CN1309120A - 维生素a醛的制备方法及其中间体 - Google Patents

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CN1309120A CN00128586A CN00128586A CN1309120A CN 1309120 A CN1309120 A CN 1309120A CN 00128586 A CN00128586 A CN 00128586A CN 00128586 A CN00128586 A CN 00128586A CN 1309120 A CN1309120 A CN 1309120A
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Abstract

本发明公开了一种式(1)醇衍生物，其中Ar是任意取代的芳基,R是直链或支链的C1－C3的低级烷基,“”表示的波浪线代表单键,涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物,还公开了式(1)醇衍生物的制备方法以及用其制备维生素A醛的方法。

Description

维生素A醛的制备方法及其中间体
本发明涉及制备维生素A醛的方法和用于制备维生素A醛的中间体，维生素A醛是制备类胡萝卜素的关键原料，类胡萝卜素是药品、食品和饲料添加剂的重要成分。
维生素A醛是用于制备诸如β-胡萝卜素等类胡萝卜素的重要原料，已知用氧化视黄醇的方法制备维生素A醛。但是，该方法的缺点是需要使用对热、光或氧气非常不稳定的视黄醇。(例如，J.Chem.Soc.411(1944),JP63-233943A,Helv.Chim.Acta40,265(1957),JP7-103095B)。
还已知在诸如β-紫罗兰酮等C13化合物(例如Tetrahedron Lett.35,7383(1994))或C10化合物环柠檬醛(Chem.Lett.1201(1975))的侧链上进行增碳反应。这些方法从工业的角度而言并不总是有利，因为β-紫罗兰酮或环柠檬醛的商品价格昂贵，并且需要多个工艺步骤。还已知一种方法，其中C10环砜化合物与分子中具有烯丙基卤部分的C10醛缩二甲醇化合物偶联(Bull.Soc.Chim.Fr.130,200(1993))。该方法从工业的角度而言并不总是有利的，因为所述的C10醛缩二甲醇化合物的合成需要多个工艺步骤。
本发明的目的是提供一种使用新的中间体制备维生素A醛的方法，该中间体易于处理，并且易于从式(2)的二醇衍生物获得，式(2)的二醇衍生物从相当廉价的诸如里哪醇或香叶醇等C10化合物获得，而无需使用不稳定的视黄醇。
本发明提供：1．式(1)的醇衍生物：
Figure A0012858600061
其中Ar是任意取代的芳基，R是直链或支链的C1-C3的低级烷基，由
Figure A0012858600062
表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物。2．制备如上定义的式(1)醇衍生物的方法，其包括在酸催化剂存在下，式(2)的二醇衍生物：
Figure A0012858600071
其中Ar和波浪线表示的意义同上，与式(3)的低级醇反应：
                   ROH    (3)其中R是直链或支链的C1-C3低级烷基；和3．制备式(4)醛衍生物的方法：
Figure A0012858600072
其中Ar是任意取代的芳基，R是直链或支链的C1-C3低级烷基，波浪线的定义如上，其包括如上定义的式(1)醇衍生物与氧化剂反应。
首先对本说明书的化学式(1)、(2)、(3)和(4)中的R和Ar的定义进行解释。
R表示的直链或支链的C1-C3烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
Ar表示的任意取代的芳基的例子包括苯基、萘基等，在所述芳基上可以存在的取代基包括：
C1-C5烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基等)，
C1-C5烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基等)，
卤原子(例如氯、溴、氟或碘原子)，
硝基等。
其具体例包括苯基、萘基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧苯基、间甲氧苯基、对甲氧苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻碘苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基等。
下文将描述制备式(1)醇衍生物的方法，其包括式(2)的二醇衍生物与式(3)低级醇在酸催化剂存在下反应。
该反应中使用的酸催化剂包括路易斯酸和布朗斯台德酸。路易斯酸的例子包括氯化亚锡、氯化锡、氯化锌、氯化铁、三氟化硼醚配合物和稀土元素的三氟甲磺酸盐，诸如三氟甲磺酸钪，布朗斯台德酸的例子包括氢溴酸、氢氯酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、三苯基瞵氢溴酸盐、吡啶盐酸盐、诸如磷钨酸水合物、磷钼酸水合物或硅钨酸水合物等杂多酸以及具有磺酸端基的强酸性树脂之类的酸性离子交换树脂。
每摩尔式(2)二醇衍生物，酸催化剂的用量通常为0.01-3摩尔。
低级醇的例子包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇等。
优选甲醇、乙醇和异丙醇。
这些醇通常可用作溶剂。
反应温度范围通常在-78℃到所用溶剂的沸点，优选-10℃-50℃。
反应结束后，醇衍生物(1)通常用诸如萃取、蒸馏和/或重结晶等常规后处理分离，并且，如果需要，可进一步用色谱法在硅胶柱上提纯。
式(1)的醇衍生物的具体例包括
一种式(1)醇化合物，其中R是甲基和Ar是甲苯基，和
其它的式(1)醇化合物，其中R是乙基、正丙基、异丙基，代替在上述化合物中的甲基，和式(1)醇化合物，其中Ar表示苯基、萘基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧苯基、间甲氧苯基、对甲氧苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻碘苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基或对硝基苯基，代替上述化合物中的甲苯基。
醛衍生物(4)可以通过将式(1)的醇衍生物与氧化剂在任选存在催化剂的条件下反应的方法获得。氧化剂的例子和任选使用的催化剂的例子详述如下。
醇衍生物(1)的氧化通常用下列方法中的一种或类似方法进行。
醇衍生物(1)的氧化可通过下述步骤进行，包括：(a)将醇衍生物(1)与金属氧化剂接触，或(b)将醇衍生物(1)与亚砜化合物、活化亚砜的化合物和任选的碱接触，或(c)将醇衍生物(1)与硫醚化合物、卤化剂和碱接触，或(d)将醇衍生物(1)与醛在选自铝的烷醇盐或芳醇盐和硼化合物的催化剂存在下接触，或(e)将醇衍生物(1)与氧气在催化剂存在下接触。
下文将详述氧化步骤(a)。
金属氧化剂的例子包括铬或锰的盐或氧化物、镍或硒的氧化物或银的盐。其中特例包括吡啶鎓氯铬酸盐、吡啶鎓重铬酸盐、二氧化锰、过氧化镍、二氧化硒和碳酸银。每摩尔醇衍生物(1)使用的金属氧化剂的量通常为约1-20摩尔，优选1-10摩尔。
反应通常在溶剂中进行。溶剂的例子包括烃溶剂，诸如正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、甲苯或二甲苯；卤代烃溶剂，诸如氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、邻二氯苯或α,α,α-三氟甲苯；质子惰性的极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；或醚溶剂，如1,4-二噁烷、四氢呋喃或苯甲醚。反应温度通常在约0-50℃范围内。
反应完成后，对反应混合物进行后处理，包括过滤除去金属氧化剂，其中可任选使用上文所列的有机溶剂或水，相分离，洗涤和/或蒸发，得到需要的产物，如果需要，产品可进一步用柱色谱或重结晶提纯。
下文对上述分别称为“Swem氧化反应”或“Corey-Kim氧化反应”的氧化反应(b)和(c)进行描述。
亚砜化合物的例子包括二(C1-C3)烷基亚砜，如二甲亚砜等。活化亚砜的化合物的例子包括草酰氯、乙酐、亚硫酰氯、碳酰氯等。亚砜化合物和活化亚砜的化合物通常彼此等摩尔量地使用。其结合使用的特例包括二甲基亚砜和草酰氯、二甲亚砜和除了草酰氯以外的上述任一中活化亚砜的化合物等。
硫醚化合物的例子包括甲基(C1-C3)烷基硫醚或甲基苯基硫醚，如二甲硫醚等。与硫醚化合物一起使用的卤化剂的例子包括N-氯琥珀酰亚胺等。硫醚化合物和卤化剂彼此通常以等摩尔量使用。其中结合使用的特例包括二甲硫醚和N-氯琥珀酰亚胺等。
每摩尔醇衍生物(1)使用的亚砜化合物和活化亚砜的化合物的量或硫醚化合物和卤化剂的量通常为约1-5摩尔，优选约1-3摩尔。
碱的例子包括(C6-C12)叔胺，如三乙胺、三丙胺或三丁胺。每摩尔亚砜化合物或硫醚化合物的碱的用量通常为约1-5摩尔，优选1-3摩尔。
反应通常在溶剂中进行，溶剂的例子包括描述氧化反应(a)时的那些溶剂和诸如乙酸乙酯或乙酸丁酯等酯溶剂。反应温度通常在约-80-0℃范围内。
下文将描述反应(d)，其可以称为氢转移型氧化反应(例如，Oppenauer氧化反应)。
用于该反应的铝的烷醇盐或芳醇盐的例子包括铝的(C3-C7)仲或叔烷醇盐或芳醇盐。
其中的具体例包括异丙醇铝、叔丁醇铝、仲丁醇铝和苯酚铝。硼化合物的例子包括三(五氟苯基)硼和二(五氟苯基)硼酸。
作为氢受体的醛的例子包括具有C5-C7碳原子的叔烷基醛或芳醛，如三甲基乙醛、2,2-二甲基丁醛或苯甲醛。
每摩尔醇衍生物(1)的铝的烷醇盐或芳醇盐或硼化合物的用量可以是催化量，通常约为0.001-0.3摩尔，优选约0.01-0.1摩尔。
每摩尔醇衍生物(1)的醛的用量通常为约1-10摩尔，优选约1-5摩尔。
