CN111484427A - 一种高纯度的1,4-双[双（2-氰基乙基）氨基]丁烷的制备方法 - Google Patents

一种高纯度的1,4-双[双（2-氰基乙基）氨基]丁烷的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111484427A
CN111484427A CN202010439209.3A CN202010439209A CN111484427A CN 111484427 A CN111484427 A CN 111484427A CN 202010439209 A CN202010439209 A CN 202010439209A CN 111484427 A CN111484427 A CN 111484427A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acrylonitrile
reaction
butanediamine
bis
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN202010439209.3A
Other languages
English (en)
Inventor
吴辉
窦国华
王剑平
乔苗
于小萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202010439209.3A priority Critical patent/CN111484427A/zh
Publication of CN111484427A publication Critical patent/CN111484427A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种高纯度的1,4‑双[双(2‑氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，以1,4‑丁二胺和丙烯腈为原料，水为溶剂，经过反应、过滤、洗涤、干燥制得，1,4‑丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4‑丁二胺：丙烯腈＝1:4.1～4.3；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4‑丁二胺：水＝1:8～30；反应温度为35～43℃；本发明的技术方案降低丙烯腈投料配量，比理论值摩尔配比1:4略高，在合适的温度下，产物可以随反应进程析出，反应结束，过滤洗涤即可；产物中少量杂质水洗除去，不需要进行重结晶，后处理过程简单。

Description

一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是比沙洛姆中间体1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷制备方法。
背景技术
比沙洛姆(bixalomer)是一种胺基磷结合剂，由安斯泰来制药公司(AstellasPharma)开发，2012年在日本上市，商品名Kiklin。比沙洛姆口服后不被吸收，通过降低胃肠道的血清磷浓度，从而抑制磷酸盐吸收。
1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷是比沙洛姆制备过程中重要的中间体，化学结构式如下：
Figure BDA0002503466760000011
现有的制备方法为：
(1)文献Synthetic Communications,44(22)，3337-3345；2014。具体制备过程是水做溶剂，1,4-丁二胺与大量过量的丙烯腈(摩尔比1:8)在80℃下反应，减压蒸馏除去过量的丙烯腈和溶剂水，剩余为产物。
该制备方法，蒸馏后产物由于没有析晶过程，纯度难以提高。为了使反应完全，丙烯腈大量过量投入(摩尔比1:8)，超出理论摩尔比(1:4)一倍。由于丙烯腈易挥发，蒸馏过程存在泄露风险，造成污染和浪费。
(2)文献“精细化工”，18(7)，414-416，420。具体制备过程是水做溶剂，乙酸做催化剂，1,4-丁二胺与大量过量的丙烯腈(摩尔比1:6.5)回流反应，减压蒸馏，剩余物用甲醇重结晶，得到产物。
该制备方法，蒸馏后产物重结晶，纯度提高，但是增加了操作步骤，生产工序繁琐，生产成本高。为了使反应完全，丙烯腈大量过量投入(摩尔比1:6.5)，超出理论摩尔比(1:4)60％。由于需要蒸馏，同样存在丙烯腈蒸馏过程泄露风险。
本发明申请人考察了文献方法，按文献方法操作，丙烯腈过量较多，由于丙烯腈可以溶解一部分产物，反应结束，即使降温产物也难以析出，需要蒸出丙烯腈，产物才可以析出。析出后产物为块状，需要增加粉碎过程。(见实施例中的对比例1)
发明内容
本发明提供了一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，水为溶剂，经过反应、过滤、洗涤、干燥制得，1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.1～4.3；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:8～30；反应温度为35～43℃。
所述的一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.15～4.25；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:10～16；反应温度为38～40℃。
所述的一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.2；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:12。
本发明所要解决的问题是在背景技术的基础上提供一种操作简便，纯度高的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷制备方法，反应式：
Figure BDA0002503466760000021
本发明的技术方案通过控制反应原料1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔比，反应溶剂水的用量，以及反应温度，使得产物1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷随反应进行而不断析出。反应结束，过滤，水洗，去除杂质，最终得到高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷。
本发明的技术方案降低丙烯腈投料配量，比理论值摩尔配比(1:4)略高，在合适的温度下，产物可以随反应进程析出，反应结束，过滤洗涤即可。产物中少量杂质水洗除去，不需要进行重结晶，后处理过程简单。
本发明的技术方案反应温度在35～43℃之间，产物可以随反应进程不断析出，呈颗粒状，不容易包裹杂质，纯度较高。反应温度如果高于43℃，则反应物呈油状，降温后呈块状，容易包裹杂质。反应温度如果再降低至35℃以下，杂质增加。
本发明的技术方案控制溶剂用量，反应物1,4-丁二胺(g)；水(ml)＝1:8～30，水的用量太少，反应液浓稠，搅拌不均匀，容易包裹杂质；水的量太多，反应慢。
本发明的技术方案后处理采用过滤洗涤方式，并且由于丙烯腈配量降低，反应结束在反应液中含量已比较低，溶剂损失减小，丙烯腈可最大限度回收，降低泄露风险。
本发明申请人使用本发明的技术方案反应配量，使用文献反应温度80℃反应，由于产物1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷熔点低，反应温度超过43℃，产物在反应液中呈油状，降温后冷却成块状，容易包裹杂质，影响纯度。析出后产物为块状，需要增加粉碎过程。(见实施例中的对比例2)。
具体实施方式
通过以下实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，1320ml纯化水。室温下，滴加114g(2.15mol)丙烯腈。滴完，升温至43℃，反应过夜，产物大量析出，颗粒状。薄层检测反应结束，冰水浴降温，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得137.5g，纯度99.9％，收率91.5％。
实施例2
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，350ml纯化水。室温下，滴加114g(2.15mol)丙烯腈。滴完，升温至35℃，反应过夜，产物大量析出，颗粒状。薄层检测反应结束，冰水浴降温，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得141.3g，纯度99.6％，收率94.1％。
实施例3
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，700ml纯化水。室温下，滴加114g(2.15mol)丙烯腈。滴完，升温至40℃，反应过夜，产物大量析出，颗粒状。薄层检测反应结束，冰水浴降温，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得140.6g，纯度99.9％，收率93.6％。
实施例4
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，530ml纯化水。室温下，滴加109g(2.05mol)丙烯腈。滴完，升温至37℃，反应过夜，产物大量析出，颗粒状。薄层检测反应结束，冰水浴降温，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得141.1g，纯度99.7％，收率93.9％。
实施例5
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，530ml纯化水。室温下，滴加111g(2.1mol)丙烯腈。滴完，升温至40℃，反应过夜，产物大量析出，颗粒状。薄层检测反应结束，冰水浴降温，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得143.0g，纯度99.9％，收率95.2％。
对比例1
洁净干燥的反应瓶，投入8.81g(0.1mol)1,4-丁二胺，100ml纯化水。室温下，滴加42.45g(0.8mol)丙烯腈。滴完，升温至80℃反应。薄层检测反应结束，降温，产物油状。减压蒸馏，蒸出60g溶剂，再向蒸馏瓶内补加入40g水，降温至40℃，产物呈大块状析出。粉碎，过滤，洗涤，45℃鼓风干燥，得28.0g，纯度99.5％，收率93.2％。
对比例2
洁净干燥的反应瓶，投入44g(0.5mol)1,4-丁二胺，530ml纯化水。室温下，滴加111g(2.1mol)丙烯腈。滴完，升温至80℃反应。薄层检测反应结束，产物呈油状，降温至40℃，呈大块析出，粉碎，过滤，用纯化水洗涤三遍，45℃鼓风干燥，得139.9g，纯度99.5％，收率93.1％。

Claims (3)

1.一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，以1,4-丁二胺和丙烯腈为原料，水为溶剂，经过反应、过滤、洗涤、干燥制得，其特征是：1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.1～4.3；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:8～30；反应温度为35～43℃。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，其特征是：1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.15～4.25；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:10～16；反应温度为38～40℃。
3.根据权利要求1或2所述的一种高纯度的1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法，其特征是：1,4-丁二胺和丙烯腈的摩尔配比为1,4-丁二胺：丙烯腈＝1:4.2；反应溶剂水的用量按g/ml重量体积比是1,4-丁二胺：水＝1:12。
CN202010439209.3A 2020-05-22 2020-05-22 一种高纯度的1,4-双[双（2-氰基乙基）氨基]丁烷的制备方法 Withdrawn CN111484427A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010439209.3A CN111484427A (zh) 2020-05-22 2020-05-22 一种高纯度的1,4-双[双（2-氰基乙基）氨基]丁烷的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010439209.3A CN111484427A (zh) 2020-05-22 2020-05-22 一种高纯度的1,4-双[双（2-氰基乙基）氨基]丁烷的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111484427A true CN111484427A (zh) 2020-08-04

Family

ID=71811329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010439209.3A Withdrawn CN111484427A (zh) 2020-05-22 2020-05-22 一种高纯度的1,4-双[双（2-氰基乙基）氨基]丁烷的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111484427A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115073321A (zh) * 2022-07-20 2022-09-20 山东新华制药股份有限公司 一种1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115073321A (zh) * 2022-07-20 2022-09-20 山东新华制药股份有限公司 一种1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法
CN115073321B (zh) * 2022-07-20 2023-10-13 山东新华制药股份有限公司 一种1,4-双[双(2-氰基乙基)氨基]丁烷的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110684042A (zh) 一种双草酸硼酸锂的制备方法
CN111484427A (zh) 一种高纯度的1,4-双[双（2-氰基乙基）氨基]丁烷的制备方法
CN109096122A (zh) 制备亚精胺的方法
CA2394439C (en) Process for the preparation of a pyridinemethanol compound
CN117417274B (zh) 一种3-氯-2-羟基丙基磺酸钠的制备方法
CN110950795A (zh) N-乙基吡啶甲胺甲磺酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用
CN1353686A (zh) 制备(1r,2s,4r)－(－)－2－[(2′－{n,n－二甲基氨基}乙氧基)]－2－[苯基]－1,7,7－三[甲基]－二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法
CN113234055B (zh) 一种丙交酯的合成方法
CN112225719B (zh) 一种环状硫酸酯的合成方法
KR20050033525A (ko) 가바펜틴의 새로운 무수 결정질 형태
CN104230798B (zh) 一种瑞巴派特的制备方法
WO2017167949A1 (en) Crystalline forms of bilastine
CN113582879A (zh) 一种有机镧前驱体La(iPr2-FMD)3的制备方法
CN111303047A (zh) 一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法
CN110066233B (zh) 一种单取代胺化合物的制备方法
CN112645883A (zh) 一种3,6-二氯哒嗪的制备方法
CN110642722A (zh) 一种制备n,n-四甲基癸二胺的方法
CN111187147A (zh) 一种连续合成铝醇盐的工艺
CN108314621A (zh) 一种制造长链二酸单酯的方法
CN111892535B (zh) 一种孟鲁司特钠的合成方法
CN115043709B (zh) 一种液-液缩合反应合成苯酚钾的方法
CN113214197B (zh) 一种维生素c乙基醚的制备方法
CN114315627B (zh) 常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法
JPS6251209B2 (zh)
CN111732540B (zh) 一种罗喹美克的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20200804