TW505635B

TW505635B - Ultra short acting neuromuscular blockers

Info

Publication number: TW505635B
Application number: TW087106631A
Authority: TW
Inventors: Bigham Eric Cleveland; Grady Evan Boswell; John Joshph Savarese; Jr Roy Archibald Swaringen; Shashikant Patel Sanjay
Original assignee: Glaxo Wellcome Ltd; Cornell Res Foundation Inc
Priority date: 1997-03-25
Filing date: 1998-04-29
Publication date: 2002-10-11
Also published as: DK0971898T3; IS8717A; ES2210757T3; CN1257483A; ATE295351T1; EA002224B1; EE9900424A; PT975599E; JP2002517168A; YU48399A; WO1998042674A1; AP9901658A0; CZ293786B6; AP1797A; NO994680D0; IS2346B; MY121316A; KR20050103984A; PT971898E; EP1380573A3

Description

A7 B7 五、發明説明（發月關於新穎化合物類，此等化合物之製法，含其之醫某1、且口物及其作爲超短時效神經肌肉阻制劑之用途。在麻和中’神經肌肉阻制劑用於手術及爲氣管插管時放鬆β絡肌。神經肌肉阻制劑可按作用機制（去極化或非去極化）及作用時效（超短，短，中度及長期）分類。見R.貝德福（Bedford) "Anesthesiology，82(1)，33a，1995” 所載 "From the FDA 。去極化神經肌肉阻制劑包括長效笔物如d_筒箭毒鹼，斑克f (Pancur〇nium)，弛肌碘（㈣丨咖丨狀），二烯丙基毒馬錢驗’毒馬前驗，中度時效包括亞特快（atracuiium)，及銓效釗如·米瓦克寧（mivacurium)。見美國專利案第 4，179,507、4,701，460、4,761，418 及 5,454,510 號。傳銳去極化Μ作爲骨路肌鬆弛劑時，典型作用時間爲2〇至1 8〇分鐘目則典"超短作用，臨床上仍使用去極化神經肌肉阻制劑。 / 去極化劑包括琥珀醯基膽鹼及癸烷雙胺。由於其去極性作用機制’此類藥劑引起嚴重副作用如心跳停止及死亡，鬲腫瘤性，惡性發燒，極度肌肉疼痛，心律不整，眼壓增向及月邵^張。常用之去極化劑作用時間較短暫，例如：在人體内10至15分鐘。琥珀醯基膽鹼起始作用甚速且超短作用，爲臨床上唯一使用之超短作用神經肌肉阻制劑。雖其出現不良副作用，但尚無其他超短作用劑可代，因此目則較適用於急症。超短時效作用對急症非常重要。長期作用劑能引起嚴重腦損傷及死亡。非去極化劑一奴相k較安全並臨床上比極化劑更適用， ___________ - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^7^〇χ 297公釐------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣· d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505635 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 醫界長久以來即需要超短作用之非去極化之神經肌肉阻制劑，見 R.D.米勒，Anesthesia and Analgesia 61(9)· 721,1982 ;及 M.R.貝爾蒙（Belmont) Current Opinion in Anaesthesiology， l 362，1995。非去極化劑會產生與其機制或時效沒有特別相關之副作用。例如長效劑類班克寧（Pancurouium)及弛肌破會影響自主神經系統，可增速心跳（心搏過速）。中度及短效劑如：阿特可寧（atracurium)與米瓦克寧氯化物 (Mivacurium Chloride)亦有釋出組織胺之副作用。組織胺釋出對血壓及心跳有不利效應，有些醫師認爲大量釋出組織胺對有些病人有危及生命之過教現象。現已發現式（I)化合物類，包括超短效強力非去極化#經肌肉阻制劑（例如：約5至15分鐘），比已知之超短效去極化作用劑，例如：琥珀醯基膽鹼，具更高安全性，且比其他非去極化劑（如阿特可寧及米瓦克寧），組織胺釋出量/較低。此外，此類化合物開始見效頗速，可藉習知反制劑如新斯的明（neostigmine)逆轉，對此二點急症時及其他過程中均極重要。此類藥物，當以丸劑或連續點滴給藥時所保持其超短效作用及迅速自發性恢復，無其他神經肌肉阻制劑（班可羅尼，維可羅尼）之累積效應，因此，本發明化合物可爲急症，一般手術及手術後復健提供顯著優點。因此本發明提供式（I)化合物，其中：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣· 505635 A7 B7 五、發明説明（

11爲i至2 ; Y爲氫或甲氧基；"及三2爲..甲基，…及 W爲碳’及A爲醫藥上可接受之陰離子。式（I)化合物含有：個經取妓異料鑌基團，由脂系相接部份連接。此兩個經取代之異如林鑌基圏分別稱爲―"左首”及"右首"以兹區別，其中左首含wl，右首含W2。脂系相接部份爲式（I)化合物中由下式⑴表示之部份。〇 (i) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製實線及虛線（=·)指雙鍵或單鍵。合適之一類式（I)化合物爲並中χ 心乃/、Υ Λ局虱或氟者。特別佳之齒素取代基爲單氣，單氟及二氟。式⑴化合物之脂系相接部分（由式（i)表示）含有丁烷二酸酉旨，丁晞二酸醋部份。適宜之式（1)化合物，其中脂接部分包含丁烯二酸酯，可呈E或z如能·7 s ' 飞.乙組怨或z與E異構物之混合物。較佳之丁晞二酸酉旨部分在式ω化合物中爲富本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐、發明説明（4 所用富馬酸酯一詞係指爲丁 a 互呈反式者。希~馱酯部分中兩個酯羰基請先閱讀背 ιδ 之畜再L 填to I裝頁較佳式（I)化合物爲其中脂手

..h 系相接部分係丁烷二酸酯丑X 馬虱或氟，且h爲1或2。一綠杜 n- ^ 4 ^ a, . 種特別佳式⑴化合物爲其中月曰系相接邵份爲丁烷二酸酯部一贷从& , 刀 X烏氣，h爲1或2〇取佳者’式（I)化合物中，脂八糸相接邵份爲丁烷二酸酯部份，X爲氟且h爲2。另一種較佳式（I)化合物，並卜、 v、中月曰系相接邵分爲丁烷二酸酉曰郅份’ X代表氯或氟。牿、匕、手別佳 < 式⑴化合物包括其中月日系相接邵分爲丁晞二酸酯.石 ^ 敗加邠份，X爲氯或氟，11爲1且丁晞二酸酯爲富馬酸酯。最佳一五 ☆ 取佳式（1)化合物爲其中脂系連接訂 4分爲丁缔二酸酉旨部份 γ > '1/7 X代表氯，h爲1，且丁烯二酸酯部份爲富馬酸酯。

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式(I)化合物含有四個對掌性中心。碳原子（wl及約^及 =異如林鑌都份上每一個季氮原子均爲對掌性。這四個對莩〖生中心，分別獨互呈R或s組態。因此，熟諳此項技藝可了解，每一種式⑴化合物就可能出現十六種不同光學異構型。本發明之範圍涵蓋式（I)每一種化合物及其每一種異構物’無論單獨或與其他異構物形成混合物，及此等異構2物I所有混合物。宜呈R組態，接zl之氮呈s组悲jW主R或s組態，接z2之氮呈R或s組態。較佳者， W主R組態，接Z1之氮呈S組態，W2呈S組態，接Z2 之氮主R或s組態。最佳式⑴化合物，其中wl呈r組〜 W呈S組態’接Z1之氮呈S組態，接Z2之氮呈R

505635 A7 B7 五、發明説明（組態。特別佳之式（I)化合物包括： (z)·2-氯 _4-{3_(is，2r)-6,7_ 二甲氧基 _2·甲基小(3,4 5_ 三甲氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2-異 4 P林基]丙基}小{3_ { (1r，2S)_6 7•二甲氧基-2_甲基-l-[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]4,2,3,4-四氫異喹啉基}丙基} -2- 丁烯二酸酯二氯化物， 2.2- 二氟-4-{3-[(lS，2R)_6,7-二甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧秦基）-1，2,3,4-四氫-2_ 異 4 琳基]丙基} {3r{(lR，2S)-6,7- 二甲氧基-2-曱基_l-[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]_ι，2,3,4·四氫-2_異4淋基}丙基} -丁燒二酸醋-二氯化物，· (Z)-4]3-[lS，2R)_6,7-二甲氧基-2-甲基 _1-(3,4,5-三曱氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2-異口奎琳基]丙基} -l-{3-{(lR，2S)-6,7-二曱氧基 -2-曱基-l-[(3,4,5-三甲氧苯基）曱基卜1，2,3,4_四氫-2-異喹啉 } 基}丙基} -2_氟-2- 丁缔二酸g旨二氯化物，及經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.2- 二氟-4-{3-[(lS，2R)-6,7-二甲氧基-2-甲基小（3,4,5-三甲氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基]丙基}-1-{3{(111，23)-2-曱基-6,7,8-三甲氧基-l-[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4_四氫 -2-異喹啉基}丙基} 丁烷二酸酯二氯化物。由於本發明化合物之藥理活性在陽離子部分，因此陰離子A；之重要性相對減小。但爲治療起見，較佳者爲化合物之醫藥上可接受者。醫藥上可接受之陰離子包括―磁離支二甲磺酸根，甲苯磺酸根，溴離免鹽，氯離子，赢釀氫. 根，硫酸根/2，磷酸根/3 ，磷酸氫根/2，醋酸根，苯甲續酸根，琥珀酸根/ 2 ，馬來酸根。莕磺酸根及丙酸根。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 505635 kl B7 五、發明説明（6 部 t 央標準局消 # 合作社印 t 醫藥上可接受之鹽類及不可接受之鹽類可用於分離及/或純化本發明化合物。不可接受之鹽類亦可按習知技藝轉化爲可接受之鹽類。式⑴化合物於手術，氣管插管或電擊治療時作爲神經肌肉阻制劑。藥物可非經腸式投藥，例如肌内或靜脈注射溶液。本發明因此亦提供一種使哺乳動物肌肉鬆弛之方法，包括對哺乳動物投與有效阻制神經肌肉劑量之式⑴化合物。每一患者所用劑量不同，但使哺乳動物癱瘓之一種適當靜脈注射式（I)化合物之劑量爲001至5〇亳克/公斤體重，最佳劑量爲0.02至0.5毫_克/公斤體重，上述數據係根據活性成份之二陽離子重量計算。肌内注射劑量爲瘵脈用量之二至八倍。另一方面，本發明提供醫療用式⑴化合物，在手術中或氣管插管時，謗使神經肌肉阻制。本發明亦提供式⑴化/合物用於藥物製造上之用途，用於謗導哺乳動物，包括人類之神經肌肉阻制。雖然式⑴化合物可呈鬆散之活性化合物投藥，但較適方式爲主非經腸式之藥劑碉配物。因此，本發明提供—種醫藥調配物，其包含如前所述式(I)化合物，及醫藥上可接受之載體。 .，當醫藥調配物非經腸式投藥時，調配物可呈水性或非水性落欣或混合液體；可含有抑菌劑，抗氧化劑，缓衝劑，或其他醫藥上可接受之添加劑。或者化合物可呈冷凍乾燥，固體，加水（注射用）或葡萄糖液或食鹽水再調製。此類調 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 d I— I I - ml· I— - 505635 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7 五、發明説明（7 ) 〜--- 配物通常呈單位劑型如：安瓶或可棄式注射瓶，亦可呈多劑I型，如瓶裝供取出適當劑量之用。所有此等調配物均須無菌。 = 成人（150磅或70公斤）達神經肌肉阻制作用之適當劑量爲〇·5至150毫克，較適者爲3 5至5〇毫克，本發日物可視需要在前述去極化劑投服前或後（但不同時）投藥。因此，投與人類之合適非經腸式製劑最好於多劑量瓶中包含〇·1至20毫克/毫升式⑴化合物溶液。簡單且較佳調配物爲含式⑴化合物之水或葡萄糖液。其製法爲使化合物溶於無熱原、-無菌水或含葡萄糖液之水中，添加或不加防腐劑，溶液消毒。或者，可將無菌之化合物於無菌條件下，溶於無發熱原，無菌之水或無菌葡萄糖液中。特佳之調配物pH値約2.0至5.0。式⑴化合物亦可呈葡萄糖液或生理食鹽水之點滴投藥/，例如·滴注式林格（Ringer)液。化合物亦可於其他溶劑中投藥（通常爲溶劑與水混合液）如醇，聚乙二醇，及二甲亞颯。其亦可呈溶液或懸浮液經肌内注射（或有需要呈點滴）。説明除非另外説明，否則式中Y，Xh及A-如上述式⑴之定我。W相當於式⑴之W1及W2，z相當於式⑴之zl及 2 1 Z，xh及Xh2相當於式⑴之Xh，除非另外説明，否則τ代表經基或自離子。，本發明另—方面爲製備式⑴化合物之方法。將式（I)化 —-— -——- - — -10 - 本纸張纽顧 ) Λ4^( 21^^-— - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

'1T 505635

CG 2 kl 五、發明説明（8 ) 合物之製法爲由2當量式（πΐ)化合物·· 、'/V,龙 w 、(ch2)3〇h Ϋ (CH^r^ (III) \、〇CH3 ' · / * CH3° 〇CH3 其中Y爲氫或曱氧基；Z爲甲基；w爲碳；η爲ο 1;及Α爲醫藥上可接受之陰離子；〇與，1當量式（VII)化合物在非貲子性溶劑中反應：

Xh 或

{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J

'COT toc- -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VI!) 式（ΠΙ)化合物與式（VII)化合物之適當偶合法爲由、酸或二醯基氯衍生物（其中Τ爲羥基或卣離子，例如·又與2當量式（ΠΙ)化合物於一種氣化有機溶劑中，在常、南溫下混合。地本發明另一方面提供另一種製備式⑴化合物之方法。 ⑴化合物之製法可由二種不同化合物與一當量式（νιι)化物偶合。此類反應之較佳進行方式爲於氯化有機溶劑中備含二種等莫耳之不同式（1„)化合,物之莫耳溶液，添加當量（VII)之二醯基氯衍生物（例如·· τ爲氯）。此技術產 ______________-11 - Μ氏張尺度適用中關家標準（CNS ) Α4規格（21QX 297公幻 C1)或 - II 1 1 · 式合生

• HI H

m ! - - I 505635 Α7 Β7 五發明説明（9 種不同式（I)之統计混合物（不計立體化學性及連接物之區域取向化學），i此混合物之主要成份，㉟常爲含有兩個不同首部基團之_化合物，gp^(I)混合首部化合物。以層析技術可分離此類中_或多個化合物。其後，以般離子父換技術引進醫藥上可接受之抗衡離子认·）。式 (ΠΙ)化合物，其中n爲〇，爲製備式⑴化合物之新穎中^ 物，亦代表本發明另一方面。 / 式（III)化合物可依兩種一般方法製備，其形成本發明另一方面。第一種方法由式（V)化合物（如本文定義）： ch3〇、 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裴·

CKO • N+ 2 、丫十(CH2)n (V) 訂

-OCH CK〇

OCK 及n爲0或經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Y爲氫或甲氧基；z爲甲基爲碳 1 ’經式（VIII)化合物（如上文定義）季铵化： a(ch2)3〇h (VIII) 其中(VIII)中取代基A爲適當脱離基（例如：其中A爲J Br ci，〇S〇2Me，〇S〇2PhCh3)，且相當於陰離子Α-;視需要將所得式（III)化合物中之陰離子（Α_)依習.用離子交換技術轉 -12 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公漤）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --— ~~— ____B7 五、發明説明（10) ~~ - 化成另-種陰離子⑹。式（v)化合物與式（νιπ)化合物之反應最好在極性非質子性溶劑中，於碳酸納存在下於高溫下進行。此方法所製之式㈣化合物爲順/反式立體異構物 ι混合物，可由層析技術分離㈣之順/反式異構物，並中順式及反式係指附接W之芬族相對於附接Ν之燒醇基之空間位置。製備式（III)化合物之第二種方法、、+ 々忒，步及式（ix)兩性離子化合物（如本文定義）之醇解或水解作用。 ch3〇 ch3〇其中γ爲氫或曱氧基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . Υ Y、(ch2)3〇s〇3·(IX) •-OCH. ch3〇〇ch Z爲甲基；ψ爲碳及n爲〇或式（ix)化合物之醇解作用可於任何合適之醇中，於礦物酸存在下進行；最好在氣化氫之曱醇溶液中，於常溫下反應。式（IX)化合物之製法爲由式（v)化合物與式㈣之環硫酸酯之季銨化反應。· 衣瓜V。°〇 (ch2)3

、11 505635 A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（11 ) 式（V)化合物與式（IV)化合物之反應最好於極性非質子性各劑中’在向溫下反應。依此方法製備之式（IX)化合物爲順/反式異構物混合物，但式（IX)化合物之順/反式混人物可由式（IX)化合物之反式異構物進行選擇性結晶分離。式（IX)化合物之反式異構物進行選擇性結晶法宜在極性非質子性溶劑中進行如乙腈或丙酮。本方法爲製備式（111)化合物之較佳方法’尤指製備式（III)化合物之反式異構物，其中烷醇支鏈[(CH2)3〇H]及苯基（n=0)或苄基（ή：^)等取代基在空間上互呈反式。式（IX)化合物爲新穎中間物，且代表本發明另一方面。本發明另一方面包括一種製備式（I)及（H)之化合物之新方法。製備式（I)化合物之方法涉及由式（II)化合物與式（hi) 化合物偶合， CH3〇 ch3o /-och3 (II) // CH3〇’ bcH3 其中τ，爲羥基或鹵離子；γ爲氫或曱氧基；2爲曱基； w爲碳；η爲〇或Ϊ，h爲1或2 ;及Α爲一醫藥上可接受之陰離子。 . 進行此類反應時，最好由式（III)化合物與式（11)之酸或酿基氯衍生物（其中T爲羥基或自離子，例如：α)在氯化有 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210、乂 297公漦) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 505635 A7 B7 五、發明説明（l2 機溶劑中，在常溫或高、恤下進仃加成反應。式（II)化合物 t醯基氯衍生物（例如：其Λ 丹Τ Τ馬Cl)可由式（π)化合物之相應叛酸（例如：其中τ邕 · 、τ 馬0Η)依熟知此項技藝者習知之方法製備。 4 式⑼化合物（例如：其中丁爲ΟΗ)之製法爲式（VI)(如本又定義）化合物與式（1职匕合物進行開環反應。

(VI) ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製此類反應最好由式㈣及（VI)化合物於氯化有機溶劑中，在常溫或高溫中混合。如有需要，可添加觸媒如：咪唑，促其進行此類反應。繼此方法後依習知離子交換技術.，引進醫藥上可接受之陰離子八、式（VI)化合物（例如：父/爲 C1或F)之鹵化環酸酐與式（111)化合物之開環作用可選擇性生成式（II)化合物（例如：χ爲C1或F，T爲〇H)。此等反應中，（III)之羥基優先與式（ VI)化合物鄰近鹵原子之裂基反應。此方法爲製備式⑴之混合首部化合物之較佳方法。式（Π)化合物爲製備式⑴化合物之新穎中間物，且代表本發明另一方面。本發明另一方面提供轉化式（II)化合物成爲另一種式（11) 化合物之方法。製備式（nb)單鹵化烯二酸酯類（例如：又爲C1或F，h爲1)之方法： 15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公I ) 、11 505635 A7 B7 五、發明説明（13)

A

CH.O z N+ ▼、(ch2)3 (CH2)n 6

COT OCH, (lib) CH,0 OCH. 涉及消去式（IIa)連位二鹵化烷二酸酯（例如〆X1與X2分別爲C1或F，τ爲輕基或鹵離子，h爲1)之氫化鹵（HX2):

-OCH. (Ha) ch3〇 OCH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員Η消費合作社印製製備式（Ila)化合物時，由式（m)化合物與式（VIa)化合物 (X=Br，Cl，F 及 h 爲 1 )反應：

Xh xh (Via)- 此類反應最好由式（ΠΙ)與（via)化合物於氯化有機溶劑中，在常溫或高溫下混合。如有需要，化合物可添加觸媒 d如咪峻來促進此等反應。然後以習知之離子交換技術引進醫藥上可接受之抗衡離子（Α·)。 -16

本紙張尺度適用^^票準（CNS 505635 A7 五、發明説明（I4 式（11a)化合物轉化成式（nb)化合物之方法主要以過量三胺，如三乙胺，在0。(：之極性非質子性或氯化有機溶嗰中處理（Ila)。此消去方法中，（IIa)中與酯羰·基氧相連氫原子（酯羰基之α位置）被選擇性消去。生成之式（lib)化合物可依本文所述之方法轉化爲式（I)單鹵化烯二酸酯。本發明另一方面提供一種使式（I)化合物轉化爲另一種式 ⑴化合物之方法。式（lb)單鹵化烯二酸酯之製法：第 CH3〇._v CH，〇 ·.· ,'V. 、、丨 Ιί ; ζ 丨丨 Ν+ ·:厂〆、(ch2)3,〜 Y 〇 A' Z2 、、〇ch3 'OCH, .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ... v — 〇CH3 (lb) CH3〇〇CH. CH,0

、〇CHU

、1T CH，〇可由式（la)(付接同一碳上之二鹵化淀二酸酯（例如：x爲Cl 或氟，h爲2 )消去氫化鹵（ΗΧ)。 CH3〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CHqO* ... A"Υ Ί z1 ' I + 、、！、W (CH2)3 υ -i: '、：〇，一 Ν:λΛ, γ π W . __ ζ2 ； ΑΧ 〇〇 χ , y _ *(CH2)3ki+ ‘〇CH3 (la)

CH3〇 OCH CH,〇 OCH3 OCH〇〇CH3 式（Ia)化合物上消去HX之方法最好使用在極性 17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 29*7公趁） 505635 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（l5 ) 非質子性溶劑中如二甲基甲醯胺，於常溫下進行。式（1)混合首部單自化丁烯二酸醋（例如：X爲α或氟， h爲υ時，會出現區域異構物之1:1混合物。但當依該方法，由式（Ia)化合物轉化爲式⑽或將式㈣化合物轉化爲式（nb)時，所合成之式⑴單由化丁烯二酸醋（例如：χ爲 B'C1’ F ’ h馬1 )則呈I純區域異構物。因此，後兩項製法爲製備式⑴混合首部單自化丁晞二酸（之較佳方法。式（I)及（II)之晞二酸醋衍生物可呈£與z幾何異構物存在；但式(I)單南化丁晞二酸酯類似物較宜呈•化富馬酸酯形式存在，使兩個自旨之羰基互-呈反式。式⑴化合物亦可呈非對映異構物混合物，或採用—般技術如層析法自混合物中分離一種或多種非對映異構物。式（IV)，（V)及（VI)化合物，（領）之二醯基氯衍生物及式 (vm)化合物均可得自商品取得，或按文獻有關同樣或,結構相似化合物製法製備。（v)之純對映異構物可自公開之不對稱&成法已知$用分離技術或對掌性製備HPLC取得。實驗熔點末加校正所有試劑未經純化即使用。分析級高效液相層析法（HPLC)使用一支4 X 250毫米，5μ ，Si60 UChrosorb管柱（Ε·默克公司，丹姆城，德國），流速爲j 6 毫升/分。流動相包括含0.25毫升甲磺酸/公升之〇_25%甲醇（MeOH)二氯甲烷（CHsCh)混合物，。中壓液相層析（MPLC) 分離法使用兩支Porasil 15-20u濾蕊（瓦爾特/微孔，米爾 ____________- 18 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） (请先閱讀背面之注意«項存填寫本貢) 訂 d. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505635 五、發明説明（16 福，美國）以含0.25毫升甲磺酸/公升之0-20% MeOH/CB^Cl2溶離。所有產物之質子核磁共振光譜（iNMR) 均與所提出之結構相符。正離子噴射電化噴霧質譜（MS)以 m/z (帶雙正電荷離子，相對強度）表示，元素分析由喬治亞州諾克羅斯市大西洋微分析化驗室操作。氯化富馬醯基氣依已發表之方法（M.阿克塔（Akhtar)， Ρ·Ν.波手（Botting)，M.A.柯恩（Cohen)，Tetrahedron 1987，43, 5899-5908 )製備。 - 3,4-二氫異喹啉衍生物之製法係由相應之醯胺與磷醯氯作用進行必斯勒-納比拉斯基（Bishler-Napieralski)環化反應 (K.W.惠菜（Whaley);哥雲達利（Govindachari) Org. Reactions 1951，6, 74-150)。消旋性-1，2,3,4-四氫異喹啉衍生物之製法係由其3,4-二氫異喹啉前驅物經氫硼化鈉/甲醇還原而得，1，2,3,4-四氫異喹啉衍生物之N-曱基化反應係使用/甲酸/甲酸反應完成（A·卡魯齊勒（Kaluszyner) ; A.B.加倫 (Galun)，J· Org· Chem. 1961，26, 3536-3537)反應完成。下列原料之製法係由其相應之3,4-二氫異喹啉類依 Noyori等所述方法進行消旋性催化氫化（N.馬津Uematsu， Α·冨士（Fujii)S.橋口（Hashiguchi)，Τ·碇屋（Ikariya) ; R.野寄 Noyori; J. Am· Chem· Soc. 1996, 118, 4916-4917)，然後進行 N-甲基化反應，製得； (lR)-6,7-二甲氧基-2-甲基-l-(3,4,5-三甲氧苯基）-l，2,3,4-四氫異4 TT林；， (lS)-6,7-二甲氧基_2·甲基小(3,4,5-三曱氧苯基）-1，2,3,4-四 ___- 19- 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A^^Y210x 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 4 505635 Α7 Β7 五、發明説明（17 ) *~^ 氫異峻淋。下列原料之製法係由3，4-二氫異4淋衍生物依白羅希等所述（Α·白羅希（Br〇ssi)，S.泰得（Teitel)HelV.Chiin.ACta 1973,54 1564-1571 )進行傳統之解析法，然後進行N_甲基化反應製得： (lR)-6,7-二甲氧基_2·甲基+(3,4，孓三曱氧苯基），扣四異p奎琳及 (lS)-6,7- 一甲乳基_2•曱基-l-(3,4,5-三甲氧苯基）_ι，2,3,4-四氫異P奎琳。下列原料係由其相應之消旋之混合物依史瓦寧根等所述 (Swaringen et al·美國專利第 4,761，418 號，1988 年 8 月 2 日）進行傳統之解析法，製得： (R) -(-l)-5L甲氧基曱基罌粟驗； (S) -(+)-5'_甲氧基甲基罌粟鹼；及， (1R)·2-甲基―6,7,8·三曱氧基小（3,4,5_三甲氧苯基）肀基 -1，2,3,4-四氫異卩奎啦。合成實例1 ⑷（1SJR)及（1S，2S)-6,7-二甲氧基 (3_ 羥丙基）士 f 蓁 -l-(3,4,5-三曱氧苯基）-1，2,3,4-田氫異喹啉氯化物於含 (lS)-6,7-二甲氧基_2_甲基-1- ( 3,4,5-三甲氧苯基）心四氫異喹啉（56.0公克，0.15莫耳），碘化鈉（45〇公克，〇3〇莫耳），碳酸鈉（4.0公克，0.038莫耳）及丁酮（6〇〇毫升）混合物中添加3-氯丙醇（25.0毫升，，28:3公克，〇 30莫耳），懸浮液於氮氣中迴流加熱1 8小時。溶劑蒸發，殘質 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（210X297公t) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本to 【装· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505635 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 溶於水中，並以醋酸乙酯（ET〇Ac)洗滌。水相與〇謂以樹月曰1 X 8 50 ( 1 ·0公升）攪拌，過遽並經氯化納飽和。水性混合物以氯仿（CHCU)萃取，合併之有機相脱水後，濃縮，經得到白色固體之（1S，2R)及（1S，2S) 3:1混合比之標題化合物（69.5 公克，收率 99%) ; MSm/Z 432 (M+，9)。 (b) (1R，2S)·及（1R，2R)_6,7_二甲氧基_2_ (弘羥丙基卜2_甲基 -1-[(3,4,5-二甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫異喹啉氯化物。由（R)-(-)-5·-甲氧基甲基罌粟鹼（23 5公克，61 〇毫莫耳）依一種步驟生成黃色吸水性2.3:1混合比之(1R，2S>及（1R，2R)_ 標題化合物（31.5公克，10〇ό/❻收率）。異構物由MpLC (l2%MeOH/CH2Cl2，〇·25毫升曱磺酸/公升）分離。少量 (1R，2R)異構物先被溶離。合並適當溶離份，與共蒸發排除大部分甲醇。其餘CHCL溶液以1:1鹽水/Η"洗滌，脱水並濃縮，得到黃色吸水性（1R，2S) 一標題化合，物 (1〇·4公克，35%收率）及（1R，2R) 一標題化合物（3 7公克， 13 /〇收率）。MS (各異構物）m/z 446 (M+，100)。 ⑷（實例 1·01)(Ζ)-2-氯-二甲氧基-2_ 曱基 -l-(3,4,5-三甲氧苯基）β1，2,3,4_四氫·2_異喹啉）丙基}4」3_ {lR，2S)-6,7-二曱氧基-2-甲基-卜(3,4,5-三曱氧苯基）甲基] -1，2,3,4-四氫-2-，、異喹啉基}丙基1 丁烯二酸醋二氯化物及 (Z)-2-氣-4-{3-[(18,211)-6,7-二甲氧基-2-曱基小(354,5-三甲氧苯基）-1，2,3,4·四氫-2-異口奎啦基} •丙基二甲氧基1曱基小[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]四氫·2_ 異喹啉基}丙基} -2- 丁烯二酸酯二氯化物（1:1)。 __________________ - 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐) '~—-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣. 、11 505635 A7 B7 i、發明説明（19 ) 在得自步驟⑷之反應混合物（2.4公克，5.1毫莫耳）及步驟（b)之（1R，2S)-異構物（2.34公克，4.9毫莫耳）之1，2-二氯乙烷（DCE)(30毫升）溶液中，添加氯富馬醯基氯（〇·83公克，4.4毫莫耳），並在室溫（rt)攪拌18小時。蒸除溶劑，其餘殘質以MPLC ( 5_20% MeOH/CH2Cl2，0.25毫升甲磺酸/ 公升）純化。合併適當溶離份，與CHC13共蒸發排除大部份MeOH。所剩CHCI3溶液以i:i鹽水/水洗滌，脱水並濃縮。經冷凍乾燥後，得到白色固體1:1混合比之標題產物 (〇·70 公克，15% 收率）；MSm/z 496(M2+，100)。類似合成實例1之方法，製龠下列化合物： (實例 l.〇2 ) (Z)-2-氯-1-{3_[1R，2S]_6,7-二甲氧基-2-甲；^-1_ (3,4,5-二甲氧私基）-1，2,3,4-四氫-2-異p奎琳基}丙基} _4-{3_ {(lR，2S)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基] -1，2,3,4-四氫-2-異口奎啦基}丙基_2-丁烯二酸酯二氯化物及 (Ζ)-2-氯-4-{3-(lR，2S)-6,7-二曱氧基-2-曱基-1- ( 3,4,5-三甲氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2-異 p奎淋基]丙基卜{ 3_{(1R，2S)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1- [(3,4,5-三甲氧苯基）甲基卜m心四氫 -2-異p奎淋基}丙基} -2- 丁烯二酸酯二氣化物（1:1) MS m/z 496 (M2+，100)。 (實例 1·03) : (Z)-2-氯-1_{3-(1S，2R)_6,7-二甲氯基-2-甲基-1-(3,4,5-二甲氧本基）-1，2,3,4-四氫-2-異。奎啦基）丙基}_4-{3-{(lR，2S)-2-甲基-6,7,8-三甲氧基·1_{(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]-I，2,3,4*·四風?奎ρ林基}丙基} -2- 丁烯·二酸g旨二氯化物及（Z)-2-氯-4-{3-[(lS，2R)-6,7-二甲氧基-2-甲基小(3,4,5-三甲 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505635 Α7 ___ ______ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（2〇 ) 氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2-異喹淋基]丙基}-l-3-(lR，2S)-2-甲基 -6,7,8-三甲氧基_1-[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]四氫 -2-異喹啉基}丙基-2-丁烯二酸酯二氯化物（1:1) MS m/z 511 (M2+，1〇〇) 〇 (實例 1·04) : (Z)_2-氯-1]3-(1反，23)-6,7-二甲氧基-2-甲基-レ ( 3,4,5- 二甲氧表基） _ι，2,3,4_ 四氫 -2_ 異 4 淋基] 丙基 } -4-{3-{(lR，2S)-2-甲基-6,7,8_三甲氧基-l-[3,4,5_4甲氧苯基]甲基 -1，2,3,4-四氫-2 -異4 P林基}丙基} -2- 丁缔二酸酯二氯化物，及（Z)_2_ 氯-4-{3-[(lR，2S)-6,7-二甲氧基-2-甲基-l-(3,4,5- 三甲氧苯基）-l，2,3,4-四氳-2-莫喹啉基]丙基}小{3_(1R，2S) -2-甲基·6,7,8-三甲氧基三甲氧苯基）甲-基] *4,2,3,4-四氫-2-異峻p林基]丙基} _2_ 丁烯二酸醋二氯化物 (1:1) MS m/z 511 (M2+，22)。 / 合成實例2 (方法A) (a) (2R*，3R*)-2,3·二氯琥拍酸酐取含馬來酸酐（10.6公克，108毫莫耳）及過氧苯甲酸（5亳克，0.02毫莫耳）之250毫升CHCl3溶液，經氯氣飽和，所得鮮黃色溶液在室溫攪拌5_小時。以氮氣吹去殘餘氯氣，反應混合物部分濃縮。經過濾得到四批白色標題化合物產物固體（11.9公克，65%收率），熔點90-92 °C。 (b) (Z)-2-氣-1{3-{(1R，2S)6,7-二曱氧基-2-曱基+ [(3,4，％一甲氧豕基）甲基]_1，2,3,4_四氫-2…異p奎p林基}丙基卜氫丁烯二酸酯單氯化物。 ____ -23- 本纸張尺度適用ϋ高家標準（CNS ) Λ4規格(210X297公釐1 " -— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝‘ 、11 4 505635 kl B7 五、發明説明（21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製取含合成實例1 ，步驟b之（1R，2S)標題產物（3·5公克， 6.10宅莫耳）及步驟⑷產物（1.7公克，ιοί毫莫耳）之dce (38毫升）及乙腈烷（MeCN)(2毫升）溶液在室溫下授拌一夜。混合物經濃縮後，所剩固體以EtOAC研磨並溶於 MeCN (25耄升）中。於〇下，滴加含ι，8·重氮二環[5 4 〇] 十一碳-7-烯（DBU)(1.68公克，11.0毫莫耳）之MeCN(6毫升）溶液’在冰浴溫度下攪拌反應混合物』小時^蒸除.溶劑後，將所剩固體溶於CHCl3 (150毫升）中-，以含甲續酸 (4毫升/公升）之2:1鹽水/水及鹽水洗滌此溶液。有機層脱水後濃縮，得到泡沫狀產物〔2.6公克，69%收率）：MS m/z 578 (M+，1〇〇) 〇 - (c)(貝例 2.01 ) 氣 _4-{3_[(lS，2R)-6,7-二甲氧基 _2-甲基-l-(3,4,5-二甲氧苯基）4,2,3,4-四氫-2-異卩奎琳]丙基卜l {3-[(lR，2S)-6,7_二甲氧基冬甲基+㈦，4，^三甲氧苯基）/甲基]-1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基}丙基-2- 丁烯二酸酯二氯化物0 . 滴加含草酿氯（36毫莫耳）於CHAl2 (1S毫升）溶液至含步驟 b產物（2.22公克，3.61毫莫耳）之dCE (25毫升）溶液中。反應混合物在室溫下攪摔1小時後，迴流加熱5分鐘。在眞空下除去過剩·草醯氯，所產生之泡沫物溶於DCE ( 15亳升）中’添加含合成實例1 ，步驟a產物混合物（2.〇公克’ 3.58毫莫耳）之DCE溶液（5毫升），在室溫下攪拌— 夜。番除落劑後，合成實例1步驟c所述，以MPLC純化。冷凍乾燥後得到白色固體標題產物（731毫克，19%收

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 4 505635 Μ ΒΊ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22 率），MS m/z 496 (M+，100)。類似合成實例2之方法製備下列化合物： (見例 2.02) . (Z)-2-氣-4-{3-[(lS，2S)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1_ (3,4,5-二甲氧苯基）-1，2,3,4-四氫_2_異4琳基]丙基}-1-{3_ {(1R，2S)_6,7_二曱氧基I甲基_1_[(3,4,5·三甲氧苯基）甲基） _1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基}丙基卜2_ 丁烯二酸酯二氯化物 MS m/z 496 (M2+，100) 〇 (實例 2·03) ·· (Ζ)-2·氯-4-{3-[(lS，2R)_6,7-二甲-氧基-2-甲基 _1_ (3,4,5_三甲氧苯基）_1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基]丙基} -1-{3-{(lR，2S)-2-甲基-6,7,8-三甲氧基小[(3,4 5_三甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基}丙基卜2_ 丁烯二酸g旨二氯化物 MS m/z 511 (M2+，100) 〇 (實例2.04):(2)-2-氯-4-{3-[(111，28)_6,7-二甲氧基-2-曱基/-1-(3,4,5-三甲氧苯基）-i，2,3,4-四氫_2_異峻p林基]丙基} -i_{3-[(lR，2S)-2-甲基-6,7,8-三甲氧基〜_i-[(3,4,5-三甲氧苯基）曱基卜1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基}丙基卜2- 丁烯二酸酯二氯化物 MS m/z 511 (M2+，100) 〇合成實例3 (方法B ):另一種方法製備實例2·01化合物之方法 (a) I，3-二氧雜IΡ塞嗯2,2-二氧化物在含1，3-丙二醇（50公克，0.65莫耳）之四氯化碳 (CCL〇( 650毫升）溶液中添加亞硫醯氯（57.5毫升，93.7公 _____-25- 本紙張尺度適用中國國家標準（C^S ) A4規格（210X 297公f ) (請先閲讀背面之注意¾項再填寫本頁)

、1T 505635 A7 -—_____B7 五、發明説明（23 ) ~~ '~—-— 克，〇·79莫耳）迴流混合物加熱15 +時。溶液冷卻至〇 °C，以MeCN(650毫升）稀釋，按序添加水合氣化鈿毫克，0.39毫莫耳），過碘酸鈉（21〇〇公克，莫耳）及水（980毫升）。生成之橙色混合物在室溫下攪拌 1.5小時後，以乙醚（扮2〇)(6公升）稀釋。分離之有機層以水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。玢2〇層脱水並經矽膠床過濾。濾液濃縮，殘留油以EtW (5〇亳升）及己烷（1〇〇亳升）處理，存於5 Ό 18小時。過濾沈澱物後得到灰白固體。 (79.0 公克，87% 收率）：熔點 54-56 °C。 WHds，2!^6,7-二曱氧基甲基巧…，4,5.三甲氧苯基） -U，3,4-四氫_2_異峻淋基]丙基硫酸醋 - 取含（1S)-6,7_二甲氧基1甲基+(3,4>三甲氧苯基） -U，3,4-四氫異喹啉（36.8公克，98·6毫莫耳）及步驟⑷產物（23.7公克，171·7毫莫耳）iMeCN(35〇毫升）混合物1 熱至65 C 5小時。混合物冷卻至室溫後，過濾收集所得沉澱物，與MeCN研磨，得到灰白粉末之標題化合物（3.〇公克，60% 收率）：熔點 207-209。(：； MSm/z 534(M+23, 60)， 512 (M+l，30)，432 (M-S03, 100) 〇 (c)(lS，2R)-6,7- 一甲氧基-2- ( 3-輕丙基）_2_ 甲基·5_ 二甲氧苯基）- I，2,3,4-四氫-異卩奎淋氣化物。滴加乙醯氯（35.0毫升，38.8公克，〇·49莫耳）至冰冷之 MeOH(350毫升）中，所得溶液攪拌1〇分鐘。添加步驟b 產物（28.1公克’ 0.05莫耳）反應混合物在室溫攪摔6小時。小心添加過量NaHCCb中和溶液，固體經寅式鹽層過 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ”裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 505635 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（24) 濾，蒸發濾液後，殘質溶於CHC13，所得固體經寅式鹽層過滤，並以CHC13洗滌。遽液蒸發，所剩殘質溶於水後，水溶液經氯化鈉飽和。水相以CHC13萃取，有機層脱水及濃縮，得到吸水性白色固體標題產物（25.〇公克，98〇/〇收率）；Ms m/z 432 (M+，100)。 (d) 3-{(lR，2S)-6,7_ 二甲氧基-2-甲基-1_[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫-2-異4 p林基）}丙基-i_硫酸鹽。由（1R)-㈠-5’·甲氧基甲基罌粟鹼（52·6公克，〇13毫莫耳）進行步驟b處理。生成物與丙酮研磨，生成灰白色粉末標題產物（49.3 公克，69% 收率）「熔點 191-193 °C Ms m/z 526 (M+l，100) 〇 - (e) (lR，2S)-6,7-二曱氧基-2-(3-(樂丙基）_2_ 甲基小[(3,4,5- 二甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫異p奎啦氯化物。由步驟d產物（54.5公克，，0.10毫莫耳）依步驟c處理< 得到吸水性白色泡沫狀產物之標題化合物（5〇 7公克， 100% 收率）；MS m/z 446 (M+，100)。 (f) (Z)-2-氯 _1-{3_{[ir，2S]-6,7_ 二甲氧基 _2_ 甲基 4-( ( 3 4 5- 三甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基}丙基}氫-2_丁烯二酸酯單氯化物。取含步驟e產物（15公克，31·1毫莫耳）及合成實例2步驟 a產物（6.4公克，37毫莫耳）之CH2C12(5〇毫升）溶液在室溫下攪拌一夜。反應混合物以CH^Cl2 (150毫升）稀釋，冷卻至-20 C並滴加三乙胺（18.2毫升，，130.4毫莫耳）反應混合物回溫至〇。〇，添加CHCI3 ( 200毫升）並以含甲續酸（4 _ _27_ 本紙張尺度適用中國( & ) Α4ϋ(別幻97公潑) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4 505635 A7 五、發明説明（25 ) ~- 毛克/笔升）< 2:1鹽水/水洗滌。分離CHCl3層，合併水相，以氯化鈉飽和，以濃鹽酸（HC1)(9毫升）酸化，並以 chci3回萃取。合併CHCl3層脱水後，濃縮，所生成泡朱物與以EhO研磨，過濾收集褐色固體之標題化合物（16 3 公克，86%收率），光譜數據與合成實例2，步驟b之產物一Sic 〇 (g)(實例 3·〇1 ) (Z)-2•氯 |{3-[(13,21^6,7_ 二甲氧基 1 甲基-1-(3,4>三甲氧苯基）_u，3,4_四氫1異喹啉基]丙基卜卜 {3-{(lR，2S)-6,7_二甲氧基_2_甲基+{(34,5_三甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫1異喹啉基}与基卜孓丁烯二酸酯二氯化物。 _ 取步驟f產物（7.0公克，n.4毫莫耳）以草醯氯處理，再依合成實例2 ,步驟c所述與步驟c產物（6·62公克，ιΐ9 笔莫耳）反應。反應混合物濃縮後，所得物質如合成實，例 1，步驟C所述所得物質以MPLC純化，冷康乾燥後，得到白色固體標題產物（8·7公克，72%收率）；光譜數據與合成實例2，步驟c所得標題產物一致。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事•項再填寫本頁} 合成實例4(方法C)另一種製備實例2 〇1或3 〇1化合物之方法 (a) (Ε)-2-氯-H3-{(1R，2S)-6 7-二甲氧基 | 甲基+[(3,4 5· 三甲氧苯基）甲基]·4,2,354-四氫_2一異喳啉基}丙基）氫士丁烯二酸酯單氯化物。 . 於-15 °C下，在得自合成實例3 ，步驟·. e之產物（Μ公克，5·2毫莫耳）與咪唑（0.35克，52毫莫耳 -28- ⑽635 kl -________ B7 五、發明説明（26 ) ~-- (請先閲讀背面之注意事'項再填寫本頁) 愛升）溶液中添加含氯馬來酸肝（0·69公克，5.2亳莫耳）之 ( 1 〇毫升）溶液。十分鐘後，混合物以CHCU稀釋，經含甲磺酸（4毫克/毫升）2:1鹽水/Ηβ洗滌。再以鹽水洗務有機層，並脱水，蒸發後，得到吸水性黃色固體標題化合物產物；MS m/z 578 (Μ+，100)。 0>)(實例 4·01 ) (Z)-2-氯冰{3-[(lS，2R)-6,7_ 二甲氧基 1 甲基-1-(3,4,5-三甲氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基]丙基}_ 1· { {(1R，2S) _6,7_二甲氧基_2_甲基小[(3,4,5、三甲氧苯基）甲基卜1，2,3,4-四氫-2-異4琳基}丙基卜2- 丁缔二酸醋二氯化物。 - 取含步驟a產物（198毫克，0.32毫莫耳），草醯氯（281微升，3.2毫莫耳）及二甲基甲醯胺（DMF)(1滴）之CH2ci2 (4 耄升）溶液迴流加熱2小時。混合物與CH2C12共蒸發並眞空乾燥。殘質溶於DCE (5毫升）中，添加合成實例1 < 步驟a之產物混合物（300毫克，0.64毫莫耳）並在室溫下擾拌1 8小時。溶劑蒸發後，粗物質依合成實例1 ，步驟經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c所述純化。冷凍乾燥後，得到白色固體產物（8〇毫克， 23%收率）；光譜數據與合成實例2，步驟^產物一致。類似合成實例4之步驟製備下巧化合物： (實例 4.02 ) (Z)-2-溴-4-{3_[(lS，2R)-6,7_ 二甲氧基 _2_ 曱基 -1-(3,4,5-二甲氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2_異4琳基]丙基}-1«· { 3- { (1R，2S) _6,7_二甲氧基-2-甲基+ [ (3Λ5_三甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫-2-異ρ奎琳基}丙，基丨_2_ 丁烯二酸醋二溴化物。Ms m/z 518 (Μ2+，1〇〇)。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 505635 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（27 )合成實例5 (方法A)(a) 2,2-二氟琥珀酸酐取含2,2-二氣玻拍酸（1.15公克’ 7 46毫莫耳），亞硫醯氯 (4毫升，20.6耄莫耳）及苯（4毫升）之混合物迴流加熱25 小時。混合物經過遽’濾液濃縮’得到油狀標題產物，放置時會結晶（838毫克，6·16毫莫耳，μ%收率）。(b) 2,2-二氟-l-{3-{(lR，2SR)-6,7_ 二甲氧基甲基小 [(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫異峻琳基}丙基卜氫-丁烷二酸酯單氯化物。取含合成實例1 ，步驟b之2:3··1產物混合物（27公克，5· 60毫莫耳）及步驟a產物（838毫克，6.16毫莫耳）之f>CE (80毫升）溶液於室溫下攪拌一夜。蒸發溶劑後獲得 (1R，2S)-及（1R，2R)-標題產物之2.3:1混合物，爲黃色吸水性 j 固體（3.5公克’5.60毫莫耳，1〇〇%收率）；]^8 111/2 582 (1^1+ 70)。 ⑷（實例 5.01 ) 2,2-二氟-4-{3-[(lS，2R)-6,7-二甲氧基甲基-1-(3,4,5三甲氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2-異p套琳基]丙基}1_ {3-{(lR，2S)-6,7-二甲氧基-2-曱基小[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫-2-異p奎啦基}丙基} -2- 丁燒二酸自旨二氯化物〇，，彳取步驟b產物混合物（2.0公克，3.24毫莫耳）以草醯氯處理，再與合成實例1 ，步驟a產物混合物（1.73克3.10毫莫耳），依合成實例2 ，步驟c反應，反應混合物濃縮，所得物質依合成實例1 ，步驟c所述，進行MPLC純化。 -30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) 505635 kl B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（28 ) " 冷凍乾燥後，產生白色固體之標題產物（466毫克，27%收率）；MS m/z 498 (M2+，1〇〇) 〇合成實例6(方法B)另一種製備實例5〇1化合物之方法。 (a) 2,2-二氟-l-{3-{(lR，2S)-6,7-二甲氧基甲基小[(3 4 5_ 二曱氧苯基）甲基]_1，2,3,4-四氫-2-異峻p林基}丙基丨_氫_ 丁燒二酸醋單氯化物。取合成實例3 ，步驟e之產物（3·〇公克，6.22毫莫耳）依合成實例5，步驟b之類似方法處理。獲得黃色吸水性固體之標題產物（3.21公克，83。/。收率）；光譜數據與產物結構相符。 - (b) (實例 6.01 ) 2,2-二氟-4-{3-[(lS，2R)6,7-二甲氧基 _2-甲基-1-(3,4,5-二曱氧苯基）_1，2,3,4-四氫-2-異喳啉基]丙基}小 {3-{lR，2S)-6,7-二甲氧基甲基-1_[(3,4,5_三甲氧苯基/甲基]-1，2,3,4-四氫-2-異喳啉基}丙基} 丁烷二酸醋二氯化物0 取步驟a產物（3.0公克，4·85毫莫耳）以草醯氯處埋，再依合成實例2 ’步驟c與合成實例1，步驟a產物混合物 (2.44公克’ 4.37愛莫耳）反應。反應混合物經濃縮，所得物質依合成實例·，步驟c所述MPLC純化。冷康乾燥後，得到白色固體產物（1.3公克，37%收率）；光譜數據與合成實例5，步骤c之產物相同。· 類似合成實例6之方法製備下列，化合物： (實例 6.02) : 2,2-二氟 _4-{3_[(lS，2S)-6,7-二甲氧基甲基 -31- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210x 297公f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣· 、11 d 505635 經濟部中央標準局負工消費合作社印製五、發明説明（29 ) -1-(3,4,5-三甲氧苯基）-1，2,3,4-四氮-2-異峻淋基]丙基}-1-{3-{(lR，2S)-6,7-二曱氧基-2-甲基-l-[(3,4,5-三甲氧苯基）曱基 -1，2,3,4-四氫-2-異峻琳基}丙基} -2- 丁燒二酸酯二氯化物。 MS m/z 498 (M2+，100)。 (實例 6.03)(2RS)_4-{3-[(lS，2R)-6,7-二甲氧基-2-甲基-l-(3,4,5-三甲氧苯基）-1，2,3,4_四氫-2-異峻琳基}丙基}-1-{3-{(lR，2S)-6,7-二甲氧基-2-曱基-1_[(3,4,5-三f氧苯基）甲基] -1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基}丙基} -2-氟丁烷二酸酯二氯化物 MS m/z 489 (M2+，55) 〇 (實例 6.04)(2RS)-4-{3_[(lS，2S>6,7·二甲氧基-2·曱基-1-(3,4,5-三曱氧苯基）-ΐ，2,3,4·四氫-2-異喹琳基]丙基} -ί-{3-{(lR，2S)-6,7-二曱氧基-2-曱基-1-[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基] -1，2,3,4-四氫-2-異峻琳基}丙基} -2-氟丁燒二酸酯二氯化 } 物。MS m/z 489 (Μ2+，30)。 · ' 合成實例7 ，另一種製備實例5.01及6.01化合物之方法⑷（實例 7.01) : 2,2-二氟-4-{3-[(lS，2R)-6,7-二甲氧基-2- 甲基-l-(3,4,5-三甲氧苯基）4,2,3,4-四氫士異喹啉基]丙基卜l_{3-{(lR，2S)-6,7-二甲氧基,2-甲基小[(3,4,5-三曱氧苯基}甲基]-1，2,3,4-.四氳-2-異喹啉基}丙基} 丁烷二酸酯二氯化物。滴加純草酿氯（25毫升，0.28毫莫耳）至合成實例6，步驟 a產物（7.0公克，11·0毫莫耳）之DCE ( 150毫升）溶液中。浴液在室溫下攪拌3·5小時。減壓排除溶劑及過多草醯氣本纸張尺度適用中國國-----------— ^羊（CNS ) Α4規格（210X 297公f ) (請先閲讀背面之注意事•項再填寫本頁) 一裝· 、=口 d 505635 B7 經濟部 t 央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（30 於，所剩泡沫物重新溶於DCE (35蒡弁、。％ t 笔升）。添加含合成實例3，步驟c產物類4.7公克，10 〇毫草且、、毛美耳）< DCE溶液 (35毫升）反應混合物在室溫檀拌_夜。蒸發溶劑後，依合成實例1 ’步驟e進行MPLC純化產物^乾燥後得到白色固體之標題產物（5.63公克，53%收率），其光譜數據與合成實例5，步驟c之標題產物相同。類似合成實例7之方法製備下列化合物： (實例7.02) 2,2-二氟邻柳卿以二甲氧^-甲基小 (3,4,5-三甲氧苯基）_ U，3,4_四氫_2_異唆琳基]丙基卜㈠％ {(1R，2S)-2-甲基_6,7,8_三甲氧基：1_[(3,4,5_三甲氧苯基）甲基· 1，2,3,4-四氫-2-異如林基}丙基} 丁垸二酸醋二氯化物。— MS m/z 513 (M2+，100) 〇合成實例8 (實例⑽⑹斗卜眺叫6,7-二甲氧基1甲基L (3,4,5_三曱氧苯基）‘四氫_2_異喹啉基]丙基卜Η、 {(lR，2S)-6,7-二甲氧基甲基+ [ (3,4,5_三甲氧苯基）甲基：1-1，2,3,4-四氫-2-異喹啉基}丙基卜2•氟1 丁二酸酯二氯化物。添加固體碳酸鉀（97毫克，〇.702亳耳）至合成實例7產物 (750 ¾克，0.702,亳莫耳）之DMF溶液（5毫升）中，混合物在室溫下攪拌1小時後過濾。濾液以CHC13 ( 5〇毫升）稀釋，並以1:1鹽水/出0 (PH〜1)·洗滌。有機層脱水，濃縮，殘質與EhO研磨，並依合成實例}，步驟c純化。得到白色粉末產品（404毫克，0.385毫莫耳，52%收率）·· -33- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公釐）

505635 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（M ) MS m/z 488 (M2+，80)。類似合成實例8之方法製備下列化合物： (實例 8.02) (Z)-4-{3-[(lS，2R)_6,7-二甲氧基-2-甲基-(3,4,5-三甲氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2-異峻琳基]丙基}-1_{3-{(lR，2S)-2_甲基-6,7,8-三甲氧基-1- [ ( 3,4,5-三甲氧苯基）甲基-1，2,3,4-四氫-2-異喳啉基}丙基} -2-氟-2- 丁晞二酸酯二氯化物。〜 C54H71N2015C12F5H20 分析計算値：C，55.52; Η; 6.99; 2.40; C1，6.07·實驗値：C，55.52;H，6·96;Ν，2·40;α，6.15。生物活性 · 以α-氣醛糖（80亳克/公斤）及戊巴比妥（1〇毫克/公〜斤）經腹膜内麻醉_ ’見J.J.沙瓦内斯（Savavese) Anesthesia and Analgesia，ν〇1·52，Νο·6，1973 年 11·12 月。在腓骨神經上施用超過最大電壓之矩形波刺激，〇15 Hz。記錄腓·骨前/肌肉所引發之抽搐。以克他命（ketamine) (5毫克/公斤）及戊巴比妥（5毫克/公斤）於肌肉或靜脈注射，麻醉彌猴。以氟烷（〇 25_〇 75%)，氧化亞氮（60%)及氧（40%)之混合物維持麻醉。採用頻率爲 (U5Hz，脈沖長〇.2毫秒之矩型波，以超過最大電壓刺激共通之腓骨神經.。…經由伸指肌肉之腱部記錄抽搐情況。所有動物之氣管均插入導管，控制排氣量爲i2_i5毫升/ 公斤，每分鐘呼吸18_24次。未接受吸入麻醉劑之動物呼吸室内空氣。左股骨靜脈及動脈分別經導管投藥，並記錄，依表1中之式I化合物進行靜脈注射。EDs 動脈血壓 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝· 訂 4 ;95 505635 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 ) 値，即使95%抽搐反應受阻制時所需之式（I)化合物劑量示於表1。未記載特定參變數之試驗編號表示未取得數値。表1.彌猴之神經肌肉阻制活性試驗實例 ED95 開始歷時組織釋出量評語 No. (毫克/公斤）（分） (分） (毫克/公斤）實例1.01 0.1-0.15 1.2-1.5 3.5-7.0 3.2-6.4 —- 實例1.02 0.3 0.8 3.1 - 實例1.03 0.07 10.5 1.2 實例1.04 0.06 9.5 — 1.2-1.6 實例2.01 0.05-0.08 1 5.5 3.2-6.4 與 3.01，4.01 相—同實例2.02 0.3 3.5 實例4.02 0.3 3.5 實例5.01 0.05-0.07 1 6.0 3.2-6.4 與 6.01，7.01 相 4 實例6.02 0.25 7.0 實例6.03 0.04 32.0 實例6.04 0.3 27.0 實例7.02 0.035 9.5 3.2 實例8.01 0.12 4.0 6.4 實例8.02, 0.06 ，< 8.0-9.0 3.2 (請先閱讀背面之注意事.項再填寫本頁)

、1T d -35 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f )

Claims

505635 第87106631號專利申請案中文申請專利範圍修正本(90年11月) 8 8 8 8 A B c D

申請專利範圍 ί μ >> 91 90.11.22 b • 一種式（I)化合物 ί 相声

其中： X為鹵素； h為1至2 ; - Y為氫或曱氧基； Z1及Z2為甲基； W1及W2為碳；及 A為醫藥上可接受之陰離子。 2·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其選自 (Z)-2-氯-4-{3-[(lS，2R)-6,7-二甲氧基-2-甲基 + ( 3,4,5_ 三甲氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2-異峻琳基]丙基）小{3· {(1艮23)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫-2-異喹琳基}丙基卜2- 丁埽二酸g旨二氯化物； 2,2-二氟-4-{3_[(lS，2R)-6,7-二甲氧基-2_ 甲基小（3,4,5-三曱氧苯基）-1，2,3,4-四氫-2-異π奎琳基]丙基）小{3_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） {(lR，2S)-6,7-二甲氧基-2-甲基-l-[(3,4,5_三曱氧苯基）甲基]_1，2,3,4-四氫-2-異p奎淋基}丙基} 丁燒二酸醋二氯化物； (ZH_{3-[(lS，2R)-6,7_ 二曱氧基-2-曱基小(3,4,5-三甲氧苯基）_1，2,3,4_四氫-2-異喹啉基]丙基卜i_{3j(1R，2S)_6: 二甲氧基-2-甲基-l-[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基；心四氫-2-異喹淋基}丙基} -2-氟-2- 丁烯二酸g旨二氯化物；及 2,2-二氟-4-{3-[(lS，2R)-6,7_ 二甲氧基-2-甲基-i-(3,4,5-三甲氡苯基）_1，2,3,4-四氫-2-異4淋基]丙基卜l-{3-{(lR，2S)-2-甲基-6,7,8-三甲氧基小[(3,4,5-三甲氧苯基）甲基]-1，2,3,4-四氫-2-異p奎淋基-}丙基} 丁燒二酸醋二氯化物。 —種用以謗發神經肌肉阻制之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1或2項之化合物與一或多種醫藥上可接受之載體。根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用以謗發神經肌肉阻制。根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製造一種誘發神經肌肉阻制之藥物。一種式（II)化合物 505635 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 CH.0 CH,0

COT w x(CH2)3

(II) 其中 T為羥基或齒離子； X為自素； Y為氫或甲氧基； Z為甲基； W為碳； η為0或1 h為1或2 ;及 A為醫藥上可接受之陰離子。 7. —種製備式（lb)化合物之方法 CH,〇、 CH3〇 A Y

A' z2’ •\\ //' •OCH, (lb) w. A CH^O OCH, CKO* 3 · i CH,〇 Ά..〇ch3 "OCH, 其中： h為1 ;且X，Y，Z1，Z2，W \ W2，及A如申請專利範圍 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 505635 8 8 8 8 A BCD 七、申請專利範圍_ 第1項中所定義 .其包括使式（la)化合物

/>-〇ch3 (la) CH.O •〇CH, CH.O bCH, Ί CH.O 其中 h為2且X，Y，Z1，Z2, W1，W2及A如申請專利範圍第1 項中所定義與鹼於極性非質子性溶劑中反多。 8. —種製備式（I)化合物之方法，其包括使申請專利範圍第7項所定義之式（II)化合物與式（III)化合物 CH,0. CH，〇 A’V w"N'--(CH2)3〇H 丫（C^2)n (li!) OCK 、ί 其中； ch3o och3 Y為氫或甲氧基； z為甲基； W為碳； η為0或1，且A為醫藥上可接受之陰離子於一有機溶劑中反應。 -4

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)