CN109970697B - 手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子的合成方法 - Google Patents
手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种手性螺[色满‑4,1'‑二氢茚]分子的合成方法。以苯基丙酸为起始原料，与丙二酸单乙镁盐反应得到β‑酮酸酯，随后通过酸催化串联Friedel‑Crafts反应一锅法构筑螺环内酯结构，再通过三氟甲磺酸酯活化酚羟基，最后经钯碳氢化脱去占位原子和磺酸酯基完成手性螺[色满‑4,1'‑二氢茚]分子的合成。消旋体在N‑苄基卤代的辛可宁定的作用下实现了光学拆分。所述合成手段克服了原有方法原子经济性差、合成废弃物多、实用价值不高的问题，实现了目标分子简洁、经济的大规模制备；所述拆分方法绿色高效，拆分试剂、溶剂可多次利用；产物分子和合成方法在催化剂骨架设计及天然产物药物合成方面具有重要的应用价值与潜力。
Description
技术领域
本发明属于手性化合物的合成，具体涉及一种手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子的合成方法。
背景技术
手性螺[色满-4,1′-二氢茚]结构存在于药物和具有生理活性的天然产物分子中，相应的手性螺环分子在手性配体和天然产物分子的合成中也具有极高的应用价值。但目前手性螺[色满-4,1′-二氢茚]的合成方法仍然有限。文献报道的合成方法主要是通过由茚酮衍生的α,β-不饱和酯与取代酚发生Friedal-Crafts类型的串联环化反应得到(Niharika,P.；Satyanarayana,G.RSCAdv.2016,6,837；Ramulu,B.V.；Satyanarayana,G.RSCAdv.2015,5,70972；Niharika,P.；Ramulu,B.V.；Satyanarayana,G.Org.Biomol.Chem.2014,12,4347)。由于该合成方法需要采用原子经济性差的烯化反应来完成茚酮衍生的α,β-不饱和酯的合成，存在原子经济性差、废弃物多、实用价值不高等缺点，从而影响了该合成路线的实际应用。也因为此，手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子在有机合成乃至药物和天然产物合成中的用途并为得到有效的发展。此外，采用上述方法合成的手性螺[色满-4,1′-二氢茚]主要是消旋体化合物，目前仍然缺少手性拆分的方法来得到光学纯的手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子。因此，发展新的绿色、高效、原子经济的合成手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子的合成方法以及手性拆分方法，对获得手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子及其光学异构体，对研究和发现手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子的实际用途和应用价值具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子的合成方法，可以克服原有方法原子经济性差、合成废弃物多、实用价值不高的问题，实现了目标分子简洁、经济的大规模制备；并且，拆分方法绿色高效，拆分试剂、溶剂可多次利用；产物分子和合成方法在催化剂骨架设计及天然产物药物合成方面具有重要的应用价值与潜力。
本发明提供的手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子具有如下结构式：
通式1中手性配体骨架是对映体或消旋体；手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子构型可以是(S)构型，也可以是(R)构型；其中，R1为1～4碳的烷基、氢原子；R2，R3为烷基、烷氧基、芳基；R4为卤原子、酯基；R5为氢原子、卤原子、烷氧基、羟基、酯基，n＝1～4；
本发明提供的所述的手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子合成中间体具有以下结构式：
在通式中R1，R6为1～4碳的烷基、氢原子；R2，R3为烷基、烷氧基、芳基；R4为卤原子、酯基；
本发明提供的典型的手性螺[色满-4,1′-二氢茚]化合物结构式如下：
下面以(4)为例描述合成方法，对应其中R1，R2，R3，R4，R5，R6取值如(4)所述，对应通式(1)，合成方法包括如下步骤：
具体步骤为：
步骤一：起始原料羟基苯基丙酸a在四氢呋喃溶剂中0～35℃范围内，在羰基二咪唑(CDI)的活化下，与丙二酸单酯镁盐反应得到β-酮酸酯b；
步骤二：β-酮酸酯b在有机溶剂中0～35℃范围内，以酸为催化剂条件下，与苯酚经一锅法的分步Friedel-Crafts关环反应，得到螺环内酯c；有机溶剂为为二氯甲烷、四氢呋喃、甲磺酸中的一种或几种；所述的酸为甲磺酸、三氟甲磺酸、浓盐酸、浓硫酸或多聚磷酸；
步骤三：螺环内酯c在有机溶剂中0～35℃范围内，缚酸剂条件下，与三氟甲磺酸酐发生酯化反应得到化合物d；所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、吡啶中的一种或几种；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺；
步骤四：化合物d在有机溶剂中0～35℃范围内，催化剂和碱条件下，催化氢化脱去占位原子和三氟甲磺酸酯基得到消旋螺环内酯化合物e；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或几种；所述的催化剂为钯碳、氢氧化钯或兰尼镍；
步骤五：消旋螺环内酯化合物e在有机溶剂中20～80℃范围内，在N-苄基卤代的辛可宁定的作用下实现了光学拆分；所述有机溶剂为Et2O、tBuOMe、iPr2O、hexane中的一种或几种；所述拆分试剂为N-苄基氯代的辛可宁定、N-苄基溴代的辛可宁定、N-苄基碘代的辛可宁定。
本发明提供了手性芳基取代螺[色满-4,1′-二氢茚]分子的合成方法，以苯基丙酸为起始原料，与丙二酸单乙镁盐反应得到β-酮酸酯，随后通过酸催化串联Friedel-Crafts反应一锅法构筑螺环内酯结构，再通过三氟甲磺酸酯活化酚羟基，最后经钯碳氢化脱去占位原子和磺酸酯基完成手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子的合成。本发明克服了原有方法原子经济性差、合成废弃物多、实用价值不高的问题，实现了目标分子简洁、经济的大规模制备；并且，拆分方法绿色高效，拆分试剂、溶剂可多次利用；产物分子和合成方法在催化剂骨架设计及天然产物药物合成方面具有重要的应用价值与潜力。
总之，本发明合成方法简单、经济，一锅法操作可以实现大量制备；拆分方法绿色高效，拆分试剂、溶剂可回收多次利用。本发明对获得手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子及其光学异构体，对研究和发现手性螺[色满-4,1′-二氢茚]分子的实际用途和应用价值具有重要的意义。
具体实施方式
本发明通过下列实施例进一步举例说明，但以下实施例仅有助于进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：5-(2-溴-5-羟基苯基)-3-羰基戊酸乙酯(b)的合成：
向3000mL干燥的反应瓶中，加入3-(2-溴-5-羟基苯基)-丙酸a(40g,163mmol)和羰基二咪唑CDI(28.6g,176mmol)，加入四氢呋喃(700mL)溶解。置换为氩气氛围，室温下搅拌反应8小时。将丙二酸单乙酯镁盐(39g,253mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液加入到反应体系中，继续室温搅拌反应12小时，TLC监测反应完全。向体系中加入1N HCl酸化，乙醚(2×150mL)萃取，合并有机相，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。加硅藻土抽滤，减压脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到5-(2-溴-5-羟基苯基)-3-羰基戊酸乙酯b：浅黄色泡沫状固体，39g，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H),6.50(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,3H),3.31(s,2H),2.84(ddd,J＝9.3,7.4,2.1Hz,2H),2.78–2.72(m,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ202.4,167.5,155.5,140.7,133.6,117.6,115.5,114.2,61.7,49.3,42.7,30.0,14.1.
实施例2：4′-溴-5-羟基-7′-羟基-螺[色满-4,1′-二氢茚]-2-酮(c)的合成：
向1000mL干燥的反应瓶中，加入5-(2-溴-5-羟基苯基)-3-羰基戊酸乙酯b(17.8g,56.5mmol)，加入二氯甲烷(300mL)溶解。置换体系内为氩气氛，使用冰水浴控制体系内温度至5℃以下。然后缓慢滴加三氟甲磺酸(15.0mL,169mmol)。滴加完毕之后，撤去冰浴，使体系在室温下搅拌反应0.5小时，TLC监测原料全部转换完全，并且体系中伴随有大量黄色固体析出。将间苯二酚(6.2g,56.5mmol)加入反应体系，继续在室温下搅拌反应1小时，TLC监测中间体全部转换完全。加冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，加硅藻土抽滤，减压脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)。得到化合物c：黄色泡沫状固体，16.9g，收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.9Hz,1H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(d,J＝2.3Hz,1H),6.39–6.33(dd,1H),3.42(d,J＝15.8Hz,1H),3.30–3.13(m,1H),2.94–2.83(m,2H),2.78(d,J＝15.9Hz,1H),2.56–2.49(m,1H),2.28(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.5,158.8,155.2,152.4,146.9,133.3,132.8,127.5,121.5,117.1,112.7,108.8,104.7,54.8,51.4,40.9,40.8,33.1.
实施例3：4′-溴-7-羟基-7′-甲氧基-2′,3′-二氢螺[色满-4,1′-茚]-2-酮的合成：
制备方法与实施例2相同，淡黄色固体，收率为97％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.66–6.59(m,1H),6.46(m,2H),3.60(s,3H),3.26(d,J＝15.9Hz,1H),3.03–2.95(m,2H),2.95–2.89(m,1H),2.29–2.15(m,2H).
实施例4：4′-溴-6,7′-三羟基-2′,3′-二氢螺[色满-4,1′-茚]-2-酮的合成：
制备方法与实施例2相同，淡黄色固体，收率：60％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),9.25(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.98–6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(td,J＝8.3,3.0Hz,2H),6.09(d,J＝2.8Hz,1H),3.53(d,J＝15.9Hz,1H),2.99–2.78(m,3H),2.24(dt,J＝12.9,8.5Hz,1H),2.08(m,1H).
实施例5：4′-溴-7,7′,8-三羟基-2′,3′-二氢螺[色满-4,1′-茚]-2-酮的合成：
制备方法与实施例2相同，淡黄色固体，收率：80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),6.17(d,J＝8.5Hz,1H),5.61(s,1H),5.34(s,1H),5.17(s,1H),3.63(s,3H),3.53(d,J＝16.0Hz,1H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.81(d,J＝16.0Hz,1H),2.27(t,J＝7.4Hz,2H).
实施例6：4′-溴-5,6,7′-三羟基-2′,3′-2H-1,1′螺二[茚]-3(2H)-酮的合成：
制备方法与实施例2相同，淡黄色固体，收率：90％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),9.37(s,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.50(t,J＝4.2Hz,2H),3.12–2.88(m,3H),2.67(d,J＝18.2Hz,1H),2.30(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ203.2,155.1,153.5,146.4,144.9,135.7,131.4,127.8,116.6,109.9,108.2,107.5,54.1,50.5,41.2,33.3.
实施例7：4′-溴-5-三氟甲磺酰氧基-7′-羟基-螺[色满-4,1′-二氢茚]-2-酮(d)的合成：
向250mL干燥的反应瓶中，加入4’-溴-5-羟基-7’-羟基-螺[色满-4,1’-二氢茚]-2-酮c(6.8g,18.8mmol)，加入二氯甲烷(120mL)溶解，然后加入吡啶(3.0mL,37.6mmol)。将体系置于冰水浴中使体系内温度至5℃以下，然后缓慢滴加三氟甲磺酸酐(3.2mL,18.8mmol)。滴加完毕之后，撤去冰浴，使体系在室温下搅拌反应12小时，TLC监测原料全部转换完全。加冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，加硅藻土抽滤，减压脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)。得到纯的化合物d：黄色泡沫状固体，7.0g，收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),5.55(s,1H),3.58(d,J＝16.0Hz,1H),3.11–2.96(m,2H),2.87(d,J＝16.0Hz,1H),2.36(m,J＝13.3,8.6,6.9Hz,1H),2.25–2.16(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.3,151.9,150.9,148.6,146.2,133.0,130.2,129.6,127.3,120.2,117.4,116.4,110.8,110.7,50.4,39.3,39.0,32.3.
实施例8：4′-溴-5-三氟甲磺酰氧基-7′-甲氧基-2′,3′-二氢螺[色满-4,1′-茚]-2-酮的合成：
制备方法与实施例7相同，白色固体，收率：83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),6.92(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),3.65(s,3H),3.50(d,J＝16.0Hz,1H),3.13–2.96(m,2H),2.83(d,J＝16.0Hz,1H),2.41–2.21(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4,155.6,150.9,148.5,145.6,133.0,131.9,129.9,127.2,117.1,111.5,110.96,110.7,55.2,50.6,39.4,39.3,32.4.
实施例9：7′-羟基-2′,3′-二氢螺[色满-4,1′-茚]-2-酮的合成：
向500mL干燥的反应瓶中，加入4’-溴-5-三氟甲磺酰氧基-7’-羟基-螺[色满-4,1’-二氢茚]-2-酮d(19.6g,39.7mmol)，加入无水乙醇(230mL)溶解，然后加入三乙胺(14mL,100mmol)和10％Pd/C(2.0g,1.9mmol)，置换H2氛。在1atm H2条件下，室温反应48小时，核磁氢谱监测反应完全。减压脱溶，加乙酸乙酯(200mL)溶解稀释，加1N HCl酸化至不溶物消失。分液，乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，加硅藻土抽滤，脱溶，乙醚(3×20mL)洗涤固体。得到纯的化合物e：白色晶状固体，8.1g，收率91％；洗液回收化合物e：黄色固体，1.5g，收率14％，总收率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(m,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.03(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.92(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.82(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.67–6.62(m,1H),4.90(s,1H),3.54(d,J＝15.9Hz,1H),3.00(t,J＝7.3Hz,2H),2.84(d,J＝15.9Hz,1H),2.33(dt,J＝12.8,7.4Hz,1H),2.24–2.13(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,152.4,150.7,146.7,130.0,128.7,125.6,124.8,117.7,117.3,114.4,49.3,40.4,39.2,30.6.
