CN101219983B - 一种改进的维生素a乙酸酯的制备方法 - Google Patents
一种改进的维生素a乙酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101219983B CN101219983B CN2007100330069A CN200710033006A CN101219983B CN 101219983 B CN101219983 B CN 101219983B CN 2007100330069 A CN2007100330069 A CN 2007100330069A CN 200710033006 A CN200710033006 A CN 200710033006A CN 101219983 B CN101219983 B CN 101219983B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- reaction
- acid dialkyl
- carbon
- tetrahydrobenzene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种改进的维生素A乙酸酯的制备方法，该方法采用以Wittig反应为特征的C15+C5路线，即用碳十五膦酸二烷基酯和五碳醛在碱的作用下反应生成维生素A乙酸酯，其特征是以甲苯和吡啶(或吡啶的甲基取代物)的混合物作为反应溶剂，使得上述反应可在接近室温的环境下进行，并达到原本需要极低温下进行才能达到的收率，大大降低了能耗和生产操作的难度，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及共轭多烯类的不饱和碳架化合物的制备方法，特别是维生素A乙酸酯的制备方法。
背景技术
维生素A及其衍生物是一种重要的药品，用于治疗夜盲症、眼干燥症、角膜软化症、皮肤干燥症，对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力，同时也是一种重要的饲料添加剂。常用的维生素A衍生物是其烷基酸酯，如乙酸酯、丙酸酯、棕榈酸酯等，其结构如下式所示(R1为烷基)：
在维生素A众多衍生物中，以乙酸酯最常用。目前合成维生素A乙酸酯的技术路线主要有以下3种：1、以Grignard反应为特征的C14+C6路线：以β-紫罗兰酮为原料，经Darzens反应、Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化和脱溴化氢六个步骤完成，该方法工艺成熟、收率稳定，但所需原料多达50种，固定投资大，反应步骤多，且为串联反应，不易于控制；2、以Wittig反应为特征的C15+C5路线：以β-紫罗兰酮为原料，经乙炔化、氢还原后与(C6H5)3P·HX反应生成十五碳磷盐，最后与五碳醛在强碱作用下反应生成维生素A衍生物；该方法路线短、工艺简单、成本低，但需要反应条件苛刻，如需要低温、无水反应环境等，且主要生成维生素A乙酸酯的顺式异构体，经过异构化后仍有较多的顺式异构体存在，同时反应生成的副产物三苯基氧膦不溶于水，很难去除，使得维生素A乙酸酯提纯难度增加；3、以β-紫罗兰酮为原料，经Reformatsky反应制得十五碳酯，将其还原、氧化后经Claisen-Schimidt缩合得十八碳酮，再经Reformatsky反应制得二十碳酯，还原后即可；该方法虽然简单，但是对C15醛、C18酮、C20酯三种中间体的纯度要求较高，都要经过分子蒸馏提纯。
以Wittig反应为特征的C15+C5路线由于具有工艺简单、成本低等优点，已成为维生素A制备的研究热点。日本专利JP06329623公开了一种维生素A乙酸酯的制备方法，该方法是上述以Wittig反应为特征的C15+C5路线的改进工艺，其关键反应步骤如下式所示：
其中A是
3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯。但在制备3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯时，会伴随着3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基瞵酸二烷基酯和3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯的产生，该专利的发明人认为3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基瞵酸二烷基酯和3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯不能直接和五碳醛反应，需要将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基瞵酸二烷基酯和3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯异构化为3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯，才能获得较理想的收率，同时需要苛刻的反应温度(-70℃～-45℃)。
另外，国家知识产权局2002年8月14日公告的一项发明专利“制备维生素A衍生物的方法”(授权公告号为1363553)，该发明专利所记载的方法是日本专利JP06329623所记载的方法的改进，即3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基瞵酸二烷基酯或3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯不必经过异构化即可与五碳醛在强碱作用下反应生成全反式维生素A乙酸酯。该方法所用的溶剂为极性溶剂DMSO，DMF和非极性溶剂甲苯，正己烷等；反应温度可以是-70℃～70℃，但要达到较高的收率，反应温度仍需要控制-35℃以下，工业操作难度高，耗能大，不利于规模化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是降低以Wittig反应为特征的C15+C5路线获得维生素A乙酸酯的制备方法对反应温度的苛刻要求。
本发明解决上述技术问题的技术方案是：
一种改进的维生素A乙酸酯的制备方法，该方法由以下步骤组成：
(1)将碳十五膦酸二烷基酯与8～15倍的溶剂混合，调节并维持温度为10～30℃，加入碳十五膦酸二烷基酯摩尔量1～2倍的甲醇钠或乙醇钠，氮气保护搅拌5～10分钟后在10～20分钟内滴加碳十五膦酸二烷基酯摩尔量1～1.5倍的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1醛，继续反应15～30分钟，保持反应温度为10～30℃；
(2)以步骤(1)所用溶剂体积1～2倍的水洗涤，分取有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂；
(3)加入8～15倍甲醇，在温度为-10～-15℃下结晶，滤去甲醇，即可；
