EA037205B1 - Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-n-фенилацетамида - Google Patents
Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-n-фенилацетамида Download PDFInfo
- Publication number
- EA037205B1 EA037205B1 EA201900316A EA201900316A EA037205B1 EA 037205 B1 EA037205 B1 EA 037205B1 EA 201900316 A EA201900316 A EA 201900316A EA 201900316 A EA201900316 A EA 201900316A EA 037205 B1 EA037205 B1 EA 037205B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- piracetam
- phenylacetamide
- target product
- oxopyrrolidin
- chloroform
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии пирролидонов, в частности к способу получения соединения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид (1)также известного как N-фенилпирацетам, которое может быть использовано в качестве ноотропного средства. Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида включает приготовление смеси пирацетама, порошкообразной меди, карбоната калия и иодбензола в мольном соотношении пирацетам:порошкообразная медь:карбонат калия:иодбензол, равном 1:(1,5-2,23):(1,0-1,6):1, которую нагревают при температуре 190-200°С в инертной атмосфере, полученную реакционную массу подвергают экстракции кипячением с этилацетатом, жидкую фазу отделяют, а оставшуюся твёрдую фазу подвергают экстракции кипячением с хлороформом, и вновь жидкую фазу отделяют, далее из указанных жидких фаз отгоняют органические экстрагенты и после очистки получают целевой продукт. Способ безопасен и позволит осуществлять выпуск ноотропного средства 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида в промышленных масштабах.
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2-ОКСОПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)-^ФЕНИЛАЦЕТАМИДА
| (43) 2020.11.30 (96) KZ2019/037 (KZ) 2019.05.20 | (56) GB-A-1039113 Wei Deng и др., Amino acid-mediated Goldberg reactions between amides and aryl iodides., |
| (ι Ί)(ί о) Заявитель и патентовладелец: ВАЛУЕВ ДМИТРИЙ СЕРГЕЕВИЧ (ΚΖ) (72) Изобретатель: | Tetrahedron Letters, 23 January 2004, 45 (11), c.c.. 2311-2315 Takakazu Yamamoto и др., Ullmann condensation using copper or copper oxide as the reactant. Arylation of active hydrogen compounds |
| Валуев Дмитрий Сергеевич (ΚΖ), Бекиш Андрей Валерьевич (BY) | (imides, amides, phenol, acid, and phenylacetylene), Canadian Journal of Chemistry, 26 April 1982, 61 (1) |
(74)
Представитель:
Абильманова К.С. (KZ) (57) Изобретение относится к химии пирролидонов, в частности к способу получения соединения 2-(2оксопирролидин-1 -ил)-М-фенилацетамид (1)
037205 В1
(1), также известного как N-фенилпирацетам, которое может быть использовано в качестве ноотропного средства. Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1 -ил l-N-фенилацетамида включает приготовление смеси пирацетама, порошкообразной меди, карбоната калия и иодбензола в мольном соотношении пирацетам: порошкообразная медьжарбонат калия: иод бензол, равном 1:(1,5-2,23):(1,0-1,6):1, которую нагревают при температуре 190-200°С в инертной атмосфере, полученную реакционную массу подвергают экстракции кипячением с этилацетатом, жидкую фазу отделяют, а оставшуюся твёрдую фазу подвергают экстракции кипячением с хлороформом, и вновь жидкую фазу отделяют, далее из указанных жидких фаз отгоняют органические экстрагенты и после очистки получают целевой продукт. Способ безопасен и позволит осуществлять выпуск ноотропного средства 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-М-фенилацетамида в промышленных масштабах.
Изобретение относится к химии пирролидонов, в частности к способу получения соединения 2-(2оксопирролидин-1 -ил)-Х-фенилацетамид (1)
также известного как N-фенилпирацетам, которое может быть использовано в качестве ноотропного средства.
Соединение (1) является аналогом пирацетама. Пирацетам применяется в качестве ноотропного средства, однако его использование имеет ряд ограничений. Из-за недостаточного проникновения пирацетама в центральную нервную систему требуются длительные курсы терапии высокими дозами, что может привести к перевозбуждению пациента. Так, пирацетам не рекомендован к приёму на ночь, а также пациентам, страдающим эпилепсией. Кроме того, пирацетам обладает слабым антигипоксическим эффектом, что не позволяет широко использовать его в состоянии кислородного голодания организма.
Преодолеть упомянутые недостатки пирацетама можно с помощью модификации его молекулы, результатом которой является соединение 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид, сохраняющее антиамнестическое действие пирацетама и в условиях эксперимента проявляющее седативный эффект, что может позволить назначать его на ночь и пациентам с преобладанием в центральной нервной системе процессов возбуждения. Кроме того, это соединение обладает антигипоксическим эффектом, который достигается при использовании небольших доз (Химико-фармацевтический журнал, 1983, № 12, стр. 1439-1445). Таким образом, соединение (1) является перспективным в качестве компонента лекарственных средств, в связи с чем совершенствование его синтеза является актуальным.
Известен способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида, в соответствии с которым 0,15 моль этил-2-оксо-1-пирролидинацетата, соединение прекурсор, добавляют в инертной атмосфере к смеси 0,5 моль анилина и 0,5 г тонкоизмельченного металлического натрия, полученную смесь медленно нагревают до полного растворения натрия, после чего температуру повышают до 120°С и выдерживают при этих условиях 3 ч. Затем добавляют 150 мл безводного толуола и разбавляют смесь гексаном до тех пор, пока она не станет мутной, добавляют затравочные кристаллы для кристаллизации. Затем осуществляют фильтрацию и твердый продукт для очистки перекристаллизовывают из этилацетата.
В результате получают 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид, предназначенный, как указывают авторы, для лечения морской болезни (US 3,459,738, C07D 29/22, 27/08, А61К 25/00, 05.08.1969).
Недостаток приведённого способа заключается в использовании токсичного анилина, огнеопасного металлического натрия и в образовании в ходе реакции взрывоопасного газа - водорода. Небезопасные условия синтеза затрудняют промышленное освоение выпуска 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-Nфенилацетамида.
Анилин токсичен, в прототипе для получения целевого вещества его используют более чем в 3-кратном избытке по отношению к этил-2-оксо-1-пирролидинацетату. Это приводит к необходимости тщательной очистки целевого вещества и побочных продуктов, что усложняет технологическую схему.
Использование металлического натрия при высокой температуре создаёт риск его возгорания при попадании в реакционный сосуд небольших количеств воздуха или воды И требует создания специальных условий для предотвращения поступления этих веществ в реакционную смесь. Кроме того, в ходе реакции анилина с натрием выделяется взрывоопасный газообразный водород, что требует повышенных мер безопасности и эффективного отвода выделяющегося газа во избежание несчастных случаев.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка более безопасного способа синтеза 2-(2оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида, в котором не используются токсичные ароматические амины и огнеопасные щелочные металлы, а также не выделяются взрывоопасные газы, что позволит осуществлять выпуск ноотропного средства 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида в промышленных масштабах.
Для этого в способе получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида, включающем приготовление смеси соединения прекурсора и реагентов, нагревание и очистку целевого продукта, в качестве соединения прекурсора используют пирацетам, готовят смесь пирацетама, порошкообразной меди, карбоната калия и иодбензола в мольном соотношении пирацетам:порошкообразная медь:карбонат калия:иодбензол, равном 1:(1,5-2,23):(1,0-1,6):1, которую нагревают при температуре 190-200°С в инертной атмосфере, после чего экстрагируют 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид вначале кипячением с этилацетатом, затем жидкую фазу отделяют, из оставшейся твёрдой фазы вновь экстрагируют 2-(2оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид кипячением с хлороформом, жидкую фазу отделяют, далее ор- 1 037205 ганические экстрагенты из жидких фаз отгоняют и после очистки получают целевой продукт. Причем очистку целевого продукта от примесей можно осуществлять растворением в хлороформе с последующим осаждением гексаном. При необходимости очистку повторяют, а очищенный целевой продукт отфильтровывают. Кроме того, экстрагируемую реакционную массу можно измельчать любыми приемлемыми способами и соответствующими средствами с целью достижения полноты извлечения целевого продукта.
Использование пирацетама в качестве соединения прекурсора позволяет полностью исключить применение в качестве реагента токсичного ароматического амина - анилина, так как в пирацетаме уже сформирована амидная азотсодержащая группа, и применение иных азотсодержащих соединений прекурсоров не требуется. Кроме того, пирацетам является доступным и высокочистым соединением, так как используется в качестве лекарственного средства; его применение позволяет упростить синтез, не затрачивая усилий на получение и очистку соединений прекурсоров.
Использование медьсодержащего катализатора позволяет отказаться от применения высокореакционноспособного и огнеопасного металлического натрия.
В предлагаемом изобретении мольное соотношение реагентов:пирацетам:порошкообразная медь:карбонат калия:иодбензол составляет 1:(1,5-2,23):(1,0-1,6): 1, что обеспечивает более полное расходование пирацетама и иодбензола.
Известно алкилирование амидов и лактамов иодбензолом на медьсодержащих катализаторах, в частности на иодиде меди (I) в количестве 5 мольных %, для синтеза N-ариламидов и N-ариллактамов (Tetrahedron Lett, 2004, 2311-2315, Synthesis, 2010, 908-910). Однако в случае экспериментального алкилирования пирацетама использование малого количества ионного катализатора иодида меди не приводит к получению целевого продукта, так как, вероятно, ионы меди связываются с пирацетамом в нереакционноспособный комплекс (Der Pharma Chemica, 2016, 8(6): 143-157). Данное ограничение преодолевается в настоящем изобретении использованием порошкообразной меди и пирацетама в мольном соотношении пирацетам:порошкообразная медь 1:1,5-2,23. В этом случае, как предполагается авторами без всякой связи с теорией, часть меди остаётся не связанной в комплекс и выполняет функцию катализатора.
Однако применение только избыточного количества медного катализатора ведёт к усложнению технологической схемы синтеза 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида.
Так, арилирование 2-пирролидона при применении в качестве катализатора меди без иных добавок (Can. J. Chem., 1983, 86-91) требует 4,7-кратного избытка меди, а также 1,9-2,3-кратного избытка галогенбензола. Длительность реакции при этом составляет 12 ч. Такое большое количество катализатора необходимо для того, чтобы связать выделяющийся в ходе реакции галогеноводород. Это повышает расход реагентов, требует увеличения вместимости реакционных сосудов, а также больших усилий по удалению избытка реагентов из реакционной смеси и усложняет очистку целевого продукта.
Настоящее изобретение решает проблему избыточного использования галогенбензола применением в качестве агента для связывания галогеноводорода доступного карбоната калия, выступающего в качестве основания по Бренстеду. При использовании карбоната калия избыток катализатора, то есть меди, снижается более чем вдвое, а галогенбензол, то есть иодбензол, может быть использован в стехиометрическом количестве, без избытка.
Химическая реакция между пирацетамом и иодбензолом протекает по следующей схеме:
По окончании синтеза реакционная смесь представляет собой твёрдую массу, содержащую помимо целевого продукта реакции медный катализатор, неорганические вещества и органические примеси.
Для выделения из реакционной смеси целевого соединения, относящегося к органическим веществам, авторами изобретения предлагается экстракция его органическими экстрагентами. Для повышения коэффициента извлечения реакционную массу измельчают, а экстракцию проводят при кипячении последовательно этилацетатом и хлороформом. После начальной экстракции этилацетатом жидкую фазу отделяют, а из оставшейся твёрдой фазы целевой продукт экстрагируют хлороформом. После отгонки экстрагента из жидкой фазы и дополнительной очистки он может быть использован повторно.
При экстракции в жидкую фазу переходят целевой продукт и органические примеси, которые остаются в целевом продукте после отгонки органических экстрагентов, что требует дополнительной очистки. Такую очистку проводят растворением в хлороформе и осаждением гексаном.
Целевой продукт хорошо растворяется в более полярном хлороформе, но плохо растворяется в менее полярном гексане, поэтому при добавлении гексана выпадает в осадок. По данным тонкослойной хроматографии примеси менее полярны, чем целевой продукт, они лучше растворяются в гексане и не выпадают в осадок при его добавлении к хлороформному раствору.
Для отделения кристаллов очищенного целевого продукта от смеси гексана и хлороформа с приме- 2 037205 сями применяется фильтрация.
Двукратная очистка растворением в хлороформе и осаждением гексаном позволяет получить 2-(2оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид с чистотой более 99%, что подтверждается высокоэффективной жидкостной хроматографией. Использование при очистке хлороформа по сравнению с толуолом по прототипу является преимуществом, так как хлороформ, в отличие от толуола, не является горючим растворителем.
Смесь хлороформа и гексана после фильтрации целевого продукта может быть разделена фракционной перегонкой, после чего хлороформ и гексан могут быть использованы повторно.
Пример 1.
Смесь 16,0 г (0,113 моль) пирацетама, 16,0 г (0,252 моль) порошкообразной меди, 25,0 г (0,181 моль) карбоната калия и 23,0 г (0,113 моль) иодбензола при мольном соотношении реагентов пирацетам:порошкообразная медь:карбонат калия:иодбензол, составляющем 1:2,23:1,6:1, нагревают в течении 6 ч при 190°С в атмосфере аргона. Для увеличения выхода целевого продукта полученную реакционную массу измельчают. Целевой продукт вначале экстрагируют из реакционной смеси кипячением с 500 мл этилацетата, после чего жидкую фазу отделяют. Из оставшейся твёрдой фазы целевой продукт вновь экстрагируют кипячением с 450 мл хлороформа, после чего жидкую фазу отделяют. Затем отгоняют экстрагенты из каждой из жидких фаз по отдельности или совместно. Остатки после отгонки объединяют с получением целевого продукта.
Для очистки полученный продукт растворяют в 50 мл хлороформа, после чего 2-(2оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид осаждают 100 мл гексана и отфильтровывают. После повторного растворения в хлороформе, осаждения гексаном и фильтрации получают 2-(2-оксопирролидин-1-ил)N-фенилацетамид с чистотой по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии более 99,0%.
Температура плавления 171,5-172°С.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м. д.): 2.12 (м, 2Н), 2.48 (т, 2 Н, J = 8.0 Гц), 3.59 (т, 2 Н, J = 7.0 Гц), 4.05 (с, 2 Н), 7.10 (т, 1 Н, J = 7.5 Гц), 7.31 (т, 2 Н, J = 7.5 Гц), 7.50 (д, 2Н, J = 7.5 Гц), 8.43(уш.с, 1Н).
Масс-спектр ESI-MS m/z: 219 [М+Н]+, 126 [M-C6H5NH2]+.
Пример 2.
Смесь 2,00 г (0,014 моль) пирацетама, 1,35 г (0,021 моль) порошкообразной меди, 1,95 г (0,014 моль) карбоната калия и 2,85 г (0,014 моль) иодбензола при мольном соотношении реагентов пирацетам:порошкообразная медь:карбонат калия:иодбензол, составляющем 1:1,5:1,0:1, нагревают в течении 5 ч при 200°С в атмосфере аргона. Для увеличения выхода целевого продукта полученную реакционную массу измельчают. Целевой продукт вначале экстрагируют из реакционной смеси кипячением с 80 мл этилацетата, после чего жидкую фазу отделяют. Из оставшейся твёрдой фазы целевой продукт повторно экстрагируют кипячением с 80 мл хлороформа, после чего жидкую фазу отделяют. Затем отгоняют экстрагенты из каждой из жидких фаз по отдельности или совместно. Остатки после отгонки объединяют с получением целевого продукта.
Для очистки полученный продукт растворяют в 10 мл хлороформа, после чего 2-(2оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид осаждают 20 мл гексана и отфильтровывают. После повторного растворения в хлороформе, осаждения гексаном и фильтрации получают 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-Nфенилацетамид с чистотой по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии более 99,0%.
Claims (3)
1. Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида, включающий приготовление смеси соединения прекурсора и реагентов, нагревание и очистку целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве соединения прекурсора используют пирацетам, готовят смесь пирацетама, порошкообразной меди, карбоната калия и иодбензола в мольном соотношении пирацетам:порошкообразная медь:карбонат калия:иодбензол, равном 1:(1,5-2,23):(1,0-1,6):1, которую нагревают при температуре 190200°С в инертной атмосфере, полученную реакционную массу подвергают экстракции кипячением с этилацетатом, жидкую фазу отделяют, а оставшуюся твёрдую фазу подвергают экстракции кипячением с хлороформом, и вновь жидкую фазу отделяют, далее из указанных жидких фаз отгоняют органические экстрагенты и после очистки получают целевой продукт.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что очистку целевого продукта от примесей осуществляют двукратным растворением в хлороформе с последующим осаждением гексаном, а целевой продукт отделяют фильтрованием.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что перед экстракцией кипячением с этилацетатом реакционную массу измельчают.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201900316A EA037205B1 (ru) | 2019-05-20 | 2019-05-20 | Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-n-фенилацетамида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201900316A EA037205B1 (ru) | 2019-05-20 | 2019-05-20 | Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-n-фенилацетамида |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201900316A1 EA201900316A1 (ru) | 2020-11-30 |
| EA037205B1 true EA037205B1 (ru) | 2021-02-19 |
Family
ID=73649846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201900316A EA037205B1 (ru) | 2019-05-20 | 2019-05-20 | Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-n-фенилацетамида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA037205B1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
-
2019
- 2019-05-20 EA EA201900316A patent/EA037205B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Takakazu Yamamoto и др., Ullmann condensation using copper or copper oxide as the reactant. Arylation of active hydrogen compounds (imides, amides, phenol, acid, and phenylacetylene), Canadian Journal of Chemistry, 26 April 1982, 61 (1) * |
| Wei Deng и др., Amino acid-mediated Goldberg reactions between amides and aryl iodides., Tetrahedron Letters, 23 January 2004, 45 (11), c.c.. 2311-2315 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201900316A1 (ru) | 2020-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10919892B2 (en) | Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate) | |
| EP2534131B1 (en) | Methods of synthesizing and isolating n-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same | |
| KR100917698B1 (ko) | 레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법 | |
| EA025533B1 (ru) | Промышленный способ синтеза солей ивабрадина | |
| CN109761924B (zh) | 一种改进的缬沙坦反应混合液的后处理方法 | |
| KR102205191B1 (ko) | N-알킬피롤리돈을 정제하는 방법 | |
| EA037205B1 (ru) | Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-n-фенилацетамида | |
| EP3083557B1 (en) | Process for the preparation of 3-substituted (indol-1-yl)-acetic acid esters | |
| EP2819995B1 (en) | Process for preparing 3-methylsulfonylpropionitrile | |
| KR20060092211A (ko) | 렌자프라이드 및 이의 중간체의 제조 방법 | |
| US4668674A (en) | (+)-6-chloro-5,10-dihydro-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl]-11H-dibenzo[b,][1,4]diazepin-11-one, the isolation thereof and its use as a pharmaceutical material | |
| JP2002521357A (ja) | １，４−ビス［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンの調製方法 | |
| US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| EP0440684B1 (en) | Novel s-timolol derivative and process for its preparation | |
| TW202229276A (zh) | 使7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的阻轉異構物外消旋和分離之方法 | |
| CN111793017B (zh) | 一种内酰胺化合物的制备方法 | |
| US6291681B1 (en) | Process for preparing biotin | |
| EP3381900A1 (en) | New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib | |
| CN111454318A (zh) | 抗抑郁药物sage-217的晶型及其制备方法 | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| Bell et al. | CLX.—Investigations in the diphenyl series. Part I. Migration reactions | |
| CN108129347A (zh) | 氯氮平杂质、该杂质的制备方法及其应用 | |
| CN111960999B (zh) | 一种丁苯那嗪中间体的合成方法 | |
| EP3854780B1 (en) | Method for preparing contrast agent iomeprol | |
| US20240109848A1 (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |