JP2019504865A - ５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形の製造方法 - Google Patents

Abstract

結晶形の５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン（ルミノール）を製造するための新規な方法が提供される。この結晶形を検出剤として、または法医学目的のための薬剤として有利に使用すること、ならびに前記結晶形を含有する医薬組成物が開示されている。

Description

数十年来、５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン（ルミノール）が犯行現場の捜査員によって使用され、誰かが血液の痕跡を清掃または除去したとしても、それが検出されている（Ｂａｒｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｌａｎｔａ ２００７，７２，８９６−９１３を参照されたい）。ヘモグロビン中の鉄によって触媒される酸化による強い発光は、ルミノールを感受性センサーにする。その法医学的使用の他に、ルミノールの合成に関する最初の報告が出て以来、環境から医療までの数多くの他の用途が確立されている（Ａ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｔｚ，Ｕｂｅｒ ｄａｓ Ｈｙｄｒａｚｉｄ ｄｅｒ Ｔｒｉｍｅｓｉｎｓａｕｒｅ ｕｎｄ ｄｅｒ Ｈｅｍｉｍｅｌｌｉｔｈｓａｕｒｅ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１９０２）。例えば、ルミノールは、重金属検出または生物分析化学におけるバイオセンシングに使用される（Ｋｌｏｐｆ ａｎｄ Ｎｉｅｍａｎ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３，５５，１０８０−１０８３を参照されたい）。

ルミノールのアルカリ塩は、構造的に特徴付けられており（Ｇｕｚｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，６６，３７２２−３７３９）、ルミノールのナトリウム塩は、最近になって、その医薬品活性のために再び注目されている。Ｎａ−ルミノール酸塩は、炎症性疾患および自己免疫疾患の免疫調節治療において大きな可能性を示している。さらに、Ｎａ−ルミノール酸塩は、これまでに特徴付けられた３つの結晶構造を含む豊富な多型を示す（国際公開第２０１１／１０７２９５号；ＰＣＴ／ＥＰ第２０１５／００２５５５号を参照されたい）。

しかし、市販のルミノール粉末は、ＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）パターンにおいてかなり広く非常に重なり合った反射を有する範囲によって示される、平均的な結晶化度に悩まされる（実施例１および図１を参照されたい）。これは、法医学的用途および／または水性ルミノール溶液のように、ルミノールのいくつかの標準的使用については問題ではないが、ルミノールの純粋な結晶形を使用することが非常に望ましい多数の用途がある。多くの医薬品用途において、中性ルミノールは生理学的ｐＨで水溶液に難溶性であり（穏やかなアルカリ環境、ｐＨ８〜１１が良好）、その際に長期安定性の問題が提示されるので、ルミノールのナトリウム塩を使用することが望ましい。しかし、親油性分子が好ましいいくつかの医薬品用途および剤形がある。したがって、例としては、局所剤形、吸入投与のためのエアロゾルおよび長期放出のための遅延剤形である。これらの目的のためには、活性薬剤の純度、生産方法の再現性および長期安定性を証明することが非常に好ましく、ＧＭＰ標準および医療監督当局によって要求されることさえある。様々な非水性生物分析法においても、中性ルミノールを使用することができる。それらの信頼性および再現性は、明確に定義された安定なルミノール分子にも依存する。このことはルミノールの純粋な結晶形により達成される。

ルミノールの結晶形はＰａｒａｄｉｅｓ（Ｂｅｒ．Ｂｕｎｓｅｎ−Ｇｅｓ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ １９９２，９６，１０２７−１０３１）によって記載されている。しかし、このルミノールの結晶形の使用は、Ｐａｒａｄｉｅｓによって記載された結晶形の煩雑で退屈でコストのかかる製造方法によって著しく妨げられている。彼は制御された昇華によってのみこの結晶形を得た。結晶は、２０℃に保たれたクーリング・フィンガー（ｃｏｏｌｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒ）上の密閉環境において、１８０℃および５トルの真空圧力で成長させた。当技術分野では、この方法で有機分子化合物の結晶を成長させるには数週間必要であることが知られている（Ｊ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，２００２，Ｃｈａｐｔｅｒ ３．５．１．，ｐ．７８を参照されたい）。Ｐａｒａｄｉｅｓ（１９９２）およびＰａｗｅｌｓｋｉ（Ｍａｓｔｅｒ ｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｒｋｉｓｃｈｅ Ｆａｃｈｈｏｃｈｓｃｈｕｌｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９８９）によれば、当技術分野で公知の他の結晶化方法は、相純粋なルミノール結晶を成長させることに明らかに失敗していた。

国際公開第２０１１／１０７２９５号 ＰＣＴ／ＥＰ第２０１５／００２５５５号

Ｂａｒｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｌａｎｔａ ２００７，７２，８９６−９１３ Ａ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｔｚ，Ｕｂｅｒ ｄａｓ Ｈｙｄｒａｚｉｄ ｄｅｒ Ｔｒｉｍｅｓｉｎｓａｕｒｅ ｕｎｄ ｄｅｒ Ｈｅｍｉｍｅｌｌｉｔｈｓａｕｒｅ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１９０２ Ｋｌｏｐｆ ａｎｄ Ｎｉｅｍａｎ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３，５５，１０８０−１０８３ Ｇｕｚｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，６６，３７２２−３７３９ Ｐａｒａｄｉｅｓ，Ｂｅｒ．Ｂｕｎｓｅｎ−Ｇｅｓ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ １９９２，９６，１０２７−１０３１ Ｊ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，２００２，Ｃｈａｐｔｅｒ ３．５．１．，ｐ．７８ Ｐａｗｅｌｓｋｉ，Ｍａｓｔｅｒ ｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｒｋｉｓｃｈｅ Ｆａｃｈｈｏｃｈｓｃｈｕｌｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９８９

したがって、技術装置の範囲がより小さく、好ましくはかなり短時間で、このルミノールの結晶形を製造する方法を提供する必要がある。

驚くべきことに、この課題は、本発明による５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形の製造方法（実施例２）によって解決できることが見出された。この方法は、以下の工程：
ａ）５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンを、５０〜１００℃で５：１〜１：１（ｖ／ｖ）の範囲のエタノール−水還流溶液に溶解する工程、
ｂ）この溶液を６０〜２４０分間かけて室温に冷却する工程、
ｃ）沈殿した結晶生成物を分離する工程、および
ｄ）この結晶生成物を室温で６〜４８時間かけて乾燥させる工程、
を含む。

続く任意選択の工程ｅ）において、得られた結晶形をエタノール中に１〜３回再懸濁し、各回ごとに撹拌し、エタノールで再洗浄し、再び乾燥させる。

室温とは、２０±５℃の温度範囲を指す。

この方法は、相純粋なルミノール結晶、すなわち高度の結晶化度を生じる。

結晶の特徴付けのための標準的な分析方法は、ＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）パターンである。このパターンから特徴的なＤまたは２θ値を導き出すことができる。「Ｄ」は面間隔を示し、「２θ」は２θ角を度で示している。面間隔Ｄ（また：ｄ）は、結晶内の２つの連続する平行な格子面間の垂直距離を表す。ブラッグ角θ（θ）は、入射したＸ線（波長：λ）が結晶の格子面で反射してＸ線回折パターンを生成する特徴的な角度を示す。両方のパラメータは、ブラッグの法則によって関連づけられている：

ｎλ＝２ｄ ｓｉｎ（θ）

Ｄとθの特有の値により、結晶は必然的かつ十分に特徴付けられる。本発明の方法によって製造された結晶のＰＸＲＤパターンは、Ｐａｒａｄｉｅｓによって示される値に実質的に対応するＤおよび２θ値をもたらす（表１に示される）。

表１：Ｄ値、２θ値および相対強度ｌ／ｌｏ

表２は、本発明による方法で製造された結晶形ルミノールについて見出されたＰＸＲＤ値を示す。

表２：Ｄ値、２θ値および相対強度ｌ／ｌｏ

これらのＰＸＲＤ値の比較は、本発明による方法によって製造された結晶形ルミノールが、Ｐａｒａｄｉｅｓにより記載された結晶形と同一であることを示す。示された値の偏差は通常の範囲内であり、本明細書において使用される異なる回折計から生じ得る。

本発明による方法によって製造された結晶形ルミノールのリートベルト法の後のＰＸＲＤパターンを図２に示す。市販のルミノールと比較して顕著に改善された構造および相純度の分解能が、鋭く明確に解像された反射ピークから理解できる。

図３Ａ＋Ｂは、Ｐａｒａｄｉｅｓによって公表された結晶形（Ａ）および本発明による方法によって製造された結晶形（Ｂ）のそれぞれのＰＸＲＤ値について計算された分子充填の比較を示す。図４では、隣接する層における三量体のシフトした積層がそれぞれ示されている。そこに見られるように、同一の積層が見出された。また、これらのモデルは、両方の結晶形の同一性を裏付けている。

本発明の方法の工程ａ）のエタノール−水の比は、５：１〜１：１、好ましくは４：１〜２：１、最も好ましくは３：１（それぞれｖ／ｖ）の範囲であり得る。

本発明の方法の溶解工程ａ）の温度範囲は、５０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃、最も好ましくは８０℃である。

本発明の方法の冷却工程ｂ）の時間範囲は、６０〜２４０分、好ましくは９０〜１８０分、最も好ましくは１２０分である。

本発明の方法の乾燥工程ｄ）の時間範囲は６〜４８時間、好ましくは１０〜２４時間、最も好ましくは１２時間である。

好ましい実施形態では、本発明による方法によって製造される結晶形ルミノールは、０．４％以下の結晶含水量を有する。このような低い結晶含水量は、結晶形の相純度に対応する。

好ましい実施形態では、本発明による方法で使用されるエタノールは、９８％以上の純度を有する。

好ましい実施形態では、本発明による方法は、以下の工程：
ａ）５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンをエタノール−水還流溶液（３：１、ｖ／ｖ）に８０℃で溶解する工程、
ｂ）この溶液を１２０分間かけて室温に冷却する工程、
ｃ）沈殿した結晶生成物を分離する工程、および
ｄ）この結晶生成物を室温で１２時間乾燥させる工程、
を含む。

代替の実施形態では、乾燥工程ｅ）は、２５〜２００℃／１１００〜５ｍｂａｒの真空乾燥機において、既に凍結された結晶化生成物中の残留溶媒含量が０．１ｍｂａｒでの昇華によって除去される凍結乾燥機において、または２５〜１８０℃／１０５０〜１ｍｂａｒでのロータリーエバポレーターにおいて、一定の質量が得られるまで工程ｄ）からの洗浄された沈殿物を乾燥させる工程に変更される。

したがって、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形を製造するための本発明の方法は、最新技術に関して多くの利点を提供する：
・必要な技術装置の複雑さがはるかに少ない
・したがって、本発明の方法による製造コストが著しく低い、
・より簡単な方法による再現性が向上する（失敗の可能性が低い）
・結晶形を得るために必要な時間が大幅に短縮される。

本発明はまた、本発明の方法の生成物に関する。したがって、粉末Ｘ線回折によって決定された以下の結晶学値：
ｄ値：１１．４；１１．２；６．９；６．８；６．４；５．６；３．６；３．５；３．５；３．３；３．２および
２θ値：７．８；７．９；１２．８；１３．０；１３．９；１５．７；２４．９；２５．７；２５．７；２７．２；２７．５
によって特徴付けられる、本発明による方法によって製造された、５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形が開示される。

ルミノールの分析用途は、生物科学または物質科学のいずれかにおいて広範囲に存在する。ほとんどの場合、酸化によるルミノールの化学発光は、検出ツールとして用いられ、場合によってはその蛍光も用いられる。特に、少量の物質を検出しなければならない場合、超高感度検出法が必要である。このような超高感度法は、検出剤の厳密に規定された量および構造、ならびに信頼性が高く再現性のある製造方法を必要とする。したがって、特にこれらの方法では、市販の形態の代わりに、ルミノールの相純粋な結晶形を使用することが好ましい。Ｋｈａｎら（２０１５，Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １７３，ｐｐ．３３３−３５５）では、ルミノールを検出剤として使用する現在の分析方法の包括的な概要が示されている。それは、臨床検査、臨床研究、イムノアッセイ、腫瘍学、核酸アッセイ、レポーター遺伝子ベースのアッセイ、特定の細胞または分子の局在化のための細胞化学発光、タンパク質定量化、環境モニタリング、Ｈｇ^２＋およびＣｕ^２＋の検出および定量化、法医学、ＤＮＡ検出、病院環境および医薬品分析における血液検出、例えばフローインジェクション、薬物追跡、および活性薬剤の薬物動態学におけるバイオセンサーとしての使用としてこのような分野に及ぶ。

これらの全ての分野において、本発明の方法により製造されたルミノールの結晶形を使用することができる。

したがって、本発明はまた、検出剤としての使用のための、本発明による方法によって製造される前記結晶形ルミノールの使用に関する。

特に好ましい実施形態では、本発明の方法によって製造された結晶形ルミノールは、非水性環境で使用される検出方法に使用され、その際ルミノールは、その結晶形で直接使用することができる。例としては、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、キャピラリー電気泳動、高分子膜に固定された分子を有する試験システム、マイクロアレイベースのシステム、質量分析、電子顕微鏡、またはガラス炭素電極上のルミノールの陰極電気化学発光（ＥＣＬ）（Ｈａｇｈｉｇｈｉ ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １５４，２５９−２６５を参照されたい）である。

さらに特に好ましい分析法としては、水または低級アルコール中で適度に強いアルカリ性プロトン性溶媒（ｐＨ８〜１１）においてＤＭＳＯを使用する検出アッセイでの使用が挙げられ、中性ルミノールはその中に容易に溶解することができる。

さらに、特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｐａｘ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｂｌｏｏｄｓｔａｉｎ Ｐａｔｔｅｒｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ ２２０５，ｐｐ．１１−１５で概説されている、法医学目的で使用するための、本発明の方法によって製造された前記結晶形ルミノールの使用にも関する。

相純粋なルミノール結晶のための最も重要な応用分野の１つは医薬品用途である。一般に、医薬としての活性薬剤は、医薬として許容される剤形の形態で患者に投与される。したがって、本出願はまた、粉末Ｘ線回折によって決定された以下の結晶学値：
ｄ値：１１．４；１１．２；６．９；６．８；６．４；５．６；３．６；３．５；３．５；３．３；３．２および
２θ値：７．８；７．９；１２．８；１３．０；１３．９；１５．７；２４．９；２５．７；２５．７；２７．２；２７．５
によって特徴付けられる、本発明による方法によって製造された５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形、
ならびに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤、
を含む医薬組成物を指す。

「医薬組成物」という用語は、本発明によれば、本発明による少なくとも１種の本発明の活性薬剤の薬学的に適切な用量および剤形、および少なくとも１種の適切な医薬として許容される賦形剤または担体物質、ならびに場合により少なくとも１種の最新技術において公知のさらなる医薬品を意味する。

用語「賦形剤」は、この出願において、本発明によるルミノールの結晶形の他の、医薬組成物の各成分を記載するために使用される。適切な賦形剤の選択は、剤形および用量ならびに賦形剤自体による組成物の溶解性および安定性への影響などの様々な要因に依存する。

「作用」という用語は、個々の薬剤の固有の具体的作用様式を表す。

本発明による少なくとも１種の活性薬剤に関する「効果」および「治療効果」という用語は、少なくとも１種の活性薬剤が投与されている生物に必然的に起こる有益な結果を指す。

適用に関して、「治療有効用量」は、本発明による少なくとも１種の活性薬剤の十分な用量が、このような治療を必要とする生物または患者に投与されることを意味する。

本発明の少なくとも１種の医薬品と最先端技術の少なくとも１種の医薬品との「共投与」、「併用投与」または「同時投与」という用語は、同時、または互いに近い時点での前述の薬剤の投与、ならびに一貫した実験の中の異なる時間での前記薬剤の投与を含む。前記薬剤の投与の経時的順序は、これらの用語によって制限されない。当業者であれば、記載された投与を、彼の知識および経験から経時的または局所的順序に関して推測することは困難ではないと思われる。

用語「生物」は、あらゆる動物、特に脊椎動物、特に霊長類、および最も好ましくはヒトを指す。適用の点で「患者」は、定義可能で診断可能な疾患に罹っているか、またはその素因を有し、予防または治療の目的で適切な活性薬剤が投与される生物である。

この出願の意味において、「医学」または「医学の」という用語は人間医学を指し、獣医学も同様に指す。

「予防」、「治療」および「療法」という用語は、本発明による少なくとも１種の適切な活性薬剤を、単独、または当技術分野で公知の少なくとも１種のさらなる医薬品と組み合わせて、特定の疾患の発症を予防するため、症状を抑制および軽減するため、または個々の疾患の治癒過程を開始させるために生物に投与することを含む。

本発明による使用のための化合物の医薬製剤は、任意の適切な方法、例えば経口（頬側および舌下を含む）、直腸内、膣内、鼻内、吸入器、歯槽、局所的（頬側、舌下、結膜または経皮的を含む）、または非経口的（腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内または皮内を含む）により投与することができる。

製剤は、活性薬剤を少なくとも１種の担体または賦形剤と組み合わせることによって、医薬分野で公知の任意の方法によって製造することができる。

したがって、本出願はまた、本発明の方法によって製造されたルミノールの結晶形および少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含有する医薬組成物を指し、前記少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤は、担体、結合剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、着色剤、緩衝液、保存剤、可溶化剤、乳化剤、浸透増強剤、酸化防止剤、希釈剤、ｐＨ調節剤、加脂溶液（ｆａｔｉｑｕｏｒ）、溶媒、増稠剤（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、ハイドロトロープ剤（ｈｙｄｒｏｔｏｐｅ）、甘味料、酸味料、増粘剤、香味物質、および芳香物質を含む群から選択される。

適格な担体は、当技術分野において公知の全ての担体およびこれらの組合せである。固体剤形では、例えば、植物および動物脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルカム、酸化亜鉛、または前記物質の混合物であり得る。液体剤形およびエマルジョンについては、適切な担体は、例えば、溶媒、可溶化剤、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、綿実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチルグリコール、ソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、または前述の物質の混合物である。本発明による懸濁液は、希釈剤（例えば水、エタノールまたはプロピレングリコール）、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、ベントナイト、寒天、トラガカントなどの当技術分野で公知の担体を使用することができる。

経口剤形に適した医薬製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠または丸剤などの個別単位；散剤または顆粒；ジュース、シロップ、ドロップ、茶、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用のフォームもしくはムース；またはローション中水中油または油中水として投与することができる。

例えば、錠剤またはカプセルのような経口剤形では、活性薬剤は、エタノール、グリセリンまたは水のような経口の非毒性かつ医薬として許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適切に小さな粒子サイズに粉砕し、同様の方法で粉砕された医薬品担体、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物と混合することによって製造される。フレーバー、保存剤、分散剤または着色剤もまた存在してよい。

カプセルは、前記のように粉末混合物を製造し、それを成形ゼラチンカバーに充填することによって製造することができる。高度に分散したシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールのような流動化剤および滑沢剤を固体として粉末混合物に添加することができる。カプセル摂取後の薬物の利用可能性を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を同様に添加することができる。さらに、望ましいか、または必要であれば、適切な結合剤および／または着色剤を混合物に添加することができる。

結合剤という用語は、粉末を結合するか、またはそれらを互いに接着し、顆粒形成によってそれらを凝集させる物質を指す。それらは製剤の「接着剤」として役立つ。結合剤は、提供される希釈剤または充填剤の凝集力を増加させる。

適切な結合剤は、小麦、トウモロコシ、米またはジャガイモ由来のデンプン、ゼラチン、グルコース、スクロースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、コーン由来の甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの天然および合成ガム、ワックス等である。組成物中の結合剤のパーセンテージは、１〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量％、より好ましくは３〜１０重量％、最も好ましくは３〜６重量％の範囲であり得る。

滑沢剤という用語は、錠剤、顆粒などのプレス成形型または出口ノズルからの放出を容易にするために、剤形に添加される物質を指す。それらは摩擦または磨耗を減少させる。滑沢剤は、顆粒の表面上、およびそれらとプレス金型の部品との間に存在しなければならないので、通常プレスの直前に添加される。組成物中の滑沢剤の量は、０．０５〜１５重量％、好ましくは０．２〜５重量％、より好ましくは０．３〜３重量％、最も好ましくは０．３〜１．５重量％の間で変動し得る。

適切な滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような金属ステアレート、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ホウ酸、高融点ワックス、ポリエチレングリコールなどである。

流動化剤は、各薬剤の焼成を防止し、流動が滑らかで一定であるように造粒物の流動特性を改善する材料である。

適切な流動化剤としては、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、デンプンおよびタルクが挙げられる。組成物中の流動化剤の量は、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜７重量％、より好ましくは０．２〜５重量％、最も好ましくは０．５〜２重量％の間で変動し得る。

崩壊剤という用語は、それらの崩壊を容易にするために組成物に添加される物質を指す。

適切な崩壊剤は、デンプン、カルボキシメチルデンプンなどの冷水水溶性デンプン、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムなどの架橋微結晶性セルロース、グアー、寒天、カラヤ（インディアントラガカント）、ローカストビーンガム、トラガカントなどの天然および合成ガム、ベントナイトなどの粘土、キサンタンガム、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、例えばデンプン、セルロース誘導体、アルギン酸塩、多糖類、デキストランおよび架橋ポリビニルピロリドンにより支持される水分膨張の起泡性組成物を含む群から選択される。組成物中の崩壊剤の量は、１〜４０重量％、好ましくは３〜２０重量％、最も好ましくは５〜１０重量％の間で変動し得る。

着色料は、組成物または剤形に着色を付与する賦形剤である。これらの賦形剤は、食品着色剤であり得る。それらは、粘土または酸化アルミニウムのような適切な吸着手段に吸着させることができる。着色剤の量は、組成物の０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜６重量％、より好ましくは０．１〜４重量％、最も好ましくは０．１〜１重量％の間で変動し得る。

適切な食品着色剤は、クルクミン、リボフラビン、リボフラビン−５’−リン酸、タートラジン、アルカンニン（ａｌｋａｎｉｎ）、キノリオンイエローＷＳ、ファストイエローＡＢ、リボフラビン−５’−リン酸ナトリウム、黄色２Ｇ、サンセットイエローＦＣＦ、オレンジＧＧＮ、コチニール、カルミン酸、シトラスレッド２、カルモイシン、アマランサス、ポンソー４Ｒ、ポンソーＳＸ、ポンソー６Ｒ、エリスロシン、レッド２Ｇ、アリューラレッドＡＣ、インダスレンブルーＲＳ、パテントブルーＶ、インジゴカルミン、ブリリアントブルーＦＣＦ、クロロフィルおよびクロロフィリン、クロロフィルおよびクロロフィリンの銅錯体、緑色Ｓ、ファストグリーンＦＣＦ、プレーンカラメル、腐食性亜硫酸カラメル（Ｃａｕｓｔｉｃ ｓｕｌｐｈｉｔｅ ｃａｒａｍｅｌ）、アンモニアカラメル、亜硫酸アンモニアカラメル、黒色ＰＮ、カーボンブラック、植物性炭素、ブラウンＦＫ、ブラウンＨＴ、アルファ−カロチン、ベータ−カロチン、ガンマ−カロチン、アナトー、ビキシン、ノルビキシン、パプリカオレオレジン、カプサンチン、カプソルビン、リコピン、ベータ−アポ−８−カロテナール、ベータ−アポ−８’−カロテン酸のエチルエステル、フラボキサンチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ルビキサンチン、ビオラキサンチン、ロドキサンチン、カンタキサンチン、ゼアキサンチン、シトラキサンチン、アスタキサンチン、ベタニン、アントシアニン、サフラン、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、水酸化鉄、アルミニウム、銀、金、色素ルビン、タンニン、オルセイン、グルコン酸鉄、および乳酸第一鉄である。

錠剤は、粉末混合物を製造、顆粒化または乾式加圧し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物を錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を前述の希釈剤または基剤と混合し、場合によってはカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって製造される。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤で濡らし、それをふるいに通すことによって造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、不均一な形状の塊を生じさせ、粉砕して顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤成形型への粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって滑沢させることができる。滑沢化された混合物を次に圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせてもよく、次いで、直接的に圧縮して、造粒工程または乾式プレス工程を実施することなく錠剤を得ることができる。

液体剤形は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。例としては、非経口注射用の水および水／プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用の甘味料または乳白剤の添加である。液体剤形としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げることができる。

さらに、緩衝液または緩衝溶液が、液体製剤、特に医薬液体製剤にとって好ましい。緩衝液、緩衝系および緩衝溶液、特に水溶液という用語は、酸または塩基の添加による、または溶媒での希釈によるｐＨ変化に抵抗する系の能力を指す。好ましい緩衝系はギ酸塩、乳酸塩、安息香酸、シュウ酸塩、フマル酸塩、アニリン、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、グルタミン酸緩衝液、リン酸緩衝液、コハク酸塩、ピリジン、フタル酸塩、ヒスチジン、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、マレイン酸、カコジル酸（砒酸ジメチル）、炭酸、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）イミノ二酢酸、ＰＩＰＥＳ（４−ピペラジン−ビス−エタンスルホン酸）、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン（１，３−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ（ｍｅｈｙｌａｍｉｎｏｌ）］プロパン）、エチレンジアミン、ＡＣＥＳ（２−［（アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）、イミダゾール、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ（ｍｏｒｐｈｉｎｏ））−プロパンスルホン酸、マロン酸ジエチル、ＴＥＳ（２−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノエタンスルホン酸、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）、ならびに３．８から７．７の間のｐＫａを有する他の緩衝液からなる群から選択することができる。

酢酸緩衝液などの炭酸緩衝液、フマル酸、酒石酸、フタル酸などのジカルボン酸緩衝液、クエン酸などのトリカルボン酸緩衝液が好ましい。

好ましい緩衝液のさらなる群は、無機緩衝液、例えば硫酸塩水酸化物、ホウ酸塩水酸化物、炭酸塩水酸化物、シュウ酸塩水酸化物、水酸化カルシウムおよびリン酸緩衝液である。好ましい緩衝液の別の群は、イミダゾール、ジエチレンジアミンおよびピペラジンなどの窒素含有緩衝液（ｐｕｆｆｅｒ）である。さらに好ましいものは、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ＰＩＰＥＳ、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−プロパンスルホン酸（ＥＥＰＳ）、４−モルホリノ−プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）およびＮ、Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）などのスルホン酸緩衝液である。好ましい緩衝液の別の群は、グリシン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）グリシンおよびＮ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン（トリシン）である。さらに好ましいものは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、Ν，Ν，Ν−トリメチルリジン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシ−リジン、ｏ−ホスホセリン、γ−カルボキシグルタミン酸、ε−Ｎ−アセチルリジン、ω−Ｎ−メチルアルギニン、シトルリン、オルニチンおよびそれらの誘導体などのアミノ酸緩衝液である。

液体剤形用の保存剤または補足物質を、必要に応じて使用することができる。これらは、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カルシウム、メチルパラベン、エチルパラベン、メチルエチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸カルシウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ヘプチル、パラ−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラ−ヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコール、クレゾール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、チオメルサール（２−（エチル水銀チオ）安息香酸ナトリウム）、二酸化硫黄、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸水素カルシウム、亜硫酸水素カリウム、ビフェニル、オルトフェニルフェノール、オルトフェニルフェノールナトリウム、チアベンダゾール、ナイシン、ナタマイシン、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸カルシウム、ヘキサミン、ホルムアルデヒド、二炭酸ジメチル、亜硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム、酢酸アンモニウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、乳酸、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、プロピオン酸カリウム、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム、二酸化炭素、リンゴ酸、フマル酸、リゾチーム、硫酸銅（ＩＩ）、塩素、二酸化塩素、および当業者に公知の他の適切な物質または組成物を含む群から選択することができる。

特に好ましい医薬組成物は、吸入または静脈内注射による投与に適した凍結乾燥物（フリーズドライ製剤）である。その製造のために、本発明による使用のための化合物を４〜５％マンニトール溶液に可溶化し、この溶液を凍結乾燥する。マンニトール溶液は、前述したように、適切な緩衝溶液中で調製することができる。適切な凍結／乾燥保護剤（さらに充填剤または安定剤）のさらなる例は、チオール非含有アルブミン、免疫グロブリン、ポリアルキレンオキシド（例えば、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール）、トレハロース、グルコース、スクロース、ソルビトール、デキストラン、マルトース、ラフィノース、スタキオースおよび他の単糖類である。マンニトールが好ましい。それらは、当業者に公知の通常の量で凍結乾燥プロセスに使用することができる。

本発明による使用のための化合物を含有する坐薬の剤形の製造のために、低融点ワックスならびに脂肪酸グリセリド、例えばカカオ脂の混合物を最初に溶融し、次に５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオンを撹拌または他の混合方法で均質に分散させる。溶融した均質な混合物を適当な型に移し、次いで固化するまで冷却する。

本発明による使用のための化合物を含有する局所適用には、クリーム、エマルジョン、ローション、ゲル、ヒドロゲル、ペースト、粉末、軟膏、塗布薬、フィルム、リポソーム、皮膚パッチ、経皮パッチ、経皮スプレーまたは懸濁液が適している。

界面活性可溶化剤（可溶化剤）として適切なものは、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエステル、ポリエチルプロピレングリコールコポリマー、シクロデキストリン、例えばα−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリン、グリセリルモノステアレート、例えばＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（ＢＡＳＦ社のＭａｃｒｏｇｏｌ−１５−ヒドロキシステアレート、ＰＥＧ６６０−１５ヒドロキシステアレート）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセリド、ポリビニルアルコール、ドデシル硫酸ナトリウム、（アニオン性）グリセリルモノオレートなどである。

乳化剤は、例えば、以下のアニオン性および非イオン性乳化剤から選択することができる：アニオン性乳化剤ワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ステアリン酸、オレイン酸、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、２〜６０モルのエチレンオキシドのヒマシ油への付加生成物および／または硬化ヒマシ油、ウールワックス油（ラノリン）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｎｅ）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｎｅ）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｎｅ）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｎｅ）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｎｅ）ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｅｎｅ）ステアレート、ポリビニルアルコール、メタ酒石酸、酒石酸カルシウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、プロパン−１，２−ジオールアルギンネート、カラギーナン、加工ユーケマ藻類、ローカストビーンガム、トラガカント、アカシアゴム、カラヤゴム、ゲランガム、ガティガム、グルコマンナン、ペクチン、アミド化ペクチン、アンモニウムフォスファチド、臭素化植物油、スクロース酢酸イソブチル、ウッドロジンのグリセロールエステル、リン酸二ナトリウム、二リン酸三ナトリウム、二リン酸四ナトリウム、二リン酸二カルシウム、二リン酸二水素カルシウム、三リン酸ナトリウム、三リン酸五カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウムカルシウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸アンモニウム、ベータシクロデキストリン、粉末セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルヒドロキシエチルセルロース、クロスカルメロース、酵素加水分解カルボキシメチルセルロース、脂肪酸のモノ−およびジグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドの酢酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドの乳酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドの酒石酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドのモノ−およびジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドの酢酸および酒石酸混合エステル、サクシニル化モノグリセリド、脂肪酸のスクロースエステル、スクロースグリセリド、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリリシノール酸ポリグリセロール、脂肪酸のプロパン−１，２−ジオールエステル、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、グリセロールおよびプロパン−１のラクチル化脂肪酸エステル、脂肪酸のモノ−およびジグリセリドと相互作用する熱酸化大豆油、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ステアロイル−２−乳酸ナトリウム、ステアロイル−２−乳酸カルシウム、酒石酸ステアリル、クエン酸ステアリル、フマル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｏｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、フマル酸ステアリルカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒｏｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、エトキシル化モノ−およびジグリセリド、メチルグルコシド−ココナッツ油エステル、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート、ポリリン酸カルシウムナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸アンモニウム、コール酸、コリン塩、グリセロール架橋デンプン、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、アセチル化酸化デンプン。

グリセリンモノオレエート、ステアリン酸、リン脂質、例えばレシチンが好ましい。

適切なトリグリセリドは、中鎖および高分子トリグリセリドである。中鎖トリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドのような、わずか６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセリンエステルである。高分子トリグリセリドは、長鎖脂肪酸を有するグリセリン脂肪酸エステル、例えば、いくつかの天然脂肪から抽出されたトリグリセリド混合物である。中鎖トリグリセリド、特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが好ましい。

浸透増強剤は、多くの場合、局所剤形で使用される。適切な浸透増強剤としては、当業者に公知の全ての医薬として許容される浸透増強剤、例えば、限定するものではないが、ラウロカプラン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアゾン；ジメチルスルホキシド、ＤＭＡＣ、ＤＭＦなどのスルホキシド；２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのピロリドン；エタノール、１，２−プロパンジオールまたはデカノールなどのアルコール；プロピレングリコール、ジエチレングリコール、テトラエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸、ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸などの脂肪酸；ポリオキシエチレン−２−オレイルエーテル、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテルなどの非イオン性（ｎｏｎｉｃ）界面活性剤；テルペン；テルペノイド；オキサゾリジノン；尿素；セラミド類似体、アゾン類似体、メントール誘導体、エーテル化誘導体、エステル化誘導体、トランスカルバム、カルバメート塩、ＴＸＡ誘導体、ＤＤＡＩＰ（ドデシル２−（ジメチルアミノ）プロパノエート）、ＤＤＡＫ、天然エッセンシャルオイル（全てＣｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ａｓｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ．９，５１−６４に列挙されている）；クエン酸トリエチルなどのクエン酸エステル；ハイドロホビンポリペプチド；α−ビサボロール；ジメチルイソソルビド（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ（登録商標）ＤＭＩ）；エトキシジグリコールが挙げられる。１，２−プロパンジオールが好ましい。

局所適用に適した保存剤の典型的な例は、例えば、安息香酸ベンジル、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、Ｎ−セチル−Ｎ−Ｎ−トリメチルアンモニウムブロミド（Ｃｅｔｒｉｍｉｄ、Ｍｅｒｃｋ）、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、イミド尿素（ｉｍｉｕｄｕｒｅａ）、パラベン、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸またはチオメルサール（メチル水銀チオサリチレートナトリウム）である。

メチルパラベン、プロピルパラベン、ならびにメチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムが好ましい。

酸化防止剤の添加は、局所剤形において特に好ましい。酸化防止剤の適切な例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、α−トコフェロール、アスコルビン酸、マレイン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルオール（ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｏｌ）、フマル酸または没食子酸プロピルが挙げられる。メタ重亜硫酸ナトリウムの使用が好ましい。

局所剤形のための適切なｐＨ調節剤は、例えば、水酸化ナトリウム、塩酸、緩衝液、例えば、リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムである。

クリーム調製物はまた、流動特性を改善するための他の賦形剤および添加剤、例えば、加脂溶液、溶媒、増稠剤またはハイドロトロープ剤（ｈｙｄｒｏｔｏｐｅ）を含有してもよい。本明細書では、同じ群の添加剤または賦形剤からの単一物質だけでなく、いくつかの物質が混合物中に存在してもよい。

適切な加脂溶液は、例えば、オレイン酸デシルエステル、水和ヒマシ油、軽質鉱物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムである。

適切な溶媒は、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、大豆油、オレイン酸エチル、グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールである。

増稠剤は、例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、水和ヒマシ油、微結晶性ワックス、非イオン性乳化剤ワックス、ミツロウ、パラフィンまたはステアリルアルコールである。

適切なハイドロトロープ剤（ｈｙｄｒｏｔｏｐｅ）は、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール、またはグリセリンなどのポリオールである。

本発明による調製物は、添加剤をさらに含んでもよい。それらは、好ましくは芳香物質および香味物質、特に精油、ビタミン、ならびに糖、砂糖代替物、栄養甘味料、酸味料、水などの可溶化剤、グリコール、グリセリン、増粘剤、甘味料、着色剤もしくは保存剤またはこれらの組合せからから選択されるガレヌス賦形剤がまた、ガレヌス剤形に応じて選択される。

適切な芳香物質および香味物質は、この目的のために使用することができ、とりわけ精油を含む。一般に、この用語は、それぞれの特徴的な臭いを有する植物または植物の一部からの揮発性抽出物を指す。それらは水蒸気蒸留によって植物または植物の一部から抽出することができる。

例としては、精油、それぞれ、セイジ、クローブ、カモミール、アニス、スターアニス、タイム、ティーツリー、ペパーミント、ミントオイル、メントール、シネオール、ユーカリオイル、マンゴー、イチジク、ラベンダーオイル、カモミールの花、松葉、イトスギ、オレンジ、シタン、プラム、カラント、チェリー、カバノキの葉、シナモン、ライム、グレープフルーツ、タンジェリン、セイヨウネズ、カノコソウ、レモンバーム、レモングラス、パルマローザ、クランベリー、ザクロ、ローズマリー、ショウガ、パイナップル、グアバ、エキナセア、ツタの葉抽出物、ブルーベリー、カキ、メロンなど、またはこれらの混合物ならびにメントール、ペパーミントおよびスターアニスオイル、またはメントールおよびチェリーフレーバーの混合物由来の芳香物質。

これらの芳香物質または香味物質は、総組成物に対して０．０００１〜１０重量％（特に組成物中）、好ましくは０．００１〜６重量％、より好ましくは０．００１〜４重量％、最も好ましくは０．０１〜１重量％の範囲で含まれ得る。適用または単一事例に関連して、異なる量を使用することが有利な場合があり得る。

本発明の主題はまた、経口投与製剤、凍結乾燥物としての製剤、液体製剤、または局所製剤の製造に使用するための、場合により前述の活性薬剤と組み合わせる、本発明による方法により製造されるルミノールの結晶形である。

前述の製剤および医薬組成物は、本発明による方法によって製造されたルミノールの結晶形に加えて、少なくとも１種のさらなる活性薬剤を含有することができる。

この少なくとも１種のさらなる活性薬剤は、ステロイド系および非ステロイド系の抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗凝固剤、血小板凝集阻害剤、筋弛緩剤、強壮剤および同化剤を含む群から選択することができる。このような活性薬剤の組合せは、このような投与を必要とするヒトにおいて、予防目的および／または治療目的で使用することができる。

ステロイド系抗炎症剤の適切な例としては、コルチコステロイド、グルココルチコイド、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デルタゾン、トリアムシノロン、ピバル酸チキソコルトール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｃｏｎｉｄｅ）、フルオシノロン、ハルシノニド、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオロコルトロン、ピバリン酸フルオロコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポネート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプレート、シクレソニド、フルニソリド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンが挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）の適切な例としては、アセチルサリチル酸、サリチル酸およびサリチル酸塩、パラセタモール（アセトアミノフェン）、サルサラート、ジフルニサル、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシキカム、ロルノキシカム、イソキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナミン酸、トルフェナミン酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、クロニキシン、リコフェロン、Ｈ−ハルパジド、フルニキシン、チアプロフェン酸が挙げられる。

免疫調節剤（ＩＭＩＤ）の適切な例は、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイドおよびアプレミラストが挙げられる。

抗ウイルス剤の適切な例としては、アンクリビロック、アプラビロック、セニクリビロック、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、イドクスウリジン、アシクロビル、ブリブジン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ソリブジン、バラシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ソホスブビル（ｓｏｆｏｓｂｕｓｖｉｒ）、ホスカルネット、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎｅ）、タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎｅ）、フィリブビル、ネスブビル、テゴブビル、フォスデビリン、ファビピラビル、メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）、アスナプレビル、バラピラビル、ボセプレビル、シルプレビル、ダノプレビル、ダクラタスビル、ナルラプレビル、テラプレビル、シメプレビル、バニプレビル、ルピントリビル、ホミビルセン、アメナメビル、アリスポリビル、ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔｅ）、レテルモビル、ラニナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルが挙げられる。

免疫刺激剤の適切な例としては、インターフェロン（α−、β−、γ−、τ−インターフェロン）、インターロイキン、ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＩＧＦ、ＴＨＦ、レバミゾール、ジメプラノール、イノシンが挙げられる。

免疫抑制剤の適切な例は、前述したようなグルココルチコイドの群；（シクロホスファミドなどの）アルキル化剤などの細胞分裂阻害剤、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、レフルノミドなどの代謝拮抗剤、タンパク質合成阻害剤、およびダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシンおよびミトラマイシンなどの特定の抗生物質、ミトキサントロンなどのインターカレート剤；ムロモナブ−ＣＤ３、リツキシマブ、ウステキヌマブ、アレムツズマブ、ナタリズマブ、バシリキシマブおよびダクリズマブなどの抗体；シクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムスなどのイムノフィリンに作用する薬剤；ならびにβ−インターフェロン、γ−インターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、例えばインフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブなどの分類されていない免疫抑制剤；またはクルクミン、カテキン、ミコフェノール酸、フィンゴリモド、ミリオシンおよびフマル酸ジメチルエステルが挙げられる。

抗生物質の適切な例としては、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、セファロスポリン、アズトレオナム、ペニシリンＧおよびペニシリンＶなどのペニシリン、ピペラシリン、メズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、スルタミシリン、ホスホマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、バシトラシン、コリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎｅ）、グラミシジン、ポリミキシンＢ、チロトリシン、テイクソバクチン、ホスミドマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、クロラムフェニコール、フシジン酸（ｆｕｓｉｄｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、セスロマイシン、ナルボマイシン、テリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、ダルホプリスチン、キヌプリスチン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、リネゾリド、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、チゲサイクリン、ノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、メトロニダゾール、チニダゾール、アミノクマリン（ａｍｉｎｏｃｕｍａｒｉｎｅ）、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌ）、スルファサラジン、ピリメタミン、トリメトプリム、およびリファンピシンが挙げられる。

抗感染剤は、細菌性、ウイルス性、真菌性、原虫性および虫感染症の治療に用いられる化合物の総称であり、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤および駆虫剤を含む。

筋弛緩剤の適切な例としては、テルクロニウム、１−エチルカルバモイル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン、メタキサロン、メトカルバモール、メプロバメート、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン（ｃｈｌｏｒｚｏｘａｎｚｏｎｅ）、シクロベンザプリン、ダントロレン、ジアゼパム、オルフェナドリン、キニーネ、ロクロニウム、サクシニルコリン、デカメトニウム、パンクロニウム、ベクロニウム（ｖｅｒｕｒｏｎｉｕｍ）、ラパクロニウム、ダクロニウム、デュアドル（ｄｕａｄｏｒ）、マルエチン（ｍａｌｏｕｅｔｉｎｅ）、ジピランジウム、ピペクロニウム、カンドニウム、ＨＳ−３４２、アトラクリウム、ミバクリウム、ドキサクリウム、ｄ−ツボクラリン、ジメチルツボクラリン、ガラミン、アルクロニウム、アナトルキソニウム（ａｎａｔｒｕｘｏｎｉｕｍ）、ジアドニウム、ファザジニウム、トロペニウム（ｔｒｏｐｅｉｎｉｕｍ）、シサトラクリウム（ｃｉｓａｔｒｕｃｕｒｉｕｍ）が挙げられる。

抗真菌剤の適切な例としては、アバファンギン、アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン（ｎａｆｉｔｉｆｉｎｅ）、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸、クリスタルバイオレット、ペルーバームが挙げられる。

抗原虫剤の適切な例としては、メトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾール、アトバコン、クリオキノール（ｃｌｉｏｑｕｉｎｏｌｅ）、クロルキナルドール（ｃｈｌｏｒｑｕｉｎａｌｄｏｌｅ）、エメチン、イセチオン酸ペンタミジン、エフロルニチン、ニトロフラール、ハロフジノン、ミルテホシン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メパクリン、プリマキン、アモジアキン、パマキン、ピペラキン、プログアニル、パモ酸シクログアニル（ｃｙｃｌｏｈｕｎａｉｌ ｅｍｂｏｎａｔｅ）、キニーネ、メフロキン、ピリメタミン、アーテメータ（ａｒｔｍｅｔｈｅｒ）、アルテミシニン、アーテスネート、ジヒドロアルテミシニン、ハロファントリン、ルメファントリン、スルファドキシンが挙げられる。

駆虫剤の適切な例としては、メベンダゾール、プラジカンテル、アルベンダゾール、ジエチルカルバマジン、フルベンダゾール、イベルメクチン、レバミソール、メトリホネート、ニクロサミド、オキシクロザニド、オキサムニキン、オキサンテル、ピペラジン、ピランテル、パモ酸ピランテル、モネパンテル（ｍｏｎｏｐａｎｔｅｌ）、デルクアンテル、硫酸ペレチエリン、ピルビニウム、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、トリクラベンダゾール、アバメクチン、スラミン、エモデプシド、パモ酸ピルビニウム、アミノアセトニトリルが挙げられる。

局所麻酔剤の適切な例としては、リドカイン、リグノカイン、メントール、アルチカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン、ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン、アメトカイン、シンコカイン、ジブカイン、エチドカイン、エトポシド、エトポシド、レボブピバカイン、メピバカイン（ｍｅｐｌａｖａｃａｉｎｅ）、プリロカイン、トリメカイン、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、テトロドトキシン、オイゲノールが挙げられる。

鎮痛剤の適切な例としては、上記のＮＳＡＩＤ；オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、フェンタニル、メサドン、オキシコドン、カルフェンタニル（ｃａｒｆｅｎｔａｎｙｌ）、ジヒドロエトロフィン、オーメフェンタニル、エトロフィン、スフェンタニル、レミフェンタニル、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ヒドロモルホン、レボメタドン、ヒドロコドン、パントラミド（ｐｉｎｔｒａｍｉｄｅ）、ナルブフィン、タペンタドール、ペンタゾシン、ジヒドロコデイン、コデイン、ペチジン、トラマドール、チリジン、メプタジノール、ナロキソン、ナルトレキソン、ジプレノルフィン、ロペラミド、アポモルフィン；エピバチジン；スコポラミン；ジコニチド；カンナビノイド、例えばテトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、マリノール；フルピルチン；ケタミンおよび上記に列挙した局所麻酔剤が挙げられる。

抗凝固剤の適切な例としては、ヘパリン、フェンプロクーモン（Ｍａｒｃｕｍａｒ）およびワルファリンなどのクマリン、アピキサバン、リバロキサバン、エドキサバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、クエン酸塩、ＥＤＴＡ、フォンダパリヌクス、アルガトロバン、オタミキサバンが挙げられる。

血小板凝集阻害剤の適切な例としては、アブシキシマブ、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、クロピドグレル、エプチフィバチド、イロメジン、プロスタサイクリン、プラスグレル、チカグレロール、チクロピジン、チロフィバンが挙げられる。

強壮剤は、身体を強化し、緊張活動を増強し、または生理学的機能を回復させる活性薬剤の総称である。それらは、植物または動物由来のものであってもよい。

同化剤は、同化性代謝および細胞性コラーゲン足場の強化を支持することができる。しかし、これらの物質をスポーツやボディービルのドーピングに広く乱用することが知られている。したがって、本発明の方法によって生成されたルミノールの結晶形との組合せは、これがそれぞれの国内法の範囲内にある場合にのみ推奨される。

本出願はまた、本発明の方法に従って生成されたルミノールの結晶形と、少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬における予防的または治療的使用のための医薬組成物を指す。

当業者は、前述の活性薬剤の標準的な療法に精通していると思われる。前述の活性薬剤または活性薬剤の組合せのそれぞれの剤形および用量は、組合せ活性薬剤および／またはルミノール酸ナトリウムについて既に確立されている標準的な療法に基づいていることが好ましい。

特に好ましい実施形態では、医薬における予防的または治療的使用のための前記医薬組成物は、局所的に投与される。特に好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、炎症性または自己免疫性の皮膚疾患または呼吸器疾患の予防または治療に使用するためのものである。

ほとんどの皮膚疾患は、炎症性の背景を有するか、または他の症状の中で少なくとも炎症性の要素を示す。皮膚疾患の総合的な資料は、ＩＣＤ−１０第１２章に示されている。その中で、皮膚疾患は、以下の群に分類される：皮膚の感染症；水疱性疾患；皮膚炎および湿疹；丘疹鱗屑性障害；蕁麻疹および紅斑；皮膚の放射線関連障害；皮膚付属器の障害；皮膚の他の障害。

特に重要な炎症性皮膚疾患のサブグループは自己免疫性皮膚疾患である。このような自己免疫性皮膚疾患または皮膚症状を示す自己免疫要素を有する疾患の例は、限定するものではないが、皮膚筋炎、ベーチェット病、ベーチェット病ブドウ膜炎、特発性血小板減少性紫斑病、乾癬、乾癬性関節炎、白斑、前部ブドウ膜炎、辺縁潰瘍性角膜炎、水疱性類天疱瘡、慢性蕁麻疹（蕁麻疹）、デューリング病（疱疹状皮膚炎）、後天性表皮水疱症、円形脱毛症、硬化性苔癬、粘膜性苔癬、線状ＩｇＡ皮膚炎、落葉状天疱瘡、脂漏性天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ ｓｅｂｏｒｒｈｏｉｃｕｓ）、尋常性天疱瘡、ＳＡＰＨＯ症候群（滑膜炎、座瘡、膿疱症（ｐｕｓｔｕｌｉｔｉｓ）、骨増殖症、骨炎）、強皮症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、シャーガス病、反転型座瘡、シャープ症候群（Ｓｈａｒｐ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、レイノー現象、天疱瘡、類天疱瘡、内因性ブドウ膜炎、ブラウ症候群、慢性乳児神経皮膚関節症候群、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、高−ｌｇＤ症候群、マジード症候群、マックル・ウェルズ症候群、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、およびアトピー性皮膚炎である。

本発明の好ましい剤形は遅延製剤、すなわち、少なくとも１種の活性薬剤を遅延放出する製剤である。これらは、持続放出（ＳＲ）、徐放（ＥＲ、ＸＲ）または制御放出／連続放出（ＣＲ）形態としても知られている。

適切な製剤および担体は、当業者に公知である（Ｋｌｅｉｎｓｏｒｇｅ（１９９５）Ｒｅｔａｒｄｆｏｒｍｕｌｉｅｒｕｎｇｅｎ ｉｎ ｄｅｒ ｍｅｄｉｋａｍｅｎｔｏｓｅｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅ．Ｌｅｉｐｚｉｇ，Ｂａｒｔｈ ８ｔｈ ｅｄ．）。最も一般的には、活性薬剤は、アクリルまたはキチンのような不溶性物質のマトリックスに包埋されている。したがって、活性薬剤は、マトリックス中のオリフィスを通って出て行く必要がある。いくつかの製剤では、一方の面にレーザー穿孔された穴があり、その反対側に多孔質の膜がある。胃液はこの多孔質膜を攻撃し、反対側の穿孔を通して活性薬剤を流入させ、押し出す。他の製剤では、活性薬剤はマトリックス内で溶解され、これを膨潤させ、ゲルを形成する。その後、活性薬剤はゲルの細孔を通して放出される。他の例としては、胃液に耐性がある、特別にコーティングされた錠剤、カプセルケーシングの溶解後に放出される活性薬剤の遅延ペレットを含む遅延カプセル、複数単位ペレットシステム（ＭＵＰＳ）、経口浸透システム、共鳴、コアセルベーションおよびマイクロカプセル化が挙げられる。

そのような遅延製剤の使用により、薬物の放出部位およびその薬物動態を制御することができる。例えば、多くの場合、活性薬剤の剤形が腸の特定の点に達する前に溶解されないことが望ましい。腸を通る途中でｐＨが変化するので、溶解プロセスはｐＨ依存性になるように設計することもできる。バイオアベイラビリティを増大させるために腸粘膜を通る活性薬剤の吸収が促進されなければならない治療用途では、活性薬剤の塩ではなくその中性形態を使用することが好ましい場合がある。

したがって、本出願はまた、遅効性薬物として製剤化される、本発明による方法によって製造されたルミノールの結晶形を含有する医薬組成物を指す。

さらに別の好ましい実施形態は、エアロゾル（エアロゾルスプレー）としてのルミノールの製剤である。エアロゾルは、空気または他の気体中の微細な固体粒子または液滴のコロイドとして定義される。これらの粒子は、１μｍ未満の直径を有するのが好ましい。医学では、呼吸器疾患の治療または一般的な疾患の呼吸器症状の治療において、活性薬剤の吸入投与がますます普及している。

有効直径が１０ｐｍ未満のエアロゾル粒子は気管支に入る可能性があり、有効直径が２．５μｍ未満のものは肺内の気体交換領域まで到達することさえできる。したがって、いくつかのエアロゾルは有害でもあり得る望ましくない副作用を有することがあるので、直径サイズは治療すべき疾患に従って設計することができる。エアロゾルは、通常、ネブライザー、定用量吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて患者に投与される。ネブライザーは、医薬品用溶液または懸濁液からエアロゾル液滴を生成するために酸素、圧縮空気または超音波力を使用し、吸入のために患者が使用するマウスピースにそれらを向ける。ＭＤＩは、特定の量の活性薬剤をエアロゾルの短い噴出の形で肺に送達する。それらは、クロロフルオロカーボンＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２およびＣＦＣ−１４、またはＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）のような高圧ガスを使用する。これらのエアロゾル由来の活性薬剤の浸透およびバイオアベイラビリティは、リン脂質の使用によって増加させることができる。それらは肺胞内の空気−水界面における表面張力を低下させ、それにより肺を拡張するのに必要な圧力を低減する。ＤＰＩは活性薬剤を乾燥粉末の形態で肺に送達する。したがって、例えば活性薬剤が水に難溶性であるか、または水溶液の安定性のような問題がある場合、それらは、活性薬剤の固体エアロゾルの投与に特に有用である。本明細書では、活性薬剤は、ＤＰＩに導入されなければならないカプセルに封入されているか、またはＤＰＩの内部に独自の形態で封入されている。患者はマウスピースを口に入れ、５〜１０秒間急激な深い吸入を行う。

エアロゾルで治療することができる炎症性または自己免疫性要素を伴う呼吸器疾患としては、嚢胞性線維症；喘息；ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；肺気腫；風邪、副鼻腔炎、扁桃炎、中耳炎、咽頭炎および喉頭炎などの上気道感染症；肺炎および結核などの下気道感染症；胸膜中皮腫、胸膜感染症、肺塞栓および結核などの胸膜腔疾患；ＣＯＰＤの後遺症としての肺動脈性高血圧、肺水腫、多発性血管炎を伴う肉芽腫症およびグッドパスチャー症候群などの肺血管疾患；塵肺症、放射線線維症、薬物誘導性気道狭窄、関節リウマチの後遺症、急性呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、結核、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、サルコイドーシスなどの拘束性肺疾患；好酸球性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肺胞蛋白症および間質性肺疾患が挙げられる。また、肺の悪性腫瘍には、炎症性要素が含まれる。

活性薬剤が肺胞を介して直接吸収されるので、多くの場合、塩の代わりに中性形態を使用することが好ましい。したがって、本出願はまた、吸入投与のためのエアロゾルとして製剤化される、本発明による方法によって製造されたルミノールの結晶形を含有する医薬組成物を指す。

最も好ましいのは、ＤＰＩを用いた本発明による投与である。また、法医学的目的のために、ルミノールをエアロゾルの形態で対象部位に噴霧することもできる。

実施例

全ての標準化学物質はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。

実施例１：市販のルミノールのＰＸＲＤ分析

１ｇの市販のルミノール（Ｍｅｒｃｋ）をＰＸＲＤにより分析した。測定は、高速高分解能シリコンストリップ検出器（ＤＥＣＴＲＩＳ Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ）を備えたＣｕＫ_α１放射線を用いたＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ回折計を使用して、透過構造で行った。サンプルをガラスキャピラリー（直径０．５ｍｍ）中に調製した。リートベルト法のための機器パラメータは、Ｓｉ標準（ｎ＝３）を適用して決定した。

結晶構造決定：ラウェ群、構造解析およびリートベルト法の指数付け、決定にＴＯＰＡＳ Ａｃａｄｅｍｉｃ（Ａ．Ａ．Ｃｏｅｌｈｏ，ＴＯＰＡＳ−Ａｃａｄｅｍｉｃ，ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０，Ｃｏｅｌｈｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｂｒｉｓｂａｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ，２００７）を用いた。
構造解析は、ルミノール分子のアミド−ヒドロキシイミン互変異性体の剛体モデルを適用して、ＴＯＰＡＳ Ａｃａｄｅｍｉｃのシミュレーテッドアニーリング法によって達成した。剛体の分子構造は、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアに実装されているＰｅｒｄｅｗ−Ｂｕｒｋｅ−Ｅｒｎｚｅｒｈｏｆ（ＰＢＥ）汎関数を用いて一般化勾配近似（ＧＧＡ）を適用するＤＭｏｌ３モジュールを使用したＤＦＴ構造最適化によって得た。

構造解析については、シミュレーテッドアニーリング実行において、６つのパラメータ：ルミノールの３つの位置パラメータおよび３つの角度パラメータが包括的に最適化された。

得られた構造モデルのリートベルト法を、ピークプロファイルを記述するためのファンンダメンタル・パラメータ・アプローチを使用して実行した。全てのヘテロ原子について結合等方性温度因子を精密化した。水素の温度因子はＵｉｓｏ＝１．２７ Å２に固定した。

Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ社から購入したルミノールを用いた実験では、定性的に同じ結果が得られた。

実施例２：ルミノールの結晶化方法

相純粋な粉末を得るために、ルミノール（１ｇ、Ｍｅｒｃｋ）を８０ｍＬのエタノール−水還流混合物（８０℃）（３：１、ｖｏｌ％：ｖｏｌ％）に溶解した。完全に溶解した後、混合物を２時間以内にゆっくりと室温まで冷却させた。微結晶粉末を吸引濾過によって回収し、室内雰囲気で１２時間乾燥させた。

得られた粉末を実施例１に記載したようにＰＸＲＤを用いて分析した。また、結晶構造決定およびリートベルト法を実施例１のように実施した（ｎ＝３）

実施例３：本発明の方法によって製造された結晶形の熱安定性

同時熱重量分析（ＴＧ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により、本発明による方法によって製造されたルミノールの結晶形の３２８±１℃までの熱安定性が証明された。さらに、固相の他の形態への変態は、結晶性化合物が熱分解するまで観察されない（図５）。

市販の５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオンのＸＲＰＤの図。上の線：Ｍｅｒｃｋから購入した５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン。下の線：ＡｐｐｌｉＣｈｅｍから購入した５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン。 上の線：本発明の方法によって生成された結晶形の５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオンのＸＲＰＤの図。下の線：実施例１のＸＲＰＤ図との差（Δ）。また、本発明の方法によって製造された５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオンの結晶形の２θ反射も示されている。 Ｐａｒａｄｉｅｓによって公表された値に従って計算された、結晶形の５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオンの分子充填の空間充填モデル。 それぞれ、上の図：ａ軸に沿って；中間の図：ｂ軸に沿って；下の図：ｃ軸に沿って。 本発明の方法によって製造された５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオンの結晶形の分子充填の空間充填モデル。 それぞれ、上の図：ａ軸に沿って；中間の図：ｂ軸に沿って；下の図：ｃ軸に沿って。 Ｐａｒａｄｉｅｓによって公表された値に従って計算された、５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオンの結晶形の分子充填の三量体積層モデル 本発明の方法によって製造された５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオンの結晶形の分子充填物の三量体積層モデル。 本発明の方法によって製造された５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオンの結晶形のＴＧ−ＤＳＣ図。上の線：ＴＧによって決定される質量損失。下の線：ＤＳＣによって決定される熱流量。

略語
ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患
Ｄ（または：ｄ） 面間隔
ＤＦＴ 離散フーリエ変換
ＤＰＩ 乾燥粉末吸入器
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＥＣＬ ルミノールの電気化学発光
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＧＭＰ 優良医薬品製造基準
ｌ／ｌｏ （ｒｅｌ）相対強度
ｌ／ｌｏ （％）相対強度％
ＩＣＤ−１０ 国際疫病分類 第１０版
ＩＭＩＤ 免疫調節剤
ｍｂａｒ ミリバール
ＭＤＩ 定用量吸入器
ｍｉｎ 分
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド系抗炎症薬
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線回折
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＴＧ 熱重量分析
Ｕｉｓｏ 等方性原子変位パラメータ
ｖ／ｖ 体積濃度
θ ブラッグ角θ
重量％ 重量パーセント

Claims (15)

1. ５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形の製造方法であって、
   以下の工程：
   ｅ）５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンを、５０〜１００℃で５：１〜１：１（ｖ／ｖ）の範囲のエタノール−水還流溶液に溶解する工程、
   ｂ）前記溶液を６０〜２４０分間かけて室温に冷却する工程、
   ｃ）沈殿した結晶生成物を分離する工程、
   ｄ）前記結晶生成物を室温で６〜４８時間かけて乾燥させる工程、および
   ｅ）任意選択で、得られた結晶形をエタノール中に１〜３回再懸濁し、撹拌し、エタノールで再洗浄し、再び乾燥させる工程、を含み、
   前記得られた結晶形が、粉末Ｘ線回折によって決定された以下の結晶学値：
   Ｄ値：１１．４；１１．２；６．９；６．８；６．４；５．６；３．６；３．５；３．５；３．３；３．２および
   ２θ値：７．８；７．９；１２．８；１３．０；１３．９；１５．７；２４．９；２５．７；２５．７；２７．２；２７．５
   によって特徴付けられる
   方法。
2. 前記得られた結晶形が０．４％以下の結晶含水量を有する、
   請求項１に記載の方法。
3. 前記エタノールが９８％以上の純度を有する、
   請求項１または２に記載の方法。
4. 以下の工程：
   ｅ）５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンをエタノール−水還流溶液（３：１、ｖ／ｖ）に８０℃で溶解する工程、
   ｆ）前記溶液を１２０分間かけて室温に冷却する工程、
   ｇ）沈殿した結晶生成物を分離する工程、および
   ｈ）前記結晶生成物を室温で１２時間乾燥させる工程、を含む、
   請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 粉末Ｘ線回折によって決定された以下の結晶学値：
   ｄ値：１１．４；１１．２；６．９；６．８；６．４；５．６；３．６；３．５；３．５；３．３；３．２および
   ２θ値：７．８；７．９；１２．８；１３．０；１３．９；１５．７；２４．９；２５．７；２５．７；２７．２；２７．５
   によって特徴付けられる、請求項１から４のいずれかに記載の方法によって製造された、
   ５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形。
6. 検出剤としての使用のための、
   請求項５に記載の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形。
7. 法医学目的で使用するための、
   請求項５に記載の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形。
8. 粉末Ｘ線図によって決定された以下の結晶学値：
   ｄ値：１１．４；１１．２；６．９；６．８；６．４；５．６；３．６；３．５；３．５；３．３；３．２および
   ２θ値：７．８；７．９；１２．８；１３．０；１３．９；１５．７；２４．９；２５．７；２５．７；２７．２；２７．５
   によって特徴付けられる、請求項１から５に記載の方法によって製造された５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形、
   ならびに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤、
   を含む
   医薬組成物。
9. 前記少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤が、担体、結合剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、着色剤、緩衝液、保存剤、可溶化剤、乳化剤、浸透増強剤、酸化防止剤、希釈剤、ｐＨ調節剤、加脂溶液（ｆａｔｉｑｕｏｒ）、溶媒、増稠剤（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、ハイドロトロープ剤（ｈｙｄｒｏｔｏｐｅ）、甘味料、酸味料、増粘剤、香味物質、および芳香物質を含む群から選択される、
   請求項８に記載の医薬組成物。
10. 別の医薬としての活性薬剤をさらに含有する、
    請求項８または９に記載の医薬組成物。
11. 医薬における予防的または治療的使用のための、
    請求項８から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 局所的に投与される、
    請求項８から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 炎症性または自己免疫性の皮膚疾患または呼吸器疾患の予防または治療に使用するための、
    請求項８から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. 請求項１に記載の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形が遅効性薬物として製剤化される、
    請求項８から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 請求項１に記載の５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの結晶形が吸入投与のためのエアロゾルとして製剤化される、
    請求項８から１１または１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

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