DE1767152C3 - Analeptisches, psychotonlsches, antidepressives und krampflösendes Hellmittel - Google Patents
Analeptisches, psychotonlsches, antidepressives und krampflösendes HellmittelInfo
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- DE1767152C3 DE1767152C3 DE19681767152 DE1767152A DE1767152C3 DE 1767152 C3 DE1767152 C3 DE 1767152C3 DE 19681767152 DE19681767152 DE 19681767152 DE 1767152 A DE1767152 A DE 1767152A DE 1767152 C3 DE1767152 C3 DE 1767152C3
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Description
enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ein analeptisches, psychotonisches, antidepressives und krampnösendes Heilmittel
zur oralen Verabreichung, das als aktive Komponente eine Verbindung der Formel
CH,
CH,
H1C-N In
V- NH -CH2-CH2-N-CH — CH1-C11Hj
CH,
enthält.
Dieses Äthylendiamin-Derivat, bei dem eines der Stickstoffatome durch einen Coffeinrest monoi>ubstituiert
ist, während das andere durch eine Methyl- und eine 2-Phenylisopropylgruppe disubstituiert ist, entspricht
der Formel O0H28N6O2 mit einem asymetrischen
Kohlenstoffatom.
Zur Herstellung dieser Verbindung kann man 8-Halogenoxanthin mit substituiertem Äthylendiamin
umsetzen.
Es wurde gefunden, daß, wenn man e-Chlor-l^J-trimethyl-2,6-dioxypurin
mit N'-Methyl-N'-(2-phenylisopropyl)-äthylendiamin
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder ohne ein solches in Berührung
bringt, em neues Produkt mit bestimmten Eigenschaften und Charakteristika erhalten wird.
Es wurde beobachtet, daß, wenn man 8-Chlorcoffein und N '-Methyl-N' -(2-phenylisopropyl)-äthylendiamin
im geeigneten Verhältnis mischt und bis zu Temperaturen von etwa 150 bis 1700C erwärmt, man ein Produkt
erhält, das nach Behandlung mit 96%igem Alkohol die Charakteristika und Eigenschaften der aktiven Komponente,
nämlich 8-{2-[N-(<x-methylphenäthyl)-methylamino]-äthylamino(-coffein
aufweist.
Das Reaktionsprodukt erhält man direkt in Form des Chlorhydrats, ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt
von 2750C. Dieses ist wasserlöslich unJ wenig
löslich in Methylalkohol und Äthylalkohol. Es kann durch Auflösung in einem warmen Wasser-Alkohol-Gemisch
und nachfolgende starke Abkühlung gereinigt werden.
Man erhält die Base aus dem Chlorhydrat durch Auflösung des Chlorhydrats in Wasser und durch
Alkalischmachen des Mediums. Das erhaltene Produkt ist ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von
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Aus der Base wird das Pikrat, ein gelbfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 227°C, hergestellt.
Eine zur Identifizierung von Xanthinen und für die genannte Verbindung positive Reaktion wird wie folgt
durchgeführt. Zu 100 mg des Produktes werden 10 Tropfen Wasserstoffsuperoxyd und 1 Tropfen HCl
konzentriert hinzugegeben, dann wird bis zur Trockne eingedampft und ein Tropfen konzentriertes Ammoniak
zugesetzt. Farbe: purpurrot.
Das für die Herstellung des genannten Produktes erforderliche Ausgangsmaterial ist außer Halogenocoffein
N1-Methyl-N'-(2-phenylisopropyl)-äthylendiamin.
Es wurde gefunden, daß es zur Herstellung dieses
Zwischenproduktes zweckmäßig ist, ein Äquivalent Chloracetonitril mit N-Methyl-2-phenylisopropylamin,
in einem organischen Medium zur Reaktion zu bringen, wobei sich die Verbindung N-Methyl-N-(2-phenylisopropyl)-aminoacetonitril
ergibt, die mit Aluminiumlithiumhydrid reduziert wird, um ein entsprechend substituiertes
Äthylendiamin zu erhalten.
Nachstehend wird die Herstellung der aktiver Komponente näher erläutert.
1 (a) N-(2-Phenylisopropyl)-N-methylaminoacetonitril
Zu 0,26 Mol Chloracetonitril und 0,16 Mol Natrium carbonat in 200 cm3 Benzol werden tropfenweisi
0,26 Mol N-Methyl-2-phenylisopropylamin, aufgelöst ii 90 cm3 Benzol, hinzugegeben. Das Gemisch wird an
Rückfluß 10 Stunden lang erwärmt. Anschließend win filtriert, konzentriert und destilliert; Siedepunkt: 135 bi
140° C bei einem Druck von 4 mm Hg.