实施例10：7′-甲氧基-2′,3′-二氢螺[色满-4,1′-茚]-2-酮的合成：
制备方法与实施例8相同，白色固体，收率：83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(ddd,J＝8.7,7.5,1.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.63(d,J＝15.8Hz,1H),3.00(dd,J＝8.2,6.5Hz,2H),2.81(d,J＝15.9Hz,1H),2.36–2.20(m,2H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,156.6,150.4,146.2,129.9,129.8,128.1,125.7,124.3,117.4,116.97,109.2,54.9,49.5,40.6,39.9,30.7.
实施例11：2-氧代螺[色满-4,1′-二氢茚]-7′-酚(e)的手性拆分：
将消旋底物e(7.0g,26.3mmol)和N-苄基氯代的辛可宁定f(3.2g,7.5mmol)依次称入250mL干燥的反应瓶中，放入搅拌子，加入干燥的叔丁基甲基醚(130mL)。将反应体系放置入提前升至60℃的油浴中回流，设置搅拌器磁力搅拌速度为1000r/min，持续搅拌24小时。体系中有大量白色不溶物生成，待体系冷却至室温，抽滤，分离滤液和不溶物。母液回收：用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤不溶物，合并滤液和洗涤液，减压脱溶，即得未与拆分试剂发生包结的(S)-e。收率：62％，62％ee。包结物解离：将不溶物置于250mL烧杯中，加入乙酸乙酯(80mL)稀释，向其中持续添加1N HCl直至无不溶物存在。使用分液漏斗分液，乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相，合并有机相，无水硫酸镁干燥，加硅藻土抽滤，减压脱溶，即得与拆分试剂发生包结的(R)-e。收率：40％，95％ee。使用正己烷-甲基叔丁基醚作为溶剂对两者进行重结晶，分别得到(S)-25，收率：36％，ee值：99.5％；(R)-25。收率：34％，ee值：99.2％。HPLC条件：Chiralcel IC-3column(25cm×0.46cm ID)；n-hexane/2-propanol＝85:15；temp,rt；flow rate＝1.0mL/min；88bars；220nm UV detector。
Claims (8)
1.一种手性螺[色满-4,1'-二氢茚]分子的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
具体步骤为：
步骤一：起始原料3-(2-溴-5-羟基苯基)-丙酸a在四氢呋喃溶剂中0 ~35℃范围内，在羰基二咪唑CDI的活化下，与丙二酸单乙酯镁盐反应得到β-酮酸酯b；
步骤二：β-酮酸酯b在有机溶剂中0 ~35℃范围内，以酸为催化剂条件下，与间苯二酚经一锅法的分步Friedel-Crafts关环反应，得到螺环内酯c；
步骤三：螺环内酯c在有机溶剂中0~35℃范围内，缚酸剂条件下，与三氟甲磺酸酐发生酯化反应得到化合物d；
步骤四：化合物d在有机溶剂中0 ~35℃范围内，催化剂和碱条件下，催化氢化脱去占位原子和三氟甲磺酸酯基得到消旋螺环内酯化合物e；
步骤五：消旋螺环内酯化合物e在有机溶剂中20 ~80℃范围内，在N-苄基卤代的辛可宁定的作用下实现光学拆分。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤二所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲磺酸中的一种或几种；所述的酸为甲磺酸、三氟甲磺酸、浓盐酸、浓硫酸或多聚磷酸。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤三所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、吡啶中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤三所述缚酸剂为三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤四所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤四所述的催化剂为钯碳、氢氧化钯或兰尼镍。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤五所述有机溶剂为Et2O、 t BuOMe、 i Pr2O或正己烷中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤五所述的N-苄基卤代的辛可宁定拆分试剂为N-苄基氯代的辛可宁定、N-苄基溴代的辛可宁定、N-苄基碘代的辛可宁定。
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| Lewis acid promoted dual bond formation:facile synthesis of dihydrocoumarins and spiro-tetracyclic dihydrocoumarins*;Pedireddi Niharika等;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20140425;第12卷;第4347-4360页 * |
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