CN111875598B - 一种吡格亚胺的制备方法 - Google Patents
一种吡格亚胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111875598B CN111875598B CN202010445123.1A CN202010445123A CN111875598B CN 111875598 B CN111875598 B CN 111875598B CN 202010445123 A CN202010445123 A CN 202010445123A CN 111875598 B CN111875598 B CN 111875598B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl
- ethoxy
- reaction
- imino
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种吡格亚胺的制备方法,是以4‑[2‑(5‑乙基‑2‑吡啶基)乙氧基]硝基苯为起始原料,用甲醇作溶剂,Raney Ni为催化剂,催化氢化后将反应液压滤到氢溴酸中进行酸化反应,然后向体系中加入氧化亚铜、丙烯酸甲酯和丙酮,滴加亚硝酸钠溶液,反应结束后减压蒸干有机溶剂,加入氨水,用液碱碱化,并用乙酸乙酯提取产品。将硫脲和醋酸钠加入到乙酸乙酯溶液中,升温回流至反应结束,降温加水,甩料,产品用DMF精制即得吡格亚胺成品。该方法可有效提高产品的收率和纯度,且大大降低了原料成本,简化了生产操作,提高了生产效率,对环境影响大幅减小。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法,具体涉及一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法。
背景技术
5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮(吡格亚胺)是制备降糖药盐酸吡格列酮的关键中间体。盐酸吡格列酮由日本武田制药(Takeda)公司研发,于1999年7月15日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,之后于1999年9月22日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市,后又于2000年10月13日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市,商品名为Actos®。
盐酸吡格列酮为噻唑烷二酮类、过氧化物酶增殖激活受体(PPAR)γ激动剂,从转录水平促进胰岛素分泌、降低胰岛素抵抗,进而实现降低血糖的作用。适用于辅助饮食和运动改善II型糖尿病成年患者的血糖控制。另外,盐酸吡格列酮还可和二甲双胍、阿格列汀等多种药物组成复方制剂,市场前景广阔。
现有文献报道了盐酸吡格列酮的多种合成方法,主流合成路线有两种:
(一)、EP 257 78 1、 Chem. Pharm. Bull. 39(6) 1440 1445 (1991)、 EP 506273 、WO 93/13095和 EP 816 340报道了通过烯还原路线制得盐酸吡格列酮,具体反应式如下:
此方法最后一步还原时需要用大量的Pd/C或用氯化钴催化还原。大量的钯碳导致产品成本高昂,无法工业化。用氯化钴催化还原时,重金属钴残存不好除去,对人体有一定的危害。
(二)US7009057等文献报道了吡格亚胺:(5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮)水解制备盐酸吡格列酮的路线,具体反应式如下:
此方法选用的原料相对简单易得,操作简单易行,比较便于工业化生产。在吡格亚胺路线工艺中,吡格亚胺是盐酸吡格列酮的负一步中间体(最关键中间体)。文献报道的方法有诸多缺陷,具体如下:
1、中间体III的制备过程中用钯碳为催化剂催化氢化,成本很高,中间体II稳定性较差,文献对其进行分离,会导致产品质量和产率下降,增加分离成本;
2、中间体IV的制备过程中,重氮盐很不稳定,操作复杂,不利于工业化生产;
3、重氮化后处理用大量的氨水碱化,最后体系由于溴化铵的缓冲作用,需要大过量的氨水碱化。造成废水中氨氮含量极高,不利于废水处理;
4、中间体IV萃取完后需要浓缩除去乙酸乙酯,而溴代物不稳定,浓缩时会分解,造成收率下降,产品质量变差;
5、吡格亚胺的制备过程中环合用乙醇作溶剂,副产物较多,收率较低;
6、按照文献报道的工艺生产的吡格亚胺较差,纯度只能达到97%左右,颜色为深褐色。
针对以上缺陷,我们对吡格亚胺的生产做了大量的研究,发现了一种简单易行的制备吡格亚胺的方法,对产品的质量和收率较已有文献有了很大的提高。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的问题,提供一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮(吡格亚胺)的制备方法,该方法可有效提高产品的收率和纯度。
为此,本发明采用如下技术方案:
一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,该化合物的结构式如下:
其制备步骤如下:
(1)以中间体II:4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯为起始原料,将中间体II溶解在甲醇中并通入氢气,加入催化剂Raney Ni进行催化氢化反应;
(2)反应后溶液降至室温,过滤后将滤液加入氢溴酸溶液中进行酸化反应;
(3)向反应后溶液中加入丙烯酸甲酯、氧化亚铜和丙酮,冷却到-10-20℃后滴加亚硝酸钠溶液,升温至50-80℃反应5-7小时,
(4)反应结束后减压蒸干有机溶剂,加入乙酸乙酯和氨水,再加入碱溶液调节溶液pH值至7.5-10.5,然后静置分层;因该步所得产品含吡啶环,呈碱性,在酸性条件下易形成可溶性盐,故碱化处理后方便后续产品分离;
(5)向上层有机相中加入硫脲、无水醋酸钠进行环合反应;
(6)反应结束后降温至10-20℃,加水,保温搅拌1.5-2.5小时,离心分离,得到固体5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮粗品,将上述粗品用DMF重结晶即得成品5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮。
该方法反应式如下:
进一步地,步骤(1)中,氢化反应在0.1-0.8MPa、30-80℃条件下进行;优选0.3-0.4MPa、50-60℃条件。
进一步地,步骤(1)中,中间体II与Raney Ni的质量比为100:1.5-2.5。
进一步地,步骤(2)中,酸化反应在0-30℃条件下进行,优选0-10℃。
进一步地,步骤(2)中,氢溴酸与中间体II的质量比为1.0-1.2:1。
进一步地,步骤(3)中,丙烯酸甲酯、氧化亚铜、丙酮、亚硝酸钠与中间体II的质量比为0.8-1.2:0.02-0.05: 0.8-1.2:0.2-0.3:1。
进一步地,步骤(4)中,氨水与中间体II的质量比为0.2-0.4:1。
进一步地,步骤(4)中,乙酸乙酯与中间体II的质量比为1.8-2.2:1。
进一步地,步骤(5)中,硫脲、无水醋酸钠与中间体II的质量比为0.6-0.8:0.6-0.8:1。
进一步地,步骤(6)中,加水量为中间体II质量的2.5-3.5倍。
本发明以中间体II为起始原料,用甲醇作溶剂,Raney Ni为催化剂,催化氢化制得中间体III的甲醇溶液,在分离Raney Ni后直接投下一步反应。此操作的优点是用Raney Ni代替钯碳或化学还原,成本较低,反应结束后,将反应液直接压滤到48%的氢溴酸中,直接投下一步,减少反应操作,提高产品的收率和质量,降低生产成本,避免了文献上浓缩造成中间体III高温分解变色。
向体系中加入氧化亚铜、丙烯酸甲酯和丙酮,滴加亚硝酸钠溶液,反应结束后减压蒸干有机溶剂,加入氨水,用液碱碱化,并用乙酸乙酯提取产品。此操作的优点是在操作过程中先将丙烯酸甲酯、丙酮和氧化亚铜加入到体系中,重氮化生成重氮盐后马上和丙烯酸甲酯反应,减少了重氮盐的分解副反应;并且中间体IV不分离,其乙酸乙酯溶液直接投下一步,降低成本,提高收率。
将硫脲和醋酸钠加入到中间体IV的乙酸乙酯溶液中,升温回流至反应结束,降温加水,甩料,产品用DMF精制即得吡格亚胺成品。 此操作的优点是用乙酸乙酯代替文献中的乙醇,减少了乙氧基取代副产物,且不用浓缩,中间体IV热不稳定,浓缩易分解,反应结束后直接加水甩料,从而减少清水泡洗操作。母液分去水层,常压蒸馏回收乙酸乙酯套用。
本发明的有益效果在于:
使吡格亚胺三步反应总收率从已有文献的20-30%提高到55%以上,产品外观由深褐色变为类白色到浅黄色,纯度从97%提高到99.0%以上。大大降低了原料成本,简化了生产操作,提高了生产效率,对环境影响大幅减小。
附图说明
图1为本发明制得的吡格亚胺的CNMR谱图;
图2为本发明制得的吡格亚胺的HNMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明方法进行进一步的说明。
实施例1
将100g 中间体II:4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯溶解在300g甲醇中并通入氢气,加入2g的Raney Ni,50-60℃、0.3-0.4MPa下催化氢化至原料消失(TLC检测),将反应后溶液用氮气压滤到240g质量浓度48%的氢溴酸中,控制温度在0-10℃,催化剂RaneyNi回收后套用。
往反应液中加入4g氧化亚铜,100g丙烯酸甲酯,100g丙酮,冷却到10-20℃后滴加25.2g亚硝酸钠/50g水溶液,加完后升温到50-60℃保温反应6小时。减压浓缩干有机溶剂,加入200g乙酸乙酯,降温到0-5℃,滴加30g氨水,控温至0-10℃,用质量浓度30%的氢氧化钠溶液调节反应液pH值至8.5-9.5,静置分层,水层用100g乙酸乙酯萃取1次,合并分层后有机层和萃取后负载有机相,用100g饱和EDTA溶液洗一次,加入无水硫酸镁进一步干燥,过滤,滤液(中间体IV乙酸乙酯溶液)直接投下一步反应。
将70g硫脲、70g无水醋酸钠加入到上述中间体IV溶液中,升温回流至中间体IV完全反应(TLC监控),反应结束后,降温到10-20℃,加入300g清水,保温搅拌2小时,离心分离,水淋洗,得粗品,70-80℃鼓风烘干,用3倍重量DMF精制,得吡格亚胺成品71.9g,纯度99.12%,三步总收率:55.1%。
产品CNMR和HNMR见附图1和2。
实施例2-5
将100g的 4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯溶解在300g甲醇中并通入氢气,加入5g的Raney Ni,50-60℃、0.3-0.4MPa下催化氢化至原料消失(TLC检测),将反应后溶液用氮气压滤到240g质量浓度48%的氢溴酸中,控制温度在0-10℃。
往反应液中加入4g氧化亚铜,100g丙烯酸甲酯,100g丙酮,冷却到适当温度(见表1),滴加25.2g亚硝酸钠/50g水溶液,加完后升温到50-60℃保温反应6小时。减压浓缩干有机溶剂,加入200g乙酸乙酯,降温到0-5℃,滴加30g氨水,控温至0-10℃,用质量浓度30%的氢氧化钠溶液碱化反应液pH值至8.5-9.5,静置分层,水层用100g乙酸乙酯萃取1次,合并分层后有机层和萃取后负载有机相,用100g饱和EDTA溶液洗一次,加入无水硫酸镁进一步干燥,过滤,滤液(中间体IV乙酸乙酯溶液)直接投下一步反应。
将70g硫脲、70g无水醋酸钠加入到上述中间体IV溶液中,升温回流至中间体IV完全反应(TLC监控),反应结束后,降温到10-20℃,加入300g清水,保温搅拌2小时,离心分离,水淋洗,得粗品,70-80℃鼓风烘干,用3倍重量DMF精制,得吡格亚胺成品,结果见表1。
表1 重氮化温度对结果影响:
实施例 | 重氮化温度(℃) | 产品重量(g) | 产品纯度 |
2 | -10~-5 | 72.2 | 99.25% |
3 | -5~0 | 71.7 | 99.08% |
4 | 5~10 | 70.1 | 98.72% |
5 | 10~15 | 68.9 | 98.6% |
实施例6-7
将100g 的4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯溶解在300g甲醇中并通入氢气,加入5g的Raney Ni,50-60℃、0.3-0.4MPa下催化氢化至原料消失(TLC检测),将反应后溶液用氮气压滤到240g质量浓度48%的氢溴酸中,控制温度在0-10℃。
往反应液中加入4g氧化亚铜,100g丙烯酸甲酯,100g丙酮,冷却到0-5℃后,滴加25.2g亚硝酸钠/50g水溶液,加完后升温到50-60℃保温反应6小时。减压浓缩干有机溶剂,加入200g乙酸乙酯,降温到0-5℃,滴加30g氨水,控温至0-10℃,用质量浓度30%的氢氧化钠溶液碱化反应液pH值至分别为7.5-8.5、9.5-10.5(见表2),静置分层,水层用100g乙酸乙酯萃取1次,合并分层后乙酸乙酯相,用100g饱和EDTA溶液洗一次,加入无水硫酸镁干燥,过滤,滤液(中间体IV乙酸乙酯溶液)直接投下一步反应。
将70g硫脲、70g无水醋酸钠加入到上述中间体IV溶液中,升温回流至中间体IV完全反应,反应结束后,降温到10-20℃,加入300g清水,保温搅拌2小时,过滤,水淋洗,得粗品,70-80℃鼓风烘干,用3倍重量DMF精制,得吡格亚胺成品,结果见表2。
表2 碱化pH值对结果影响:
实施例 | 碱化pH值 | 产品重量(g) | 产品纯度 |
6 | 7.5-8.5 | 62.4 | 99.25% |
7 | 9.5-10.5 | 54.7 | 97.08% |
实施例8
将100g的 4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯溶解在300g甲醇中并通入氢气,加入2g的Raney Ni,50-60℃、0.3-0.4MPa下催化氢化至原料消失(TLC检测),将反应后溶液用氮气压滤到240g质量浓度48%的氢溴酸中,控制温度在0-10℃,催化剂Raney Ni回收套用。
向反应液中加入4g氧化亚铜,100g丙烯酸甲酯,100g丙酮,冷却到0-5℃后滴加25.2g亚硝酸钠/50g水溶液,加完后升温到50-60℃保温反应6小时。减压浓缩干有机溶剂,加入200g乙酸乙酯,降温到0-5℃,滴加30g氨水,控温至0-10℃,用质量浓度30%的氢氧化钠溶液碱化反应液pH值至8.5-9.5,静置分层,水层用100g乙酸乙酯萃取1次,合并分层后有机层和萃取后负载有机相,用100g饱和EDTA溶液洗一次,加入无水硫酸镁进一步干燥,过滤,滤液(中间体IV乙酸乙酯溶液)直接投下一步反应。
将70g硫脲、70g无水醋酸钠加入到上述中间体IV溶液中,升温回流至中间体IV完全反应(TLC监控),反应结束后,降温到10-20℃,加入300g清水,保温搅拌2小时,离心分离,水淋洗,得粗品,70-80℃鼓风烘干,用3倍重量DMF精制,得吡格亚胺成品72.2g,纯度99.18%。
Claims (10)
1.一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,其特征在于,包括如下工艺步骤:
(1)以中间体II:4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯为起始原料,将中间体II溶解在甲醇中并通入氢气,加入催化剂Raney Ni进行催化氢化反应;
(2)反应后溶液降至室温,过滤后将滤液加入氢溴酸溶液中进行酸化反应;
(3)向反应后溶液中加入丙烯酸甲酯、氧化亚铜和丙酮,冷却到-10-20℃后滴加亚硝酸钠溶液,升温至50-80℃反应5-7小时;
(4)反应结束后减压蒸干有机溶剂,加入乙酸乙酯和氨水,再加入碱溶液调节溶液pH值至7.5-10.5,然后静置分层;
(5)向上层有机相中加入硫脲、无水醋酸钠进行环合反应;
(6)反应结束后降温至10-20℃,加水,保温搅拌1.5-2.5小时,离心分离,得到固体5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮粗品,将上述粗品用DMF重结晶即得成品5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮。
2.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,氢化反应在0.1-0.8MPa、30-80℃条件下进行。
3.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,中间体II与Raney Ni的质量比为100:1.5-2.5。
4.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,酸化反应在0-30℃条件下进行。
5.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,氢溴酸与中间体II的质量比为1.0-1.2:1。
6.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,丙烯酸甲酯、氧化亚铜、丙酮、亚硝酸钠与中间体II的质量比为0.8-1.2:0.02-0.05: 0.8-1.2:0.2-0.3:1。
7.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,氨水与中间体II的质量比为0.2-0.4:1。
8.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述乙酸乙酯与中间体II的质量比为1.8-2.2:1。
9.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,其特征在于,步骤(5)中,硫脲、无水醋酸钠与中间体II的质量比为0.6-0.8:0.6-0.8:1。
10.根据权利要求1所述的一种5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚胺基-4-噻唑烷酮的制备方法,其特征在于,步骤(6)中,加水量为中间体II质量的2.5-3.5倍。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010445123.1A CN111875598B (zh) | 2020-05-23 | 2020-05-23 | 一种吡格亚胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010445123.1A CN111875598B (zh) | 2020-05-23 | 2020-05-23 | 一种吡格亚胺的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111875598A CN111875598A (zh) | 2020-11-03 |
CN111875598B true CN111875598B (zh) | 2023-10-10 |
Family
ID=73153804
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010445123.1A Active CN111875598B (zh) | 2020-05-23 | 2020-05-23 | 一种吡格亚胺的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111875598B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0193256A1 (en) * | 1985-01-19 | 1986-09-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolidinedione derivatives, their production and use |
WO2004024059A2 (en) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Themis Laboratories Private Limited, | Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives |
WO2006035459A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors |
-
2020
- 2020-05-23 CN CN202010445123.1A patent/CN111875598B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0193256A1 (en) * | 1985-01-19 | 1986-09-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolidinedione derivatives, their production and use |
WO2004024059A2 (en) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Themis Laboratories Private Limited, | Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives |
WO2006035459A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111875598A (zh) | 2020-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104829495B (zh) | 一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法 | |
CN115011661B (zh) | 一种3β-熊去氧胆酸的合成方法 | |
CN107216289A (zh) | 一种依达拉奉的制备方法 | |
CN111875598B (zh) | 一种吡格亚胺的制备方法 | |
CN113248453B (zh) | 一种三嗪酮环的制备方法 | |
CN114478353A (zh) | 一种褪黑素的合成方法 | |
CN107298678B (zh) | 一种原料药苏沃雷生的制备方法 | |
CN117447427A (zh) | 一种呋塞米的制备方法 | |
CN111362886A (zh) | 一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法 | |
CN115417755B (zh) | 一种3,4-二羟基-2,5-己二酮的纯化及其环化工艺 | |
CN115286584B (zh) | 一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法 | |
CN111349075A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
CN103739502B (zh) | 一种氨溴索碱的分离精制工艺 | |
CN112608317A (zh) | 枸橼酸西地那非制备方法 | |
CN115850199B (zh) | 一种高纯度磺胺异噁唑钠的制备方法 | |
CN112125922A (zh) | 一种他唑巴坦工艺杂质的制备方法及控制方法 | |
CN111825614B (zh) | 一种格列喹酮中间体的制备方法 | |
CN114644569B (zh) | 一种盐酸利多卡因的制备方法及其应用 | |
WO2023178538A1 (zh) | 一种纯化左乙拉西坦中间体的方法 | |
WO2018028508A1 (zh) | 一种羟尼酮的制备方法 | |
CN118496158A (zh) | 一种艾曲泊帕乙醇胺的制备方法 | |
CN118479968A (zh) | 一种3,5-二甲基-4-硝基苯酚的合成工艺 | |
CN111484450A (zh) | 一种医药中间体米力农制备方法 | |
CN117185997A (zh) | 烟酰胺的合成工艺 | |
CN117510394A (zh) | 一种n-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |