CN109956989B - 3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮制备中位置异构体的循环利用方法 - Google Patents

3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮制备中位置异构体的循环利用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用3β‑乙酰氧基雄甾‑5‑烯‑17‑酮制备3β‑乙酰氧基‑5α‑氯‑6β‑羟基雄甾‑17‑酮加成反应过程中的固体废弃物3β‑乙酰氧基‑6β‑氯‑5α‑羟基雄甾‑17‑酮为原料，经消除环合、还原消除两步反应再循环生成3β‑乙酰氧基雄甾‑5‑烯‑17‑酮的方法。本发明的方法可以使得3β‑乙酰氧基‑5α‑氯‑6β‑羟基雄甾‑17‑酮制备过程中的副产物有效回收再利用，合成方法操作简单方便，反应条件温和，环境友好并由此降低了3β‑乙酰氧基雄甾‑5‑烯‑17‑酮制备3β‑乙酰氧基‑5α‑氯‑6β‑羟基雄甾‑17‑酮的生产成本。

Description

3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮制备中位置异构体 的循环利用方法
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，涉及3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应副产物的循环再利用。具体涉及一种利用3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮过程中产生的副产物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮循环再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法。
背景技术
化合物3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮是制备系列19-去甲甾体药物如特拉司酮、诺孕美特、炔诺酮系列药物、米非司酮等，以及雌激素药物如雌酚酮、雌二醇、雌三醇等的重要中间体。
长期以来，3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮广泛采用3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮为原料、低温条件下在Ca(OCl)2/乙醚/醋酸反应体系或三氯异氰尿酸/丙酮体系中的反应方法制备(文献如①J.Chem.Soc.(Japan),1943,64,981；②Experientia1962,18,464-6；③J.Org.Chem.,1963,28,1573-1575；④CN101851262；⑤CN102443038等)，反应如式(a)所示：
Figure BDA0001523399590000011
反应式(a)
而3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮在上述条件下的加成反应，除了生成主产物3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮之外，同时会生成副产物，形成固体废弃物污染环境。
发明内容
本发明人发现，3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮在制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的过程中，3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮是主要副产物之一。本发明要解决的技术问题是提供副产物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮的循环再利用方法。本发明通过以下技术方案解决副产物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮循环再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的问题。
本发明提出的副产物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮循环再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法，以从3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应固体废弃物中获得的3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮为原料，经消除环合、还原消除两步反应，即可制得3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮。
本发明上述制备方法的反应过程如反应式(I)所示：
Figure BDA0001523399590000021
反应式(I)
本发明方法包括如下步骤：
(1)消除环合反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮、碱在加热条件下进行消除环合反应，得3β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮；反应过程如反应式(1)所示：
Figure BDA0001523399590000022
反应式(1)
(2)还原消除反应：3β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮溶于有机溶剂中，加入还原剂、助剂和酸，加热条件下进行还原消除反应，得目的产物3β‐乙酰氧基雄甾‐5‐烯‐17‐酮；反应过程如反应式(2)所示：
Figure BDA0001523399590000031
反应式(2)
步骤(1)中，所述碱为无机碱，选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠或醋酸钾等中的一种或几种；优选地，为碳酸钾。
步骤(1)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、丙酮、醋酸乙酯等中的一种或几种；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(1)中，所述3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮、碱的质量比为1:0.2-1:5；优选地，为1:0.6。
步骤(1)中，所述消除环合反应的温度为80～120℃；优选地，为100℃。
步骤(1)中，所述消除环合反应的时间为8～24小时；优选地，为12小时。
步骤(1)中，优选在氮气保护下进行。
步骤(2)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、醋酐、乙酸、醋酸乙酯、四氢呋喃等中的一种或几种；优选地，为醋酐。
步骤(2)中，所述还原剂选自镁粉、铁粉、锌粉等中的一种或几种；优选地，为锌粉。
步骤(2)中，所述助剂优选为碘化钾。
步骤(2)中，所述酸选自盐酸、乙酸、硫酸、氯化铵、磷酸等中的一种或几种；优选地，为乙酸。
步骤(2)中，所述还原消除反应的温度为80～110℃；优选地，为90～100℃。
步骤(2)中，所述还原消除反应的时间为1～3小时。
步骤(2)中，所述3β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮、还原剂、助剂的质量比为1:(1-1.2):(1-1.5)；优选地，为1:1.1:1.3。
本发明的有益效果在于：本发明对3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮加成反应过程中的固体废弃物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮进行循环再利用制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮，属于固废的再利用，符合环保的形势需求，环境友好；副产物的有效循环再利用可以降低3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的生产成本，提升产品的市场竞争力；本发明再循环制备3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法操作简单方便，反应条件温和。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例13β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮的制备
氮气保护下，三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺300ml、3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮30g、碳酸钾18g，升温至100℃，保温反应12小时，TLC跟踪检测反应。反应结束后降至室温，过滤、用适量N,N-二甲基甲酰胺漂洗滤渣，滤液减压蒸干溶剂，加水300ml水析，过滤、水洗，用乙酸乙酯打浆，烘干得3β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮26.5g，收率98％。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ4.73-4.81(m,1H),3.14(d,J＝2.2Hz,1H),2.42-4.49(m,1H),2.19-2.24(m,1H),1.92-2.16(m,7H),1.77-1.87(m,2H),1.65-1.74(m,2H),1.41-1.58(m,1H),1.29-1.37(m,2H),1.13-1.23(m,2H),1.04(s,3H),0.85(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ220.02,169.91,70.97,64.98,58.48,51.69,47.41,42.64,35.94,35.54,35.02,32.08,31.01,29.36,27.57,27.06,21.55,21.17,19.84,15.73,13.46.m.p.215-217℃.[α]D-12.6°(CHCl3,c＝1).
本实施例中，在温度为80～120℃时，能达到相同的技术效果。
实施例23β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的制备
氮气保护下，三口瓶中加入200ml醋酐，实施例1制备的3β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮30g，锌粉32g，碘化钾41g，控制温度90～100℃滴加150ml乙酸。滴加结束后保温1～3小时，TLC确认反应终点后降温至室温抽滤，用二氯甲烷淋洗两次，除去溶剂得淡黄色油状物。加入300ml乙酸乙酯搅拌溶解，用饱和食盐水洗涤300ml×3，干燥并加入0.8g活性炭搅拌脱色1小时，抽滤、淋洗，旋干得28g黄色固体。加入80％甲醇120ml重结晶得20g白色固体3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮。重结晶母液回收套用，套用平均收率85％。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ5.41(d,J＝4.9Hz,1H),4.65-4.57(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.39-2.28(m,2H),2.20-2.07(m,2H),2.04(s,3H),1.99-1.83(m,4H),1.70-1.43(m,6H),1.33-1.25(m,2H),1.18-1.12(m,1H),1.05-1.00(m,1H),1.05(s,3H),0.89(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ221.02,170.51,139.93,121.88,73.72,51.71,50.15,47.52,38.08,36.94,36.73,35.84,31.47,31.41,30.77,27.70,21.88,21.42,20.32,19.34,13.55.
本实施例中，在温度为80～110℃时，能达到相同的技术效果。
本发明的方法有效减少了3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的加成反应过程中的固体废弃物，环境友好；副产物的有效循环再利用可以降低生产成本，提升产品的市场竞争力；制备方法简便。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (11)

1.一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，以3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮为原料，经消除环合、还原消除两步反应，得到所述3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮；
具体包括以下步骤：
(1)消除环合反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮、碱在加热条件下进行消除环合反应，得3β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮；反应过程如反应式(1)所示：
Figure FDA0003168596080000011
(2)还原消除反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮、还原剂、助剂和酸在加热条件下进行还原消除反应，得目的产物3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮；反应过程如反应式(2)所示：
Figure FDA0003168596080000012
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为无机碱，选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠或醋酸钾中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、丙酮、醋酸乙酯中的一种或几种；和/或，步骤(1)在氮气保护下进行。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羟基雄甾-17-酮、碱的质量比为1:0.2-1:5。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述消除环合反应的温度为80～120℃；和/或，所述消除环合反应的时间为8～24小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、醋酐、乙酸、醋酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂选自镁粉、铁粉、锌粉中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述助剂为碘化钾。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酸选自盐酸、乙酸、硫酸、氯化铵、磷酸中的一种或几种。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原消除反应的温度为80～110℃；和/或，所述还原消除反应的时间为1～3小时。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述3β-乙酰氧基-5α,6α-环氧雄甾烷-17-酮与还原剂、助剂的质量比为1:(1-1.2):(1-1.5)。
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