NO180298B

NO180298B - Process for the preparation of alkyl-1-cyanocycloalkane acetate

Info

Publication number: NO180298B
Application number: NO954930A
Authority: NO
Inventors: Rex Allen Jennings; Ronald Everett Seamans; James Robert Zeller; Don Richard Johnson
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1995-12-05
Publication date: 1996-12-16
Also published as: NO954930D0; NO180298C; NO954930L

Description

US patentskrifter nr. 4.024.175 og 4.087.544. omtaler cykliske aminosyrer med formel A US Patent Nos. 4,024,175 and 4,087,544. refers to cyclic amino acids of formula A

hvor R, er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal, og n er 4, 5 eller 6, samt de farmakologisk kompatible salter derav. where R, is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, and n is 4, 5 or 6, as well as the pharmacologically compatible salts thereof.

De i ovennevnte US patentskrifter beskrevne forbindelser er nyttige i behandlingen av visse cerebrale sykdommer, eksempelvis kan de anvendes ved terapi av visse former for epilepsi, svimmelhetsanfall, hypokinesi og kranielesjoner. Hertil kommer at de medfører bedring av cerebrale funksjoner og således er nyttige ved behandlingen av geriatriske pasienter. Særlig verdifull er 1-(aminoetyl)-cykloheksaneddiksyre (gabapentin). The compounds described in the above-mentioned US patents are useful in the treatment of certain cerebral diseases, for example they can be used in the therapy of certain forms of epilepsy, vertigo attacks, hypokinesia and cranial lesions. In addition, they lead to improvement of cerebral functions and are thus useful in the treatment of geriatric patients. Particularly valuable is 1-(aminoethyl)-cyclohexaneacetic acid (gabapentin).

Gamma-aminosmørsyre (GABA) er en hemmende aminosyre som finnes i sentralnervesystemet (CNS) hos pattedyr. Det er beskrevet hvorledes dysfunksjon med GABA neurotransmisjon i CNS Gamma-aminobutyric acid (GABA) is an inhibitory amino acid found in the central nervous system (CNS) of mammals. It has been described how dysfunction with GABA neurotransmission in the CNS

kan bidra til eller endog forårsake psykiatriske og neurologiske sykdommer så som epilepsi, schizofreni, Parkinsons sykdom, Huntingtons chorea og dyskinesi (Saletu, B. et al, International Journal 'bf Clinical Pharmacoloay. Therapy and Toxicoloay. 24. can contribute to or even cause psychiatric and neurological diseases such as epilepsy, schizophrenia, Parkinson's disease, Huntington's chorea and dyskinesia (Saletu, B. et al, International Journal 'bf Clinical Pharmacoloay. Therapy and Toxicoloay. 24.

side 362 til 373 (1986)). Gabapentin ble betegnet som en GABA-anolog som ville krysse blod-hjernebarrieren. Det ble konstatert at gabapentin hadde antikonvulsiv og antispastisk aktivitet med ekstremt lav toksisitet hos mennesket. pages 362 to 373 (1986)). Gabapentin was designated as a GABA analog that would cross the blood-brain barrier. It was found that gabapentin had anticonvulsant and antispastic activity with extremely low toxicity in humans.

De ovennevnte forbindelser med formel A inklusive The above-mentioned compounds of formula A inclusive

gabapentin er fremstilt fra en forbindelse med formel gabapentin is prepared from a compound of formula

hvor R2er et alkylradikal inneholdende opptil åtte karbonatomer, og n er som ovenfor definert, ved hjelp av velkjente standardreaksjoner som for eksempel Hofmann-, Curtius- eller Lossen-omleiringer til aminoderivatene med formel A. Selv om disse reaksjoner tilveiebringer målforbindelsene, krever de et stort antall syntesetrinn og involverer i noen tilfeller potensielt eksplosive mellomprodukter. US patentskrift nr. 4.152.326 beskriver cykliske sulfonyl-oksyimider med formel where R2 is an alkyl radical containing up to eight carbon atoms, and n is as defined above, by means of well-known standard reactions such as Hofmann, Curtius or Lossen rearrangements to the amino derivatives of formula A. Although these reactions provide the target compounds, they require a large number of synthesis steps and in some cases involves potentially explosive intermediates. US Patent No. 4,152,326 describes cyclic sulfonyl oximides of formula

hvor R2er et mettet, rettkjedet eller forgrenet eller cyklisk lavere alifatisk radikal eller et usubstituert eller substituert arylradikal, og n er 4, 5 eller 6, hvilke kan omdannes til en forbindelse med formel A. På samme måte, i likhet med de foregående fremgangsmåter, krever denne fremgangsmåte et stort antall syntesetrinn for å oppnå en forbindelse med formel A. Endelig krever alle de foregående fremgangsmåter som det nestsiste trinn, omdannelse av et mellomproduktsalt av mål-forbindelsen til en aminosyre med formel A. where R 2 is a saturated, straight-chain or branched or cyclic lower aliphatic radical or an unsubstituted or substituted aryl radical, and n is 4, 5 or 6, which can be converted to a compound of formula A. Similarly, like the previous methods, this method requires a large number of synthetic steps to obtain a compound of formula A. Finally, all the preceding methods require as the penultimate step, the conversion of an intermediate salt of the target compound into an amino acid of formula A.

Det er den foreliggende oppfinnelses formål å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel III It is the purpose of the present invention to provide an improved method for the preparation of a compound of formula III

hvor R er alkyl med 1 til 6 karbonatomer og n er et helt tall mellom ett og tre. Forbindelsen med formel III er et nyttig mellomprodukt til fremstilling av en forbindelse med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor n er et helt tall mellom ett og tre. Den foreliggende oppfinnelse angår således en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel III where R is alkyl with 1 to 6 carbon atoms and n is an integer between one and three. The compound of formula III is a useful intermediate for the preparation of a compound of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof, where n is an integer between one and three. The present invention thus relates to an improved method for producing a compound of formula III

hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer, og n er et helt tall mellom ett og tre, hvilken fremgangsmåte erkarakterisertved at man: where R is alkyl with one to six carbon atoms, and n is an integer between one and three, which method is characterized by:

Trinn fa) Step fa)

omsetter en forbindelse med formel V reacts a compound of formula V

hvor n er som ovenfor definert med en forbindelse med formel hvor R er som ovenfor definert, i et oppløsningsmiddel og en syre for å oppnå in situ, efter fjernelse av overskudd av syre, en forbindelse med formel IV where n is as above defined with a compound of formula where R is as above defined, in a solvent and an acid to obtain in situ, after removal of excess acid, a compound of formula IV

hvor n og R er som ovenfor definert, where n and R are as defined above,

Trinn ( h ) Step (h)

tilsetter vann og derefter justerer pH med en vandig base, tilsetter et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel og fjerner den vandige fase for å oppnå, efter fjernelse av det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel, en forbindelse med formel III. adding water and then adjusting the pH with an aqueous base, adding a water-immiscible solvent and removing the aqueous phase to obtain, after removal of the water-immiscible solvent, a compound of formula III.

Den foreliggende oppfinnelse angår videre et hittil ukjent mellomprodukt med formel hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer, hvilket mellomprodukt er nyttig ved fremstillingen av en forbindelse med formel I. The present invention further relates to a hitherto unknown intermediate with formula where R is alkyl with one to six carbon atoms, which intermediate is useful in the preparation of a compound of formula I.

I den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "alkyl" en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe med ett til tolv karbonatomer og omfatter for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiær-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl, dodecyl og lignende. In the present invention, the term "alkyl" means a straight-chain or branched hydrocarbon group with one to twelve carbon atoms and includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiary-butyl, n-pentyl, n-hexyl , n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl, dodecyl and the like.

"Alkalimetall" er et metall i gruppe IA i det periodiske system og omfatter for eksempel litium, natrium, kalium og lignende. "Alkali metal" is a metal in group IA of the periodic table and includes, for example, lithium, sodium, potassium and the like.

"Jordalkalimetall" er et metall i gruppe IIA i det periodiske system og omfatter for eksempel kalsium, barium, strontium, magnesium og lignende. "Alkaline earth metal" is a metal in group IIA in the periodic table and includes, for example, calcium, barium, strontium, magnesium and the like.

"Faseoverføringsmiddel" betyr et oppløsningsmiddel som er gjensidig oppløselig i den vandige fase og i den organiske fase og omfatter for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan og lignende. "Phase transfer agent" means a solvent which is mutually soluble in the aqueous phase and in the organic phase and includes, for example, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane and the like.

Forbindelsene med formel I er i stand til ytterligere å danne både farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og/eller basesalter. Alle disse former ligger innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse. The compounds of formula I are capable of further forming both pharmaceutically acceptable acid addition and/or base salts. All these forms are within the scope of the present invention.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I omfatter salter avledet av ikke-toksiske uorganiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fosforsyrling og lignende, såvel som saltene avledet av ikke- toksiske organiske syrer, så som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkansyrer,hydroksyalkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer etc. Slike salter omfatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyro-fosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Likeledes omfattes salter av aminosyrer så som arginat og lignende og glukonat, galakturonat (se for eksempel Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science. Bind 6j6, side 1-19 (1977)). Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include salts derived from non-toxic inorganic acids, such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid and the like, as well as the salts derived from non-toxic organic acids, such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulphonic acids etc. Such salts thus include sulphate, pyrosulphate, bisulphate, sulphite, bisulphite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyro-phosphate, chloride , bromide, iodide, acetate, propionate, caprylate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, citrate, lactate, maleate , tartrate, methanesulfonate and the like. Also included are salts of amino acids such as arginate and the like and gluconate, galacturonate (see for example Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science. Volume 6j6, pages 1-19 (1977)).

Syreaddisjonssaltene av ovennevnte baseforbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å oppnå saltet på konvensjonell måte. Den frie baseform kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie base på konvensjonell måte. De frie baseformer avviker fra deres respektive saltformer i noen grad med hensyn til visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men bortsett fra dette er saltene ekvivalente med deres respektive frie baser, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål. The acid addition salts of the above base compounds are prepared by bringing the free base form into contact with a sufficient amount of the desired acid to obtain the salt in a conventional manner. The free base form can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner. The free base forms differ from their respective salt forms to some extent with respect to certain physical properties such as solubility in polar solvents, but apart from this the salts are equivalent to their respective free bases for the purpose of the present invention.

Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer så som alkali- og jordalkalimetalier eller organiske aminer. Eksempler på metaller som anvendes som kationer, er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain (se for eksemple Berge, S. M., et al, "PharmaceuticalSalts", Journal of Pharmaceutical Science. 66. side 1-19 Pharmaceutically acceptable base addition salts are formed with metals or amines such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Examples of metals used as cations are sodium, potassium, magnesium, calcium and the like. Examples of suitable amines are N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine (see for example Berge, S. M., et al, "PharmaceuticalSalts", Journal of Pharmaceutical Science. 66. page 1- 19

(1977)). (1977)).

Baseaddisjonssaltene av ovennevnte syreforbindelser fremstilles ved å bringe den frie syreform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base for fremstilling av saltet på konvensjonell måte. Den frie syreform kan regenereres ved å bringe saltet i kontakt med en syre og isolere den frie syre på konvensjonell måte. De frie syreformer avviker i noen grad fra deres respektive saltformer med hensyn til visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsnings-midler, men bortsett fra dette er saltene ekvivalente med deres respektive frie syrer, hva angår den foreliggende oppfinnelses formål. The base addition salts of the above-mentioned acid compounds are prepared by bringing the free acid form into contact with a sufficient amount of the desired base to prepare the salt in a conventional manner. The free acid form can be regenerated by contacting the salt with an acid and isolating the free acid in a conventional manner. The free acid forms differ to some extent from their respective salt forms with respect to certain physical properties such as solubility in polar solvents, but apart from this the salts are equivalent to their respective free acids, as far as the purposes of the present invention are concerned.

Visse av forbindelsene med formel I kan eksistere i usolvaterte former såvel som i solvaterte former, herunder hydrerte former. I almindelighet er de solvaterte former, herunder hydrerte former, ekvivalente med de usolvaterte former og ligger innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse. Certain of the compounds of formula I can exist in unsolvated forms as well as in solvated forms, including hydrated forms. In general, the solvated forms, including hydrated forms, are equivalent to the unsolvated forms and are within the scope of the present invention.

US patentansøkning nr. 188819 beskriver gabapentin-tnonohydrat og en fremgangsmåte for fremstilling av gabapentin-monohydrat. US Patent Application No. 188819 describes gabapentin monohydrate and a process for the preparation of gabapentin monohydrate.

En foretrukket forbindelse med formel III ifølge den foreliggende oppfinnelse er: A preferred compound of formula III according to the present invention is:

hvor R % r alkyl med ett til seks karbonatomer, og en særlig foretrukket forbindelse er etyl-l-cyano-cykloheksanoat. where R% is alkyl of one to six carbon atoms, and a particularly preferred compound is ethyl 1-cyano-cyclohexanoate.

En forbindelse med formel III kan omdannes til en forbindelse med formel I ved at man tilsetter et faseoverføringsmiddel og en vandig base in situ til en forbindelse med formel III, omrører, fjerner det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel og tilsetter en ekvivalent av en syre for å oppnå en forbindelse med formel Ila A compound of formula III may be converted to a compound of formula I by adding a phase transfer agent and an aqueous base in situ to a compound of formula III, stirring, removing the water-immiscible solvent, and adding one equivalent of an acid to obtain a compound of formula IIa

hvor n er som ovenfor definert, eller behandler en forbindelse med formel Ila med et alkalimetallalkoksyd, jordalkalimetallalkoksyd, ammoniakk eller et amin i nærvær av et oppløsnings-middel for å oppnå en forbindelse med formel Ilb hvorR<ia>er et alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium- eller aminkation, og n er som ovenfor definert, hvoretter man behandler en forbindelse med formel Ila eller formel Ilb med hydrogen i nærvær av en katalysator og et oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel I, eller alternativt, efter fjernelse av det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel i trinn (a)(3), behandler in situ en forbindelse med formel VII hvor R lb er et alkalimetall eller jordalkalimetall, og n er som ovenfor definert, med hydrogen i nærvær av en katalysator for å oppnå en forbindelse med formel I, og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte, og om ønsket omdanner det tilsvarende farmasøytisk akseptable salt til en forbindelse med formel I på konvensjonell måte. Likeledes kan man behandle en forbindelse med formel III med hydrogen i nærvær av en katalysator og et oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel VI where n is as defined above, or treating a compound of formula IIa with an alkali metal alkoxide, alkaline earth metal alkoxide, ammonia or an amine in the presence of a solvent to obtain a compound of formula IIb where R<ia>is an alkali metal, alkaline earth metal, ammonium - or amine cation, and n is as defined above, after which a compound of formula Ila or formula Ilb is treated with hydrogen in the presence of a catalyst and a solvent to obtain a compound of formula I, or alternatively, after removal of the non- water-miscible solvent in step (a)(3), treating in situ a compound of formula VII wherein R lb is an alkali metal or alkaline earth metal, and n is as defined above, with hydrogen in the presence of a catalyst to obtain a compound of formula I , and if desired converts the resulting compound of formula I into a corresponding pharmaceutically acceptable salt in a conventional manner, and if desired converts the corresponding pharma ceutically acceptable salt of a compound of formula I in a conventional manner. Likewise, one can treat a compound of formula III with hydrogen in the presence of a catalyst and a solvent to obtain a compound of formula VI

hvor n er som ovenfor definert, hvorpå man hydrolyserer en forbindelse med formel VI på konvensjonell måte for å oppnå et salt av en forbindelse med formel I, og omdanner saltet av en forbindelse med formel I til en forbindelse med formel I på konvensjonell måte, og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt på konvensjonell måte. where n is as defined above, whereupon one hydrolyzes a compound of formula VI in a conventional manner to obtain a salt of a compound of formula I, and converts the salt of a compound of formula I into a compound of formula I in a conventional manner, and if desired, converts the resulting compound of formula I into a corresponding pharmaceutically acceptable salt in a conventional manner.

Som beskrevet ovenfor er forbindelsene med formel I nyttige til behandling av visse former for epilepsi, svimmelhetsanfall, hypokinesi og kranielesjoner. As described above, the compounds of formula I are useful in the treatment of certain forms of epilepsy, vertigo attacks, hypokinesia and cranial lesions.

Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse og den videre omdannelse av en forbindelse med formel III til en forbindelse med formel I er i et første aspekt vist i skjema I: The method according to the present invention and the further conversion of a compound of formula III into a compound of formula I is, in a first aspect, shown in scheme I:

En forbindelse med formel Ila fremstilles fra et kjent dinitril med formel V. A compound of formula Ila is prepared from a known dinitrile of formula V.

Ved fremstillingen av en rekke a,a-disubstituerte succin-imider via cyanoimidoester-mellomprodukter rapporterte Schafer, H. ( Liebias Annalen der Chemie.668, side 113 til 121 (1965)) "en spesiell stabilitet" til hydrolyse av cyanoimidoestere i forhold til cyanoestere. Det har uventet og overraskende vist seg at ved fjernelse av overskudd av syre efter dannelse av cyanoimidoesteren in situ ved den foreliggende fremgangsmåte, at hydrolyse in situ til cyanoesteren forløper glatt og med liten dannelse av succinimidbiprodukt. In the preparation of a series of α,α-disubstituted succinimides via cyanoimidoester intermediates, Schafer, H. ( Liebia's Annalen der Chemie.668, pages 113 to 121 (1965)) reported "a particular stability" to the hydrolysis of cyanoimidoesters relative to cyanoesters. It has unexpectedly and surprisingly been shown that by removing excess acid after formation of the cyanoimidoester in situ by the present method, that hydrolysis in situ to the cyanoester proceeds smoothly and with little formation of succinimide by-product.

Således behandles en forbindelse med formel V, hvor n er et helt tall mellom ett og tre, med ca. én ekvivalent av en forbindelse med formel Thus, a compound of formula V, where n is an integer between one and three, is treated with approx. one equivalent of a compound of formula

hvor R er alkyl med ett til seks karbonatomer, i ca. én til fem dager i et oppløsningmiddel, så som for eksempel toluen, etylacetat, metylenklorid, etanol, metanol og lignende, og ca. én til tre ekvivalenter av en uorganisk eller organisk syre, som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre og lignende ved et trykk på ca. 2 mm til ca. 50 pund pr. kvadrattomme (psig) og ved ca. 20°C til ca. 55°C for å oppnå, efter fjernelse av overskudd av syre, en forbindelse med formel IV, hvor n og R er som ovenfor definert, hvilken ikke isoleres. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved tilsetning av ca. to ekvivalenter vannfri hydrogenklorid ved et trykk på ca. 3 mm til ca. 10 mm Hg og ca.10°C til en lufttom kolbe inneholdende dinitril med formel V i toluen inneholdende ca. 2 ekvivalenter etanol eller metanol, omrøring i to dager og fjernelse av overskudd av syre ved destillasjon. where R is alkyl with one to six carbon atoms, in approx. one to five days in a solvent, such as, for example, toluene, ethyl acetate, methylene chloride, ethanol, methanol and the like, and approx. one to three equivalents of an inorganic or organic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like at a pressure of approx. 2 mm to approx. 50 pounds per square inch (psig) and at approx. 20°C to approx. 55°C to obtain, after removal of excess acid, a compound of formula IV, where n and R are as defined above, which is not isolated. The reaction is preferably carried out by adding approx. two equivalents of anhydrous hydrogen chloride at a pressure of approx. 3 mm to approx. 10 mm Hg and approx. 10°C to an airless flask containing dinitrile of formula V in toluene containing approx. 2 equivalents of ethanol or methanol, stirring for two days and removing excess acid by distillation.

Vann tilsettes, og pH justeres til ca. 4 til 4,5 ved hjelp av en vandig base som for eksempel et vandig alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natrium karbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat og lignende. Blandingen omrøres i ca. én til 36 timer ved ca. 0°C til ca. 50°C, og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel som for eksempel toluen, etylacetat, metylklorid, heksan, heptan, oktan, isooktan, tertiær-butylmetyleter og lignende tilsettes for å oppnå, efter fjernelse av den vandige fase, en forbindelse med formel III, hvor n og R er som ovenfor definert, hvilken ikke isoleres. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved justering av pH med vandig natriumhydroksyd, omrøring i ca. 24 timer og tilsetning av toluen. Water is added, and the pH is adjusted to approx. 4 to 4.5 using an aqueous base such as an aqueous alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and the like. The mixture is stirred for approx. one to 36 hours at approx. 0°C to approx. 50°C, and a non-water-miscible solvent such as toluene, ethyl acetate, methyl chloride, hexane, heptane, octane, isooctane, tertiary butyl methyl ether and the like is added to obtain, after removal of the aqueous phase, a compound of formula III, where n and R are as defined above, which one is not isolated. The reaction is preferably carried out by adjusting the pH with aqueous sodium hydroxide, stirring for approx. 24 hours and addition of toluene.

Et faseoverføringsmiddel som for eksempel metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan og lignende, og en vandig base som for eksempel et vandig alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat og lignende settes til det forutgående ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel inneholdende en forbindelse med formel III, og omrøring fortsettes i ca. fem minutter til ca. fem timer ved ca. 0°C til ca. oppløsningsmidlets tilbakeløpskjølingstemperatur. Det ikke-vannblandbare opp-løsningsmiddel fjernes, og en ekvivalent av en uorganisk eller organisk syre som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre og lignende tilsettes for å oppnå en forbindelse med formel II, hvor n er som ovenfor definert. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i metanol og vandig natriumhydroksyd i ca. fire timer ved ca. 40°C, idet det fjernes toluen, og en ekvivalent av konsentrert saltsyre tilsettes ved ca. 0°C til ca. 5°C. A phase transfer agent such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and an aqueous base such as an aqueous alkali or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and the like are placed to the preceding water-immiscible solvent containing a compound of formula III, and stirring is continued for approx. five minutes to approx. five hours at approx. 0°C to approx. the solvent reflux temperature. The water-immiscible solvent is removed, and an equivalent of an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid and the like is added to obtain a compound of formula II, where n is as defined above. The reaction is preferably carried out in methanol and aqueous sodium hydroxide for approx. four hours at approx. 40°C, as toluene is removed, and an equivalent of concentrated hydrochloric acid is added at approx. 0°C to approx. 5°C.

En forbindelse med formel Ila behandles med hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksempel rhodium-på-karbon inneholdende palladium, rhodium-på-karbon inneholdende platina, rhodium-på-kalsiumkarbonat inneholdende palladium, rhodium-på-aluminiumoksyd inneholdende palladium, palladium-på-karbon, palladium-på-karbon i nærvær av en mineralsk syre som for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, Raney- nikkel, Raney-nikkel og en base som for eksempel et alkalimetall-hydroksyd, ammoniumhydroksyd og lignende, Raney-kobolt, metallhydrider som for eksempel litiumaluminiumhydrid, rhodium-hydridkompleks, rutheniumhydridkompleks, boranmetylsul-fidkompleks og lignende og metaller som for eksempel jern, kobolt, nikkel, rhodium og lignende i et oppløsningsmiddel som for eksempel metanol, etanol og lignende ved ca. -20°C til ca,50°C for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor n er som ovenfor definert. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med 0,5% til 10% rhodium-på-karbon inneholdende 1% til 10% palladium i metanol ved ca. romtemperatur. A compound of formula IIa is treated with hydrogen in the presence of a catalyst such as, for example, rhodium-on-carbon containing palladium, rhodium-on-carbon containing platinum, rhodium-on-calcium carbonate containing palladium, rhodium-on-alumina containing palladium, palladium- on-carbon, palladium-on-carbon in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, Raney nickel, Raney nickel and a base such as an alkali metal hydroxide, ammonium hydroxide and the like, Raney- cobalt, metal hydrides such as lithium aluminum hydride, rhodium hydride complex, ruthenium hydride complex, borane methyl sulphide complex and the like and metals such as iron, cobalt, nickel, rhodium and the like in a solvent such as methanol, ethanol and the like at approx. -20°C to about 50°C to obtain a compound of formula I, where n is as defined above. The reaction is preferably carried out with 0.5% to 10% rhodium-on-carbon containing 1% to 10% palladium in methanol at approx. room temperature.

Videre behandles en forbindelse med formel Ila med et alkalimetallalkoksyd som for eksempel natriummetoksyd, natrium-etoksyd, kaliummetoksyd, kaliumet oksyd, kalium-tertiær-butoksyd og lignende, et jordalkalimetallalkoksyd som for eksempel magnesiumetoksyd og lignende, ammoniakk, et amin som kan danne salt med en karboksylsyre som for eksempel trietylamin, pyridin og lignende i nærvær av et oppløsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran og lignende for å oppnå en forbindelse med formel Ilb. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med natriummetoksyd eller kalium-tertiær-butoksyd i tetrahydrofuran. En forbindelse med formel Ilb omdannes til en forbindelse med formel I under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgansmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I fra en forbindelse med formel Ila. Furthermore, a compound of formula IIa is treated with an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium oxide, potassium tertiary butoxide and the like, an alkaline earth metal alkoxide such as magnesium ethoxide and the like, ammonia, an amine which can form a salt with a carboxylic acid such as triethylamine, pyridine and the like in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran and the like to obtain a compound of formula IIb. The reaction is preferably carried out with sodium methoxide or potassium tertiary butoxide in tetrahydrofuran. A compound of formula IIb is converted into a compound of formula I using the above-described procedure for preparing a compound of formula I from a compound of formula IIa.

Videre tilsettes et faseoverføringsmiddel og en vandig base til det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel inneholdende en forbindelse med formel III som ovenfor beskrevet. Det ikke-vannblandbare oppløsningsmiddel fjernes, og en forbindelse med formel VII, hvor R<lb>er et alkalimetall eller jordalkalimetall, og n er som ovenfor beskrevet, omdannes in situ til en forbindelse med formel I under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I fra en forbindelse med formel Ila eller formel Ilb. Furthermore, a phase transfer agent and an aqueous base are added to the water-immiscible solvent containing a compound of formula III as described above. The water-immiscible solvent is removed, and a compound of formula VII, where R<lb>is an alkali metal or alkaline earth metal, and n is as described above, is converted in situ to a compound of formula I using the above-described method of preparation of a compound of formula I from a compound of formula IIa or formula IIb.

Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse og den videre omdannelse av en forbindelse med formel III til en forbindelse med formel I er i et annet aspekt vist i skjema II. The method according to the present invention and the further conversion of a compound of formula III into a compound of formula I is in another aspect shown in scheme II.

Således omdannes en forbindelse med formel V til en forbindelse med formel III som ovenfor beskrevet. En forbindelse med formel III isoleres og behandles med hydrogen i nærvær av en katalysator under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I fra en forbindelse med formel Ila eller formel Ilb for å oppnå en forbindelse med formel VI, hvor n er som ovenfor definert. Thus, a compound of formula V is converted into a compound of formula III as described above. A compound of formula III is isolated and treated with hydrogen in the presence of a catalyst using the method described above for preparing a compound of formula I from a compound of formula IIa or formula IIb to obtain a compound of formula VI, where n is as defined above.

En forbindelse med formel VI omdannes til et salt av en forbindelse med formel I ved hjelp av konvensjonell syre- eller basehydrolyse som for eksempel syrehydrolyse med saltsyre, svovelsyre og lignende eller basehydrolyse med natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende, og omdannes derefter til en forbindelse med formel I ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter som for eksempel ionebytterteknikker. Videre kan ifølge oppfinnelsens første aspekt, et hvilket som helst dannet biprodukt med formel VI omdannes som ovenfor beskrevet til en forbindelse med formel I. A compound of formula VI is converted into a salt of a compound of formula I by means of conventional acid or base hydrolysis such as acid hydrolysis with hydrochloric acid, sulfuric acid and the like or base hydrolysis with sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and then converted into a compound of formula In using conventional methods such as ion exchange techniques. Furthermore, according to the first aspect of the invention, any formed by-product of formula VI can be converted as described above into a compound of formula I.

En forbindelse med formel V kan fremstilles ved den avSchafer, H., Liebias Annalen der Chemie. 688. side 113 til 121 A compound of formula V can be prepared by that of Schafer, H., Liebia's Annalen der Chemie. 688. pages 113 to 121

(1965) beskrevne metodikk. (1965) described methodology.

Det følgende ikke-begrensende eksempel belyser den foretrukne fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene III og disses videre omdannelse til forbindelser med formel I. The following non-limiting example illustrates the preferred method according to the invention for the preparation of compounds III and their further conversion to compounds of formula I.

EKSEMPEL 1 EXAMPLE 1

1-( Aminometyl)- cvkloheksaneddiksyre 1-(Aminomethyl)-cyclohexaneacetic acid

FREMGANGSMÅTE A METHOD OF PROCEDURE A

Trinn A: Fremstilling av 1- cyanocykloheksaneddiksvre Step A: Preparation of 1-cyanocyclohexaneacetic acid

En 2 1 kolbe påfylles 242 g (1,63 mol) 1-cyanocykloheksan-acetonitril, 150 g etanol og 536 ml toluen. Kolben avkjøles til 10°C og gjøres lufttom. Vannfri hydrogenklorid (159 g, 4,35 mol) settes til den lufttomme kolbe, hvilket får trykket til å stige til omgivelsenes trykk. Blandingen holdes kald i tre dager, hvorefter ytterligere 40 g hydrogenkloridgass tilsettes. Blandingen omrøres kald i ytterligere fire dager, hvorefter oppløsningsmiddel og overskudd av hydrogenklorid fjernes ved destillasjon under vakuum, idet kolben holdes under 25°C. Blandingen avkjøles i isbad, og 1500 ml vann tilsettes over en 30 minutters periode. Vandig natriumhydroksyd tilsettes for å heve pH til 4 til 4,5. Denne blanding omrøres i 24 timer, og derefter tilsettes 300 ml toluen. Den vandige fase fjernes, og 100 ml metanol og 600 ml 3M natriumhydroksyd tilsettes til toluenfasen. Blandingen oppvarmes til40°C og omrøres i fire timer. Toluenfasen fjernes, og den vandige fase avkjøles til 0°C til 5°C, derefter justeres den vandige fases pH til 3 med konsentrert saltsyre under omrøring ved 0 til 5°C og filtreres. FilterkaTcen tørres for å oppnå 212,5 g (78% teoretisk) hvit krysta11insk 1-cyanocykloheksanedd iksyre, A 2 1 flask is filled with 242 g (1.63 mol) of 1-cyanocyclohexane-acetonitrile, 150 g of ethanol and 536 ml of toluene. The flask is cooled to 10°C and evacuated. Anhydrous hydrogen chloride (159 g, 4.35 mol) is added to the vacuum flask, causing the pressure to rise to ambient pressure. The mixture is kept cold for three days, after which a further 40 g of hydrogen chloride gas is added. The mixture is stirred cold for a further four days, after which solvent and excess hydrogen chloride are removed by distillation under vacuum, the flask being kept below 25°C. The mixture is cooled in an ice bath, and 1500 ml of water is added over a 30 minute period. Aqueous sodium hydroxide is added to raise the pH to 4 to 4.5. This mixture is stirred for 24 hours, and then 300 ml of toluene is added. The aqueous phase is removed and 100 ml of methanol and 600 ml of 3M sodium hydroxide are added to the toluene phase. The mixture is heated to 40°C and stirred for four hours. The toluene phase is removed and the aqueous phase is cooled to 0°C to 5°C, then the pH of the aqueous phase is adjusted to 3 with concentrated hydrochloric acid with stirring at 0 to 5°C and filtered. The filter cake is dried to obtain 212.5 g (78% theoretical) of white crystalline 1-cyanocyclohexaneacetic acid,

smp. 102-103°C. m.p. 102-103°C.

Trinn B: Fremstilling av 1-( aminometyl)- cvkloheksaneddiksyre Step B: Preparation of 1-(aminomethyl)-cyclohexaneacetic acid

Ét gram 10% rhodium på karbon, inneholdende 1% palladium, (Pearlman, W. M., Tetrahedron Letters, side 1663-1664 (1967)) oppslemmes i 30 ml metanol og reduseres under hydrogen i et Parr-rysteapparat. 1-Cyanocykloheksaneddiksyre (16,7 g, 0,1 mol) oppløses i 40 ml metanol og kombineres med den reduserte katalysator. Blandingen anbringes under 50 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogen og rystes i to timer ved romtem- One gram of 10% rhodium on carbon, containing 1% palladium, (Pearlman, W. M., Tetrahedron Letters, pages 1663-1664 (1967)) is suspended in 30 ml of methanol and reduced under hydrogen in a Parr shaker. 1-Cyanocyclohexaneacetic acid (16.7 g, 0.1 mol) is dissolved in 40 ml of methanol and combined with the reduced catalyst. The mixture is placed under 50 pounds per square inch (psig) of hydrogen and shaken for two hours at room temperature

peratur. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet kondenseres til et volum på 25 ml ved vakuumdestillasjon. Isopropanol, 100 ml, tilsettes, og ytterligere 25 til 50 ml av oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon. Den resulterende oppslemning avkjøles ved0til 5°C i 24 timer og filtreres og tørres for å oppnå13,65g (79% teoretisk) 1-(aminomety1)-cykloheksaneddiksyre, perature. The catalyst is removed by filtration, and the filtrate is condensed to a volume of 25 ml by vacuum distillation. Isopropanol, 100 ml, is added, and a further 25 to 50 ml of the solvent is removed by vacuum distillation. The resulting slurry is cooled at 0 to 5°C for 24 hours and filtered and dried to obtain 13.65 g (79% theoretical) of 1-(aminomethyl)-cyclohexaneacetic acid,

smp. 162-163°C. m.p. 162-163°C.

FREMGANGSMÅTE B PROCEDURE B

Til en 500 ml Parr-bombe settes 23,5 g (0,1 mol) 1-cyanocykloheksaneddiksyre, 28% vannfuktet, 16 g 50% vannfuktet Raney-nikkel #30 og en avkjølt (20°C) metylalkohol- (160 ml) og 50% vandig natriumhydroksyd- ((8,8 g, 0,11 mol) oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres ved 22°C til 25°C i 21 timer ved 180 pund pr. kvadrattomme (psig) hydrogen. Efter 21 timer luftes hydrogenet, og den reduserte blanding skylles med nitrogen. To a 500 ml Parr bomb is added 23.5 g (0.1 mol) 1-cyanocyclohexaneacetic acid, 28% water-moistened, 16 g 50% water-moistened Raney nickel #30 and a cooled (20°C) methyl alcohol (160 ml) and 50% aqueous sodium hydroxide ((8.8 g, 0.11 mol) solution. The reaction mixture is stirred at 22°C to 25°C for 21 hours at 180 pounds per square inch (psig) of hydrogen. After 21 hours, the hydrogen is vented, and the reduced mixture is flushed with nitrogen.

Reaksjonsblandingen trykkfiltreres over celite, vaskes med metylalkohol (100 ml) og strippes til et volum på 50 ml ved 35°C på rotasjonsinndamperen. Isopropylalkohol (100 ml) tilsettes, efterfulgt av dråpevis tilsetning av 6,6g (0,11mol) eddiksyre. Produktpppløsningen strippes på rotasjonsinndamperen til et volum på 50 ml. Tetrahydrofuran (125 ml) settes til den konsentrerte produktoppløsning, oppløsningen avkjøles i isbad, sugefiltreres og vaskes under anvendelse av 50 ml tetrahydrofuran. Den rå produktkake tørres under vakuum ved 45°C i 16 timer. The reaction mixture is pressure filtered over celite, washed with methyl alcohol (100 ml) and stripped to a volume of 50 ml at 35°C on the rotary evaporator. Isopropyl alcohol (100 ml) is added, followed by the dropwise addition of 6.6 g (0.11 mol) acetic acid. The product solution is stripped on the rotary evaporator to a volume of 50 ml. Tetrahydrofuran (125 ml) is added to the concentrated product solution, the solution is cooled in an ice bath, suction filtered and washed using 50 ml of tetrahydrofuran. The raw product cake is dried under vacuum at 45°C for 16 hours.

Det rå produkt omkrystalliseres fra metylalkohol, de-mineralisert vann og isopropylalkohol for å oppnå 10,3 g 1-(aminomety1)-cykloheksaneddiksyre som et krystallinsk, hvitt faststoff. Høytrykksvæskekromatografi (HPLC) resultatene viser ingen organiske urenheter iakttatt med97,2% vekt/vekt (w/w) renhet. The crude product is recrystallized from methyl alcohol, demineralized water and isopropyl alcohol to obtain 10.3 g of 1-(aminomethyl)-cyclohexaneacetic acid as a crystalline white solid. High pressure liquid chromatography (HPLC) results show no organic impurities observed with 97.2% weight/weight (w/w) purity.

FREMGANGSMÅTE C PROCEDURE C

Trinn A: Fremstilling av etvl- l- cyanocvkloheksanacetat Step A: Preparation of Etvl-1-Cyanocyclohexane Acetate

En 1 1 trykk-kolbe påfylles148g (1 mol)1-cyanocyklo-heksanacetonitril, 206 ml etanol og 100 ml toluen. Blandingen A 1 1 pressure flask is filled with 148 g (1 mol) of 1-cyanocyclohexane acetonitrile, 206 ml of ethanol and 100 ml of toluene. The mixture

avkjøles til 5°C og gjøres lufttom. Vannfri hydrogenklorid (148 g, 4,05 mol) settes til den lufttomme kolbe, hvilket forårsaker trykkstigning til 10 pund pr. kvadrattomme (psig), samtidig med at man lar temperaturen stige til 35°C. Denne temperatur holdes i 7 timer, i løpet av hvilken periode ytterligere hydrogenklorid (25 g, 0,68 mol) tilsettes for å opprettholde et trykk på 5 pund pr. kvadrattomme (psig). Ved slutten av 7 timers perioden cooled to 5°C and vacuumed. Anhydrous hydrogen chloride (148 g, 4.05 mol) is added to the vacuum flask, causing the pressure to rise to 10 psig. square inch (psig), while allowing the temperature to rise to 35°C. This temperature is maintained for 7 hours, during which time additional hydrogen chloride (25 g, 0.68 mole) is added to maintain a pressure of 5 pounds per psi. square inch (psig). At the end of the 7 hour period

fjernes overskudd av hydrogenklorid og etanol ved vakuumdestillasjon, idet blandingen holdes under 25°C. Til den resulterende oppslemning settes 200 ml toluen som derefter fjernes ved vakuumdestillasjon. Denne fremgangsmåte gjentas to ganger mer med 150 ml toluen. Efter den siste destillasjon tilsettes 150 ml toluen og 500 ml isvann, og pH justeres til fire med vandig natriumhydroksydoppløsning. Efter omrøring i 18 timer filtreres blandingen, filtratfåsene separeres, den vandige fase vaskes med 100 ml toluen, og derefter vaskes de kombinerte toluenfaser med 100 ml 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning efterfulgt av to ganger vask med vann på 50 ml hver.Toluenoppløsningen tørres derefter ved azeotrop destillasjon, hvilket efterfølges av vakuumdestillasjon til fjernelse av tolueneifr Den gjenværende gule olje (166 g) er 91% etyl-1-cyanocykloheksanacetat. Ytterligere rensning oppnås ved vakuumdestillasjon, idet destillatet oppsamles ved kp. 85° til 95°C ved 0,2 til 0,3 mm Hg. excess hydrogen chloride and ethanol are removed by vacuum distillation, the mixture being kept below 25°C. To the resulting slurry is added 200 ml of toluene, which is then removed by vacuum distillation. This procedure is repeated twice more with 150 ml of toluene. After the last distillation, 150 ml of toluene and 500 ml of ice water are added, and the pH is adjusted to four with aqueous sodium hydroxide solution. After stirring for 18 hours, the mixture is filtered, the filtrate phases are separated, the aqueous phase is washed with 100 ml of toluene, and then the combined toluene phases are washed with 100 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution followed by two washings with water of 50 ml each. The toluene solution is then dried by azeotrope distillation, followed by vacuum distillation to remove toluene. The remaining yellow oil (166 g) is 91% ethyl 1-cyanocyclohexane acetate. Further purification is achieved by vacuum distillation, the distillate being collected at b.p. 85° to 95°C at 0.2 to 0.3 mm Hg.

Trinn B: Fremstilling av 1- cyanocykloheksaneddiksyre Step B: Preparation of 1-cyanocyclohexaneacetic acid

En egnet reaktor påfylles 120 ml vann, 32 kg 50% vandig natriumhydroksydoppløsning, 21 1 metanol og 70 kg etyl-1-cyanocykloheksanacetat. Blandingen omrøres ved 50°C i 1 time, hvorefter 40 til 60 1 av oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon, samtidig med at temperaturen holdes under 50°C. Efter avkjøling til 20° til 25°C filtreres reaksjonsblandingen gjennom et 0,45 mikron Pall-filter. Den filtrerte oppløsning fortynnes derefter med 70 1 vann og ekstraheres med 20 1 metylenklorid, efterfulgt av en andre ekstraksjon med 15 1 metylenklorid. Den vandige oppløsning påfylles med 37% saltsyreoppløsning til en pH på 8. Det kreves 6 til 8 kg 37% saltsyreoppløsning. Oppløsningen ekstraheres derefter to ganger med hver 20 1 metylenklorid. Efter den siste ekstraksjon A suitable reactor is filled with 120 ml of water, 32 kg of 50% aqueous sodium hydroxide solution, 21 l of methanol and 70 kg of ethyl 1-cyanocyclohexane acetate. The mixture is stirred at 50°C for 1 hour, after which 40 to 60 1 of the solvent is removed by vacuum distillation, while keeping the temperature below 50°C. After cooling to 20° to 25°C, the reaction mixture is filtered through a 0.45 micron Pall filter. The filtered solution is then diluted with 70 L of water and extracted with 20 L of methylene chloride, followed by a second extraction with 15 L of methylene chloride. The aqueous solution is topped up with 37% hydrochloric acid solution to a pH of 8. 6 to 8 kg of 37% hydrochloric acid solution is required. The solution is then extracted twice with 20 l each of methylene chloride. After the last extraction

omrøres den vandige oppløsning under fullt vakuum ved 20<*>til 30°C i minimum 30 minutter, avkjøles derefter til 3° til 10°C. stir the aqueous solution under full vacuum at 20<*>to 30°C for a minimum of 30 minutes, then cool to 3° to 10°C.

Under opprettholdelse av denne temperatur påfylles 37% saltsyre-oppløsning til en pH på 3. Det kreves ca. 32 til 36 kg 37% saltsyreoppløsning. Efter at tilsetningen er fullført, omrøres produktoppslemningen ved 3° til 10°C i 30 minutter. Produktet oppsamles derefter i en sentrifuge og vaskes med 300 til 400 1 vann som er forut-avkjølt til 5°C eller lavere. Produktet slynges så tørt som mulig i sentrifugen og fjernes derefter fra sentrifugen og oppbevares som en våt kake i et kaldt rom ved 5°C eller lavere. Efter vakuumtørring ved 40°i 24 timer oppnås 1-cyanocykloheksaneddiksyre, While maintaining this temperature, 37% hydrochloric acid solution is added to a pH of 3. Approx. 32 to 36 kg of 37% hydrochloric acid solution. After the addition is complete, the product slurry is stirred at 3° to 10°C for 30 minutes. The product is then collected in a centrifuge and washed with 300 to 400 L of water pre-cooled to 5°C or lower. The product is spun as dry as possible in the centrifuge and then removed from the centrifuge and stored as a wet cake in a cold room at 5°C or below. After vacuum drying at 40° for 24 hours, 1-cyanocyclohexaneacetic acid is obtained,

smp. 103°-105°C. m.p. 103°-105°C.

Trinn C: Fremstilling av 1-( aminomety1)- cykloheksaneddiksyre Step C: Preparation of 1-(aminomethyl)-cyclohexaneacetic acid

Under anvendelse av fremgangsmåte B omdannes 1-cyanocykloheksaneddiksyre til 1-(aminomety1)-cykloheksaneddiksyre. Using method B, 1-cyanocyclohexaneacetic acid is converted to 1-(aminomethyl)cyclohexaneacetic acid.

FREMGANGSMÅTE D PROCEDURE D

Trinn A: Fremstilling av natrium- l- cvanocykloheksanacetat Step A: Preparation of Sodium-l-Canocyclohexane Acetate

Til en 250 ml kolbe under nitrogen settes 7,1 g (0,13 mol) natriummetoksyd efterfulgt av 20 ml metylalkohol og 270 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen sugefiltreres over celite og vaskes under anvendelse av 10 ml tetrahydrofuran. Filtratene kombineres og overføres til en skilletrakt på en 500 ml kolbe inneholdende 20 g 1-cyanocykloheksaneddiksyre og 100 ml tetrahydrofuran. Natriummetoksydoppløsningen tilsettes over 3 minutter til den sistnevnte oppløsning. Det utfelte produkt avkjøles i isbad, sugefiltreres og vaskes under anvendelse av 20 ml tetrahydrofuran. Filterkaken tørres i vakuumovn ved 50°C i16timer for å oppnå 21,9 g natrium-l-cyanocykloheksanacetat som et off-white, krystallinsk faststoff, 7.1 g (0.13 mol) of sodium methoxide are added to a 250 ml flask under nitrogen, followed by 20 ml of methyl alcohol and 270 ml of tetrahydrofuran. The solution is suction filtered over celite and washed using 10 ml of tetrahydrofuran. The filtrates are combined and transferred to a separatory funnel on a 500 ml flask containing 20 g of 1-cyanocyclohexaneacetic acid and 100 ml of tetrahydrofuran. The sodium methoxide solution is added over 3 minutes to the latter solution. The precipitated product is cooled in an ice bath, suction filtered and washed using 20 ml of tetrahydrofuran. The filter cake is dried in a vacuum oven at 50°C for 16 hours to obtain 21.9 g of sodium l-cyanocyclohexane acetate as an off-white, crystalline solid,

smp. 206°-209°C. m.p. 206°-209°C.

Trinn B: Fremstilling av 1-( aminomety1)- cykloheksaneddiksyre Step B: Preparation of 1-(aminomethyl)-cyclohexaneacetic acid

Under anvendelse av fremgangsmåte B omdannes natrium-1-cyanocykloheksanacetat til 1-(aminomety1)-cykloheksaneddiksyre. Using method B, sodium 1-cyanocyclohexane acetate is converted to 1-(aminomethyl)-cyclohexaneacetic acid.

FREMGANGSMÅTE E PROCEDURE E

Trinn A: Fremstillin<g>av kalium- l- cyanocykloheksanacetat Step A: Preparation<g>of potassium-1-cyanocyclohexaneacetate

Til en 250 ml kolbe under nitrogen settes 14,8 g (0,13 mol) kaliumtertiærbutoksyd efterfulgt av 74 ml tetrahydrofuran.Oppløsningen omrøres i 10 minutter, sugefiltreres og vaskes under anvendelse av 50 ml tetrahydrofuran. Filtratene samles og overføres til en skilletrakt på en separat 250 ml kolbe inneholdende 20 g (0,12 mol) tørret1-cyanocykloheksaneddiksyre og100 ml tetrahydrofuran. Kaliumtertiærbutoksydoppløsningen tilsettes dråpevis over 5 minutter til den sistnevnte opp-løsning. Bunnfallet avkjøles i isbad, sugefiltreres og vaskes med 25 ml kald tetrahydrofuran. Filterkaken tørres i vakuumovn ved 50°C i 16 timer for å oppnå 24,8 g kalium-1-cyanocykloheksanacetat som et hvitt, krystallinsk faststoff, smp. 196-199°C. To a 250 ml flask under nitrogen is added 14.8 g (0.13 mol) of potassium tertiary butoxide followed by 74 ml of tetrahydrofuran. The solution is stirred for 10 minutes, suction filtered and washed using 50 ml of tetrahydrofuran. The filtrates are collected and transferred to a separatory funnel on a separate 250 ml flask containing 20 g (0.12 mol) of dried 1-cyanocyclohexaneacetic acid and 100 ml of tetrahydrofuran. The potassium tertiary butoxide solution is added dropwise over 5 minutes to the latter solution. The precipitate is cooled in an ice bath, suction filtered and washed with 25 ml of cold tetrahydrofuran. The filter cake is dried in a vacuum oven at 50°C for 16 hours to obtain 24.8 g of potassium 1-cyanocyclohexane acetate as a white, crystalline solid, m.p. 196-199°C.

jr. Jr.

Under anvendelse av fremgangsmåte B omdannes kalium-1-cyanocykloheksanacetat til 1-(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre. Using method B, potassium 1-cyanocyclohexane acetate is converted to 1-(aminomethyl)-cyclohexaneacetic acid.

Claims

1. Process for preparing a compound of formula III

where R is alkyl with one to six carbon atoms, and n is an integer between one and three, characterized by: Step (a) reacts a compound of formula V where n is as defined above, with a compound of formula where R is as defined above, in a solvent and an acid to obtain in situ, after removal of excess acid, a compound of formula IV where n and R are defined as above, Step (b) adding water and then adjusting the pH with an aqueous base, adding a water-immiscible solvent and removing the aqueous phase to obtain, after removal of the water-immiscible solvent, a compound of formula III.

2. Method according to claim 1, characterized in that the pH of step (b) is adjusted to 4 to 4.5.

3. Method according to claim 1, characterized in that a compound with formula is produced:

where R is alkyl of one to six carbon atoms,

4. Process according to claim 1, characterized in that ethyl 1-cyanocyclohexane acetate is produced.

5. Connection, characterized by the formula

where R is alkyl of one to six carbon atoms.

6. Compound according to claim 5, characterized in that it is ethyl-1-cyanocyclohexane acetate.