反应通常在溶剂中进行，溶剂的例子包括描述氧化反应(a)时的那些溶剂。反应温度通常在约10-60℃范围内。
下文将描述氧化反应(e)。
使用氧气的氧化反应所用的催化剂的例子包括铂、含有2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)和氯化铜的催化剂、含有三(三苯基膦)钌和氢醌的催化剂以及含有四丙铵过钌酸盐和分子筛4A的催化剂。
每摩尔醇衍生物(1)的催化剂用量通常为约0.001-0.3摩尔，优选约0.01-0.1摩尔。反应通常在溶剂中进行，溶剂的例子包括描述氧化反应(a)时的那些溶剂。
氧气可单独使用或以与空气等其它气体的混合物使用，其可以为常压或加压的，并且可引入到反应溶液中。反应温度通常在约10-60℃范围内。
上述(b)-(e)反应完成后，反应混合物通常进行后处理，包括任选的如描述氧化反应(a)时的过滤、洗涤、相分离和/或蒸发，得到需要的产物，如果需要，产物可进一步用柱色谱或重结晶纯化。
式(4)的醛衍生物的具体例包括下列化合物，例如其中R和Ar分别表示与上述式(1)的醇衍生物定义相同基团的式(4)醛衍生物。
这样得到的式(4)醛衍生物可通过将式(4)醛衍生物与碱接触衍生为维生素A醛。
使用的碱的例子包括：
碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，
碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等，
碱金属烷醇盐，如甲醇钠、甲醇钾，乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，
二环叔胺化合物，如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，
氮杂膦(proazaphosphatrane)和1,8-二(二甲基氨基)萘等。
优选二环叔胺比合物、氮杂膦(proazaphosphatrane)和1,8-二(二甲基氨基)萘等。
每摩尔式(4)醛衍生物碱的用量通常为0.1-20摩尔。或者，上述碱可以催化剂量与一当量或多当量的碳酸钾或碳酸钠等碱金属碳酸盐一起使用。
醛衍生物(4)和碱的反应通常在有机溶剂中进行。溶剂的例子包括醚，诸如1,4-二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚等；烃溶剂，诸如正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、甲苯、二甲苯等；卤代的溶剂，诸如氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、邻二氯苯等；质子惰性的极性溶剂，诸如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等。
反应温度通常在-30℃到所用溶剂的沸点范围内，优选20-100℃。
反应完成后，维生素A醛通常用常规后处理方法分离，诸如萃取和蒸馏等，如果需要，可进一步用色谱法在硅胶上提纯。
通过下述流程1从廉价的香叶醇或里哪醇可容易地制备二醇衍生物(2)。
在Chem.Lett.,479(1975)中公开了环砜(5)的制备方法，在JP 11-222479A(Laid-open)中公开了砜衍生物(6)的制备方法。式(2)的二醇衍生物可容易地通过水解式(6)砜化合物获得。或
Figure A0012858600122
流程1
式(2)的二醇衍生物可以是E-异构体、Z-异构体或其混合物，或可以是旋光异构体、非对映体或外消旋体。
根据本发明的方法，通过使用易于获得的式(2)二醇衍生物可制备维生素A醛，式(2)的二醇衍生物可从相当廉价的诸如里哪醇或香叶醇等C10化合物获得，无需使用不稳定的视黄醇。
本发明在下列实施例中进一步说明，这些实施例不限制本发明。
在以下实施例中，化合物用分子式1中所示的相应的罗马字母和化学结构表示。
实施例1
5.48g(11.9mmol)二醇化合物(Ⅰ)溶于50ml甲醇中，然后向其中加入114mg(0.6mmol)对甲苯磺酸。在室温搅拌24小时后，向其中再加入114mg(0.6mmol)对甲苯磺酸并在室温搅拌24小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液并用醚萃取。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱提纯，得到浅黄色油状的甲氧基醇(Ⅱ)(E和Z异构体和非对映体的混合物)，收率76％。
1H-NMRδ(CDCl3)
0.70-1.10(6H,m),1.30-1.65(8H,m),1.65-1.75(3H,br),1.90-2.40(6H,m),2.44(3H,s),
2.60-2.80(1H,m),2.90-3.15(1H,m),3.15-3.25(3H,m),3.80-4.00(2H,m),4.00-
4.20(2H,m),5.00-5.20(1H,m),5.35-5.50(1H,m),7.20-7.40(2H,m),7.70-7.90(2H,m).
实施例2
1.42g(2.99mmol)甲氧基醇(Ⅱ)溶于10ml二氯甲烷中，然后向其中加入1.3g二氧化锰。在室温搅拌8小时后，向其中再加入1.3g二氧化锰并在室温搅拌12小时。然后反应混合物用醚稀释，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发除去溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱提纯，得到浅黄色油状的甲氧基醛(Ⅲ)，其含有E、Z异构体和非对映体，收率91％。
1H-NMRδ(CDCl3)
0.75-1.05(6H,m),1.30-1.60(8H,m),1.90-2.45(3H,m),2.02(3H,d,J=1.5Hz),
2.18(3H,t,J=1.5Hz),2.45(3H,s),2.71(1H,dd,J=7Hz,15Hz),3.04(1H,dd,J=6Hz,15Hz)
3.18(3H,d,J=15Hz),3.85-3.95(1H,m),3.95-4.05(1H,m),5.00-5.10(1H,m),5.80-
5.90(1H,m),7.20-7.35(2H,m),7.65-7.85(2H,m),9.98(1H,d,J=8Hz).
实施例3
1.03Sg(2.19mmol)甲氧基醛(Ⅲ)溶于5ml乙腈和5ml二氯甲烷的混合溶剂中，然后向其中加入2.66g(17.5mmol)DBU，得到的混合物回流6小时。反应后，向反应混合物中加入水并用醚萃取。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后蒸发过滤的溶液，得到粗产物维生素A醛，收率48％。
实施例4
958mg(2.08mmol)二醇化合物(Ⅰ)溶于10ml异丙醇中，然后向其中加入20mg(0.2mmol)96％的硫酸。在室温搅拌24小时后，向其中再加入100mg(1.0mmol)96％的硫酸并在室温搅拌24小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液并用醚萃取。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱提纯，得到浅黄色油状异丙氧基醇(Ⅳ)，其含有E、Z异构体和非对映体，收率42％。
1H-NMRδ(CDCl3)
0.70-1.00(6H,m),1.05-1.07(6H,m),1.30-1.65(8H,m),1.68(3H,br),1.85-2.30(6H,m),
2.44(3H,s),2.60-2.80(1H,m),2.90-3.15(1H,m),3.40-3.60(1H,m),3.80-4.00(1H,m),
4.00-4.20(3H,m),5.00-5.20(1H,m),5.35-5.50(1H,m),7.20-7.40(2H,m),7.70-
7.90(2H,m).
实施例5
375mg(0.75mmol)异丙氧基醇(Ⅳ)溶于5ml二氯甲烷中，然后向其中加入0.33g二氧化锰。混合物在室温搅半8小时。向其中再加入0.32g二氧化锰并在室温搅拌12小时后，反应混合物用醚稀释。滤液用无水硫酸镁干燥，蒸发滤液，得到粗产物，用硅胶柱色谱进一步提纯，得到浅黄色油状的异丙氧基醛(V)，为E、Z异构体和非对映体的混合物，收率80％。
1H-NMRδ(CDCl3)
0.70-1.00(6H,m),1.00-1.15(6H,m),1.30-1.65(8H,m),1.90-2.15(6H,m),2.15-
2.25(3H,m),2.45(3H,s),2.72(1H,dd,J=7Hz,15Hz),2.97(1H,dd,J=5Hz,15Hz),3.30-
3.60(1H,m),3.80-4.00(1H,m),4.00-4.40(1H,m),5.00-5.20(1H,m),5.80-6.00(1H,m),
7.20-7.35(2H,m),7.65-7.85(2H,m),9.82-10.02(1H,).
实施例6
100mg(0.2mmol)异丙氧基醛(V)溶于1ml乙腈和1ml二氯甲烷的混合溶剂中，向其中加入152mg(1.0mmol)DBU，回流5.5小时。蒸发反应混合物得到粗产物，用硅胶柱色谱提纯，得到维生素A醛，收率41％。
Figure A0012858600141
Figure A0012858600151
Ts：对甲苯磺酰基。分子式1

Claims (10)

1．式(1)的醇衍生物：
Figure A0012858600021
其中Ar是任意取代的芳基，R是直链或支链的C1-C3的低级烷基，
Figure A0012858600022
表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物。
2．制备式(1)醇衍生物的方法，
Figure A0012858600023
其中Ar是任意取代的芳基，R是直链或支链的C1-C3的低级烷基，
Figure A0012858600024
表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物，
该方法包括在酸催化剂存在下，式(2)的二醇衍生物：
Figure A0012858600025
其中Ar和波浪线表示的意义同上，与式(3)的低级醇反应：
                    ROH    (3)其中R是直链或支链的C1-C3低级烷基。
3．制备式(4)醛衍生物的方法：
Figure A0012858600026
其中Ar是任意取代的芳基，R是直链或支链的C1-C3低级烷基，
Figure A0012858600031
表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物，
该方法包括式(1)醇衍生物：
Figure A0012858600032
其中Ar、R和波浪线的定义同上，与氧化剂任选在催化剂存在下反应。
4．根据权利要求3所述的方法，其进一步包括所述的式(4)醛衍生物与碱反应制备式(5)维生素A醛的步骤，其中
Figure A0012858600034
表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物。
5．制备式(5)的维生素A醛的方法：其中表示的波浪线代表单键，涉及其中双键的立体化学为E型或Z型或其混合物，
该方法包括步骤：
在酸催化剂存在下，式(2)的二醇衍生物其中Ar和波浪线表示的意义同上，与式(3)的低级醇反应，
                  ROH    (3)其中R是直链或支链的C1-C3低级烷基，制备式(1)的醇衍生物：
Figure A0012858600041
其中Ar、R和波浪线表示的意义同上，
式(1)的醇衍生物与氧化剂任选在催化剂存在下反应制备式(4)的醛衍生物：其中Ar、R和波浪线表示的意义同上，
并将式(4)的醛衍生物与碱反应。
6．根据权利要求2或5的方法，其中所述的酸催化剂是路易斯酸或布朗斯台德酸。
7．权利要求2或5的方法，其中所述的酸催化剂是氯化亚锡、氯化锡、氯化锌、氯化铁、三氟化硼醚配合物、三氟甲磺酸钪、氢溴酸、氢氯酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、三苯基瞵氢溴酸盐、吡啶盐酸盐、磷钨酸水合物、磷钼酸水合物、硅钨酸水合物或具有磺酸端基的酸性离子交换树脂。
8．根据权利要求3或4的方法，其中所述的式(1)醇衍生物的氧化包括：(a)将醇衍生物(1)与金属氧化剂接触，或(b)将醇衍生物(1)与亚砜化合物、活化亚砜的化合物和任选的碱接触，或(c)将醇衍生物(1)与硫醚化合物、卤化剂和碱接触，或(d)将醇衍生物(1)与醛在选自铝的烷醇盐或芳醇盐和硼化合物的催化剂存在下接触，或(e)将醇衍生物(1)与氧气在催化剂存在下接触，催化剂选自铂、含有2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基和氯化铜的催化剂、含有三(三苯基瞵)钌和氢醌氯化物的催化剂以及含有四丙铵过钌酸盐和分子筛4A的催化剂。
9．根据权利要求4或5的方法，其中所述的碱是碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属烷醇盐、二环叔胺化合物、氮杂瞵(proazaphosphatrane)和1,8-二(二甲基氨基)萘。
10．根据权利要求4或5的方法，其中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾，乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、氮杂膦(proazaphosphatrane)或1,8-二(二甲基氨基)萘。
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