DE1767152B2

DE1767152B2 - Analeptisches, psychotonisches, antidepressives und krampfloesendes heilmittel

Info

Publication number: DE1767152B2
Application number: DE19681767152
Authority: DE
Inventors: Juan Barcelona Miquel-Quintilla (Spanien)
Original assignee: Institute de Investigaciones Terapeuticas S.A., Barcelona (Spanien)
Priority date: 1967-11-13
Filing date: 1968-04-05
Publication date: 1976-08-12
Also published as: CH492727A; DK120798B; AT284146B; LU57295A1; DE1767152A1; NO122596B; BE723696A; GB1189617A; NL6816134A; US3511835A; FR7828M; SE366754B

Description

C)

^x -NH - CH- -ClU - N-CH - CH₂-C₁₁H,

CH,

enthält.

Gegenstand der Erfindung ist ein analeptisches. psvchoionisches. antidepressives und krampflo'Nende-· Heilmittel zur oralen Verabreichung, das als aktive Komponente eine Verbindung der Formel

O
H₁CN

-N-

CM,
NH -ClF-CH- N Ci! - CIl· C,,\U

CH:

enthält.

Dieses Äthylendiamin-Derivat. be; dem eines der Stickstoffatome durch einen Coffeinrest monosubsmuiert ist, während das andere durch eine Methyl- und eine 2-Phenylisopropyigruppe disubstituiert ist, entsprich; der Formel C20H28N0O2 mit einem asymetrischen Kohlenstoffatom.

Zur Herstellung dieser Verbindung kann man 8-Halogenoxanthin mit substituiertem Äthylendiamin umsetzen.

Es wurde gefunden, daß, wenn man 8-C'hior-1.3.7-tn methyl-2,b-dioxypunn mit N'-Methyl-Nⁱ-(2-phenylisopropyl)-äthylendiamin in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder ohne ein solches in Berührung bringt, ein neues Produkt mit bestimmten Eigenschaften und Charakteristika erhalten wird.

Es wurde beobachtet, daß, wenn man 8-Chlorcoffein und Nⁱ-Methyl-N^l-(2-phenyiisopropyl)-äthylendiamin ■im geeigneten Verhältnis mischt und bis zu Temperaturen vein etwa 150 bis 170⁰C erwärmt, man ein Produkt erhalt, das nach Behandlung mit %%igem Alkohol die Charakteristika und Eigenschaften der aktiven Komponente, nämlich 8-{2-[N-(a-methylphenä:hyl)-meih\ lanii no]-äthylammol-cofiein aufweist.

Das Reaktionsprodukt erhält man direkt in l-orm des Chlorhydrats, ein weißes Pulver mit einem Nehme!,· punki von 275' C. Dieses ist wasserlöslich um! \\emu löslich in Methylalkohol und Äthylalkohol. Es kann durch Auflösung in einem wa: '*ien Wasser-Alkohol l ie misch und nachfolgende starke Abkühlung gereinigi werden.

Man erhält die Base aus dem Chlorhydrai durcn \uflösung des Chlorhydrats in Wasser und dui\n Alkalischmachen des Mediums. Das erhaltene Produkt ist ein weißer 1-eststoll mit einem Schmelzpunkt vun 135 C.

Aus der Base wird das Pikrat, ein geiblarhcne-Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 22? C. herge-,, stell·..

Eine zur Identifizierung von Xanthinen und Kk dir genannte Verbindung positive Reaktion wir-.: wie luig: durchgeführt. Zu 100 mg des Produktes werden Ki Tropfen Wasserstoffsuperoxyd und 1 Tropfen UC · konzentriert hinzugegeben, dann wird bis zur Trockne eingedampft und ein Troofen konzentriertes Ammoniak zugesetzt. Farbe: purpurrot.

Das für die Herstellung des genannten Produkte«· ertorderliche Ausgangsmaterial ist außer Halogcnocoi-4s fein N^l-Mcthyl-N^l-(2-phcnylisopropyl)-äthylcndiamin.

Es wurde gefunden, daß es zur Hersteilung diese«· Zwischenproduktes zweckmäßig ist. ein \quivaleni Chloracetop.itril mit N-Methyl-2-phenylisopropvlanmi in einem organischen Medium zur Reaktion /u bringei:. si. wobei sich die Verbindung N-Methyl-N-(2-phen\iiso propyh-aminoacetonitril ergibt, die mit Aliiminiumliihiiimhydrid reduziert wird, um ein entsprechend suh«.iituiene.s Äthylendiamin zu erhalten.

Nachstehend wird die Herstellung der aktiver ss komponente näher erläutert.

1. (a) N-(2-Phenylisopropyl)-N-melh\l
ho aminoacelonitnl

/u 0.2b Mol Chloracelonitnl und 0.1b Mol Na
earbonat in 200 cm' Benzol werden :r< iplenw ei«,e 0.2h Mo! N-Mcthvl-2-phen\lisopro|i\laniiii. aiilgel'»«-! in bs 40 em' Benzol, hinzugegeben. Das (iemisi.li wirtl am Rücktluß 10 Stunden lang erwärmt. Anschließend wird filtriert, konzentriert und destilliert: Siedepunkt: I 35 bis 140"V bei einem Druck von 4 mm Hg.

(b)N-Methyl-N-(2-phenylisopropyl)-äthylendiamin

50 g N-(2-Phenylisopropyl)-N-methy!-aminoacetonitril werden in 75 cm³ trockenem Äther aufgelöst. Dann wird diese Lösung langsam in eine Suspension aus 15 g Aluminiumlithiumhydrid in 700 cm³ trockenem Äther gegeben. Es wird 4 Stunden lang am Rückfluß unter Rühren erwärmt. Um den Oberschuß des Aluminiumkomplexes zu zerstören, werden 100 cm³ Äther, 200 em^J Isopropanol und 100 cm³ eines Isopropanol-Wassergemisches im Verhältnis 1 :1 hinzugegeben. Man läßt abkühlen und filtriert den Rückstand unter Waschen mit Äther und Isopropanol. Die organischen Lösungsmittel und der Rückstand werden destilliert. Siedepunkt: 125 bis 130⁰C(IO mm Hg).

(c)8-|2-[N-fa-Methylphenäthy!)-melhylamino]-äthylaminoj-coffein

19,2 g N'-Methyl-N'-^-phenylisopropylJ-äthylend-.amin und 22,8 g 8-Chlorocoffein werden langsam auf 160 bis 170°C erhitzt. Diese Temperatur wird 20 Minuten lang aufrechterhalten. Dann kühlt man auf 80^cC ab und gibt zu dem Produkt das zehnfache seines Volumens an absolutem Alkohol zu. Anschließend wird abgekühlt und filtriert. Schmelzpunkt: 275 bis 277°C.

2. 0,05MoI 8-Chlorocoffein werden mit 0,10 Mol N-MethyI-N-(2-phenylisopropyl)-äthylendiamin in

75 cm¹ absolutem Alkohol in einem geschlossenen Gefäß gemischt und auf 170⁰C 20 Stunden lang erhitzt. Anschließend wird gekühlt und auskristallisieren gelassen. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 135C. Durch Auflösung in absolutem Alkohol und Hindurchleiten eines trockenen Chlorwasserstoffgassiroms erhält mim das Chlorhydrat. Schmelzpunkt: 275 bis 277' C.

Eine Dosierungseinheit wird wie folgt zubereiten

FencaminCIH = 8-(2-[N-(ü-methyiphenälhyl)-methyiamino]

äthylaminot-coffein 25 mg

Verdishtungsmittel für Direklpr. 41 mg

Lactose 37,2 mg

Stärke 37,2 mg

Magnesiumcarbonat 13.2 mg

Feinteiltge Kieselsäure 0,24 mg

Saccharose 25,2 mg
Gummi arabicum 3 mg

Talkum 2,76 mg

Magnesiumstearat 5.2 mg

Wasserlösliches Chlorophyll 0,0168 mg

Zur oralen Applicationsform wurde die Dosierungseinheit zu Tabletten in an sich üblicher Weise verarbeitet. Bei dieser oralen Applikation betrug die Dosierung 3 Tabletten pro Tag, entsprechend einer Gesamtdosierung von 3 · 25 = 75 mg in 24 h oder etwa 1 bis 1.5 mg/kg Tag.

Nachstehend werden einige Ergebnisse von mit der aktiven Komponente durchgeführten pharmakologischen Versuchen aufgeführt.

Das neue Produkt besitzt analeptische, psychotonische und antidepressive Eigenschaften. Hei Ratten begünstigt es die Reflexe und verbessert die Reizschwelle der Reflexbildung. Der Blutdruck wird nicht verändert. Die behandelten Ratten zeigen größeren Appetit ills die Kontrolltierc, ihr Gewicht nimmt über nicht zu. Bei Ratten beträgt die DLw-Dosis bei intraperitonealer Verabreichung 93,4 mg/kg und bei oraler Verabreichung 512 mg/kg. Bei dem isolierten Organ (Uterus des Meerschweinchens) zeigt sich, daß das Produkt krampflösend ist.

Aus diesen Versuchen geht hervor, daß das Medikament als analeptisches, psychotonisches und antidepressives Mittel nützlich ist.

Bei diesen Indikationen handelt es sich im allgemeinen um Verabreichung auf oralem Wege in Verbindung mit den klassischen geeigneten Lösungsmitteln oder Trägern für diesen Verabreichungsweg.

Vergleichsversuch A

Es wurden Tierversuche zum Vergleich der Wirkungsweise der Verbindung 8-[2-[N-(Ä-Methylphenäthyl)-methylamino]-äthylamino]-coffein (nachstehend als Wirkstoff bezeichnet) und der Verbindung N-(coffe-

ino-(8))-N'-(phenyl-l-isopropyl(2))-propylendiamin
(nachstehend als Vergleichsverbindung bezeichnet) durchgeführt. Die Vergleichsversuche beziehen sich auf die antidepressive Wirkung — soweit vorhanden — einerseits der erfindungsgemäßen Verbindung und andererseits der Vergleichsverbindung.

Folgende Versuche zur Bestimmung der antidepressiven Wirkung wurden nach verschiedenen Arbeiiswei-2s sen, entsprechend der Monaminoxydase-Inhibitor (IM AO)-Aktivitätsbestimmung durchgeführt.

A) Modifizierung des arteriellen Blutdrucks
nach Verabreichung von IMAO und Reserpin

Es wurde die von Ch ess in (1) beschriebene Arbeitsweise angewendet, indem IMAO (15 mg/kg Phenyläthyl-Hydrazin. i. p.) den Testtieren verabreicht wurden. Eine Injektion von Reserpin (2 mg/kg, i. v.) eine Woche spater ergibt einen langhallenden Anstieg des

35. arteriellen Blutdrucks. Wenn Reserpin allein ohne die einige Tage vorher stattfindende Injektion von Phenyläthyl-hydrazin (IMAO) verabreicht würde, würde die für Reserpin typische biphasische Wirkung eintreten: Nach einer Übergangs-Hypertoniephase würde eine permanentere Phase von Hypertonie eintreten. Die vorhergehende Verabreichung von IMAO bewirkt dagegen — wenn das Reserpin später injiziert wird — eine permanente Hypertonie.

Diese Methode wird zur allgemeinen Bestimmung von IMAO durch Ersatz des Phenyläthylhydrazins mittels der Versuchsdroge angewendet. Daher wurde dieser Test unter Verwendung des Wirkstoffs und der Vergleichsverbindung an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 170 ± 20 g bei Dosen von 25 und 50 mg/kg, i. p. durchgeführt. Der Test brachte negative Ergebnisse für beide Verbindungen.

B) Beeinflussung der 5-Hydroxytryptophan-Wirkung

IMAO erhöht die erregende Wirkung des 5-Hydm\\- tryptophans(2).

Zur Durchführung des Testes wurden 3 Gruppen von je 20 männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 160 ± 20 g ausgewählt. Dann wurden den Tieren jeder der 3 Gruppen (100 mg/kg, v. i. p.) 5-Hydroxytryptophan injiziert. Außerdem wurde den Tieren der zweiten Gruppe der Wirkstoff (25 mg/kg, i. p.) I Stunde früher verabreicht und gleiche Dosen der Vergleichsverbindung i. p. den Tieren der 3. Gruppe ebenfalls 1 Stunde zuvor injizier!

Ergebnisse

Die Tiere der 1. und der 3. Gruppe zeigen eine ähnliche Erhöhung der Aktivität, die im Vergleich mit

derjenigen, die bei den Tieren der Gruppe 2 gefunden wurde, sehr gering war. Der Wirkstoff potenziert also die 5-Hydroxytryptophan-Wirkung, während das bei der Vergleichsverbindung nicht der Fai" ist.

C) Antagonismus gegenüber Reserpin-Aktivität

Zu diesem Versuch wurden männliche Wistar-Ratten mit einen Gewicht von 200 ± 20 g verwendet. Die Verabreichung von Reserpin (5 mg/kg, v. i. p.) ergibt einige Effekte (Schwellung, Ruhigstellung, Untertemperatur, Augenlidlähniung), welche durch Verabreichung von IMAO behoben werden konnten (3 bis 4).

Die Dosierungen des Wirkstoffs sowie der Vergleichsverbmdung, weiche bei diesem Tesi angewendc! wurden, waren wie folgt:

a) über v. Lp.: 5,10.15,20.25,30, 35 und 50 mg/ks>.

b) oral: 50, 75,100,125,150 und 175 mg/kg.

In beiden Fällen wurden die Vergleichsverbindungen gleichzeitig mit Reserpin verabreicht.

Ergebnisse

Der Wirkstoff vermindert die Reserpinefi'ektc. worin sie auch nicht zu einer vollständigen Inhibierung führt. Die besten Dosierungen zur Erzeugung dieses Effektes sind 25 und 50 mg/kg, v. i. p. (s. nachstehende Tabelle I) und 125 sowie 150 mg/kg, p. o.(s. Tabelle II).

Die Vergleichsverbindung verändert die Reserpin Wirkung überhaupt nicht (s. Tabellen 311 und IV).

Tabelle 1	mg/kg	Schwellung Auuenlid-	llntertein-	60'	Schwell	Uli«	■\;;rci:i;J- I · '
Wirkstoff (i. p.)	5 4-4-4-	lahmung	per.iiur	Beruhigung			ianmung per.
Dosierung iO'	10 4-4-4-	+ ₊	36.8		-r		ϊ 3h>:
Beruhigung	15 4-4-	+ ₊	37	4- 4-			± 36λ)
20 4-4-	4- 4-	37	+ 4-			i- 37
25 4-	4- 4-	37.2	₊			~ 37
30 4-	± +	37.5	₊	—		37.b
35	— ■+-	38	+			38
50	— —	38.1	-r	—		38
		38	_			38
			_

Tabelle 11 (Reserpin-Antagonismus)
Wirkstoff (p.o.)

Dosierung	30'	Se
	Beruhigung
mg/kg		■t-
50	4-4-4-	4-
75	4- -i- 4-	+
100	4- 4-	4-1
125	4-1	—
150	±
175	—

Schwellung Augenlidliihmung

	60'	Schwellung	Augcnlid-	I ^:iiicncni
Unlertem-	Beruhigung		liihmunL'	perutur
peratur		+		36.8
36,7	+ + +	+	+	36.8
36,9	+ + +	+	-r	37
37	+ + +	+	+	37.2
37,9	+ +	—	—	38
38,1	_			38.2
38

Tabelle 111 (Reserpin-Antagonismus)
Vergleichsverbindung (i. p.)

Dosierung	30'	Schwellung	Augenlid-	IJntcnem-	60'	Schwellung	Augenlid-	I 'inertem
	Beruhigung		I ii hm u ng	pcramr	Beruhigung		liihmung	periitui
mg/kg		+	+	36.7		+	+	36,b
5	+ + +	+	+	36.5	+ + +	+		36.b
10	+ + +	+		36,6	+ + +	+	+	3h.5
15	+ + +	-1-	+	36,7	+ + +	+	1-	36.7
20	+ + +	+	+	36.7	+ + -I	+	+	36.7
25	+ + +	+	+	36.5	+ -f +	+		36.6
30	+ + -!-	±	-1-	37	+ -I- +		±	.37.1
35	+ +	+	+	37.1	+ +		₊	\7 5
50	+ +			4_

Tabelle IV (Rescrpin-Antagonismus)
Vergleichsverbindung

152

Dosierung	30'	Schwellung	Augenlid-	Untertem	bO'	Schwellung	Augenlid-	Untertem
	Beruhigung		lähiiHing	peratur	Beruhigung		lähniung	peratur
mg/kg			+	36.5		+	+	36,6
50	+ + +	+	+	36,5	+ + +	4-	+	36,4
75	+ + +		+	36,7	+ + +	+	+	36.6
100	+ + +		+	36,5	+ + +	+	+	36,6
125	+ + +	+	+	37	+ + +	+	+	37,2
150	+ + +	+	+	37.1	4- +	+	+	37,5
175	+ +			+

Werte für Schwellung und Augenlidlahmung:
+ = positive Wirkung.
± = unsichere Wirkung.
— = negative Wirkung.

Werte für die Beruhigung:
+ + + = intensive Beruhigung.
+ + = beträchtliche Beruhigung.
+ = mittlere Beruhigung.
± = unsichere Beruhigung.
- = keine Beruhigung.

Schlußfolgerung

Der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Mittels zeigt eine IMAO-Wirkung, dargestellt mit Hilfe des Reserpin-Antagonismus und eine Potentiierung der durch 5-Hydroxytryptophan bewirkten Erregbarkeit. Demgegenüber weist die Vergleichsverbindung keine IMAO-Wirkungauf.

Demzufolge besitzt das erfindungsgemäße Mittel bestimmte wertvolle pharmacologische Eigenschaften, die der Vergleichsverbindung fehlen.

Zitierte Literatur:

l)Chessin. M. Dubnick. B. Leeson und S c ο 11, (1959). Ann. N. Y. Acad. Sei, 80,597.

2) Turner. »Screening Methods in Pharmacology« (1965). Academic Press, New York und London, S. 273.

3) Ch essin. Kramer und Scott (1957), ). Pharmacol. Explt. Therap., 119 bis 453.

4) Randall und Bagdon (1959). Ann. N. Y. Acad. Sei. 80.626.

Vergleichsversuch B

Die Aktivität »IMAO« (Inhibition der Monoaminoxidase) des 8-[2-[N-(«-Methylphenyläthyl)methylamino]äthylamino]-coffein (nachstehend als »Fencamin« bezeichnet) wurde wie folgt bestimmt:

Es wurden Versuche »in vivo et in vitro« durchgeführt, die dazu dienen sollten, den Inhibitionsgrad der Monoaminoxidase nach Verabreichung von Fencamin bei Ratten festzustellen, die mit Desipramin vorbehandelt worden waren. Die erzielten Resultate wurden mit den bei Modalin-Sulfat gefundenen Resultaten verglichen.

A)In vivo

I.Versuch »in vivo«

Es wurden Ratten in drei Gruppen von je 20 eingeteilt. Es erfolgte folgende Verabreichung:

a) den Tieren der Gruppe 1,7,5 mg/kg i. v. Tryptamin,

b) den Tieren der Gruppe 2,10 mg/kg v. i. p. Fencamin und 30 Minuten später, 7,5 mg/kg i. v. Tryptamin.

c) den Tieren der Gruppe 3, 10 mg/kg v. i. p. Modalin

und 30 Minuten später, 7,5 mg/kg i. v. Tryptamin. Bei allen Tieren und nach 60 Minuten intravenöser Verabreichung des Tryptamin. wurden die folgenden Parameter ausgewertet: höckriges Aussehen, Bewegungsrichtung rückwärts, gesträubter Schwanz und klonische Konvulsionen der Vorderpfoten mit folgenden Resultaten:

Höckriges Aussehen

In Gruppe 1 (nur Tryptamin) positiv in 6 Fallen.

zweifelhaft in 5 und negativ in 11.

In Gruppe 2 (Fencamin und Tryptamin) positiv in 12 Fällen, zweifelhaft in 6 und negativ in 2.

In Gruppe 3 (Modalin und Tryptamin) positiv in 14 Fällen und zweifelhaft in 6.

Bewegungsrichtung rückwärts

In Gruppe 1 (nur Tryptamin) positiv in 2 Fällen zweifelhaft in 5 und negativ in 13.

In Gruppe 2 (Fencamin und Tryptamin) positiv in t Fällen, zweifelhaft in 5 und negativ in 9. In Gruppe 3 (Modalin und Tryptamin) positiv in 6 zweifelhaft in 7 und negativ in 7.

55

Die Inhibition der Monoaminoxidase »in vivo« wird verdeutlicht, wenn man bei Ratten die Potenzierung der Reaktionen auf Tryptamin untersucht. (Entsprechend der Technik, die bei T e d e s c h i beschrieben wird. D. H. Tedeschi R. E Fellows E. J. (1959) J. Pharmacol. Exntl. TheraD. 126.222 bis 232.

Gesträubter Schwanz

In Gruppe 1 (nur Tryptamin) positiv in 5 Fällen zweifelhaft in 11 und negativ in 4. In Gruppe 2 (Fencamin und Tryptamin) positiv in K Fällen, zweifelhaft in 6 und negativ in 4. In Gruppe 3 (Modalin und Tryptamin) positiv in g zweifelhaft in 7 und negativ in 5 Fällen.

Klonische Konvulsionen (Krämpfe) der Vorderpfoten

In Gruppe 1 (nur Tryptamin) positiv in 1 FaI zweifelhaft in 3 und negativ in 16. In Gruppe 2 (Fencamin und Tryptamin) positiv in : Fällen, zweifelhaft in 4 und negativ in 11.

67 152

ίο

in Gruppe 3 (Modalin und Tryptamin) positiv in 7 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 11.

Folgerungen aus den Versuchen »in vivo«

Das Fencamin potenziert die Reaktionen, die auf Tryptamin zurückzuführen sind, in einer dem Modalin ahnlichen Intensität.

2. Versuch »in v: vo«

Die Ratten wurden in 3 Gruppen von je 20 eingeteilt. Es wurde verabreicht:

Den Tieren der Gruppe 1, 10 mg/kg i. p. Desipramin und 90 Minuten später Tryptamin (7,5 mg/kg i. v.).
den Tieren der Gruppe 2. 10 mg/kg i. p. Desipramin. 1 Stunde später Fencamin (10 mg/kg i. p.) und 30 Minuten nachher Tryptamin (7,5 mg/kg i. ν),
den Tieren der Gruppe 3.10 mg/kg v. i. p. Desipramin; 1 Stunde später Modalin (10 mg/kg v. i. p.) und 30 Minuten nachher Tryptamin (7,5 mg/kg i. v).

Bei allen Tieren wurden nach (i0 Minuten intravenöser Verabreichung von Tryptamin, dieselben Parameter wie in der vorhergehenden Phase ausgewertet. (Höckriges Aussehen, Bewegungsrichtung rückwärts, gesträubter Schwanz und klonische Konvulsionen der Vorderpfoten, mit folgenden Resultaten.)

Höckriges Aussehen

In Gruppe 1 (Desipramin und Tryptamin) positiv in 8 Fällen, zweifelhaft in 4 und negativ in 8,
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 16 Fällen,

in Gruppe 3 (Desipramin, Modalin und Tryptamin) positiv in 4 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 14.

Bewegungsrichtung rückwärts

In Gruppe 1 (Desipramin und Tryptamin) positiv in λ Fallen, zweifelhaft in 3 und negativ in 14.
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 16,
in Gruppe 3 (Desipramin. Modalin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 1 und negativ in 17.

Gesträubter Schwanz

In Gruppe 1 (Desipramin und Tryptamin) positiv in 5 Fällen, zweifelhaft in 11 und negativ in 4,
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin) positiv in 3 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 1 5.
mi Gruppe 3 (Desipramin, Modalin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 3 und negativ in 15.

Klonische Konvulsionen der Vorderpfoten

In Gruppe 1 (Desipramin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 3 und negativ in 15,
in Gruppe 2 (Desipramin, Fencamin und Tryptamin) positiv in 2 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 16,

in Gruppe 3 (Desipramin, Modalin und Tryptamin positiv in 3 Fällen, zweifelhaft in 2 und negativ in 15.

Folgerungen aus dem 2. Versuch in vivo

Desipramin allein modifiziert die Tryptamin-Wir kimg. nicht.

Desipramin vermindert intensiv die Potenzierung de

Symptomatologie der Tryptaminwirkung, welche dtircl Fencamin oder durch Modalin induziert wurde. Dicsi

ίο Verminderung ist quantitativ bei beiden Produkter (Modalin oder Fencamin) ähnlich.

Aus den durchgeführten Versuchen läßt sich ableiten

daß Fencamin als eine Substanz, welche die Monoami noxidase inhibiert, betrachtet werden muß, .vobei de

is Hemmungsgrad »in vivo« dem des Modalins ähnlich ist.

B) »In vitro«

Zur Bestimmung der Inhibition der Monoaminoxida se »in vitro« wurde die Meßtechnik angewendet, die vor Gehirnhomogenaten und Kynuramin als oxydierbaren Substrat Gebrauch macht. (W e i s s b a c h . H.. S m i t h

T. E.. DaIy. ]. W. Witkop. B., U η d c η f r i e η d

S. [19607 J.Biol.Chem.. 235.1160 bis 1163].)

Die Tabelle zeigt, daß die Aktivität MAO (Mono aminoxidase) des Gehirns von Ratten, die »in vivo« mi Modalin oder Fencamin behandelt wurden, blockier wird: andererseits kann diese Aktivität teilweist wiederhergestellt werden, wenn man vorweg (1 Stund« vorher durch v. i. p.) Desipramin verabreicht, welche allein die Aktivität MAO (Monoaminoxidase) de zerebralen Homogenisierung nicht modifiziert.

Aktivität MAO bei Homogenisierung von Rattenge 3S hirnen

*) Durch Oxydation von Kynuramina mit Hilfe der Monc aminooxydase erhaltenes Produkt.

Schlußfolgerungen

Fencimin ist eine Substanz von der Wirkung IMAC in vivo ist seine Wirkung gleich der des Modalins: i vitro ist seine Wirkung etwas geringer.

Rauen	Verabreichung	mg kg	Okulierte")	'mg Protein
		1. p.	kvnuramin	± 0.002
(Anzahl)			Mol Ii	± 0.002
10	Nachweise		0.04 1	± 0.002
10	Desipramin	15	0.042	± 0.002
10	Modalin	10	0.006
10	Desipramin und	15	0.018	± 0.002
	Modalin	10		± 0.002
10	Fencamin	10	0.00^
10	Desipramin und	15	0.022
	Modalin	10

Claims

da

Patentanspruch:

Analeptisches. psvchoionisches. anüdepressive* und krampflösendes Mittel zur oralen Verabreichen. a d u rch sekenn/fichnel. daß es als aktive Komponente eine Verbindung der Forme!

CH,

CH.,

CH.,

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