CN111484427A - 一种高纯度的1,4-双[双（2-氰基乙基）氨基]丁烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度的1,4‑双[双(2‑氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，以1,4‑丁二胺和丙烯腈为原料，水为溶剂，经过反应、过滤、洗涤、干燥制得，1,4‑丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4‑丁二胺：丙烯腈＝1:4.1～4.3；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4‑丁二胺：水＝1:8～30；反应温度为35～43℃；本发明的技术方案降低丙烯腈投料配量，比理论值摩尔配比1:4略高，在合适的温度下，产物可以随反应进程析出，反应结束，过滤洗涤即可；产物中少量杂质水洗除去，不需要进行重结晶，后处理过程简单。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是比沙洛姆中间体1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷制备方法。
背景技术
比沙洛姆(bixalomer)是一种胺基磷结合剂，由安斯泰来制药公司(AstellasPharma)开发，2012年在日本上市，商品名Kiklin。比沙洛姆口服后不被吸收，通过降低胃肠道的血清磷浓度，从而抑制磷酸盐吸收。
1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷是比沙洛姆制备过程中重要的中间体，化学结构式如下：
现有的制备方法为：
(1)文献Synthetic Communications,44(22)，3337-3345；2014。具体制备过程是水做溶剂，1,4-丁二胺与大量过量的丙烯腈(摩尔比1:8)在80℃下反应，减压蒸馏除去过量的丙烯腈和溶剂水，剩余为产物。
该制备方法，蒸馏后产物由于没有析晶过程，纯度难以提高。为了使反应完全，丙烯腈大量过量投入(摩尔比1:8)，超出理论摩尔比(1:4)一倍。由于丙烯腈易挥发，蒸馏过程存在泄露风险，造成污染和浪费。
(2)文献“精细化工”，18(7)，414-416，420。具体制备过程是水做溶剂，乙酸做催化剂，1,4-丁二胺与大量过量的丙烯腈(摩尔比1:6.5)回流反应，减压蒸馏，剩余物用甲醇重结晶，得到产物。
该制备方法，蒸馏后产物重结晶，纯度提高，但是增加了操作步骤，生产工序繁琐，生产成本高。为了使反应完全，丙烯腈大量过量投入(摩尔比1:6.5)，超出理论摩尔比(1:4)60％。由于需要蒸馏，同样存在丙烯腈蒸馏过程泄露风险。
本发明申请人考察了文献方法，按文献方法操作，丙烯腈过量较多，由于丙烯腈可以溶解一部分产物，反应结束，即使降温产物也难以析出，需要蒸出丙烯腈，产物才可以析出。析出后产物为块状，需要增加粉碎过程。(见实施例中的对比例1)
发明内容
本发明提供了一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，水为溶剂，经过反应、过滤、洗涤、干燥制得，1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.1～4.3；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:8～30；反应温度为35～43℃。
所述的一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.15～4.25；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:10～16；反应温度为38～40℃。
所述的一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.2；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:12。
本发明所要解决的问题是在背景技术的基础上提供一种操作简便，纯度高的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷制备方法，反应式：
本发明的技术方案通过控制反应原料1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔比，反应溶剂水的用量，以及反应温度，使得产物1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷随反应进行而不断析出。反应结束，过滤，水洗，去除杂质，最终得到高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷。
本发明的技术方案降低丙烯腈投料配量，比理论值摩尔配比(1:4)略高，在合适的温度下，产物可以随反应进程析出，反应结束，过滤洗涤即可。产物中少量杂质水洗除去，不需要进行重结晶，后处理过程简单。
本发明的技术方案反应温度在35～43℃之间，产物可以随反应进程不断析出，呈颗粒状，不容易包裹杂质，纯度较高。反应温度如果高于43℃，则反应物呈油状，降温后呈块状，容易包裹杂质。反应温度如果再降低至35℃以下，杂质增加。
本发明的技术方案控制溶剂用量，反应物1,4-丁二胺(g)；水(ml)＝1:8～30，水的用量太少，反应液浓稠，搅拌不均匀，容易包裹杂质；水的量太多，反应慢。
本发明的技术方案后处理采用过滤洗涤方式，并且由于丙烯腈配量降低，反应结束在反应液中含量已比较低，溶剂损失减小，丙烯腈可最大限度回收，降低泄露风险。
本发明申请人使用本发明的技术方案反应配量，使用文献反应温度80℃反应，由于产物1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷熔点低，反应温度超过43℃，产物在反应液中呈油状，降温后冷却成块状，容易包裹杂质，影响纯度。析出后产物为块状，需要增加粉碎过程。(见实施例中的对比例2)。
具体实施方式
通过以下实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，1320ml纯化水。室温下，滴加114g(2.15mol)丙烯腈。滴完，升温至43℃，反应过夜，产物大量析出，颗粒状。薄层检测反应结束，冰水浴降温，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得137.5g，纯度99.9％，收率91.5％。
实施例2
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，350ml纯化水。室温下，滴加114g(2.15mol)丙烯腈。滴完，升温至35℃，反应过夜，产物大量析出，颗粒状。薄层检测反应结束，冰水浴降温，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得141.3g，纯度99.6％，收率94.1％。
实施例3
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，700ml纯化水。室温下，滴加114g(2.15mol)丙烯腈。滴完，升温至40℃，反应过夜，产物大量析出，颗粒状。薄层检测反应结束，冰水浴降温，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得140.6g，纯度99.9％，收率93.6％。
实施例4
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，530ml纯化水。室温下，滴加109g(2.05mol)丙烯腈。滴完，升温至37℃，反应过夜，产物大量析出，颗粒状。薄层检测反应结束，冰水浴降温，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得141.1g，纯度99.7％，收率93.9％。
实施例5
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，530ml纯化水。室温下，滴加111g(2.1mol)丙烯腈。滴完，升温至40℃，反应过夜，产物大量析出，颗粒状。薄层检测反应结束，冰水浴降温，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得143.0g，纯度99.9％，收率95.2％。
对比例1
洁净干燥的反应瓶，投入8.81g(0.1mol)1,4-丁二胺，100ml纯化水。室温下，滴加42.45g(0.8mol)丙烯腈。滴完，升温至80℃反应。薄层检测反应结束，降温，产物油状。减压蒸馏，蒸出60g溶剂，再向蒸馏瓶内补加入40g水，降温至40℃，产物呈大块状析出。粉碎，过滤，洗涤，45℃鼓风干燥，得28.0g，纯度99.5％，收率93.2％。
对比例2
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，530ml纯化水。室温下，滴加111g(2.1mol)丙烯腈。滴完，升温至80℃反应。薄层检测反应结束，产物呈油状，降温至40℃，呈大块析出，粉碎，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得139.9g，纯度99.5％，收率93.1％。
Claims (3)
1.一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，水为溶剂，经过反应、过滤、洗涤、干燥制得，其特征是：1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.1～4.3；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:8～30；反应温度为35～43℃。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，其特征是：1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.15～4.25；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:10～16；反应温度为38～40℃。
3.根据权利要求1或2所述的一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，其特征是：1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.2；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:12。
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