上述步骤中，所述的溶剂是含有体积百分比为15～20％吡啶或其甲基取代物的甲苯溶液；所述的碳十五膦酸二烷基酯可以是3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯、3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基瞵酸二烷基酯或3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯，其中所述的烷基均为相同或不同的小于5个碳原子的烷基。
本发明方法中，所述的吡啶或其甲基取代物的结构如下式所示：
本发明方法中，步骤(2)所述反应温度优选20～25℃。
本发明方法实际上是对现有技术所记载的维生素A乙酸酯的制备方法进行了改进，采用甲苯和吡啶的混合物作为反应溶剂，使得反应在10～30℃下进行也能达到现有技术在-35℃下反应的高收率，大大降低了能耗和生产操作的难度，有利于工业化生产。
具体实施方式
例1
将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基瞵酸二乙酯(10g，含量为95.5％，27.5mmol)溶解于80ml的甲苯中，然后将加入1.5g的甲醇钠和20ml的吡啶，调节并维持温度在20℃，氮气保护搅拌5分钟，将4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1醛(5g，含量为99％，35mmol)在20ml的甲苯溶液中用20分钟的时间滴加进去，继续反应半个小时；加水150ml，搅拌分层，分取有机层，干燥，减压蒸干得黄色固体11.5g；加入甲醇100ml，冷却到-10℃，放置3小时，结晶，过滤，得浅黄色固体10.5g，根据《中国药典2005版》(第二部)附录VIIJ维生素A测定方法中的第一法(附录45-47页)，检测得收率为91.5％。
例2
将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基瞵酸二乙酯(10g，含量为95.5％，27.5mmol)溶解于80ml的甲苯中，然后加入2g的乙醇钠和25ml的3-甲基吡啶，维持温度在30℃，氮气保护搅拌5分钟，将4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1醛(5g，含量为99％，35mmol)在20ml的甲苯溶液中用20分钟的时间滴加进去，滴加结束后继续反应半个小时，加水150ml，搅拌分层，分取有机层，干燥，减压蒸干得黄色固体11.5g，然后加入甲醇100ml，冷却到-10℃，放置3小时，结晶，过滤，得浅黄色固体9.5g，根据《中国药典2005版》(第二部)附录VIIJ维生素A测定方法中的第一法(附录45-47页)，检测得收率为87％。
例3
将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基瞵酸二丙酯(10g，含量为95.5％，25.2mmol)溶解于85ml的甲苯中，然后加入1.8g的乙醇钠和20ml的2，5-二甲基吡啶，维持温度在25℃，氮气保护搅拌10分钟，将4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1醛(5g，含量为99％，35mmol)在10ml的甲苯溶液中用15分钟的时间滴加进去，滴加结束后继续反应20分钟，加水150ml，搅拌分层，分取有机层，干燥，减压蒸干得黄色固体11g，然后加入甲醇100ml，冷却到-10℃，放置3小时，结晶，过滤，得浅黄色固体10g，根据《中国药典2005版》(第二部)附录VIIJ维生素A测定方法中的第一法(附录45-47页)，检测得收率为88％。
例4
将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基瞵酸二丁酯(10g，含量为95.5％，25mmol)溶解于100ml的甲苯中，然后加入2g的乙醇钠和30ml的吡啶，维持温度在10℃，氮气保护搅拌5分钟，将4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1醛(5g，含量为99％，35mmol)在20ml的甲苯溶液中用10分钟的时间滴加进去，滴加结束后继续反应15分钟，加水150ml，搅拌分层，分取有机层，干燥，减压蒸干得黄色固体8g，然后加入甲醇100ml，冷却到-10℃，放置3小时，结晶，过滤，得浅黄色固体7g，根据《中国药典2005版》(第二部)附录VIIJ维生素A测定方法中的第一法(附录45-47页)，检测得收率为60％。
Claims (2)
1.一种改进的维生素A乙酸酯的制备方法，该方法由以下步骤组成：
(1)将碳十五膦酸二烷基酯与8～15倍的溶剂混合，调节并维持温度为10～30℃，加入碳十五膦酸二烷基酯摩尔量1～2倍的甲醇钠或乙醇钠，氮气保护搅拌5～10分钟后在10～20分钟内滴加碳十五膦酸二烷基酯摩尔量1～1.5倍的4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1醛，继续反应15～30分钟，保持反应温度为10～30℃；
(2)以步骤(1)所用溶剂体积1～2倍的水洗涤，分取有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂；
(3)加入8～15倍甲醇，在温度为-10～-15℃下结晶，滤去甲醇，即可；
上述步骤中，
所述的溶剂是含有体积百分比为15～20％吡啶或其甲基取代物的甲苯溶液；
所述的碳十五膦酸二烷基酯是3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯、3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基瞵酸二烷基酯或3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基瞵酸二烷基酯，其中所述的烷基均为相同或不同的小于5个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(1)所述反应温度是20～25℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100330069A CN101219983B (zh) | 2007-12-29 | 2007-12-29 | 一种改进的维生素a乙酸酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100330069A CN101219983B (zh) | 2007-12-29 | 2007-12-29 | 一种改进的维生素a乙酸酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101219983A CN101219983A (zh) | 2008-07-16 |
| CN101219983B true CN101219983B (zh) | 2011-08-10 |
Family
ID=39630099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100330069A Active CN101219983B (zh) | 2007-12-29 | 2007-12-29 | 一种改进的维生素a乙酸酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101219983B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103408479A (zh) * | 2013-07-31 | 2013-11-27 | 安徽智新生化有限公司 | 一种维生素a醋酸酯的制备装置 |
| CN109517851B (zh) * | 2018-11-29 | 2021-03-02 | 厦门金达威维生素有限公司 | 一种维生素a醋酸酯的合成方法 |
| CN111484524B (zh) * | 2019-01-25 | 2022-04-12 | 新发药业有限公司 | 一种维生素a乙酸酯中间体c15及维生素a乙酸酯的制备方法 |
| CN111484525B (zh) * | 2019-01-25 | 2023-01-06 | 新发药业有限公司 | 一种维生素a酯中间体c15及维生素a酯的制备方法 |
| WO2022241669A1 (zh) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种维生素a醋酸酯的制备方法 |
| WO2023108327A1 (zh) * | 2021-12-13 | 2023-06-22 | 万华化学集团股份有限公司 | 浅色维生素a的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1097414A (zh) * | 1993-03-23 | 1995-01-18 | 武田药品工业株式会社 | 制备维生素a衍生物的方法 |
| CN1309120A (zh) * | 1999-10-12 | 2001-08-22 | 住友化学工业株式会社 | 维生素a醛的制备方法及其中间体 |
| CN1313851A (zh) * | 1998-07-10 | 2001-09-19 | 阿方蒂动物营养素股份有限公司 | 维生素a的制备方法 |
| CN1308044C (zh) * | 2002-07-26 | 2007-04-04 | 马来西亚核技术研究所 | 淀粉水凝胶 |
-
2007
- 2007-12-29 CN CN2007100330069A patent/CN101219983B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1097414A (zh) * | 1993-03-23 | 1995-01-18 | 武田药品工业株式会社 | 制备维生素a衍生物的方法 |
| CN1313851A (zh) * | 1998-07-10 | 2001-09-19 | 阿方蒂动物营养素股份有限公司 | 维生素a的制备方法 |
| CN1309120A (zh) * | 1999-10-12 | 2001-08-22 | 住友化学工业株式会社 | 维生素a醛的制备方法及其中间体 |
| CN1308044C (zh) * | 2002-07-26 | 2007-04-04 | 马来西亚核技术研究所 | 淀粉水凝胶 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101219983A (zh) | 2008-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101219983B (zh) | 一种改进的维生素a乙酸酯的制备方法 | |
| CN1997636B (zh) | 获得纯四氢大麻酚的方法 | |
| EP2368870A1 (en) | Process for producing optically active carboxylic acid | |
| CN115884978A (zh) | 制备胆酸衍生物的方法及其原料 | |
| US7057058B2 (en) | Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid | |
| KR20140059872A (ko) | 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법 | |
| CN104829422A (zh) | 一种拆分d,l-薄荷醇的方法 | |
| CN111004121A (zh) | 一种4-烷氧基乙酰乙酸酯类化合物的制备方法 | |
| EP2964210B1 (en) | A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof | |
| US6350865B1 (en) | Process for the preparation of pentaacetyl-β-D-glucopyranose | |
| JP4563997B2 (ja) | ９−シスレチノイン酸の調製方法 | |
| JP2008120695A (ja) | ピレン−１，６−ジカルボン酸の製造方法 | |
| CA2665909C (en) | Improved method of production of 9-cis-retinoic acid | |
| EP1951654B1 (en) | Improved process for oseltamivir phosphate | |
| US20140046086A1 (en) | Process for the preparation of tafluprost and intermediates thereof | |
| CN1125808C (zh) | 生产二羧酸单酯的方法 | |
| CN111349014A (zh) | 一种方酸甲胺甲酯的制备方法 | |
| CN115677639B (zh) | 一种四氢-3-氧代-2h-吡喃-4-羧酸甲酯中间体的制备方法 | |
| CN110818767A (zh) | 3-O-环己甲酰基-11-羰基-β-乳香酸或其类似物的制备及纯化方法 | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| CN114573489B (zh) | 一种卡前列素的分离方法 | |
| CA2272439C (en) | A process for the preparation of 13-cis-retinoic acid | |
| CN113666870B (zh) | 一种脑保护剂的制备工艺 | |
| JPS59116263A (ja) | １３―シス―レチノン酸の製造方法 | |
| EP0652213B1 (en) | Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 247260 Dongzhi Economic Development Zone, Anhui, Chizhou Patentee after: ANHUI WISDOM BIOCHEMICAL Co.,Ltd. Address before: 247260, Chizhou, Anhui Province East County incense corner Chemical Industry Park Patentee before: ANHUI WISDOM BIOCHEMICAL Co.,Ltd. |