CN112592312A - 一种托吡卡胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种托吡卡胺的制备方法，所述方法步骤如下：(1)将3‑羟基‑2‑苯基丙酸、甲苯投入到烧杯中搅拌均匀氮气置换后保护，加热回流，不溶；反应分别加入三乙胺和乙酰氯，加热回流至溶清，降至室温，滴加氯化亚砜，继续反应，减压浓缩干得到2‑氯羰基‑2‑苯基乙酯；(2)准备另一夹套瓶，加入乙基吡啶‑4‑基甲胺，三乙胺和甲苯，氮气置换后保护，冷却，缓慢滴加2‑氯羰基‑2‑苯基乙酯溶于甲苯的溶液。滴毕，继续反应；(3)上述反应完全后滴加水，分液萃取，盐水洗涤，甲苯层加入3N盐酸溶液水解，冷至室温，分液，分离得到水相，水相乙酸乙酯洗涤；(4)降温，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得淡黄色油状物；(5)油状物粗品用乙酸乙酯溶解，缓慢滴加庚烷，析晶，抽滤洗涤得到目标产物托吡卡胺。

Description

一种托吡卡胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物化学制备方法，具体地说是一种以3-羟基-2-苯基丙酸合成托吡卡胺的方法。
背景技术
假性近视是一种暂时性近视，属于常见眼科疾病，多见于青少年。由于用眼过度，患者睫状肌会出现持续收缩痉挛现象，此时晶状体厚度会增加，观察物体模糊不清，待痉挛现象消失后，视力便会恢复，但眼球不会发生器质性病理改变，且生理功能也无较大改变。青少年发生假性近视时间普遍持续几天至几个月，这一阶段是临床治疗的最佳时期，若不及时治疗会逐渐发展为真性近视，严重影响视力，不利于日常生活，目前主要通过药物治疗帮助患者改善病情。
托吡卡胺，结构式如下：
Figure BDA0002852351290000011
托吡卡胺是托吡卡胺滴眼液的主要成分，主要用于治疗青少年假性近视，对患者裸眼视力及眼调节。有效缓解青少年假性近视状况，恢复患者眼睛视力，且不良反应较少，用药安全性较高。
目前无相关文献关于托吡卡胺合成方法的报道。本发明针对托吡卡胺滴眼液对原料药的纯度要求较高。因此，开发托吡卡胺合成及纯化工艺十分重要，提高药品纯度，对提高临床用药的安全性具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托吡卡胺的制备方法。
本发明的一个目的是提供托吡卡胺的的制备方法，所述方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002852351290000021
本发明所述的制备方法，进一步包括以下步骤：
Figure BDA0002852351290000022
本发明所述的制备方法，进一步包括以下步骤：
Figure BDA0002852351290000023
优选的，本发明所述的托吡卡胺的合成路线，如下所示：
Figure BDA0002852351290000024
本发明所述的制备方法，具体操作步骤如下：
(1)将3-羟基-2-苯基丙酸、甲苯投入到烧杯中搅拌均匀氮气置换后保护，加热回流，不溶；反应分别加入三乙胺和乙酰氯，加热回流至溶清，降至室温，滴加氯化亚砜，继续反应，减压浓缩干得到2-氯羰基-2-苯基乙酯；
(2)准备另一夹套瓶，加入乙基吡啶-4-基甲胺，三乙胺和甲苯，氮气置换后保护，冷却。缓慢滴加2-氯羰基-2-苯基乙酯溶于甲苯的溶液。滴毕，继续反应。
(3)上述反应完全后滴加水，分液萃取，盐水洗涤，甲苯层加入3N盐酸溶液水解，冷至室温，分液，分离得到水相，水相乙酸乙酯洗涤；
(4)降温，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得淡黄色油状物。
(5)油状物粗品用乙酸乙酯溶解，缓慢滴加庚烷，析晶，抽滤洗涤得到目标产物托吡卡胺。
其中，步骤(1)中的3-羟基-2-苯基丙酸与三乙胺的摩尔比30:1～50:1；3-羟基-2-苯基丙酸与乙酰氯的摩尔比1:1～1:3.5，3-羟基-2-苯基丙酸与二甲亚砜的摩尔比1:1～1:2，加热温度在在40～100℃，回流2～5h。
优选的，步骤(1)中的3-羟基-2-苯基丙酸与三乙胺的摩尔比20:1；3-羟基-2-苯基丙酸与乙酰氯的摩尔比1:2，3-羟基-2-苯基丙酸与二甲亚砜的摩尔比1:1.4，加热温度在50℃，回流3h。
其中，步骤(2)中的乙基吡啶-4-基甲胺与三乙胺的摩尔比1:1～1:3，乙基吡啶-4-基甲胺与2-氯羰基-2-苯基乙酯的摩尔比1:1～1:2，冷却至-5～5℃。
优选的，步骤(2)中的乙基吡啶-4-基甲胺与三乙胺的摩尔比1:1～1:1.1，乙基吡啶-4-基甲胺与2-氯羰基-2-苯基乙酯的摩尔比1:1～1:1.1，冷却至0℃。
其中，步骤(3)中加入5～15mL 3N盐酸溶液40～70℃水解3-8h。
优选的，步骤(3)中加入10mL 3N盐酸溶液50～55℃水解5h
其中，步骤(4)中降温至0～15℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至5～10。
优选的，步骤(4)中降温至0～10℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7～8。
其中，步骤(5)中分离是先通过重结晶得到高纯度托吡卡胺。
进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)50mL夹套瓶加入2.5g 3-羟基-2-苯基丙酸，10mL甲苯，氮气置换后保护，加热至50℃。分别加入37mg三乙胺和2.33g乙酰氯，反应3h，溶清；降至室温，滴加2.5g氯化亚砜，继续反应3h，减压浓缩干得到2-氯羰基-2-苯基乙酯。
(2)准备另一50mL夹套瓶，加入0.55g乙基吡啶-4-基甲胺，0.46g三乙胺和10mL甲苯，氮气置换后保护，冷却至0-5℃。缓慢1g滴加2-氯羰基-2-苯基乙酯溶于3mL甲苯的溶液，控温5℃以下。滴毕，维持0-5℃反应1-2h。
(3)反应完全，滴加10mL水，分液萃取，盐水洗涤，甲苯层加入10mL 3N盐酸溶液50-55℃水解3-5h，冷至室温，分液，分离得到水相，水相乙酸乙酯洗涤2次。
(4)降温至0-10℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7-8，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得淡黄色油状物。
(5)油状物粗品用乙酸乙酯溶解，0-10℃缓慢滴加庚烷，析晶，抽滤洗涤得到目标产物托吡卡胺。
上述合成路线中出现的化合物1-5的中文名称：
化合物1：3-羟基-2-苯基丙酸
化合物2：2-氯羰基-2-苯基乙酯
化合物3：乙基吡啶-4-基甲胺
化合物4：N-乙基-N-(4-吡啶甲基)-α-甲基乙酯-苯乙酰胺
化合物5：N-乙基-N-(4-吡啶甲基)-α-羟甲基-苯乙酰胺(托吡卡胺)
上述化合物1-5，1,2,3,,5是已知化合物，4是未知化合物。
本发明的制备方法，相对于现有的工艺而言，具有以下有益效果：
目前并没有托吡卡胺相关合成工艺的报道，本发明作为唯一托吡卡胺的合成工艺，其合成路线简单，操作便利，用时短，成本低，通过本发明的方法制备得到的托吡卡胺具有纯度高(100％)和收率高(95％)等特点，对于提高药品质量，提高临床用药的安全性具有重大的意义。
附图说明
图1托吡卡胺成品纯度100％LC-MS检测图谱
具体实施方案
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制
实施例1、托吡卡胺
50mL夹套瓶加入2.5g 3-羟基-2-苯基丙酸，10mL甲苯，加热至50℃。分别加入三乙胺和乙酸酐，反应3h，溶清；浓缩反应体系，降至室温，滴加5g氯化亚砜，继续反应4h，减压浓缩干得到2-氯羰基-2-苯基乙酯。
准备另一50mL夹套瓶，加入0.55g乙基吡啶-4-基甲胺，三乙胺和10mL甲苯，冷却至0℃。缓慢1g滴加2-氯羰基-2-苯基乙酯溶于3mL甲苯的溶液，控温5℃以下。滴毕，维持0℃反应2h，反应完全，滴加10mL水，分液萃取，盐水洗涤，甲苯层加入10mL 3N盐酸溶液55℃水解5h，冷至室温，分液，分离得到水相，水相乙酸乙酯洗涤2次，降温至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，乙醚对其进行重结晶，实验失败，未能得到目标产物。
实施例2、托吡卡胺
50mL夹套瓶加入2.5g 3-羟基-2-苯基丙酸，10mL甲苯，加热至50℃。分别加入三乙胺和乙酸酐，反应3h，溶清；浓缩反应体系，降至室温，滴加5g氯化亚砜，继续反应4h，减压浓缩干得到2-氯羰基-2-苯基乙酯。
准备另一50mL夹套瓶，加入0.55g乙基吡啶-4-基甲胺，三乙胺和10mL甲苯，冷却至0℃。缓慢1g滴加2-氯羰基-2-苯基乙酯溶于3mL甲苯的溶液，控温5℃以下。滴毕，维持0℃反应2h，反应完全，滴加10mL水，分液萃取，盐水洗涤，甲苯层加入10mL 3N盐酸溶液55℃水解5h，冷至室温，分液，分离得到水相，水相乙酸乙酯洗涤2次，降温至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得淡黄色油状物。油状物粗品用乙酸乙酯溶解，0℃缓慢滴加庚烷，析晶，抽滤洗涤得到目标产物托吡卡胺，收率为65％。
实施例3、托吡卡胺
50mL夹套瓶加入2.5g 3-羟基-2-苯基丙酸，10mL甲苯，氮气置换后保护，加热至50℃。分别加入三乙胺和乙酰氯，反应3h，溶清；降至室温，滴加2.5g氯化亚砜，继续反应3h，减压浓缩干得到2-氯羰基-2-苯基乙酯。
准备另一50mL夹套瓶，加入0.55g乙基吡啶-4-基甲胺，三乙胺和10mL甲苯，氮气置换后保护，冷却至0℃。缓慢1g滴加2-氯羰基-2-苯基乙酯溶于3mL甲苯的溶液，控温5℃以下。滴毕，维持0℃反应2h，反应完全，滴加10mL水，分液萃取，盐水洗涤，甲苯层加入10mL 3N盐酸溶液55℃水解3-5h，冷至室温，分液，分离得到水相，水相乙酸乙酯洗涤2次，降温至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得淡黄色油状物。油状物粗品用乙酸乙酯溶解，0℃缓慢滴加庚烷，析晶，抽滤洗涤得到目标产物托吡卡胺，检测纯度为100％，收率为95％。

Claims (9)

1.一种托吡卡胺的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0002852351280000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括以下步骤：
Figure FDA0002852351280000012
3.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括以下步骤：
Figure FDA0002852351280000013
4.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括以下步骤：
Figure FDA0002852351280000014
5.根据权利要求1所述的制备方法，步骤如下：
(1)将3-羟基-2-苯基丙酸、甲苯投入到烧杯中搅拌均匀氮气置换后保护，加热回流，不溶；反应分别加入三乙胺和乙酰氯，加热回流至溶清，降至室温，滴加氯化亚砜，继续反应，减压浓缩干得到2-氯羰基-2-苯基乙酯；
(2)准备另一夹套瓶，加入乙基吡啶-4-基甲胺，三乙胺和甲苯，氮气置换后保护，冷却，缓慢滴加2-氯羰基-2-苯基乙酯溶于甲苯的溶液。滴毕，继续反应；
(3)上述反应完全后滴加水，分液萃取，盐水洗涤，甲苯层加入3N盐酸溶液水解，冷至室温，分液，分离得到水相，水相乙酸乙酯洗涤；
(4)降温，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得淡黄色油状物；
(5)油状物粗品用乙酸乙酯溶解，缓慢滴加庚烷，析晶，抽滤洗涤得到目标产物托吡卡胺。
6.根据权利要求1所述的托吡卡胺的合成方法，其特征在于：步骤a中的3-羟基-2-苯基丙酸与三乙胺的摩尔比30:1～50:1；3-羟基-2-苯基丙酸与乙酰氯的摩尔比1:1～1:3.5，3-羟基-2-苯基丙酸与二甲亚砜的摩尔比1:1～1:2；步骤a中加热温度在在40～100℃，回流2h。
7.根据权利要求1所述的托吡卡胺合成方法，其特征在于：步骤b中的乙基吡啶-4-基甲胺与三乙胺的摩尔比1:1～1:3，乙基吡啶-4-基甲胺与2-氯羰基-2-苯基乙酯的摩尔比1:1～1:2；步骤b中的反应温度为-5～5℃。
8.根据权利要求1所述的托吡卡胺合成方法，其特征在于：步骤c中加入5～15mL3N盐酸溶液40～70℃水解3-8h。
9.根据权利要求1所述的托吡卡胺合成方法，其特征在于：步骤d中降温至0～15℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至5～10；步骤d中使用乙酸乙酯与庚烷进行重结晶提纯。
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