CN117800824A - 一种2,3,4-三羟基苯甲醛的新的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2,3,4‑三羟基苯甲醛的合成方法,所述2,3,4‑三羟基苯甲醛的合成是以邻苯三酚为起始原料,经过保护酚羟基、甲酰化、脱保护三个步骤。本发明原料廉价易得,操作简单,产品收率和纯度高,三废量少,所述方法具有优异的经济和环保效益。
Description
技术领域:
本发明涉及药物化学领域,具体来说,涉及一种2,3,4-三羟基苯甲醛的新的合成方法。
背景技术:
2,3,4-三羟基苯甲醛为抗帕金森药物苄丝肼的重要中间体,苄丝肼为外周多巴脱羧酶抑制剂,通常以苄丝肼:L-多巴为1:4的比例配制成复方制剂使用,治疗帕金森症效果显著。
关于2,3,4-三羟基苯甲醛的合成,目前方法众多,但所有文献或专利均以邻苯三酚(又名沒食子酚)为起始原料直接以以下面几种方法来合成:
方法一、以邻苯三酚与氢氰酸或氰化盐为原料发生Gattermann反应生成2,3,4-三羟基苯甲醛,例如氢氰酸(Chemische Berichte;vol.31;(1898);p.1768)、氰化锌(CN200410052772.6)等,此方法成本低,但由于产生的氰化氢剧毒,生产操作风险大,所以现在几乎已经弃用。方法二、以邻苯三酚为原料与DMF及三氯氧磷发生Vilsmeier-Haack反应生成2,3,4-三羟基苯甲醛(参考Tetrahedron:Asymmetry;2000;11;3375-3393),此方法实际生产中直接以邻苯三酚为底物发生反应时,收率较低,且副反应非常多,后期分离难度较大。
方法三、以邻苯三酚为原料与三氯甲烷在氢氧化钠水溶液中发生Reimer-Tiemann反应(参考Journal of the American Chemical Society;vol.105;nb.7;(1983);p.2018-2021),此方法通常收率较低,在50%以下,且邻、对位比例相当。难以分离。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足,提供一条收率高、绿色环保的一种2,3,4-三羟基苯甲醛的制备方法,具体合成路线如下:
其合成方案,优选步骤如下:(第一步原料倍数为相对于化合物A,第二步原料倍数为相对于化合物B,第三步原料倍数为相对于化合物C)
第一步:反应瓶中加入化合物A、0.05倍三乙胺、1.1倍碳酸二苯酯、5倍甲基叔丁基醚(以上倍数均以邻苯三酚为基准的摩尔比),加热回流反应6~8小时,然后冷至室温(20~30℃),,有机层用5%NaOH洗涤3次,水洗1次,饱和氯化钠水溶液洗1次,浓缩除去70%的溶剂,搅拌下降温至-5℃析晶,抽滤干燥,即得化合物B.此步收率平行试验分布在95~97%。此步反应中,甲基叔丁基醚可重复使用;氢氧化钠水溶液可补加氢氧化钠后再利用;饱和氯化钠水溶液可补加氯化钠后再利用。
第二步:反应瓶中加入3倍甲基叔丁基醚冷至0~5℃,分批加入1倍氯化锌,控温0~5℃之间,滴加1倍二氯甲基乙基醚,控温0~5℃之间,滴加化合物B的1倍甲基叔丁基醚溶液,控温0~5℃之间,反应2~3小时,缓慢的加入3倍水(以上倍数均以化合物B为基准的摩尔比),控温10℃以下,分层,有机层用5%氢氧化钠水溶液洗涤2次,饱和氯化钠水溶液洗1次,40℃减压蒸馏浓缩有机层至剩余约30%体积,搅拌下,冷至室温,然后冷冻至-5℃,搅拌2小时,抽滤,干燥。即得化合物C,此步收率平行试验分布在89~93%。此步反应中,甲基叔丁基醚可重复使用;反应完加水猝灭反应后,分出的水层,可调节PH为中性后重复使用3~4次;氢氧化钠水溶液可补加氢氧化钠后再利用;饱和氯化钠水溶液可补加氯化钠后再利用。
第三步:反应瓶中加入化合物C、3倍水(以上倍数均以化合物C为基准的摩尔比),加热回流1~1.5小时,搅拌下冷至5~10℃,抽滤干燥,即得化合物D,此步收率平行试验分布在93~95%。
以上三步反应的总收率在82~86%。
本发明与现有技术相比,其优势在于:
1.相对于直接甲酰化,虽然多了上保护和脱保护的反应步骤,但使用的原料便宜易得,分离简便,操作简单,污水量大幅减少,收率有所提高,便于工业化生产;
2.相对于直接甲酰化的各种方法,本路线可经过上述操作后,使所得产品(化合物D)含量直接达到99%以上;而直接甲酰化因为副反应较多,须经过多次纯化才能达到98%以上的含量,且每纯化一次,收率要损失10~20%,这就导致直接甲酰化方法后处理经多次纯化后,产品收率普遍偏低。
附图说明
图1为化合物B的HPLC检测谱图。
图2为化合物C的HPLC检测谱图。
图3为化合物D(目标产物)的HPLC检测谱图。
图4为反应路线图,同时为摘要附图。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解,下面进一步阐述本发明。
化合物B的合成:
反应瓶中加入126克(1mol)化合物A、5.05克(0.05mol)三乙胺、235.4克(1.1mol)碳酸二苯酯、630ml甲基叔丁基醚,加热回流反应6~8小时,然后冷至室温(20~30℃),有机层用200ml5%NaOH洗涤3次,200ml水洗1次,200ml饱和氯化钠水溶液洗1次,浓缩除去70%的溶剂,搅拌下降温至-5℃析晶,抽滤干燥,即得146.4克化合物B,收率96.3%.
化合物B的HPLC检测结果参见图1。
化合物C的合成:
反应瓶中加入450ml甲基叔丁基醚冷至0~5℃,加入136.4克(1mol)三氯化铝,控温0~5℃之间,滴加129克(1mol)二氯甲基乙基醚,控温0~5℃之间,滴加含152克化合物B的304ml甲基叔丁基醚溶液,控温0~5℃之间,反应2~3小时,缓慢的加入400ml水,控温10℃以下,分层,有机层用200ml 5%氢氧化钠水溶液洗涤2次,200ml饱和氯化钠水溶液洗1次,40~50℃减压蒸馏浓缩有机层除去70%溶剂,搅拌下,冷至室温,然后冷冻至-5~0℃,搅拌2~3小时,抽滤,干燥。即得167.0克化合物C,收率92.8%
化合物C的HPLC检测结果参见图2。
化合物D的合成:
反应瓶中加入180克(1mol)化合物C、540ml水,加热回流1~1.5小时,搅拌下冷至5~10℃,抽滤干燥,即得145.7克化合物D,收率94.6%。
化合物D的HPLC检测结果参见图3。
核磁数据:
(CDCl3,300MHz):9.83(s,1H);7.68(d,J=9.0Hz,1H);6.84(d,J=9.0Hz,1H).
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种2,3,4-三羟基苯甲醛的合成方法,其特征在于,所述2,3,4-三羟基苯甲醛的合成是以3-氯基吡啶为起始原料,经过以下反应制得:
其中,所述路线为化合物A,经步骤1保护其中两个相邻的酚羟基,得到化合物B,然后经过步骤2甲酰化得到化合物C,最后,脱去保护基,得到目标产物D。
2.根据权利要求1所述的路线,其特征在于,所述步骤1包括:将化合物A、三乙胺、碳酸二苯酯在溶剂中反应,得到化合物B。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤2包括:将氯化锌溶于溶剂中,然后依次滴加二氯甲基乙基醚、化合物B的溶液,反应即得化合物C。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤3包括:化合物C在水中加热回流,即得化合物D。
5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述步骤1的反应温度为50~60℃,所述步骤2的反应温度为0~5℃
6.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述步骤1中化合物A、三乙胺、碳酸二苯酯的摩尔比为1:(0.01~0.05):(1.0~1.3)
7.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述步骤2中化合物B、三氯化铝、二氯甲基乙基醚的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.2)。
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