EA037205B1 - Method for production of 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-phenylacetamide - Google Patents
Method for production of 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-phenylacetamide Download PDFInfo
- Publication number
- EA037205B1 EA037205B1 EA201900316A EA201900316A EA037205B1 EA 037205 B1 EA037205 B1 EA 037205B1 EA 201900316 A EA201900316 A EA 201900316A EA 201900316 A EA201900316 A EA 201900316A EA 037205 B1 EA037205 B1 EA 037205B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- piracetam
- phenylacetamide
- target product
- oxopyrrolidin
- chloroform
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(2-ОКСОПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)-^ФЕНИЛАЦЕТАМИДА(54) METHOD FOR OBTAINING 2- (2-OXOPYRROLIDIN-1-YL) - ^ PHENYL ACETAMIDE
(74)(74)
Представитель:Representative:
Абильманова К.С. (KZ) (57) Изобретение относится к химии пирролидонов, в частности к способу получения соединения 2-(2оксопирролидин-1 -ил)-М-фенилацетамид (1)Abilmanova K.S. (KZ) (57) The invention relates to the chemistry of pyrrolidones, in particular to a method for producing compound 2- (2oxopyrrolidin-1-yl) -M-phenylacetamide (1)
037205 В1037205 B1
(1), также известного как N-фенилпирацетам, которое может быть использовано в качестве ноотропного средства. Способ получения 2-(2-оксопирролидин-1 -ил l-N-фенилацетамида включает приготовление смеси пирацетама, порошкообразной меди, карбоната калия и иодбензола в мольном соотношении пирацетам: порошкообразная медьжарбонат калия: иод бензол, равном 1:(1,5-2,23):(1,0-1,6):1, которую нагревают при температуре 190-200°С в инертной атмосфере, полученную реакционную массу подвергают экстракции кипячением с этилацетатом, жидкую фазу отделяют, а оставшуюся твёрдую фазу подвергают экстракции кипячением с хлороформом, и вновь жидкую фазу отделяют, далее из указанных жидких фаз отгоняют органические экстрагенты и после очистки получают целевой продукт. Способ безопасен и позволит осуществлять выпуск ноотропного средства 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-М-фенилацетамида в промышленных масштабах.(1), also known as N-phenylpiracetam, which can be used as a nootropic. The method for producing 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl lN-phenylacetamide) involves preparing a mixture of piracetam, powdered copper, potassium carbonate and iodobenzene in a molar ratio of piracetam: powdered copper potassium carbonate: iodine benzene, equal to 1: (1.5-2.23 ) :( 1.0-1.6): 1, which is heated at a temperature of 190-200 ° C in an inert atmosphere, the resulting reaction mass is subjected to extraction by boiling with ethyl acetate, the liquid phase is separated, and the remaining solid phase is subjected to extraction by boiling with chloroform, and again the liquid phase is separated, then organic extractants are distilled off from these liquid phases and after purification the target product is obtained.The method is safe and will allow the production of the nootropic agent 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -M-phenylacetamide on an industrial scale.
Изобретение относится к химии пирролидонов, в частности к способу получения соединения 2-(2оксопирролидин-1 -ил)-Х-фенилацетамид (1)The invention relates to the chemistry of pyrrolidones, in particular to a method for producing a compound 2- (2oxopyrrolidin-1-yl) -X-phenylacetamide (1)
также известного как N-фенилпирацетам, которое может быть использовано в качестве ноотропного средства.also known as N-phenylpiracetam, which can be used as a nootropic.
Соединение (1) является аналогом пирацетама. Пирацетам применяется в качестве ноотропного средства, однако его использование имеет ряд ограничений. Из-за недостаточного проникновения пирацетама в центральную нервную систему требуются длительные курсы терапии высокими дозами, что может привести к перевозбуждению пациента. Так, пирацетам не рекомендован к приёму на ночь, а также пациентам, страдающим эпилепсией. Кроме того, пирацетам обладает слабым антигипоксическим эффектом, что не позволяет широко использовать его в состоянии кислородного голодания организма.Compound (1) is analogous to piracetam. Piracetam is used as a nootropic, but its use has a number of limitations. Due to insufficient penetration of piracetam into the central nervous system, long courses of therapy with high doses are required, which can lead to overexcitation of the patient. So, piracetam is not recommended for taking at night, as well as for patients with epilepsy. In addition, piracetam has a weak antihypoxic effect, which does not allow its wide use in a state of oxygen starvation of the body.
Преодолеть упомянутые недостатки пирацетама можно с помощью модификации его молекулы, результатом которой является соединение 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид, сохраняющее антиамнестическое действие пирацетама и в условиях эксперимента проявляющее седативный эффект, что может позволить назначать его на ночь и пациентам с преобладанием в центральной нервной системе процессов возбуждения. Кроме того, это соединение обладает антигипоксическим эффектом, который достигается при использовании небольших доз (Химико-фармацевтический журнал, 1983, № 12, стр. 1439-1445). Таким образом, соединение (1) является перспективным в качестве компонента лекарственных средств, в связи с чем совершенствование его синтеза является актуальным.The above disadvantages of piracetam can be overcome by modifying its molecule, the result of which is the compound 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide, which retains the antiamnestic effect of piracetam and exhibits a sedative effect under experimental conditions, which can allow it to be prescribed at night and patients with a predominance of excitation processes in the central nervous system. In addition, this compound has an antihypoxic effect, which is achieved when using small doses (Chemical and Pharmaceutical Journal, 1983, No. 12, pp. 1439-1445). Thus, compound (1) is promising as a component of drugs, in connection with which the improvement of its synthesis is urgent.
Известен способ получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида, в соответствии с которым 0,15 моль этил-2-оксо-1-пирролидинацетата, соединение прекурсор, добавляют в инертной атмосфере к смеси 0,5 моль анилина и 0,5 г тонкоизмельченного металлического натрия, полученную смесь медленно нагревают до полного растворения натрия, после чего температуру повышают до 120°С и выдерживают при этих условиях 3 ч. Затем добавляют 150 мл безводного толуола и разбавляют смесь гексаном до тех пор, пока она не станет мутной, добавляют затравочные кристаллы для кристаллизации. Затем осуществляют фильтрацию и твердый продукт для очистки перекристаллизовывают из этилацетата.There is a known method of producing 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide, according to which 0.15 mol of ethyl 2-oxo-1-pyrrolidine acetate, a precursor compound, is added in an inert atmosphere to a mixture of 0.5 mol aniline and 0.5 g of finely ground metallic sodium, the resulting mixture is slowly heated until the sodium is completely dissolved, after which the temperature is raised to 120 ° C and kept under these conditions for 3 hours.Then 150 ml of anhydrous toluene is added and the mixture is diluted with hexane until it will not become cloudy, seed crystals are added to crystallize. Filtration is then carried out and the solid product is recrystallized for purification from ethyl acetate.
В результате получают 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид, предназначенный, как указывают авторы, для лечения морской болезни (US 3,459,738, C07D 29/22, 27/08, А61К 25/00, 05.08.1969).As a result, 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide is obtained, intended, as indicated by the authors, for the treatment of seasickness (US 3,459,738, C07D 29/22, 27/08, A61K 25/00, 05.08.1969 ).
Недостаток приведённого способа заключается в использовании токсичного анилина, огнеопасного металлического натрия и в образовании в ходе реакции взрывоопасного газа - водорода. Небезопасные условия синтеза затрудняют промышленное освоение выпуска 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-Nфенилацетамида.The disadvantage of this method is the use of toxic aniline, flammable metallic sodium and the formation of an explosive gas - hydrogen during the reaction. Unsafe synthesis conditions complicate the industrial development of the production of 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -Nphenylacetamide.
Анилин токсичен, в прототипе для получения целевого вещества его используют более чем в 3-кратном избытке по отношению к этил-2-оксо-1-пирролидинацетату. Это приводит к необходимости тщательной очистки целевого вещества и побочных продуктов, что усложняет технологическую схему.Aniline is toxic, in the prototype to obtain the target substance it is used in more than 3-fold excess in relation to ethyl 2-oxo-1-pyrrolidine acetate. This leads to the need for thorough purification of the target substance and by-products, which complicates the technological scheme.
Использование металлического натрия при высокой температуре создаёт риск его возгорания при попадании в реакционный сосуд небольших количеств воздуха или воды И требует создания специальных условий для предотвращения поступления этих веществ в реакционную смесь. Кроме того, в ходе реакции анилина с натрием выделяется взрывоопасный газообразный водород, что требует повышенных мер безопасности и эффективного отвода выделяющегося газа во избежание несчастных случаев.The use of metallic sodium at high temperatures creates a risk of ignition when small amounts of air or water enter the reaction vessel, and requires the creation of special conditions to prevent the entry of these substances into the reaction mixture. In addition, during the reaction of aniline with sodium, explosive hydrogen gas is released, which requires increased safety measures and effective removal of the evolved gas in order to avoid accidents.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка более безопасного способа синтеза 2-(2оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида, в котором не используются токсичные ароматические амины и огнеопасные щелочные металлы, а также не выделяются взрывоопасные газы, что позволит осуществлять выпуск ноотропного средства 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида в промышленных масштабах.The objective of the present invention is to develop a safer method for the synthesis of 2- (2oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide, which does not use toxic aromatic amines and flammable alkali metals, and does not emit explosive gases, which will allow the release of nootropic agent 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide on an industrial scale.
Для этого в способе получения 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида, включающем приготовление смеси соединения прекурсора и реагентов, нагревание и очистку целевого продукта, в качестве соединения прекурсора используют пирацетам, готовят смесь пирацетама, порошкообразной меди, карбоната калия и иодбензола в мольном соотношении пирацетам:порошкообразная медь:карбонат калия:иодбензол, равном 1:(1,5-2,23):(1,0-1,6):1, которую нагревают при температуре 190-200°С в инертной атмосфере, после чего экстрагируют 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид вначале кипячением с этилацетатом, затем жидкую фазу отделяют, из оставшейся твёрдой фазы вновь экстрагируют 2-(2оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид кипячением с хлороформом, жидкую фазу отделяют, далее ор- 1 037205 ганические экстрагенты из жидких фаз отгоняют и после очистки получают целевой продукт. Причем очистку целевого продукта от примесей можно осуществлять растворением в хлороформе с последующим осаждением гексаном. При необходимости очистку повторяют, а очищенный целевой продукт отфильтровывают. Кроме того, экстрагируемую реакционную массу можно измельчать любыми приемлемыми способами и соответствующими средствами с целью достижения полноты извлечения целевого продукта.To do this, in the method for producing 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide, including the preparation of a mixture of a precursor compound and reagents, heating and purification of the target product, piracetam is used as a precursor compound, a mixture of piracetam, powdered copper, carbonate is prepared potassium and iodobenzene in a molar ratio of piracetam: powdered copper: potassium carbonate: iodobenzene, equal to 1: (1.5-2.23) :( 1.0-1.6): 1, which is heated at a temperature of 190-200 ° C in an inert atmosphere, after which 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide is extracted first by boiling with ethyl acetate, then the liquid phase is separated, from the remaining solid phase, 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N- phenylacetamide is boiled with chloroform, the liquid phase is separated, then organic extractants are distilled off from the liquid phases, and after purification the target product is obtained. Moreover, the purification of the target product from impurities can be carried out by dissolving in chloroform, followed by precipitation with hexane. If necessary, the purification is repeated, and the purified target product is filtered off. In addition, the extractable reaction mass can be crushed by any suitable methods and appropriate means in order to achieve the completeness of the recovery of the target product.
Использование пирацетама в качестве соединения прекурсора позволяет полностью исключить применение в качестве реагента токсичного ароматического амина - анилина, так как в пирацетаме уже сформирована амидная азотсодержащая группа, и применение иных азотсодержащих соединений прекурсоров не требуется. Кроме того, пирацетам является доступным и высокочистым соединением, так как используется в качестве лекарственного средства; его применение позволяет упростить синтез, не затрачивая усилий на получение и очистку соединений прекурсоров.The use of piracetam as a precursor compound makes it possible to completely exclude the use of a toxic aromatic amine, aniline, as a reagent, since an amide nitrogen-containing group has already been formed in piracetam, and the use of other nitrogen-containing precursor compounds is not required. In addition, piracetam is an affordable and highly pure compound as it is used as a medicine; its application makes it possible to simplify the synthesis without spending efforts on the preparation and purification of precursor compounds.
Использование медьсодержащего катализатора позволяет отказаться от применения высокореакционноспособного и огнеопасного металлического натрия.The use of a copper-containing catalyst eliminates the need for highly reactive and flammable metallic sodium.
В предлагаемом изобретении мольное соотношение реагентов:пирацетам:порошкообразная медь:карбонат калия:иодбензол составляет 1:(1,5-2,23):(1,0-1,6): 1, что обеспечивает более полное расходование пирацетама и иодбензола.In the present invention, the molar ratio of reagents: piracetam: powdered copper: potassium carbonate: iodobenzene is 1: (1.5-2.23) :( 1.0-1.6): 1, which ensures more complete consumption of piracetam and iodobenzene.
Известно алкилирование амидов и лактамов иодбензолом на медьсодержащих катализаторах, в частности на иодиде меди (I) в количестве 5 мольных %, для синтеза N-ариламидов и N-ариллактамов (Tetrahedron Lett, 2004, 2311-2315, Synthesis, 2010, 908-910). Однако в случае экспериментального алкилирования пирацетама использование малого количества ионного катализатора иодида меди не приводит к получению целевого продукта, так как, вероятно, ионы меди связываются с пирацетамом в нереакционноспособный комплекс (Der Pharma Chemica, 2016, 8(6): 143-157). Данное ограничение преодолевается в настоящем изобретении использованием порошкообразной меди и пирацетама в мольном соотношении пирацетам:порошкообразная медь 1:1,5-2,23. В этом случае, как предполагается авторами без всякой связи с теорией, часть меди остаётся не связанной в комплекс и выполняет функцию катализатора.Known alkylation of amides and lactams with iodobenzene on copper-containing catalysts, in particular on copper (I) iodide in an amount of 5 mol%, for the synthesis of N-arylamides and N-aryllactams (Tetrahedron Lett, 2004, 2311-2315, Synthesis, 2010, 908-910 ). However, in the case of experimental alkylation of piracetam, the use of a small amount of an ionic catalyst of copper iodide does not lead to the receipt of the target product, since, probably, copper ions bind to piracetam into an unreactive complex (Der Pharma Chemica, 2016, 8 (6): 143-157). This limitation is overcome in the present invention by using powdered copper and piracetam in a molar ratio of piracetam: powdered copper 1: 1.5-2.23. In this case, as assumed by the authors without any connection with theory, part of the copper remains unbound into the complex and acts as a catalyst.
Однако применение только избыточного количества медного катализатора ведёт к усложнению технологической схемы синтеза 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамида.However, the use of only an excessive amount of copper catalyst leads to a complication of the technological scheme for the synthesis of 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide.
Так, арилирование 2-пирролидона при применении в качестве катализатора меди без иных добавок (Can. J. Chem., 1983, 86-91) требует 4,7-кратного избытка меди, а также 1,9-2,3-кратного избытка галогенбензола. Длительность реакции при этом составляет 12 ч. Такое большое количество катализатора необходимо для того, чтобы связать выделяющийся в ходе реакции галогеноводород. Это повышает расход реагентов, требует увеличения вместимости реакционных сосудов, а также больших усилий по удалению избытка реагентов из реакционной смеси и усложняет очистку целевого продукта.Thus, the arylation of 2-pyrrolidone when copper is used as a catalyst without other additives (Can. J. Chem., 1983, 86-91) requires a 4.7-fold excess of copper, as well as a 1.9-2.3-fold excess halogenbenzene. The reaction time in this case is 12 hours. Such a large amount of catalyst is necessary in order to bind the hydrogen halide released during the reaction. This increases the consumption of reagents, requires an increase in the capacity of the reaction vessels, as well as great efforts to remove excess reagents from the reaction mixture and complicates the purification of the target product.
Настоящее изобретение решает проблему избыточного использования галогенбензола применением в качестве агента для связывания галогеноводорода доступного карбоната калия, выступающего в качестве основания по Бренстеду. При использовании карбоната калия избыток катализатора, то есть меди, снижается более чем вдвое, а галогенбензол, то есть иодбензол, может быть использован в стехиометрическом количестве, без избытка.The present invention solves the problem of excessive use of halogenbenzene by using available potassium carbonate, which acts as a Bronsted base, as an agent for binding the hydrogen halide. When using potassium carbonate, the excess of the catalyst, that is, copper, is more than halved, and halogenbenzene, that is, iodobenzene, can be used in a stoichiometric amount, without excess.
Химическая реакция между пирацетамом и иодбензолом протекает по следующей схеме:The chemical reaction between piracetam and iodobenzene proceeds as follows:
По окончании синтеза реакционная смесь представляет собой твёрдую массу, содержащую помимо целевого продукта реакции медный катализатор, неорганические вещества и органические примеси.At the end of the synthesis, the reaction mixture is a solid mass containing, in addition to the target reaction product, a copper catalyst, inorganic substances and organic impurities.
Для выделения из реакционной смеси целевого соединения, относящегося к органическим веществам, авторами изобретения предлагается экстракция его органическими экстрагентами. Для повышения коэффициента извлечения реакционную массу измельчают, а экстракцию проводят при кипячении последовательно этилацетатом и хлороформом. После начальной экстракции этилацетатом жидкую фазу отделяют, а из оставшейся твёрдой фазы целевой продукт экстрагируют хлороформом. После отгонки экстрагента из жидкой фазы и дополнительной очистки он может быть использован повторно.To isolate the target compound belonging to organic substances from the reaction mixture, the authors of the invention propose its extraction with organic extractants. To increase the recovery factor, the reaction mass is crushed, and extraction is carried out by boiling successively with ethyl acetate and chloroform. After the initial extraction with ethyl acetate, the liquid phase is separated, and from the remaining solid phase, the target product is extracted with chloroform. After distillation of the extractant from the liquid phase and additional purification, it can be reused.
При экстракции в жидкую фазу переходят целевой продукт и органические примеси, которые остаются в целевом продукте после отгонки органических экстрагентов, что требует дополнительной очистки. Такую очистку проводят растворением в хлороформе и осаждением гексаном.During extraction, the target product and organic impurities, which remain in the target product after distillation of organic extractants, pass into the liquid phase, which requires additional purification. This purification is carried out by dissolution in chloroform and precipitation with hexane.
Целевой продукт хорошо растворяется в более полярном хлороформе, но плохо растворяется в менее полярном гексане, поэтому при добавлении гексана выпадает в осадок. По данным тонкослойной хроматографии примеси менее полярны, чем целевой продукт, они лучше растворяются в гексане и не выпадают в осадок при его добавлении к хлороформному раствору.The target product is readily soluble in more polar chloroform, but poorly soluble in less polar hexane, therefore, when hexane is added, it precipitates. According to thin layer chromatography, impurities are less polar than the target product; they dissolve better in hexane and do not precipitate when added to a chloroform solution.
Для отделения кристаллов очищенного целевого продукта от смеси гексана и хлороформа с приме- 2 037205 сями применяется фильтрация.Filtration is used to separate crystals of the purified target product from a mixture of hexane and chloroform with the addition of 2 037205.
Двукратная очистка растворением в хлороформе и осаждением гексаном позволяет получить 2-(2оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид с чистотой более 99%, что подтверждается высокоэффективной жидкостной хроматографией. Использование при очистке хлороформа по сравнению с толуолом по прототипу является преимуществом, так как хлороформ, в отличие от толуола, не является горючим растворителем.Double purification by dissolution in chloroform and precipitation with hexane affords 2- (2oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide with a purity of more than 99%, as evidenced by high performance liquid chromatography. The use of chloroform in the purification in comparison with toluene according to the prototype is an advantage, since chloroform, in contrast to toluene, is not a flammable solvent.
Смесь хлороформа и гексана после фильтрации целевого продукта может быть разделена фракционной перегонкой, после чего хлороформ и гексан могут быть использованы повторно.After filtration of the target product, a mixture of chloroform and hexane can be separated by fractional distillation, after which chloroform and hexane can be reused.
Пример 1.Example 1.
Смесь 16,0 г (0,113 моль) пирацетама, 16,0 г (0,252 моль) порошкообразной меди, 25,0 г (0,181 моль) карбоната калия и 23,0 г (0,113 моль) иодбензола при мольном соотношении реагентов пирацетам:порошкообразная медь:карбонат калия:иодбензол, составляющем 1:2,23:1,6:1, нагревают в течении 6 ч при 190°С в атмосфере аргона. Для увеличения выхода целевого продукта полученную реакционную массу измельчают. Целевой продукт вначале экстрагируют из реакционной смеси кипячением с 500 мл этилацетата, после чего жидкую фазу отделяют. Из оставшейся твёрдой фазы целевой продукт вновь экстрагируют кипячением с 450 мл хлороформа, после чего жидкую фазу отделяют. Затем отгоняют экстрагенты из каждой из жидких фаз по отдельности или совместно. Остатки после отгонки объединяют с получением целевого продукта.A mixture of 16.0 g (0.113 mol) of piracetam, 16.0 g (0.252 mol) of powdered copper, 25.0 g (0.181 mol) of potassium carbonate and 23.0 g (0.113 mol) of iodobenzene at a molar ratio of reagents piracetam: powdered copper : potassium carbonate: iodobenzene, 1: 2.23: 1.6: 1, heated for 6 hours at 190 ° C in an argon atmosphere. To increase the yield of the target product, the resulting reaction mass is crushed. The target product is first extracted from the reaction mixture by boiling with 500 ml of ethyl acetate, after which the liquid phase is separated. From the remaining solid phase, the target product is again extracted by boiling with 450 ml of chloroform, after which the liquid phase is separated. Then extractants are distilled off from each of the liquid phases separately or together. The residues after distillation are combined to obtain the target product.
Для очистки полученный продукт растворяют в 50 мл хлороформа, после чего 2-(2оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид осаждают 100 мл гексана и отфильтровывают. После повторного растворения в хлороформе, осаждения гексаном и фильтрации получают 2-(2-оксопирролидин-1-ил)N-фенилацетамид с чистотой по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии более 99,0%.For purification, the resulting product is dissolved in 50 ml of chloroform, after which 2- (2oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide is precipitated with 100 ml of hexane and filtered off. After redissolution in chloroform, precipitation with hexane and filtration, 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) N-phenylacetamide is obtained with a HPLC purity greater than 99.0%.
Температура плавления 171,5-172°С.Melting point 171.5-172 ° C.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м. д.): 2.12 (м, 2Н), 2.48 (т, 2 Н, J = 8.0 Гц), 3.59 (т, 2 Н, J = 7.0 Гц), 4.05 (с, 2 Н), 7.10 (т, 1 Н, J = 7.5 Гц), 7.31 (т, 2 Н, J = 7.5 Гц), 7.50 (д, 2Н, J = 7.5 Гц), 8.43(уш.с, 1Н). 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 2.12 (m, 2H), 2.48 (t, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.59 (t, 2 H, J = 7.0 Hz ), 4.05 (s, 2 H), 7.10 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.31 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 8.43 ( br.s, 1H).
Масс-спектр ESI-MS m/z: 219 [М+Н]+, 126 [M-C6H5NH2]+.ESI-MS mass spectrum m / z: 219 [M + H] +, 126 [MS 6 H 5 NH 2 ] + .
Пример 2.Example 2.
Смесь 2,00 г (0,014 моль) пирацетама, 1,35 г (0,021 моль) порошкообразной меди, 1,95 г (0,014 моль) карбоната калия и 2,85 г (0,014 моль) иодбензола при мольном соотношении реагентов пирацетам:порошкообразная медь:карбонат калия:иодбензол, составляющем 1:1,5:1,0:1, нагревают в течении 5 ч при 200°С в атмосфере аргона. Для увеличения выхода целевого продукта полученную реакционную массу измельчают. Целевой продукт вначале экстрагируют из реакционной смеси кипячением с 80 мл этилацетата, после чего жидкую фазу отделяют. Из оставшейся твёрдой фазы целевой продукт повторно экстрагируют кипячением с 80 мл хлороформа, после чего жидкую фазу отделяют. Затем отгоняют экстрагенты из каждой из жидких фаз по отдельности или совместно. Остатки после отгонки объединяют с получением целевого продукта.A mixture of 2.00 g (0.014 mol) of piracetam, 1.35 g (0.021 mol) of powdered copper, 1.95 g (0.014 mol) of potassium carbonate and 2.85 g (0.014 mol) of iodobenzene at a molar ratio of reagents piracetam: powdered copper : potassium carbonate: iodobenzene, component 1: 1.5: 1.0: 1, heated for 5 hours at 200 ° C in an argon atmosphere. To increase the yield of the target product, the resulting reaction mass is crushed. The target product is first extracted from the reaction mixture by boiling with 80 ml of ethyl acetate, after which the liquid phase is separated. From the remaining solid phase, the target product is re-extracted by boiling with 80 ml of chloroform, after which the liquid phase is separated. Then extractants are distilled off from each of the liquid phases separately or together. The residues after distillation are combined to obtain the target product.
Для очистки полученный продукт растворяют в 10 мл хлороформа, после чего 2-(2оксопирролидин-1-ил)-N-фенилацетамид осаждают 20 мл гексана и отфильтровывают. После повторного растворения в хлороформе, осаждения гексаном и фильтрации получают 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-Nфенилацетамид с чистотой по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии более 99,0%.For purification, the resulting product is dissolved in 10 ml of chloroform, after which 2- (2oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide is precipitated with 20 ml of hexane and filtered off. After redissolution in chloroform, precipitation with hexane and filtration, 2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N-phenylacetamide is obtained with a HPLC purity greater than 99.0%.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201900316A EA037205B1 (en) | 2019-05-20 | 2019-05-20 | Method for production of 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-phenylacetamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201900316A EA037205B1 (en) | 2019-05-20 | 2019-05-20 | Method for production of 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-phenylacetamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201900316A1 EA201900316A1 (en) | 2020-11-30 |
| EA037205B1 true EA037205B1 (en) | 2021-02-19 |
Family
ID=73649846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201900316A EA037205B1 (en) | 2019-05-20 | 2019-05-20 | Method for production of 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-phenylacetamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA037205B1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
-
2019
- 2019-05-20 EA EA201900316A patent/EA037205B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Takakazu Yamamoto и др., Ullmann condensation using copper or copper oxide as the reactant. Arylation of active hydrogen compounds (imides, amides, phenol, acid, and phenylacetylene), Canadian Journal of Chemistry, 26 April 1982, 61 (1) * |
| Wei Deng и др., Amino acid-mediated Goldberg reactions between amides and aryl iodides., Tetrahedron Letters, 23 January 2004, 45 (11), c.c.. 2311-2315 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201900316A1 (en) | 2020-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10919892B2 (en) | Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate) | |
| EP2534131B1 (en) | Methods of synthesizing and isolating n-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same | |
| EA025533B1 (en) | Industrial process for the synthesis of ivabradine salts | |
| CN109761924B (en) | Improved post-treatment method of valsartan reaction mixed liquid | |
| CN103097364A (en) | Spiro-Cyclic Amine Derivatives as S1P Modulators | |
| CN102875440A (en) | Preparation method of 3-(4-chlorobutyl)-5-cyanoindole | |
| KR102205191B1 (en) | Method for purifying n-alkylpyrrolidones | |
| EA037205B1 (en) | Method for production of 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-phenylacetamide | |
| EP3083557B1 (en) | Process for the preparation of 3-substituted (indol-1-yl)-acetic acid esters | |
| EP2819995B1 (en) | Process for preparing 3-methylsulfonylpropionitrile | |
| CN111217791B (en) | Ibrutin intermediate and preparation method thereof | |
| GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002521357A (en) | Method for preparing 1,4-bis [[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -5,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione | |
| US4668674A (en) | (+)-6-chloro-5,10-dihydro-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl]-11H-dibenzo[b,][1,4]diazepin-11-one, the isolation thereof and its use as a pharmaceutical material | |
| US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| TW202229276A (en) | Process for racemizing and isolating atropisomers of 7-chloro-6-fluoro-1-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione | |
| JP4833419B2 (en) | Production of cyclic acids | |
| EP3381900A1 (en) | New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib | |
| CN111454318A (en) | Crystal form of antidepressant SAGE-217 and preparation method thereof | |
| KR880001715B1 (en) | Process for preparing 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines | |
| Bell et al. | CLX.—Investigations in the diphenyl series. Part I. Migration reactions | |
| CN105061434B (en) | A kind of preparation method of Sitagliptin phosphate | |
| CN108129347A (en) | The preparation method and applications of Clozapine impurity, the impurity | |
| CN111960999B (en) | Synthetic method of tetrabenazine intermediate | |
| US20240109848A1 (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |