TW202229276A - 使7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的阻轉異構物外消旋和分離之方法 - Google Patents

使7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的阻轉異構物外消旋和分離之方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了一種方法，該方法包括將包含( P)-化合物A或其鹽和溶劑的組成物加熱至250°C至350°C的溫度以形成外消旋的化合物A。還提供了一種如本文所述用於從包含( P)-化合物A和酒石酸鹽的組成物中分離( P)-化合物A之方法。本文進一步提供了一種從包含酒石酸鹽、( P)-化合物A和有機溶劑的組成物中分離酒石酸鹽的游離酸或其水合物之方法。

Description

使7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的阻轉異構物外消旋和分離之方法
KIRSTEN大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）係人類癌症中最常見的突變致癌基因並且編碼鳥苷三磷酸酶（GTP酶），該酶在活性三磷酸鳥苷（GTP）結合狀態和非活性鳥苷二磷酸（GDP）結合狀態之間循環以調節訊息傳遞。例如，參見 Cell[細胞] 2017;170:17-33中的Simanshu DK, Nissley DV, McCormick F. 「RAS proteins and their regulators in human disease[RAS蛋白及其調節劑在人類疾病中之作用]」。
KRAS突變通常與癌症患者對靶向療法的抗性和不良結果有關，儘管直到最近進行了三十多年的科學努力，仍未批准選擇性KRAS抑制劑。例如，參見 Thorac Oncol[胸部腫瘤學雜誌] 2014;9:1513-22中的Nadal E, Chen G, Prensner JR,等人「KRAS-G12C mutation is associated with poor outcome in surgically resected lung adenocarcinoma[KRAS-G12C突變與手術切除的肺腺癌的不良預後相關]」； Clin Cancer Res[臨床癌症研究]2007;13:2890-6中的Massarelli E, Varella-Garcia M, Tang X,等人 「KRAS mutation is an important predictor of resistance to therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer[KRAS突變係非小細胞肺癌中表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑療法抗性的重要預測因子]」； Tumour Biol[腫瘤生物學] 2016;37:6823-30中的Fiala 0, Buchler T, Mohelnikova-Duchonova B, 等人 「G12V and G12A KRAS mutations are associated with poor outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with bevacizumab[G12V和G12A KRAS突變與接受貝伐珠單抗治療的轉移性大腸直腸癌患者的不良預後相關]」； Cancer Res[癌症研究] 2006;66:3992-5中的Lievre A, Bachet J-B, Le Corre D, 等人 「KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer[KRAS突變狀態可預測大腸直腸癌對西妥昔單抗療法的響應]」； J Mol Med (Berl)[分子醫學雜誌（柏林）] 2016;94:253-8中的McCormick F. 「K-Ras protein as a drug target[K-Ras蛋白作為藥物靶]」； Br J Cancer[英國癌症雜誌] 2017;116:923-9中的Jones RP, Sutton PA, Evans JP, 等人 「Specific mutations in KRAS codon 12 are associated with worse overall survival in patients with advanced and recurrent colorectal cancer[RAS密碼子12中的特定突變與晚期和復發性大腸直腸癌患者較差的總生存期相關]」； Nat Rev Drug Discov[自然綜述藥物發現] 2014;13:828-51中的Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. 「Drugging the undruggable RAS: mission possible?[給無法成藥的RAS成藥：可能的任務？]」； Nat Rev Drug Discov[自然綜述藥物發現] 2016;15:771-85中的Ostrem JML, Shokat KM. 「Direct small molecule inhibitors of KRAS: from structural insights to mechanism-based design[KRAS的直接小分子抑制劑：從結構洞察到基於機制的設計]」； Clin Cancer Res[臨床癌症研究] 2019;25:1248-60中的Suzawa K, Offin M, Lu D, 等人 「Activation of KRAS mediates resistance to targeted therapy in MET exon 14-mutant non-small cell lung cancer[KRAS的激活介導了MET外顯子14突變非小細胞肺癌中對靶向療法的抗性]」；Oncogene[致癌基因] 2019;38:5076-90中的Clarke PA, Roe T, Swabey K,等人 「Dissecting mechanisms of resistance to targeted drug combination therapy in human colorectal cancer[剖析人類大腸直腸癌中對靶向藥物組合療法的抗性的機制]」；和 Oncotarget[腫瘤靶標] 2017;9:6630-43中的Del Re M, Rofi E, Restante G, 等人 「Implications of KRAS mutations in acquired resistance to treatment in NSCLC[KRAS突變對NSCLC中獲得性治療抗性的影響]」。
KRAS p.G12C突變發生在大約13%的非小細胞肺癌（NSCLC）和1%至3%的大腸直腸癌和其他實體癌中。參見，例如 Nat Rev Drug Discov[自然綜述藥物發現] 2014;13:828-51中的Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. 「Drugging the undruggable RAS: mission possible?[給無法成藥的RAS成藥：可能的任務？]」； Cancer Genet[癌症遺傳學] 2016;209:195-8中的Biernacka A, Tsongalis PD, Peterson JD, 等人 「The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing: KRAS status in lung adenocarcinoma[重新挖掘體細胞突變檢測結果的潛在效用：肺腺癌中的KRAS狀態]」； Pathol Res Pract[病理學研究與實踐] 2009;205:858-62中的Neumann J, Zeindl-Eberhart E, Kirchner T, Jung A. 「Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer[轉移性大腸直腸癌常規診斷分析中KRAS突變的頻率和類型]」；和 Cancer Biomark[癌症生物標誌物] 2011-2012;10:259-66中的Ouerhani S, Elgaaied ABA. 「The mutational spectrum of HRAS, KRAS, NRAS and FGFR3 genes in bladder cancer[膀胱癌中HRAS、KRAS、NRAS和FGFR3基因的突變譜]」。
位置12處的甘胺酸到半胱胺酸的突變有利於KRAS蛋白的活性形式，導致主要結合GTP的KRAS癌蛋白和增強的腫瘤細胞增殖和存活。參見，例如， Nature[自然] 2013;503:548-51中的Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. 「K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[K-Ras（G12C）抑制劑變構控制GTP親和力和效應子相互作用]」和 ACS Med Chem Lett[ACS藥物化學快報]2018;10:10-1中的Kargbo RB. 「Inhibitors of G12C mutant Ras proteins for the treatment of cancers[用於治療癌症之G12C突變Ras蛋白抑制劑]」。
突變的半胱胺酸殘基位於開關II區域的口袋（P2）旁邊。P2口袋僅存在於KRAS的非活性GDP結合構象中，並已被用於建立KRAS G12C的共價抑制劑。參見，例如， Nature[自然] 2013;503:548-51中的Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. 「K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[K-Ras（G12C）抑制劑變構控制GTP親和力和效應子相互作用]」； Science[科學] 2016;351:604-8中的Lito P, Solomon M, Li L-S, Hansen R, Rosen N. 「Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism[等位基因特異性抑制劑藉由誘捕機制使突變體KRAS G12C失活]」；和 Cancer Discov[癌症發現] 2016;6:316-29中的Patricelli MP, Janes MR, Li L-S, 等人 「Selective inhibition of oncogenic KRAS output with small molecules targeting the inactive state[使用靶向非活性狀態的小分子選擇性抑制致癌KRAS輸出]」。
AMG 510係小分子，其通過與P2口袋的獨特相互作用，特異性且不可逆地抑制KRAS G12C。該抑制劑藉由類似於對於其他KRAS G12C抑制劑描述的機制捕獲非活性GDP結合狀態的KRAS G12C。參見，例如， Science[科學] 2016;351:604-8中的Lito P, Solomon M, Li L-S, Hansen R, Rosen N. 「Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism[等位基因特異性抑制劑藉由誘捕機制使突變體KRAS G12C失活]」。臨床前研究表明，AMG 510抑制了細胞外訊息調節的激酶（ERK）（其係KRAS的關鍵下游效應子）的幾乎所有可檢測磷酸化，導致攜帶KRAS p.G12C腫瘤的小鼠中持久完全腫瘤消退。參見，例如， Nature[自然] 2019; 575:217-23中的Canon J, Rex K, Saiki AY, et al. 「The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity[臨床KRAS（G12C）抑制劑AMG 510驅動抗腫瘤免疫]」。
AMG 510具有以下化學結構：
Figure 02_image003
AMG 510。 該化合物具有阻轉異構手性中心，其中( M)-組態（如上所示）比( P)-組態對靶蛋白更具活性。
AMG 510合成中的一種合成中間體係化合物A，其IUPAC名稱為7-氯-6-氟-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮，並且具有以下結構：
Figure 02_image005
化合物A。
化合物A的( P)-和( M)-阻轉異構物具有以下結構：
Figure 02_image007
( P)-化合物A和
Figure 02_image009
( M)-化合物A。 ( M)-化合物A作為原料繼續用於AMG 510的合成，( P)-化合物A被丟棄到廢物流中。
( M)-和( P)-化合物A的分離可以通過多種方式實現。例如，化合物A可以與二苯甲醯基酒石酸（DBTA）混合以形成( P)-和( M)-阻轉異構物中的每一個的DBTA共晶，其中將結晶( M)-化合物A酒石酸鹽與混合物分離，在母液中留下( P)-化合物A酒石酸鹽。
當採用DBTA鹽和( M)-化合物結晶時，會產生( P)-化合物A和二苯甲醯基酒石酸的廢液。使用(+)-二苯甲醯基-d-酒石酸[(+)-DBTA；CAS 17026-42-5]對化合物A的該一般手性拆分在方案1中描述。
Figure 02_image011
方案1.化合物A的DBTA拆分。
儘管該過程提供了高立體化學純度的( M)-化合物A，但由於一半的材料（即( P)-化合物）保留在母液中（母液進入該過程的廢物流），最大理論產率限於僅50%。此外，單個(+)-DBTA分子允許如藉由X射線晶體分析確定的共晶形成來分離兩個 (M)-化合物A分子。因此，僅使用0.25當量的DBTA以回收0.5當量的 (M)-化合物A（外消旋化合物A：0.5當量 (M)-化合物A和0.5當量 (P)-化合物A）。然而，為了最大化 (M)-化合物A的鏡像異構物過量（%ee）和回收產率，將3.0當量的(+)-DBTA加入該過程，導致2.75當量浪費到具有 (P)-化合物A的最終液體流中。
鑒於上述情況，需要一種有效的、可擴展的、具有成本效益的方法來從混合物中分離( P)-化合物A並回收( P)-化合物A以再生外消旋化合物A。此外，還需要從包含酒石酸鹽、( P)-化合物A和有機溶劑的組成物中回收和分離酒石酸鹽的游離酸或其水合物。
本揭露提供的方法包括將包含( P)-化合物A或其鹽和溶劑的組成物加熱至250°C至350°C的溫度以形成外消旋的化合物A：
Figure 02_image013
(A)。
本揭露還提供了從包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物中分離( P)-化合物A之方法，該等方法包括將組成物與鹼的水溶液混合以去除該酒石酸鹽並提供包含( P)-化合物A和該有機溶劑的第二組成物。
本揭露進一步提供了從包含酒石酸鹽、( P)-化合物A和有機溶劑的組成物中分離酒石酸鹽的游離酸或其水合物之方法：
Figure 02_image015
( P)-化合物A， 該等方法包括 (a) 將該組成物與鹼的水溶液混合以在水相中形成該酒石酸鹽的二元鹽；(b) 將該水相與包含該( P)-化合物A和該有機溶劑的有機相分離；和 (c) 將該水相添加至酸的水溶液中以形成包含該酒石酸鹽的游離酸或其水合物的組成物。
相關申請的交叉引用
本申請要求於2020年10月7日提交的美國臨時專利申請案號63/088,848和2021年3月17日提交的美國臨時專利申請案號63/162,278的權益，它們各自藉由引用整體併入本文。
本文提供了用於從( P)-化合物A或其鹽和從含有( P)-化合物A或其鹽、酒石酸鹽、和有機溶劑的混合物獲得外消旋的化合物之方法。
Figure 02_image013
(A)。 本揭露提供了從以前被認為是廢物流的原料中獲得( P)-化合物A和外消旋的化合物A之方法。
在一些實施方式中，本揭露提供了使( P)-化合物A或其鹽外消旋以形成外消旋的化合物A之方法。在一些實施方式中，本揭露還提供了從包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物中分離( P)-化合物A之方法。由本文揭露的方法獲得的外消旋的化合物A和分離的( P)-化合物A可用作例如合成AMG 510的方法中之起始材料、合成中間體等。
在一些實施方式中，本揭露提供用於從( P)-化合物A、其共晶、或( P)-化合物A的鹽或其共晶獲得外消旋的化合物A之方法。此外，在一些實施方式中，本揭露提供用於從含有( P)-化合物A、其共晶、( P)-化合物A的鹽或其共晶、酒石酸鹽和有機溶劑的混合物獲得外消旋的化合物A之方法。
在本揭露之前，與大規模、高效回收/再生/外消旋/分離( P)-化合物A相關的時間和能量成本如此之高，以至於該等方法不可行，尤其是在工業規模上。例如，圍繞軸向立構中心旋轉將化合物A的( M)-阻轉異構物轉化為化合物A的( P)-阻轉異構物的能量障壁計算為大約42 kcal/mol。對於典型的一級化學反應（此處為外消旋化），在20°C下進行時，這種高能量障壁對應於超過1x10 9年的反應時間以進行至完成。
此外，從含有酒石酸鹽和有機溶劑的混合物中分離( P)-化合物A的其他常規條件（例如用氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液洗滌，或使用矽膠層析分離）由於產率低而不適合高效、大規模的操作。
在各種實施方式中，所揭露的方法提供了藉由使廢物( P)-化合物A外消旋化形成( M)-化合物A可獲得的( M)-化合物A源，否則其將最終進入廢物流。因此，所揭露的使( P)-化合物A或其鹽外消旋化之方法有利地提高了使用化合物A作為原料的方法之整體效率。例如，使( P)-化合物A或其鹽外消旋化以生成外消旋的化合物A允許以降低的成本和更少的廢物的更少批次。 使 ( P)- 化合物 A 外消旋化之方法
本揭露提供了使( P)-化合物A外消旋化以提供外消旋的化合物A之方法。如本文所用，「外消旋的化合物A」係指立體化學純度比( P)-化合物A起始材料更低（如藉由鏡像異構物過量百分比-%ee或可替代地作為 P/M的鏡像異構物比率測量）的化合物A。在一些情況下，( P)-化合物A或其鹽在加熱前的組成物中具有50%或更高的%ee（例如，75:25的 P/M比率），或75%或更高的%ee（例如，87.5 : 12.5的 P/M比率）。在一些情況下，( P)-化合物A或其鹽具有90%或更高的%ee（例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99% ee，在加熱前）。在其中( P)-化合物係從手性拆分收集的母液衍生的起始材料的各種實施方式中，( P)-化合物A具有70%至80%的%ee（即90 : 10至85 : 15，或89 : 11、88 : 12、87 : 13或86 : 14的 P/M比率）。在一些實施方式中，( P)-化合物A或其鹽具有76% ee（即，88 : 12 P/M）。
如本文所述，在各種實施方式中，結合其他以上和以下實施方式，包含( P)-化合物A的組成物和包含( P)-化合物A的第二組成物進一步包含( M)-化合物A。在各種情況下，包含( P)-化合物A的組成物或包含( P)-化合物A的第二組成物包含88 : 12 P/M混合物（例如，24%外消旋化合物A和76% ( P)-化合物A）。此外，在一些實施方式中，所揭露的方法還包括從第二組成物中分離作為外消旋物的化合物A。不希望受任何特定理論的束縛，已經發現外消旋化合物A在各種溶劑中的溶解度與( P)-化合物A的溶解度的不同足以使得外消旋化合物A從溶液中固化，而( P)-化合物A保留在溶液中。在一些實施方式中，溶液的溶劑包含苯甲醚。在一些實施方式中，固體外消旋化合物A可藉由過濾與溶液中之( P)-化合物A分開或分離，其中從溶液中過濾固體外消旋化合物A，在濾液中留下( P)-化合物A。可替代地或另外地，( P)-化合物A可以用合適的有機溶劑（例如苯甲醚）萃取以提供( P)-化合物A在有機溶劑中之溶液，留下包含外消旋化合物A的固體。
由所揭露的方法提供的所得外消旋的化合物A在加熱後具有的立體化學純度（例如，%ee）低於起始( P)-化合物A的立體化學純度。在各種實施方式中，外消旋的化合物A在加熱後具有50% ee或更低。在各種實施方式中，外消旋的化合物A在加熱後具有30%或更低的% ee。在一些實施方式中，外消旋的化合物A具有0至45%、或0至40%、或0至35%、或0至30%、或0至25%的%ee。
本文揭露的使化合物A外消旋之方法使得化合物被外消旋化，但分解或降解最小，如在所得外消旋的化合物A中測量的雜質量所示。用於評估化合物A的雜質的合適條件可以在如下所述實例中發現。例如，可以使用正相或逆相條件以及手性或非手性層析柱藉由HPLC評估雜質。在各種實施方式中，外消旋的化合物A包含少於10 wt.%的雜質，如藉由層析法確定，例如9 wt.%或更少、8 wt.%或更少、7 wt.%或更少、6 wt.%或更少、5 wt.%或更少、4 wt.%或更少、3 wt.%或更少、2 wt.%或更少、1 wt.%或更少、或0.5 wt.%或更少的雜質，如藉由層析法確定。在各種實施方式中，外消旋的化合物A包含少於5 wt.%的雜質，如藉由層析法確定。在各種實施方式中，外消旋的化合物A包含少於2 wt.%的雜質，如藉由層析法確定。
使( P)-化合物A外消旋化之方法包括將包含( P)-化合物A或其鹽和溶劑的組成物加熱至250°C至350°C的溫度以形成外消旋的化合物A。
溫度：本文揭露的方法在通常與藥物活性成分合成過程中使用的條件不相關的溫度進行。出人意料地發現，所揭露的方法可以在提供合適的反應時間（例如，小時或分鐘相比於年）所需的升高的溫度進行，使得如本文所述的使( P)-化合物A或其鹽外消旋化係可行的，例如，以合適的產率進行，特別是以工業規模，以實現與該等方法相關的成本節約和廢物減少。
在各種實施方式中，將包含( P)-化合物A或其鹽和溶劑的組成物加熱至250°C或更高的溫度，例如255°C、260°C、265°C、270°C、275°C、280°C、285°C、290°C、295°C或300°C或更高。可替代地或另外地，在各種實施方式中，將所揭露的組成物加熱至350°C或更低的溫度，例如345°C、340°C、335°C、330°C、325°C、320°C、315°C、310°C或305°C或更低。因此，可將包含( P)-化合物A或其鹽和溶劑的組成物加熱至以上述端點中的任一個為界（包括端值）的溫度（例如，250°C至350°C、或255°C至345°C、260°C至340°C、265°C至335°C、270°C至330°C、275°C至325°C、280°C至320°C、285°C至315°C、290°C至310°C、或295°C至305°C的溫度）。
在一些實施方式中，將包含( P)-化合物A或其鹽的組成物加熱至300°C至325°C的溫度。在一些實施方式中，將包含( P)-化合物A或其鹽的組成物加熱至305°C至320°C的溫度。在一些實施方式中，將包含( P)-化合物A或其鹽的組成物加熱至310°C的溫度。在一些實施方式中，將包含( P)-化合物A或其鹽的組成物加熱至315°C的溫度。
溶劑：溶劑可為任何合適的溶劑，如本文所述。考慮到所揭露方法的溫度，理想的是一或多種溶劑在該方法的溫度係穩定的。例如，眾所周知，某些溶劑會在高溫發生熱分解（例如，DMSO和(1 S,5 R)-6,8-二氧雜雙環[3.2.1]辛-4-酮（二氫左旋葡萄糖酮，CYRENE TM）可在300°C分解）。溶劑分解係不希望的，因為分解的副產物會導致外消旋的化合物A的副產物和/或產率降低。因此，選擇溶劑以在該方法的條件下具有最小的熱分解或沒有熱分解。
此外，溶劑理想地是惰性的，例如，溶劑不應與( P)-化合物A或化合物A相互作用以導致( P)-化合物A或化合物A的分解或降低該方法的化學或立體化學產率。
在各種實施方式中，有機溶劑係非極性溶劑。如本文所用，「非極性」係指當在20°C至25°C測量時具有10或更小的介電常數（ε）的溶劑。大多數溶劑的介電常數在文獻中都有報導。
溶劑可以具有任何合適的沸點，只要該溶劑在該方法的條件（例如，反應溫度和壓力）下係穩定的，使得該溶劑不會經歷顯著的熱分解。溶劑可具有80°C或更高的沸點，例如90°C或更高、100°C或更高、110°C或更高、120°C或更高、130°C或更高、140°C或更高、150°C或更高、160°C或更高、170°C或更高、180°C或更高、190°C或更高、或200°C或更高。可替代地或另外地，溶劑可具有320°C或更低的沸點，例如310°C或更低、300°C或更低、290°C或更低、280°C或更低、270°C或更低、260°C或更低、250°C或更低、240°C或更低、230°C或更低、220°C或更低、或210°C或更低。因此，溶劑可具有以上述端點中的任一個為界（包括端值）的沸點（例如，80°C至320°C、90°C至310°C、100°C至300°C、110°C至290°C、120°C至280°C、130°C至270°C、140°C至260°C、150°C至250°C、160°C至240°C、170°C至230°C、180°C至220°C或190°C至210°C）。
在一些情況下，溶劑包含一或多種有機溶劑。在溶劑包含多於一種溶劑的情況下，本體溶劑的性質如本文針對單個溶劑所描述的（例如，穩定、惰性、最小分解等）。
考慮的非極性溶劑包括但不限於苯甲醚、苯、溴苯、四氯化碳、氯苯、氯仿、環己烷、二丁醚、二氯苯、二苄基醚、二氯甲烷、二㗁𠮿、二苯醚、1-十八烯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、三氯乙烯和二甲苯，或其組合。在各種實施方式中，溶劑包含二苯醚、1-十八烯、苯甲醚或其組合。在一些實施方式中，溶劑包含二苯醚。在一些實施方式中，溶劑包含1-十八烯。在一些實施方式中，溶劑包含苯甲醚。
壓力：在各種實施方式中，通過加熱進行的外消旋係在升高的壓力（大於0.1 MPa）下進行。在一些實施方式中，加熱在1.5 MPa或更高，例如1.6 MPa或更高、1.7 MPa或更高、1.8 MPa或更高、1.9 MPa或更高、2.0 MPa或更高、2.1 MPa或更高、2.2 MPa或更高、2.3 MPa或更高、2.4 MPa或更高、2.5 MPa或更高、2.6 MPa或更高、2.7 MPa或更高、2.8 MPa或更高、2.9 MPa或更高、3.0 MPa或更高、3.1 MPa或更高、3.2 MPa或更高、3.3 MPa或更高、3.4 MPa或更高、或3.5 MPa或更高進行。可替代地或另外地，在一些實施方式中，加熱在7.0 MPa或更低、例如6.9 MPa或更低、6.8 MPa或更低、6.7 MPa或更低、6.6 MPa或更低、6.5 MPa或更低、6.4 MPa或更低、6.3 MPa或更低、6.2 MPa或更低、6.1 MPa或更低、6.0 MPa或更低、5.9 MPa或更低、5.8 MPa或更低、5.7 MPa或更低、5.6 MPa或更低、5.5 MPa或更低、5.4 MPa或更低、5.3 MPa或更低、5.2 MPa或更低、5.1 MPa或更低、5.0 MPa或更低、4.9 MPa或更低、4.8 MPa或更低、4.7 MPa或更低、4.6 MPa或更低、4.5 MPa或更低、4.4 MPa或更低、4.3 MPa或更低、4.2 MPa或更低、4.1 MPa或更低、4.0 MPa或更低、3.9 MPa或更低、3.8 MPa或更低、3.7 Mpa或更低、或3.6 MPa或更低進行。因此，加熱可以在以上述端點中的任一個為界（包括端值）的任何壓力下進行。例如，加熱可以在1.5至7.0 Mpa、1.6至6.9 Mpa、1.7至6.8 Mpa、1.8至6.7 Mpa、1.9至6.6 Mpa、2.0至6.5 Mpa、2.1至6.4 Mpa、2.2至6.3 Mpa、2.3至6.2 Mpa、2.4至6.1 Mpa、2.5至6.0 Mpa、2.6至5.9 Mpa、2.7至5.8 Mpa、2.8至5.7 Mpa、2.9至5.6 Mpa、3.0至5.5 Mpa、3.1至5.4 Mpa、3.2至5.3 Mpa、3.3至5.2 Mpa、3.4至5.1 Mpa、3.5至5.0 Mpa、3.6至4.9 Mpa、3.7至4.8 Mpa、3.8至4. MPa 7, 3.9至4.6 Mpa、4.0至4.5 Mpa、4.1至4.4 Mpa、或4.2至4.3 MPa的壓力下進行。
反應時間：所揭露的方法為使合物A外消旋提供了商業相關的反應時間。本文揭露的方法以小時或分鐘而不是年的反應時間尺度提供外消旋的化合物A。在各種實施方式中，加熱發生5分鐘至12小時，例如15、30或45分鐘或更長時間。在一些情況下，加熱發生12小時或更短，例如11.5小時或更短、11小時或更短、10.5小時或更短、10小時或更短、9.5小時或更短、9小時或更短、8.5小時或更短、8小時或更短、7.5小時或更短、7小時或更短、6.5小時或更短、6小時或更短、5.5小時或更短、5小時或更短、4.5小時或更短、4小時或更短、3.5小時或更短、3小時或更短、2.5小時或更短、2小時或更短、1.5小時或更短、或1小時或更短。在各種實施方式中，加熱發生1至4小時。
外消旋的化合物 A 之用途：如本文所述，所揭露的使( P)-化合物A外消旋之方法可併入AMG 510的合成中以獲得(M)-化合物 (A)，其可用於合成AMG 510，例如，如美國專利案號10,519,146（實例41-1）中所揭露的。
在各種實施方式中，所揭露的方法還包括使用酒石酸鹽（例如二苯甲醯基酒石酸）對外消旋的化合物 (A) 進行手性拆分以結晶( M)-化合物A為酒石酸鹽晶體，從而分離( P)-化合物A和( M)-化合物A。( M)-化合物A然後可用於合成AMG 510（例如，轉化為AMG 510）。來自結晶步驟的包含( P)-化合物A的母液可以通過本文揭露的外消旋方法再次回收利用。
從外消旋的化合物A中分離( M)-化合物A可以通過用酒石酸鹽進行手性結晶以外的許多方法完成。在各種實施方式中，外消旋的化合物A可經受模擬移動床（SMB）層析以分離( P)-化合物A和( M)-化合物A。
可用於所揭露方法的其他酒石酸鹽包括，例如，(+)-二-O,O’-甲苯醯基-(D)-酒石酸、(-)-二-O,O’-甲苯醯基-(L)-酒石酸、(+)-二-O,O-苯甲醯基-(D)-酒石酸和(-)-二-O,O-甲苯醯基-(L)-酒石酸。 從酒石酸鹽溶液中分離 ( P)- 化合物 A 之方法
從含有顯著濃度酒石酸鹽的組成物中分離( P)-化合物A的其他常規方法係不可行的。例如，大規模有效去除高水平的二苯甲醯基酒石酸DBTA（約23 wt.%）提出了重大挑戰，使常規方法變得不能實行。DBTA的去除具有挑戰性，因為DBTA有顯著沈澱，並且( P)-化合物A在有機層和水層之間分配不佳，導致分離的( P)-化合物A的低產率。
已經發現從包含酒石酸鹽、( P)-化合物A和有機溶劑的組成物中分離( P)-化合物A可以使用適當的鹼和提取技術以商業合成規模進行。因此，本文提供從包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物中分離( P)-化合物A之方法，該等方法包括將該組成物與鹼的水溶液混合以去除該酒石酸鹽（進入該鹼的水溶液）並提供包含( P)-化合物A和該有機溶劑的第二組成物。在各種實施方式中，將包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物添加到水性鹼溶液中。在各種實施方式中，酒石酸鹽係二苯甲醯基酒石酸（例如，(+)-DBTA）。在各種實施方式中，包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物包含10-50 wt.%酒石酸鹽，例如15-30 wt.%酒石酸鹽，或20-25 wt.%酒石酸鹽。在一些實施方式中，組成物包含23 wt.%酒石酸鹽。
鹼：所揭露的方法包括將鹼的水溶液與包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物混合。這種混合產生兩相系統，其中水性鹼溶液使組成物中之酒石酸鹽去質子化，並將其溶解在水相中，使( P)-化合物A與有機溶劑留在有機相中。可以分離各相，並且( P)-化合物A的有機相可以用於本文揭露的進一步方法中，例如在上述進行的外消旋中。
合適的鹼係可以使酒石酸鹽去質子化以形成可溶於水溶液的酒石酸鹽的鹼。例如，水性鹼溶液能夠溶解去質子化的酒石酸鹽。如果鹼在水溶液中不具有合適的溶解度或不提供存在（或形成）的離子物質的合適溶解度，則酒石酸鹽在水溶液中形成沈澱，這降低了該方法的效率，從而導致分離的( P)-化合物A的較低產率。
考慮的鹼包括例如鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽及其組合。在一些實施方式中，鹼選自由以下組成之群組：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鉀及其組合。在各種實施方式中，鹼係鉀鹽。在一些實施方式中，鹼係鹼金屬碳酸鹽。在一些實施方式中，鹼係碳酸鉀（K 2CO 3）。不希望受任何特定理論的束縛，碳酸鉀（K 2CO 3）提供了酒石酸鹽的合適溶解度，並且還提供了在方法條件下有機相和水相之間的有效相分離，從而有利地提供最少的沈澱和合適的( P)-化合物A分離產率，在一些情況下從組成物中回收率大於90%。
在各種情況下，水性鹼溶液的濃度為10 wt.%或更高，例如11 wt.%或更高、12 wt.%或更高、13 wt.%或更高、14 wt.%或更高、15 wt.%或更高、16 wt.%或更高、17 wt.%或更高、18 wt.%或更高、19 wt.%或更高、20 wt.%或更高、21 wt.%或更高、22 wt.%或更高、23 wt.%或更高、24 wt.%或更高、或25 wt.%或更高。在各種情況下，水性鹼溶液的濃度通常為35 wt.%或更低，例如34 wt.%或更低、33 wt.%或更低、32 wt.%或更低、31 wt.%或更低、30 wt.%或更低、29 wt.%或更低、28 wt.%或更低、27 wt.%或更低、或26 wt.%或更低。水性鹼溶液可以具有以上述端點中的任一個為界（包括端值）的濃度（例如，10至35 wt.%、11至34 wt.%、12至33 wt.%、13至32 wt.%、14至31 wt.%、15至30 wt.%、16至29 wt.%、17至28 wt.%、18至27 wt.%、19至26 wt.%、20至25 wt.%、21至24 wt.%、或22至23 wt.%）。在一些特定情況下，當鹼係碳酸鉀時，鹼的水溶液在水中可具有10至20 wt.%的碳酸鉀濃度。例如，在各種情況下，鹼濃度可為在水中10 wt.%、11 wt.%、12 wt.%、13 wt.%、14 wt.%、15 wt.%、16 wt.%、17 wt.%。%、18 wt.%、19 wt.%或20 wt.%碳酸鉀。
在各種實施方式中，鹼以2或更高莫耳當量/莫耳( P)-化合物A（例如，2.5或更高、3或更高、3.5或更高、4或更高，4.5或更高莫耳當量/莫耳( P)-化合物A）存在。
在一些實施方式中，包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物與鹼的水溶液以至少0.5 : 1的體積比率存在。在一些實施方式中，包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物與鹼的水溶液以1 : 1至2 : 1的體積比率存在。在某些情況下，體積比率係2 : 1的組成物比水溶液。在體積比率為1 : 1或更大的一些情況下，水溶液中鹼的量wt.%係至少10 wt.%。在各種實施方式中，水性鹼溶液係20 wt.%碳酸鉀，並且包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物與鹼的水溶液以2 : 1的體積比率存在。
在各種實施方式中，所揭露的用於分離( P)-化合物A之方法還包括用水洗滌有機相（第二組成物）以去除殘留的水溶性物質（例如酒石酸鹽）的步驟。在一些實施方式中，對於洗滌步驟，水和第二組成物以0.5 : 1的體積比率存在。
在各種實施方式中，( P)-化合物A和有機溶劑的所得組成物可進一步進行蒸餾以減小含有( P)-化合物A的組成物之體積。在各種實施方式中，蒸餾步驟導致起始組成物的體積的30%至50%的體積減小。例如，體積減小的組成物之體積可為經洗滌的組成物體積的30%或更多（例如，經洗滌的組成物體積的30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%或50%）。在各種實施方式中，被蒸餾的組成物已經如上所述首先洗滌。在一些實施方式中，被蒸餾的組成物沒有首先被洗滌。
然後可以根據需要對體積減小的組成物進行另外的處理，例如結晶和/或外消旋。在一些情況下，( P)-化合物A從體積減小的組成物中結晶以形成結晶( P)-化合物A。在其中( P)-化合物A結晶的一些情況下，可以添加抗溶劑以促進( P)-化合物A的結晶。例如，可以將抗溶劑（例如庚烷）添加到來自體積減小的第二組成物和/或體積減小的洗滌組成物的體積減小的組成物。在一些情況下，對體積減小的組成物進行本文揭露的任何一種揭露的外消旋方法。 分離酒石酸鹽游離酸或其水合物之方法
本揭露提供了一種從包含酒石酸鹽、( P)-化合物A和有機溶劑的組成物中分離酒石酸鹽的游離酸或其水合物之方法，該方法包括 (a) 將該組成物與鹼的水溶液混合以在水相中形成該酒石酸鹽的二元鹽；(b) 將該水相與包含該( P)-化合物A和該有機溶劑的有機相分離；和 (c) 將該水相添加至酸的水溶液中以形成包含該酒石酸鹽的游離酸或其水合物的組成物。
在一些實施方式中，結合其他以上或以下實施方式，該方法進一步包括在進行步驟 (c) 之前用第二有機溶劑洗滌該水相以形成經洗滌的水相。在其中存在第二有機溶劑的該等實施方式中，第二有機溶劑可為任何合適的有機溶劑。理想地，第二有機溶劑在一定程度上與水不混溶使得形成雙相系統。例如，適用於第二有機溶劑的預期溶劑包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、二氯甲烷、甲基三級丁基醚、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及其組合。在各種實施方式中，第二有機溶劑選自由甲苯、2-甲基四氫呋喃及其組合組成之群組。在一些實施方式中，第二有機溶劑係甲苯。
在各種實施方式中，包含酒石酸鹽、( P)-化合物A和一或多種有機溶劑的組成物係來自如本文所述之AMG 510合成的組成物。因此，在該等實施方式中，組成物的性質和特徵（例如，酒石酸鹽濃度、鹼、鹼濃度）與本文針對分離( P)-化合物A的方法所述之那些相同。迄今為止，該組成物被認為是來自AMG 510合成的廢物流。
本揭露提供了回收酒石酸鹽之方法。在一些實施方式中，酒石酸鹽包含DBTA，例如，(+)-DBTA（也稱為d-DBTA），如本文所述，具有下式：
Figure 02_image017
(+)-DBTA。 例如，在一些實施方式中，藉由添加適量的鹼（例如，15 wt.% K 2CO 3水溶液）並視需要用第二有機溶劑洗滌，將來自AMG 510合成的包含(+)-DBTA和( P)-化合物A的有機殘留液萃取到水相中。然後分離水性鹼相，然後藉由添加過量的酸水溶液使酒石酸鹽結晶。說明性的實施方式總結在方案2中。 方案2. (+)-DBTA一水合物的分離
Figure 02_image019
在一些實施方式中，該方法進一步包括從組成物中分離酒石酸鹽的游離酸或其水合物。例如，在一些實施方式中，該方法包括使酒石酸鹽的游離酸或其水合物結晶並過濾所得酒石酸鹽的游離酸或其水合物。在一些實施方式中，結合其他以上和以下實施方式，將酒石酸鹽游離酸作為水合物分離。
如本文所用，術語水合物係指藉由水和化合物的整合形成的化學實體，包括例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
在一些實施方式中，分離的酒石酸鹽游離酸係(+)-DBTA一水合物。在一些實施方式中，結合其他以上和以下實施方式，所揭露的方法提供具有約70 μm的長度和約20 μm的寬度（例如，67 x 17 µm）的圓柱形(+)-DBTA一水合物晶體。
所揭露的方法提供高化學純度以及立體化學純度的分離的酒石酸鹽游離酸或其水合物。例如，在一些實施方式中，本文的方法提供具有95%或更高（例如，95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或更高）的化學純度、具有高%ee（例如90 %ee或更高（90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5 99.9、或100 %ee））的(+)-DBTA一水合物。
分離的酒石酸鹽適用於其他方法（例如，製備AMG 510）。例如，在一些實施方式中，本文揭露的方法進一步包括將分離的(+)-DBTA一水合物與外消旋化合物A混合以形成(+)-DBTA和( M)-化合物A的共晶；使(+)-DBTA和( M)-化合物A的該共晶與( P)-化合物A分離；並使用(+)-DBTA和( M)-化合物A的該共晶合成AMG 510。
鹼：所揭露的方法包括將鹼的水溶液與包含酒石酸鹽、( P)-化合物A和有機溶劑的組成物混合以形成酒石酸鹽的二元鹽。鹼可為任何合適的鹼，使得形成酒石酸鹽的二元鹽。在一些實施方式中，鹼包含鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀（K 2CO 3）。在其他實施方式中，結合其他以上和以下實施方式，鹼選自由以下組成之群組：鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽（例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鉀及其組合）。在一些實施方式中，鹼係碳酸鉀並且以15 wt.%水溶液存在。如本文所述，在本文的各種實施方式中，酒石酸的二元鹽係(+)-DBTA的二鉀鹽。
鹼以任何合適的量存在，使得形成酒石酸鹽的二元鹽。通常，每莫耳酒石酸鹽存在2至5莫耳當量的鹼。在一些實施方式中，結合其他以上或以下實施方式，鹼的水溶液以2 : 1的體積比率存在。
酸：本文揭露的方法包括將在水相中包含酒石酸鹽的二元鹽的鹼性水相添加到酸溶液中以形成包含酒石酸鹽的游離酸或其水合物的組成物。酸可為任何合適的酸，使得形成酒石酸鹽的游離酸。希望酸具有低於1.8的pKa。合適的酸包括例如pKa低於1.8的鹽酸和磺酸。在一些實施方式中，酸選自由以下組成之群組：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、苦味酸、硫酸、甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、 對-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸及其組合。在一些實施方式中，酸包含鹽酸。
理想地，將鹼性水相添加到酸的水溶液中以形成酒石酸鹽游離酸。不希望受任何特定理論的束縛，已經發現這種添加順序優化了酒石酸鹽的游離酸的形成，並使不希望的酒石酸鹽的單鹼鹽的形成最小化。例如，在AMG 510的合成中，使用(+)-DBTA的鹼性鹽（例如，單鉀(+)-DBTA）會增加生產的過程風險，特別是在大規模生產過程中，這係由於單鹼鹽在有機溶劑中的溶解度低於其游離形式，因此會從溶液中沈澱，從而導致過程失敗，可能導致整批API的浪費。
在將(+)-DBTA二鉀鹽鹼性水流加入過量強酸的水溶液中的情況下，據信在DBTA結晶過程中，pH應保持低於完全質子化DBTA的pKa（pKa 1.85，2 x CO 2H）以防止形成單鹼鹽。相比之下，如果添加順序顛倒，使得酸溶液被添加到鹼性流中，則DBTA結晶過程中的內部pH將從pH 9開始，並當第一個羧酸部分被質子化時穩定在pH約4.9。所得單鹼DBTA鹽從溶液中沈澱形成漿液，此時將另外的酸（HCl）加入反應以將pH降至1以下不會影響從溶液中沈澱的穩定的(+)-DBTA單鹼鹽。
鑒於上述情況，酸以合適的量存在以確保形成酒石酸鹽游離酸的游離酸。在一些實施方式中，基於存在的酒石酸鹽的莫耳數，酸以至少30±5莫耳當量的量存在。例如，在一些實施方式中，基於存在的酒石酸鹽的莫耳數，酸以25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35莫耳當量的量存在。在一些實施方式中，酸的水溶液的pH始終保持在低於2、1.9、1.85、1.7、1.5、1.3或1的pH。在一些實施方式中，酸的水溶液的pH保持在低於1.85的pH。在一些實施方式中，酸的水溶液的pH保持在以上述端點中的任一個為界（包括端值）的範圍（例如，2至1、1.85至1、2至1.5等）。
溫度：對於本文揭露的方法，其中在35°C至55°C的溫度將水相添加到酸的水溶液中。在一些實施方式中，結合其他以上或以下實施方式，溫度係35°C至55°C（例如，35°C、36°C、37°C、38°C、39°C、40°C、41°C、42°C、43°C、44°C、45°C、46°C、47°C、48°C、49°C、50°C、51°C、52°C、53°C、54°C或55°C）。在一些實施方式中，結合其他以上或以下實施方式，溫度係40°C至50°C。在一些實施方式中，溫度係45°C。
在一些實施方式中，結合其他以上或以下實施方式，將包含酒石酸鹽的游離酸或其水合物的組成物冷卻至5°C至20°C的溫度（例如，5°C、6°C、7°C、8°C、9°C、10°C、11°C、12°C、13°C、14°C、15°C、16°C、17°C、18°C、19°C或20°C）。在一些實施方式中，將包含酒石酸鹽的游離酸或其水合物的組成物冷卻至10°C的溫度。在各種實施方式中，將包含酒石酸鹽的游離酸或其水合物的組成物冷卻1小時或更長時間（例如，1至12小時），例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時。在一些實施方式中，將包含酒石酸鹽的游離酸或其水合物的組成物冷卻5小時。 實施方式1.      一種方法，該方法包括： 將包含( P)-化合物A或其鹽和溶劑的組成物加熱至250°C至350°C的溫度以形成外消旋的化合物A：
Figure 02_image001
(A)。 2.      如實施方式1所述之方法，其中該溶劑包含非極性溶劑。 3.      如實施方式1或2所述之方法，其中該溶劑選自由以下組成之群組：二苯醚、1-十八烯、苯甲醚及其組合。 4.      如實施方式1-3中任一項所述之方法，其中該溶劑包含苯甲醚。 5.      如實施方式1-4中任一項所述之方法，其中將該組成物加熱至300 C至325 C的溫度。 6.      如實施方式5所述之方法，其中該溫度係305°C至320°C。 7.      如實施方式5所述之方法，其中該溫度係310°C。 8.      如實施方式5所述之方法，其中該溫度係315°C。 9.      如實施方式1-8中任一項所述之方法，其中該加熱在1.7至7.0 MPa的壓力下進行。 10.    如實施方式1-9中任一項所述之方法，其中在加熱前( P)-化合物A在該組成物中具有50%或更高的%ee。 11.    如實施方式10所述之方法，其中在加熱前( P)-化合物A在該組成物中具有75%或更高的%ee。 12.    如實施方式10所述之方法，其中在加熱前( P)-化合物A在該組成物中具有90%或更高的%ee。 13.    如實施方式1-11中任一項所述之方法，其中外消旋的化合物A具有50%或更低的%ee。 14.    如實施方式13所述之方法，其中外消旋的化合物A具有30%或更低的%ee。 15.    如實施方式1-14中任一項所述之方法，其中加熱後，外消旋的化合物A包含少於10 wt.%的雜質，如藉由層析法確定。 16.    如實施方式15所述之方法，其中加熱後，外消旋的化合物A包含少於5 wt.%的雜質，如藉由層析法確定。 17.    如實施方式16所述之方法，其中加熱後，外消旋的化合物A包含少於2 wt.%的雜質，如藉由層析法確定。 18.    如實施方式1-17中任一項所述之方法，其中該加熱持續5分鐘至12小時。 19.    如實施方式18所述之方法，其中該加熱持續1小時至4小時。 20.    如實施方式1-19中任一項所述之方法，該方法進一步包括使該外消旋的化合物A進行模擬移動床層析以分離( P)-化合物A和(M)-化合物A。 21.    如實施方式1-19中任一項所述之方法，該方法進一步包括使用酒石酸鹽對該外消旋的化合物A進行手性拆分以分離( P)-化合物A和( M)-化合物A。 22.    如實施方式20或21所述之方法，該方法進一步包括將該( M)-化合物A轉化為AMG 510。 23.    一種用於從包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物中分離( P)-化合物A之方法：
Figure 02_image001
(A)， 該方法包括： 將該組成物與鹼的水溶液混合以去除該酒石酸鹽並提供包含( P)-化合物A和該有機溶劑的第二組成物。 24.    如實施方式23所述之方法，其中該酒石酸鹽包含二苯甲醯基酒石酸（「DBTA」）。 25.    如實施方式24所述之方法，其中該酒石酸鹽係(+)-DBTA
Figure 02_image017
(+)-DBTA。 26.    如實施方式23-25中任一項所述之方法，其中該組成物包含10-50 wt%酒石酸鹽。 27.    如實施方式26所述之方法，其中該組成物包含15-30 wt%酒石酸鹽。 28.    如實施方式26所述之方法，其中該組成物包含20-25 wt%酒石酸鹽。 29.    如實施方式23-28中任一項所述之方法，其中該鹼選自由以下組成之群組：鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽及其組合。 30.    如實施方式29所述之方法，其中該鹼選自由以下組成之群組：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鉀及其組合。 31.    如實施方式23-30中任一項所述之方法，其中該鹼包含鹼金屬碳酸鹽。 32.    如實施方式31所述之方法，其中該鹼金屬碳酸鹽係碳酸鉀（K 2CO 3）。 33.    如實施方式23-32中任一項所述之方法，其中該鹼以2至5莫耳當量/莫耳( P)-化合物A的量存在。 34.    如實施方式23-32中任一項所述之方法，其中該組成物和該鹼的水溶液以2 : 1的體積比率存在。 35.    如實施方式23-34所述之方法，該方法進一步包括蒸餾該第二組成物以形成體積減小的第二組成物。 36.    如實施方式35所述之方法，該方法進一步包括使( P)-化合物A從該體積減小的第二組成物中進行結晶以形成結晶( P)-化合物A。 37.    如實施方式36所述之方法，其中該進行結晶包括使用抗溶劑。 38.    如實施方式37所述之方法，其中該抗溶劑包含庚烷。 39.    如實施方式35-38中任一項所述之方法，該方法進一步包括使該體積減小的第二組成物或該結晶( P)-化合物A進行如實施方式1-21中任一項所述之方法以形成外消旋的化合物A。 40.    如實施方式23-39中任一項所述之方法，該方法進一步包括用水洗滌該第二組成物以形成包含( P)-化合物A和該有機溶劑的經洗滌的組成物。 41.    如實施方式40所述之方法，其中該水和該第二組成物以0.5 : 1的體積比率存在。 42.    如實施方式40或41所述之方法，該方法進一步包括蒸餾該經洗滌的組成物以形成體積減小的經洗滌的組成物，其包含體積為該經洗滌的組成物之體積的30%至50%的( P)-化合物A。 43.    如實施方式42所述之方法，該方法進一步包括使( P)-化合物A從該體積減小的經洗滌的組成物中進行結晶以形成結晶( P)-化合物A。 44.    如實施方式43所述之方法，其中該進行結晶包括使用抗溶劑。 45.    如實施方式44所述之方法，其中該抗溶劑包含庚烷。 46.    如實施方式36-38和40-44中任一項所述之方法，該方法進一步包括使包含( P)-化合物A的該體積減小的經洗滌的組成物或該結晶( P)-化合物A進行如實施方式1-21中任一項所述之方法以形成外消旋的化合物A。 47.    如實施方式23-46中任一項所述之方法，其中包含( P)-化合物A的該組成物進一步包含( M)-化合物A，並且包含( P)-化合物A的該第二組成物進一步包含( M)-化合物A。 48.    如實施方式47所述之方法，其中該組成物、該第二組成物或兩者包含88 : 12 P/ M比率的( P)-化合物A和( M)-化合物A。 49.    如實施方式47或48所述之方法，該方法進一步包括藉由以下從該第二組成物中分離作為外消旋物的化合物A：在該第二組成物中形成固體外消旋化合物A並且過濾所得混合物以分離該外消旋物，在濾液中留下( P)-化合物A。 50.    如實施方式49所述之方法，其中形成固體外消旋化合物A包括向該第二組成物中添加苯甲醚以沈澱外消旋化合物A。 51.    一種從包含酒石酸鹽、( P)-化合物A和有機溶劑的組成物中分離酒石酸鹽的游離酸或其水合物之方法：
Figure 02_image015
( P)-化合物A， 該方法包括： (a) 將該組成物與鹼的水溶液混合以在水相中形成該酒石酸鹽的二元鹽； (b) 將該水相與包含該( P)-化合物A和該有機溶劑的有機相分離；以及 (c) 將該水相添加至酸的水溶液中以形成包含該酒石酸鹽的游離酸或其水合物的組成物。 52.    如實施方式51所述之方法，其中該酒石酸鹽包含二苯甲醯基酒石酸（「DBTA」）。 53.    如實施方式52所述之方法，其中該酒石酸鹽係(+)-DBTA
Figure 02_image017
(+)-DBTA。 54.    如實施方式51-53中任一項所述之方法，其中該組成物包含10-50 wt%酒石酸鹽。 55.    如實施方式54所述之方法，其中該組成物包含15-30 wt%酒石酸鹽。 56.    如實施方式54所述之方法，其中該組成物包含20-25 wt%酒石酸鹽。 57.    如實施方式51-56中任一項所述之方法，其中該鹼選自由以下組成之群組：鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽及其組合。 58.    如實施方式57所述之方法，其中該鹼選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鉀及其組合。 59.    如實施方式51-58中任一項所述之方法，其中該鹼包含鹼金屬碳酸鹽。 60.    如實施方式58或59所述之方法，其中該鹼金屬碳酸鹽係碳酸鉀（K 2CO 3）。 61.    如實施方式51-60中任一項所述之方法，其中該鹼以2至5莫耳當量/莫耳酒石酸鹽的量存在。 62.    如實施方式51-61中任一項所述之方法，其中該組成物和該鹼的水溶液以2 : 1的體積比率存在。 63.    如實施方式60-62中任一項所述之方法，其中該碳酸鉀以15 wt.%水溶液存在。 64.    如實施方式51-63中任一項所述之方法，該方法進一步包括 在進行步驟 (c) 之前用第二有機溶劑洗滌該水相以形成經洗滌的水相。 65.    如實施方式64所述之方法，其中該第二有機溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、2-甲基四氫呋喃及其組合。 66.    如實施方式65所述之方法，其中該第二有機溶劑係甲苯。 67.    如實施方式51-66中任一項所述之方法，其中基於莫耳酒石酸鹽，該酸以至少25莫耳當量的量存在。 68.    如實施方式51-67中任一項所述之方法，其中該酸選自由以下組成之群組：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、苦味酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、 對-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸及其組合。 69.    如實施方式68所述之方法，其中該酸包含鹽酸。 70.    如實施方式51-69中任一項所述之方法，其中在35°C°C至55°C的溫度將該水相添加到酸的水溶液中。 71.    如實施方式70所述之方法，其中該溫度係40°C至50°C。 72.    如實施方式70所述之方法，其中該溫度係45°C。 73.    如實施方式51-72中任一項所述之方法，該方法進一步包括冷卻步驟 (c) 中形成的組成物。 74.    如實施方式73所述之方法，其中將步驟 (c) 中形成的組成物冷卻至5°C至20°C的溫度。 75.    如實施方式74所述之方法，其中將步驟 (c) 中形成的組成物冷卻至10°C的溫度。 76.    如實施方式74或75所述之方法，其中將步驟 (c) 中形成的組成物冷卻1小時或更長時間。 77.    如實施方式51-76中任一項所述之方法，該方法進一步包括從步驟 (c) 的組成物中分離該酒石酸鹽的游離酸或其水合物。 78.    如實施方式77所述之方法，其中該分離包括使該酒石酸鹽的游離酸或其水合物結晶並過濾所得的結晶的該酒石酸鹽的游離酸或其水合物。 79.    如實施方式51-78中任一項所述之方法，其中該酒石酸鹽的游離酸係水合物。 80.    如實施方式51-79中任一項所述之方法，其中該酒石酸鹽的游離酸係(+)-DBTA一水合物。 81.    如實施方式80所述之方法，其中所分離的(+)-DBTA一水合物具有95%或更高的純度。 82.    如實施方式81所述之方法，其中所分離的(+)-DBTA一水合物包含小於0.5 wt.%的(+)-DBTA單鉀鹽。 83.    如實施方式80-82中任一項所述之方法，該方法進一步包括將所分離的(+)-DBTA一水合物與外消旋化合物A混合以形成(+)-DBTA和( M)-化合物A的共晶；使(+)-DBTA和( M)-化合物A的該共晶與( P)-化合物A分離；並使用(+)-DBTA和( M)-化合物A的該共晶合成AMG 510。 實例
以下實例進一步說明了所揭露的方法，但當然不應被解釋為以任何方式限制其範圍。
本文使用以下縮寫：NMR係指核磁共振（光譜）；NMP係指 N-甲基-2-吡咯啶酮；DMI係指1,3-二甲基-2-咪唑啶酮；TFA係指三氟乙酸；DBU係指1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7烯；MSA係指甲磺酸；DIPEA係指N,N-二異丙基乙胺，TEA係指三甲胺；Yb(OTf) 3係指三氟甲磺酸鐿(III)；FeCl 3係指氯化鐵(III)；ML係指母液；NaOH係指氫氧化鈉；CsCO 3係指碳酸銫；Na 2CO 3係指碳酸鈉；K 2CO 3係指碳酸鉀；K 2HPO 4指磷酸氫二鉀；CuSO 4-6H 2O係指六水合硫酸銅；KHCO 3係指碳酸氫鉀；KOAc係指乙酸鉀；並且qNMR係指定量核磁共振。 HPLC 法
非手性高效液相層析（HPLC）用於批次和流量研究，以確定整個反應過程中以及分離後樣本的純度譜。該方法還用於確定用於另外溶解度研究的樣本濃度以及質量平衡數據。
手性固定相（例如，正相）HPLC用於批次和流量研究以確定外消旋方法的效率。該方法還用於確定固體相對於上清液的%ee。該資訊可用於確定混合物的共晶點以及化合物A在溶液（例如苯甲醚）中的結晶效率。
使用的示例性非手性逆相方法如下：柱-ACE Excel Super ®C18，3 µm，3 x 50 mm（先進層析技術有限公司（Advanced Chromatography Technologies, Ltd.）, 亞伯丁（Aberdeen）, 蘇格蘭）；流動相A係在水中之0.05%三氟乙酸；流動相B係在乙腈中之0.05%三氟乙酸；樣本濃度係約0.25 mg/mL；溫度-35°C；流速係約1.5 mL/min；在215 nm（4 nm頻寬）和/或254 nm（8 nm頻寬）下進行UV檢測；注射體積1 µL；運行時間7.5 min；後運行時間1.5 min；梯度洗脫如下：在時間0 - 95:5 A/B；時間4.5 min - 0:100 A/B；時間7.5 min - 0:100 A/B。
使用的示例性非手性逆相方法如下：柱 - Poroshell ®120（4.6 x 150 mm，2.7 µm）（安捷倫公司（Agilent）, 聖克拉拉（Santa Clara）, 加利福尼亞州）；柱溫21°C；流動相A係在水中之20 mM甲酸銨；流動相B係乙腈；注射體積5 µL；流速係0.9 mL/min；在256 nm（4 nm頻寬）進行UV檢測；梯度洗脫如下：時間0 min - 80:20 A/B；時間10 min - 25:75 A/B；時間10.1 min - 10:90 A/B；時間13 min - 10:90 A/B；時間13.1 - 80:20 A/B；時間17 min - 80:20 A/B；樣本盤溫度係5°C。
使用的說明性手性正相方法如下：柱 - Chiralpak ®IC-3（4.6 x 100 mm，3 µm）（大賽璐公司（DaicelCorp.））；柱溫40°C；流動相A係正庚烷；流動相B係1 : 1甲醇/乙醇；注射體積5 µL；流速係1 mL/min；在256 nm（4 nm頻寬）進行UV檢測；等度洗脫如下：時間0 min - 75:25 A/B；時間10 min - 75:25 A/B；樣本盤溫度係2°C至8°C。 實例 1 - 溶劑篩選研究
評價了幾種溶劑在使( P)-化合物A或其鹽外消旋之方法中的適用性。製備或獲得含有( P)-化合物A或( M)-化合物A和溶劑的組成物，並如所示加熱。結果總結在表1-3中，其中LCAP係液相層析面積百分比-反應混合物中物質（例如化合物A）的量的量度。 [表1].針對( P)-化合物A的外消旋 1的溶劑研究
溶劑 bp（°C） %ee 化合物A （LCAP） LCAP雜質
NMP 202 n/a 16.41 75.87% 2
環丁碸 285 75.52 86.27 7.97% 2
聚苯乙烯（cyrene） 227 -- -- 溶劑分解
二苯醚 258 69.10 97.52 無單一雜質 ＞1%
DMI 225 61.14 59.58 大量新雜質從4%到20%
1-十八烯 315 74.22 98.46 無單一雜質＞0.5%（20°C時為0.44 mg/mL）
1原料係具有99.57 %ee的( P)-化合物A；反應加熱至250°C持續4 h 26-氟-7-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 [表2].在NMP、環丁碸或甲苯中針對( M)-和( P)-化合物A的外消旋的溶劑極性和溫度研究
起始 化合物 溶劑 1 溫度。 （ °C ） 時間 (h) 添加劑 （當量） %ee 化合物 A （ LCAP ） LCAP 雜質
( M)-化合物A NMP 250 3.5 --- n/a 16.41 75.87% 2
( M)-化合物A NMP 250 3.5 TFA（1.5） n/a 7.64 80.10% 2
( M)-化合物A NMP 250 3.5 DBU（1.5） n/a 0.57 69.38% m/z 445.19 （RT = 7.4）； 17.01% 3
( M)-化合物A NMP 250 3.5 MSA（1.5） n/a 0.78 溶劑蒸發； 84.01% 2
( M)-化合物A NMP 250 3.5 6N NaOH（1.5） n/a 2.53 溶劑蒸發； 47.94% 2以及其他
( P)-化合物 A 4 NMP 200 2 --- 99.06 94.4 在0.19 wt%水時的最小分解
( P)-化合物 A 4 NMP 200 8 --- 96.34 80.27 18.62% 2
( P)-化合物 A 4 NMP 200 1 DIPEA（1.5） 99.25 83.95 無單一的主要新雜質
( P)-化合物 A 4 NMP 200 1 TEA（1.5） n/a 65.26 多種新雜質
( P)-化合物 A 4 NMP 200 1 DBU（1.5） n/a 0.96 81.69% m/z 445.19 （RT = 7.4）； 14.33% 3
( P)-化合物 A 4 NMP 200 1 Yb(OTf) 3（0.25） 99.33 91.98 5.97% 2
( P)-化合物 A 4 NMP 200 1 FeCl 3（0.25） 99.53 92.99 4.90% 2
( P)-化合物 A 4 NMP 200 1 蒙脫石 （50 wt%） 99.60 94.23 5.11% 2
( P)-化合物 A 4 環丁碸 200 71 --- 86.07 90.28 6.40% 2
( P)-化合物 A 4 環丁碸 280 3.5 --- 50.89 76.06 12.32% 2
( P)-化合物 A 4 甲苯 200 71 --- 83.04* 58.66 36.31% 2
1十倍體積的溶劑 26-氟-7-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 3未鑒定的雜質 4( P)-化合物A具有99.57 %ee [表3]. 針對( P)-化合物A的外消旋的溶劑評估
溶劑 1 溫度 （ °C ） 時間 (h) %ee 化合物 A （ LCAP ） LCAP 雜質
NMP 200 8 92.68 80.27 18.62% 2
NMP 250 4 n/a 16.41 顯著分解
環丁碸 250 4 51.04 86.27 7.97% 2
環丁碸 280 4 1.78 76.06 12.32% 2
二苯醚 250 4 38.2 97.52 無單一雜質 ＞1%
DMI 250 4 22.28 59.58 大量新雜質從4%-20%
1-十八烯 250 4 48.44 98.46 無單一雜質＞0.5%（20°C時為0.44 mg/mL）
苯甲醚 3 300 10 min 4 99 冷卻至環境溫度並攪拌36 h後4 %ee
1使用了十倍體積的溶劑 26-氟-7-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮 3使用了三十體積的溶劑
該等結果表明，二苯醚、1-十八烯和苯甲醚適合作為溶劑用於使( P)-化合物外消旋，且熱分解最小。此外，使用甲苯、NMP或環丁碸作為溶劑在250°C會導致化合物A分解和/或外消旋最少。
此外，結果表明，即使在攪拌36 h後，苯甲醚不僅提供最小的熱分解，而且還提供高立體化學純度和化學純度。
由於( P)-化合物A的高溶解度、化合物A的較低溶解度和低蒸氣壓，另外的溶劑篩選進一步鑒定苯甲醚係合適的溶劑。該等物理特性的組合使該方法能夠在中等壓力下運行。該等結果如表4所示。 [表4]. ( P)-化合物A在22°C的溶解度
溶劑 孵育（h） 溶解度（mg/mL）
苯甲醚 22 163-202
1,2-二氯苯 22 196
二苯醚 22 92
二苄基醚 22 97
二苯醚 22 63
苯甲醚 69 186
使用化合物A（99.1 wt.%）評估庚烷作為結晶抗溶劑的適用性。結果如表5所示。 [表5].化合物A在具有抗溶劑庚烷的苯甲醚中的溶解度
苯甲醚: 庚烷（v/v） 化合物A的溶解度 （mg/mL）
100 : 0 69
67 : 33 25
50 : 50 14
33 : 67 4
100 : 0 18 A
A在環境溫度冷卻和攪拌粗化合物A/苯甲醚漿液約48 h後
隨著庚烷量的增加，庚烷降低了化合物A的溶解度。隨後觀察到，在環境溫度，化合物A在純苯甲醚中的溶解度低於69 mg/mL（約18 mg/mL），表明存在溶解度較低、熱力學較穩定的晶型。該等結果表明冷卻結晶也可用於分離化合物A。 實例 2
( P)-化合物A藉由以下來製備：在室溫使用苯甲醚從88:12 P/ M固體混合物中萃取( P)-化合物A以產出10 wt.% ( P)-化合物A溶液和含有作為外消旋物的化合物A的固相。藉由過濾分離固相和液相，並將所得液體在約10分鐘內在315°C和2.5 MPa下外消旋。在外消旋之後，藉由在苯甲醚中冷卻結晶來回收產物。固體化合物A用於為結晶做晶種。總方法產率為77%，並且產出含有少於10 wt.%雜質的結晶產物。 實例 3
在半連續方法中，藉由用1.4 L苯甲醚稀釋包含( P)-化合物A（14.72 kg）的原料來製備包含( P)-化合物A（1.48 kg ( P)-化合物A）的組成物。在使用齒輪泵和止回閥輸送原料之前，將原料通過100微米過濾器以去除固體。通過止回閥後，混合物在套管式換熱器中以315°C的設定點預熱，然後經3.25小時以80 g/min的平均流速泵送通過加熱到315°C-320°C的設定點的套管式流動反應器（1 L體積）。在降低壓力並將粗產物流輸送到夾套反應器（120°C）進行結晶之前，使用套管式換熱器冷卻轉化的粗產物。冷卻器具有120°C的設定點，下游設備進行熱度追蹤以將產物保持在最低120°C，從而避免產物在設備中結晶。將冷卻的粗產物流通過100微米過濾器以去除固體，之後將其輸送通過背壓調節器（2.55 MPa）以維持系統中的壓力。採用一系列壓力和溫度感測器來監測系統狀況，並在齒輪泵之後放置質量流量計來監測流量並允許通過連接到齒輪泵的流量變送器和控制器進行控制。安裝了高壓破裂盤以防系統意外超壓，旨在轉移流以進行安全捕獲和補救處理。
該方法在結晶之前提供了53.3% ( P)-化合物A和46.7% ( M)-化合物A的本體外消旋產物。將收集的粗產物冷卻至90°C並用化合物A（380 g）接種。接種後，將溫度降低至10°C（0.1°C/min）並保持16小時。然後將溫度降低至0°C並保持30小時。然後將材料從反應容器中真空過濾，將收集的固體濾餅用苯甲醚（1.5 L）洗滌，在60°C-70°C乾燥72小時，以提供1.43 kg的99.2%非手性純度的化合物A，其具有 P/M比為50.5/49.5，分離產率為76.9%。
在其他情況下，固體( P)-化合物A（1.93 kg，88:12 P/ M）懸浮在苯甲醚（5 L/kg）中。將漿液藉由過濾分離以產生( P)-化合物在苯甲醚中之溶液和由化合物A（0.38 kg）構成的固相。將另外的苯甲醚加入( P)-化合物A的溶液中以達到10 wt%的效力。在使用齒輪泵和止回閥輸送原料之前，將原料通過100微米過濾器以去除固體。通過止回閥後，混合物在套管式換熱器中以315°C的設定點預熱，然後經3.25小時以80 g/min的平均流速泵送通過加熱到315°C-320°C的設定點的套管式流動反應器（1 L體積）。在降低壓力並將粗產物流輸送到夾套反應器（120°C）進行結晶之前，使用套管式換熱器冷卻轉化的粗產物。冷卻器具有120°C的設定點，下游設備進行熱度追蹤以將產物保持在最低120°C，從而避免產物在設備中結晶。將冷卻的粗產物流通過100微米過濾器以去除固體，之後將其輸送通過背壓調節器（2.55 MPa）以維持系統中的壓力。採用一系列壓力和溫度感測器來監測系統狀況，並在齒輪泵之後放置質量流量計來監測流量並允許通過連接到齒輪泵的流量變送器和控制器進行控制。安裝了高壓破裂盤以防系統意外超壓，旨在轉移流以進行安全捕獲和補救處理。 實例 4
批式反應在25 mL Parr 5500反應器系統中進行。將( P)-化合物A（520 mg）（＞99 %ee）溶解在15 mL苯甲醚（約30倍體積）中並加熱至300°C。反應器在大約55分鐘內達到300°C並在該溫度下保持大約10分鐘，之後將反應器冷卻至環境溫度。定期對反應進行取樣，並使用手性HPLC分析樣本。在環境溫度冷卻並攪拌混合物36小時後，產物顯示4 %ee。
使用5體積的苯甲醚進行另外的批式反應。( P)-化合物A（＞99 %ee）的反應混合物加熱至300°C持續約15分鐘，然後冷卻至環境溫度。在環境溫度攪拌過夜後，發現混合物顯示2 %ee。然而，與更稀的反應相比，更濃的反應混合物顯示出更高量的雜質，其中化合物A為約91%，相比之下第一反應中為99%。 實例 5 - 針對酒石酸鹽萃取的鹼篩選研究
對幾種無機鹼在水溶液中溶解/去除酒石酸鹽的能力進行了定性評估。
總之，七個容器每個都裝有2 mL水性鹼溶液，並以25-50 mg的增量添加DBTA，直到固體沈澱物持續存在。結果總結在表6和7中。 [表6].DBTA在水溶液中的溶解度
鹼 視覺溶解度（ mg/mL ） 觀察結果
NaOH（1N） ＞150 在該等條件下可能形成6-氟-7-羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮
CsCO 3（15 wt%） 75
Na 2CO 3（15 wt%） 75-100 老化1 h後的凝膠
K 2CO 3（10 wt%） ＞150 在最後50 mg的添加中，pH從10下降到7，伴隨著劇烈的鼓泡
K 2HPO 4（15 wt%） 125-150
CuSO 4•6H 20（15 wt%） ＜25
水 ＜25
此外，對幾種鉀鹼從母液（ML）原料（包含( P)-化合物A和從化合物A的常規手性拆分獲得的有機溶劑）中溶解/去除DBTA的能力進行了定性評估。
總之，製備了碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸氫二鉀和乙酸鉀的溶液，並與各種量的母液混合，如表7中所列。混合後，目視檢查組成物是否存在不溶性物質。 [表7]. 鉀鹼的評估
鹼 比率 ML/aq （ v/v ）
10 wt.% KHCO 3 2 : 1
20 wt.% KHCO 3 2 : 1
20 wt.% KHCO 3 1 : 1
20 wt.% K 2CO 3 2 : 1
35 wt.% K 2CO 3 2 : 1
50 wt.% K 2CO 3 2 : 1
20 wt.% K 2HPO 4 2 : 1
40 wt.% K 2HPO 4 2 : 1
20 wt.% KOAc 1 : 1
20 wt.% KOAc 2 : 1
40 wt.% KOAc 2 : 1
目視檢查的結果表明，碳酸氫鉀和碳酸鉀溶液具有最少量的不溶性物質，特別是含有20 wt.%鉀鹼的組成物。更特別地，包含20 wt.%碳酸氫鉀和1 : 1 ML/aq比率以及20 wt.%碳酸鉀和2 : 1 ML/aq的組成物表現出良好的溶解性能。
此外，評估了碳酸鉀水溶液溶解DBTA和從有機相（含有( P)-化合物A的母液（ML）中萃取DBTA的有效性。如表8所示，評估了四種濃度的碳酸鉀水溶液（組成物1-4）以及水相與有機相的不同體積比率（比率A-C）。
製備5-20 wt.% K 2CO 3的溶液並與包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的母液以列於表8中的體積比率混合。混合後，藉由HPLC分析每種組成物以確定( P)-化合物A在水相和有機相中的濃度。結果總結在表8中。 [表8]. 碳酸鉀的評估
( P)- 化合物 A （ mg/mL ） K 2CO 3
5 wt.% （組成物 1 ） 10 wt.% （組成物 2 ） 15 wt.% （組成物 3 ） 20 wt.% （組成物 4 ）
體積比率（ ML/Aq ） 0.5 : 1 （比率 A ） aq = 4.4 mg/mL ML = 51.6 mg/mL aq = 13.4 mg/mL ML = 16.0 mg/mL aq = 15.1 mg/mL ML = 5.8 mg/mL aq = 16.2 mg/mL ML = 3.4 mg/mL  
1 : 1 （比率 B ） 固體 & 放氣 aq = 6.2 mg/mL ML = 39.2 mg/mL aq = 9.9 mg/mL ML = 37.0 mg/mL aq = 24.3 mg/mL ML = 11.5 mg/mL  
2 : 1 （比率 C ） 固體 & 放氣 固體 & 放氣 aq = 7.0 mg/mL ML = 45.6 mg/mL aq = 5.9 mg/mL ML = 44.8 mg/mL  
在藉由HPLC分析的任何有機相中都檢測不到DBTA。此外，該等組成物中的許多在混合後有利地提供基本無固體的溶液以及有機相和水相之間的完全相分離（clean phase separation）。然而，如表8所示，包含5-10 wt.%碳酸鉀和相對較高/最高量的有機相的組成物1B、1C和2C導致不希望的固體混合物。相比之下，其他組成物中的每一種都沒有表現出固體並且在混合後在有機相和水相之間表現出完全相分割。此外，組成物1A、2B、3B、3C和4C理想地表現出水相中相對低水平的( P)-化合物A。此外，組成物2B、3B、3C和4C還合乎期望地需要較低相對體積的水相，這將藉由允許較小體積的反應器而促進加工。
此外，在該等篩選研究中確定，使用K 2CO 3從AMG 510合成中萃取MeTHF/庚烷殘留液在含有(+)-DBTA的下部水相和含有( P)-化合物A的上部有機相之間提供了完全相切割。甲基四氫呋喃（MeTHF）（其通常是AMG 510合成中大量使用的溶劑）在水中可部分混溶並導致( P)-化合物A分配到來自K 2CO 3處理的第一萃取水性流中。已經發現( P)-化合物A的存在有損(+)-DBTA的品質等級。 實例 6
從水溶液中再循環DBTA確保連續供應具有所需手性純度規格的(+)-DBTA。在( M)-化合物A經典拆分結晶中，添加3.0當量的(+)-DBTA，在( M)-化合物A共晶中僅使用0.5當量。
使用來自分離的( P)-化合物A的工作流，將殘留水溶液（pH = 9-10）（含有在K 2CO 315 wt.%（4.2體積水中的1.6當量）中之(+)-DBTA））用鹽酸（HCl）處理以回收所需的(+)-DBTA。在容器夾套容器中，用30.0當量酸和水（4.2體積）製備HCl溶液。將夾套加熱至45°C，經2小時小心地將(+)-DBTA/K 2CO 3水溶液加入HCl溶液中，伴隨觀察到起泡，並且白色固體漿液出現。在添加結束時，將漿液經5小時時間段冷卻至10°C。過濾提供(d)-DBTA一水合物晶體，將其用水（8.8體積）洗滌。在40°C真空乾燥後，以93%回收分離的一水合物(+)-DBTA（純度為99.5 wt.%，手性純度為100 %ee），準備用於接下來的( M)-化合物經典拆分結晶。
使用手性HPLC使用以下條件分析立體化學純度：HPLC柱，Chiralpak IC-3，3 μm，4.6 x 100 mm（手性技術公司（Chiral Technologies, Inc.），目錄# 83523）；梯度泵、溫控自動進樣器、溫控柱溫箱、帶10 mm流動池的UV檢測器（可以使用其他尺寸的流動池，前提是可以滿足靈敏度要求）和層析數據系統（例如，安捷倫1200或同等產品）。
參考標準品和溶劑獲得如下：(+)-二苯甲醯基-d-酒石酸（DBTA），CAS RN：17026-42-5，TCI，產品編號：D3826；(-)-二苯甲醯基-l-酒石酸（DBTA），CAS RN：2743-38-6，TCI，產品編號：D3492；甲醇（MeOH），HPLC級，（西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich），部件#34860）；乙醇（EtOH），200 proof，（德康實驗室（Decon Labs），部件#2701）； n-庚烷99%，HPLC級（西格瑪奧德里奇公司，部件# 650536）。
(+)-DBTA和(-)-DBTA（約0.5 mg/mL）的儲備溶液在作為稀釋劑的MeOH/EtOH 1:1（v/v）中製備。製備的樣本溶液分別含有約5 mg/mL和0.05 mg/mL的(+)-DBTA。在以下條件下分析樣本：柱溫：30°C；等度流動相：0.05% TFA/20% MeOH/EtOH（1:1）/80%庚烷（v/v）；流速：0.8 mL/min；注射體積：2 µL；230 nm處的UV檢測；獲取時間：6 min；和自動進樣器溫度：10°C。在該等條件下，(+)-DBTA的滯留時間為約2.52 min，l-DBTA的滯留時間為約4.01 min。 實例 7
該實例展示了本揭露的用於分離(+)-DBTA一水合物游離酸之方法。
進行實例6中描述的程序以提供(+)-DBTA-一水合物（99.4 wt.%純度），其中小於1%損失到殘留液體中。藉由質譜法（例如，電感耦合電漿質譜法（ICP-MS））對晶體的分析表明僅存在痕量的鉀（例如，0.4 wt.%）。低鉀含量證實分離的(+)-DBTA被完全質子化，如表9所示。本揭露的發明中發生的中和反應：K 2CO 3+ HCl = H 2O + CO 2+ KCl，使得覆蓋(+)-DBTA晶體的氯化鉀（KCl）在乾燥前被水洗進入濕餅。 [表9]. 中和/結晶過程中分離的(+)-DBTA-一水合物的分析
物質 MW（g/mol） 理論 分析方法 實驗
水 18 4.8 wt.% 卡爾·費歇爾（Karl Fischer） 4.3 wt.%
(+)-DBTA 358.3 95.2 wt.% qNMR 95.1 wt.%
(+)-DBTA一水合物 376.3 100 wt.% 平衡 99.4 wt.%
製備的(+)-DBTA-單水合物用於AMG 510的合成，其中藉由經典的手性拆分性能（產率、非手性/手性純度）對(M)-化合物A的形成沒有不利影響。水飽和的Me-THF的存在不會影響經典的手性拆分過程並且沒有風險。
在此所引用的所有參考文獻（包括出版物、專利申請、和專利）均藉由引用在此併入，引用的程度如同每個參考文獻被個別地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述。
在本文引證數值的範圍僅旨在用作單獨地提及每個單獨的數值落在該範圍內和每個端點的速記的方法，除非本文另外說明，並且每個單獨的數值和端點被結合到本說明書中就像它被單獨地在本文引證一樣。
除非本文中另外指示或上下文明顯相矛盾，否則在描述本發明之上下文中（特別是在以下請求項的上下文中）使用術語「一個/一種（a/an）」和「該（the）」以及類似指示物將視為涵蓋單數與複數兩者。使用術語「至少一個」後跟一或多個項的列表（例如，「A和B中的至少一個」）應被解釋為表示從所列項（A或B）中選擇的一個項或兩或更多個所列項（A和B）的任何組合，除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾。除非另作描述，否則術語「包含」、「具有」、「包括」和「含有」將視為開放性術語（還即意指「包括（但不限於）」）。除非本文另外指示，否則本文有關值的範圍的陳述僅意欲用作個別地提及在該範圍內的每一獨立值的簡寫方法，且每一獨立值係併入說明書中，就如同在本文個別地陳述該值一般。除非本文中另外指示或與上下文另外明顯相矛盾，否則本文所述之所有方法均可按任何合適的順序進行。關於本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「比如」）的使用僅旨在更好地描述本發明，而非對本發明範圍施加限制，除非另外要求。本說明書中的語言均不應解釋為指示任何非要求的要素為實踐本發明必不可少的。
無
無
無
Figure 110137330-A0101-11-0002-4

Claims (83)

  1. 一種方法，該方法包括： 將包含( P)-化合物A或其鹽和溶劑的組成物加熱至250°C至350°C的溫度以形成外消旋的化合物A：
    Figure 03_image001
    (A)。
  2. 如請求項1之方法，其中該溶劑包含非極性溶劑。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該溶劑選自由以下組成之群組：二苯醚、1-十八烯、苯甲醚及其組合。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該溶劑包含苯甲醚。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中將該組成物加熱至300°C至325°C的溫度。
  6. 如請求項5之方法，其中該溫度係305°C至320°C。
  7. 如請求項5之方法，其中該溫度係310°C。
  8. 如請求項5之方法，其中該溫度係315°C。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該加熱在1.7至7.0 MPa的壓力下進行。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中在加熱前( P)-化合物A在該組成物中具有50%或更高的%ee。
  11. 如請求項10之方法，其中在加熱前( P)-化合物A在該組成物中具有75%或更高的%ee。
  12. 如請求項10之方法，其中在加熱前( P)-化合物A在該組成物中具有90%或更高的%ee。
  13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中外消旋的化合物A具有50%或更低的%ee。
  14. 如請求項13之方法，其中外消旋的化合物A具有30%或更低的%ee。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中加熱後，外消旋的化合物A包含少於10 wt%的雜質，如藉由層析法確定。
  16. 如請求項15之方法，其中加熱後，外消旋的化合物A包含少於5 wt%的雜質，如藉由層析法確定。
  17. 如請求項16之方法，其中加熱後，外消旋的化合物A包含少於2 wt%的雜質，如藉由層析法確定。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該加熱持續5分鐘至12小時。
  19. 如請求項18之方法，其中該加熱持續1小時至4小時。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，該方法進一步包括使該外消旋的化合物A進行模擬移動床層析以分離( P)-化合物A和( M)-化合物A。
  21. 如請求項1至19中任一項之方法，該方法進一步包括使用酒石酸鹽對該外消旋的化合物A進行手性拆分以分離( P)-化合物A和( M)-化合物A。
  22. 如請求項20或21之方法，該方法進一步包括將該( M)-化合物A轉化為AMG 510。
  23. 一種用於從包含( P)-化合物A、酒石酸鹽和有機溶劑的組成物中分離( P)-化合物A之方法：
    Figure 03_image001
    (A)， 該方法包括： 將該組成物與鹼的水溶液混合以去除該酒石酸鹽並提供包含( P)-化合物A和該有機溶劑的第二組成物。
  24. 如請求項23之方法，其中該酒石酸鹽包含二苯甲醯基酒石酸（“DBTA”）。
  25. 如請求項24之方法，其中該酒石酸鹽係(+)-DBTA
    Figure 03_image017
    (+)-DBTA。
  26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中該組成物包含10-50 wt%酒石酸鹽。
  27. 如請求項26之方法，其中該組成物包含15-30 wt%酒石酸鹽。
  28. 如請求項26之方法，其中該組成物包含20-25 wt%酒石酸鹽。
  29. 如請求項23至28中任一項之方法，其中該鹼選自由以下組成之群組：鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽及其組合。
  30. 如請求項29之方法，其中該鹼選自由以下組成之群組：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鉀及其組合。
  31. 如請求項23至30中任一項之方法，其中該鹼包含鹼金屬碳酸鹽。
  32. 如請求項31之方法，其中該鹼金屬碳酸鹽係碳酸鉀（K 2CO 3）。
  33. 如請求項23至32中任一項之方法，其中該鹼以2至5莫耳當量/莫耳( P)-化合物A的量存在。
  34. 如請求項23至32中任一項之方法，其中該組成物和該鹼的水溶液以2:1的體積比率存在。
  35. 如請求項23至34之方法，該方法進一步包括蒸餾該第二組成物以形成體積減小的第二組成物。
  36. 如請求項35之方法，該方法進一步包括使( P)-化合物A從該體積減小的第二組成物中進行結晶以形成結晶( P)-化合物A。
  37. 如請求項36之方法，其中該進行結晶包括使用抗溶劑。
  38. 如請求項37之方法，其中該抗溶劑包含庚烷。
  39. 如請求項35至38中任一項之方法，該方法進一步包括使該體積減小的第二組成物或該結晶( P)-化合物A進行如請求項1至21中任一項之方法以形成外消旋的化合物A。
  40. 如請求項23至39中任一項之方法，該方法進一步包括用水洗滌該第二組成物以形成包含( P)-化合物A和該有機溶劑的經洗滌的組成物。
  41. 如請求項40之方法，其中該水和該第二組成物以0.5:1的體積比率存在。
  42. 如請求項40或41之方法，該方法進一步包括蒸餾該經洗滌的組成物以形成體積減小的經洗滌的組成物，其包含體積為該經洗滌的組成物之體積的30%至50%的( P)-化合物A。
  43. 如請求項42之方法，該方法進一步包括使( P)-化合物A從該體積減小的經洗滌的組成物中進行結晶以形成結晶( P)-化合物A。
  44. 如請求項43之方法，其中該進行結晶包括使用抗溶劑。
  45. 如請求項44之方法，其中該抗溶劑包含庚烷。
  46. 如請求項36至38和40至44中任一項之方法，該方法進一步包括使包含( P)-化合物A的該體積減小的經洗滌的組成物或該結晶( P)-化合物A進行如請求項1至21中任一項之方法以形成外消旋的化合物A。
  47. 如請求項23至46中任一項之方法，其中包含( P)-化合物A的該組成物進一步包含( M)-化合物A，並且包含( P)-化合物A的該第二組成物進一步包含( M)-化合物A。
  48. 如請求項47之方法，其中該組成物、該第二組成物或兩者包含88:12 P/ M比率的( P)-化合物A和( M)-化合物A。
  49. 如請求項47或48之方法，該方法進一步包括藉由以下從該第二組成物中分離作為外消旋物的化合物A：在該第二組成物中形成固體外消旋化合物A並且過濾所得混合物以分離該外消旋物，在濾液中留下( P)-化合物A。
  50. 如請求項49之方法，其中形成固體外消旋化合物A包括向該第二組成物中添加苯甲醚以沈澱外消旋化合物A。
  51. 一種從包含酒石酸鹽、( P)-化合物A和有機溶劑的組成物中分離酒石酸鹽的游離酸或其水合物之方法：
    Figure 03_image015
    ( P)-化合物A， 該方法包括： (a) 將該組成物與鹼的水溶液混合以在水相中形成該酒石酸鹽的二元鹽； (b) 將該水相與包含該( P)-化合物A和該有機溶劑的有機相分離；以及 (c) 將該水相添加至酸的水溶液中以形成包含該酒石酸鹽的游離酸或其水合物的組成物。
  52. 如請求項51之方法，其中該酒石酸鹽包含二苯甲醯基酒石酸（“DBTA”）。
  53. 如請求項52之方法，其中該酒石酸鹽係(+)-DBTA
    Figure 03_image017
    (+)-DBTA。
  54. 如請求項51至53中任一項之方法，其中該組成物包含10-50 wt%酒石酸鹽。
  55. 如請求項54之方法，其中該組成物包含15-30 wt%酒石酸鹽。
  56. 如請求項54之方法，其中該組成物包含20-25 wt%酒石酸鹽。
  57. 如請求項51至56中任一項之方法，其中該鹼選自由以下組成之群組：鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽及其組合。
  58. 如請求項57之方法，其中該鹼選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鉀及其組合。
  59. 如請求項51至58中任一項之方法，其中該鹼包含鹼金屬碳酸鹽。
  60. 如請求項58或59之方法，其中該鹼金屬碳酸鹽係碳酸鉀（K 2CO 3）。
  61. 如請求項51至60中任一項之方法，其中該鹼以2至5莫耳當量/莫耳酒石酸鹽的量存在。
  62. 如請求項51至61中任一項之方法，其中該組成物和該鹼的水溶液以2:1的體積比率存在。
  63. 如請求項60至62中任一項之方法，其中該碳酸鉀以15 wt.%水溶液存在。
  64. 如請求項51至63中任一項之方法，該方法進一步包括 在進行步驟 (c) 之前用第二有機溶劑洗滌該水相以形成經洗滌的水相。
  65. 如請求項64之方法，其中該第二有機溶劑選自由以下組成之群組：甲苯、2-甲基四氫呋喃及其組合。
  66. 如請求項65之方法，其中該第二有機溶劑係甲苯。
  67. 如請求項51至66中任一項之方法，其中基於莫耳酒石酸鹽，該酸以至少25莫耳當量的量存在。
  68. 如請求項51至67中任一項之方法，其中該酸選自由以下組成之群組：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、苦味酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、 對-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸及其組合。
  69. 如請求項68之方法，其中該酸包含鹽酸。
  70. 如請求項51至69中任一項之方法，其中在35°C至55°C的溫度將該水相添加到酸的水溶液中。
  71. 如請求項70之方法，其中該溫度係40°C至50°C。
  72. 如請求項70之方法，其中該溫度係45°C。
  73. 如請求項51至72中任一項之方法，該方法進一步包括冷卻步驟 (c) 中形成的組成物。
  74. 如請求項73之方法，其中將步驟 (c) 中形成的組成物冷卻至5°C至20°C的溫度。
  75. 如請求項74之方法，其中將步驟 (c) 中形成的組成物冷卻至10°C的溫度。
  76. 如請求項74或75之方法，其中將步驟 (c) 中形成的組成物冷卻1小時或更長時間。
  77. 如請求項51至76中任一項之方法，該方法進一步包括從步驟 (c) 的組成物中分離該酒石酸鹽的游離酸或其水合物。
  78. 如請求項77之方法，其中該分離包括使該酒石酸鹽的游離酸或其水合物結晶並過濾所得的結晶的該酒石酸鹽的游離酸或其水合物。
  79. 如請求項51至78中任一項之方法，其中該酒石酸鹽的游離酸係水合物。
  80. 如請求項51至79中任一項之方法，其中該酒石酸鹽的游離酸係(+)-DBTA一水合物。
  81. 如請求項80之方法，其中所分離的(+)-DBTA一水合物具有95%或更高的純度。
  82. 如請求項81之方法，其中所分離的(+)-DBTA一水合物包含小於0.5 wt.%的(+)-DBTA單鉀鹽。
  83. 如請求項80至82中任一項之方法，該方法進一步包括將所分離的(+)-DBTA一水合物與外消旋化合物A混合以形成(+)-DBTA和( M)-化合物A的共晶；使(+)-DBTA和( M)-化合物A的該共晶與( P)-化合物A分離；並使用(+)-DBTA和( M)-化合物A的該共晶合成AMG 510。
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