CN112830872A - 一种2,3,4-三羟基苯甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2,3,4‑三羟基苯甲醛的合成方法，所述2,3,4‑三羟基苯甲醛的合成是以邻苯三酚为起始原料，经过保护酚羟基、甲酰化、脱保护三个步骤。本发明原料廉价易得，操作简单，产品收率和纯度高，三废量少，所述方法具有优异的经济和环保效益。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种2,3,4-三羟基苯甲醛的新的合成方法。
背景技术：
2,3,4-三羟基苯甲醛为抗帕金森药物苄丝肼的重要中间体，苄丝肼为外周多巴脱羧酶抑制剂，通常以苄丝肼：L-多巴为1:4的比例配制成复方制剂使用,治疗帕金森症效果显著。
关于2,3,4-三羟基苯甲醛的合成，目前方法众多，但所有文献或专利均以邻苯三酚(又名沒食子酚)为起始原料直接以以下面几种方法来合成：
方法一、以邻苯三酚与氢氰酸或氰化盐为原料发生Gattermann反应生成2,3,4-三羟基苯甲醛，例如氢氰酸(Chemische Berichte；vol.31；(1898)；p.1768)、氰化锌(CN200410052772.6)等,此方法成本低，但由于产生的氰化氢剧毒，生产操作风险大，所以现在几乎已经弃用。
方法二、以邻苯三酚为原料与DMF及三氯氧磷发生Vilsmeier-Haack反应生成2,3,4-三羟基苯甲醛(参考Tetrahedron:Asymmetry；2000；11；3375-3393),此方法实际生产中直接以邻苯三酚为底物发生反应时，收率较低，且副反应非常多，后期分离难度较大。
方法三、以邻苯三酚为原料与三氯甲烷在氢氧化钠水溶液中发生Reimer-Tiemann反应(参考Journal of the American Chemical Society；vol.105；nb.7；(1983)；p.2018-2021)，此方法通常收率较低，在50％以下，且邻、对位比例相当。难以分离。
方法四、以邻苯三酚为原料直接与原甲酸三乙酯发生Friedel-Crafts反应(Justus Liebigs Annalen der Chemie；vol.763；(1972)；p.109-120)，此方法相对于其他几种方法反应过程较纯净，但因其含三个酚羟基，在后处理过程中，水及有机溶剂中溶解性都非常好，而且颜色较深，所以污水量太大，约为邻苯三酚投料量的40～50倍。这样极不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种2,3,4-三羟基苯甲醛的制备方法，具体合成路线如下：
其合成方案，优选步骤如下：(第一步原料倍数为相对于化合物A，第二步原料倍数为相对于化合物B，第三步原料倍数为相对于化合物C)
第一步：反应瓶中加入化合物A、0.05倍三乙胺、1.1倍碳酸二苯酯、5倍甲基叔丁基醚(以上倍数均以邻苯三酚为基准的摩尔比)，加热回流反应6～8小时，然后冷至室温(20～30℃),,有机层用5％NaOH洗涤3次,水洗1次,饱和氯化钠水溶液洗1次,浓缩除去70％的溶剂,搅拌下降温至-5℃析晶，抽滤干燥，即得化合物B.此步收率平行试验分布在95～97％。此步反应中，甲基叔丁基醚可重复使用；氢氧化钠水溶液可补加氢氧化钠后再利用；饱和氯化钠水溶液可补加氯化钠后再利用。
第二步：反应瓶中加入3倍甲基叔丁基醚冷至0～5℃，分批加入1倍三氯化铝，控温0～5℃之间，滴加1倍二氯甲基乙基醚，控温0～5℃之间，滴加化合物B的1倍甲基叔丁基醚溶液，控温0～5℃之间，反应2～3小时，缓慢的加入3倍水(以上倍数均以化合物B为基准的摩尔比)，控温10℃以下，分层，有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤2次，饱和氯化钠水溶液洗1次，40℃减压蒸馏浓缩有机层至剩余约30％体积，搅拌下，冷至室温，然后冷冻至-5℃，搅拌2小时，抽滤，干燥。即得化合物C，此步收率平行试验分布在89～93％。此步反应中，甲基叔丁基醚可重复使用；反应完加水猝灭反应后，分出的水层，可调节PH为中性后重复使用3～4次；氢氧化钠水溶液可补加氢氧化钠后再利用；饱和氯化钠水溶液可补加氯化钠后再利用。
第三步：反应瓶中加入化合物C、3倍水(以上倍数均以化合物C为基准的摩尔比)，加热回流1～1.5小时，搅拌下冷至5～10℃，抽滤干燥，即得化合物D，此步收率平行试验分布在93～95％。
以上三步反应的总收率在82～86％。
本发明与现有技术相比，其优势在于：
1.相对于直接甲酰化，虽然多了上保护和脱保护的反应步骤，但使用的原料便宜易得，分离简便，操作简单，污水量大幅减少，收率有所提高，便于工业化生产；
2.相对于直接甲酰化的各种方法，本路线可经过上述操作后，使所得产品(化合物D)含量直接达到99％以上；而直接甲酰化因为副反应较多，须经过多次纯化才能达到98％以上的含量，且每纯化一次，收率要损失10～20％，这就导致直接甲酰化方法后处理经多次纯化后，产品收率普遍偏低。
附图说明
图1为化合物B的HPLC检测谱图。
图2为化合物C的HPLC检测谱图。
图3为化合物D(目标产物)的HPLC检测谱图。
图4为反应路线图，同时为摘要附图。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本发明。
化合物B的合成：
反应瓶中加入126克(1mol)化合物A、5.05克(0.05mol)三乙胺、235.4克(1.1mol)碳酸二苯酯、630ml甲基叔丁基醚，加热回流反应6～8小时，然后冷至室温(20～30℃),有机层用200ml5％NaOH洗涤3次,200ml水洗1次,200ml饱和氯化钠水溶液洗1次,浓缩除去70％的溶剂,搅拌下降温至-5℃析晶，抽滤干燥，即得146.4克化合物B，收率96.3％.
化合物B的HPLC检测结果参见图1。
化合物C的合成：
反应瓶中加入450ml甲基叔丁基醚冷至0～5℃，加入133.5克(1mol)三氯化铝，控温0～5℃之间，滴加129克(1mol)二氯甲基乙基醚，控温0～5℃之间，滴加含152克化合物B的304ml甲基叔丁基醚溶液，控温0～5℃之间，反应2～3小时，缓慢的加入400ml水，控温10℃以下，分层，有机层用200ml 5％氢氧化钠水溶液洗涤2次，200ml饱和氯化钠水溶液洗1次，40～50℃减压蒸馏浓缩有机层除去70％溶剂，搅拌下，冷至室温，然后冷冻至-5～0℃，搅拌2～3小时，抽滤，干燥。即得167.0克化合物C，收率92.8％
化合物C的HPLC检测结果参见图2。
化合物D的合成：
反应瓶中加入180克(1mol)化合物C、540ml水，加热回流1～1.5小时，搅拌下冷至5～10℃，抽滤干燥，即得145.7克化合物D，收率94.6％。
化合物D的HPLC检测结果参见图3。
核磁数据：
(CDCl3,300MHz):9.83(s,1H)；7.68(d,J＝9.0Hz,1H)；6.84(d,J＝9.0Hz,1H).
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种2,3,4-三羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述2,3,4-三羟基苯甲醛的合成是以3-氯基吡啶为起始原料，经过以下反应制得：
其中，所述路线为化合物A，经步骤1保护其中两个相邻的酚羟基，得到化合物B，然后经过步骤2甲酰化得到化合物C，最后，脱去保护基，得到目标产物D。
2.根据权利要求1所述的路线，其特征在于，所述步骤1包括：将化合物A、三乙胺、碳酸二苯酯在溶剂中反应，得到化合物B。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2包括：将三氯化铝溶于溶剂中，然后依次滴加二氯甲基乙基醚、化合物B的溶液，反应即得化合物C。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3包括：化合物C在水中加热回流，即得化合物D。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应温度为50～60℃，所述步骤2的反应温度为0～5℃。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1中化合物A、三乙胺、碳酸二苯酯的摩尔比为1:(0.01～0.05):(1.0～1.3)。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤2中化合物B、三氯化铝、二氯甲基乙基醚的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.2)。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210525 |