/b)N-Meüiyl-N-(2-phenylisopropyl)-äthylendiamin
n jg j2-PhenyHsopropyl)-N-methyl-aminoacetoni-Mwerden
in 75 cm3 trockenem Äther aufgelöst Dann • A%ese Lösung langsam in eine Suspension aus 15 g
Äniumlithiumhydrid in 700 cm3 trockenem Äther
ben Es wird 4 Stunden lang am Rückfluß unter &u.n erwärmt Um den Überschuß des AluminiumfmSttszu
zerstören, werden 100 cm3 Äther, 200 cm3 , «rnnanol und 100 cm3 eines Isopropanol-Wassergefe0P
Γ"rn Verhältnis 1:1 hinzugegeben. Man läßt
ilen und filtriert den Rückstand unter Waschen mit und lsopropanol. Die organischen Lösungsmittel
J der Rückstand werden destilliert. Siedepunkt: 125 |£ 13O0C(IO mm Hg). ■:
(c)8-|2-[N-(a-Methylphenäthyl)-mahylamino]-
K äthylaminoj-coffein
25
ίο?β N'-Methyl-N1-(2-phenylisopropyl)-äthylendia-
• und 228 g 8-Chlorocoffein werden langsam auf 160
Γ? i70°C erhitzt. Diese Temperatur wird 20 Minuten
SL aufrechterhalten. Dann kühlt man auf 80°C ab und
kT7u dem Produkt das zehnfache seines Volumens an
hVolutem Alkohol zu. Anschließend wird abgekühlt und
fiUriPrt Schmelzpunkt: 275 bis 277° C.
2 005MoI 8-Chlorocoffein werden mit 0,10MoI
N Methyl-N-(2-phenylisopropyl)-äthylendiam.n in
„!!i absolutem Alkohol in einem geschlossenen
rpfäß gemischt und auf 170°C 20 Stunden lang erhitzt.
Anschließend wird gekühlt und auskristallisieren gelas-
pn Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 135 C.
nnrch Auflösung in absolutem Alkohol und Hindurch-Jl;"
n eines trockenen Chlorwasserstoffgasstroms eriSman
das Chlorhydrat, Schmelzpunkt: 275 bis 277« C. Eine Dosierungseinheit wird wie folgt zubereitet:
FencaminClH = 8-(2-[N-(<x-rnethylphenäthyl)-methylamino]
äthylaminol-coffein
Verdichtungsmittel für Direktpr. Lactose
äthylaminol-coffein
Verdichtungsmittel für Direktpr. Lactose
Stärke
Magnesiumcarbonat
Magnesiumcarbonat
Feinteilige Kieselsäure
Saccharose
Gummi arabicum
Saccharose
Gummi arabicum
Talkum
Magnesiumstearat
Wasserlösliches Chlorophyll
Wasserlösliches Chlorophyll
Organ (Uterus des Meerschweinchens) zeigt sich, daß das Produkt krampflösend ist
Aus diesen Versuchen geht hervor, daß aas Medikament als analeptisches, psychotonisches und
antidepressives Mittel nützlich ist
Bei diesen Indikationen handelt es sich im aUgemeinen
um Verabreichung auf oralem Wege in Verbindung mit den klassischen geeigneten Lösungsmitteln oder
Trägern für diesen Verabreichungsweg.
Vergleichsversuch A
Es wurden Tierversuche zum Vergleich der Wirkungsweise
der Verbindung 8-[2^Ν>;Μ^6ΐεηα
; ϊΛ*1)^ε*γ^ϊηο]-3ΛΥ^·>ηο]-α^ε,η (nachste^nd
als Wirkstoff bezeichnet) und der Verbindung N-(coffeino-(8))-N'-(phenyl-l-Kopropyl(2))-propylend.am.n
(nachstehend als Vergleichsverbindung bezeichnet
durchgeführt Die Vcrgleichsversuche beziehen sich auf die antidepressive Wirkung - sowe.t vorhanden _
einerseits der erfindungsgemäßen Verbindung und andererseits der Vergleichsverbindung. ■
Folgende Versuche zur Bestimmung der antKtepress ven
Wirkung wurden nach versch.edenen Arbeite«
sen, entsprechend der Monarn.noxydase-Inlnb.tor
(I M AO)-Aktivitätsbestimmung durchgeführt
25 mg 41 mg 37,2 mg 37,2 mg 13,2 mg
0,24 mg 25,2 mg
3 mg
2,76 mg
5,2 mg
0,0168 mg
35
Zur oralen Applicationsform wurde die Dosierungseinheii
zu Tabletten in an sich üblicher Weise verarbeitet. Bei dieser oralen Applikation betrug die
Dosierung 3 Tabletten pro Tag, entsprechend einer Gesamtdosierung von 3 · 25 = 75 mg in 24 h oder etwa
Ibis 1,5 mg/kg Tag.
Nachstehend werden einige Ergebnisse von mit der aktiven Komponente durchgeführten pharmakologischen
Versuchen aufgeführt.
Das neue Produkt besitzt analeptische, psychotonisehe
und antidepressive Eigenschaften. Bei Ratten begünstigt es die Reflexe und verbessert die Reizschwelle
der Reflexbildung. Der Blutdruck wird nicht verändert. Die behandelten Ratten zeigen größeren
Appetit als die Kontrolltiere, ihr Gewicht nimmt aber nicht zu. Bei Ratten beträgt die DLso-Dosis bei
intraperitonealer Verabreichung 93,4 mg/kg und bei oraler Verabreichung 512 mg/kg. Bei dem isolierten
A) Modifizierung des arteriellen Blutdrucks nach Verabreichung von IMAO und Reserpin
Es wurde die von Chessin (1) beschriebene Arbeitsweise angewendet indem IMAO (15 mg/kg
Phenyläthyl-Hydrazin, i. p.) den Testtieren verabreicht wurden. Eine Injektion von Reserpin (2 mg/kg, i. v.) eine
Woche später ergibt einen langhaltenden Anstieg des arteriellen Blutdrucks. Wenn Reserpin allein ohne die
einige Tage vorher stattfindende Injektion von Phenyläthyl-hydrazin
(IMAO) verabreicht würde, würde die für Reserpin typische biphasische Wirkung eintreten: Nach
einer Übergangs-Hypertoniephase würde eine permanentere Phase von Hypertonie eintreten. Die vorhergehende
Verabreichung von IMAO bewirkt dagegen — wenn das Reserpin später injiziert wird — eine
permanente Hypertonie.
Diese Methode wird zur allgemeinen Bestimmung von IMAO durch Ersatz des Phenyläthylhydrazins
mittels der Versuchsdroge angewendet. Daher wurde dieser Test unter Verwendung des Wirkstoffs und der
Vergleichsverbindung an männlichen Wistar-Ratten mit einem Geweht von 170 ± 20 g bei Dosen von 25 und
50 mg/kg, i. p. durchgeführt. Der Test brachte negative Ergebnisse für beide Verbindungen.
B) Beeinflussung der 5-Hydroxytryptophan-Wirkung IMAO erhöht die erregende Wirkung des 5-Hydroxytryptophans(2).
Zur Durchführung des Testes wurden 3 Gruppen von je 20 männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von
160 ± 20 g ausgewählt. Dann wurden den Tieren jeder der 3 Gruppen (iOO mg/kg, v. i. p.) 5-Hydroxytryptophan
injiziert. Außerdem wurde den Tieren der zweiten Gruppe der Wirkstoff (25 mg/kg, i. p.) I Stunde früher
verabreicht und gleiche Dosen der Vergleichsverbindung i. p. den Tieren der 3. Gruppe ebenfalls 1 Stunde
zuvor injiziert.
Ergebnisse
Die Tiere der 1. und der 3. Gruppe zeigen eine ähnliche Erhöhung der Aktivität, die im Vergleich mit
derjenigen, die bei den Tieren der Gruppe 2 gefunden wurde, sehr gering war. Der Wirkstoff potenziert also
die 5-Hydroxytryptophan-Wirkung, während das bei der Vergleichsverbindung nicht der Fall ist
C) Antagonismus gegenüber Reserpin-Aktivität
Zu diesem Versuch wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 ± 20 g verwendet. Die
Verabreichung von Reserpin (5 mg/kg, v. i. p.) ergibt einige Effekte (Schwellung, Ruhigstellung, Untertemperatur,
Augenlidlähmung), welche durch Verabreichung von IMAO behoben werden konnten (3 bis 4).
Die Dosierungen des Wirkstoffs sowie der Ver-
gleichsverbindung, welche bei diesem Test angewendet
wurden, waren wie folgt:
a) über y. i. p.: 5,10,15,20,25,30,35 und 50 mg/kg.
b) oral: 50,75,100,125,150 und 175 mg/kg.
In beiden Fällen wurden die Vergleichsverbindungen gleichzeitig mit Reserpin verabreicht.
Ergebnisse
Der Wirkstoff vermindert die Reserpineffekte, wenn sie auch nicht zu einer vollständigen Inhibierung führt.
Die besten Dosierungen zur Erzeugung dieses Effektes sind 25 und 50 mg/kg, v. i. p. (s. nachstehende Tabelle I)
und 125 sowie 150 mg/kg, p. o.(s. Tabelle II).
Die Vergleichsverbindung verändert die Reserpin-Wirkungüberhaupt
nicht (s.Tabellen 111 und IV).
| Tabelle 1 | P-) | Schwellung | Augenlid | Untertem | 60' | Schwellung Augcniid- | iJnlcrlcin- |
| Wirkstoff (i. | 30' | lähmung | peratur | Beruhigung | lähmung | peratur | |
| Dosierung | Beruhigung | 4- | 4- | 36,8 | ± ± | 36.9 | |
| 4- | 4- | 37 | 4- 4- | ± ± | 36.9 | ||
| mg/kg | 4-4-4- | 4- | 4- | 37 | 4- ■+■ | 37 | |
| 5 | 4-4-4- | 4- | 4- | 37,2 | 4- | ± ± | 37 |
| 10 | 4- 4- | + | 4- | 37,5 | 4- | — _ | 37,6 |
| 15 | 4- 4- | — | + | 38 | ± | _ | 38 |
| 20 | 4- | _ | _ | 38,1 | — — | 38 | |
| 25 | 4- | 38 | — | 38 | |||
| 30 | — | ||||||
| 35 | |||||||
| 50 | |||||||
Tabelle Il (Reserpin-Antagonismus)
Wirkstoff (p. o.)
Wirkstoff (p. o.)
| Dosierung | 30' | Schwellung | Augenlid | Untertem | 60' | Schwellung | Augenlid | Untertem |
| Beruhigung | lähmung | peratur | Beruhigung | lähmung | peratur | |||
| mg/kg | 4- | 4- | 36.7 | 4- | + | 36,8 | ||
| 50 | 4-4-4- | 4- | 4- | 36,9 | 4-4-4- | 4- | 4- | 36,8 |
| 75 | 4-4-4- | 4- | 4- | 37 | 4-4-4- | 4- | 4- | 37 |
| 100 | 4- 4- | + | + | 37.9 | 4-4-4- | + | ± | 37,2 |
| 125 | _ | 38,1 | 4- 4- | — | - | 38 | ||
| 150 | + | 38 | _ | _ | — | 38,2 | ||
| 175 | ||||||||
Tabelle III (Reserpin-Antagonismus)
Vergleichsverbindung (i. p.)
Vergleichsverbindung (i. p.)
| Dosierung | 30' | Schwellung | Augenlid- | Unlerienv | 60' | Sch*fellung | Augcnlid- | Unierieni |
| Beruhigung | lähii.ung | pc-jiur | Beruhigung | lähmung | pcratur | |||
| mg/kg | 4- | 4- | 36,7 | 4- | 4- | 36,6 | ||
| 5 | 4-4-4- | 4- | 4- | 36,5 | 4-4-4- | 4- | 4- | 36,6 |
| 10 | 4-4-4- | •f | 4- | 36,6 | 4-4-4- | 4- | 4 | 36,5 |
| 15 | 4-4-4- | 4- | -1- | 36,7 | 4-4-4- | 4- | 4- | 36,7 |
| 20 | 4-4-4- | 4- | 4- | 36,7 | 4-4-4- | 4- | 4- | 36,7 |
| 25 | 4-4-4- | •f | 4- | 36.5 | 4-4-4- | 4- | 4- | 36,6 |
| 30 | 4- 4- + | ± | j_ | 37 | 4-4-4- | ± | ± | 37,1 |
| 35 | 4- 4- | ± | 4- | 37,1 | 4- 4- | + | + | 37,5 |
| 50 | 4- + | 4- | ||||||
Tabelle IV (Reserpin-Antagonismus)
/ergleichsverbindung
/ergleichsverbindung
| Dosierung 30' | Beruhigung Schwellung Augenlid- | bO' | + + + + | !.Versuch »in | Augcnlid- | Untertem |
| lähmung | Untcrlcin- Beruhigung Schwellung | + + + + | lähmung | peratur | ||
| mg/kg | + + + + + | peratur | + + + + | + | 36,6 | |
| 50 | + + + + + | 36,5 | + + + + | 4- | 36,4 | |
| 75 | + + + + + | 36,5 | + + ± | + | 36,6 | |
| 100 | + + + + + | 36,7 | + ± | + | 36,6 | |
| 125 | 36,5 | die Beruhigung: | + | 37,2 | ||
| 150 |
+
1+ 1+ |
37 | intensive Beruhigung, | ± | 37,5 | |
| 175 | für Schwellung und Augenlidlähmung: | 37.1 | beträchtliche Beruhigung, | |||
| Werte | positive Wirkung, | Werte für | mittlere Beruhigung, | |||
| + = | unsichere Wirkung, | + + + = | unsichere Beruhigung. | |||
| ± = | negative Wirkung. | + + = | keine Beruhigung. | |||
| __ — | + = | |||||
| + = | ||||||
| Schlußfolgerung | — = | vivo« | ||||
Der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Mittels zeigt eine IM AO-Wirkung, dargestellt mit Hilfe des Reserpin-Antagonismus
und eine Potentiierung der durch 5-Hydroxytryptophan bewirkten Erregbarkeit. Demgegenüber
weist die Vergleichsverbindung keine IMAO-Wirkung auf.
Demzufolge besitzt das erfindungsgemäße Mittel bestimmte wertvolle pharmacologische Eigenschaften,
die der Vergleichsverbindung fehlen.
Zitierte Literatur:
l)Chessin. M. Dubnick, B. Leeson und
Scott, (1959), Ann. N. Y. Acad. Sei, 80,597.
2) Turner, »Screening Methods in Pharmacology« (1965). Academic Press, New York und London, S.
2) Turner, »Screening Methods in Pharmacology« (1965). Academic Press, New York und London, S.
273.
3)Chessin, Kramer und Scott (1957), J.
3)Chessin, Kramer und Scott (1957), J.
Pharmacol. Explt. Therap.. 119 bis 453.
4) Randall und Bagdon (1959), Ann. N. Y.
4) Randall und Bagdon (1959), Ann. N. Y.
Acad. Sei. 80.626.
Vergleichsversuch B
Die Aktivität »IMAO« (Inhibition der Monoaminoxidase)
des 8-[2-[N-(a-Methylphenyläthyl)methylamino]äthylamino]-coffein
(nachstehend als »Fencamin« bezeichnet) wurde wie folgt bestimmt:
Es wurden Versuche »in vivo et in vitro« durchgeführt,
die dazu dienen sollten, den Inhibitionsgrad der Monoaminoxidase nach Verabreichung von Fencamin
bei Ratten festzustellen, die mit Desipramin vorbehandelt worden waren. Die erzielten Resultate wurden mit
den bei Modalin-Julfat gefundenen Resultaten verglichen.
A) In vivo
Die Inhibition der Monoaminoxidase »in vivo« wird verdeutlicht, wenn man bei Ratten die Potenzierung der
Reaktionen auf Tryptamin untersucht (Entsprechend der Technik, die bei T e d e s c h i beschrieben wird, D.
H-Tedeschi R. £ Fellows E J. (1959) J. Pharmacol.
ExptL Therap. 126,222 bis 232.
Es wurden Ratten in drei Gruppen von je 20 eingeteilt. Es erfolgte folgende Verabreichung:
a) den Tieren der Gruppe 1,7,5 mg/kg i. v. Tryptamin,
b) den Tieren der Gruppe 2,10 mg/kg v. i. p. Fencamin
und 30 Minuten später, 7,5 mg/kg i. v.Tryptamin,
c) den Tieren der Gruppe 3,10 mg/kg v. i. p. Modalin
und 30 Minuten später, 7,5 mg/kg i. v. Tryptamin.
Bei allen Tieren und nach 60 Minuten intravenöser Verabreichung des Tryptamin, wurden die folgenden Parameter ausgewertet: höckriges Aussehen, Bewegungsrichtung rückwärts, gesträubter Schwanz und klonische Konvulsionen der Vorderpfoten mit folgenden Resultaten:
Bei allen Tieren und nach 60 Minuten intravenöser Verabreichung des Tryptamin, wurden die folgenden Parameter ausgewertet: höckriges Aussehen, Bewegungsrichtung rückwärts, gesträubter Schwanz und klonische Konvulsionen der Vorderpfoten mit folgenden Resultaten:
Höckriges Aussehen
In Gruppe 1 (nur Tryptamin) positiv in 6 Fällen, zweifelhaft in 5 und negativ in 11.
In Gruppe 2 (Fencamin und Tryptamin) positiv in 12 Fällen, zweifelhaft in 6 und negativ in 2.
In Gruppe 3 (Modalin und Tryptamin) positiv in 14 Fällen und zweifelhaft in 6.
Bewegungsrichtung rückwärts
In Gruppe 1 (nur Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 5 und negativ in 13.
In Gruppe 2 (Fencamin und Tryptamin) positiv in 6
Fällen, zweifelhaft in 5 und negativ in 9.
In Gruppe 3 (Modalin und Tryptamin) positiv in 6, zweifelhaft in 7 und negativ in 7.
In Gruppe 1 (nur Tryptamin) positiv in 5 Fällen, zweifelhaft in 11 und negativ in 4.
In Gruppe 2 (Fencamin und Tryptamin) positiv in 10 Fällen, zweifelhaft in 6 und negativ in 4.
In Gruppe 3 (Modalin und Tryptamin) positiv in 8, zweifelhaft in 7 und negativ in 5 Fällen.
Klonische Konvulsionen (Krämpfe) der
Vorderpfoten
In Gruppe 1 (nur Tryptamin) positiv in 1 Fall, zweifelhaft in 3 und negativ in 16.
In Gruppe 2 (Fencamin und Tryptamin) positiv in 5 Fällen, zweifelhaft in 4 und negativ in 11.
709 613/63
In Gruppe 3 (Modalin und Tryptamin) positiv in 7 Fällen,
zweifelhaft in 2 und negativ in 11.
Folgerungen aus den Versuchen »in vivo«
Das Fencamin potenziert die Reaktionen, die auf Tryptamin zurückzuführen sind, in einer dem Modalin
ähnlichen Intensität.
2. Versuch »in vivo«
Die Ratten wurden in 3 Gruppen von je 20 eingeteilt. Es wurde verabreicht:
Den Tieren der Gruppe 1, 10 mg/kg i. p. Desipramin und 90 Minuten später Tryptamin (7,5 mg/kg i. v.),
den Tieren der Gruppe 2, 10 mg/kg i. p. Desipramin, 1 Stunde später Fencamin (10 mg/kg i. p.) und 30 Minuten nachher Tryptamin (7,5 mg/kg i. v.),
den Tieren der Gruppe 3,10 mg/kg v. i. p. Desipramin; 1 Stunde später Modalin (10 mg/kg v. i. p.) und 30 Minuten nachher Tryptamin (7,5 mg/kg i. v.).
den Tieren der Gruppe 2, 10 mg/kg i. p. Desipramin, 1 Stunde später Fencamin (10 mg/kg i. p.) und 30 Minuten nachher Tryptamin (7,5 mg/kg i. v.),
den Tieren der Gruppe 3,10 mg/kg v. i. p. Desipramin; 1 Stunde später Modalin (10 mg/kg v. i. p.) und 30 Minuten nachher Tryptamin (7,5 mg/kg i. v.).
Bei allen Tieren wurden nach 60 Minuten intravenöser
Verabreichung von Tryptamin, dieselben Parameter wie in der vorhergehenden Phase ausgewertet. (Höckriges
Aussehen, Bewegungsrichtung rückwärts, gesträubter Schwanz und klonische Konvulsionen der Vorderpfoten,
mit folgenden Resultaten.)
Höckriges Aussehen
In Gruppe 1 (Desipramin und Tryptamin) positiv in 8 Fällen, zweifelhaft in 4 und negativ in 8,
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin)' positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 16 Fällen,
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin)' positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 16 Fällen,
in Gruppe 3 (Desipramin, Modalin und Tryptamin) positiv in 4 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 14.
Bewegungsrichtung rückwärts
In Gruppe 1 (Desipramin und Tryptamin) positiv in 3 Fällen, zweifelhaft in 3 und negativ in 14,
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 16,
in Gruppe 3 (Desipramin, Modalin und Tryptemin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 1 und negativ in 17.
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 16,
in Gruppe 3 (Desipramin, Modalin und Tryptemin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 1 und negativ in 17.
Gesträubter Schwanz
In Gruppe 1 (Desipramin und Tryptamin) positiv in 5 Fällen, zweifelhaft in 11 und negativ in 4,
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin) positiv in 3 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 15,
in Gruppe 3 (Desipramin, Modalin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 3 und negativ in 15.
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin) positiv in 3 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 15,
in Gruppe 3 (Desipramin, Modalin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 3 und negativ in 15.
Klonische Konvulsionen der Vorderpfoten
In Gruppe 1 (Desipramin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 3 und negativ in 15,
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 16,
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 16,
Gruppe 3 (Desipramin, Modalin und Tryptamin) positiv in 3 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 15.
Folgerungen aus dem 2. Versuch in vivo
Desipramin allein modifiziert die Tryptamin-Wirkung, nicht.
Desipramin vermindert intensiv die Potenzierung der Symptomatologie der Tryptaminwirkung, welche durch
Fencamin oder durch Modalin induziert wurde. Diese Verminderung ist quantitativ bei beiden Produkten
(Modalin oder Fencamin) ähnlich.
Aus den durchgeführten Versuchen läßt sich ableiten, daß Fencamin als eine Substanz, welche die Monoaminoxidase
inhibiert, betrachtet werden muß, wobei der Hemmungsgrad »in vivo« dem des Modalins ähnlich ist.
B) »In vitro«
Zur Bestimmung der Inhibition der Monoaminoxidase »in vitro« wurde die Meßtechnik angewendet, die von
Gehirnhomogenaten und Kynuramin als oxydierbarem
Substrat Gebrauch macht. (W e i s s b a c h, H., S in i t h.
T. E., Daly, J. W. Witkop, B., Undenfriend,
S. [19607 J. Biol. Chem., 235,1160 bis 1163].)
Die Tabelle zeigt, daß die Aktivität MAO (Monoaminoxidase)
des Gehirns von Ratten, die »in vivo« mit Modalin oder Fencamin behandelt wurden, blockiert
wird; andererseits kann diese Aktivität teilweise wiederhergestellt werden, wenn man vorweg (1 Stunde
vorher durch v. i. p.) Desipramin verabreicht, welches
allein die Aktivität MAO (Monoaminoxidase) der
zerebralen Homogenisierung nicht modifiziert.
Aktivität MAO bei Homogenisierung von Rattengehirnen
| Ratten | Verabreichung | mg/kg | Oxydiertes*) |
| i. p. | Kynuramin | ||
| (Anzahl) | Mol/h/mg Prolein | ||
| 10 | Nachweise | _ | 0,041 ± 0,002 |
| 10 | Desipramin | 15 | 0,042 ± 0,002 |
| 10 | Modalin | 10 | 0,006 ± 0.002 |
| 10 | Desipramin und | 15 | 0,018 ± 0,002 |
| Modalin | 10 | ||
| 10 | Fencamin | 10 | 0.009 ± 0,002 |
| 10 | Desipramin und | 15 | 0.022 ± 0.002 |
| Modalin | 10 |
*) Durch Oxydation von Kynuramina mit Hilfe der Monoiu
ammooxydase erhaltenes Produkt.
Fencimin ist eine Substanz von der Wirkung IMAO; in vivo ist seine Wirkung gleich der des Modalins; in
vitro ist seine Wirkung etwas geringer
Claims (1)
- Palentanspruch:Analeptisches, psycho'onisches, antidepressives und krampflösendes Mittel zur oralen Verabreichung, d a d u r c h g e k e η η ζe i c h η c I, daß es als aktive Komponente eine Verbindung der FormelCH,CH,μ η J,
«iC-NV-NH-^H-CH1-N-CH-CH2-C11H,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES347509A ES347509A1 (es) | 1967-11-13 | 1967-11-13 | Procedimiento de obtencion de un derivado de etilendiamina. |
| ES34750967 | 1967-11-13 | ||
| ES352077A ES352077A2 (es) | 1968-03-16 | 1968-03-16 | Procedimiento de obtencion de un derivado de etilendiamina. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1767152A1 DE1767152A1 (de) | 1972-02-03 |
| DE1767152B2 DE1767152B2 (de) | 1976-08-12 |
| DE1767152C3 true DE1767152C3 (de) | 1977-03-31 |
Family
ID=
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