬쿠로늄, 베쿠로늄)에서 관찰되는 누적 효과는 갖지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 긴급상황, 통상적 외과수술 및 수술 후 처리시에 중요한 장점을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
식 중, X는 할로겐이고, h는 1 내지 2이고, Y는 수소 또는 메톡시이고, Z1 및 Z2는 메틸이고, W1 및 W2는 탄소이며, A는 제약적으로 허용가능한 음이온이다.
화학식 I의 화합물은 지방족 링커로 연결된 이 치환 이소퀴놀리니움 잔기를 포함하고 있다. 이 치환 이소퀴놀리니움 잔기는 편의상 "좌측 헤드" 및 "우측 헤드"로 칭한 부분을 특징으로 하며, 상기 좌측 헤드는 W1을 함유하고 우측 헤드는 W2를 함유한다. 지방족 링커는 화학식 I의 화합물의 일부분으로서 하기 화학식 i로 표시된다.
<화학식 i>
식 중, 실선과 점선으로 된 이중선 ( )은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 부류는 X가 염소 또는 불소인 화합물들이다. 특히 바람직한 할로겐 치환기는 모노클로로, 모노플루오로 및 디플루오로이다.
화학식 i로 표시되는, 화학식 I의 화합물의 지방족 링커 부분은 부탄디오에이트 또는 부텐디오에이트 잔기를 포함한다. 적절하게는, 부텐디오에이트 잔기를 포함한 지방족 링커 부분을 갖는 화학식 I의 화합물은 E 또는 Z 배열로 존재할 수도 있고 또는 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 부텐디오에이트 잔기가 푸마레이트인 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 푸마레이트란, 두 개의 에스테르 카르보닐 기가 서로 트랜스로 배향된 부텐디오에이트 잔기를 말한다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 부류는, 지방족 링커가 부탄디오에이트 잔기이고, X가 염소 또는 불소이고, h가 1 또는 2 인 화합물이다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 부류는 지방족 링커가 부탄디오에이트 잔기이고, X가 불소이고, h가 1 또는 2 인 화합물이다. 지방족 링커가 부탄디오에이트 잔기이고, X가 불소이고, h가 2 인 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 부류는 지방족 링커가 부텐디오에이트 잔기이고, X가 염소 또는 불소를 나타내는 화합물이다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 부류는 지방족 링커가 부텐디오에이트 잔기이고, X가 염소 또는 불소를 나타내고, h가 1이며, 상기 부텐디오에이트 잔기가 푸마레이트인 화합물을 포함한다. 지방족 링커가 부텐디오에이트 잔기이고, X가 염소를 나타내고, h가 1이며 상기 부텐디오에이트 잔기가 푸마레이트인 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 4 개의 키랄 중심을 함유한다. 이소퀴놀리니움 잔기내의 탄소원자들 (W1 및 W2로 표시됨)과 각각의 4 급 질소 원자가 키랄 중심이다. 4 개의 키랄 중심은 각각 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 I 내의 각각의 화합물이 16 개의 상이한 광학 이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 명백한 것이다. 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물의 각각 및 모든 이성질체를 개별적으로 또는 다른 이성질체들과의 혼합물로서 뿐만아니라 이들 이성질체들의 모든 혼합물을 포함하는데까지 미친다. 적절하게는, W1이 R 배열이고, Z1에 연결된 N이 S 배열이고, W2가 R 또는 S 배열이고, Z2에 연결된 N이 R 또는 S 배열인 것이다. 바람직하게는, W1이 R 배열이고, Z1에 연결된 N이 S 배열이고, W2가 S 배열이고, Z2에 연결된 N이 R 또는 S 배열인 것이다. W1이 R 배열이고, W2가 S 배열이고, Z1에 연결된 N이 S 배열이고, Z2에 연결된 N이 R 배열인 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
(Z)-2-클로로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드,
2,2-디플루오로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-부탄디오에이트 디클로라이드,
(Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-플루오로-2-부텐디오에이트 디클로라이드, 및
2,2-디플루오로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}부탄디오에이트 디클로라이드.
본 발명의 화합물의 약리 활성은 양이온에 있기 때문에, 음이온 A-의 특성은 그다지 중요하지 않다. 그러나, 치료 목적을 위해서는, 화합물의 수용체에 제약적으로 허용될 수 있는 것이 바람직하다. 제약적으로 허용가능한 음이온의 예로는 요오다이드, 메실레이트, 토실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 히드로겐 술페이트, 술페이트/2, 포스페이트/3, 히드로겐 포스페이트/2, 아세테이트, 베실레이트, 숙시네이트/2, 말레에이트, 나프탈렌술포네이트 및 프로피오네이트를 들 수 있다. 제약적으로 허용가능한 염 및 허용될 수 없는 염은 모두 본 발명의 화합물을 단리 및/또는 정제하는데 유용할 수 있다. 허용불가능한 염은 또한 당 분야에 공지된 기술에 의해 허용가능한 염으로 전환될 수 있다는 점에서 유용할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 외과 수술시, 기관의 삽관시 또는 전기 충격 요법시에 신경근 차단제로서 사용된다. 이들은 비경구적으로, 예를 들어 용액의 근육 주사 또는 정맥 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 신경근 차단에 유효한 량의 화학식 I의 화합물을 포유 동물에 투여하는 것으로 구성된, 포유 동물에서의 근육 이완 방법을 또한 제공한다. 각 환자에 대한 투여량은 변할 수 있으나, 포유 동물에서의 마비를 일으키기에 적절한 화학식 I의 화합물의 정맥내 주사량 또는 투여량은, 유효 성분인 2가 양이온의 중량을 기준으로하여, 0.01 내지 5.0 mg/체중 kg, 가장 바람직하게는 0.02 내지 0.5 mg/체중 kg이다. 근육내 투여를 위한 투여량은 정맥 투여량의 2 내지 8 배이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료, 예를 들어 외과수술에 있어서 또는 기관의 삽관을 위해 신경근 차단을 유발하기 위한 용도의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 인간을 포함한 포유 동물에서 신경근 차단을 유발하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 원액 활성 약품으로 투여될 수도 있으나, 비경구적 투여를 위한 제약 제제의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 제제를 제공한다.
제약 제제가 비경구적 투여용인 경우, 제제는 수성 또는 비-수성 용액 또는 액체의 혼합물일 수도 있으며, 이는 정균제, 산화방지제, 완충제 또는 기타 제약적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수도 있다. 대안적으로, 화합물은 물 (주사용) 또는 덱스트로스 또는 식염수로 복원될 수 있는 동결건조 고체로 존재할 수도 있다. 이러한 제제는 통상 앰풀 또는 1 회용 주사기와 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 이들은 또한 적절한 투여량을 빼낼 수 있는 병과 같이 다용량 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 제제들은 모두 멸균 상태이어야 한다.
성인 (150 파운드 또는 70 kg)에서의 신경근 차단을 얻기위해 적절한 투여량은 0.5 내지 150 mg, 더욱 바람직하게는 3.5 내지 50 mg이다. 본 발명의 화합물은 상기 설명된 탈분극화 약제의 투여 전 또는 후에 임의로 투여될 수 있다 (그러나 동시에 투여되어서는 안된다). 따라서, 인체에 투여하기에 적절한 비경구적 제약 제제는 용액중에 0.1 내지 20 mg/ml의 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하고, 다-용량 바이알에서는 그의 수 배를 함유할 수 있다.
간편하면서도 바람직한 제제는 물 또는 덱스트로스 용액중의 화학식 I의 화합물의 용액이다. 이 용액은, 보존제를 사용하거나 사용하지 않으면서, 상기 화합물을 발열물질-비함유의 멸균 수 또는 덱스트로스를 함유하는 물에 용해시킨 다음 용액을 살균시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로는, 살균 화합물을 무균 조건하에서 발열물질-비함유의 살균수 또는 살균 덱스트로스 용액중에 용해시킴으로써 제조될 수도 있다. 특히 바람직한 제제는 pH 약 2.0 내지 5.0이다.
화학식 I의 화합물은 또한 덱스트로스 용액 또는 염 용액, 예를 들어 적주 형태의 링게르 액의 주사로서 투여될 수도 있다.
또한, 화합물은 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 디메틸술폭시드와 같은 기타 용매 (통상 물과의 혼합 용매) 중에 용해되어 투여될 수도 있다. 또한, 현탁액 또는 용액으로서 근육내에 (필요에 따라 적주 형태로서) 투여될 수도 있다.
제법의 개략적 설명
다른 지시가 없는 한, 이하 나타낸 화학식에 기재된 부호 Y, Xh, 및 A-는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. W는 화학식 I의 W1 및 W2에 상응하고, Z는 화학식 I의 Z1 및 Z2에 상응하며, X1 h 및 X2 h는 화학식 I의 Xh에 상응한다. 다른 설명이 없는 한, T는 히드록실 또는 할라이드를 나타낸다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다. 화학식 I의 화합물은 비양성자성 용매중에서 하기 화학식 III의 화합물 2 당량을 하기 화학식 VII의 화합물 1 당량과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 III>
식 중, Y는 수소 또는 메톡시이고, Z는 메틸이며, W는 탄소이고, n은 0 또는 1이고, A는 제약적으로 허용가능한 음이온이다.
<화학식 VII>
화학식 III의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 바람직한 결합 방법은, 주변 온도 또는 승온에서 화학식 VII의 이산 또는 이산 클로라이드 유도체 (식중, T는 히드록실 또는 할라이드, 예를 들어 Cl임)와 화학식 III의 화합물 2 당량을 염소화 유기 용매중에서 혼합하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 2 개의 상이한 화학식 III의 화합물을 화학식 VII의 화합물 1 당량과 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 유형의 반응은, 염소화 유기용매중에 화학식 III으로 표시되는 2 개의 상이한 화합물의 등몰 용액을 제조한 다음, 여기에 화학식 VII의 이산 클로라이드 유도체 (예를 들어 T는 Cl임) 1 당량을 첨가함으로써 수행되는 것이 바람직하다. 이 기술은 화학식 I의 3 개의 상이한 화합물들의 통계상의 혼합물을 생성하며 (입체 화학적인 개념이나 링커의 위치화학적 개념은 무시한다), 이러한 혼합물의 주 성분은 항상 두개의 상이한 헤드 군을 함유하는 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I의 혼합-헤드 화합물이다. 상기 화합물의 하나 또는 그 이상은 크로마토그래피 기술에 의해 혼합물로부터 분리될 수도 있다. 이어서 통상적인 이온 교환 기술에 의해 제약적으로 허용가능한 상대이온 (A-)을 도입할 수도 있다. n이 0 인 화학식 III의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서의 신규한 중간체이며, 본 발명의 또 다른 양태를 나타낸다.
화학식 III의 화합물은 2개의 일반적 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 방법들은 본 발명의 또 다른 양태를 이룬다. 첫번째 방법은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 4급화반응시키고, 임의로, 생성된 화학식 III의 화합물의 음이온 (A-)을 통상적인 이온 교환 기술에 의해 다른 음이온 (A-)으로 전환시키는 것으로 이루어진다.
<화학식 V>
식 중, Y는 수소 또는 메톡시이고; Z는 메틸이고; W는 탄소이며; n은 0 또는 1이다.
<화학식 VIII>
A(CH2)3OH
식 중, 치환기 A는 적절한 이탈기 (예를 들면 A는 I, Br, Cl, OSO2Me, OSO2PhCH3임)이며, 음이온 A-에 상응한다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VIII의 화합물과의 반응은 탄산 나트륨의 존재하에 승온에서 극성 비양성자성 용매중에서 수행되는 것이 바람직하다. 이 방법에 의해 제조된 화학식 III의 화합물은 시스/트랜스 입체이성질체의 혼합물로 생성되며, 따라서 화학식 III의 시스/트랜스 이성질체의 분리를 위해서는 전형적인 크로마토그래피 기술이 요구된다. 여기에서 용어 시스 및 트랜스는 N 에 결합된 알카노일 기의 공간 배향에 대해 W 에 결합된 아릴기의 공간 배향을 나타내는 것이다.
화학식 III의 화합물의 두번째 제조 방법은 하기 화학식 IX의 양쪽성 이온 화합물의 가알콜분해 또는 가수분해와 관련된다.
<화학식 IX>
식 중, Y는 수소 또는 메톡시이고, Z는 메틸이고, W는 탄소이며, n은 0 또는 1이다.
화학식 IX의 화합물의 가알콜분해는 광산의 존재하에 적절한 알콜중에서 수행될 수 있으며, 주변 온도에서 염화수소의 메탄올 용액중에서 수행되는 것이 바람직하다. 화학식 IX의 화합물은 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 IV의 고리형 술페이트와의 4급화반응에 의해 제조된다.
<화학식 IV>
화학식 V의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응은 승온에서 극성 비양성자성 용매중에서 수행되는 것이 바람직하다. 이 방법에 의해 제조되는 화학식 IX의 화합물은 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 생성된다; 그러나, 화학식 IX의 화합물의 시스/트랜스 혼합물은 혼합물로부터 화학식 IX의 화합물의 트랜스 이성질체를 선택적으로 결정화함으로써 분리될 수도 있다. 화학식 IX의 화합물의 트랜스 이성질체의 선택적 결정화는 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 극성 비양성자성 용매를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 이 방법은 화학식 III의 화합물, 특히 알칸올 측쇄((CH2)3OH) 및 페닐(n=0) 또는 벤질(n=1) 치환기가 서로 트랜스로 공간 배향된 화학식 III의 화합물의 트랜스 이성질체의 바람직한 제조 방법이며, 본 발명의 또 다른 양태를 구성한다. 화학식 IX의 화합물은 신규한 중간체이며 또한 본 발명의 또 다른 양태를 나타내는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I 및 II의 화합물의 신규한 제조 방법을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 제조는 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물에 결합시키는 것을 포함한다.
<화학식 II>
식 중, T는 히드록실 또는 할라이드이고, Y는 수소 또는 메톡시이며, Z는 메틸이고, W는 탄소이고, n은 0 또는 1이고, h는 1 또는 2이고, A는 제약적으로 허용가능한 음이온이다.
이 반응들은 주변 온도 또는 승온에서 염소화 유기 용매중에서 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 산 또는 산 클로라이드 유도체 (식 중, T는 히드록실 또는 할라이드, 예를 들어 Cl임)에 첨가함으로써 바람직하게 수행된다. 화학식 II의 화합물의 산 클로라이드 유도체 (예를 들어, T는 Cl임)는 당업자에게 공지된 방법에 의해 화학식 II의 화합물의 상응하는 카르복실산 (예를 들어, T는 OH임)으로부터 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물 (예를 들어, T는 OH임)은 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 III의 화합물과 개환반응시킴으로써 수득된다.
<화학식 VI>
이 반응은 주변 온도 또는 승온에서 화학식 III의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 염소화 유기 용매중에서 혼합함으로써 바람직하게 수행된다. 필요하다면, 이 반응은 이미다졸과 같은 촉매의 첨가에 의해 가속화될 수도 있다. 이들 방법 다음에, 통상적인 이온 교환 기술에 의해 제약적으로 허용가능한 상대이온(A-)을 도입할 수도 있다. 화학식 VI의 화합물의 할로겐화 고리상 무수물 (예를 들어, X는 Cl 또는 F임)과 화학식 III의 화합물과의 개환 반응이 선택적으로 일어나서 화학식 II의 화합물 (예를 들어 X는 Cl 또는 F이고, T는 OH임)이 수득될 수 있다. 이 반응에서, 화학식 III의 히드록실기는 할로겐 원자에 인접한 화학식 VI의 화합물의 카르보닐기에 우선적으로 반응한다. 이 방법은 화학식 I의 혼합-헤드 화합물의 바람직한 제조 방법이다. 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에서의 신규한 중간체이며 본 발명의 또 다른 양태를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 하나의 화합물을 화학식 II의 다른 화합물로 전환시키는 방법을 제공한다. 하기 화학식 IIb의 모노할로겐화 알켄디오에이트 (예를 들어 X는 Cl 또는 F이고, h는 1임)는 하기 화학식 IIa의 이웃자리 디할로 알칸디오에이트 (예를 들어, X1 및 X2은 독립적으로 Cl 또는 F이고, T는 히드록실 또는 할라이드이며, h는 1임)로부터 할로겐화수소 (HX2)를 제거하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
<화학식 IIb>
<화학식 IIa>
화학식 IIa의 화합물은 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 VIa의 화합물 (X는 Br, Cl 또는 F이고, h는 1임)과 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 VIa>
이 반응은 주변 온도 또는 승온에서 염소화 유기 용매중에서 화학식 III의 화합물과 화학식 VIa의 화합물을 혼합함으로써 바람직하게 수행된다. 필요하다면, 이 반응은 이미다졸과 같은 촉매의 첨가에 의해 가속화될 수도 있다. 이 방법에 이어서, 통상적인 이온 교환 기술에 의해 제약적으로 허용가능한 상대이온(A-)을 도입할 수도 있다.
화학식 IIb의 화합물로의 화학식 IIa의 화합물의 변형은, 전형적으로, 0℃ 에서 극성 비양성자성 또는 염소화 유기 용매중에서 화학식 IIa의 화합물을 과량의 3 급 아민, 예를 들어 트리에틸아민으로 처리함으로써 수행된다. 이 제거 방법에서, 화학식 IIa의 에스테르 카르보닐 산소에 이웃한 수소원자 (H) (에스테르 카르보닐에 대해 α)가 선택적으로 제거된다. 생성된 화학식 IIb의 화합물은 본 명세서에 기술된 방법에 의해 화학식 I의 모노할로겐화 알켄디오에이트로 전환될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 하나의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 방법을 제공한다. 하기 화학식 Ib의 모노할로겐화 알켄디오에이트는 하기 화학식 Ia의 같은자리 디할로 알칸디오에이트 (예를 들어, X는 Cl 또는 F이고, h는 2임)로부터 할로겐화 수소 (HX)를 제거함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 Ib>
<화학식 Ia>
화학식 Ia의 화합물로부터 HX의 제거는 주변 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매중에서 탄산칼륨을 사용하여 바람직하게 수행된다.
화학식 I의 혼합-헤드 모노할로부텐디오에이트 (예를 들면, X는 Cl 또는 F이고, h는 1임)는, 화학식 III의 화합물 2 당량을 화학식 VII의 화합물 1 당량과 반응시키는 것으로 구성된 상기 방법에 의해 합성될 경우, 위치이성질체의 1:1 혼합물로서 존재한다. 그러나, 화학식 I의 혼합-헤드 모노할로부텐디오에이트 (예를 들면, X는 Br,Cl, F 이고, h는 1임)는, 화학식 Ia의 화합물의 화학식 Ib로의 전환 또는 화학식 IIa의 화합물의 화학식 IIb로의 전환을 포함하는 상기 방법에 의해 합성될 경우, 순수한 위치이성질체로서 존재한다. 즉, 화학식 I의 혼합-헤드 모노할로부텐디오에이트의 제조를 위해서는 후자의 두가지 방법이 바람직하다.
화학식 I 및 II의 알켄디오에이트 유도체는 E 및 Z 기하 이성질체로 존재할 수도 있다. 그러나, 화학식 I의 모노할로겐화 부텐디오에이트 유사체는 우선적으로 할로푸마레이트로서 존재하므로, 두 개의 에스테르 카르보닐기가 상호 트랜스로 배향된다. 화학식 I의 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수도 있고, 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 기술에 의해 혼합물로부터 하나 또는 그 이상의 부분입체이성질체를 분리할 수도 있다.
화학식 IV, V 및 VI의 화합물, 화학식 VII의 이산 클로라이드 유도체 및 화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 동일하거나 구조적으로 유사한 화합물에 대하여 이미 발표된 제조 방법에 의해 제조될 수도 있다. 화학식 V의 순수한 거울상이성질체는 이미 발표된 비대칭 합성 방법, 공지된 전형적인 분리 기술, 또는 광학 분리용 HPLC 에 의해 수득된다.
실험
융점은 보정되지 않았다. 모든 시약은 별도의 정제 과정 없이 사용되었다. 분석용 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석은 4 ×250 mm 5μSi60 LiChrosorb 컬럼 (E. Merck, Darmstadt, 독일)을 사용하여 1.6 mL/분의 유속에서 행해졌다. 이동상은 0.25 mL의 메탄술폰산/L를 함유하는 0∼25％ 메탄올 (MeOH)/디클로로메탄 (CH2Cl2) 혼합물로 구성되었다. 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC) 분리는 트윈 포라실 15-20μ카트리지 (Waters/Millipore, Milford, MA, USA) 상에서 0.25mL의 메탄술폰산/L를 함유하는 0∼20％ MeOH/CH2Cl2 혼합물로 용출하여 수행하였다. 모든 생성물의 핵자기 공명 (1NMR) 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다. 양이온 흐름주입 전기분무 질량스펙트럼 (MS)은 m/z (2가 양이온, 상대 세기)의 형태로 기록되었다. 원소 분석은 Atlantic Microlab, Norcross, Georgia 로 수행하였다.
클로로푸마릴 클로라이드는 문헌 (Akhtar, M., Botting, P.N., Cohen, M.A.Tetrahedron 1987, 43, 5899-5908)에 보고된 공정에 의해 제조하였다.
3,4-디히드로이소퀴놀린 유도체는 상응하는 아미드와 옥시염화인과의 비쉴러 - 나피에랄스키(Bishler-Napieralski) 고리화 반응에 의해 제조되었다 (참조: Whaley, K.W., Govindachari Org . Reactions 1951, 6, 74-150). 라세믹 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 유도체는 그들의 3,4-디히드로이소퀴놀린 전구체를 붕수소화 나트륨/메탄올로 환원함으로써 제조하였다. 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 N-메틸화는 포르말린/포름산을 사용하여 수행되었다 (참조: Kaluszyner,A., Galun A.B. J. Org . Chem . 1961, 26, 3536-3537).
하기 출발 물질들은 노요리 (Noyori) 등에 의해 문헌 (Uematsu, N., Fujii,A., Hashiguchi,S., Ikariya,T., Noyori,R.J.Am. Chem . Soc .1996, 118, 4916-4917) 에 기재된 것과 유사한 공정에 따라 상응하는 3,4-디히드로이소퀴놀린을 키랄 촉매적 수소화반응시킨 다음 N-메틸화함으로써 제조되었다.
(1R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
(1S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린.
하기 출발 물질은 브로씨 (Brossi) 등에 의해 문헌 (Brossi, A., Teitel, S.Helv.Chim.Acta 1973, 54, 1564-1571) 에 기재된 것과 유사한 공정에 따라 상응하는 3,4-디히드로이소퀴놀린 유도체를 전형적으로 분리한 다음 N-메틸화함으로써 수득되었다.
(1R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 및
(1S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린.
하기 출발 물질들은 스와링엔(Swaringen) 등에 의해 문헌 (미국 특허 제 4,761,418 호, 1988년 8월 2일) 에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 상응하는 라세미 혼합물을 전형적으로 분리함으로써 수득되었다.
(R)-(-)-5'-메톡시라우다노신,
(S)-(+)-5'-메톡시라우다노신 및
(1R)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린.
합성예 1
(a) (1S,2R)- 및 (1S,2S)-6,7-디메톡시-2-(3-히드록시프로필)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리니움 클로라이드
(1S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (56.0g, 0.15몰), 요오드화 나트륨 (45.0g, 0.30몰), 탄산 나트륨 (4.0g, 0.038몰) 및 2-부타논 (600 ml)의 혼합물에 3-클로로프로판올 (25.0 ml, 28.3g, 0.30 몰)을 첨가하고, 현탁액을 질소 분위기하에서 18 시간동안 가열 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고 에틸아세테이트 (EtOAc) 로 세척했다. 수성상을 도웩스 1 × 8-50 (1.0 L) 로 교반하고, 여과하고, 염화나트륨으로 포화시켰다. 수성 혼합물을 클로로포름(CHCl3)으로 추출하고, 합해진 유기 층을 건조시키고, 농축시켜, 각각 백색 고형물로서 (1S,2R)- 및 (1S,2S)- 표제 화합물의 3:1 혼합물을 수득했다 (69.5g, 99％ 수율): MS m/z 432 (M+,9).
(b) (1R,2S)- 및 (1R,2R)-6,7-디메톡시-2-(3-히드록시프로필)-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리니움 클로라이드
(R)-(-)-5'-메톡시라우다노신 (23.5g, 61.0 밀리몰)을 상기와 동일하게 처리하여 각각 황색 흡습성 고형물로서 (1R,2S)- 및 (1R,2R)- 표제 화합물의 2.3:1 혼합물을 수득했다 (31.5g, 100％ 수율). MPLC (12％ MeOH/CH2Cl2, 0.25 ml 메탄술폰산/L)에 의해 이성질체를 분리했다. 소량의 (1R,2R) 이성질체가 먼저 용출되었다. 적절한 분획을 합하고 CHCl3로 공증발시켜 대부분의 MeOH를 제거했다. 잔류 CHCl3 용액을 1:1 염수/H2O로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 (1R,2S)-표제 화합물 (10.4g, 35％ 수율) 및 (1R,2R)-표제 화합물 (3.7g, 13％ 수율)을 황색 흡습성 고형물로서 수득했다. MS (각각의 이성질체) m/z 446 (M+,100).
(c) (실시예 1.01) (Z)-2-클로로-1-{3-(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 (Z)-2-클로로-4-{3-(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 (1:1)
단계 a 로부터의 생성물 혼합물 (2.4g, 5.1 밀리몰) 및 단계 b로부터의 (1R,2S)-이성질체 (2.34g, 4.9 밀리몰)의 1,2-디클로로에탄 (DCE) (30 ml) 중 용액에 클로로푸마릴 클로라이드 (0.83g, 4.4 밀리몰)를 첨가하고, 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 남은 잔류물을 MPLC (5∼20％ MeOH/CH2Cl2, 0.25 ml 메탄술폰산/L)로 정제했다. 적절한 분획을 합하고 CHCl3 로 공증발시켜 대부분의 MeOH를 제거했다. 잔류 CHCl3 용액을 1:1 염수/H2O 로 세척하고, 건조시키고, 농축했다. 동결건조에 의해 표제 화합물의 1:1 혼합물을 백색 고형물로서 수득했다 (0.70g, 15％ 수율): MS m/z 496 (M2 +,100).
하기 화합물들은 합성예 1에서와 유사한 절차에 따라 제조되었다.
(실시예 1.02) (Z)-2-클로로-1-{3-(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 (Z)-2-클로로-4-{3-(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 (1:1)
MS m/z 496 (M2 +,100).
(실시예 1.03) (Z)-2-클로로-1-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-4-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 (Z)-2-클로로-4-{3-(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 (1:1)
MS m/z 511 (M2 +,100).
(실시예 1.04) (Z)-2-클로로-1-{3-(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-4-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 (Z)-2-클로로-4-{3-[(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 (1:1)
MS m/z 511 (M2 +, 22).
합성예 2 (방법 A)
(a) (2R*,3R*)-2,3-디클로로숙신산 무수물
말레산 무수물 (10.6g, 108 밀리몰) 및 벤조일 퍼옥시드 (5 mg, 0.02 밀리몰)의 CHCl3 (250 mL) 중 용액을 염소 가스로 포화시키고, 얻어진 담황색 용액을 실온에서 5 시간 교반했다. 잔류 염소를 질소 기류로 제거하고 반응 혼합물을 부분 농축시킨다. 4 차례에 걸쳐 여과에 의해 백색의 고형 표제 화합물을 수득했다 (11.9g, 65％ 수율). 융점 90 ∼ 92℃
(b) (Z)-2-클로로-1-{3-(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필} 수소 2-부텐디오에이트 모노클로라이드
DCE(38 mL) 및 아세토니트릴 (MeCN) (2 mL) 중에 용해시킨 합성예 1, 단계 b 로부터의 (1R,2S)- 표제 화합물 (3.5g, 6.10 밀리몰) 및 단계 a로부터의 생성물 (1.7g, 10.1 밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고 남은 고형물을 EtOAc로 분쇄하고 MeCN (25 mL)에 용해시킨다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (1.68g, 11.0 밀리몰)의 MeCN (6 mL) 중 용액을 0 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 빙냉욕 온도에서 1 시간 교반했다. 용매를 증발시키고, 남은 고형물을 CHCl3 (150 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 메탄술폰산 (4 mg/ml)을 함유하는 2:1 염수/물과 염수로 세척했다. 유기층을 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 발포체로 수득했다 (2.6g, 69％ 수율). MS m/z 578 (M+,100).
(c) (실시예 2.01) (Z)-2-클로로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드
CH2Cl2 (18 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (36 밀리몰)의 용액을, DCE(25 mL) 에 용해된 단계 b로부터의 생성물 (2.22g, 3.61 밀리몰)의 교반 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 다음 5 분간 가열 환류시켰다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에 제거하고 얻어진 발포체를 DCE (15 mL)에 용해시켰다. 합성예 1, 단계 a (2.00g, 3.58 밀리몰)로부터의 생성 혼합물의 DCE (5 mL) 중 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 합성예 1, 단계 c에 기재된 바와 같이 MPLC로 정제했다. 동결건조에 의해 백색 고형물로서의 표제 화합물을 수득했다 (731 mg, 19％ 수율). MS m/z 496 (M2 +,100).
하기 화합물들은 합성예 2와 유사한 절차에 따라 제조했다.
(실시예 2.02): (Z)-2-클로로-4-{3-[(1S,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드
MS m/z 496 (M2 +,100).
(실시예 2.03): (Z)-2-클로로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드
MS m/z 511 (M2 +,100).
(실시예 2.04): (Z)-2-클로로-4-{3-[(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드
MS m/z 511 (M2 +,100).
합성예 3 (방법 B) : 실시예 2.01의 화합물의 대안적 제조방법
(a) 1,3-디옥사-2-티안 2,2-디옥사이드
사염화탄소 (CCl4) (650 mL) 중의 1,3-프로판디올 (50.0g, 0.65 몰) 용액에 티오닐 클로라이드 (57.5 mL, 93.7g, 0.79 몰)를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 가열환류시켰다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고 MeCN (650 mL)으로 희석한 다음, 이어서 루테늄 (III) 클로라이드 수화물 (81mg, 0.39 밀리몰), 과요오드화 나트륨 (210.0g, 0.98 밀리몰), 및 H2O (980 mL)를 순차적으로 첨가했다. 얻어진 주황색 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반한 다음 디에틸에테르 (Et2O) (6 L)로 희석시켰다. 분리된 유기층을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척했다. Et2O 층을 건조시키고 실리카겔 층을 통해 여과했다. 여액을 농축하고 얻어진 오일을 Et2O (50 mL) 및 헥산 (100 mL) 로 처리한 다음 5℃ 에서 18 시간 보관했다. 생성된 침전물을 여과하면 회백색의 고형물로서 표제 화합물이 수득했다 (79.0g, 87％ 수율). 융점 54∼56 ℃.
(b) 3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필-1-술페이트
(1S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (36.8g, 98.6 밀리몰) 및 단계 a로부터의 생성물 (23.7g, 171.7 밀리몰)의 MeCN (350mL) 중 혼합물을 65℃ 에서 5 시간 가열했다. 혼합물을 실온으로 식히고, 생성된 침전물을 여과 수거한 다음, MeCN 으로 분쇄하여, 회백색 분말로서의 표제 화합물 (30.0g, 60％ 수율)을 수득했다. 융점 207∼209 ℃.
MS m/z 534 (M+23,60), 512(M+1,30), 432 (M-SO3,100).
(c) (1S,2R)-6,7-디메톡시-2-(3-히드록시프로필)-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리니움 클로라이드
아세틸클로라이드 (35.0mL, 38.8g, 0.49 몰)를 빙냉 MeOH (350 mL)에 적가하고, 얻어진 용액을 10 분간 교반했다. 단계 b로부터의 생성물 (28.1g, 0.05 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 교반했다. 과량의 NaHCO3을 조심스럽게 가하여 용액을 중화시키고, 셀라이트 패드를 통해 고형물을 여과했다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 CHCl3에 용해시켰다. 얻어진 고형물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CHCl3 로 세척했다. 여액을 증발시키고, 남은 잔류물을 H2O 에 용해시키고, 수용액을 염화나트륨으로 포화시켰다. 수성상을 CHCl3로 추출하고, 유기층을 건조 및 농축시켜 흡습성 백색 고형물로서의 표제 화합물을 수득했다 (25.0g, 98％ 수율). MS m/z 432 (M+,100).
(d) 3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필-1-술페이트
(1R)-(-)-5'-메톡시라우다노신 (52.6g, 0.13 밀리몰)을 상기 단계b 에서와 같이 처리했다. 얻어진 물질을 아세톤으로 분쇄하면 표제 화합물이 회백색 분말로 수득했다 (49.3g, 69％ 수율). 융점 191∼193℃, MS m/z 526 (M+1,100).
(e) (1R,2S)-6,7-디메톡시-2-(3-히드록시프로필)-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리니움 클로라이드
단계 d로부터의 생성물 (54.5g, 0.10 밀리몰)을 절차 c에 따라 처리하여 흡습성 백색 발포체로서의 표제 화합물을 수득했다 (50.7g, 100％ 수율). MS m/z 446 (M+,100).
(f) (Z)-2-클로로-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필} 수소 2-부텐디오에이트 모노클로라이드
단계 e로부터의 생성물 (15g, 31.1 밀리몰) 및 합성예 2, 단계 a로부터의 생성물 (6.4g, 37 밀리몰)의 CH2Cl2 (50mL) 중 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (150mL)로 희석하고, -20 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (18.2 mL, 130.4 밀리몰)을 적가했다. 반응 온도를 0 ℃로 높히고, CHCl3(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 메탄술폰산(4mg/ml)을 함유하는 2:1 염수/물로 세척했다. CHCl3 층을 분리하고, 합한 수성층을 염화나트륨으로 포화시킨 다음, 진한 염산 (HCl) (9 mL) 로 산성화하고, CHCl3로 재추출했다. 합한 CHCl3층을 건조시키고 농축하고, 얻어진 발포체를 Et2O 로 분쇄했다. 여과에 의해 황갈색 고형물로서의 표제 화합물을 수거했다 (16.3g, 86％ 수율). 스펙트럼 데이타는 합성예 2, 단계 b로부터의 표제 화합물의 것과 동일했다.
(g) (실시예 3.01) (Z)-2-클로로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드
단계 f로부터의 생성물 (7.0g, 11.4 밀리몰)을 옥살릴 클로라이드로 처리한 다음, 합성예 2의 단계 c에 기재된 바와 같이 단계 c로부터의 생성물 (6.62g, 11.9 밀리몰) 과 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 물질을 합성예 1의 단계 c에 기재된 바와 같이 MPLC 로 정제했다. 동결건조에 의해 백색 고형물로서의 표제 화합물을 수득했다 (8.7g, 72％ 수율). 스펙트럼 데이타는 합성예 2의 단계 c로부터의 표제 화합물의 것과 동일했다.
합성예 4 (방법 C): 실시예 2.01 또는 3.01의 화합물의 대안적 제조방법
(a) (E)-2-클로로-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필} 수소 2-부텐디오에이트 모노클로라이드
합성예 3, 단계 e로부터의 생성물 (2.5g, 5.2 밀리몰) 및 이미다졸 (0.35g, 5.2 밀리몰)을 CH2Cl2 (35 mL)에 용해시킨 -15 ℃ 용액에 클로로말레산 무수물 (0.69g, 5.2 밀리몰)의 CH2Cl2 (10 mL) 중 용액을 첨가했다. 10 분 후에, 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 메탄술폰산 (4 mg/mL)을 함유하는 2:1 염수/H2O 로 세척했다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 황색 흡습성 고형물로서의 표제 화합물을 수득했다. MS m/z 578 (M+,100).
(b) (실시예 4.01) (Z)-2-클로로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드
단계 a로부터의 생성물 (198mg, 0.32 밀리몰), 옥살릴 클로라이드 (281 ㎕, 3.2 밀리몰), 및 디메틸 포름아미드 (DMF) (1 방울)의 CH2Cl2 (4 mL)중 용액을 2 시간동안 가열환류시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 로 공증발시키고 진공건조시켰다. 잔류물을 DCE (5mL)에 용해시키고, 합성예 1, 단계 a로부터의 생성물 혼합물 (300mg, 0.64 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반했다. 용매를 증발시키고 조 물질을 합성예 1의 단계 c에 기재된 것과 같이 정제했다. 동결건조에 의해 백색 고형물로서의 표제 화합물을 수득했다 (80mg, 23％ 수율). 스펙트럼 데이타는 합성예 2, 단계 c로부터의 표제 화합물의 것과 동일했다.
하기 화합물은 합성예 4 에서와 유사한 절차에 따라 제조했다.
(실시예 4.02): (Z)-2-브로모-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디브로마이드
MS m/z 518 (M2 +,100).
합성예 5 (방법 A)
(a) 2,2-디플루오로숙신산 무수물
2,2-디플루오로숙신산 (1.15g, 7.46 밀리몰), 티오닐 클로라이드 (4 mL, 20.6밀리몰) 및 벤젠 (4mL)의 혼합물을 2.5 시간동안 가열환류시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하면, 표제 화합물이 방치시 결정화되는 오일상태로 수득했다 (838mg, 6.16 밀리몰, 83％ 수율).
(b) 2,2-디플루오로-1-{3-{(1R,2SR)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필} 수소 부탄디오에이트 모노클로라이드
합성예 1, 단계 b로부터의 2.3:1 생성물 혼합물 (2.7g, 5.60 밀리몰) 및 단계 a로부터의 생성물 (838 mg, 6.16 밀리몰)의 DCE (80mL) 중 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키면, 각각 황색 흡습성 고형물로서의 (1R,2S)- 및 (1R,2R)-표제 화합물의 2.3:1 혼합물이 수득되었다 (3.5g, 5.60 밀리몰, 100％ 수율): MS m/z 582 (M+,70).
(c) (실시예 5.01): 2,2-디플루오로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}부탄디오에이트 디클로라이드
단계 b로부터의 생성물 혼합물 (2.0g, 3.24 밀리몰)을 옥살릴 클로라이드로 처리한 다음, 합성예 2, 단계 c에 기재된 것과 같은 방식으로 합성예 1, 단계 a로부터의 생성물 혼합물 (1.73g, 3.10 밀리몰)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 물질을 합성예 1, 단계 c에 기재된 바와 같이 MPLC로 정제했다. 동결건조에 의해 백색 고형물로서의 표제 화합물이 수득되었다 (466 mg, 27％ 수율). MS m/z 498 (M2 +,100).
합성예 6 (방법 B): 실시예 5.01의 화합물의 대안적 제조방법
(a) 2,2-디플루오로-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필} 수소 부탄디오에이트 모노클로라이드
합성예 3, 단계 e로부터의 생성물 (3.0g, 6.22 밀리몰)을 합성예 5, 단계 b 에 기재된 것과 유사한 방식으로 처리했다. 표제 화합물이 황색 흡습성 고형물로 수득되었다 (3.21g, 83％ 수율). 스펙트럼 데이타는 제안된 구조와 일치했다.
(b) (실시예 6.01) 2,2-디플루오로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}부탄디오에이트 디클로라이드
단계 a로부터의 생성물 (3.0g, 4.85 밀리몰)을 옥살릴 클로라이드로 처리한 다음, 합성예 2, 단계 c에 기재된 것과 같은 방식으로 합성예 1, 단계 a로부터의 생성물 혼합물 (2.44g, 4.37 밀리몰)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 물질을 합성예 1, 단계c 에 기재된 바와 같이 MPLC로 정제했다. 동결건조에 의해 백색 고형물로서의 표제 화합물이 수득되었다 (1.3g, 37％ 수율). 스펙트럼 데이타는 합성예 5, 단계 c로부터의 표제 화합물의 것과 동일했다.
하기 화합물들은 합성예 6과 유사한 절차에 따라 제조되었다.
(실시예 6.02): 2,2-디플루오로-4-{3-[(1S,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}부탄디오에이트 디클로라이드
MS m/z 498 (M2 +,100).
(실시예 6.03): (2RS)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-플루오로부탄디오에이트 디클로라이드
MS m/z 489 (M2 +,55).
(실시예 6.04): (2RS)-4-{3-[(1S,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-플루오로부탄디오에이트 디클로라이드
MS m/z 489 (M2 +,30).
합성예 7 : 실시예 5.01 및 6.01의 화합물의 대안적 제조 방법
(a) (실시예 7.01): 2,2-디플루오로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}부탄디오에이트 디클로라이드
합성예 6, 단계 a로부터의 생성물 (7.0 g, 11.0 밀리몰)의 DCE (150mL) 중 용액에 순수 옥살릴 클로라이드 (25mL, 0.28 몰)를 적가했다. 용액을 실온에서 3.5 시간 교반했다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 제거하고, 잔류 발포체를 DCE (35mL) 중에 재용해시켰다. 합성예 3, 단계 c로부터의 생성물 (4.7 g, 10.0 밀리몰)의 DCE (35mL) 중 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고 생성물을 합성예 1, 단계 c에 기재된 것과 같이 MPLC 로 정제했다. 동결건조에 의해 백색 고형물로서의 표제 화합물이 수득되었다 (5.63g, 53％ 수율). 스펙트럼 데이타는 합성예 5, 단계 c로부터의 표제 화합물의 것과 동일했다.
하기 화합물은 합성예 7과 유사한 절차에 따라 제조되었다.
(실시예 7.02): 2,2-디플루오로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}부탄디오에이트 디클로라이드
MS m/z 513 (M2 +,100).
합성예 8
(실시예 8.01) (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-플루오로-2-부텐디오에이트 디클로라이드
합성예 7로부터의 표제 화합물 (750mg, 0.702 밀리몰)의 DMF (5mL) 중 용액에 고체 K2CO3 (97mg, 0.702 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 다음 여과했다. 여액을 CHCl3 (50mL)로 희석하고, 1:1 염수/H2O (pH∼1)로 세척했다. 유기층을 건조, 농축하고, 잔류물을 Et2O로 분쇄하고, 합성예 1, 단계 c 에 기재된 것과 같이 정제했다. 표제 생성물이 백색 분말로서 수득했다 (404mg, 0.385 밀리몰, 52％ 수율). MS m/z 488 (M2 +,80).
하기 화합물은 합성예 8 에서와 유사한 절차에 의해 제조되었다.
(실시예 8.02): (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-플루오로-2-부텐디오에이트 디클로라이드
C54H71N2O15Cl2Fo5H2O 에 대한 분석:
계산치: C,55.52; H,6.99; N,2.40; Cl,6.07.
실측치: C,55.52; H,6.96; N,2.40; Cl,6.15.
생물학적 활성
고양이를 알파-클로랄로스(80mg/kg) 및 펜토바르비탈 (10mg/kg)로 복강내 마취시켰다. 참조: J.J. Savarese Anesthesia and Analgesia, Vol. 52, No.6, November-December (1973). 0.15 Hz 에서 비골 신경에 직교차-파 자극을 최대 전압 이상으로 가하고, 경측 전방 근의 단수축 발생을 기록하였다.
붉은 털원숭이를 케타민 (5mg/kg) 및 펜토바르비톨 (5mg/kg) 로 근육내 또는 정맥내 마취시켰다. 할로테인 (0.25-0.75％), 아산화질소 (60％) 및 산소 (40％)의 혼합물로 마취를 유지시켰다. 0.15 Hz 에서 0.2 m sec 기간의 직교차-파 전류로 비골 신경을 최대이상으로 자극하였다. 지신근의 건을 통해 단수축을 기록하였다.
모든 동물에 있어서, 기관을 삽관하고 1 분당 18 ∼ 24 호흡, 12 ∼ 15 ml/kg 으로 통기를 조절하였다. 흡입 마취를 받지 않은 동물들은 실내 공기로 통기시켰다. 좌측 대퇴골 정맥 및 동맥에 각각 약물 투여 및 동맥압의 측정을 위해 캐뉼라삽입하였다. 표 1 에 기재된 화학식 I의 화합물을 정맥내 투여하였다. ED95,즉 단수축 반응을 95％ 차단하기위해 요구되는 화학식 I의 화합물의 투여량을 표 1 에 나타낸다. 일부 실시예 번호에 있어서 특정한 파라미터에 대해 데이타가 없는 것은 데이타를 얻을 수 없었음을 나타내는 것이다.
<표 1>
붉은 털원숭이에서의 신경근 차단 활성
실시예 번호 ED95(mg/kg) 개시(분) 지속기간(분) 히스타민 방출(mg/kg) 주해
실시예 1.01 0.1-0.15 1.2-1.5 3.5-7.0 3.2-6.4
실시예 1.02 0.3 0.8 3.1
실시예 1.03 0.07 10.5 1.2
실시예 1.04 0.06 9.5 1.2-1.6
실시예 2.01 0.05-0.08 1 5.5 3.2-6.4 실시예 3.01,4.01과 동일
실시예 2.02 0.3 3.5
실시예 4.02 0.3 3.5
실시예 5.01 0.05-0.07 1 6.0 3.2-6.4 실시예6.01,7.01과 동일
실시예 6.02 0.25 7.0
실시예 6.03 0.04 32.0
실시예 6.04 0.3 27.0
실시예 7.02 0.035 9.5 3.2
실시예 8.01 0.12 1 4.0 6.4
실시예 8.02 0.06 8.0-9.0 3.2
본 발명에 의해서 초단기의 지속기간을 갖는 강력한 비-탈분극화 신경근 차단제가 제공되며, 이것은 안전성이 높고 히스타민 방출능이 낮다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 할로겐이고,
    h는 1 내지 2이고,
    Y는 수소 또는 메톡시이고,
    W1은 R 거울상이성질체 키랄 중심 또는 S 거울상이성질체 키랄 중심을 포함하는 탄소 원자이고,
    W2는 R 거울상이성질체 키랄 중심 또는 S 거울상이성질체 키랄 중심을 포함하는 탄소 원자이며,
    A는 제약적으로 허용가능한 음이온이다.
  2. (Z)-2-클로로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  3. 2,2-디플루오로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-부탄디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  4. (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-플루오로-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  5. 2,2-디플루오로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-부탄디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  6. (Z)-2-클로로-1-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  7. (Z)-2-클로로-1-{3-[(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-4-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  8. (Z)-2-클로로-4-{3-[(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  9. (Z)-2-클로로-1-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-4-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  10. (Z)-2-클로로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1S,2R)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  11. (Z)-2-클로로-1-{3-[(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-4-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  12. (Z)-2-클로로-4-{3-[(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  13. (Z)-2-클로로-4-{3-[(1S,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  14. (Z)-2-클로로-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  15. (Z)-2-브로모-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-부텐디오에이트 디브로마이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  16. 2,2-디플루오로-4-{3-[(1S,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}부탄디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  17. (2RS)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-플루오로부탄디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  18. (2RS)-4-{3-[(1S,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-플루오로부탄디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
  19. (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-디메톡시-2-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오]프로필}-1-{3-{(1R,2S)-2-메틸-6,7,8-트리메톡시-1-[(3,4,5-트리메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리니오}프로필}-2-플루오로-2-부텐디오에이트 디클로라이드 및 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경근 차단을 유발하는 약제를 제조하기 위한 제약 조성물.
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