NO180298B - Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat Download PDF

Info

Publication number
NO180298B
NO180298B NO954930A NO954930A NO180298B NO 180298 B NO180298 B NO 180298B NO 954930 A NO954930 A NO 954930A NO 954930 A NO954930 A NO 954930A NO 180298 B NO180298 B NO 180298B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
approx
acetate
Prior art date
Application number
NO954930A
Other languages
English (en)
Other versions
NO180298C (no
NO954930L (no
NO954930D0 (no
Inventor
Rex Allen Jennings
Ronald Everett Seamans
James Robert Zeller
Don Richard Johnson
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/564,623 external-priority patent/US5132451A/en
Priority claimed from NO903732A external-priority patent/NO179407C/no
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Priority to NO954930A priority Critical patent/NO180298C/no
Publication of NO954930L publication Critical patent/NO954930L/no
Publication of NO954930D0 publication Critical patent/NO954930D0/no
Publication of NO180298B publication Critical patent/NO180298B/no
Publication of NO180298C publication Critical patent/NO180298C/no

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

US patentskrifter nr. 4.024.175 og 4.087.544. omtaler cykliske aminosyrer med formel A
hvor R, er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal, og n er 4, 5 eller 6, samt de farmakologisk kompatible salter derav.
De i ovennevnte US patentskrifter beskrevne forbindelser er nyttige i behandlingen av visse cerebrale sykdommer, eksempelvis kan de anvendes ved terapi av visse former for epilepsi, svimmelhetsanfall, hypokinesi og kranielesjoner. Hertil kommer at de medfører bedring av cerebrale funksjoner og således er nyttige ved behandlingen av geriatriske pasienter. Særlig verdifull er 1-(aminoetyl)-cykloheksaneddiksyre (gabapentin).
Gamma-aminosmørsyre (GABA) er en hemmende aminosyre som finnes i sentralnervesystemet (CNS) hos pattedyr. Det er beskrevet hvorledes dysfunksjon med GABA neurotransmisjon i CNS
kan bidra til eller endog forårsake psykiatriske og neurologiske sykdommer så som epilepsi, schizofreni, Parkinsons sykdom, Huntingtons chorea og dyskinesi (Saletu, B. et al, International Journal 'bf Clinical Pharmacoloay. Therapy and Toxicoloay. 24.
side 362 til 373 (1986)). Gabapentin ble betegnet som en GABA-anolog som ville krysse blod-hjernebarrieren. Det ble konstatert at gabapentin hadde antikonvulsiv og antispastisk aktivitet med ekstremt lav toksisitet hos mennesket.
De ovennevnte forbindelser med formel A inklusive
gabapentin er fremstilt fra en forbindelse med formel
hvor R2er et alkylradikal inneholdende opptil åtte karbonatomer, og n er som ovenfor definert, ved hjelp av velkjente standardreaksjoner som for eksempel Hofmann-, Curtius- eller Lossen-omleiringer til aminoderivatene med formel A. Selv om disse reaksjoner tilveiebringer målforbindelsene, krever de et stort antall syntesetrinn og involverer i noen tilfeller potensielt eksplosive mellomprodukter. US patentskrift nr. 4.152.326 beskriver cykliske sulfonyl-oksyimider med formel
hvor R2er et mettet, rettkjedet eller forgrenet eller cyklisk lavere alifatisk radikal eller et usubstituert eller substituert arylradikal, og n er 4, 5 eller 6, hvilke kan omdannes til en forbindelse med formel A. På samme måte, i likhet med de foregående fremgangsmåter, krever denne fremgangsmåte et stort antall syntesetrinn for å oppnå en forbindelse med formel A. Endelig krever alle de foregående fremgangsmåter som det nestsiste trinn, omdannelse av et mellomproduktsalt av mål-forbindelsen til en aminosyre med formel A.
Det er den foreliggende oppfinnelses formål å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel III
hvor R er alkyl med 1 til 6 karbonatomer og n er et helt tall mellom ett og tre. Forbindelsen med formel III er et nyttig mellomprodukt til fremstilling av en forbindelse med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor n er et helt tall mellom ett og tre. Den foreliggende oppfinnelse angår således en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel III
hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer, og n er et helt tall mellom ett og tre, hvilken fremgangsmåte erkarakterisertved at man:
Trinn fa)
omsetter en forbindelse med formel V
hvor n er som ovenfor definert med en forbindelse med formel hvor R er som ovenfor definert, i et oppløsningsmiddel og en syre for å oppnå in situ, efter fjernelse av overskudd av syre, en forbindelse med formel IV
hvor n og R er som ovenfor definert,
Trinn ( h )
tilsetter vann og derefter justerer pH med en vandig base, tilsetter et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel og fjerner den vandige fase for å oppnå, efter fjernelse av det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel, en forbindelse med formel III.
Den foreliggende oppfinnelse angår videre et hittil ukjent mellomprodukt med formel hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer, hvilket mellomprodukt er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel I.
I den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe med ett til tolv karbonatomer og omfatter for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl, dodecyl og lignende.
"Alkalimetall" er et metall i gruppe IA i det periodiske system og omfatter for eksempel litium, natrium, kalium og lignende.
"Jordalkalimetall" er et metall i gruppe IIA i det periodiske system og omfatter for eksempel kalsium, barium, strontium, magnesium og lignende.
"Faseoverføringsmiddel" betyr et oppløsningsmiddel som er gjensidig oppløselig i den vandige fase og i den organiske fase og omfatter for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan og lignende.
Forbindelsene med formel I er i stand til ytterligere å danne både farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og/eller basesalter. Alle disse former ligger innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I omfatter salter avledet av ikke-toksiske uorganiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fosforsyrling og lignende, såvel som saltene avledet av ikke- toksiske organiske syrer, så som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkansyrer,hydroksyalkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer etc. Slike salter omfatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyro-fosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Likeledes omfattes salter av aminosyrer så som arginat og lignende og glukonat, galakturonat (se for eksempel Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science. Bind 6j6, side 1-19 (1977)).
Syreaddisjonssaltene av ovennevnte baseforbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å oppnå saltet på konvensjonell måte. Den frie baseform kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie base på konvensjonell måte. De frie baseformer avviker fra deres respektive saltformer i noen grad med hensyn til visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men bortsett fra dette er saltene ekvivalente med deres respektive frie baser, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål.
Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer så som alkali- og jordalkalimetalier eller organiske aminer. Eksempler på metaller som anvendes som kationer, er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain (se for eksemple Berge, S. M., et al, "PharmaceuticalSalts", Journal of Pharmaceutical Science. 66. side 1-19
(1977)).
Baseaddisjonssaltene av ovennevnte syreforbindelser fremstilles ved å bringe den frie syreform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base for fremstilling av saltet på konvensjonell måte. Den frie syreform kan regenereres ved å bringe saltet i kontakt med en syre og isolere den frie syre på konvensjonell måte. De frie syreformer avviker i noen grad fra deres respektive saltformer med hensyn til visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsnings-midler, men bortsett fra dette er saltene ekvivalente med deres respektive frie syrer, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål.
Visse av forbindelsene med formel I kan eksistere i usolvaterte former såvel som i solvaterte former, herunder hydrerte former. I almindelighet er de solvaterte former, herunder hydrerte former, ekvivalente med de usolvaterte former og ligger innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
US patentansøkning nr. 188819 beskriver gabapentin-tnonohydrat og en fremgangsmåte for fremstilling av gabapentin-monohydrat.
En foretrukket forbindelse med formel III ifølge den foreliggende oppfinnelse er:
hvor R % r alkyl med ett til seks karbonatomer, og en særlig foretrukket forbindelse er etyl-l-cyano-cykloheksanoat.
En forbindelse med formel III kan omdannes til en forbindelse med formel I ved at man tilsetter et faseoverføringsmiddel og en vandig base in situ til en forbindelse med formel III, omrører, fjerner det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel og tilsetter en ekvivalent av en syre for å oppnå en forbindelse med formel Ila
hvor n er som ovenfor definert, eller behandler en forbindelse med formel Ila med et alkalimetallalkoksyd, jordalkalimetallalkoksyd, ammoniakk eller et amin i nærvær av et oppløsnings-middel for å oppnå en forbindelse med formel Ilb hvorR<ia>er et alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium- eller aminkation, og n er som ovenfor definert, hvoretter man behandler en forbindelse med formel Ila eller formel Ilb med hydrogen i nærvær av en katalysator og et oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel I, eller alternativt, efter fjernelse av det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel i trinn (a)(3), behandler in situ en forbindelse med formel VII hvor R lb er et alkalimetall eller jordalkalimetall, og n er som ovenfor definert, med hydrogen i nærvær av en katalysator for å oppnå en forbindelse med formel I, og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte, og om ønsket omdanner det tilsvarende farmasøytisk akseptable salt til en forbindelse med formel I på konvensjonell måte. Likeledes kan man behandle en forbindelse med formel III med hydrogen i nærvær av en katalysator og et oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel VI
hvor n er som ovenfor definert, hvorpå man hydrolyserer en forbindelse med formel VI på konvensjonell måte for å oppnå et salt av en forbindelse med formel I, og omdanner saltet av en forbindelse med formel I til en forbindelse med formel I på konvensjonell måte, og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte.
Som beskrevet ovenfor er forbindelsene med formel I nyttige til behandling av visse former for epilepsi, svimmelhetsanfall, hypokinesi og kranielesjoner.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse og den videre omdannelse av en forbindelse med formel III til en forbindelse med formel I er i et første aspekt vist i skjema I:
En forbindelse med formel Ila fremstilles fra et kjent dinitril med formel V.
Ved fremstillingen av en rekke a,a-disubstituerte succin-imider via cyanoimidoester-mellomprodukter rapporterte Schafer, H. ( Liebias Annalen der Chemie.668, side 113 til 121 (1965)) "en spesiell stabilitet" til hydrolyse av cyanoimidoestere i forhold til cyanoestere. Det har uventet og overraskende vist seg at ved fjernelse av overskudd av syre efter dannelse av cyanoimidoesteren in situ ved den foreliggende fremgangsmåte, at hydrolyse in situ til cyanoesteren forløper glatt og med liten dannelse av succinimidbiprodukt.
Således behandles en forbindelse med formel V, hvor n er et helt tall mellom ett og tre, med ca. én ekvivalent av en forbindelse med formel
hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer, i ca. én til fem dager i et oppløsningmiddel, så som for eksempel toluen, etylacetat, metylenklorid, etanol, metanol og lignende, og ca. én til tre ekvivalenter av en uorganisk eller organisk syre, som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre og lignende ved et trykk på ca. 2 mm til ca. 50 pund pr. kvadrattomme (psig) og ved ca. 20°C til ca. 55°C for å oppnå, efter fjernelse av overskudd av syre, en forbindelse med formel IV, hvor n og R er som ovenfor definert, hvilken ikke isoleres. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved tilsetning av ca. to ekvivalenter vannfri hydrogenklorid ved et trykk på ca. 3 mm til ca. 10 mm Hg og ca.10°C til en lufttom kolbe inneholdende dinitril med formel V i toluen inneholdende ca. 2 ekvivalenter etanol eller metanol, omrøring i to dager og fjernelse av overskudd av syre ved destillasjon.
Vann tilsettes, og pH justeres til ca. 4 til 4,5 ved hjelp av en vandig base som for eksempel et vandig alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natrium karbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat og lignende. Blandingen omrøres i ca. én til 36 timer ved ca. 0°C til ca. 50°C, og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel som for eksempel toluen, etylacetat, metylklorid, heksan, heptan, oktan, isooktan, tertiær-butylmetyleter og lignende tilsettes for å oppnå, efter fjernelse av den vandige fase, en forbindelse med formel III, hvor n og R er som ovenfor definert, hvilken ikke isoleres. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved justering av pH med vandig natriumhydroksyd, omrøring i ca. 24 timer og tilsetning av toluen.
Et faseoverføringsmiddel som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan og lignende, og en vandig base som for eksempel et vandig alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat og lignende settes til det forutgående ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel inneholdende en forbindelse med formel III, og omrøring fortsettes i ca. fem minutter til ca. fem timer ved ca. 0°C til ca. oppløsningsmidlets tilbakeløpskjølingstemperatur. Det ikke-vannblandbare opp-løsningsmiddel fjernes, og en ekvivalent av en uorganisk eller organisk syre som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre og lignende tilsettes for å oppnå en forbindelse med formel II, hvor n er som ovenfor definert. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i metanol og vandig natriumhydroksyd i ca. fire timer ved ca. 40°C, idet det fjernes toluen, og en ekvivalent av konsentrert saltsyre tilsettes ved ca. 0°C til ca. 5°C.
En forbindelse med formel Ila behandles med hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksempel rhodium-på-karbon inneholdende palladium, rhodium-på-karbon inneholdende platina, rhodium-på-kalsiumkarbonat inneholdende palladium, rhodium-på-aluminiumoksyd inneholdende palladium, palladium-på-karbon, palladium-på-karbon i nærvær av en mineralsk syre som for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, Raney- nikkel, Raney-nikkel og en base som for eksempel et alkalimetall-hydroksyd, ammoniumhydroksyd og lignende, Raney-kobolt, metallhydrider som for eksempel litiumaluminiumhydrid, rhodium-hydridkompleks, rutheniumhydridkompleks, boranmetylsul-fidkompleks og lignende og metaller som for eksempel jern, kobolt, nikkel, rhodium og lignende i et oppløsningsmiddel som for eksempel metanol, etanol og lignende ved ca. -20°C til ca,50°C for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor n er som ovenfor definert. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med 0,5% til 10% rhodium-på-karbon inneholdende 1% til 10% palladium i metanol ved ca. romtemperatur.
Videre behandles en forbindelse med formel Ila med et alkalimetallalkoksyd som for eksempel natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kaliummetoksyd, kaliumet oksyd, kalium-tertiær-butoksyd og lignende, et jordalkalimetallalkoksyd som for eksempel magnesiumetoksyd og lignende, ammoniakk, et amin som kan danne salt med en karboksylsyre som for eksempel trietylamin, pyridin og lignende i nærvær av et oppløsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran og lignende for å oppnå en forbindelse med formel Ilb. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med natriummetoksyd eller kalium-tertiær-butoksyd i tetrahydrofuran. En forbindelse med formel Ilb omdannes til en forbindelse med formel I under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgansmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I fra en forbindelse med formel Ila.
Videre tilsettes et faseoverføringsmiddel og en vandig base til det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel inneholdende en forbindelse med formel III som ovenfor beskrevet. Det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel fjernes, og en forbindelse med formel VII, hvor R<lb>er et alkalimetall eller jordalkalimetall, og n er som ovenfor beskrevet, omdannes in situ til en forbindelse med formel I under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I fra en forbindelse med formel Ila eller formel Ilb.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse og den videre omdannelse av en forbindelse med formel III til en forbindelse med formel I er i et annet aspekt vist i skjema II.
Således omdannes en forbindelse med formel V til en forbindelse med formel III som ovenfor beskrevet. En forbindelse med formel III isoleres og behandles med hydrogen i nærvær av en katalysator under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I fra en forbindelse med formel Ila eller formel Ilb for å oppnå en forbindelse med formel VI, hvor n er som ovenfor definert.
En forbindelse med formel VI omdannes til et salt av en forbindelse med formel I ved hjelp av konvensjonell syre- eller basehydrolyse som for eksempel syrehydrolyse med saltsyre, svovelsyre og lignende eller basehydrolyse med natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende, og omdannes derefter til en forbindelse med formel I ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter som for eksempel ionebytterteknikker. Videre kan ifølge oppfinnelsens første aspekt, et hvilket som helst dannet biprodukt med formel VI omdannes som ovenfor beskrevet til en forbindelse med formel I.
En forbindelse med formel V kan fremstilles ved den avSchafer, H., Liebias Annalen der Chemie. 688. side 113 til 121
(1965) beskrevne metodikk.
Det følgende ikke-begrensende eksempel belyser den foretrukne fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene III og disses videre omdannelse til forbindelser med formel I.
EKSEMPEL 1
1-( Aminometyl)- cvkloheksaneddiksyre
FREMGANGSMÅTE A
Trinn A: Fremstilling av 1- cyanocykloheksaneddiksvre
En 2 1 kolbe påfylles 242 g (1,63 mol) 1-cyanocykloheksan-acetonitril, 150 g etanol og 536 ml toluen. Kolben avkjøles til 10°C og gjøres lufttom. Vannfri hydrogenklorid (159 g, 4,35 mol) settes til den lufttomme kolbe, hvilket får trykket til å stige til omgivelsenes trykk. Blandingen holdes kald i tre dager, hvorefter ytterligere 40 g hydrogenkloridgass tilsettes. Blandingen omrøres kald i ytterligere fire dager, hvorefter oppløsningsmiddel og overskudd av hydrogenklorid fjernes ved destillasjon under vakuum, idet kolben holdes under 25°C. Blandingen avkjøles i isbad, og 1500 ml vann tilsettes over en 30 minutters periode. Vandig natriumhydroksyd tilsettes for å heve pH til 4 til 4,5. Denne blanding omrøres i 24 timer, og derefter tilsettes 300 ml toluen. Den vandige fase fjernes, og 100 ml metanol og 600 ml 3M natriumhydroksyd tilsettes til toluenfasen. Blandingen oppvarmes til40°C og omrøres i fire timer. Toluenfasen fjernes, og den vandige fase avkjøles til 0°C til 5°C, derefter justeres den vandige fases pH til 3 med konsentrert saltsyre under omrøring ved 0 til 5°C og filtreres. FilterkaTcen tørres for å oppnå 212,5 g (78% teoretisk) hvit krysta11insk 1-cyanocykloheksanedd iksyre,
smp. 102-103°C.
