CN104910066A - 一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法 - Google Patents
一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104910066A CN104910066A CN201510278128.9A CN201510278128A CN104910066A CN 104910066 A CN104910066 A CN 104910066A CN 201510278128 A CN201510278128 A CN 201510278128A CN 104910066 A CN104910066 A CN 104910066A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridine
- organic solvent
- amino
- ethyl
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FKCXLWLCCOEZHS-JICFIRTPSA-N CC(C(/C=C\C=C/N)=C)=N Chemical compound CC(C(/C=C\C=C/N)=C)=N FKCXLWLCCOEZHS-JICFIRTPSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N Nc1ncccc1 Chemical compound Nc1ncccc1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法，首先反应母液中加入第一有机溶剂，接着加入硅胶进行搅拌吸附，再加入第二有机溶剂进行洗脱，减压浓缩洗脱液得目标化合物，然后用第三有机溶剂进行重结晶得白色片状晶体，即为3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。本发明的方法采用了硅胶吸附和重结晶的方法，除去反应中生成的色素及副产物，提高了有机目标产物的纯度，得到了高纯度的目标化合物。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，尤其涉及一种化合物的提纯方法，具体来说是一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法。
背景技术
3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(化合物1)是直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatrau etexilate，商品名为Pradaxa，化合物2)药物合成中重要的中间体之一。
现有技术中，例如3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成路线如式1所示：
该方法是先合成2-氯吡啶N-氧化物(收率87％)和β-氨基丙酸乙酯盐酸盐(收率：93％)；再由2-氯吡啶N-氧化物与β-氨基丙酸乙酯盐酸盐反应生成3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物(收率：70％)；最后经Pd/C催化氢化生成3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(收率：92％)，总收率52％，共耗时约100h。
现有技术中,例如3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成路线如式2所示：
该方法是直接由2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯于100℃回流24h一步生成3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，但其产率仅有30％左右。由于以上方法生产成本较高，产率较低，一般为30～52％，反应时间较长，一般长达24～100h。
现有技术中,例如3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理：经柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比5∶3)分离纯化得黄褐色固体(收率：71.12％)。
现有技术中,例如3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理：加入甲苯，滤去不溶物，滤液浓缩除去甲苯，残留液减压蒸馏，收集122～125℃/6.57×10－5MPa淡黄色馏分，冷却得到粗品，经甲苯/石油醚重结晶，得到类白色固体(收率：81.9％)。
从上述现有技术中可以看出，化合物1是达比加群酯的重要中间体，现有技术公开的后处理纯化方法过程复杂，且涉及有毒药品的使用，不经济、不环保，而且收率又不高。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法，所述的这种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法解决了现有技术中3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯后处理过程复杂、且涉及有毒药品的使用、不经济、不环保、而且收率又不高的技术问题。
本发明一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法，首先反应母液中加入第一有机溶剂，接着加入硅胶进行搅拌吸附，再加入第二有机溶剂进行洗脱，减压浓缩洗脱液得目标化合物，然后用第三有机溶剂进行重结晶得白色片状晶体，即为3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。
进一步的，所述的第一有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲醇、或者环己烷中的任意一种或者两种以上的组合。
进一步的，所述的硅胶为100～400目的硅胶，用量为反应投料质量的1～10倍。
进一步的，所述的第二有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲醇、或者环己烷中的任意一种或者两种以上的组合。
进一步的，所述的第三有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲醇、或者环己烷中的任意一种或者两种以上的组合。
本发明采用硅胶吸附脱色和洗脱及重结晶的方法来提纯有机合成反应中的化合物，可以去除杂质和色素，得到高纯度的目标化合物。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的方法采用了硅胶吸附脱色和洗脱及重结晶的方法，可以除去有机合成反应中生成的一些副产物和色素，大幅度提高了有机合成中目标产物的纯度，得到了高纯度的目标化合物。具有操作简单、产品容易分离且产率高、纯度较高、生产成本低、对环境友好，生产安全性高等优点。
具体实施方式
下面通过示例对本发明进行阐述，但并不限制本发明。
本发明所用的原料、试剂为市售AR、CP级。
本发明所得产物采用核磁共振进行检测。
本发明所用的旋转蒸发仪为SHZ-D(Ⅲ)循环水式多用真空泵，上海道京仪器有限公司生产。
本发明所用的核磁共振光谱仪，AvanceⅢ500M，瑞士Bruker公司生产。
本发明所用高效液相色谱仪为P230Ⅱ高效液相色谱仪，大连依利特分析仪器有限公司生产。
实施例1
本示例达比加群酯合成工艺中间体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成，所述的合成反应方程式如下：
上述反应的合成具体步骤以及后处理纯化方法如下：
(1)取500mL的圆底烧瓶，放入适当大小的电磁搅拌子，称取50g邻氨基吡啶置于瓶中，加入28.3mL无水乙醇；
(2)搅拌20min，待固体溶解或者大部分溶解，向步骤(1)中加入56.5mL丙烯酸乙酯；
(3)搅拌10min，缓慢逐滴加入4.8mL三氟甲磺酸；
(4)加氮气保护，于120～160℃的油浴中搅拌回流反应16～20h；
(5)待反应完成后，反应液在温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa下用回收的石油醚或者乙酸乙酯洗涤2～3次后进行减压浓缩，得到黑褐色油状物；
(6)油状物中加入30～50mL乙酸乙酯，搅拌状态下加入50～500g硅胶吸附脱色；
(7)加入石油醚和乙酸乙酯的混合液进行洗脱，减压浓缩洗脱液得白色固体；
(8)白色固体经石油醚洗涤、重结晶，抽滤得白色片状晶体。
上述得到白色片状晶体即为3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，收率83％，纯度99％(HPLC)。
实施例2
本示例达比加群酯合成工艺中间体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成，所述的合成反应方程式如下：
上述反应的合成具体步骤以及后处理纯化方法如下：
(1)取500mL的圆底烧瓶，放入适当大小的电磁搅拌子，称取100g邻氨基吡啶置于瓶中，加入56.6mL无水乙醇；
(2)搅拌20min，待固体溶解或者大部分溶解，向步骤(1)中加入113mL丙烯酸乙酯；
(3)搅拌10min，缓慢逐滴加入9.6mL三氟甲磺酸；
(4)加氮气保护，于120～160℃的油浴中搅拌回流反应16～20h；
(5)待反应完成后，反应液在温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa下用回收的石油醚或者乙酸乙酯洗涤2～3次后进行减压浓缩，得到黑褐色油状物；
(6)油状物中加入30～50mL乙酸乙酯，搅拌状态下加入100～1000g硅胶吸附脱色；
(7)加入石油醚和乙酸乙酯的混合液进行洗脱，减压浓缩洗脱液得白色固体；
(8)白色固体经石油醚洗涤、重结晶，抽滤得白色片状晶体。
上述得到白色片状晶体即为3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，收率85％，纯度99％(HPLC)。
实施例3
本示例达比加群酯合成工艺中间体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成，所述的合成反应方程式如下：
上述反应的合成具体步骤以及后处理纯化方法如下：
(1)取500mL的圆底烧瓶，放入适当大小的电磁搅拌子，称取150g邻氨基吡啶置于瓶中，加入84.9mL无水乙醇；
(2)搅拌20min，待固体溶解或者大部分溶解，向步骤(1)中加入169.5mL丙烯酸乙酯；
(3)搅拌10min，缓慢逐滴加入14.4mL三氟甲磺酸；
(4)加氮气保护，于120～160℃的油浴中搅拌回流反应16～20h；
(5)待反应完成后，反应液在温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa下用回收的石油醚或者乙酸乙酯洗涤2～3次后进行减压浓缩，得到黑褐色油状物；
(6)油状物中加入30～50mL乙酸乙酯，搅拌状态下加入150～1500g硅胶吸附脱色；
(7)加入石油醚和乙酸乙酯的混合液进行洗脱，减压浓缩洗脱液得白色固体；
(8)白色固体经石油醚洗涤、重结晶，抽滤得白色片状晶体。
上述得到白色片状晶体即为3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，收率86％，纯度99％(HPLC)。
Claims (5)
1.一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：首先反应母液中加入第一有机溶剂，接着加入硅胶进行搅拌吸附，再加入第二有机溶剂进行洗脱，减压浓缩洗脱液得目标化合物，然后用第三有机溶剂进行重结晶得白色片状晶体，即为3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：所述的第一有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲醇、或者环己烷中的任意一种或者两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：所述的硅胶为100～400目的硅胶，用量为反应投料质量的1～10倍。
4.根据权利要求1所述的一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：所述的第二有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲醇、或者环己烷中的任意一种或者两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述的一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法，其特征在于：所述的第三有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、甲醇、或者环己烷中的任意一种或者两种以上的组合。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510278128.9A CN104910066A (zh) | 2015-05-27 | 2015-05-27 | 一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510278128.9A CN104910066A (zh) | 2015-05-27 | 2015-05-27 | 一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104910066A true CN104910066A (zh) | 2015-09-16 |
Family
ID=54079567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510278128.9A Pending CN104910066A (zh) | 2015-05-27 | 2015-05-27 | 一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104910066A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105601615A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-05-25 | 烟台东诚药业集团股份有限公司 | 一种用于纯化公斤级达比加群酯游离碱的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103183635B (zh) * | 2013-03-27 | 2014-12-24 | 浙江丽晶化学有限公司 | 3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺 |
-
2015
- 2015-05-27 CN CN201510278128.9A patent/CN104910066A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103183635B (zh) * | 2013-03-27 | 2014-12-24 | 浙江丽晶化学有限公司 | 3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯合成新工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MEILIN LI AND YUJIE REN: "Synthesis and Biological Evaluation of Some New 2,5-Substituted 1-Ethyl-1H-benzoimidazole Fluorinated Derivatives as Direct Thrombin Inhibitors", 《ARCH. PHARM. CHEM. LIFE SCI.》 * |
| YU JIE REN ET AL.: ""Triflic Acid as Efficient Catalyst for the Hydroamination of Ethyl Acrylate with 2-Aminopyridines"", 《LETTERS IN ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105601615A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-05-25 | 烟台东诚药业集团股份有限公司 | 一种用于纯化公斤级达比加群酯游离碱的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Upadhyaya et al. | Efficient, solventless N-Boc protection of amines carried out at room temperature using sulfamic acid as recyclable catalyst | |
| WO2008087657A3 (en) | A process for preparing epichlorohydrin | |
| CN102993270B (zh) | 甘氨酰-l-酪氨酸的制备工艺 | |
| CN108675943A (zh) | 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法 | |
| CN107365809A (zh) | 一种转氨酶法合成(r)-n-boc-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的方法 | |
| CN105152980A (zh) | N-叔丁氧羰基-（4s）-（对苯基苯基甲基）-4-氨基-（2r）-甲基丁酸的手性制备方法 | |
| Tang et al. | Synthesis of a water-soluble cationic chiral diamine ligand bearing a diguanidinium and application in asymmetric transfer hydrogenation | |
| CN113861057A (zh) | 一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103304467B (zh) | 一步法制备n-咖啡酰色胺的方法 | |
| CN104910066A (zh) | 一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的后处理纯化方法 | |
| CN109942459B (zh) | 一种合成3-二氟甲基-3-丙烯腈类化合物的方法 | |
| CN105037253A (zh) | 一种超声逼晶法提纯化合物的方法 | |
| CN106966980B (zh) | 高纯度氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 | |
| CN105367524A (zh) | 3-o-烷基抗坏血酸的制备方法 | |
| CN103483205A (zh) | 一种高纯度盐酸美金刚的制备方法 | |
| CN109721496A (zh) | 一种3-硝基邻二甲苯的合成方法 | |
| CN108147988B (zh) | 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 | |
| CN105646284A (zh) | 一种拉科酰胺的合成方法 | |
| CN107337628B (zh) | 一种制备左乙拉西坦的方法 | |
| Nair et al. | Synthesis of oxazolidinedione derived bicalutamide analogs | |
| CN112047815A (zh) | 一种大麻二酚类化合物的制备方法 | |
| CN104892501A (zh) | 一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的后处理纯化方法 | |
| CN104292188A (zh) | 一种卡巴他赛的合成方法 | |
| CN111269149A (zh) | 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 | |
| CN105985388A (zh) | 磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150916 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |