CN110437193A - 一种高纯度α-吡喃酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度α‑吡喃酮的制备方法，其特征在于，将乙烯基乙酸与多聚甲醛反应；反应液中加入乙酸钠，搅拌后浓缩，去除溶剂，再萃取目的物，得到化合物Ⅰ粗品；将化合物Ⅰ粗品，减压蒸馏，得到化合物Ⅰ；将化合物Ⅰ与N‑溴代琥珀酰亚胺反应；冷却至室温后，抽滤，滤饼废弃，滤液浓缩后得到红黑色液体，即化合物Ⅱ；水浴条件下，化合物Ⅱ加入到甲苯中，滴加三乙胺，继续反应；将水浴升温反应，反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼废弃，滤液浓缩后得到目的物粗品；将目的物粗品，进行减压蒸馏，得到高纯度α‑吡喃酮。本发明制得的高纯度α‑吡喃酮，GC纯度能达到99％以上，总收率75％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度α-吡喃酮的制备方法，属于有机合成中间体及生物活性分子的合成技术领域。
背景技术
吡喃类化合物是指含有一个氧原子的六元杂环体系杂环化合物，有α-吡喃和γ-吡喃两种异构体，无取代基的α-吡喃和γ-吡喃均未发现过，但吡喃的衍生物广泛存在于自然界，其衍生物α-及γ-吡喃酮，主要存在于植物中。苯并吡喃(色烯)、色酮、香豆素、黄酮、异黄酮、花青素等物质都可看作是吡喃的衍生物。吡喃的电子结构与苯系类似，环中氧原子具有极强的碱性，成盐后，即被稳定下来。许多重要的天然物如色素、糖、抗生素、生物碱，均含有吡喃或吡喃盐的环系，如五碳糖或六碳糖形式的六元环的半缩醛结构，就称为吡喃糖。正由于吡喃环结构的特殊性，得到了广泛的应用，吡喃环及其衍生物的合成成为近年来国内外研究的热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种低成本、高收率、纯化工艺简单、操作方便的适合于工业化生产的合成α-吡喃酮的工艺方法。
为了解决上述问题，本发明提供了一种高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1)：以乙酸为溶剂，乙烯基乙酸与多聚甲醛在浓硫酸的催化作用下反应，控制温度100～115℃反应熟成；
步骤2)：将步骤1)得到的反应液冷却至20～30℃，加入乙酸钠，搅拌后浓缩，去除溶剂乙酸，接着将浓缩液冷却至0～5℃，然后将浓缩液的pH值调至7～8，再用二氯甲烷萃取目的物，分层，有机相依次经洗涤、干燥、抽滤、浓缩处理，得到化合物Ⅰ粗品；
步骤3)：将步骤2)得到的化合物Ⅰ粗品，减压蒸馏，收集85～92℃/5～7mmHg馏分，得到化合物Ⅰ；
步骤4)：将步骤3)得到的化合物Ⅰ与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应，添加催化剂偶氮二异丁腈(AIBN)，并以苯为溶剂，控制反应温度70～80℃反应熟成；冷却至室温后，抽滤，滤饼废弃，滤液浓缩后得到红黑色液体，即化合物Ⅱ；
步骤5)：水浴条件下，将步骤4)得到的化合物Ⅱ加入到甲苯中，冷却至5～10℃，逐滴滴加三乙胺，滴加完后，在10℃以下继续反应；将水浴升温至40℃反应，反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼废弃，滤液浓缩后得到目的物粗品；
步骤6)：将步骤5)得到的目的物粗品，进行减压蒸馏，并添加稳定剂4-叔丁基邻苯二酚(TBC)，收集100～105℃/7～8mmHg馏分，得到高纯度α-吡喃酮。
优选地，所述步骤1)具体为：在容器中依次加入乙酸、乙烯基乙酸、多聚甲醛，搅拌，再逐滴滴加浓硫酸，先加热将内温上升至90～100℃，反应无放热后，再慢慢升温，内温控制在100～115℃条件下熟成6h；其中，乙酸的体积与乙烯基乙酸的重量比为3～4L/kg，乙烯基乙酸与多聚甲醛的摩尔比为1:(1.5～2.0)，乙烯基乙酸与浓硫酸的摩尔比为1：(0.01～0.02)。
优选地，所述步骤1)中的反应时间为6h。
优选地，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的反应液冷却至20～30℃，加入乙酸钠，搅拌0.5h后浓缩，去除溶剂乙酸，接着将浓缩液冷却至0～5℃，内温控制在10℃以下，滴加质量浓度10％的氢氧化钠溶液，将浓缩液的pH值调至7～8，再用二氯甲烷萃取目的物，分层，有机相依次经饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸镁干燥、抽滤、浓缩处理，得到化合物Ⅰ粗品；其中，乙烯基乙酸与乙酸钠的摩尔比为1:(0.5～1.0)。
优选地，所述步骤3)具体为：将步骤2)得到的化合物Ⅰ粗品进行减压蒸馏，采用50cm玻璃填充柱精馏，收集85～92℃/5～7mmHg馏分，得到化合物Ⅰ。
优选地，所述步骤4)中苯的体积与化合物Ⅰ的重量比为10～15L/kg，化合物Ⅰ与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1.5～2.0)，化合物Ⅰ与偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(0.01～0.03)。
优选地，所述步骤4)中反应熟成的时间为12h。
优选地，所述步骤5)中三乙胺控制在10℃以下滴加，滴加完后，在10℃以下继续反应1～2h。
优选地，所述步骤5)中甲苯的体积与化合物Ⅱ的重量比为4～6L/kg，化合物Ⅱ与三乙胺的摩尔比为1:(1.5～2.0)。
优选地，所述步骤6)中精馏采用30cm刺形柱精馏；其中，4-叔丁基邻苯二酚的添加量为100ppm。
本发明采用工业上易得的乙烯基乙酸、多聚甲醛、N-溴代琥珀酰亚胺反应(NBS)、三乙胺为主原料，浓硫酸、偶氮二异丁腈(AIBN)为催化剂，乙酸、苯、二氯甲烷、甲苯为有机溶剂，4-叔丁基邻苯二酚(TBC)为稳定剂，3步合成得到目标产物粗品，再经减压蒸馏纯化，得到高纯度产品α-吡喃酮，GC纯度达到99％以上，总收率为75％以上。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1.本发明采用的合成主原料乙烯基乙酸、多聚甲醛、N-溴代琥珀酰亚胺反应(NBS)、三乙胺等均属廉价易得、工业化产品，反应条件温和，操作方便，反应易于控制，反应设备要求简单，整个工艺适合于工业化生产；
2.本发明采用3步合成了α-吡喃酮。其中，合成中间体化合物Ⅰ过程中，通过控制反应温度及物料的投量比、后处理时控制溶液的PH值、添加催化剂来提高转化率，为了控制目的物的杂质含量，化合物Ⅰ进行精馏纯化后，再进行下一步反应；合成中间体化合物Ⅱ过程中，同样通过控制反应温度及物料的投量比，添加催化剂来提高转化率；最后目的物在蒸馏纯化过程中，通过添加稳定剂来控制产品的质量，纯化后得到高纯度产品，GC纯度达到99％以上，总收率为75％以上。
本发明合成研究的α-吡喃酮，属于吡喃类衍生物的一种，在有机化学物的合成中应用非常广泛。例如α-吡喃酮主要用于环加成，这些产物又可以转化为各种多官能团的环己二烯和苯。吡喃酮可和一系列标准的亲双烯体反应，包括顺丁烯二酸酐、二甲基乙炔基羧酸酯、富马酸、甲基乙烯酮以及丙烯酸酯等。在加热条件下，无法分离得到二环内酯中间体，会原位脱羧形成环己二烯或苯。因此，随着α-吡喃酮的应用市场需求增加，开发一条工业化的合成工艺，成为了学者们的研究热点。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，作详细说明如下。
实施例1、2提供了一种合成高纯度α-吡喃酮的工艺方法。其合成过程的化学方程式如下：
实施例1
一种合成高纯度α-吡喃酮的工艺方法，其步骤如下：
(1)准备10L玻璃反应釜，先依次加入3L乙酸、乙烯基乙酸(1kg，7.55mol)、多聚甲醛(0.36kg，11.32mol)，搅拌，慢慢滴加浓硫酸(4.1ml，0.075mol)，滴加完后加热至90～100℃，反应无放热后，再慢慢升温，内温控制在100～115℃条件下熟成6h；
(2)反应结束后，加入乙酸钠(0.31kg，3.77mol)，搅拌半个小时后浓缩，去除溶剂乙酸，冰水浴将浓缩液冷却至0～5℃，内温控制在10℃以下，滴加2.1L10％氢氧化钠溶液，将浓缩液的PH值调至7～8，再用二氯甲烷(4L×3)萃取，分层，有机相依次经饱和氯化钠溶液(4L×1)洗涤、硫酸镁(300g)干燥、抽滤、浓缩后，得到712g化合物Ⅰ粗品；
(3)将712g化合物Ⅰ粗品进行减压蒸馏，选择50cm玻璃填充柱进行精馏，采用水浴加热，收集85～92℃/5～7mmHg馏分，得到629.5g化合物Ⅰ，GC纯度为98.6％，收率为85％；
(4)准备10L玻璃反应釜，先依次加入3.6L苯、化合物Ⅰ(0.36kg，3.67mol)、NBS(0.98kg，5.50mol)、AIBN(6.5g，0.04mol)，水浴加热升温，内温控制在70～80℃条件下熟成12h；冷却至室温后，抽滤，滤饼用苯(1L×1)淋洗后废弃，合并有机相，浓缩后得到617g红黑色液体，即化合物Ⅱ，没有纯化，直接投下一步反应。
(5)准备5L玻璃反应釜，先依次加入2.5L甲苯、化合物Ⅱ(617g，3.48mol)，搅拌，冰水浴冷却至5～10℃，控制在10℃以下滴加三乙胺(724ml，5.22mol)，滴加完后，在10℃以下继续反应1～2h；然后，水浴加热，内温控制在40℃条件下熟成3～4h，反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼用甲苯(1L×1)淋洗后废弃，合并有机相，浓缩后得到432g目的物粗品；
(6)将432g目的物粗品进行减压蒸馏，采用30cm刺形柱并添加TBC(0.04g)进行精馏，收集100～105℃/7～8mmHg馏分，得到无色液体312g目的物α-吡喃酮，GC纯度为99.3％，收率为89％；
上述制得的化合物的核磁共振处理数据、GC，经检测如下：
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：δ＝6.26(1H，dd)，6.32～(1H，d)，7.31(1H，ddd)，7.52(1H，d)
GC：99.3％
比重(20/20)：1.2040
曲折率(n20/D)：1.5308
由上述数据可知，上述制得的化合物即为α-吡喃酮，总收率为75.2％。
实施例2
一种合成高纯度α-吡喃酮的工艺方法，其步骤如下：
(1)准备10L玻璃反应釜，先依次加入4L乙酸、乙烯基乙酸(1kg，7.55mol)、多聚甲醛(0.48kg，15.10mol)，搅拌，慢慢滴加浓硫酸(8.2ml，0.15mol)，滴加完后加热至90～100℃，反应无放热后，再慢慢升温，内温控制在100～115℃条件下熟成6h；
(2)反应结束后，加入乙酸钠(0.62kg，7.54mol)，搅拌半个小时后浓缩，去除溶剂乙酸，冰水浴将浓缩液冷却至0～5℃，内温控制在10℃以下，滴加2.1L10％氢氧化钠溶液，将浓缩液的PH值调至7～8，再用二氯甲烷(4L×3)萃取，分层，有机相依次经饱和氯化钠溶液(4L×1)洗涤、硫酸镁(300g)干燥、抽滤、浓缩后，得到720g化合物Ⅰ粗品；
(3)将720g化合物Ⅰ粗品进行减压蒸馏，选择50cm玻璃填充柱进行精馏，采用水浴加热，收集85～92℃/5～7mmHg馏分，得到632.0g化合物Ⅰ，GC纯度为98.5％，收率为85.3％；
(4)准备10L玻璃反应釜，先依次加入5.4L苯、化合物Ⅰ(0.36kg，3.67mol)、NBS(1.3kg，7.34mol)、AIBN(17.9g，0.11mol)，水浴加热升温，内温控制在70～80℃条件下熟成12h；冷却至室温后，抽滤，滤饼用苯(1L×1)淋洗后废弃，合并有机相，浓缩后得到652g红黑色液体，即化合物Ⅱ，没有纯化，直接投下一步反应。
(5)准备5L玻璃反应釜，先依次加入2.5L甲苯、化合物Ⅱ(652g，3.68mol)，搅拌，冰水浴冷却至5～10℃，控制在10℃以下滴加三乙胺(1.02L，7.35mol)，滴加完后，在10℃以下继续反应1～2h；然后，水浴加热，内温控制在40℃条件下熟成3～4h，反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼用甲苯(1L×1)淋洗后废弃，合并有机相，浓缩后得到482g目的物粗品；
(6)将482g目的物粗品进行减压蒸馏，采用30cm刺形柱并添加TBC(0.04g)进行精馏，收集100～105℃/7～8mmHg馏分，得到无色液体315.5g目的物α-吡喃酮，GC纯度为99.4％，收率为90％；
上述制得的化合物的核磁共振处理数据、GC经检测如下：
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：δ＝6.25(1H，dd)，6.31(1H，d)，7.31(1H，ddd)，7.52(1H，d)
GC：99.4％
比重(20/20)：1.2051
曲折率(n20/D)：1.5310
由上述数据可知，上述制得的化合物即为α-吡喃酮，总收率为76.3％。
Claims (10)
1.一种高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1)：以乙酸为溶剂，乙烯基乙酸与多聚甲醛在浓硫酸的催化作用下反应，控制温度100～115℃反应熟成；
步骤2)：将步骤1)得到的反应液冷却至20～30℃，加入乙酸钠，搅拌后浓缩，去除溶剂乙酸，接着将浓缩液冷却至0～5℃，然后将浓缩液的pH值调至7～8，再用二氯甲烷萃取目的物，分层，有机相依次经洗涤、干燥、抽滤、浓缩处理，得到化合物Ⅰ粗品；
步骤3)：将步骤2)得到的化合物Ⅰ粗品，减压蒸馏，收集85～92℃/5～7mmHg馏分，得到化合物Ⅰ；
步骤4)：将步骤3)得到的化合物Ⅰ与N-溴代琥珀酰亚胺反应，添加催化剂偶氮二异丁腈，并以苯为溶剂，控制反应温度70～80℃反应熟成；冷却至室温后，抽滤，滤饼废弃，滤液浓缩后得到红黑色液体，即化合物Ⅱ；
步骤5)：水浴条件下，将步骤4)得到的化合物Ⅱ加入到甲苯中，冷却至5～10℃，逐滴滴加三乙胺，滴加完后，在10℃以下继续反应；将水浴升温至40℃反应，反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼废弃，滤液浓缩后得到目的物粗品；
步骤6)：将步骤5)得到的目的物粗品，进行减压蒸馏，并添加稳定剂4-叔丁基邻苯二酚，收集100～105℃/7～8mmHg馏分，得到高纯度α-吡喃酮。
2.如权利要求1所述的高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)具体为：在容器中依次加入乙酸、乙烯基乙酸、多聚甲醛，搅拌，再逐滴滴加浓硫酸，先加热将内温上升至90～100℃，反应无放热后，再慢慢升温，内温控制在100～115℃条件下熟成6h；其中，乙酸的体积与乙烯基乙酸的重量比为3～4L/kg，乙烯基乙酸与多聚甲醛的摩尔比为1:(1.5～2.0)，乙烯基乙酸与浓硫酸的摩尔比为1：(0.01～0.02)。
3.如权利要求1所述的高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的反应时间为6h。
4.如权利要求1所述的高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的反应液冷却至20～30℃，加入乙酸钠，搅拌0.5h后浓缩，去除溶剂乙酸，接着将浓缩液冷却至0～5℃，内温控制在10℃以下，滴加质量浓度10％的氢氧化钠溶液，将浓缩液的pH值调至7～8，再用二氯甲烷萃取目的物，分层，有机相依次经饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸镁干燥、抽滤、浓缩处理，得到化合物Ⅰ粗品；其中，乙烯基乙酸与乙酸钠的摩尔比为1:(0.5～1.0)。
5.如权利要求1所述的高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，所述步骤3)具体为：将步骤2)得到的化合物Ⅰ粗品进行减压蒸馏，采用50cm玻璃填充柱精馏，收集85～92℃/5～7mmHg馏分，得到化合物Ⅰ。
6.如权利要求1所述的高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中苯的体积与化合物Ⅰ的重量比为10～15L/kg，化合物Ⅰ与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1.5～2.0)，化合物Ⅰ与偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(0.01～0.03)。
7.如权利要求1所述的高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中反应熟成的时间为12h。
8.如权利要求1所述的高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中三乙胺控制在10℃以下滴加，滴加完后，在10℃以下继续反应1～2h。
9.如权利要求1所述的高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中甲苯的体积与化合物Ⅱ的重量比为4～6L/kg，化合物Ⅱ与三乙胺的摩尔比为1:(1.5～2.0)。
10.如权利要求1所述的高纯度α-吡喃酮的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中精馏采用30cm刺形柱精馏；其中，4-叔丁基邻苯二酚的添加量为100ppm。
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