Trinn B: Fremstilling av 1-( aminometyl)- cvkloheksaneddiksyre
Ét gram 10% rhodium på karbon, inneholdende 1% palladium, (Pearlman, W. M., Tetrahedron Letters, side 1663-1664 (1967)) oppslemmes i 30 ml metanol og reduseres under hydrogen i et Parr-rysteapparat. 1-Cyanocykloheksaneddiksyre (16,7 g, 0,1 mol) oppløses i 40 ml metanol og kombineres med den reduserte katalysator. Blandingen anbringes under 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogen og rystes i to timer ved romtem-
peratur. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet kondenseres til et volum på 25 ml ved vakuumdestillasjon. Isopropanol, 100 ml, tilsettes, og ytterligere 25 til 50 ml av oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon. Den resulterende oppslemning avkjøles ved0til 5°C i 24 timer og filtreres og tørres for å oppnå13,65g (79% teoretisk) 1-(aminomety1)-cykloheksaneddiksyre,
smp. 162-163°C.
FREMGANGSMÅTE B
Til en 500 ml Parr-bombe settes 23,5 g (0,1 mol) 1-cyanocykloheksaneddiksyre, 28% vannfuktet, 16 g 50% vannfuktet Raney-nikkel #30 og en avkjølt (20°C) metylalkohol- (160 ml) og 50% vandig natriumhydroksyd- ((8,8 g, 0,11 mol) oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres ved 22°C til 25°C i 21 timer ved 180 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogen. Efter 21 timer luftes hydrogenet, og den reduserte blanding skylles med nitrogen.
Reaksjonsblandingen trykkfiltreres over celite, vaskes med metylalkohol (100 ml) og strippes til et volum på 50 ml ved 35°C på rotasjonsinndamperen. Isopropylalkohol (100 ml) tilsettes, efterfulgt av dråpevis tilsetning av 6,6g (0,11mol) eddiksyre. Produktpppløsningen strippes på rotasjonsinndamperen til et volum på 50 ml. Tetrahydrofuran (125 ml) settes til den konsentrerte produktoppløsning, oppløsningen avkjøles i isbad, sugefiltreres og vaskes under anvendelse av 50 ml tetrahydrofuran. Den rå produktkake tørres under vakuum ved 45°C i 16 timer.
Det rå produkt omkrystalliseres fra metylalkohol, de-mineralisert vann og isopropylalkohol for å oppnå 10,3 g 1-(aminomety1)-cykloheksaneddiksyre som et krystallinsk, hvitt faststoff. Høytrykksvæskekromatografi (HPLC) resultatene viser ingen organiske urenheter iakttatt med97,2% vekt/vekt (w/w) renhet.
FREMGANGSMÅTE C
Trinn A: Fremstilling av etvl- l- cyanocvkloheksanacetat
En 1 1 trykk-kolbe påfylles148g (1 mol)1-cyanocyklo-heksanacetonitril, 206 ml etanol og 100 ml toluen. Blandingen
avkjøles til 5°C og gjøres lufttom. Vannfri hydrogenklorid (148 g, 4,05 mol) settes til den lufttomme kolbe, hvilket forårsaker trykkstigning til 10 pund pr. kvadrattomme (psig), samtidig med at man lar temperaturen stige til 35°C. Denne temperatur holdes i 7 timer, i løpet av hvilken periode ytterligere hydrogenklorid (25 g, 0,68 mol) tilsettes for å opprettholde et trykk på 5 pund pr. kvadrattomme (psig). Ved slutten av 7 timers perioden
fjernes overskudd av hydrogenklorid og etanol ved vakuumdestillasjon, idet blandingen holdes under 25°C. Til den resulterende oppslemning settes 200 ml toluen som derefter fjernes ved vakuumdestillasjon. Denne fremgangsmåte gjentas to ganger mer med 150 ml toluen. Efter den siste destillasjon tilsettes 150 ml toluen og 500 ml isvann, og pH justeres til fire med vandig natriumhydroksydoppløsning. Efter omrøring i 18 timer filtreres blandingen, filtratfåsene separeres, den vandige fase vaskes med 100 ml toluen, og derefter vaskes de kombinerte toluenfaser med 100 ml 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning efterfulgt av to ganger vask med vann på 50 ml hver.Toluenoppløsningen tørres derefter ved azeotrop destillasjon, hvilket efterfølges av vakuumdestillasjon til fjernelse av tolueneifr Den gjenværende gule olje (166 g) er 91% etyl-1-cyanocykloheksanacetat. Ytterligere rensning oppnås ved vakuumdestillasjon, idet destillatet oppsamles ved kp. 85° til 95°C ved 0,2 til 0,3 mm Hg.
Trinn B: Fremstilling av 1- cyanocykloheksaneddiksyre
En egnet reaktor påfylles 120 ml vann, 32 kg 50% vandig natriumhydroksydoppløsning, 21 1 metanol og 70 kg etyl-1-cyanocykloheksanacetat. Blandingen omrøres ved 50°C i 1 time, hvorefter 40 til 60 1 av oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon, samtidig med at temperaturen holdes under 50°C. Efter avkjøling til 20° til 25°C filtreres reaksjonsblandingen gjennom et 0,45 mikron Pall-filter. Den filtrerte oppløsning fortynnes derefter med 70 1 vann og ekstraheres med 20 1 metylenklorid, efterfulgt av en andre ekstraksjon med 15 1 metylenklorid. Den vandige oppløsning påfylles med 37% saltsyreoppløsning til en pH på 8. Det kreves 6 til 8 kg 37% saltsyreoppløsning. Oppløsningen ekstraheres derefter to ganger med hver 20 1 metylenklorid. Efter den siste ekstraksjon
omrøres den vandige oppløsning under fullt vakuum ved 20<*>til 30°C i minimum 30 minutter, avkjøles derefter til 3° til 10°C.
Under opprettholdelse av denne temperatur påfylles 37% saltsyre-oppløsning til en pH på 3. Det kreves ca. 32 til 36 kg 37% saltsyreoppløsning. Efter at tilsetningen er fullført, omrøres produktoppslemningen ved 3° til 10°C i 30 minutter. Produktet oppsamles derefter i en sentrifuge og vaskes med 300 til 400 1 vann som er forut-avkjølt til 5°C eller lavere. Produktet slynges så tørt som mulig i sentrifugen og fjernes derefter fra sentrifugen og oppbevares som en våt kake i et kaldt rom ved 5°C eller lavere. Efter vakuumtørring ved 40°i 24 timer oppnås 1-cyanocykloheksaneddiksyre,
smp. 103°-105°C.
Trinn C: Fremstilling av 1-( aminomety1)- cykloheksaneddiksyre
Under anvendelse av fremgangsmåte B omdannes 1-cyanocykloheksaneddiksyre til 1-(aminomety1)-cykloheksaneddiksyre.
FREMGANGSMÅTE D
Trinn A: Fremstilling av natrium- l- cvanocykloheksanacetat
Til en 250 ml kolbe under nitrogen settes 7,1 g (0,13 mol) natriummetoksyd efterfulgt av 20 ml metylalkohol og 270 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen sugefiltreres over celite og vaskes under anvendelse av 10 ml tetrahydrofuran. Filtratene kombineres og overføres til en skilletrakt på en 500 ml kolbe inneholdende 20 g 1-cyanocykloheksaneddiksyre og 100 ml tetrahydrofuran. Natriummetoksydoppløsningen tilsettes over 3 minutter til den sistnevnte oppløsning. Det utfelte produkt avkjøles i isbad, sugefiltreres og vaskes under anvendelse av 20 ml tetrahydrofuran. Filterkaken tørres i vakuumovn ved 50°C i16timer for å oppnå 21,9 g natrium-l-cyanocykloheksanacetat som et off-white, krystallinsk faststoff,
smp. 206°-209°C.
Trinn B: Fremstilling av 1-( aminomety1)- cykloheksaneddiksyre
Under anvendelse av fremgangsmåte B omdannes natrium-1-cyanocykloheksanacetat til 1-(aminomety1)-cykloheksaneddiksyre.
FREMGANGSMÅTE E
Trinn A: Fremstillin<g>av kalium- l- cyanocykloheksanacetat
Til en 250 ml kolbe under nitrogen settes 14,8 g (0,13 mol) kaliumtertiærbutoksyd efterfulgt av 74 ml tetrahydrofuran.Oppløsningen omrøres i 10 minutter, sugefiltreres og vaskes under anvendelse av 50 ml tetrahydrofuran. Filtratene samles og overføres til en skilletrakt på en separat 250 ml kolbe inneholdende 20 g (0,12 mol) tørret1-cyanocykloheksaneddiksyre og100 ml tetrahydrofuran. Kaliumtertiærbutoksydoppløsningen tilsettes dråpevis over 5 minutter til den sistnevnte opp-løsning. Bunnfallet avkjøles i isbad, sugefiltreres og vaskes med 25 ml kald tetrahydrofuran. Filterkaken tørres i vakuumovn ved 50°C i 16 timer for å oppnå 24,8 g kalium-1-cyanocykloheksanacetat som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. 196-199°C.
jr.
Trinn B: Fremstilling av 1-( aminomety1)- cykloheksaneddiksyre
Under anvendelse av fremgangsmåte B omdannes kalium-1-cyanocykloheksanacetat til 1-(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel III
hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer, og n er et helt tall mellom ett og tre,karakterisert vedat man: Trinn ( a ) omsetter en forbindelse med formel V hvor n er som ovenfor definert, med en forbindelse med formel hvor R er som ovenfor definert, i et oppløsningsmiddel og en syre for å oppnå in situ, efter fjernelse av overskudd av syre, en forbindelse med formel IV hvor n og R er som ovenfor definert, Trinn ( b) tilsetter vann og derefter justerer pH med en vandig base, tilsetter et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel og fjerner den vandige fase for å oppnå, efter fjernelse av det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel, en forbindelse med formel III.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedatpHi trinn (b) justeres til 4 til 4,5.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse med formel:
hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer,
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles etyl-1-cyanocykloheksanacetat.
5. Forbindelse, karakterisert vedformelen
hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer.
6. Forbindelse ifølge krav 5,karakterisert vedat den er etyl-l-cyanocykloheksanacetat.
NO954930A 1989-08-25 1995-12-05 Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat NO180298C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO954930A NO180298C (no) 1989-08-25 1995-12-05 Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39905689A 1989-08-25 1989-08-25
US07/564,623 US5132451A (en) 1989-08-25 1990-08-10 Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
NO903732A NO179407C (no) 1989-08-25 1990-08-24 Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser mot krampetrekninger
NO954930A NO180298C (no) 1989-08-25 1995-12-05 Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO954930L NO954930L (no) 1995-12-05
NO954930D0 NO954930D0 (no) 1995-12-05
NO180298B true NO180298B (no) 1996-12-16
NO180298C NO180298C (no) 1997-03-26

Family

ID=27484199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO954930A NO180298C (no) 1989-08-25 1995-12-05 Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO180298C (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO180298C (no) 1997-03-26
NO954930L (no) 1995-12-05
NO954930D0 (no) 1995-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5362883A (en) Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5068413A (en) Process for the preparation of cyclic amino acids and intermediates useful in the process
US5132451A (en) Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
PL199794B1 (pl) Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów
NO179407B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser mot krampetrekninger
KR20110139274A (ko) ［2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로［5.2.0］논-1(7)-엔-2-일)에틸］포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법
TWI491607B (zh) ４，４’-（１-甲基-１，２-乙二基）-雙-（２，６-哌二酮）之新製法
DK170974B1 (da) 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner samt fremgangsmåde og mellemprodukt til fremstilling deraf
EP0406112A1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
NO180298B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat
NO180299B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 1-cyanocykloalkaneddiksyre og salter derav
NO180301B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av azaspiroalkanderivater
NO180296B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser
RU2744470C1 (ru) Способ получения изотиобарбамина
US5151544A (en) Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins
FI107915B (fi) Menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi
EP2038249B1 (en) Process for preparing gabapentin
SU671726A3 (ru) Способ получени 4-а-арил-транс-декагидро-изохинолинов
PL196498B1 (pl) Sposób wytwarzania aminoalkoholu lub jego soli
EP0432898A2 (en) Glutaric acid derivatives and preparation thereof
CA2650978A1 (en) Improved process for preparing gabapentin
KR20090010546A (ko) 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체
NO155196B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-aminohex-5-en-syre eller et salt derav.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired